Facultatea de Medicină
Departamentul V- Medicină Internă și Reumatologie
Coordonator
Ruxandra Ionescu
REUMATOLOGIE
-CURS UNIVERSITAR-
616
Ion Ancuța
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Andra Bălănescu
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria”
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Florian Berghea
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Mihai Bojincă
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spital clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Violeta Bojincă
Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Simona Caraiola
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Medicină Internă, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă Spitalul Colentina
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Cătălin Codreanu
Conferențiar universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Centrul Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Carina Mihai
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Mihaela Milicescu
Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Daniela Opriș-Belinski
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria”
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Denisa Predețeanu
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria”
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Ioana Săulescu
Asistent universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfanta Maria"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Teodora Șerban
Asistent universitar, Medic specialist Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Gabriela Udrea
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic " Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Cuprins
CUPRINS
Ruxandra Ionescu
CAPITOLUL I. NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE GENERALĂ
ȘI INFLAMAȚIA
Andra Bălănescu
Generalităţi
Imunitatea reprezintă capacitatea organismului de a se apăra în faţa agresiunii
agenţilor externi (reprezentați în principal de agenți infecțiosi, celule tumorale sau țesuturi
transplantate) [1].
Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în mecanismele imunităţii
alcătuiesc sistemul imun. Pentru aş putea îndeplini rolul în apărarea organismului, sistemul
imun trebuie să beneficieze de proprietăţi deosebite [2]:
să aibă capacitatea de a recunoaşte structurile proprii, considerate "self" pentru
a nu declanşa mecanisme de apărare împotriva acestora;
să le deosebească de cele străine, denumite "nonself", reprezentate iniţial de
microorganismele implicate in infecţii, dar şi de macromolecule (proteine,
polizaharide) şi ulterior de celule tumorale sau ţesuturi transplantate;
să nu atace flora saprofită care se găseşte pe tegument, în tractul digestiv şi în
multe alte ţesuturi, unde are un rol fiziologic;
să nu respingă ţesuturi străine ca fetusul.
Mecanismele de apărare ale organismului pot fi împărţite în două mari categorii:
înnăscute şi dobândite, care interacţionează strȃns între ele.
Imunitatea înnăscută (nespecifică) este prezentă la toţi indivizii normali, structurile
sale fiind mature și funcționale la naștere fără a necesita în prealabil contactul cu agentul
agresor. Imunitatea înnăscută este prima barieră în calea agresiunilor externe. Modul său de
acţiune este nespecific, acelaşi indiferent de natura agentului străin. Mecanismele imunităţii
înnăscute se comportă identic şi în cazul unei reexpuneri, nefiind dotate cu memorie
imunologică.
În această categorie sunt incluse [2, 3]:
- barierele mecanice (reprezentate de tegumente şi mucoase - gastrointestinală,
a tractului respirator şi a celui urogenital);
- produşii de secreţie (mucusul, secreţia gastrică acidă, enzimele digestive,
lizozimul din lacrimi şi mucusul respirator, secreţia glandelor sebacee,
secreţia acidă vaginală, ph-ul urinar, etc.);
- proteine din sânge (sistemul complementului, reactanţii de fază acută,
citokinele);
11
- sistemul mononuclear fagocitic (care include neutrofilele şi monocitele din
sânge şi macrofagele din ţesuturi), limfocitele natural killer (NK), celulele
dendritice.
La acestea se adaugă alte mecanisme care contribuie la epurarea agenţilor exogeni,
cum ar fi: clearence-ul muco-ciliar, tusea, strănutul, vărsăturile, peristaltica intestinală.
Inflamaţia reprezintă, de asemenea, un mijloc important de apărare nespecifică, macrofagele
şi limfocitele polimorfonucleare (PMN) fiind atrase la locul infecţiei de produşii eliberaţi de
organismele infectante şi ţesuturile necrozante [1].
Pe lângă aceste componentele ale imunității înnăscute, ultimii ani au adus noi
elemente privind rolul senzorilor de semnalizare (receptori Toll-like) sau de internalizare
(lectina). Aceşti senzori pot recunoaşte diferite structuri moleculare din antigene (numite
"pathogen-associated molecular patterns" sau PAMPs și "microorganism-associated
molecular patterns" sau MAMPs) sau molecule endogene derivate de la gazdă
("danger/damage-associated molecular patterns" -DAMPs) şi pot declanşa un răspuns
inflamator sau un răspuns imun, intervenind astfel în patogenia multor boli, dintre care şi
unele boli reumatice [4, 5].
Când mijloacele de apărare nespecifice sunt depăşite, agentul pătrunde şi se dezvoltă
în ţesuturile gazdei, producând intrarea în acţiune a unui sistem de apărare specific, mult mai
eficace.
Imunitatea dobândită (specifică) se dezvoltă pe măsură ce organismul interacţionează
cu diferiţi agenţi externi, interacţiune ce poartă numele de eveniment imunizant. La o nouă
expunere la agentul respectiv, organismul va reacţiona cu mai multă promptitudine, celulele
implicate în acest proces fiind dotate cu memorie imunologică [2, 3]. Caracteristicile
fundamentale ale imunităţii dobândite sunt: specificitatea, diversitatea, memoria,
specializarea, autolimitarea şi non-reactivitatea la self [2].
Imunitatea dobândită poate fi naturală (câştigată în mod pasiv prin transfer
transplacentar, sau în mod activ prin contactul cu antigenul) şi artificială (care la rândul ei
poate fi obţinută pasiv prin seroterapie sau activ prin vaccinare).
Autoimunitatea
Sistemului imun poate recunoaşte structurile proprii, faţă de care dezvoltă o stare de
toleranţă imună. Pierderea acestei proprietăţi constituie substratul afecţiunilor autoimune.
Bolile autoimune reprezintă un grup heterogen de entităţi în care sistemul imun
dezvoltă un răspuns imun patologic împotriva stucturilor considerate self.
Există situaţii în care răspunsul imun este iniţial declanşat de un agent infecţios, dar
ulterior, datorită reacţiilor inclucişate cu structurile proprii, acestea pot suferi leziuni, aşa cum
se întȃmplă în reumatismul articular acut.
Bolile autoimune pot fi împărţite în: specifice de organ, sistemice sau mixte [6].
În bolile autoimune specifice de organ, mecanismele imune sunt îndreptate împotriva
unui tip particular de celule, cum ar fi celulele tiroidiene în tiroidita Hashimoto, celulele β-
pancreatice în diabetul de tip I, mielina în scleroza multiplă, celulele parietale gastrice în
anemia Biermer, etc.
În bolile autoimune sistemice, mecanismele sunt mult mai complexe, mai multe
organe putȃnd constitui ţinta proceselor autoimune. Mai mult, mecanismele imune sunt
activate cronic. Lupusul eritematos sistemic este considerat prototipul bolilor autoimune siste-
mice, în timp ce în poliartrita reumatoidă sunt întȃlnite aspecte mixte.
12
Sistemul imun
Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în apariţia imunităţii
dobândite alcătuiesc sistemul imun.
A. Organele limfatice sunt clasificate în organe limfatice primare si organe limfatice
secundare.
a. Organele limfatice primare sunt organele în care are loc diferenţierea şi maturarea
limfocitelor. Sunt considerate organe limfatice primare măduva osoasă şi ficatul fetal,
responsabile de diferenţierea limfocitelor B şi timusul, sediul de diferenţiere al limfocitelor T.
2. Timusul:
Timusul este un organ limfoepitelial care apare devreme în embriogeneză, creşte în
perioada intrauterină şi atinge o dezvoltare completă la naştere, pentru ca după pubertate să
sufere un proces de involuţie, probabil indus hormonal [1].
Participare timusului la menţinerea homeostaziei imune priveşte două aspecte
fundamentale [8]:
a. realizează maturaţia precursorilor limfocitari T. Formarea limfocitelor T mature
este rezultatul unui şir complex de etape de proliferare, diferenţiere şi maturare, care implică
exprimarea la suprafaţa celulelor a unor receptori esenţiali în recunoaşterea antigenelor (TCR,
CD4, CD8), în activarea limfocitară (CD28, CD45) sau în adeziunea intercelulară (CD2,
LFA1 etc.). Proliferarea este controlată de citokinele eliberate local, iar diferenţierea apare în
urma contactului limfocitelor cu celulele stromei timusului, contact ce asigură generarea unor
celule imunocompetente şi departajarea funcţională pe liniile Thelper sau Tcitotoxice (selecție
pozitivă).
b. asigură distribuţia limfocitelor T către anumite arii ale organelor limfatice periferice,
numite zone timodependente. Aceste zone sunt: zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici şi
zonele periarteriolare din pulpa albă a splinei. Acest lucru este realizat graţie unor receptori de tip
"homing" pe care limfocitele T îi achiziţionează pe tot parcursul lor intratimic.
13
După ce limfocitele T exprimă pe suprafaţa lor receptorii, marea majoritate mor in situ
prin apoptoză, distrugerea lui împiedicând apariţia procesului de autoimunitate (selecție
negativă). Puţinele limfocite rămase viabile, trec în circulaţie după un pasaj prin medulară.
Distrucţia celulară prin apoptoză şi nu prin necroză nu lasă să pătrundă în mediul extracelular
diversele resturi celulare care ar putea declanşa un răspuns local inflamator, protejând astfel
structura şi funcţia acestui organ. În plus, celulele apoptotice exprimă pe suprafaţa lor
receptori care permit recunoaşterea şi ingestia lor de către macrofage şi epurarea lor rapidă [1].
b. Organele limfatice periferice sunt situate strategic pentru a putea intercepta
agresorii care penetrează în organism. Celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T si B se
întalnesc la aceste nivel, unde se iniţiază şi se desfăşoară răspunsul imun. În această categorie
sunt incluse atât organe capsulate ca splina şi ganglionii limfatici, cât şi ţesutul limfoid difuz
asociat mucoaselor, numit MALT (Mucosal-Associated-Lymphoid-Tissue) [6, 9].
1. Splina este cel mai mare organ limfatic (cântăreşte aproximativ 150 g). Este
delimitată la exterior de o capsulă ce conţine fibre musculare netede, din care se desprind
trabecule ce pătrund în parenchim şi compartimentează organul. În parenchimul splenic se
disting două sectoare, diferite atât ca structură cât şi ca funcţie [7]:
-pulpa roşie situată la periferia lobulilor, alcătuită predominent din macrofage cu rol în
fagocitarea hematiilor senescente şi care aparţine sistemului mononuclear-fagocitic;
-pulpa albă situată în jurul arteriolei centrale care conţine ţesut limfoid numit PALS -
Peiarteriolar Lymphoid Sheath); acesta la rândul ei are 2 zone, una strict periarteriolară, ce
conţine în special limfocite T şi formează zona timodependentă a splinei şi alta la periferia
PALS ce conţine aproape exclusiv limfocite B, organizate sub formă de foliculi - zona
timoindependentă. Aceşti foliculi pot fi primari sau secundari, formaţi din celule B activate
antigenic, caz în care poartă denumirea de centri germinativi [9].
Între pulpa roşie şi cea albă, la periferia foliculilor limfatici, se găsesc sinusurile
marginale, unde există atât limfocite T cât şi B, precum şi magrofage şi celule dendritice,
absolut necesare pentru cooperarea celulară din cadrul răspunsului imun.
Funcţia imunologică a splinei se exprimă în special în generarea unor răspunsuri
imune faţă de Ag aflate în circulaţia sistemică.
Rolul important pe care îl joacă splina în apărarea antiinfecţioasă este demonstrat de
faptul că la bolnavii splenectomizaţi apar infecţii severe, mai ales cu germeni incapsulaţi (ca
pneumococii şi meningococci).
2. Ganglionul limfatic constituie un adevărat filtru situat pe traiectul căilor limfatice.
El este de asemenea delimitat de o capsulă fibroasă ce trimite spre interior septuri fibroase
incomplete. Histologic, la nivelul ganglionului limfatic se disting trei zone:
- zona corticală - situată la periferie, alcătuită din limfocite B aranjate sub formă de
foliculi primari sau secundari (centrii germinativi), cu o structură asemănătoare omonimilor
lor din PALS. Foliculii constituie zona timoindependentă sau bursodependentă.
- zona paracorticală - situată sub cea corticală conţine predominant limfocite T (din
acest motiv purtând denumirea de zonă timodependentă), precum şi un mare număr de
macrofage.
- zona medulară - situată parahilar şi alcătuită din vase sanguine, sinusuri limfatice,
limfocite B, T, plasmocite macrofage şi celule dendritice.
14
După stimularea antigenică, limfocitele T şi B migrează unele spre altele, pierzându-şi
această repartiţie anatomică. Limfocitele T activate părăsesc ganglionul limfatic şi pătrund în
circulaţia sistemică, iar limfocitele B activate migrează spre centrii germinativi unde
sintetizează anticorpi [5].
O atenţie specială este acordată segmentului vascular denumit venulă postcapilară
situată paracortical, ale cărei celule endoteliale sunt cilindrice şi înalte şi poartă denumirea de
High Endothelial Venules – HEV [7]. Această zonă cu celule cilindrice este locul de trecere al
limfocitelor din circulaţia sanguină în ganglion si se apreciază că într-o secundă trec
aproximativ 10000 limfocite prin acest tip de endoteliu [6]. Ele au pe suprafaţa lor molecule
de adeziune numai pentru limfocite, fiind neutre faţă de alte celule circulante.
3. Alte ţesuturi limfatice
MALT reprezintă zone de ţesut limfatic care există în submucoasa unor porţiuni din
tractul digestiv, respirator, precum şi din tegument. În unele teritorii aceste colecţii sunt
suficient de mari pentru a fi individualizate. Astfel, la nivelul tubului digestiv există în jurul
faringelui inelul limfatic al lui Waldayer, compus din amigdalele faringiene, palatine,
linguale, iar la nivelul ileonului se găsesc plăcile Peyer. Acestor structuri li se asociază
apendicele. Colecţii similare de ţesut limfatic se găsesc şi la nivelul arborelui bronşic (mai
ales la bifurcaţia bronhiilor mijloci sau la joncţiunea bronho-alveolară) şi în tegument [10].
Importanţa acestui sistem imun rezidă nu numai din faptul că el reprezintă un mijloc
eficient de apărare la nivelul principalelor porţi de intrare ale organismului, controlând
contactul cu o multitudine de Ag cu poartă de intrare digestivă, respiratorie şi cutanată, ci şi
din faptul că ele sunt organe limfopoetice importante şi pot fi, la adult, surse de limfocite B
sau T.
16
Se poate astfel observa că limfocitele T joacă un rol esenţial în reglarea răspunsului
imun, justificând afirmaţia potrivit căreia "Limfocitul T este dirijorul orchestrei imune".
2. Limfocitele B
Limfocitele B reprezintă 5-15% din totalul limfocitelor circulante; au o durată de viaţă
scurtă (câteva zile). În diferenţierea lor se disting 2 etape:
- etapa independentă de Ag, care se desfăşoară prenatal în ficat şi apoi în MO;
- etapă dependentă de Ag, când în urma întâlnirii cu acesta suferă un proces de
transformare şi proliferare, îsi schimbă tipul receptorilor şi devin plasmocite, celule capabile
să sintetizeze Ac.
Cei mai importanți receptori ai LB sunt:
receptori specifici pentru antigen – BCR (B cell receptor), cu structură
imunoglobulinică, fixaţi de membrana limfocitului prin fragmentul Fc;
receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor (FcR);
molecule de adeziune;
HLA II.
17
tip de celule. Merită însă menţionată similitudinea structurală şi funcţională care există între
perforină şi componentul 9 al sistemului complementului.
Celulele NK au pe suprafaţa lor şi receptori pentru porţiunea Fc a IgG (FcRIII-
CD16). Acest lucru explică proprietatea lor fundamentală de citotoxicitate faţă de celule care
au fixat pe suprafaţa lor Ac specifici şi de care se leagă prin intermediul acestor receptori.
Acest fenomen poartă denumirea de citotoxicitate mediată de Ac, la realizarea lui nefiind
necesară participarea complementului.
Nu au specificitate antigenică şi nu dezvoltă memorie imunologică.
b. Celulele prezentatoare de antigen (CPA)
CPA sunt celule specializate în capturarea Ag, prezentarea lui limfocitelor şi
declanşarea unor semnale care favorizează activarea limfocitelor.
Există 2 categorii de CPA [13]:
a. "profesionale": macrofagele, celulele dendritice şi LB;
b. "ocazionale": PMN (mai ales neutrofilele), celulele endoteliale, fibroblaştii, celulele
foliculare tiroidiene, astrocitele [14].
1. Macrofagele (Mf)
Sistemul mononuclear fagocitic sau sistemul monocit/Mf reuneşte celule (monocitul şi
Mf) care au origine medulară comună, caractere histologice (sunt celule mononucleare) și
propritați funcţionale similare (capacitate de fagocitoză). Rolul lor fundamental este apărarea
împotriva bacteriilor intracelulare şi a fungilor. Au origine în seria monocitară a sistemului
hematopoetic, precursorii lor fiind monoblastul-promonocitul-monocitul.
Monocitele reprezintă 1-8% din leucocite, au un T1/2 de 8-72 ore, după care părăsesc
torentul circulator şi migrează tisular, diferenţiindu-se în Mf. Ele au un diametru de 10 – 15
m, un nucleu mare şi o citoplasmă bogată în lizozomi, vacuole şi filamente de citoschelet.
Procesul de diferenţiere presupune: creşterea dimensiunilor celulare, amplificarea aparatului
mitocondrial şi lizozomal, dezvoltarea proprietăţilor de fagocitoză şi sinteză, apariţia unor
receptori pe suprafaţa celulei.
Mf tisulare sunt heterogene, având morfologie, funcţii şi capacităţi metabolice diferite,
în funcţie de ţesutul căruia îi aparţin. Mf este o celulă cu diametru de 10-25, cu nucleu mare,
cu multe granule lizozomale şi vacuole în citoplasmă. Ele au căpătat denumiri specifice, în
funcţie de locul de rezidenţă: Mf din ţesutul conjunctiv se numesc histiocite, cele din ficat -
celule Kupffer, cele din ţesutul nervos - celule microgliale, cele din plămân - Mf alveolare,
cele din os - osteoclaste, cele din articulaţii - sinoviocite A, etc [15]. Durata de viaţă a Mf este
de câteva luni.
Celulele sistemului monocit-macrofagic sunt implicate atât în apărarea nespecifică cât
şi în cea specifică. În imunitatea nespecifică aceste celule fagocitează unele Ag şi sintetizează
citokine care stimulează alte celule. În răspunsul imun, Mf au un rol deosebit de important şi
complex, atât în etapa iniţială a răspunsului imun când au funcţia de CPA, cât şi etapa finală, ca
celule efectorii [13, 15].
Marea varietate funcțională a Mf este determinată de prezența pe suprafața lor a unui
număr mare de receptori imuni (pentru fragmentul Fc al Ig, pentru complement, molecule de
adeziune, s.a.) și neimuni (cu rol în recunoaşterea celulelor senescente, eritrocitelor
heterologe, bacteriilor, fungilor, paraziţilor), precum si de marea capacitate secretorie a
18
acestora [16]. Mf poate sintetiza peste 100 de produşi, dintre care menţionăm: enzime litice
(elastaze, colagenaze, etc.), componente ale complementului (C1-C5, properdina), pirogeni
endogeni, factori care influenţează diferenţierea celulară (de ex. colony-stimulating factor,
factori de angiogeneză), factori citotoxici, citokine (IFN, IL, TNF-), unii factori de
coagulare (V,VII, IX, X, protrombina, tromboplastina), radicali activi ai oxigenuluiv [16].
2. Celulele dendritice reprezintă o populaţie leucocitară particulară, caracterizată
morfologic de prezenţa unor prelungiri citoplasmatice, iar funcţional prin capacitatea de a
prezenta antigenul şi prin cel mai puternic efect de activare a LT şi de declansare a
răspunsului imun [13]. Astfel, celulele dendritice sunt CPA profesioniste, datorită prezenţei
pe suprafaţă a moleculelor MHC II şi a receptorilor pentru Ag. Ele au capacitatea de a capta
Ag şi de a-l transporta la nivelul organelor limfatice periferice.
Imunoglobulinele (anticorpii)
Imunoglobulinele (Ig) reprezintă o familie de glicoproteine care au proprietatea de a
reacţiona în mod specific cu Ag a cărui recunoaştere de către sistemul imun a condus la
sinteza lor, motiv pentru care li s-a conferit denumirea de Ac. Ele sunt sintetizate de
limfocitele B transformate în plasmocite, fie asociate membranei celulare unde joacă rolul de
receptori, fie sub formă serică. Ig reprezintă aproximativ 20% din proteinele plasmatice şi
migrează în cea mai mare parte în zona electroforetică gamma. O cantitate variabilă de Ig se
găsesc în lichidele extravasculare, secreţiile exocrine şi ţesutul limfatic, dar nu depăşesc
bariera hemato-encefalică [1].
19
Molecula de Ig se poate cliva sub acţiunea unor enzime proteolitice în mai multe
fragmente. Astfel, papaina clivează monomerul în 3 porţiuni aproximativ egale:
- 2 fragmente identice Fab (de la "Ag binding") care conţine lanţul L în întregime şi
jumătatea amino-terminală a lanţului H. Domeniul variabil al lanţului H şi primul său
domeniu constant formează fragmentul Fd.
- 1 fragment Fc (de la c = cristalizabil) care este alcătuit în exclusivitate din jumătatea
carboxi-terminală a lanţului greu. Acest fragment are câteva roluri importante: se leagă de
componentul C1q al sistemului complementului şi declanşează calea clasică de activare a
acestuia şi interacţionează cu receptorul Fc de pe suprafaţa mai multor celule (PMN,
macrofage, limfocite), influenţându-le funcția.
Pepsina descompune molecula de Ig într-un fragment mare denumit F(ab)2 care
conţine cele 2 fragmente Fab şi câteva peptide scurte. Spre deosebire de Fab, acesta conţine 2
situsuri de legare cu Ag şi poate produce aglutinarea Ag.
Lanţurile grele sunt de 5 tipuri, notate cu , , , şi , în funcţie de compoziţia
amino-acizilor din porţiunea carboxi-terminală, tipul de lanţ greu stând la baza clasificării celor 5
tipuri de Ig.
Lanţurile uşoare se clasifică în două tipuri notate cu şi , diferite între ele prin
structura porţiunii carboxi-terminale. O moleculă de Ig nu poate conţine decât un singur tip de
lanţ uşor.
În afara lanţurilor H şi L se mai descriu şi lanţurile J, care sunt glicoproteine scurte ce
leagă între ele mai multe unităţi monomerice, formând astfel structuri polimerice de Ig (cum
sunt IgA sau IgM). Ele se leagă de porţiunea carboxi-terminală a lanţurilor H, care reprezintă
si locul de legare a componentei glucidice.
Tipurile de Ig
După tipul de lanţ H, Ig se clasifică în 5 tipuri, cu structuri şi proprietăţi diferite:
1. IgG
reprezintă clasa dominantă din serul uman, adică 75% din totalul Ig;
au cea mai mare durată de viaţă (3 săptămâni);
structural IgG este un monomer, alcătuit din 2 lanţuri H de tip şi 2 lanţuri uşoare care pot
fi de tip sau . Lanţurile H sunt împărţite în 4 subtipuri notate 1, 2 , 3 şi 4, care
definesc cele 4 subtipuri de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4;
Ac răspunsului imun secundar aparţin în cea mai mare parte acestei clase;
IgG este singura Ig care poate traversa placenta, asigurând protecţia în primele luni după
naştere;
IgG1 şi IgG3 se pot lega de componentul C1q al sistemului complementului, determinând
iniţierea activării acestuia pe calea clasică;
IgG au de asemenea funcţii antitoxice şi de opsonizare.
2. IgA
structural se aseamănă cu molecula de IgG, conţinând 2 lanţuri grele, dar de tip , şi 2
lanţuri L sau ;
20
se descriu: IgA serică cu o structură monomerică şi IgA secretorie cu rol în apărarea
locală.Acest tip de IgA se găseşte în secreţiile digestive, salivă, secreţiile lacrimale,
bronşice, colostru, laptele matern. IgA secretor se prezintă sub forma unui dimer, reunit cu
ajutorul unui lanţ polipeptidic J şi un nou polipeptid, numit componentă secretorie, ce se
ataşează de lanţul H de tip . Componenta secretorie este sintetizată de celulele epiteliale.
Rolul său este acela de a conferi IgA rezistenţă faţă de acţiunea enzimelor proteolitice din
secreţii.
3. IgM
este cea mai mare Ig, fiind alcătuită din 5 monomeri identici uniţi între ei prin lanţuri J şi
legături disulfidice la nivelul fragmentelor Fc;
lanţul H este de tip , iar cele L sunt fie fie ;
este principala Ig a răspunsului imun primar;
are cea mai puternică acţiune de activare a căii clasice a complementului.
4. IgD
reprezintă < de 1% din Ig serice;
este un monomer, în care lanţul H este de tip ;
semnificaţia lor fiziologică nu este deplin elucidată, dar s-a dovedit că IgD, ca şi IgM au
rolul de receptor pentru Ag la suprafaţa membranei limfocitului B.
4. IgE
se mai numesc şi reagine;
au cel mai scrut timp de îmjumătăţire (2-3 zile);
sunt monomeri, lanţul H este de tip ;
se fixează prin fragmentul lor Fc de receptorii specifici de pe membrana bazofilelor
circulante şi mastocitelor tisulare, putând declanşa astfel un răspuns de tip anafilactic;
concentraţia lor plasmatică creşte în caz de infecţii parazitare, fungice, virale.
Sistemul complementului
21
Calea clasică de activare a complementului (numită astfel pentru că a fost descrisă
prima) se derulează după modelul enzimă - substrat. Activarea se face prin complexe imune
(cu IgG1, IgG3, IgM), endotoxine bacteriene, etc.
Calea alternă (cea mai veche filogenetic) poate fi declanşată imunologic (IgA
agregate, IgG4) şi neimunologic (componente bacteriene – pneumococi, bacterii gram-
negative, parazitare, enzime).
Rezultatul activării complementului este formarea complexului de atac al membranei
(Membrane Attack Complex - MAC), care perforează membrana celulei țintă, formează
canale transmembranare care permit trecerea electroliţilor şi a apei, determinând liză osmotică
a celulei ţintă.
De menționat că pe parcursul procesului de activare a complementului se mai
sintetizează unele componente, care au roluri biologice foarte importante: C3b, C4b (rol în
opsonizare), C3a, 4a, 5a (anafilatoxine), Ba, C5a (chemotactice pentru PMN), C4 (previne
ataşarea virală).
Antigenele
Antigenul (Ag) este o substanţă, cel mai adesea străină organismului, capabilă ca în
momentul pătrunderii sale în organism, să declanşeze un răspuns imun (umoral sau celular) şi
să reacţioneze specific cu produşii acestui răspuns imun (limfocite T sensibilizate sau Ig) [11].
Porţiunea din Ag care interacţionează cu Ac (mai exact cu paratopul acestora) sau cu
receptorii limfocitelor T poartă denumirea de determinant antigenic sau epitop. Epitopul
poate fi situat la suprafaţa moleculei de Ag sau se poate găsi în interiorul acesteia, mai ales în
structurile moleculare complexe, caz în care se poate exprima numai după degradarea parţială
şi deplisarea restului moleculei de Ag. O moleculă de Ag poate avea mai mulţi determinanţi
antigenici, fiecare dintre aceştia putând induce sinteza unui Ac, proprietate numită
plurivalenţă.
Caracteristicile fundamentale ale Ag sunt imunogenicitatea, specificitatea şi adjuvanti-
citatea.
A. Imunogenicitatea - pentru ca o substanţă să fie imunogenă ea trebuie să
îndeplinească următoarele condiţii [11]:
1. să fie străină organismului - cu cât între organismul gazdă şi cel cu ale cărui
molecule înteracţionează sunt mai diferite filogenetic, cu atât acestea din urmă sunt mai
imunogene. Există însăşi excepţii în care substanţe străine organismului nu sunt antigenice,
iar altele proprii pot deveni antigenice în anumite condiţii (această situaţie este substratul
bolilor autoimune).
2. să aibă o greutate moleculară mare - în general molecule < de 5-10 kdaltoni nu
sunt imunogene, dar şi în această privinţă există excepţii.
3. să aibă o structură chimică complexă - o moleculă complexă, cu un număr mare de
determinanţi antigenici, este mai imunogenă.
4. să fie digerabile - pentru a induce un răspuns imun, Ag trebuie să fie prelucrate de
unele celule (mai ales macrofagele). Cele care nu pot fi digerate de echipamentul enzimatic al
acestora nu sunt imunogene.
5. să fie accesibilă spaţial - pentru a putea permite contactul cu paratopul.
22
6. să aibă o remanenţă mare în organul gazdă - remanenţă este legată de starea de
solubilitate și cu cât o substanţă este mai insolubilă, cu atât este mai antigenică.
B. Specificitatea este calitatea de a induce un răspuns imun strict specific faţă de
stimulul declanşator.
C. Adjuvanticitatea este capacitatea de alipire a moleculelor de Ag de celulele
prelucrante.
Clasificarea Ag
A. Ag complete şi incomplete
Pentru ca un Ag să fie considerat complet el trebuie să îndeplineasă întocmai cerinţele
impuse de definiţie (să inducă un răspuns imun şi să reacţioneze cu produşii acestuia) [1].
Există însă molecule care, datorită dimensiunilor mici, nu pot induce un răspuns imun
decât dacă se asociază cu un suport constituit din structuri proteice sau tisulare ce poartă
denimirea de carrier, dar pot interacţiona cu produşii răspunsului imun. Asemenea molecule
se numesc haptene sau Ag incomplete. Ele nu au imunogenicitate (nu pot declanşa singure
un răspuns imun), dar au specificitate (reacţionează cu Ac specifici). Carrier-ul este
responsabil de imunogenicitate, haptena este responsabilă de specificitate.
B. Complexitatea chimică
Cu cât este mai variată structura epitopilor unui antigen, cu atât mai frecvent se va
declanşa un RI. Astfel, proteinele sunt cele mai puternice imunogene (mai ales cel care conțin
aminoacizi aromatici, polizaharidele în general, nu sunt imunogenice pentru că nu au
diversitate chimică suficientă şi sunt rapid degradate (pot fi puternic imunogene
polizaharidele capsulare ale pneumococului şi endotoxinele bacteriilor Gram negative),
lipidele sunt slab imunogene.
C. Relaţia gazdă-antigen
Din acest punct de vedere, Ag pot si astfel clasificate [7]:
1. Antigene heretogene, heterologe sau xenoantigene sunt Ag care se găsesc la specii
diferite.
2. Antigene heterogenetice sau heterofile sunt Ag prezente la specii diferite
filogenetic, dar care au analogie structurală (au în comun unul sau mai mulţi epitopi). Din
această cauză pot reacţiona cu acelaşi Ac specific (corespunzător epitopului comun) dând
reacţii încrucişate (de exemplu, detectarea Ac anticardiolipină stă la baza reacţiei numite
VDRL de diagnosticare a infecţiei cu treponema pallidum; în unele boli autoimune (ca LES
sau sindromul antifosfolipidic) pot apărea Ac anticardiolipină, ceea ce determină apariţia unor
reacţii VDRL fals pozitive la acești pacienți).
3. Antigene alogeneice sau aloantigene sunt Ag caracteristice unei specii, dar care
diferă între indivizii din interiorul speciei respective. Ele conferă specificitate de specie. dar
atribuie fiecărui individ identitate genetică.
23
4. Antigene singeneice sunt Ag ce aparţin indivizilor identici din punct de vedere
genetic (gemeni monozigoţi).
5. Autoantigenele sunt Ag găsite la acelaşi individ, considerate self, care în condiţii
normale nu determină un răspuns imun.
Ag de histocompatibilitate fac parte din categoria Ag alogenice sau aloantigene.
Importanţa antigenelor de histocompatibilitate a crescut foarte mult odată cu
dezvoltarea transplantului de organe, cȃnd s-a văzut că între organismul gazdă şi donor
trebuie să existe compatibilitate în privinţa acestor antigene pentru a nu împiedica rejetul.
Valoarea cunoaşterii acestora este dată şi de observaţia legată de faptul că unele antigene de
histocompatibilitatese se asociază cu susceptibilitate pentru a dezvolta o anumită boală, de
unde s-a născut ideea unei predispoziţii genetice asociate cu acest tip de antigene.
Sinteza HLA este codificată de gene cuprinse într-o regiune genomică largă, care a
fost numită complex major de histocompatibilitate (MHC) [19]. Această zonă poligenică
este situată pe braţul scurt al cromozomului 6, jumătate dintre gene fiind implicate în funcţia
imună. Genele MHC se caracterizează printr-un mare polimorfism (cel mai mare polimorfism
din genom), unele dintre ele având peste 250 de variante structurale sau alele [19]. Zona este
alcătuită din mai multe locusuri, notate dinspre periferie spre centromer cu: A, C, B, D.
Fiecare locus, şi implicit fiecare proteină sintetizată, se găseşte în numeroase alele care au fost
marcate cu cifre.
Proteinele a căror sinteză o determină au fost denumite la om HLA (de la Human
Lymphocyte Antigens, deoarece primele celule pe care au fost descrise au fost leucocitele).
În timp s-a convenit ca gena şi proteina a cărei sinteză o determină să poarte aceeaşi notaţie.
Regiunea MHC este împărţită în trei subgrupe [5]:
- MHC clasa I: genele sunt situate în partea telomerică şi cuprind locusurile A,
C, B. Astfel, genele HLA-A, HLA-B şi HLA-C sunt numite gene de clasa Ia.
- MHC clasa II: genele din această clasa sunt situate mai aproape de centromer
şi sunt împărţite în alte trei subregiuni, DP, DQ şi DR.
- MHC clasa III: în această categorie intră gene localizate între MHC I şi
MHC II. Ele sunt foarte diverse: gene care asigură sinteza unor componente
ale complementului (C4, C2, factorul B), unele citokine (cum ar fi TNF-α),
enzime, proteine de şoc termic şi altele [20].
Fiecare individ prezintă o jumătate din HLA moştenite de la tată şi o jumătate de la
mamă, expresia genelor MHC făcȃndu-se codominant [19]. Între cele două clase de molecule
MHC există similitudini structurale, ambele fiind glicoproteine.
Moleculele MHC de clasa I se găsesc pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate din
organism, dar densitatea lor diferă în funcţie de tipul de celulă. Sunt molecule foarte
antigenice. În structura lor intră:
un lanţ greu extracelular, transmembranar cu 3 domenii (1,2 cu structură
extrem de variabilă, domenii polimorfe şi 3 alcătuit dintr-o secvenţă identică
pentru toate celulele din organismul respectiv, domeniu monomorf). Lanţul α
mai conţine o regiune transmembranară şi un fragment intracelular. Un "șanț"
format între primele 2 domenii extracelulare ale lanțului reprezintă locul de
legare al peptidelor antigenice.
unlanţ uşor numit 2 microglobulină (identic la indivizii aceleiaşi specii).
24
Aceste molecule au rol în:
prezentarea Ag endogene (Ag sintetizate de celule infectate viral sau cu
germeni cu habitat intracelular, Ag tumorale, autoAg);
rejetul de grefă;
cooperarea cu limfocitele Tc în răspunsul imun celular (se leagă de CD8 de pe
limfocitele T).
Sinteza şi expresia lor pe membrană sunt stimulate de INF- şi .
Moleculele MHC de clasa II sunt exprimate numai pe celulele care participă la
răspunsul imun (limfocite B şi T, monocite/macrofage, celule dendritice, unele celule
endoteliale, enterocite vilozitare, celule epiteliale ale căilor respiratorii, etc.). Sunt formate
din:
2 lanţuri polipeptidice transmembranare, cu structură imunoglobulinică, legate
necovalent, numite , si . Cele 2 lanţuri au o structură asemănătoare, fiind la rândul
lor alcătuite din 2 domenii: 1 şi 1 (extracelulare, NH2-terminale,cu structură
variabilă) si domeniile 2 şi 2 (tot extramembranare, dar au o structură constantă) [21].
Domeniul β2 conţine locul de legare pentru CD4 de pe suprafaţa LT.
O secvenţă scurtă transmembranară, alcătuită din aproximativ 30 de aminoacizi.
Un domeniu intracitoplasmatic alcătuit din 10-15 aminoacizi.
Au rol în:
o prezentarea pe membrana CAP a Ag exogene, provenite din proteine care au
fost internalizate de către celule şi apoi degradate, cum ar fi cele rezultate din
fagocitarea bacteriilor.
o cooperează cu limfocitele Th, leagându-se de moleculele CD4.
o rol minor în rejetul de grefă.
Sinteza şi expresia lor membranară este stimulată de INF-, IL-4, IL-13, TNF- şi .
Răspunsul imun
25
4. memorie - capacitatea de a declanşa un răspuns imun rapid, mai intens şi mai
eficace în cazul reîntâlnirii cu un Ag cu care organismul a fost în prealabil imunizat. Acesta
poartă numele de răspuns imun secundar.
5. auto-limitare – orice răspuns imun normal se desfăşoară pe o anumită perioadă
de timp după stimularea antigenică, după eliminarea Ag, sistemul imun revenind la starea
iniţială. Acest proces poartă numele de homeostazie imună.
În desfăşurarea răspunsului imun (indiferent că este umoral sau celular) există mai
multe etape:
preluarea, prelucrarea şi prezentarea Ag;
recunoaşterea Ag;
recunoaşterea moleculelor costimulatoare;
activarea limfocitelor;
faza efectoare şi eliminarea Ag;
declinul răspunsului imun (restabilirea homeostaziei);
menţinerea memoriei Ag.
În acest proces, rolul principal revine CPA, care au rol în declanşarea, întreţinerea şi
controlul răspunsului imun [8, 13, 14].
1. CPA captează şi fagocitează nespecific Ag nativ, indiferent sub ce formă s-ar afla
acesta - proteină izolată, virus, bacterie, etc.
2. În urma degradărilor proteolitice ce au loc în CPA sub acţiunea enzimelor
lizozomale, Ag este transformat în fragmente mai mici, polipeptide cu 20-30 de aminoacizi,
cu eliberarea epitopului, care devine astfel foarte uşor accesibil.
3. Tot în CPA, Ag este asociat cu molecule MHC, pentru a putea fi exprimat pe
suprafaţa celulei. Asocierea Ag-MHC este un proces complex. Tipul de molecule MHC cu
care Ag va fi cuplat depinde de natura şi originea Ag.
Astfel, Ag exogene, care sunt captate de CPA prin endocitoză, se asociază cu
molecule MHC II, proces ce are loc la nivelul endozomilor.
Ag endogene, cum ar fi proteinele virale sintetizate chiar de celula infectată, se
asociază cu molecule MHC I, asamblarea având loc la nivelul reticului endoplasmatic rugos.
Astfel cuplat, Ag este expus la suprafaţa CPA în vederea recunoaşterii sale de către LT.
B. Recunoaşterea antigenului
26
C. Activarea limfocitară
28
În cazul în care Ag face parte dintr-o membrană celulară, Ac se fixeaxă pe celulă.
Cuplarea ulterioară a complementului duce la liza celulei sau la eliminarea celulei prin
fagocitoză de către sistemul mononuclear-fagocitic.
29
desprinde de pe celula ţintă şi trece la o nouă celulă. Se consideră că un limfocit poate
produce liza unui număr de circa 20 de celule ţintă.
După aproximativ 5 zile de la primul contact cu Ag apar în sânge celulele T cu
memorie care sunt supuse unui proces de recirculaţie continuă. Ele însămânţează continuu
ţesutul limfatic, conferindu-i memorie imună specifică. Un nou contact cu Ag induce
proliferarea şi diferenţierea celulelor cu memorie spre celule efectoare, producând un răspuns
imun în câteva ore.
Reacţiile imune
În unele situaţii însă, răspunsul imun este inadecvat, exagerat, pierzându-şi rolul
protectiv şi devenind nociv pentru organismul gazdă. Ansamblul fenomenolor rezultate din
perturbarea proceselor imune, cu apariţia unui răspuns imun capabil să producă leziuni
organismului gazdă, poartă denumirea de reacţie imună [1]. Reacţiile imune, prin caracterul
lor sistemic, pot determina leziuni la nivelul tuturor aparatelor şi sistemelor organismului, iar
când reacţia este foarte intensă poate produce chiar moartea individului.
În funcţie de mecanismul lor de producere, reacţiile imune au fost împărţite de Gell şi
Coombs în patru tipuri principale:
- tipul I sau reacţia anafilactică
- tipul II sau reacţia citotoxică
- tipul III sau reacţia prin complexe imune
- tipul IV sau hipersensibilitatea tardivă
Roitt descrie şi tipul V de reacţie imună, asemănător cu tipul II, dar în care Ac fixaţi
pe celulă nu o distrug ci îi modifică numai funcţia.
30
- degranularea celulară cu eliberarea mediatorilor preformaţi (histamina, serotonina,
factori chemotactici pentru neutrofile şi eozinofile, proteaze)
- sinteza de novo a unor mediatori, în membrana celulară pornind de la acidul arahidonic,
care determină agregare trombocitară, eliberare de amine vasoactive, creşterea
permeabilităţii vasculare, contracţia fibrei musculaare netede, bronhoconstricţie,
chemotaxie pentru PMN.
Teritoriile ţintă în reacţia anafilactică sunt ţesuturile care conţin cea mai mare cantitate
de mastocite: pulmonul, endoteliul vascular, tractul gastro-intestinal. Manifestările clinice
variază în funcţie de localizare, circumstanţele de apariţie, intensitate şi constau în: contracţia
musculaturii netede (bronhospasm), creşterea permeabilităţii capilare, creşterea secreţiei
nazale, etc.
Substratul acestui tip de reacţie este reprezentat de citotoxicitatea produsă prin Ac.
Acest tip de reacţie poate fi iniţiat printr-unul dintre următoarele mecanisme [6]:
- fixarea Ac se face pe un determinant antigenic încorporat în structura membranei;
- Ag sau o haptenă se leagă de membrana celulară, iar Ac specific se leagă ulterior de acesta.
Indiferent de modalitatea de iniţiere, liza tisulară se realizează apoi printr-una din
următoarele căi: activarea sistemului C, fagocitarea celulelor ţintă cu sau fără activarea C, liza
celulelor prin fenomenul de citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă.
Ac implicaţi în sunt de tip IgG sau IgM. Celulele ţintă cel mai frecvent interesate sunt
elementele figurate ale sângelui, celulele endoteliului vascular, iar dintre organe, rinichiul.
În funcţie de celula ţintă, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte clinice:
hematologice (accidente hemolitice posttransfuzionale, incompatibilitate materno-fetală,
anemii hemolitice induse de medicamente sau apărute în cadrul unor boli ca LLC, LES),
granulocitopenia din LES, purpura trombopenică idiopatică (când apar Ac antitrombocitari),
sindromul Goodpasture, miastenia gravis etc.
31
s-au depus CI. Neutrofilele infiltrează zona şi eliberează enzimele lizozomale pe care le
conţin ducând astfel la distrugerea structurii şi compromiterea funcţiei ţesutului respectiv. La
proces mai contribuie şi trombocitele care interacţionează cu CI prin receptorul Fc de pe
membrana lor. În urma acestei interacţiuni, trombocitele suferă un proces de agregare, cu
formarea de microtrombi, ceea ce compromite suplimentar irigaţia ţesutului respectiv.
Clinic, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte: fenomenul Arthus, boala
serului, vasculite, glomerulonefrita acută poststreptococică şi mai ales LES, PR.
a. Hipersensibilitatea tardivă
Limfocitele efectoare responsabile de acest proces sunt notate Tdth (delayed-type
hypersensitivity) şi acţionează prin intermediul altor celule (de ex. macrofage) pe care le
stimulează şi care sunt cele care produc direct leziunile tisulare. Tdth au pe suprafaţă
determinanţi antigenici de tip CD4+ [6].
Procesul presupune preluarea şi prelucrarea Ag şi apoi prezentarea acestuia
limfocitelor Tdth, care fiind CD4+ interacţionează doar cu celule ce au pe suprafaţa lor
molecule MHC II. Celulele care prezintă Ag în acest caz limfocitelor Tdth sunt celulele
dendritice, care au pe suprafaţă molecule MHC II.
După această interacţiune, limfocitele Tdth CD4+ secretă limfokine: IFN-, MIF
(Macrophage-Inhibiting Factor, care inhibă migrarea Mf), MAF (Macrophage-Activating
Factor, care amplifică activitatea antibacteriană şi citolitică a Mf), MCF (Macrophage
Chemotactic Factor, care stimulează infiltrarea cu macrofage), IL-2, TNF- (limfotoxina).
Macrofagele activate secretă la rândul lor, o multitudine de produşi biologic activi:
citokine (IL-1, IL-6, TNF-), proteaze, enzime lizozomale. IL-1 şi IL6 activează şi stimulează
alte limfocite şi macrofage, induc febră, cresc concentraţia serică a reactanţilor de fază acută
şi a unor fracţiuni de complement, contribuind la inflamaţia acută. În macrofagele activate
creşte producţia de metaboliţi activi ai oxigenului şi de enzime lizozomale, fapt care sporeşte
capacitatea antibacteriană a celulei, dar contribuie la inflamaţie şi la leziunile tisulare.
Astfel, în acest tip de reacție imună intervin atât mecanisme specifice (intervenția
LTh, după ce au recunoscut peptidele antigenice), cât şi mecanisme nespecifice (implicarea
neutrofilelor şi a macrofagelor, precum şi citokinele secretate în urma activării acestor celule).
Exemple clinice clasice ale hipersensibilităţii tardive sunt: dermatita de contact, reacţia
la tuberculină, reacţia granulomatoasă.
32
b. Citotoxicitatea mediată celular (reacţia citolitică)
Este realizată prin intermediul limfocitelor Tc, reprezentând o exacerbare a
răspunsului imun celular.
Reacţia imună de tip IV are multe corespondente clinice: citoliza din hepatita
epidemică, expulzia de grefă.
2. INFLAMAȚIA
33
Celulă fagocitară
VENULĂ
Endoteliu
Membrana bazală
mediatori-activare
endotelială
acati
zona
inflamației
chemotaxie
34
Monocitele aderă la endoteliu la 24-48 ore după agresiunea inițială și se transformă în
macrofage. Macrofagele sunt implicate atât ca celule prezentatoare de antigen, cât și ca celule
inflamatorii primare în boli cronice (PR, ateroscleroza).
Trombocitele răspund la injuria vasculară prin aderare la matricea subendotelială,
urmată de agregare și tromboză. Evenimentele trombotice se desfăsoară rapid datorită
eliberării de către trombocite a mediatorilor preformați (factori procoagulanți: factor von
Willebrand, fibrinogen, și factori proinflamatori: chemochine, factori de creștere – PDGF,
TGF-β, histamină, serotonină [27].
35
de eozinofile, bazofile, mastocite, macrofage [27].
Lipidele antiinflamatorii (LXs) sunt formate în timpul inflamației prin interacțiunile
celulă-celulă. Inhibă expresia citokinelor, chemotaxianeutrofilelor, interacțiunea cu celulele
endoteliale, activarea monocitelor [27, 30]. (Fig. 2)
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE
fosfolipaza a2
5-lipooxigenaza 15-lipooxigenaza
PGH2
LTD4
LTE4
Fig. 2. (adaptat după 27)
Citokinele moduleaza activitatea celulară prin efect autocrin, paracrin sau endocrin. În
procesul inflamator sunt implicate major IL-1, TNF-α și β, IFN-γ. Ele determină și efectele
sistemice asociate procesului inflamator.
Aminele vasoactive de tipul serotoninei și histaminei sunt mediatori în procesul
inflamator. Mastocitele și bazofilele stimulate eliberează histamina, cu apariția vasodilatației
și creșterea permeabilității venulei postcapilare. Serotonina are efect vasodilatator și de
creștere a permeabilitații microvasculare [27].
Radicalii liberi de oxigen și oxidul nitric superoxidul, peroxidul de hidrogen și
radicalii hidroxil sunt radicalii liberi eliberați prin activarea macrofagelor și neutrofilelor în
procesul inflamator. Au acțiune bactericidă și citotoxică [27]. Oxidul nitric (NO) se formează
36
din arginină prin oxidare pe calea NO-sintetazei. Există o sintetază constitutivă și una
inductibilă. NO produs constitutiv de endoteliu are rol protector microvascular. Efectul
proinflamator al NO este reprezentat de citotoxicitate și vasodilatație [27].
Granulomul
Reprezintă un tip particular de inflamație cronică indusă de agenți infectioși
(Mycobacterium tuberculosis) sau fizici (siliciu, material de sutură). Structura este
reprezentată de un miez (macrofage și celule epitelioide), o coroană de limfocite și prezența
eventuală a fibroblaștilor și ţesutului conjunctiv în granuloamele vechi.
Mesaje de reținut:
Inflamația reprezintă reacția țesuturilor vascularizate la variate agresiuni locale. Este
esențială pentru supraviețuire, menținerea homeostaziei organismului și apararea împotriva
patogenilor. Poate fi un proces acut sau cronic, în care sunt implicate multiple celule și
mediatori plasmatici sau celulari.
BIBLIOGRAFIE
37
18. Abbas, A. and A. Lichtman, Antibodies and Antigens, in Cellular and Molecular Immunology. 2003,
Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 43-64.
19. Abbas, A. and A. Lichtman, The Major Histocompatibility Complex, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders Elsevier Science: Philadelphia. p. 65-80.
20. Male, D., J. Brostoff, and I. Roitt, eds. Immunology. 2006, Elsevier.
21. Male, D., T-cell receptors and major histocompatibility complex molecules, in Immunology, I. Roitt, J.
Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 87-102.
22. Balkwill, F., Cytokines and cytokine receptors, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors.
2001, Mosby. p. 119-29.
23. O’Shea JJ, et al., Cytokines, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 99-111.
24. Abbas, A. and A. Lichtman, B, Cell Activation and Antibody Production, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 189-214.
25. Abbas, A. and A. Lichtman, Cytokines, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier
Science: Philadelphia. p. 243-73.
26. Feldman, M. and J. Marini, Cell cooperation in the antibody response, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff,
and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 131-45.
27. Abeles A.M., Pillinger M.H., Abramson S.B. Inflammation and its mediators in Rheumatology, editors
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, 2015, 6thed, Mosby Elsevier, 169-179
28. Liu Y., Shaw S.K., Ma S., et al. Regulation of leucocyte transmigration: cell surface interactions and
signaling events. J Immunol 2004: 172:7-13
29. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of inflammation and immune
responses by prostaglandins and thromboxanes. J Clin Invest 2001; 108:15-23
30. McMahon B., Godson C. Lipoxin: endogenous regulators of inflammation. Am J Renal Physiol 2004; 286;
F189-201
31. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology 6thed, Mosby, 2001
38
CAPITOLUL II. ABORDAREA PACIENTULUI
CU BOLI REUMATICE
39
Antecedentele personale patologice sunt importante, mai ales istoricul de infecţii
(asocierea prezenţei VHB cu poliarterita nodoasă, VHC cu vasculita crioglobulinemică,
infectiile digestive si uretrale recente cu artrita reactiva), precum şi alte manifestări de tipul
sindrom Raynaud ca formă de debut în sclerodermie, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom
Sjőgren. In ceea ce priveşte antecedentele personale patologice o importanţa deosebita o are
prezenţa HLA B27 la pacienţii cu spondilita anchilozanta, precum şi bolile genetice -
acondroplazia, homocistinuria, etc.
Examenul fizic
40
Examinarea și evaluarea funcţională a articulaţiilor
41
Prin palpare atentă se poate diferenţia de tumefacţia unei tenosinovite. Diagnosticul se
face prin palparea şi identificarea zonelor sensibile şi tumefiate de-a lungul tecilor tendinoase,
precum identificarea unor noduli fibroşi pe faţa volară a mâinii. Pentru tenosinovita muşchiului
scurt extensor al policelui se face testul Finckelstein care constă în declanşarea durerii când
policele este flectat în palmă cu celelalte degete deasupra lui și se efectuează o deviere ulnară a
pumnului.
42
formează un triunghi isoscel. Mobilitatea articulaţiei cotului se analizează măsurând flexia
(140°), extensia (în prelungirea braţului), supinaţia şi pronaţia.
Examinarea umărului este mult mai complexă datorită gradului mare de mişcari
sinergice ale articulaţiilor scapulohumerală, acromioclaviculară şi sternocostoclaviculară.
Examenul mobilităţii evaluează flexia, extensia, abducţia, adducţia şi rotaţia externă şi internă
a braţului. Principalele modificări articulare apar în artroza glenohumerală şi determină
limitarea mobilităţii, asociate cu dureri cronice şi modificări radiologice, precum şi în
osteonecroza capului humeral, manifestată prin dureri vii determinată de tasarea epifizei
necrozate [7].
Modificările capsulare sunt dominate de scleroza retractilă a capsulei glenohumerale şi
determină un „umăr blocat”, limitând în special rotaţia externă a braţului (pacientul cu braţul
lipit de trunchi şi cotul flectat la 90° nu poate efectua rotaţia externa – normal 45°) şi abducția
(Fig. 8).
Tabloul clasic de umăr dureros are la bază modificarile tendinoase (tendinită supra-
spinosului, subspinosului, subcapsularului, tendinita lungului biceps si de inserție a coraco-
brahialului. Tendinita coafei rotatorilor este caracterizată de semnul arcului dureros pozitiv:
pacientul este rugat să ridice lateral braţul de la 0° la 180°, durerea apărând la mobilizarea la
45° format deasupra și dedesubtul planului orizontal al umerilor, dar şi la rotaţie internă şi
43
abducţie [8]. Tendinita bicipitală poate fi evidenţiată efectuând testul Speed: flexia umărului
împotriva rezistenţei cu cotul extins declanşează durere.
Tendinta calcară a supraspinosului şi a subspinosului determina dureri vii în umăr cu
limitarea antalgică a mobilităţii. Acestea se pot evidenţia uşor prin efectuarea unei radiografii
cu braţul în rotaţie internă. Durerea în umeri bilateral la persoanele vârstnice însoţite de redoare
matinală se poate întâlni în polimialgie reumatică, vasculita caracterizată prin afectarea
arterelor mari şi mijlocii care irigă musculatura centurilor membrelor superioare şi cefei, fiind
asociate cu bursita deltoidiană [9].
Examenul coloanei vertebrale începe cu inspecţia generală în ortostatism urmarind
menţinerea celor 3 curburi fiziologice (lordoza cervicală, cifoza toracală şi lordoza lombară).
Palparea sistematică permite localizarea zonelor şi traiectelor dureroase. Mobilitatea coloanei
se monitorizează prin efectuarea manevrelor de flexie, extensie şi înclinare laterală pentru
fiecare teritoriu.
Pentru coloana cervicală se verifică dacă bărbia ia contact cu sternul. În cazul limitării
flexiei se masoară indicele menton - stern (distanţa între barbie şi stern). Extensia coloanei
cervicale se urmareşte prin lipirea capului de un plan vertical formând astfel indicele occiput –
perete (distanţa între perete şi occiput). La înclinarea laterală a capului se măsoară
unghiul format de orizontala biclaviculară şi linia mediană craniocervicală (45°).
Principalele sindroame semiologice sunt dominate de cervicalgii persistente însoţite de
limitarea mobilităţii, uneori asociate cu vertij, cefalee sau tulburari vizuale datorate
compresiilor arteriale sau iritării terminaţiilor nervoase. Aceste simptome sunt frecvent întâlnite
în patologia degenerativă – spondiloza cervicală (Fig. 9). O durere bruscă însoţită de contractură
paroxistică a musculaturii ce impune o poziţie antalgică se întâlneşte în torticolis.
Fig. 9.
44
rădăcinilor nervoase la nivel cervical are la bază modificări cervicoartrozice şi determină
sindroame radiculare tipice:
Rădăcina C1 - C2 determină dureri retroauriculare, cervico-occipitale
Rădăcina C3 determină dureri laterocervical superior
Rădăcina C4 determină durere în umăr, supraclavicular, subscapular, uneori fiind
însoţite de dificultaţi în respiraţie.
Rădăcina C5 determină durere şi parestezii la nivel deltoidian si lateral al braţului,
limitând mişcarea de abducţie în umăr şi flexie în cot.
Rădăcina C6 determină durere şi parestezii la nivelul anterior al braţului, anteroextern
antebraţ şi degete 1, 2, limitând mişcarea de flexie a cotului și extensie a pumnului.
Rădăcina C7 determină durere şi parestezii la nivelul feţei posterioare a braţului
antebraţului şi deget 3, limitând mişcarea de extensie a cotului.
Rădăcina C8 determină durere şi parestezii la nivel degetelor 4 şi 5, limitând mişcarea
de flexie a degetelor [11].
La nivelul coloanei toracale se poate evalua gradul de expansiune a cutiei toracice in
timpul mişcărilor respiratorii. Diferenţa între inspirul profund şi expirul profund trebuie să fie
de minim 5 cm. O valoare scăzută se întâlneşte în spondilita anchilozantă datorită afectării
articulaţiilor costo-vertebrale.
Evaluarea coloanei lombare poate evidenţia elementul clinic principal – durerea. Este
important de diferenţiat durerea de tip inflamator, caracteristică spondilartitelor, de durerea de
tip mecanic, caracteristică leziunilor degenerative [12].
În spondilartrite întalnim ştergerea lordozei lombare cu rectitudinea coloanei şi
modificari importante de mobilitate. Flexia anterioară se măsoara folosind testul Schober: se
marchează pe linia mediană a trunchiului un punct inferior pe linia orizontala tangentă la spinele
iliace postero-superioare, iar cel de-al doilea la 10 cm mai sus (Fig. 10). Pacientul cu calcâiele
lipite şi fără a îndoi genunchii va face flexie anterioara maximă. In mod normal distanţa dintre
cele două puncte trebuie să crească cu cel puţin 5 cm. De asemenea, măsurarea distanţei degete
sol este utilizată ca scor în spondilartrite.
În cazul bolilor degenerative durerea are caracter mecanic şi poate genera un sindrom
radicular cu iradiere în anumite teritorii [13].
45
Durerea iradiază astfel:
Fig. 11.
46
Durerea în articulaţia coxofemurală poate fi confundată cu iradierea durerii din alte sedii
– coloana lombară, pelvis, hernia inghinală [15]. Coxalgia poate fi resimţită la nivel inghinal,
fesier, pe faţa antero-laterală a coapsei şi, uneori, în genunchi. Cea mai frecventă cauză de
durere coxofemurală este coxartroza şi determină limitarea precoce a mişcărilor de extensie,
flexie, adducţie şi rotaţie internă. Coxalgia poate fi determinată şi de prezenţa unei bursite
trohanteriene care poate fi evidenţiată la palparea tuberozităţii ischiale sau când pacientul este
aşezat pe o suprafaţă tare [16].
Examinarea genunchiului se efectuează mai întâi în ortostatism şi apoi în poziţia
culcat. În ortostatism la inspecţia de faţă se pot decela deformări – genu varum (picioare în
„paranteze” ) şi genu valgum (picioare în „X”), modificări ce pot fi constituţionale sau
dobândite. La inspecţia de profil se poate evidenţia genu flexum (genunchi cu deficit de
extensie) sau genu recurvatum (dezaxare prin hiperextensia genunchiului). Palparea
genunchiului poate evidenţia o creştere a temperaturii locale, prezenţa şocului rotulian (se
comprimă simultan fundurile de sac prin apăsarea palmelor în zona proximală şi distală a
genunchiului, se verifică dacă rotula pluteşte). Tumefiere cu acumulare de lichid anterior de
rotulă asociată cu durere la flexie este sugestivă pentru bursită suprapatelară, iar localizarea
inferioară pentru bursită infrapatelară [17].
Examinarea mobilităţii genunchiului cuprinde flexia activă de 120°, iar pasivă de 160°;
extensia activă se realizează pănă se obţine rectitudine; o hiperextensie de 5 -10° este
considerată patologică, iar un deficit de extensie sugerează o leziune de menisc sau de ligament
încrucişat anterior. Rotaţia internă şi externă variază între 30 -40° fiind mult modificată în
sindroamele de compartiment [18].
Semiologia genunchiului este dominată de durere, tumefiere, ulterior deformare şi
anchiloză, modificări întâlnite în bolile inflamatorii (poliartrita reumatoidă, spondilartrite,
condrocalcinoză, etc). Pentru femeile peste 45 ani cu obezitate, boala varicoasă, cea mai
probabilă cauză a gonalgiei este gonartroza, iar investigaţiile imagistice sunt cele care susţin
diagnosticul [20].
În cazul persoanelor tinere cu gonalgii şi sindroame de instabilitate articulară trebuie
luate în considerare sechele de fracturi, luxaţii, entorse, leziuni de menisc, leziuni ligamentare,
sindroame ale aparatului rotulian. Durerea localizată la interlinia femuro-tibială însoţită de
blocarea mobilităţii şi episoade de hidrartroză este sugestivă pentru o leziune de menisc. O serie
de manevre sunt utile pentru diagnostic. Apariţia durerii la manevra de extensie a genunchiului
asociată cu presiunea pe zona anterointerna a interliniei femuro-tibiale se numește „strigătul
meniscului”. Manevra McMurray (extensia genunchiului asociată cu rotaţia axială a gambei)
are o sensibilitate de 56% și o specificitate de 100% [19].
Examinarea articulaţiilor piciorului cuprinde articulaţiile tibiotarsiană, metatarso-
falangiene, interfalangiene. Principalele sindroame clinice sunt dominate de durere şi tumefiere
a acestora în cadrul bolilor inflamatorii articulare: poliartrită reumatoidă, artropatie psoriazica,
spondilartrite [20]. O menţiune specială pentru MTF I, ca sediu de elecţie pentru atacul acut de
gută, dar şi în cadrul bolii artrozice. Subluxatia primei falange şi dezvoltarea osteofitelor
determina evoluţia spre „halux valgus” (mont). Sindromul de tunel tarsian se datorează
compresiei nervului tibial posterior la nivelul retinaculului flexorilor, posterior de maleola
medială. Semnul Tinel (percuţia posterior de maleola medială) determină durere [8].
47
4. EXPLORĂRI PARACLINICE ÎN REUMATOLOGIE
A. EXPLORĂRI DE LABORATOR
TESTE UZUALE
48
din examenul de urină uzual. Creșterea creatininei serice și scăderea clearance-ului la creatinină
se întâlnesc în glomerulonefrite acute și cronice și în suferințele tubulointerstițiale avansate [21,
22]. Hematuria microscopică sau macroscopică poate fi produsă de numeroase suferințe de tip
inflamator, infecțios, litiazic, proliferativ. Prezența cilindrilor hematici urinari este produsă de
afectarea glomerulară [21, 22]. Cistita hemoragică poate apărea ca o complicație a tratamentului
cu Ciclofosfamidă. Cilindrii leucocitari apar în pielonefrite și sufeințe tubulointerstițiale.
Scăderea densității urinare apare în suferințele tubulointerstițiale cronice. Acidul uric seric și
uricozuria trebuie evaluate la pacienții cu suspiciune de gută și ulterior la pacienții cu gută
pentru evaluarea răspunsului la diferite tipuri de tratament hipouricemiant. Afectarea renală de
diferite tipuri: glomerulonefrite, sindrom nefrotic, insuficiență renală, poate fi intâlnită și
reprezintă un element de gravitate în LES, vasculite, sclerodermie. În PR și spondilita
anchilozantă, afectarea renală poate fi de tip tubulointerstițial ca urmare a tratamentului
analgetic și AINS sau, mai rar, este expresia amiloidozei secundareinflamației de lungă durată
[21, 22].
Explorarea metabolismului fosfocalcic este importantă pentru pacienții cu
osteoporoză sau alte suferințe metabolice osoase. Se recomandă determinarea calciului seric,
calciuriei, nivelului seric al 25 - hidroxivitaminei D, fosfatazei alcaline și la nevoie a
parathormonului [21].
Glicemia, colesterolul și fracțiunile sale, trigliceridele, lipide totale sunt utile în
cadrul evaluării generale a pacientului inclusiv pentru aprecierea riscului cardiovascular.
Diabetul zaharat și dislipidemia pot fi complicații ale corticoterapiei [21].
VSH și CRP sunt cele mai utilizate teste nespecifice de inflamație în Reumatologie,
fiind utile atât în diagnostic cât și în monitorizarea pacienților. De remarcat că dintre cele două
teste VSH se modifică mai lent iar CRP se modifică rapid în diferitele situații clinice și de
asemenea că există pacienți cu boli inflamatorii active clinic și imagistic dar fără creșteri
semnificative de VSH și CRP. În absența unei boli inflamatorii, VSH crește frecvent în sarcină
și odată cu înaintarea în vârstă iar CRP crește la obezi și dislipidemici [21]. Există și alți
reactanți de fază acută care pot fi utili în diferite situații clinice cum ar fi fibrinogenul, feritina,
haptoglobina, amiloidul seric A și altele. Fibrinogenul crește în stările inflamatorii ca și VSH
și CRP. Scăderea fibrinogenului sub valorile normale se poate întâlni în tulburările de coagulare
cu fibrinoliză semnificativă cum ar fi coagularea intravasculară diseminată și se însoțește de
creșterea D-dimerilor rezultați din degradarea fibrinogenului. Feritina este crescută în
hemocromatoză și în bolile inflamatorii, creșterea cea mai semnificativă fiind întâlnită (pentru
bolile reumatologice) în boala Still [21].
Lichidul sinovial normal este serocitrin, vâscos cu număr redus de leucocite. Evaluarea
lichidului sinovial se face în primul rând macroscopic chiar de către medicul care face aspirația
lichidului. Este evaluată claritatea, prezența resturilor de cartilaj, aspectul sanghinolent sau
hemoragic, aspectul purulent din artritele septice sau culoarea alb - gălbuie din artritele induse
49
de cristale. Examinarea de laborator a lichidului articular poate indica prezența unor cristale de
urat sau de pirofosfat de calciu indicând o artrită indusă de cristale sau prezența unor bacterii
care indică o artrită septică. Celularitatea lichidului articular poate indica o etiologie
neinflamatorie (artroză) când leucocitele sunt sub 500/mmc, inflamatorie (poliartrită
reumatoidă, spondilartrită) leucocite intre 1000 și 30.000 / mmc sau infecțioasă peste
30.000/mmc. Dacă monocitele - macrofagele depășesc 80% din totalul celulelor este probabilă
o artrită virală sau una indusă de cristale. Dacă limfocitele depășesc 70% trebuie luate în
discuție LES sau infectiile cu Mycobacterii. În perspectivă se încearcă identificarea în lichidul
sinovial a unor biomarkeri utili în diagnosticul și monitorizarea diferitelor boli reumatice [23].
TESTE IMUNOLOGICE
Complementul
În practică se dozează cel mai frecvent componentele C3 și C4 ale complementului. În
diferite boli inflamatorii fără activare de complement, nivelul acestor componente este normal
sau crescut (complementul acționează ca un reactant de fază acută) și informația obținută este
limitată. În bolile inflamatorii cu consum de complement prin activarea lui de către complexele
imune, cum ar fi LES, nivelul componentelor C3 și C4 este important în monitorizarea
pacienților. Scăderea nivelului apare în puseele de boală (nefrită etc), menținerea unui nivel
scăzut arată un control incomplet al bolii, normalizarea C3 și C4 este un element de prognostic
favorabil [21].
Anticorpii antinucleari
Anticorpii antinucleari (AAN) sunt un important marker al bolilor de țesut conjunctiv.
Determinarea lor s-a efectuat pentru prima dată în 1950, prin tehnica imunofluorescenței
indirecte (IFI), folosindu-se un substrat celular (celule HEp-2).
Principiul IFI este următorul: într-o primă etapă, serul pacientului este pus în contact cu
substratul celular. Astfel, AAN din serul pacientului se leagă de antigenele specifice din
nucleele celulelor HEp-2 (care pot fi însă înlocuite și cu alte linii celulare de cultură, sau cu
cupe histologice de ficat sau rinichi, provenind de la animale de laborator). După spălarea
acestui preparat, el este pus în contact cu anticorpi anti-imunoglobulină umană, marcați cu
fluoresceină, care se vor lega de AAN fixați pe substratul celular. După o nouă spălare și uscare
a preparatului, acesta este vizualizat la microscopul optic, în câmp întunecat, cu lumină
ultravioletă. Prezența AAN determină fluorescența nucleelor celulare, cu un aspect care poate
fi omogen, pătat (granular), inelar (la periferia nucleilor) sau nucleolar (Fig. 12). Tehnica IIF
este laborioasă, necesită realizarea de diluții succesive (întrucât pentru un rezultat pozitiv va fi
declarată diluția maximă la care se mai vizualizează încă fluorescența), și este dependentă de
observatorul uman – specialistul care examinează probele la microscop. Totuși, IIF rămâne și
în prezent singura metodă de screening pentru AAN, existând peste 30 de antigene nucleare –
țintă a diferitelor subspecii de AAN (ex. anticorpi anti-ADN dublu catenar, anti-Sm, anti-Ro,
anti-La, anti-U1RNP, anti Scl70, anti-centromer, etc).
50
Fig. 12. Aspectul anticorpilor antinucleari în imunofluorescență indirectă:
a) aspect omogen; b) aspect granular; c) aspect nucleolar; d) aspect inelar.
Sursă: https://www.studyblue.com/notes/note/n/antinuclear-antibody/deck/17767410
Deși în prezent există mai multe tipuri de teste imuno-enzimatice pentru AAN, fiecare
având ca substrat 10-15 antigene-țintă, utilizarea ca test screening a acestor teste nu este
recomandată. Motivul este riscul considerabil de a obține un rezultat fals negativ, la pacienți
care au AAN îndreptați împotriva unei ținte antigenice absente din testul respectiv.
Colegiul American de Reumatologie recomandă, la pacienții suspectați de boală de
țesut conjunctiv, testarea într-o primă etapă a AAN prin metoda IIF și abia într-o a 2-a etapă, în
cazul unui rezultat pozitiv, testarea pentru autoanticorpi specifici, ca anti-ADNdc, anti-Sm etc.
[21, 24, 25]. În tabelul 1 sunt prezentați cei mai importanți auto-anticorpi din categoria AAN.
51
Tabel 1. Principalii autoanticorpi din familia AAN
Adaptat după Peng SL, Craft J. Antinuclear antibodies. In Kelley and Firestein (editori):
Textbook of Reumatology. Elsevier, editia a 10-a 2017, p 819-820.
Anticorpii antifosfolipidici
Anticorpii antifosfolipidici (APL) sunt direcționați contra unor proteine legate de
molecule fosfolipidice. APL pot determina tromboze venoase sau arteriale și patologie de
sarcină.APL apar în cadrul sindroamelor antifosfolipidice primare sau secundare altor boli cum
ar fi LES. APL pot determina reacții fals pozitive pentru sifilis la testul Wassermann, precumși
falsa prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată (APTT), ceea ce a dus la
denumirea de anticoagulant lupic. Această denumire este corectă doar pentru efectul in vitro
(de modificare a testului de laborator), nu și pentru efectul in vivo, care este de tip procoagulant.
Prezența APL este confirmată prin mai multe tipuri de teste, cum suntcele de tip ELISA - pentru
anticorpii anticardiolipinici și anti - 2 - glicoproteină I, și respectiv teste de coagulare (timp de
tromboplastină parțial activată - APTT) - pentru anticoagulant lupic. Evaluarea diferitelor tipuri
de APL și a relației cu aspectele clinice relevante a arătat că cele mai importantă ținte ale acestor
52
anticorpi sunt 2 - glicoproteina I (singură sau în complex cu cardiolipina), pentru anticorpii
antiocardiolipinici, și respectiv 2 - glicoproteina I și protrombina, pentru anticoagulantul lupic.
În funcție de clasele de imunoglobuline, cei mai importanți APL sunt de tip Ig G. În general,
pentru evaluarea riscului trombotic sau a complicațiilor de sarcină se recomandă determinarea
anticoagulantui lupic, a anticorpilor anticardiolinici și anti - 2 - glicoproteina I, probabil cei
mai relevanți anticorpi pentru riscul trombotic și pentru prezența anticoagulantului lupic fiind
anticorpii anti - 2 - glicoproteină I de tip Ig G [21].
Factorul reumatoid
Factorul reumatoid (FR) este un anticorp anti-imunoglobulină umană, care poate fi
găsit, în titruri mici, în plasma a până la 5% din populația generală. Ținta lui antigenică este
fragmentul Fc al moleculelor de imunoglobulină G (IgG). FR este prezent la cca. 60-75% din
pacienții cu poliartită reumatoidă (PR), fără însă a fi specific acestei afecțiuni. De asemenea
este detectabil în bolile de țesut conjunctiv (lupus eritematos sistemic, sclerodermie etc.), la sub
50% din pacienți, cu excepția sindromului Sjögren primar, în care FR este întâlnit mai frecvent
și la titruri mai înalte. În sfârșit, 30-40% din pacienții cu hepatite cronice cu virus C sau B
prezintă FR.
La pacienții cu PR, cel mai frecvent tip de FR este de tip IgM, care poate fi detectat prin
reacții de aglutinare, deoarece moleculele de IgM, având 10 situri de legare a antigenului, pot
lega concomitent mai multe particule pe suprafața cărora se găsește antigenul respectiv,
determinând astfel aglutinarea particulelor. Acestea pot fi eritrocite de oaie acoperite cu
imunoglobuline de iepure, ca în testul Waaler-Rose - istoric primul test de detectare a FR (Fig. 13),
sau particule de latex “îmbrăcate” cu imunoglobuline umane, în testul de latex-aglutinare. În
prezent, pentru detectarea și cuantificarea FR se folosesc teste imunoenzimatice de tip ELISA,
care permit identificarea atât a FR de tip IgM, dar și a varietăților de tip IgG sau IgA.
Fig. 13. Reprezentare schematică a testului de aglutinare Waaler-Rose, prin care este
detectat factorul reumatoid de tip IgM. [21, 26]
53
peptidilarginin deiminaza (PADI). Această enzimă este activată de apoptoza inflamatorie.
Citrulinarea proteinelor este un element care apare în multe procese inflamatorii (poliartrită
reumatoidă, psoriazis, boli inflamatorii intestinale etc), inclusiv la nivel pulmonar unde
citrulinarea proteinelor sub acțiunea fumatului ar putea reprezenta o primă etapă în dezvoltarea
poliartritei reumatoide și ar explica frecvența mai mare a PR la fumători. ACPA apar cu
precădere în PR, deoarece prezentarea proteinelor citrulinate limfocitelor T este favorizată de
prezența epitopului comun reumatoid la nivelul moleculelor HLA-DR. Din această cauză
prezența ACPA în titru mare la pacienții cu PR este un bun marker surogat pentru prezența
epitopului comun. Cu toate acestea, ACPA pot apărea uneori și în alte boli inflamatorii, ca
artrita psoriazică. Pentru detectarea ACPA se utilizează teste de tip ELISA și immunoblotting
care folosesc proteine sau peptide citrulinate, cel mai adesea fiind folosite peptide ciclice
citrulinate (CCP), astfel încât anticorpii anti-CCP sunt cel mai folosit marker surogat pentru
ACPA, chiar dacă nu sunt complet superpozabile. ACPA pot apărea în ser cu până la 10 ani
înaintea dezvoltării PR. Prezența ACPA la pacienții cu artrită precoce nediferențiată anunță
dezvoltarea PR. ACPA au o sensibilitate între 50 - 85% pentru PR. Prezența simultană în titru
mare a FR și ACPA la pacienți cu simptome articulare orientează cu foarte mare probabilitate
către diagnosticul de PR [21, 26, 27].
B. EXPLORĂRI IMAGISTICE
Explorarea radiologică
Radiografia convențională a fost pentru mult timp principala explorare imagistică din
Reumatologie. Deși în acest moment rolul radiografiei este mult diminuat de utilizarea pe scară
largă a ecografiei musculoscheletale, rezonanței magnetice, tomografiei computerizate etc,
totuși radiografia continuă sa fie foarte utilizată deoarece este accesibilă, ieftină, relativ sigură
și ușor de interpretat de clinician. Dezavantajele metodei constau în vizualizarea bună doar a
54
oaselor și nu a cartilajului articular, tendoanelor, ligamentelor și mușchilor (structuri de interes
maxim în practica reumatologică) și în evidențierea unor leziuni tardive, avansate, ceea ce este
în contradicție cu ideea actuală de diagnostic și tratament precoce din Reumatologie.
În momentul când solicită o investigație radiografică, medicul trebuie să precizeze zona
și incidența care îi vor permite să obțină maximul de informație și să colaboreze cu radiologul
penru interpretarea imaginilor obținute. Trebuie să cunoască limitele metodei, să știe când
trebuie să solicite o altă explorare imagistică și sa fie apt să combine informațiile relevante din
mai multe tipuri de explorări imagistice.
În artroză (Fig. 14 și Fig. 15), radiografia evidențiază modificările caracteristice:
scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular (echivalentă cu degradarea cartilajului
articular), condensarea subcondrală (îngroșarea osului subcondral), osteofite, chiste osoase
subcondrale. Există mai multe sisteme de scorificare care iau în calcul scăderea înălțimii
spațiului articular și osteofitele cum ar fi scala Kellgren - Lawrence. Radiografia poate preciza
anumite stări care au condus la apariția artrozei cum ar fi displaziile, osteonecroza aseptică,
sechele unor traumatisme sau infecții (Fig. 16).
55
Fig. 16. Poliartrită reumatoidă
56
pinteni osoși mai frecvent întâlniți la nivelul inserțiilor calcaneene ale tendonului ahilean și
fasciei plantare.
57
În artrita psoriazică (Fig. 18) putem întâlni la nivelul articulațiilor periferice eroziuni
asociate cu proliferare osoasă, îngustarea spațiului articular, anchiloză, periostită, leziuni
distructive mutilante la nivelul articulațiilor IFD, leziune cu aspect de toc în călimară la
nivelul IFP sau IFD. La nivelul diferitelor enteze (calcaneu, cot, genunchi) pot fi vizualizate
entezopatii. La nivelul coloanei vertebrale și articulațiilor sacroiliace, în funcție de tipul de
artrită psorizică pot fi evidențiate modificări de sacroileită mai frecvent asimetrice și respectiv
sindesmofite atipice [28, 39, 41].
58
(PD), în care se evidenţiază modificările vascularizaţiei locale, aceste modificări fiind sugestive
pentru un proces acut.
Semiologia ecografică:
Sinovita
Definiţia OMERACT a sinovitei este: structură intraarticulară anormală hipoecoică (în
raport cu grăsimea subdermală, dar poate fi uneori izoecoică sau hiperecoică) care nu este
deplasabilă, este puţin compresibilă şi poate prezenta semnal Doppler. Diferenţierea trebuie
făcută cu fluidul intraarticular care este de asemenea hipoecoic (în raport cu grăsimea
subdermală, dar poate fi şi izoecoic sau hiperecoic), deplasabil, complet compresibil şi nu
prezintă semnal Doppler [29]. Semnalul Doppler nu este, însă, întotdeauna suficient pentru a
face diferenţa între cele două entităţi, mai ales în condiţiile în care echipamentul nu este mereu
suficient de sensibil pentru a percepe activitatea Doppler [29].
Hipertrofia sinovială reprezintă îngroşarea sinovialei, în timp ce sinovita presupune în
plus şi prezenţa hiperemiei [29]. În mod normal, sinoviala urmează forma articulaţiei, însă, în
situaţii patologice, poate să protruzioneze şi chiar să își schimbe forma, din concavă devenind
convexă, putând prezenta vili, detritusuri şi lichid [29].
Tenosinovita
Tenosinovita este definită ca o zonă hipoecogenă sau anecogenă cu sau fără lichid în
interiorul tecii tendonului şi cu posibilitatea evidenţierii prezenţei semnalului Doppler
vizualizat în două planuri perpendiculare [30].
59
Fig. 20. Tenosinovită extensor ulnar al carpului în mod B şi eroziuni de stiloidă ulnară
(colecţie proprie)
Paratenonita
Paratenonita este inflamaţia paratenonului şi este reprezentată de o zonă anormală,
hipoecogenă sau anecogenă, cu posibil semnal Doppler de-a lungul sau încojurând tendonul
hiperecogen [30].
Eroziunile
Eroziunea este definită din punct de vedere ecografic ca o întrerupere în corticala
osoasă, evidenţiabilă în două planuri perpendiculare [31]. Eroziunile osoase reprezintă unul
dintre elementele caracteristice, dar nu specifice, pentru PR, putând fi întâlnite şi în alte
patologii [32]. Se consideră că o eroziune este activă, în momentul în care la nivelul eroziunii
este prezent semnal Doppler.
Entezita şi entezopatia
Entezopatia este definită de către OMERACT ca o zonă hipoecoica anormală cu
pierderea arhitecturii fibrilare normale şi/sau îngroşarea tendonului sau ligamentului la nivelul
zonei de ataşare de os, vizualizată în două planuri perpendiculare, care poate prezenta semnal
Doppler şi/sau modificări osoase reprezentate de entezofite, eroziuni sau neregularităţi [33].
Deşi mult timp, s-a considerat că afectarea entezelor este apanajul spondilartritelor, în
momentul de faţă, acest concept este reevaluat, observându-se că aceasta poate apărea şi în alte
condiţii patologice (ex. poliartrita reumatoidă).
Osteofitul
Osteofitele sunt vizualizate ecografic sub forma unor neregularităţi cu aspect de
proeminenţe osoase „în treaptă” la capătul conturului osos normal sau la marginea articulaţiei,
sunt evidenţiate în două planuri perpendiculare şi, de obicei, prezintă con de umbră posterior [34].
Osteofitele sunt modificări caracteristice pentru artroză, afecţiune în care acestea se asociază
cu scăderea în înălţime a cartilajului articular.
60
Dublu contur
Semnul de dublu contur este reprezentat de o bandă hiperecoică anormală, regulată sau
neregulată, situată la nivelul marginii superficiale a cartilajului hialin articular, vizualizat
indiferent de unghiul la care este poziţionat transductorul. Identificarea semnului de dublu
contur este patognomonică pentru gută [35].
Spre deosebire de gută, în care cristalele se depun pe suprafaţa cartilajului articular, în
condrocalcinoză depozitele de cristale sunt localizate în grosimea cartilajului, aspect care ajută
la diagnosticul diferenţial între cele două afecţiuni.
Nodulii reumatoizi
Pot fi identificaţi în vecinătatea sau în interiorul unui tendon, având un aspect nodular,
ovalar sau rotund, frecvent hipoecogen, cu margini bine definite, fără semnal Doppler prezent
şi cu dimensiuni, de obicei, sub 1 cm [36].
Tofii gutoşi
Tofii gutoşi sunt formaţiuni hiperecogene cu aspect heterogen cu calcificări şi delimitare
imprecisă faţă de ţesutruile din jur, fiind înconjuraţi de halou hipoecogen. Tofii gutoşi pot
prezenta con de umbră posterior [37].
În timp ce nodulii reumatoizi nu determină eroziuni la nivelul corticalei osoase
subiacente, prezenţa tofilor gutoşi poate duce la apariţia eroziunilor [38].
Fig. 21. Aspect ecografic al unui nodul reumatoid (1) şi al unui tof gutos (2)
(colecţie proprie)
Bursita
Bursita este definită ca o arie anecoică sau hipoecoica, compresibilă, bine delimitată,
localizată la nivelul ariei anatomice a unei burse. Cu ajutorul ecografiei pot fi evaluate, atât
bursele superficiale, cât şi cele profunde, cel mai frecvent afectate burse fiind: bursa
subacromio-subdeltoidiană, bursa olecraniană, bursa trohanteriană, bursa ileo-psoasului şi
bursa gastrocnemianului medial [36].
Evaluarea ecografică este extrem de utilă în evaluarea pacienţilor cu afecţiuni
reumatologice, ajutând la stabilirea diagnosticului, efectuarea diagnosticului diferenţial,
61
evaluarea evoluţiei în timp a modificărilor şi la ghidarea procedurilor invazive, fiind o
investigaţie indispensabilă practicii reumatologice moderne.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este o metodă imagistică modernă bazată pe
expunerea la un câmp magnetic intens și obținerea unor secțiuni ale zonei investigate pe baza
alinierii moleculelor la câmpul magnetic și pe baza schimbării acestei orientări la oprirea
expunerii la câmpul magnetic. RM este extrem de utilă în Reumatologie având o sensibilitate
și o specificitate pentru diferitele leziuni mult mai mare decât a examenului fizic, radiografiei
și tomografiei computerizate. Dezavantajele metodei sunt costurile mari, timpul lung de
examinare, dificultatea examinării dinamice și a manevrelor invazive ghidate. Metoda este
foarte sigură fiind utilizată inclusiv la gravide pentru detectarea patologiei fetale dar nu poate
fi utilizată la pacienții cu stimulatoare cardiace, la pacienții cu proteze, implanturi sau alte
dispozitive medicale cu părți feromagnetice, la persoanele cu claustrofobie. La pacienții cu
spondilartrite evaluarea RM este principala metodă de evidențiere a modificărilor
preradiografice. La nivelul articulațiilor sacroiliace se urmăresc două tipuri de leziuni acute și
cronice. Leziunile acute se vizualizează utilizând secvența STIR (și foarte rar secvența T1 cu
substanță de contrast). Aceste leziuni sunt edemul osos (hipersemnal STIR), capsulita, sinovita,
entezita. Leziunea esențială pentru diagnosticul de sacroiliită este edemul osos. Leziunile
cronice se vizualizează utilizând secvența T1 și sunt infiltrarea grăsoasă (hipersemnal T1),
eroziunile, osteoscleroza, punțile osoase sau anchiloza. La nivelul coloanei vertebrale pot fi
vizualizate de asemenea leziuni acute de edem osos și leziuni cronice de infiltrare grăsoasa.
Aceste leziuni acute și cronice pot anunța formarea sindesmofitelor atunci când sunt situate la
colțurile vertebrelor. Pe baza leziunilor RM de articulații sacroiliace (în special edemul osos)
se poate stabili diagnosticul de spondilartrită dar pe baza leziunilor vertebrale nu se poate stabili
acest diagnostic. Examenul RM este util și pentru monitorizarea evoluției la nivelul
articulațiilor sacroiliace și coloanei vertebrale și pentru diagnosticul diferențial dintre
spondilartrite și alte suferințe ca infecții, metastaze, fracturi etc. Evaluarea RM periferică a
spondilartritelor și artritei psorizice poate evidenția entezite, edem osos, eroziuni, sinovită,
tenosinovită [28, 40, 41, 42].
Evaluarea RM a pacienților cu poliartrită reumatoidă permite vizualizarea edemului
osos și a eroziunilor preradiografice care pot prezice apariția leziunilor radiologice ca și a
sinovitei. Există un scor RM propus pentru poliartrită reumatoidă – RAMRIS [28, 40].
Evaluarea RM este deosebit de utilă pentru diagnosticul ostenecrozelor aseptice în faza
preradiografică. De asemenea poate vizualiza leziunile de ligamente, tendoane, mușchi,
cartilajceea ce este foarte important pentru zonele în care examinarea ecografică nu este posibilă
sau este neconcludentă. Examenul RM este cea mai bună metodă de evaluare neinvazivă a
leziunilor discovertebrale inclusiv pentru aprecierea indicației neurochirurgicale. Formațiunile
tumorale musculoscheletale ca și colecțiile profunde pot fi indicații pentru examenul RM [28, 40].
62
Fig. 22. IRM articulații sacroiliace, T1. Infiltrare grăsoasă a ambelor articulații sacroiliace.
Imagine din colecția autorilor.
Fig. 23. IRM articulații sacroiliace, STIR. Edem osos al ambelor articulații sacroiliace.
Imagine din colecția autorilor.
Scintigrafia
Are indicații limitate în Reumatologie putând evidenția leziuni inflamatorii sau
secundare la nivel musculoscheletal [28].
63
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
Poate fi utilizată pentru detectarea inflamației articulare la pacienții cu boli inflamatorii
articulare și a inflamației vasculare la pacienții cu vasculite de vase mari [28].
D. CAPILAROSCOPIA PERIUNGHIALĂ
64
sau altor boli de colagen înrudite (boala mixtă de ţesut conjunctiv, dermatomiozita şi unele
sindroame overlap) apar modificări capilaroscopice specifice, dintre care cele mai importante
sunt scăderea densităţii anselor capilare şi prezenţa megacapilarelor, a microhemoragiilor sau
a capilarelor ramificate.
Megacapilarul, sau capilarul gigant (Fig. 24), este o ansă capilară dilatată al cărei
diametru transvers măsoară peste 100 μm - faţă de 20-35 μm cât este normal. Ansele cu
diametru între 35-100 μm sunt considerate dilatate, fără a avea o semnificaţie diagnostică sau
prognostică definită. Megacapilarul este relativ caracteristic pentru afecţiunile din spectrul ScS,
iar apariţia lui are loc foarte precoce în evoluţia bolii, ceea ce îi conferă şi o valoare prognostică
atunci cînd este detectat la pacienţi care prezintă numai fenomen Raynaud. Observarea la
capilaroscopie a fie şi numai 1-2 megacapilare este patologică şi ridică suspiciunea de ScS sau
boală de colagen înrudită cu ScS.
Microhemoragiile (Fig. 25) sunt alt semn precoce de ScS şi sunt consecinţa fragilizării
capilarelor; ele sunt frecvente în afecţiunile din spectrul sclerodermic, dar au o specificitate
mult mai mică decât megacapilarele, putând fi şi posttraumatice.
Scăderea densităţii reţelei de anse capilare (Fig. 26) se întâlneşte frecvent în bolile din
spectrul ScS, ca o consecinţă a distrucției microvasculare. Densitatea normală a anselor este de
9-12/mm şi valori sub 9 anse/mm sunt considerate patologice. Dispariţia anselor dă naştere
ariilor avasculare, care în stadiile evoluate ale ScS cresc în suprafaţă şi conferă patului unghial
aspectul de “deşert”. Pierderea de anse capilare se asociază cu formele active de boală şi cu un
prognostic rezervat; concomitent se produce și dezorganizarea reţelei capilare (Fig. 26),
consecinţă a scăderii densităţii anselor capilare şi a neoangiogenezei ineficiente, cu apariţia de
capilare ramificate. Acestea (Fig. 27) sunt anse cu ramificaţii multiple, cu un aspect de arbore
sau buchet.
În sfârşit, scăderea transparenţei cutanate scade vizibilitatea reţelei capilare şi se
datorează în stadiile iniţiale de ScS edemului interstiţial, iar în stadiile evoluate - excesului de
matrice extracelulară.
Dintre toate bolile de ţesut conjunctiv, ScS are cel mai specific aspect capilaroscopic,
caracterizat prin apariţia megacapilarelor şi a ariilor avasculare la nivelul patului unghial,
prezent la peste 80% dintre pacienţi. Foarte important, prezența megacapilarelor și scăderea
densității capilare au fost introduce în criteriile de clasificare a ScS, ceea ce permite o
sensibilitate mai mare a acestora.
Un pattern capilaroscopic bine definit a fost descris și la pacienţii cu dermatomiozită.
Acesta include dezorganizarea marcată a arhitecturii reţelei capilare, cu frevente capilare
ramificate, megacapilare și microhemoragii (Fig. 27).
Modificări capilaroscopice cu specificitate redusă au fost observate şi în lupusul
eritematos sistemic, sindromul antifosfolipidic, sindromul Sjögren, artropatia psoriazică şi
artrita reumatoidă, dar nu a fost găsit un pattern capilaroscopic specific în niciuna dintre aceste
afecţiuni [45].
65
Fig. 24. Aspect capilaroscopic normal. Se remarcă densitatea normală şi aspectul regulat
al anselor capilare.
66
Fig. 26. Aspect capilaroscopic sclerodermic tardiv. Se remarcă scăderea marcată a den-
sităţii anselor capilare (săgeţile indică arii avasculare) şi anse capilare dismorfice.
Fig. 27. Aspect capilaroscopic în dermatomiozită. Ansele capilare sunt distorsionate, di-
latate (unele devenind megacapilare) şi intens ramificate.
67
E. EXPLORAREA PULMONARĂ
F. EXPLORAREA CARDIACĂ
G. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ
Endoscopia digestivă superioară este indicată în special atunci când există suspiciunea
unei complicații digestive superioare a tratamentului antiinflamator nesteroidian și / sau
steroidian. Colonoscopia este indicată atunci când se suspectează o afectare intestinală primară
sau secundară în relație cu patologia reumatică a pacientului [48].
68
sediul leziunii ceea ce este deosebit pentru tratament în neuropatiile de compresie (ca sindromul
de canal carpian) [49, 50].
Mesaje de reţinut
Explorarea modernă este unul dintre elementele care au condus la succesele
Reumatologiei actuale.
Explorarea paraclinică este deosebit de complexă, clinicianul trebuind să selecteze cea
mai eficientă combinație de teste paraclinice și explorări care să îi permită un diagnostic și o
atitudine terapeutică adecvată.
Rezultatele testelor trebuie integrate într-un scenariu clinic coerent şi flexibil.
BIBLIOGRAFIE
69
21. Feist E, Burmester GE. Role of laboratory tests in rheumatic disorders. Rheumatology ediţia 6, pag.231 -
236, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
22. Salzberg DJ, Weir MR. The kidney and rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag. 286 - 297, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
23. Freemont AJ, Abdellatif E. Synovial fluid analysis. Rheumatology ediţia 6, pag. 237 - 241, editori Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
24. Agmon-Levin N, Damoiseaux J, Kallenberg C, et al. International recommendations for the assessment of
autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 17-23.
25. Yazdany J, Schmajuck G, Robbins M et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology's Top
5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 329-339.
26. Saraux A, Berthelot JM, Chalès G, et al. Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthri-
tis.Arthritis Rheum. 2002; 47:155-65.
27. Klareskog L et al. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 2008.
26:651- 675.
28. Iagnocco A, Scire CA, Ostergaard M. Approaches to imaging of rheumatic diseases. EULAR Textbook of
Rheumatic Diseases 2015 pag. 121- 156.
29. Terslev L. Synovitis. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;6:67-77
30. Backhaus M. Tendons. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;8:91-102.
31. Wakefield RJ. Detection of bone erosions. Essential application of musculoskeletal ultrasound in
rheumatology. 2010;7:79-89.
32. Zayat AS, Ellegaard K, Conaghan PG, et al. The specificity of ultrasound-detected bone erosions for
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:897-903.
33. Wakefield RJ, Balint PV, Szkudlarek M, et al. Musculoskeletal ultrasound including definitions for ultraso-
nographic patology. J Rheumatol. 2005; 32: 2485-2487.
34. Moller I, Bong D, Naredo E, et al. Ultrasound in the study and monitoring of osteoarthritis. Osteoarthritis
Cartilage. 2008;16 (Suppl 3):S4-S7.
35. Gutierrez M, Schmidt WA, Thiele RG, et al. International Consensus for ultrasound lesions in gout: results
of Delphi process and web-reliability exercise. Rheumatology (Oxford) 2015;54: 1797-1805.
36. Fodor D. Modificări ecografice in bolile reumatologice – Poliartrită reumatoidă. 2013;4.1:37-53.
37. Scirocco C, Rutigliano IM, Finucci A, Iagnocco A. Musculoskeletal ultrasonography in gout. Med Ultrason
2015;17:535-540.
38. Backhaus M, Schmidt WA, Jousse-Joulin S. Differential diagnosis between rheumatoid arthritis and gout.
EULAR on-line course on Ultrasound.
39. Smith SE. Conventional radiography and computed tomography. Rheumatology ediţia 6, pag 307 - 321,
editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
40. Shapiro LM, Matzat SJ, Gold GE. Functional magnetic resonance imaging. Rheumatology ediţia 6, pag 322
- 330, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
41. Mandl P et al. EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondy-
loarthritis in clinical practice. Ann Rheum Dis 2015. 0:1 - 13.
42. Sieper J et al. The Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) handbook: a guide to assess
spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii44.
43. Bonnick SL. Dual X-ray absorptiometry and measurement of the bone. Rheumatology ediţia 6, pag 349 -
357, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
44. Briot K, Roux C, Cooper C. Osteoporosis: pathogenesis and clinical features. EULAR Textbook of Rheu-
matic Diseases 2015 pag. 870 - 890.
45. Cutolo M, Pizzorni C, Secchi ME, Sulli A. Capillaroscopy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008, 22: 1093-
1108.
46. Dellaripa PF, Rosas IO. The lung in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 274 - 275, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
47. Coghlan GJ, Schreiber B, D Cruz DP. The heart in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 267 -
273, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
48. Hagan M, Cross R. Gastrointestinal tract and rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 279 - 285,
editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
70
49. Iaccarino L, Cooper RG, Doria A. Polymyositis and Dermatomyositis. EULAR Textbook of Rheumatic Dis-
eases 2015 pag. 636 - 666.
50. Birnbaum J. The nervous system in rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag.298 - 305, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby
71
CAPITOLUL III. SOLUȚII TERAPEUTICE ÎN BOLILE
INFLAMATOARE REUMATICE
5. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE
Ruxandra Ionescu
Introducere
Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt printre cele mai prescrise clase de
medicamente pentru tratamentul diverselor algii, stări febrile, boli inflamatoare. Denumirea de
AINS a fost folosită prima dată in 1949, odată cu introducerea în practică a fenilbutazonei şi
după descoperirea proprietăţilor antiinflamatoare ale glucocorticoizilor în scopul diferenţierii
celor două grupe de substanţe antiinflamatoare cu nucleu sterolic (antiinflamatoare steroidiene)
sau nonsterolic (antiinflamDtoare nonsteroidiene) [1]. După 1960 s-a înregistrat o creştere
impresionantă a numărului de AINS, existand aproape 300 de substanţe înregistrate (DCI) și în
jur de 2000 denumiri comerciale.
Membrană
celulară
Acid arahidonic
Fig. 1. Ciclooxigenaza și sinteza de prostaglandine
72
Cele 2 izoforme ale COX (COX-1, COX-2) descoperite în 1991, indispensabile
producerii de prostaglandine (PG) sunt produse de gene diferite, au structuri asemănătoare, dar
neidentice (aproximativ 60% din aminoacizi sunt identici) şi au o distribuţie celulară diferită.
COX-1 este constitutivă fiind prezentă în celule şi este responsabilă de producerea PG
fiziologice cu efecte homeostazice şi citoprotectoare. Funcţiile diverselor PG produse via COX-1
depind de celula care le produce. De exemplu, tromboxanul (TxA2) produs de trombocite este
un puternic vasoconstrictor şi induce agregarea plachetară, în timp ce prostaciclina (PGI2)
produsă de celula endotelială este o substanţă vasodilatatoare cu efecte antiagregante
plachetare. PGE2 produsă la nivelul mucoasei gastrice are efect citoprotector favorizând
creşterea sintezei de mucus, bicarbonat şi scăderea secreţiei acide, iar PG produse la nivelul
rinichiului intervin în menţinerea unei perfuzii normale a parenchimului renal şi în transportul
ionic având efect natriuretic şi kaliuric.
În comparaţie cu COX-1, COX-2 este în special inductibilă, exprimându-se în celulă
doar după stimularea acesteia de stimuli inflamatori (citokine, endotoxine, mitogeni, oncogene)
dar poate fi şi constitutivă la nivelul celulelor renale, în special la nivelul maculei densa, la
nivelul neuronilor din cortex, celulelor pancreatice, mucoasei nazale. COX-2 inductibilă se
exprimă într-un număr redus de celule, de regulă în cele cu rol în procesul inflamator ca
monocitele/macrofage, celule endoteliale, sinoviocite, condrocite, osteoblaşti.
Oxidarea acidului arahidonic de către COX-2 va da naştere PG cu rol în procesul
inflamator. Cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei PGI1 şi PGE2 induc vasodilataţie,
creşterea permeabilităţii vasculare, febră şi durere prin creşterea sensibilizării periferice cât şi
a sensibilizării centrale prin selectarea de noi fibre nociceptive [6].
În afara proceselor inflamatorii, creşterea expresiei COX-2 a fost demonstrată în unele
neoplazii (cancerul de colon) şi în boala Alzheimer [6]. PGE2 produsa via COX2 stimulează
angiogeneză cu rol în creşterea şi viabilitatea tumorii. Rolul COX2 în angiogeneză a fost
demonstrat pentru cancerul colonic, gastric, de sân şi pulmonar. COX2 creşte rezistenţa la
apoptoza a celulelor tumorale şi creşte capacitata de adeziune la matrice [2]. COX2 constitutivă
de la nivel cerebral joacă un rol important în stres şi în procesele inflamatoare cerebrale. Nivele
crescute ale ARNm COX2 au fost corelate cu dezvoltarea bolii Alzheimer [3]. Blocarea COX-1
este responsabila prin anularea efectelor PG fiziologice de o serie de efecte adverse, iar blocarea
COX-2 are efect antiinflamator, antialgic, antipiretic, antineoplazic şi încetineşte progresia bolii
Alzheimer.
Din punct de vedere structural, principalele clase de AINS sunt:
- Derivaţi din acidul carboxilic:
o Derivaţi de ac. salicilic: acidul acetil salicilic, diflunisal, benorilat
o Derivaţi de ac. acetic:
derivați de acid fenilacetic : diclofenac, alclofenac
derivați de acizicarbociclici si heterociclici acetici: indometacin,
sulindac, ketorolac, lonaolac
o Derivaţi de ac. propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen
o Derivaţi de ac. fenamic: acidul flufenamic, acidul niflumic
- Derivaţii din acidul enolic:
o Derivaţi de pirazolonă: fenilbutazona, oxifenbutazona
o Oxicami: piroxicam, meloxicam, tenoxicam
73
- Derivații nonacizi
o Coxibii: celecoxib, etoricoxib
o Nabumetona
Tabel 1. Clasificarea AINS în funcție de capacitatea acestora de a inhiba COX-1 sau COX-2
74
Tabel 2. Efectele adverse ale AINS
În afara efectelor adverse comune AINS, sunt unele mai rare dar specifice anumitor
produşi. De exemplu, paradoxal ibuprofenul poate da reacţii febrile şi trebuie evitat la pacienţii
cu lupus eritematos sistemic datorită riscului de meningită aseptică. Fenilbutazona a fost retrasă
în unele țări datorită efectelor adverse hematologice reprezentate de anemie aplastică si
agranulocitoza. Majoritatea AINS pot da stomatită, piroxicamul poate induce efecte adverse
cutanate precum fotosensibilitate, urticarie, angioedem, eritem multiform. Sulindacul este
asociat cu dezvoltarea litiazei renale.
Administrarea unui AINS la un pacient se face ținand cont de interacţiunea cu alte
medicamente, dar și de efectele adverse ale acestuia, de patologia pacientului ți factorii de risc
pentru efecte adverse. În acest sens AINS scad efectul diureticelor, reduc efectele
hipotensoarelor, cresc nivelul seric al digoxinului şi al aminoglicozidelor.
75
Mortalitatea datorată complicaţiilor gastrointetinale ale AINS se apropie de cea a leucemiei şi
a sindromului imunodeficienţei dobândite.
Conform ghidului de prevenție a ulcerelor gastrointestinale ale Societăţii Americane de
Gastroenterologie, factorii de risc pentru evenimente gastrointestinale la pacienţii în tratament
cu AINS sunt antecedentele de ulcer, vârsta, asocierea acidului acetilsalicilic, a corticoterapiei
sau a anticoagulantelor orale și sunt stratificati în risc crescut, moderat si scăzut (Tabel 3) [6].
76
vasculare, blochează vasoconstricţia. În acelaşi timp PGI2 împiedică agregarea plachetară, astfel
încât PGI2 joacă un rol important în reglarea mecanismului antitrombotic [7].
Blocarea sintezei de prostaciclin (modulator important al presiunii arteriale și rezistenței
la tromboză) la nivelul endoteliului vascular de catre AINS va crește riscul de evenimente
cardiovasculare reprezentate prin hipertensiune arterială și accidente aterotrombotice de tipul
infarctului miocardic. Riscul CV al AINS este legat si de retenţie hidrosalină care amplifică
cresterea valorilor presiunii arteriale. Riscul este mai mare la pacienţii cu patologie cardiacă
preexistentă, unde decompensarea cardiaca poate surveni frecvent. Acest risc este dependent
de doză şi mai mare în prima lună de tratament [4].
Trei studii placebo controlate în care au fost incluşi 6000 de pacienţi au evidenţiat un
risc de două – trei ori mai mare pentru evenimente vasculare la pacienţii trataţi pentru o perioadă
scurtă de timp (10 zile) cu valdecoxib [8] sau tratament de lungă durată (până la 3 ani) cu
celecoxib [9] sau rofecoxib [10]. Rofecoxib (Vioxx) a fost primul AINS COX-2 selectiv retras
de pe piaţă în 2004 şi care a adus primul semnal de alarmă pentru toxicitatea cardiovasculară a
întregei clase de AINS COX-2 selective. Evenimentele cardiovasculare survenite la pacienţii
aflaţi în studiul APPROVe (The Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) au fost infarcte
miocardice, accidente vasculare cerebrale, insuficienţe cardiace congestive, revascularizări cor-
onariene, trombembolisme şi decese de cauză cardiacă [10,11]. Cât despre Celecoxib, studiul
CLASS a demonstrat că nu sunt diferenţe între acesta şi AINS nonselective în ceea ce priveşte
evenimentele cardiovasculare. Deşi au fost raportate numeroase evenimente tromboembolice
în lotul de pacienţi cu celecoxib, datele nu au atins pragul de semnificaţie statistică [12]. Alte
efecte adverse cardiovasculare raportate au fost creşterea presiunii arteriale în clinostatism şi
edeme periferice date de AINS.
Singurul AINS ce reprezintă o excepție este aspirina ce acetilează ireversibil COX-1
trombocitar inhiband producerea de tromboxan A2 pe toata durata de viata a trombocitelor ,
explicand efectul antiagregant de durata al acesteia. AINS nonselective inhibă sinteza COX-1
trombocitară în grade diferite, dar în comparaţie cu aspirina, inhibiţia este reversibilă şi nu
există date suficiente legat de scăderea efectelor adverse cardiovasculare la această categorie
de AINS [6]. Trebuie reținut că doar Aspirina în doză mică (75-100mg) acționează selectiv pe
COX-1 trombocitar și poate afecta agregarea plachetară timp de 4-6 zile fiind recomandată ca
prevenţie secundară pentru bolile cardiovasculare. În 2006 a apărut atenţionarea legat de
asocierea dintre ibuprofen şi aspirină. În cazul pacienţilor care folosesc aspirină de lungă durată,
asocierea ibuprofenului scade efectul antiagregant al aspirinei. De aceea aspirina trebuie
administrata inaintea ibuprofenului cu cel puțin 2 ore, sau ibuprofenul trebuie administrat cu
minim 8 ore anterior administrării aspirinei.Aspirină in doza cardiologică poate fi asociata
concomitent cu AINS COX-2 selective, aceasta asociere scazand efectele adverse
cardiovasculare, dar crescand riscul efectelor adverse gastrointestinale de două până la cinci ori [13].
Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS este sumarizat în tabelul 4 [6].
77
Tabel 4. Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS
Cât despre efectele adverse renale, trebuie tinut cont ca COX-1 de la nivelul renal este
importantă pentru sinteza vasodilatatorilor fiziologici şi a prostanoizilor natriuretici, iar COX2
poate fi constitutivă la nivel renal. Inhibitorii COX-2 nu afectează funcţia renală şi presiunea
arterială la persoanele sănătoase, însă o atenţie deosebită necesită pacienţii cunoscuţi cu boală
renală cronică, ciroză hepatică, insuficienţă cardiacă congestivă, hipovolemie şi cei care
utilizează alte medicamente nefrotoxice. Riscul de insuficienţă renală acută este dependent de
doză şi apare de obicei în prima lună de administrare [3]. Factorii de risc cunoscuți pentru
insuficiența renală sunt reprezentați de comorbiditățile cardiovasculare, hipovolemia, bolile
renale și folosirea unor agenți nefrotoxici. AINS induc vasoconstricţie, scad perfuzia renală,
scad rata de filtrare glomerulară, induc retenţia hidrosalină cu următoarele consecinţe: edeme,
hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală acută [4].
PG stimulează eliberarea de renină, care creşte secreţia de aldosteron, ducând în final la
retenţie de sodiu şi excreţia de potasiu la nivel distal. Astfel, pacienţii în tratament cu AINS pot
dezvolta hipoaldosteronism hiporeninemic care se manifestă ca acidoză renală tubulară tip IV
şi uşoară hiperpotasemie. Riscul de hiperpotasemie este crescut la pacienţii cu inhibitori de
enzimă de conversie şi diuretice antialdosteronice [7]. Folosirea pe termen lung a unor doze
crescute de AINS poate fi responsabilă și de aparitia nefropatiei interstitiale.
78
hepatotoxicităţii, şi este prescris cu anumite restricţii emise de FDA si EMA doar în durerea
acută și pe o perioadă limitată la maxim 15 zile.
Efectele adverse respiratorii sunt binecunoscute la AINS. Ele pot precipita sau
exacerba o criză astmatică prin favorizarea oxidarii acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei
cu producerea de leucotriene. În caz de astm indus de AINS se recomandă utilizarea de
inhibitori de receptori de leucotriene de tipul montelucast. Alte efecte adverse respiratorii
posibile sunt rinita şi polipoza și uneori chiar alveolite pulmonare.
Dintre efectele adverse cutanate, cel mai frecvent sunt intâlnite eritemul multiform,
urticaria şi dermatita exfoliativă [4].
AINS pot influenţa fertilitatea datorită importanţei COX-1 şi COX-2 în ovulaţie şi
implantare. De aceea, se recomandă întreruperea AINS în perioada concepţiei. Datorită riscului
de închidere prematură a ductului arterios, este necesară întreruperea AINS după săptămâna 27 [5].
79
uzuală de 15mg/zi pentru bolile inflamatorii și 7,5 mg pentru durerea din artroză şi o toleranţă
digestivă bună.
Celecoxibul este un AINS COX-2 specific cu o toleranţă digestivă bună, dar
contraindicat la pacienţii cu factori de risc aterotrombotic, accident vascular cerebral şi boală
cardiacă ischemică.
Etoricoxibul, un alt AINS COX-2 selectiv poate fi administrat în doza de 30 si 60mg
în artroză, 90mg in bolile inflamatoare reumatice și 120mg/zi în atacul acut de gută. Are aceleași
contraindicații ca și celecoxibul.
Mesaje de reținut:
- AINS sunt o clasă de medicamente utile în tratamentul simptomatic al inflamaţiei şi
durerii, răspunsul terapeutic fiind obţinut în aproximativ două săptamani.
- Nu se recomandă combinarea AINS datorită creşterii riscului efectelor adverse și chiar
al scăderii efectului antiinflamator al unuia dintre AINS.
- AINS COX-2 specifice au o toleranţă digestivă bună, dar sunt contraindicate la pacienţii
cu factori de risc aterotrombotic şi la cei cu boală cardiacă ischemică şi accidente
vasculare cerebrale. In acelasi timp si AINS clasice au risc CV crescut, dovadă
contraindicația emisă de EMA pentru Diclofenac de a fi administrat pacienților cu risc
crescut CV.
- Pacienții ce urmează tratament cu AINS trebuie sa fie informați asupra beneficiilor și
riscurilor AINS.
80
6. ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE
Introducere
În anul 1949, Philip Hench a raportat efectul benefic remarcabil al unui compus denumit
de el “compusul E”, asupra artritei reumatoide [15]. Pentru această descoperire, el avea să ia,
alături de Kendall si Reichstein, premiul Nobel pentru medicină, în anul 1950. Astăzi,
antiinflamatoriile steroidiene, cunoscute si sub numele de glucocorticoizi (GC) reprezintă cea
mai frecvent utilizată clasă de antiinflamatorii, fiind utilizate de 0,5% din populația generală,
1,4% din femeile de peste 45 de ani și 14,6-90% din pacienții cu artrită reumatoidă. [16, 17].
Motivele acestei largi utilizări sunt reprezentate de eficacitatea mare și prețul mic. Pe de altă
parte, utilizarea lor incorectă, poate determina efecte adverse serioase. Glucocorticoizii sunt
secretați in mod fiziologic de zona fasciculată a suprarenalelor, fiind hormoni esențiali pentru
homeostazia bazală, dar și de stress, ale organismului.
Structura glucocorticoizilor
Structura diverșilor GC se bazează pe nucleul pregnan, nucleu steroid, alcătuit din 21
de atomi de carbon. (Fig. 2). Diversele catene laterale ale acestui nucleu sterolic, realizează
diverșii compusi de GC și influențează activitatea substanței respective. Clasificarea
hormonilor sintetizați de suprarenale în mineralocorticoizi și glucocorticoizi nu este total
corectă, deoarece cele două grupuri se suprapun parțial (de exemplu, GC naturali au și oarecare
activitate mineralocorticoidă). Medicamentele glucocorticoide sintetice au, însă, activitate
glucocorticoidă mai specifică [18].
81
Sinteza glucocorticoizilor
Sinteza GC pleacă de la colesterol, care, de altfel, este precursorul tuturor hormonilor
steroizi. Din el se produce pregnenolon care, prin alfa-hidroxilare în poziția 17 se transformă în
17-hidroxipregnenolon. Acesta este, apoi, modificat în 17-hidroxiprogesteron, ulterior în
deoxycortizol și în cele din urmă, în cortizol. (Fig. 3). În mod normal, sinteza zilnică de cortizol,
în condiții bazale, este de 10-20mg, corespunzând unui nivel seric de circa 5-25 micrograme pe
mililitru. Acest proces de sinteză are un ritm circadian ce determină maximul de producție între
orele 4 si 6 dimineața și este controlat prin mecanisme de feedback negativ, de la nivel hipofizar
(prin intermediul ACTH - adrenocorticotrope hormone) și de la nivel hipotalamic (prin
intermediul CRH - corticotrope releasing hormone) (Fig. 4). Acestea realizează două bucle de
control: una ”scurtă”, determinată de ACTH și una ”lungă”, mai importantă, determinată de
cortizolul însuși. Merită menționat aici faptul că administrarea zilnică, timp de doua săptămâni,
a unei doze egale cu sinteza fiziologică de cortizol, inhibă axul hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian; dacă administrarea se oprește dupa două săptămâni, recuperarea axului se
face in 9-12 luni. Secreția de cortizol este stimulată de orice situație care reprezintă stress pentru
organism (frig, efort fizic, infecții, intervenții chirurgicale, etc), precum și de unele citokine
(interleukinele (IL) 1 și 6 sau factorul de necroză tumorală (TNF) alfa).
a) Mecanisme genomice
Se estimează că GC influențează transcripția a circa 1% din întregul genom [18]; în
acest fel, se modifică expresia diverselor gene [18, 19]. Efectele anti-inflamatorii și
imunomodulatoare ale GC sunt exercitate predominant pe această cale [20, 21]. Datorită
structurii lipofile și greutății moleculare mici, GC liberi din plasmă trec prin membrana celulară
și se leagă de forma inactivă a receptorului citoplasmatic de cortizol (glucocorticoid cytosolic
receptor – GCR), formând complexul activ GC-GCR. Acesta este apoi translocat rapid în
nucleul celulei, unde influențează expresia genică. Atunci când complexul GC-GCR se leagă,
sub formă de dimer, de zonele promotoare ale genelor reglate de glucocorticoizi, are loc
stimularea sintezei diverselor proteine, proces care se numește transactivare. Atunci când
complexul GC-GCR interacționează, ca monomer, cu unii factori transcripționali (care au
acțiune pro-inflamatorie), cum ar fi factorul nuclear kappa B (NF-kB), determină scăderea
sintezei acestora și, deci, diminuarea inflamației [18, 21, 22]. Acest proces se numește
transrepresie.
Dar GC acționează și prin mecanisme genomice post-transcripționale și post-
translaționale, cum ar fi diminuarea stabilității ARN-mesager, prin stimularea ribonucleazelor;
acest mecanism ar putea explica inhibiția sintezei de IL-1, factorului de stimulare a coloniilor
de granulocite si macrofage (granulocite-macrofage colonystimulating factor – GCSF) și a
ciclooxigenazei (COX) 2.
82
Colesterol
Pregnenolona 17-alfa-hidroxipregnenolona
Progesteron 17-alfa-hidroxiprogesteron
Deoxicorticosteron Deoxicortizol
Corticosteron Cortizol
Aldosteron
CALEA CALEA
MINERALOCORTICOIZILOR GLUCOCORTICOIZILOR
83
Hipotalamus
Bucla scurtă de
CRH
- feed-back
negativ
+
Hipofiza anterio-
ară
Bucla lungă de
-
feed-back
negativ ACTH
Corticala suprare-
naliană
Glcucocorticoizi Mineralocorticoizi
+ +
84
Fig. 5. Mecanismul de acțiune a glucocorticoizilor [25]
Mecanismele genomice de acțiune ale glucocorticoizilor apar la orice doză, dar sunt
foarte importante pentru utilizarea GC în doze mici [19]. Interferența cu procesele genomice
necesită minimum 30 de minute pentru a i se putea evidenția efectele asupra sintezei diverselor
proteine reglatoare, însă vor trece ore sau chiar zile pentru a observa apariția efectelor la nivel
celular, tisular sau de organ [20, 22].
Până de curând s-a crezut ca efectele imunomodulatoare si anti-inflamatorii ale GC se
exercită pe calea transrepresiei [21], in timp ce efectele adverse și cele metabolice se bazează
pe procesul de transactivare. Dacă lucrurile stau așa, atunci agoniștii selectivi ai GCR (SEGRAs
– ”selective glucocorticoid receptor agonists”), care au aproape exclusiv acțiune de
transrepresie și aproape deloc acțiune de transactivare, ar trebui să aibă efectele terapeutice ale
GC, dar cu mai puține efecte adverse [18]. Rezultatele unei cercetări efectuate pe o sușă de
șoareci cu deficiență de transactivare, care au arătat faptul că și aceste animale dezvoltă efectele
adverse cunoscute ale GC (osteoporoză) [33], au modificat concepția de mai sus, sugerând
faptul că unele dintre efectele importante anti-inflamatorii ale GC sunt produse prin activare si
nu represie, genică [21, 24].
b) Mecanisme non-genomice
Efectele non-genomice ale GC nu pot fi diferențiate clinic de cele genomice. Se
consideră că ele apar în special la doze mari și foarte mari și sunt evidente clinic în minute [19].
Aceste efecte sunt mediate de interacțiunea GC cu receptorul membranar sau cu cel citosolic
sau prin interacțiune nespecifică (fără legarea de receptor) cu membranele unor celule sau
organite celulare [25]. Oricum, majoritatea efectelor non-genomice rămân a fi relevate și vor fi
probabil, ținta unor noi abordări terapeutice.
85
este mare [18]. Esterii glucocorticoizilor sunt liposolubili și, deci, pot fi utilizați pentru
administrare intra-articulară și intra-musculară. Cu cât liposolubilitatea este mai mare, cu atât
durata efectului este mai mare. Sărurile de GC sunt hidrosolubile, deci se pot administra
intravenos [18].
Doar 5-10% din GC naturali circulă liberi în plasmă și, deci, sunt activi. Restul se leagă
de proteine plasmatice de transport, în principal transcortina (cunoscută și sub denumirea de
corticosteroid-binding globulin) și albumină. Din aceste motive, pacienții cu hipoproteinemie,
indiferent de cauza acesteia, sunt mai susceptibili la efectele (benefice și adverse) ale GC [18].
Cortizonul și prednisonul sunt pro-hormoni inactivi, ei trebuie transformați, prin proces
de reducere, ce are loc în ficat, în formele active cortizol și prednisolon. Acestea au afinitate
înaltă pentru GCR.
Timpul de înjumătățire a GC depinde de volumul de distribuție, afinitatea de legare de
transcortină, afinitatea de legare a fracțiunii libere de GCR și de rata de metabolizare.
Metabolizarea GC activi se efectuează în ficat, prin intermediul citocromului P450 (CYP), iar
metaboliții inactivi se excretă prin urină. Acest tip de metabolizare are două consecințe: pe de
o parte, pacienții cu insuficiență hepatică sau renală au timpi de înjumătățire mai lungi (chiar
dacă, în practică, nu este necesară ajustarea dozelor la aceși pacienți) și pe de altă parte
eventualele interacțiuni medicamentoase au loc cu acele substanțe care induc sau inhibă CYP.
Printre inductorii de CYP3A4 care, în raportări de cazuri, au influențat nivelul seric al GC se
numără rifampicina. Chiar dacă diltiazemul, ketoconazolul si sucul de grapefruit inhibă
CYP3A4, acest lucru nu pare să aibă relevanță clinică [18].
86
Modalități de tratament glucocorticoid în reumatologie
Datorită variabilității mari a dozelor utilizate în diverse afecțiuni și în diverse zone
geografice, s-a simțit nevoia standardizării acestora. Au apărut, astfel, 5 tipuri de doze utilizate
în reumatologie: doze mici, medii, înalte, foarte înalte și puls-terapia [19] (vezi tabel 5). De
asemenea, datorită numeroaselor tipuri de glucocorticoizi existente pe piață, a fost necesară
clasificarea lor, atât în funcție de durata de acțiune (scurtă, intermediară, lungă), cât și în funcție
de potența activității glucoccorticoide [18] (vezi tabel 6).
Suferințele reumatologice în care se pot utiliza GC sunt numeroase [25] (vezi tabel 7),
iar dozele sunt variate. În continuare vom prezenta câteva considerații mai importante
referitoare la aceasta chestiune.
Artrite
Atacul acut de gută
Artrita idiopatică juvenilă
Osteoartrita (boala artrozică)
Pseudoguta (boala prin depuneri de pirofosfat de calciu)
Artrita psoriazică
Artrita reumatoidă
Reumatismul articular acut
Boli de colagen
Dermatomiozita și polimiozita
Boala mixtă de țesut conjunctiv
Polimialgia reumatica
Sindromul Sjogren primar
Lupusul eritematos sistemic
Sclerodermia sistemică
Vasculitele sistemice
88
b.2) Corticoterapia în doze medii-mari
Terapia cu GC în doze mari este terapia de bază în managementul inițial al vasculitelor
sistemice, precum și în cel al acutizărilor, cel mai adesea, alături de alte imunosupresoare [25].
Această formă de terapie începe de obicei cu doze de 1mg/kg de greutate corporală de prednison
(sau echivalentul acestei doze din alte preparate), care se scad, ulterior, progresiv, în interval de
săptămâni sau luni de zile.
O altă aplicație, e drept, mai puțin utilizată, a dozelor mari de GC este tratamentul
atacului de gută. Utlizarea de 35mg prednison zilnic, pentru 5 zile, a ameliorat atacul de gută la
fel de bine ca utilizarea Naproxen [33]. După rezolvarea atacului, corticoterapia se întrerupe.
Merită menționat aici, faptul că este posibilă oprirea bruscă a corticoterapiei în doză mare la
maximum 7-10 zile de la inceputul acesteia, fără a risca apariția fenomenelor de insuficiență
corticosuprarenaliană.
b.3) Corticoterapia în doze mici
Utilizarea de doze mici de GC este posibilă în multe scenarii clinice reumatologice. Spre
exemplu, este frecvent folosită pentru ameliorarea simptomelor (durere, redoare matinală,
oboseală) și inflamației (tumefacția articulară, nivelurile de VSH și proetină C reactivă), în
artrita reumatoidă, alături de DMARD [34, 35]. Mai mult, folosirea de preparate cu eliberare
întârziată, administrate seara, astfel încât GC să fie eliberat dimineața devreme, respectând
astfel ritmul circadian al secreției cortizolului endogen, ameliorează și mai bine parametrii
menționați [36]. În plus, doze mai mici de 5mg/zi de prednison (sau echivalenți ai săi), pot fi
suficiente pentru a menține pacientul în starea de remisiune, fără a provoca efecte adverse [37].
De altfel, există studii care au confirmat efectul potențial modificator al evoluției bolii al dozelor
mici de GC, administrate în primii doi ani de evoluție a acesteia [38-40]. De asemenea, aceste
efecte, pot fi identificate și la 4-5 ani distanță.
c) Utilizarea GC ca terapie locală
Corticoterapia poate fi folosită și în administrare locală, intralezional. Efectele unei
astfel de utilizări se referă la diminuarea inflamației și a durerii locale, precum și la ameliorarea
mobilității, deci a calității vieții pacientului. Astfel, orice artrită (de preferat mono- sau
oligoartrită) persistentă și care nu are etiologie bacteriană, poate fi tratată prin injectarea
intraarticulară de GC. Eficacitatea acestora, în această formă de utilizare, este dependentă de
mai mulți factori : *tipul de articulație afectată (de sprijin sau nu); *activitatea bolii subiacente,
de bază; *volumul lichidului articular; *evacuarea/non-evacuarea prealabilă a lichidului din
articulație; *preparatul și doza de GC folosit; *efectuarea corectă a tehnicii de injectare;
*menținerea repausului post-procedural [41]. Dintre glucocorticoizii injectabili, cel mai puțin
hidrosolubil, deci cel mai pesistent în articulație, este triamcinolonul hexacetonid [42]. Cât
privește repausul post-procedural, este dovedit faptul că menținerea sa pentru minimum 24 ore
după artrocenteza terapeutică a genunchiului artritic, prelungește durata răspunsului terapeutic
eficace [43]. Efecte asemănătoare au fost descrise și pentru articulațiile membrului superior [44].
Atunci când decidem utilizarea sub această formă de administrare a GC, o facem pentru
a trata o suferință articulară, ori pentru a favoriza reabilitarea unei articulații afectate sau pentru
a ameliora simptomele reumatologice. În scop terapeutic, exemplul cel mai bun, este
tratamentul tenosinovitei de Quervain, în care injectarea de GC în teaca tendoanelor afectate
este mai eficace decât utilizarea AINS, a unei atele sau a repausului [45]. Controlul durerii în
timpul reabilitării suferinței articulare, se referă, spre exemplu, la utilizarea administrării locale
89
a GC în sindromul de ”calotă a rotatorilor”, atunci când, administrarea corectă, este superioară
folosirii AINS, fizioterapiei, acupuncturii ori aplicării de gheață [46, 47]. Probabil că cel mai bun
exemplu de utilizare a administrării locale a GC pentru ameliorarea simptomelor, este
sindromul de canal carpian, în care, eficacitatea la un an este similară intervenției chirurgicale
[48]. Trebuie menționat aici faptul că, ori de câte ori injectam GC local, putem adăuga și un
anestezic, fapt ce va ameliora suplimentar durerea resimțită de pacient ca urmare a afecțiunii
reumatologice. De asemenea, subliniem și faptul că utilizarea în administrare injectabilă locală
nu se însoțește de efectele adverse ”clasice” ale GC [49]. Prin urmare, administrarea
intralezională de GC este eficientă, sigură, ușor de efectuat, repetabilă și ieftină.
Reacții adverse
Este cert faptul că utilizarea GC se asociază cu apariția de efecte adverse, dar, în ciuda
a peste 60 de ani de utilizare, nu există date solide despre ele [50], din mai multe motive:
majoritatea studiilor referitoare la reacțiile adverse sunt retrospective și observaționale;
imposibilitatea diferențierii efectelor neplăcute ale GC de manifestările/complicațiile bolii
tratate; așa numita ”eroare de selecție” (tendința medicilor de a trata cu GC acei pacienți cu
forme mai severe ale bolii); studiile clinice randomizate sunt, de obicei, concepute în principal
pentru evaluarea eficacității și mai puțin a efectelor adverse [51].
Prin comparație cu alte medicamente utilizate în reumatologie, utilizarea GC se asociază
cu o incidență scăzută a reacțiilor adverse simptomatice ce apar în utilizarea pe termen scurt.
Acestea sunt cu atât mai frecvente și mai severe cu cât corticoterapia este mai lungă si utilizează
doze mai mari [52, 53]. În tabelul 8 sunt sumarizate efectele adverse așa cum apar ele în
Recomandările EULAR privind terapia cu GC în bolile reumatice [54].
Tabel 8. Tipuri de efecte adverse, summate din 18 studii clinice privind 963 pacienți (54,
modificat)
90
perturbarea conținutului de colagen al matricei osoase) [55]. Osteoporoza indusă de GC
afectează inițial osul trabecular, pentru ca, în timp, să fie afectat și osul cortical.
Glucocorticoizii cresc durata de viață și funția osteoclastelor, deci și resorbția osoasă,
prin variate mecanisme: scăderea absorbției intestinale a calciului și creșterea excreției sale
renale, scăderea producției de hormoni de creștere și sexuali, modularea semnalizării celulare
prin intermediul ligandului receptorului activatorului factorului nuclear kappa B (RANKL). Dar
GC inhibă direct funcția osteoblastelor, stimulând apoptoza acestora și pe cea a osteocitelor.
Toate aceste acțiuni au ca efect final scăderea formarii și stimularea rezorbției osoase, deci
osteoporoză [18].
Pe de altă parte, osteoporoza este un proces care se produce și în absența corticoterapiei,
datorită bolii inflamtorii înseși. Spre exemplu, în primele luni de artrită reumatoidă activă
(”active early rheumatoid arthritis”) are loc o scădere a densității minerale osoase [56, 57], ce
pare a fi corelată pozitiv cu markerii biologici de inflamație [58, 59].
În această situație, utilizarea GC are efecte pozitive asupra osului și nu produce osteoporoză
[38, 39].
Există, însă, posibilitatea prevenirii și tratării osteoporozei induse de GC, prin utilizarea
suplimentării de calciu și/sau vitamină D3, a bisfosfonaților, parathormonului sau anticorpilor
monoclonali (denosumab).
Prin urmare, trebuie să reținem faptul că, în administrare cronică și în doză de peste 5mg
zilnic, GC produc osteoporoză, dar întotdeauna trebuie să cântărim riscurile și beneficiile
utilizării corticoterapiei.
a.2) Osteonecroza
Osteonecroza (necroza osoasă aseptică) este un efect advers, în general, rar întâlnit [18].
Frecvența apariției ei este dependentă de doza medie (nu cea cumulativă) de GC utilizată dar și
de boala care se tratează cu corticoterapie. Ea pare a fi mai frecventă la pacienți cu lupus
eritematos sistemic tratați cu puls-terapie sau doze mari de GC [60].
a.3) Miopatia
Miopatia indusă de GC apare rar atunci când sunt folosite doze mici. Ea se întâlnește
mai frecvent în cazul utilizării de doze mari pe termen lung și în special legată de folosirea
preparatelor fluorinate (triamcinolon) [18]. Poate îmbrăca două forme: acută sau cronică și
adesea pune probleme de diagnostic diferențial si tratament (cu miozita necontroloată, care se
tratează cu GC).
91
aflați pe corticoterapie în doză mare, s-a înregistrat hipertensiune arterială [18]. Un rol
important în această situație îl au nivelul tensiunii arteriale dinainte de începerea corticoterapiei,
nerespectarea dietei hiposodate, funcția renală, co-morbiditățile și, nu în ultimul rând,
susceptibilitatea individuală. Pacienții cu hipertensiune arterială primară, care primesc doze
medii sau mari de GC, trebuie monitorizați atent cu privire la nivelul tensiunii arteriale și
eventual ajustarea tratamentului antihipertensiv. La pacienții cu doze mai mici de 40mg zilnic
de Prednison sau echivalente, eventuala creștere tensională va fi explicată mai degrabă de alte
cauze decât GC [18].
c) Riscul infecțios
Administrarea GC în artrita reumatoidă crește riscul infecțios al pacientului respectiv
[64, 65]. Mai mult, folosirea de doze madii sau mari, pe perioade de timp lungi, precum și
asocierea cu alte terapii imunosupresoare, ridică și mai mult riscul de apariție al unei infecții
[66]. Infecțiile din timpul corticoterapiei pot fi produse atât de germeni tipici, cât și de germeni
atipici și pot avea tablouri clinice incomplete, întârziind astfel diagnosticul corect și terapia
adecvată. O atenție specială trebuie acordată, din acest punct de vedere, infecției cu
Pneumocystis jiroveci, care pot apărea chiar la doze de 16mg Prednison zilnic, timp de 8
săptămâni [67]. Pentru a complica și mai mult lucrurile, utilizarea GC scade și performanța
testelor diagnostice (IDR la PPD sau Quantiferon) [68].
92
faciesului tipic este adesea foarte supărătoare pentru pacient dar sindromul Cushing iatrogen nu
este deloc frecvent la doze zilnice mai mici de 7,5mg Prednison sau echivalente, administrate
mai puțin de o lună de zile [18].
e.3) Supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian
După cum s-a menționat deja, administrarea de GC poate determina, prin mecanism de
feed-back negativ, inhibiția funcționalității axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Acest
efect nedorit este dependent de doza și de dutata tratamentului. În practica clinică este rezonabil
să ne așteptăm ca acest lucru să se întâmple chiar și dacă pacientul a primit doză zilnică de
7,5mg Prednison sau echivalente, pentru minimum 3 săptămâni. Atunci când pacientul a
devenit dependent de administrarea exogenă de GC (”corticodependent”) trebuie avută în
vedere ajustarea dozelor ori de câte ori este necesar (de exemplu cu ocazia unei intervenții
chirurgicale) [18].
Mesaje de reținut:
- Utilizarea GC trebuie să țină seama de câteva aspecte particulare.
- Pacientul care primește GC trebuie informat corect în legătură cu efectele favorabile
si cele adverse așteptate de la tratament. Aceste informații ar trebui furnizate folosind un limbaj
adecvat nivelului de instrucție și întelegere ale pacientului și în formă orală dar și scrisă. Decizia
utilizării GC trebuie sa fie împărtășită între pacient și medicul său curant.
- Sunt utile măsuri preventive pentru a influența unele efecte adverse. Din această
categorie fac parte, osteoporoza (utilizare de calciu, vitamină D și/sau bisfosfonați) [78] și
efectele legate de tubul digestiv superior (utilizare de inhibitori ai pompei de protoni)
93
- Este utilă optimizarea terapiei: doza utilizată inițial, durata terapiei și modul de a o
reduce, depind de boala tratată, activitatea acesteia, prezența factorilor de risc pentru apariția
de efecte adverse si responsivitatea individuală [79].
- Dozele trebuie reevaluate periodic și necesitatea menținerii sau scăderii lor apreciată
cât mai obiectiv, în funcție de răspuns, riscul sub-tratării afecțiunii și apariția efectelor adverse
[80]. Este recomandată aprecierea periodică a balanței risc vs beneficiu.
- Folosirea în timpul sarcinii: fătul este protejat de GC din sângele matern, deoarece GC
legați de proteinele plasmatice nu pot trece bariera placentară; astfel, raportul concentrațiilor
GC din sângele matern și cel fetal este de 10 la 1. Riscul apariției efectelor adverse ale expunerii
antenatale la GC pare a fi dependent de preparat, doză, durata expunerii și trimestrul de sarcină
[81]. Se recomandă evitarea dozelor foarte mari (1-2mg/kg Prednison sau schivalente) în primul
trimestru al sarcinii.
94
7. MEDICAȚIA MODIFICATOARE A EVOLUȚIEI BOLILOR REUMATISMALE
(DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS (DMARDs))
DMARDs CONVENȚIONALE
Medicația modificatoare a evoluției bolilor reumatismale (disease modifying antirheu-
matic drugs, DMARDs) se împarte în două categorii: convenționale (chimice) și biologice.
Actualul capitol trece succint în revistă DMARDs convenționale.
Reprezentanți: hidroxiclorochin, metotrexat, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina,
micofenolat mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina, sărurile de aur. O categorie aparte o re-
prezintă inhibitorii JAK (Janus kinases).
HIDROXICLOROCHINUL (HQ)
Mecanism de acțiune: HQ are multiple efecte imunomodulatorii [83]. Unul dintre cele
mai importante este blocarea unor proteine implicate în răspunsul imun înnăscut, denumite toll–
like receptori (TLR); prin aceasta este împiedicată co-stimularea receptorilor pentru antigeni ai
celulelor B [83, 84]. De notat este faptul că blocarea TLR-7 și TLR-9 este legată de creșterea
pH-ului intracelular (vezi mai jos).
HQ are și un efect lizozomotropic, explicabil prin capacitatea de a pătrunde în diferite
structuri celulare cu pH acid (inclusiv în lizozomi). Aici HQ produce creșterea pH și inactivarea
unor reacții biochimice dependente de pH-ul acid. În plus, antimalaricele stabilizează mem-
brana lizozomală.
Alte efecte imunomodulatorii includ: scăderea producției de TNF alpha de către monocitul
activat, scăderea producției de prostaglandine, inhibarea fosfolipazelor, scăderea producției de fi-
bronectina de către macrofag, reducerea eliberării de SOD și metaloproteinaze, etc.
HQ are totodată și efecte nonimunomodulatorii, precum: efect hipolipemiant, antiagre-
gant, protector endotelial (reface “scutul” anexinei A5), scade sinteza de anticorpi antifosfoli-
pidici, are efect de creștere a fluxului salivar-mediată de un slab efect anti acetilcolinesterază.
Farmacologie: HQ se absoarbe bine din tubul digestiv (70%). Distribuția tisulară este
largă. Timpul de înjumătățire este de cca 1-2 luni. Este parțial metabolizată hepatic și eliminată
preponderent renal, ca atare sau sub forma metabolizată; dozele trebuie reduse în insuficiența
renală cronică.
Doze: 4-5 mg/kg/zi, adică în mod obișnuit 200-400 mg/zi.
Debutul acțiunii: după 4-6 săptămâni.
Reacții adverse: cea mai redutabilă este retinopatia (din acest motiv se impune consult
oftalmologic înainte de inițiere și periodic la 6 luni). Cauza este legată de tropismul HQ pentru
pigmentul retinian. Retinopatia este mult mai rară la HQ decât la clorochina și nu pune
probleme deosebite - cu condiția respectării dozelor și a monitorizării sus-amintite [83]. Mai
rar se poate produce mielosupresie. La unii pacienți se pot semnala dispepsii sau erupții cu-
tanate.
95
Contraindicații: degenerescența maculară sau tulburările de acuitate vizuală dezvoltate
sub HQ în antecedente; psoriazis (poate accentua leziunile cutanate); deficit G6PD. Risc gra-
vidic FDA: categoria C (studiile pe animale au evidențiat efecte adverse pe fat; nu există studii
adecvate și bine controlate la om, dar beneficiul potențial poate permite utilizarea la gravida în
ciuda riscului potențial). În ciuda acestor reticente există un consens în a administra HQ în
timpul sarcinii. În cazul particular al unei gravide cu LES, este de temut mai degrabă riscul
agravării LES în condițiile opririi HQ.
Interferențe medicamentoase: scade biodisponibilitatea metotrexatului.
Monitorizare: examen oftalmologic la inițiere și la fiecare 6 luni (unii specialiști reco-
mandă acest control mult mai rar).
Locul în strategia terapeutică: HQ este larg utilizat practic în toate formele de lupus,
atât cutanat cât și sistemic. Este util în sindromul antifosfolipidic din cauza efectelor antiagre-
gant și de scădere a sintezei anticorpilor antifosfolipidici. În artrita reumatoidă rolul este cel
mult minor și periferic.
METOTREXAT (MTX)
Mecanism: MTX este un antimetabolit al acidului folic, prin inhibarea dihidrofola-
treductazei; prin aceasta inhibă sinteza ADN (atât a nucleotidelor purinice, cât și pirimidinice);
sub influența MTX se produce de asemenea creșterea concentrației tisulare de adenozină [85,
86], un autacoid cu proprietăți antiinflamatorii importante.
Farmacocinetica: biodisponibilitatea orală este de circa 60%. Aceasta face ca eficiența
terapeutică a căii injectabile să fie mai mare decât a celei orale, la doze egale. Distribuția tisulară
este largă. Metabolizarea este hepatică, dar și intracelulară, rezultând poliglutamați. Eliminarea
este predominant renală.
Doze: inițial 10-15 mg/săptămână (p.o., SC sau IM), apoi se crește treptat până la un
maxim de 20-25 mg/săptămână (dozele se pot crește cu 5 mg la 2-4 săptămâni). În cazul ad-
ministrării parenterale aceasta se face într-o singură doză săptămânală. În cazul administrării
per os, doza poate fi unică sau fracționată în 2-3 prize la câte 12 ore interval. Administrarea
fracționată poate avea avantajul unei mai bune absorbții și al unei mai bune tolerante.
Debutul acțiunii: 3-6 săptămâni.
Efecte adverse: creșterea transaminazelor, citopenii, stomatita, diaree, greața, fibroză
pulmonară. Multe dintre reacțiile adverse ale MTX pot fi atenuate prin utilizarea concomitentă
de acid folic 1 mg/zi.
Contraindicații și precauții [82]: FDA avertizează (boxed warning) asupra riscurilor
de: insuficiență renală acută, aplazie medulara, reacții adverse dermatologice–inclusiv necroza
epidermică toxică, diaree, stomatită, hepatotoxicitate, limfoame, infecții, pneumonie, serozite.
MTX este contraindicat în insuficiența renală cronică (interzis la creatinină>2 mg/dl) și la
pacienții cu etilism cronic. Risc gravidic FDA: categoria D (dovezi certe de risc fetal uman
bazate pe date de investigație, studii de marketing sau studii clinice, dar beneficiile potențiale
pot permite utilizarea la gravide în ciuda riscurilor potențiale). Alaptarea este contraindicată.
Interferențe medicamentoase: AINS pot produce scăderea filtrării glomerulare renale
și prin aceasta creșterea nivelului seric de MTX; cotrimoxazolul și probenecidul, antagoniști ai
acidului folic, pot crește toxicitatea MTX.
96
Monitorizare: evaluarea inițială implică biochimie serică, hemograma și radiografie
pulmonară. Transaminazele și hemograma trebuie repetate la 2-4 săptămâni în primele 3 luni,
apoi la 8-12 săptămâni în următoarele 3-6 luni, apoi la 12 săptămâni tot restul tratamentului. În
cazul unor anomalii persistente ale funcțiilor hepatică sau respiratorie pot fi recomandate
puncție-biopsie hepatică, respectiv probe funcționale respiratorii. Terapia cu MTX trebuie
întreruptă pe perioada unor eventuale infecții intercurente sau cand valorile transaminazelor
serice GPT>3xN.
LEFLUNOMIDA (LEF)
Mecanism de acțiune [82]: inhiba sinteza de novo a pirimidinelor prin inhibarea dihi-
droorotatdehidrogenazei. Metabolitul activ este teriflunomida (în mod interesant, aceasta este
utilizată și în terapia sclerozei multiple). LEF are o multitudine de efecte asupra sistemului
imun, precum: reducerea adeziunii leucocitare; inhibarea celulelor T cu memorie, a celulelor
dendritice și a sinoviocitelor tip I; diminua activitatea: NFKB, tirozinkinaze, diverse interleu-
kine, TGF beta.
Farmacocinetica: leflunomida se absoarbe bine digestiv. Timpul de înjumătățire al teri-
flunomidei este de 15 zile. Se adaugă o circulație enterohepatică extensivă a medicamentului.
Acestea duc la un clearance lent. De exemplu metabolitul poate fi detectat în ser și după 2 ani
de la oprirea tratamentului, ceea ce poate avea, de pildă, implicații obstetricale. Eliminarea este
în egală măsură digestivă și renală. Accelerarea clearance-ului leflunomidei poate fi realizată
prin utilizarea colestiraminei, tocmai deoarece aceasta are circuit enterohepatic.
Doze: 10-20 mg pe zi. Unii experți recomandă o doză de încărcare de 100 mg/zi 3 zile
urmată de doza de întreținere mentionată. Utilizarea dozei de încărcare se corelează însă cu o
mai mare rată a reacțiilor adverse digestive; de aceea mulți autori recomandă începerea trata-
mentului direct cu doza de întreținere [87, 88].
Debutul acțiunii: circa 4 săptămâni.
Reacții adverse: sunt de ordin digestiv (în primul rând diaree, dar și hepatocitoliza-
aceasta din urma mai ales când se utilizează asocierea: leflunomida-metotrexat), hematologic
(citopenii), alopecie, rash cutanat, infecții intercurente, polineuropatie axonală, hipertensiune
arterială. Aceasta din urmă se semnalează îndeosebi la pacienții tratați concomitent cu AINS și
poate fi explicată prin deplasarea AINS de pe albumină.
Contraindicații și precauții: FDA avertizează (boxed warning) în legatură cu o posi-
bilă afectare hepatică severă. Contraindicații pentru tratamentul cu leflunomidă sunt de ase-
menea: insuficiența hepatică sau renală, citopeniile, alcoolismul. Ciroza hepatică de orice eti-
ologie și hepatitele virale B sau C, tratate sau nu, reprezintă contraindicații. Medicamentul este
un puternic teratogen: risc gravidic FDA: categoria X (studii la animale sau oameni au demon-
strat anomalii fetale și/sau există dovezi clare de risc fetal uman bazate pe reacțiile adverse din
experiența investigațională sau de marketing, iar riscul la gravide depășește clar beneficiul po-
tențial). Este de asemenea contraindicată în timpul lactației.
Interferențe medicamentoase: sunt multiple și legate probabil de competiția pe
citocromi: warfarina, sulfamide antidiabetice, celecoxib, fluvastatina, etc.
Monitorizare: toxicitățile potențiale ale medicamentului impun screening-ul pentru
sarcina și pentru tuberculoza la inițiere. Biochimia serică și hemograma trebuie de asemenea
efectuate la inițiere și apoi monitorizate lunar în primele 6 luni, iar apoi la interval de 3 luni
97
[82]. Hepatocitoliza cu valori GPT>2xN impune oprirea leflunomidei și inițierea tratamentului
cu colestiramina.
Locul în strategia terapeutică: leflunomida se prescrie de regulă atunci când nu există
răspuns la metotrexat iar pacientul este neeligibil pentru alte terapii. Asocierea: leflunomida-
metotrexat (LEF-MTX) se utilizează dacă pacientul nu poate fi tratat nici cu medicație biolog-
ică, nici cu tripla schema: metotrexat+salazopirin+hidroxiclorochin [89, 90]. Asocierea LEF-
MTX impune control atent al funcției hepatice (monitorizarea transaminazelor cel puțin lunar).
SULFASALAZINA (SSZ)
Mecanism de acțiune: în PAR elementul activ pare a fi sulfapiridina (SP) sau chiar
SSZ ca atare. Este puțin probabil ca mecanismul să aibă legătura cu efectul antibacterian al SP
(întrucât alte sulfamide precum cotrimoxazolul nu au efect favorabil asupra PAR). SP reduce
producția unor citokine proinflamatoare precum: IL8 si MCPI (monocyte chemoattractant pro-
tein I).
Este de asemenea posibil ca unele efecte să aparțină SSZ ca atare; acestea pot fi mediate
de creșterea adenozinei tisulare (similar cu MTX), de inhibarea NFKB, de un efect anti TNF
alfa generat de inducerea apoptozei macrofagelor, de reducerea activității celulelor B.
Farmacocinetica: SSZ se absoarbe în intestinul subțire; efectuează circuit enterohe-
patic și este excretată biliar; în colon flora locală reduce SSZ la sulfapiridina (SP) și acid 5
aminosalicilic (5ASA). SP este probabil agentul activ în PAR iar 5ASA-în bolile inflamatorii
intestinale. SP este metabolizată hepatic prin hidroxilare și acetilare; timpul de înjumătățire este
crescut la acetilatorii lenți.
Doze: doza inițială este de 500-1000 mg/zi, cu creștere săptămânală până la doza de 2-
3 g/zi divizată în două doze [82].
Debutul acțiunii: 8-12 săptămâni.
Reacții adverse: dispepsie, hepatocitoliza, rash cutanat, cefalee, vetrige, oligospermie,
citopenii.
Contraindicații și precauții: alergia la componente (sulfamide sau aspirina), insufi-
ciența hepatică sau renală, deficitul de G6PD. Risc gravidic FDA: categoria B (studiile pe ani-
male nu au demonstrat risc fetal și nu există studii adecvate și bine controlate pe femei gravide
sau studiile pe animale au arătat un efect advers, dar studii adecvate și bine controlate pe femei
gravide nu au evidențiat risc fetal în niciun trimestru).
Interferențe medicamentoase notabile nu sunt cunoscute.
Monitorizare: biochimia serică și hemograma trebuie efectuate la inițiere si repetate la
2 săptămâni în primele 3 luni, apoi la 4 săptămâni în următoarele 3 luni, ulterior la 12
săptămâni.
Loc în strategia terapeutică: în formele moderate sau severe de PAR în general MTX
este preferat față de SSZ ca terapie inițială. Este discutabil dacă SSZ își găsește locul ca agent
inițial în formele ușoare de boala. Un avantaj față de MTX este acela ca exacerbarea nodulilor
reumatoizi, observată sub MTX, nu se petrece la utilizarea SSZ. SSZ poate fi folosită și în
combinații precum: SSZ-MTX, SSZ-MTX-HQ. Eficiența terapeutică a SSZ poate fi prezisă de
polimorfismul genic pentru: MTR, SLC19A1 și TYMS–gene ce sunt implicate în metabolismul
acidului folic.
98
AZATIOPRINA (AZA)
Mecanism de acțiune: antagonizează nucleotidele purinice. Metabolitul active este
6MP. Cea mai mare parte a efectelor AZA sunt mediate de nucleotidele conținând 6-tioguanină
[82]. Efectele imunologice sunt complexe, și anume: scăderea numărului de limfocite B și T;
reducerea producției de imunoglobuline și interleukina 2; inhibarea costimulării celulelor
CD4+; efect proapoptotic pentru celulele CD4+.
Farmacocinetica: AZA este bine absorbit digestiv. Timpul de înjumătățire biologic
este de circa 24 ore. AZA este un prodrog care este transformat în hematii, sub acțiunea gluta-
tionului în 6 mercaptopurina (6MP), care este metabolitul activ. 6MP este ulterior, fie eliminată
renal ca atare, fie metabolizată pe două căi competitive:
a) oxidare catabolică la acid 6 tiouric, via xantinoxidaza
b) transformare anabolică - în metilmercaptopurine și 6 tioguanină (6TG). Două en-
zime sunt responsabile: tiopurinmetiltransferaza (TPMT) și hipoxantin fosforibozil
transferaza. Deficitul de TPMT se corelează cu toxicitatea AZA, prin deturnarea meta-
bolizării sale către 6TG, responsabilă de unele efecte toxice.
Doze: se începe cu 1 mg/kg/zi p.o.; după 6-8 săptămâni se crește doza cu 0,5 mg/kg la
fiecare 4 săptămâni până se atinge efectul scontat sau până la limita dozei de 2,5 mg/kg/zi [82].
Debutul acțiunii: 6-8 săptămâni.
Reactii adverse: citopenii (îndeosebi leucopenie), creșterea transaminazelor, greața,
voma, diaree, vertije, infecții intercurente, infertilitate. Majoritatea acestor reacții adverse sunt
dependente de doză.
Contraindicații și precauții: Avertizările FDA (boxed warning) sunt în legătură cu
creșterea riscului de neoplazii și cu folosirea doar de către medici experimentați. Precauții la
folosirea în antecedente a agenților alchilanți. Risc gravidic FDA: catergoria D.
Interferențe medicamentoase: doi inhibitori de xantinoxidaza, alopurinol și febuxo-
stat întârzie eliminarea AZA. Asocierea trebuie evitată.
Monitorizare: În mod ideal, înainte de inițierea tratamentului cu AZA trebuie efectuată
genotiparea sau fenotiparea pentru TPMT (tiopurinmetiltransferaza). Unii autori consideră că
dozarea TPMT este prea scumpă și poate fi înlocuită cu administrarea inițială a unei doze mici
de AZA, crescută cu atenție și sub control hematologic strict. De asemenea, la inițiere trebuie
efectuate hemograma și biochimia serică. Hemograma trebuie repetată săptămânal în prima
lună, la 2 săptămâni în următoarele 2 luni și apoi lunar; la 3 luni interval se recomandă moni-
torizarea testelor de biochimie serică.
Locul în strategia terapeutică: în artrita reumatoidă AZA este mai eficientă decât pla-
cebo, este similară cu sarurile de aur injectabile dar mai puțin eficientă decât MTX.
AZA este utilă și în alte boli inflamatoare de țesut conjunctiv, în general ca agent de întreținere:
poliarterita nodoasă, vasculite ANCA pozitive, artropatie psoriazică, boala Behcet, lupus
eritematos sistemic, etc.
99
Farmacocinetica: absorbție foarte bună (94%). Hidrolizat în acid micofenolic (AMF)
care este metabolitul activ. Realizează circuit enterohepatic. Timpul de înjumătățire este de 11
ore [93]. AMF circulă legat masiv de albuminele serice (așadar nivelul seric crește în cazul unor
boli hepatice severe sau în alte cazuri de hipoalbuminemie). Metabolizat prin glucuronidare.
Eliminarea este atât urinară cât și fecală. Dozele trebuie ajustate în insuficiența renală severă.
Doze: inițial 500 mg de două ori pe zi; se crește cu 1 gram la 3-4 săptămâni până la doza
maximă de 3 g/zi (repartizată în două prize).
Debutul actiunii: necunoscut
Reacții adverse: în principal digestive (greață, diaree sau constipație). Sunt însă citate
multe alte reacții adverse, precum: tahicardie, dureri precordiale, modificări (în ambele sensuri)
ale tensiunii arteriale, infecții intercurente, tulburări metabolice (hipercolesterolemie, hipomag-
nezemie, hipokalemie), anxietate, insomnii, citopenii, insuficiență renală acută, serozite.
Contraindicații și precauții: MMF trebuie folosit doar de către medici experimentați.
Este asociat cu proliferări maligne (îndeosebi limfoame și tumori cutanate), ca și cu o incidență
crescută a infecțiilor. Risc gravidic FDA: categoria D. Prudență la pacienții cu insuficiență re-
nală (maxim 2 g/zi dacă cl cr< 25 ml/min) sau ulcer gastroduodenal.
Interacțiuni medicamentoase: absorbția MMF poate fi scăzută de: antiacide, supli-
mente minerale, colestiramina, inhibitori de pompă de protoni. Acyclovirul și probenecidul
cresc nivelul seric al MMF.
Monitorizare: hemograma trebuie efectuată inițial și apoi săptămânal în prima lună, la
2 săptămâni în lunile 2 și 3, apoi lunar. Biochimia serică se efectuează la inițiere și apoi la
intervale de 3 luni.
CICLOFOSFAMIDA (CYC)
Mecanism: agent alkilant, care interferează cu sinteza ADN.
Farmacocinetica: CYC se absoarbe rapid per os, aproape complet. Este metabolizată
hepatic, la 4 hidroxiciclofosfamida și aldofosfamida; aceasta din urmă este transformată ulterior
în acroleina - iritant și carcinogen vezical. Distribuția tisulară este largă. Eliminarea se face pe
cale urinară.
Doze: per os 1-2 mg/kg/zi; sau iv 0,5-1 g/mp/lună (subliniem că administrarea p.o. este
continuă, în vreme ce cea iv este intermitentă). Dozele și calea de administrare depind de severi-
tatea bolii și de experiența medicului [82]. În general se recomandă ca prima doză sa fie de 0,5-
0,75g/mp, iar dozele ulterioare se ajustează în funcție de numărul de leucocite la 14 zile după cură
(atunci numărul de leucocite postcură atinge nadirul). Dacă numărul de PMN<1500 doza
următoare trebuie scăzută cu 20-25%; dacă numărul de leucocite este mai mare de 4000 doza
următoare poate fi crescută cu 20-25%. Doza maximă admisă este de 1g/mp.
Debutul acțiunii: 4- 7 zile.
Reacții adverse: alopecie, sterilitate, intoleranța digestivă (greață, vomă, mucozită/sto-
matită), cistită hemoragică (ce poate avea drept complicație tardivă carcinomul de uroteliu; in-
cidența cistitei hemoragice este redusă de administrarea comcomitentă de MESNA), citopenii,
rash.
Contraindicații și precauții: CYC este contraindicată la pacienții cu citopenii prin in-
suficiența medulară, infecții, insuficiență hepatică sau renală. Risc gravidic FDA: categoria D.
100
Două probleme de prevenție sunt deosebit de importante: prevenirea infecției cu Pneumocystis
jirovecii (PJ) și prevenirea cistitei hemoragice.
a) Pneumonia cu PJ se previne prin administrarea zilnică a 1 cp biseptol. Ca alternative,
la alergici, putem utiliza: dapsona, atovaquone, pyrimetamina, pentamidin în aero-
soli.
b) În prevenția cistitei hemoragice sunt utile următoarele măsuri: scurtarea curelor; fol-
osirea cu precădere a căii intravenoase (deci cu administrare intermitentă); hidratare
viguroasă; pacientul este sfătuit să micționeze frecvent; de evitat CYC la pacienții
cu risc de retenție urinară; folosirea MESNA ca agent cistoprotector.
Monitorizare: hemograma, biochimia serică și sumarul de urină sunt necesare la inițiere,
apoi săptămânal în perioada creșterii dozei, apoi lunar. Limfopenia nu este o indicație de
oprire/reducere de doză; neutropenia trebuie evitată prin reducerea dozei [82].
Loc în strategia terapeutică: imunosupresor energic, folosit în tratamentul mani-
festărilor severe, amenințătoare de viață, din boli precum: lupus eritematos sistemic, boala We-
gener, poliangeita microscopică, sindrom Churg- Strauss, boala Behcet, etc.
CICLOSPORINA (CS)
Mecanism de acțiune: inhibă producția de interleukina 2, precum și eliberarea sa din
limfocite, îndeosebi din limfocitul T helper. Mecanismul este dependent de blocarea calcineurinei.
Farmacocinetica: Absorbția CS după administrare orală este variabilă și parțială. Ab-
sorbția depinde de prezența sărurilor biliare. Distribuția este largă, substanța fiind foarte
lipofilă. Metabolizarea este hepatică, iar excreția, biliară.
Doze [82]: în PAR – inițial 2,5 mg/kg/zi p.o divizat în două doze; se crește cu 0,5-0,75
mg/kg/zi după 8 săptămâni. Doza poate fi crescută suplimentar la 12 săptămâni până la un
maximum de 4 mg/kg/zi. În lupusul eritematos sistemic cu afectare renală se începe cu 4
mg/kg/zi – o lună, apoi se reduc dozele cu 0,5 mg/kg/zi la fiecare 14 zile până la o doză de
întreținere de 2,5-3 mg/kg/zi.
Debutul acțiunii: 4-12 săptămâni.
Reacții adverse: cele mai frecvente sunt hipertensiunea arterială și edemele. Alte reacții
adverse includ: fenomene digestive (greața, diaree), neurologice (cefalee, tremor), renale (insu-
ficiența renală), metabolice (hipertrigliceridemie, diabet zaharat), infecții intercurente, risc on-
cologic (neoplazii limfoide și cutanate).
Contraindicații și precauții: avertizarea FDA menționează că CS trebuie folosită nu-
mai de către medici experimentați și ca trebuie monitorizate riscurile de: HTA, infecții, neopla-
zii limfoide și cutanate, nefrotoxicitate. Risc gravidic FDA: categoria C.
Interferențe medicamentoase:
a) Cresc nivelul CS: blocantele de canale de calciu, antifungicele imidazolice,
eritromicina și derivatele, alopurinolul, etc.
b) Scad nivelul CS: rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, etc.
Monitorizare: la inițiere: TA și creatinina. Apoi trebuie monitorizată creatinina la 2
săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar. Dacă se dezvoltă HTA, trebuie redusă doza cu 25-50%;
dacă persistă HTA, CS trebuie oprită. Nu pare utilă monitorizarea nivelului seric al CS.
Loc în strategia terapeutică: medicație imunosupresoare foarte activă, dar folosită cu
indicație de rezervă din cauza marii toxicități. Poate fi utilizat atât sistemic (per os, intravenos)
101
cât și topic (percutan sau intraconjunctival). Gama de boli în care poate fi utilizată este foarte
variată: artrita reumatoidă, artita psoriazică, psoriazis, artrita idiopatică juvenilă, polimiozita și
dermatomiozita (atât a adultului cât și a copilului), lupusul eritematos sistemic la adult și copil,
glomerulonefrita membranoasă lupică, scleroza sistemică.
Notă: tacrolimusul are mecanism de acțiune, profil toxic și indicații similare CS, deși
este diferit structural (tacrolimus este antibiotic, ciclosporina- peptid).
102
15 și 21. Tofacitinibul este o moleculă mică, activă oral, care inhibă preferențial JAK 1 și JAK3,
dar care este activ pe toate izoformele JAK. Mai multe trialuri de faza II și III au indicat eficiența
în artrita reumatoidă, cel puțin comparabilă cu adalimumab [95].
Profilul de siguranță al tofacitinib este similar DMARDs biologice (inclusiv infecții și
modificarea testelor hepatice). Probleme speciale pun neutropenia, hiperlipemia, creșterea cre-
atininei.
Baricitinibul este o moleculă similară cu tofacitinib; nu este încă aprobat de FDA, dar a
demonstrat eficiența în studii de faza a treia pe pacienți cu artrita reumatoidă refractară la alte
medicații biologice.
Mesaje de reținut:
- DMARDs sunt medicamente cu capacitate antiinflamatorie și imunomodulatoare;
- Efectul benefic poate fi cuantificat: clinic (chestionare HAQ), biologic (reducerea
sindromului inflamator) și radiologic (diminuarea progresiei radiologice);
- Debutul acțiunii acestora este în general lent;
- Pot fi utilizate drept ”corticoid-sparing agents”;
- Nu arareori ridică probleme de ineficiență și/sau toxicitate, cu consecutiv abandon
al medicației de către pacient [82].
103
8. TRATAMENTUL BIOLOGIC ÎN BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE
Andra Bălănescu
Introducere
Bolile reumatice de tip inflamator reprezintă entități clinice cu etiologie necunoscută,
patogenie parțial elucidată şi tablouri clinice complexe. Ultimii ani au adus însă mari progrese
în înțelegerea mecanismelor imunologice ce stau la baza proceselor patogenice din aceste boli,
ceea ce împreună cu dezvoltarea tehnicilor biologice şi de inginerie genetică a condus la apariția
unor agenți terapeutici noi, înalt performanți, care au revoluționat tratamentul acestor afecțiuni.
Agenții biologici reprezintă agenți terapeutici produşi prin inginerie genetică, de către
gene umane introduse în culturi celulare de diferite origini. În acest mod, se obțin nişte produşi
artificiali, dar care "copiază" efectele biologice ale unor substranțe naturale. Ei se deosebesc
fundamental de medicamentele obişnuite, atât prin modul de producție, cele din urmă fiind
obținute prin procese chimice, cât şi prin modul de acțiune, agenții biologici având o acțiune
strict specifică, îndreptată împotriva unei ținte unice (reprezentată de o anumită moleculă sau
receptor celular) [96].
104
Clasificarea agenților biologici în funcție de ținta moleculară
- agenți non-citokinici:
Agenți anti-limfocit B:
o Ac monoclonali anti-CD20, receptor de pe suprafața limfocitelor B
(Rituximab)
o Ac monoclonal anti-BLyS (B-lymphocyte stimulator) - (Belimumab)
Agenți împotriva activării limfocitelor T: blocanți ai costimulării dintre celula
prezentatoare de antigen şi limfocitele T (Abatacept).
AGENȚII ANTICITOKINICI
Agenții anti-TNF-
TNF- este una dintre cele mai importante citokine proinflamatorii, al cărei rol în
patogenia poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante (SA) şi artritei psoriazice (APs)
este extrem de important, această citokină fiind responsabilă de numeroase procese patologice
precum: prezentarea antigenelor, favorizarea răspunsului imun, stimularea limfocitelor T,
infiltrarea celulară, inițierea şi perpetuarea inflamației, activarea osteoclastelor şi rezorbția
osoasă, sinteza matrix-metalo-proteinazelor şi degradarea cartilajului articular, proliferarea
vasculară (angiogeneză) [97], [98], [99].
Această citokină are şi numeroase roluri fiziologice, printre care cele mai importante
sunt legate de apărarea anti-tumorală şi împotriva mycobacteriilor. TNF- are un rol major în
formarea şi menținerea granulomului tuberculos, astfel încât tratamentul cu blocante TNF-
poate favoriza atât o infecție bacilară nouă, cât şi activarea unei tuberculoze latente. Acest lucru
impune un screening riguros pentru tuberculoză înaintea inițierii tratamentului cu agenți anti-
TNF-.
Acțiunea TNF- poate fi blocată fie cu ajutorul unor Ac monoclonali îndeptați
împotriva acestei citokine, fie prin receptori de TNF- solubili. În ambele situații, citokina este
neutralizată, nu-şi mai atinge ținta celulară, iar stimului inflamator este blocat.
105
Infliximabul este un Ac monoclonal chimeric de tip IgG1, care se leagă de TNF- şi îi
blochează activitatea.
Doza uzuală este de 3-10 mg/kgc (în SA este mai mare decât în PR, variind între 5 - 10
mg/kgc), administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 0, 2, 6 şi ulterior la 8 săptămâni.
În caz de răspuns insuficient sau de pierdere a răspunsului se poate creşte treptat doza până la
doza maximă admisă sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4 săptămâni.
În PR, studiul ATTRACT (Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis
with Concomitant Therapy) a demonstrat că Infliximab administrat în combinaţie cu
Methotrexat (MTX) este mai eficace decât monoterapia cu MTX în reducerea simptomelor şi
semnelor clinice, ameliorarea funcţiei fizice şi a calităţii vieţii, precum şi în inhibarea progresiei
leziunilor structurale [100], [101]. Aceste rezultate au fost confirmate de un număr mare de
studii care au demonstrat rezultatele pe termen lung cu Infliximab [102], [101], [103].
În SA, Infliximabul a fost evaluat în studiul ASSERT, unde a dovedit o eficacitate
clinică foarte bună, 61.2% dintre pacienți obținând un răspuns ASAS 20% la 24 de săptămăni,
iar inflamația de la nivel vertebral evidențiată prin IRM a fost semnificativ diminuată [104],
[105]. Ulterior, numeroase alte studii au evidențiat eficacitatea tratamentului cu Infliximab în
SA, atât clinic cât şi imagistic (în reducerea inflamației evidențiate prin IRM) şi funcțional, iar
acest efect s-a dovedit a fi susținut, pe perioade de peste 8 ani [106]. De asemenea, la un sublot
de pacienți din studiul INFAST s-a demonstrat că Infliximabul este eficace inclusiv în spon-
dilartrita non-radiografică [107].
Infliximabul şi-a dovedit eficacitatea în APs în mai multe studii clinice, primul fiind
studiul IMPACT II, în care 58% dintre pacienții tratați cu Infliximab au avut un răspuns ACR20
la 14 săptămâni, iar dactilitele şi entezitele au fost de asemenea, ameliorate [108].
În plus, după 24 săptămâni, manifestările cutanate au fost mult îmbunătățite, 64% dintre
pacienți au atins un răspuns PASI 75. De asemenea, la pacienții tratați cu Infliximab s-a obser-
vat o inhibare a progresiei radiologice după 24 de săptămâni, precum şi o ameliorare funcțională
şi a calității vieții. Extensia la 2 ani a acestui studiu a demonstrat efectul terapeutic susținut al
Infliximabului.
Adalimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet uman care se administrează
subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni.
În PR, studiul ARMADA a demonstrat efectele favorabile ale combinaţiei Adalimumab
şi MTX în ameliorarea tuturor parametrilor clinici şi radiologici urmăriţi [109]. Alte studii au
evaluat efectele favorabile şi siguranţa tratamentului cu Adalimumab în combinaţie cu MTX
sau alt remisiv sintetic sau ca monoterapie, atât pe plan clinic cât şi radiologic, la 24 de
săptămâni sau pe termen lung, în PR constituită, veche, precum şi în cea precoce [110], [111],
[112],[113].
Adalimumab a fost intens studiat în SA. Studiul ATLAS a demonstrat că 58.2% dintre
pacienții care au fost tratați cu Adalimumb au atins un răspuns ASAS 20% după 12 săptămâni
de tratament [114]. Mai mult, există date (provenite de la un subgrup de pacienți din ATLAS,
dar şi din alte studii) care arată că Adalimumab are efecte clinice favorabile şi la pacienți cu
forme avansate de boală şi chiar cu anchiloza spinală [115]. Doza de Adalimumab utilizată în
SA este similară celei din PR, 40 mg subcutanat la 2 săptămâni. În studiul ABILITY-1, Ada-
limumab s-a dovedit a fi eficace şi la pacienți cu spondilartrită non-radiografică, lărgindu-şi
sfera indicațiilor terapeutice şi cu această entitate [116].
106
Golimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se administrează
subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună.
În PR, Golimumabul a beneficiat de un program de cercetare complex, în care au fost
evaluați pacienți care nu mai fuseseră tratați anterior cu un remisiv, pacienți care nu
răspunseseră la tratamentul cu MTX şi pacienți care eşuaseră la tratamentul cu un alt blocant
TNF-α. Toate aceste studii au arătat că Golimumab este capabil să amelioreze simptomele bolii,
să amelioreze funcția fizică, să stopeze leziunile structurale la pacienții cu PR, atât pe termen
scurt, cât şi în extensiile pe termen lung [117], [118].
Golimumabul a fost evaluat în SA în studiul GO-RAISE în care 60% dintre pacienții tratați
cu Golimumab au obținut un răspuns ASAS20 după 14 săptămâni, iar la 6 luni s-a obținut o ame-
liorare semnificativă a scorurilor BASDAI, BASFI precum şi o ameliorare a calității vieții [119].
În APs, Golimumabul a demonstrat în studiul GO-REVEAL precum şi în extensiile la
2 şi 5 ani, o eficacitate clinică atât la nivel articular cât şi la nivel cutanat, iar progresia
radiologică a fost stopată [120], [121] .
Certolizumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană, format doar din
fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (învelit în polietilenglicol). La inițiere se
administrează 2 injecții subcutanat (400 mg) la 0, 2 si 4 săptămâni, iar apoi doza de întreținere
de 1 injectie (200 mg) subcutanat la 2 săptămâni. Pegilarea conferă moleculei de Certolizumab
câteva proprietăți biologice: ca urmare a unei greutăți moleculare mai mari, timpul de
înjumătățire este mai lung, difuzibilitatea este mai mică în țesuturile normale şi mai mare în
cele inflamate, degranularea mastocitelor este inhibată, ceea ce reduce reacțiile adverse la locul
de injecție, iar molecula nu străbate placenta, ceea ce face ca acest medicament să poată fi
administrat şi femeilor însărcinate [122].
Studiile RAPID I şi RAPID II au demonstrat eficacitatea Certolizumabului atât clinic,
cât şi radiologic, la pacienții cu PR care nu au răspuns la tratamentul cu MTX [123], [124].
Există dovezi că Certolizumab este eficace în PR şi ca monoterapie [125].
Certolizumabul este ultimul dintre blocantele TNF- care a fost aprobat în tratamentul
SA, studiul RAPID-ax-Spa evidențiind că acesta are eficacitate clinică atât în SA, cât şi în
spondilartrite non-radiografice [126].
Certolizumabul este un blocant TNF- aprobat şi în tratamentul APs. Studiul RAPID-
PsA a demonstrat pentru doza de 200 mg subcutanat la 2 săptămăni un răspuns ACR20 pentru
58% dintre pacienți după 12 săptămăni, cu un beneficiu terapeutic observat foarte rapid, după
numai o săptămână [127]. Tot o ameliorare rapidă a fost obținută şi pentru manifestările
cutanate, dactilite, entezite, modificările unghiale şi funcția fizică.
Etanercept este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri identice
de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1 umană, care se
administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână sau 25 mg de 2 ori pe săptămână.
Astfel, Etanerceptul se leagă de TNF-α solubil, împiedicându-l să ajungă şi să se lege de
receptorii săi specifici de pe celula ţintă. De menţionat că el se leagă doar de TNF-α solubil, nu
şi de cel membranar, ceea ce determină o blocare TNF-α mai blândă, dar spre deosebire de
Infliximab, se poate lega şi de TNF-.
În PR, Etanerceptul a beneficiat şi el de numeroase studii clinice care i-au dovedit
eficacitatea, atât în asociere cu MTX, cât şi în monoterapie, la pacienţii care nu mai urmaseră
107
niciodată tratament cu MTX, precum şi la cei care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu MTX.
Astfel, studiul TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient
Outcomes) a arătat o eficacitate bună atât în privinţa răspunsului clinic cât şi a evoluţiei
leziunilor radiologice a combinaţiei Etanercept – MTX [128]. Alte studii au arătat eficacitatea
Etanerceptului pe termen lung sau în artrita precoce [129], [130].
În SA, Etanerceptul a beneficiat şi el de numeroase studii care i-au atestat eficacitatea.
Astfel, Etanerceptul a dovedit eficacitate clinică, exprimată prin reducerea semnificativă a
scorurilor BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath An-
kylosing Spondylitis Functional Index) şi BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology In-
dex) [131]. De asemenea, Etanerceptul a diminuat inflamația vertebrală evaluată prin IRM şi a
dovedit eficacitate susținută pe termen lung, precum şi eficacitate în spondilartrita non-
radiografică (studiul ESTHER) [132]. În SA, doza de Etanercept este la fel
cu cea utilizată în PR, 50 mg subcutanat pe săptămână.
Etanerceptul beneficiază de asemenea, de numeroase studii în care a fost evaluat efectul
său terapeutic în APs. Astfel, într-un prim studiu, 59% dintre pacienții tratați au obținut un
răspuns ACR20, iar 23% un răspuns PASI75 la 24 de săptămâni, concomitent cu ameliorarea
funcției fizice, a calității vieții şi stoparea progresiei radiologice [133]. Extensia pe termen lung
a acestui studiu a dovedit efectul terapeutic susținut al Etanerceptului. Studiul PRESTA a
demonstrat că doza de 50 mg pe săptămână, administrată subcutanat a avut un beneficiu clinic
semnificativ, atât în ceea ce priveşte răspunsul ACR, cât şi ameliorarea entezitei [134].
Eficacitatea agenților anti-TNF- au fost studiată şi în ceea ce priveşte manifestările
extra-articulare din spondilartrite. Astfel, Infliximabul şi Adalimumabul au arătat o scădere
semnificativă a puseelor de uveită, în timp ce pentru Etanercept acest lucru nu a fost demon-
strate [135]. Date recente sugerează că şi Golimumab ar avea de asemenea, un efect benefic în
acest sens [136]. În ceea ce priveşte efectele la nivelul intestinului, Infliximabul şi Adalimumabul
s-au dovenit a fi eficace în ameliorarea manifestărilor digestive din spondilartrite şi boala Crohn, în
timp ce Etanerceptul nu are efecte benefice în aceasta privință [135].
Siguranța tratamentului cu blocante TNF-α este bună, principalele reacții adverse ale
acestei terapiei fiind [103], [137]:
risc crescut de infecții şi îndeosebi de tuberculoză;
risc de a dezvolta neoplazii, dar studiile clinice şi datele obținute din registre au arătat
că rata de apariţie a cancerului este similară celei pentru pacienții cu PR, cu mențiunea
că există un risc mai mare de a dezvolta limfoame;
agravarea insuficienței cardiace, de aceea tratamentul este contraindicat pacienților cu
insuficiență cardiacă stadiile III sau IV;
boală demielinizantă – rar;
anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like;
reacții alergice;
imunogenicitate, cu apariția de Ac împotriva agentului biologic.
Eficacitatea blocantelor TNF-α este foarte bună, dar există un procent de aproximativ
35-40% din pacienți care nu răspund la această terapie, de aceea găsirea unor soluții terapeutice
cu un mecanism de acțiune diferit este necesară.
108
Blocarea IL-6
IL-6 este o citokină proinflamatoare care joacă un rol important în patogenia PR, atât la
nivel local, cât şi sistemic. Ea favorizează activarea, diferenţierea şi proliferarea limfocitelor B,
sinteza de Ig, diferenţierea limfocitelor T citotoxice, a limfocitelor Th şi sinteza limfocitară de
IL-17, condurând la inflamație acută, cronicizarea inflamației şi perpetuarea răspunsului imun
[97]. La nivel articular, IL-6 contribuie la: proliferarea sinoviocitelor, angiogeneză, formarea
panusului articular, distrucția de cartilaj şi de os. IL-6 are şi efecte sistemice: stimulează sinteza
reactanţilor de fază acută la nivel hepatic, determină anemie prin stimularea sintezei hepatice
de hepcidină (care blochează fierul în macrofage), produce astenie fizică prin afectarea
sistemului hipotalamo-hipofizar, creşterea riscului cardiovascular prin influențarea
metabolismului lipidic şi efectul proinflamator.
Tocilizumabul este un Ac monoclonal împotriva receptorului IL-6, de care se leagă şi
împiedicând fixarea acestei citokine, îi inhibă efectele. Tocilizumabul se administrează în
perfuzii intravenoase în doză de 8 mg/kg corp, o dată pe lună. Recent preparatul a devenit
disponibil şi sub formă de administrare subcutanată, cu o doză de 162 mg/săptămână.
Eficacitatea Tocilizumabului a fost demostrată în numeroase studii clinice, în care au fost
incluşi pacienți cu un răspuns inadecvat la MTX sau la alte remisive sintetice, pacienți naivi la
MTX sau pacienți care nu au raspuns la terapia cu blocante TNF-α. Efectele terapeutice ale
Tocilizumabului au fost obținute atât la nivelul răspunsului clinic, cât şi în privința ameliorării
capacității funcționale, a stopării progresiei radiologice şi a creşterii calității vieții, atât în
combinație cu MTX, cât şi ca monoterapie [138], [139], [140]. În urma acestor studii,
Tocilizumabul este considerat agentul biologic cu cele mai solide dovezi în privința utilizării în
monoterapie [141].
Blocarea IL-1
IL-1 este o citokină proinflamatoare ale cărei acțiuni sunt asemănătoare cu cele ale TNF-
α. În prezent, există un singur blocant al IL-1 aprobat în tratamentul PR, Anakinra, care este un
antagonist de receptor de IL-1 recombinat, de origine umană. Deşi Anakinra beneficiază de
studii care îi dovedesc eficacitatea în tratamentul PR şi a reprezentat primul agent biologic cu
alt mecanism de acțiune decât blocarea TNF-α, în prezent nu se mai foloseşte, deoarece efica-
citatea sa este inferioară altor agenți biologici existenți pe piață, iar administrarea sa (în injecții
subcutanate zilnice) este puțin convenabilă pentru pacienți [142].
Agenții anti-IL17
La începutul anului 2016 a fost aprobat primul agent biologic anti-IL17 Sekukinumab,
un Ac monoclonal complet uman impotriva IL-17A, pentru două indicații: SA şi APs.
Aprobarea Sekukinumab în SA s-a bazat pe mai multe studii clinice care au arătat îm-
bunătățire clinică şi funcțională, exprimată printr-o ameliorare de cel puțin 20% a scorurilor
ASAS şi ACR20 după 16 şi respectiv 24 săptămâni [143]. Aceste rezultate au fost demonstrate
atât la pacienți care nu mai fuseseră niciodată tratați cu un agent biologic, cât şi la cei care nu
au răspuns la un blocant TNF. Sekukinumab se administrează subcutanat, 150 mg în
109
săptămânile 0, 1, 2 şi 3, urmată de o doza lunară de întreţinere. Dacă răspunsul terapeutic nu
este corespunzător, doza poate fi crescută al 300 mg pe lună. Profilul de siguranță al preparatului
este bun, date suplimentare legate de siguranță urmând a fi obținute în viitor.
Ca şi în cazul SA, Sekukinumab a fost recent aprobat şi pentru tratamentul APs [144].
Studiile FUTURE I şi FUTURE II au arătat un răspuns terapeutic bun, un procent mai mare de
pacienți tratați cu Sekukinumab au obținut un răspuns ACR20 la 24 de săptămâni, comparativ
cu placebo. Profilul de siguranță a fost, de asemenea, bun, cele mai frecvente reacții adverse
fiind infecțiile respiratorii. Dozele sunt similare celor din SA.
Agenți anti-IL12/23
Ustekimumabul a fost primul agent biologic care nu face parte din categoria inhibitorilor
de TNF- care a fost aprobat în tratamentul APs. El este un Ac monoclonal umanizat îndreptat
împotriva subunității p40 de pe IL-12 şi IL-23 [145]. În studiul PSUMMIT-1, Ustekimumabul
a fost administrat pacienților care nu primiseră în antecedente tratament cu un blocant TNF-.
Rezultatele au evidențiat o ameliorare clinică semnificativă la 1 an de tratament, iar profilul de
siguranță a fost favorabil. În studiul PSUMMIT-2 au fost incluşi atât pacienți naivi la
tratamentul cu inhibitori TNF-, cât şi pacienți tratați anterior cu astfel de medicamente. La
ambele grupe de pacienți s-a obținut o ameliorare clinică (la nivel articular, cutanat, dactilite,
entezite şi legată de oboseală), precum şi o ameliorare funcțională semnificativă după 24 de
săptămâni, efectul fiind susținut şi menținându-se şi după un an de tratament. Studiile
PSUMMIT-1 şi 2 au arătat că Ustekimumabul poate fi o alternativă la tratamentul cu blocante
TNF-, având o eficacitate şi un profil de sigurantă foarte bune.
Blocarea limfocitului T
Una dintre căile de activare ale limfocitului T este reprezentată de perechea de molecule
costimulatoare formată din receptorul CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen şi recepto-
rul CD28 de pe limfocitul T. Legarea CD80/86 de CD28 determină activarea limfocitului T, în
timp de legarea CD80/86 de receptorul CTLA-4 produce inhibarea limfocitului T.
Abataceptul este un receptor solubil recombinat, complet umanizat, obţinut prin fuziu-
nea domeniului extracelular al CTLA-4 cu fragmentul Fc al moleculei de IgG1.
Acest agent biologic este aprobat deocamdată doar în tratamentul PR și este primul
reprezentant al unei noi clase de agenţi biologici care ţintesc modularea activării limfocitului
T. Abataceptul se leagă de CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen, având o afinitate
mult mai mare decât CD28 şi în felul acesta blochează costimularea pe această cale şi în con-
secintă blochează activarea limfocitului T. Prin acţiunea sa selectivă asupra CD80/86, Abata-
ceptul permite însă activarea pe alte căi, astfel încât activarea limfocitului T nu este complet
compromisă. Abataceptul este un agent biologic care poate fi administrat atât în perfuzii (500-
1000 mg în săptămâna 0, 2, 4 şi apoi lunar), cât şi subcutanat (125 mg săptămânal). Studiile
110
clinice randomizate au arătat că Abataceptul în combinație cu MTX, a demonstrat efecte bene-
fice asupra semnelor şi simptomelor, dar şi asupra ameliorării funcționale şi progresiei
distrucțiilor structurale din PR, la pacienții naivi la MTX, precum şi la pacienții cu răspuns
inadecvat la MTX [146]. Extensiile pe termen lung ale acestor studii au arătat un efect terapeutic
susținut al Abataceptului. În plus, Abataceptul a beneficiat de un studiu cap-la-cap, studiul
AMPLE, fiind comparat cu Adalimumabul şi demonstrând efecte terapeutice şi un profil de
siguranță similare [147].
Blocarea limfocitului B
111
tratați cu Ciclofosfamidă. Date obținute pe termen lung au arătat că în cazurile severe de vas-
culite ANCA-asociate, o doză de Rituximab de 375 mg/m2 o dată pe săptămână, timp de 4
săptămâni în asociere cu corticoterapia nu este inferioară tratamentului convențional cu gluco-
corticoizi şi Ciclofosfamidă, urmat de terapie de menținere cu Azathioprină în obținerea remi-
siunii după 18 luni [154].
În martie 2011 FDA aprobă primul agent biologic în LES, Belimumabul [155].
Acesta este un Ac monoclonal anti-BLyS (B-lymphocyte stimulator) sau BAFF (B-cell
activating factor), o moleculă care contribuie esențial la proliferarea, activarea şi supraviețuirea
limfocitelor B si care poate fi secretată de mai multe tipuri de celule, printre care: macrofage,
monocite, celule stromale medulare, sinoviocite [156]. În LES, sinteza de BLyS este mult cres-
cută, astfel încât prin administrarea unui Ac monoclonal anti-BLyS se poate obține un beneficiu
terapeutic.
Eficacitate şi siguranță Belimumab în LES au fost investigate în mai multe studii clinice.
În studiile BLISS52 şi BLISS76, Belimumab administrat intravenos în doze de 10 mg/kgc o
dată pe lună, adăugat tratamentului standard, a demonstrat un răspuns terapeutic mai bun decât
tratamentul standard singur, evaluat prin SRI (SLE Responder Index) după un an de tratament
[157], [158]. Tratamentul cu Belimumab a determinat ameliorarea semnelor şi simptomelor
cutanate, articulare şi a modificărilor serologice. Deoarece în aceste studii au fost excluşi
pacientii cu nefropatie severă, Belimumab are deocamdată indicație doar în LES fără nefropatie,
dar studii care să-i evaluze eficacitatea şi la aceşti pacienți sunt în desfăşurare. În plus,
tratamentul cu Belimumab s-a dovedit a fi bine tolerat, dar sunt necesare date suplimentare pe
termen lung pentru a-i contura mai bine profilul de siguranță.
Astfel, bolile reumatice inflamatoare care beneficiază în prezent de terapia cu agenți
biologici sunt:
PR:
o agenți anti-TNF-: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab,
Etanercept
o agenți anti-IL-6: Tocilizumab
o agenți anti-IL-1: Anakinra
o agenți anti-limfocit B: Rituximab
o agenți anti-molecule costimulatoare: Abatacept
SA:
o agenți anti-TNF-: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab,
Etanercept
o agenți anti-IL-17: Sekukinumab
APs:
o agenți anti-TNF-: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab,
Etanercept
o agenți anti-IL-17: Sekukinumab
o agenți anti-IL-12/23: Ustekinumab
LES:
112
o agenți anti-BLySS: Belimumab
unele vasculite ANCA-asociate:
o agenți anti-limfocit B: Rituximab
BIBLIOGRAFIE
113
19. Buttgereit F, da Silva JA, Boers M et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and
glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum
Dis 2002;61:718-722
20. Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomiceffectrs of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;
4:525-533
21. Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids,
recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol 2011;335:2-13
22. Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH et al. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic
diseases. Arthritis Rheum 2011;63:1-9
23. Kleiman A, Tuckermann JP. Glucocorticoid receptor action in beneficial and side effects of steroid therapy:
lessons from conditional knockout mice. Mol Cell Endocrinol 2007;275:98-108
24. Clark AR. Anti-inflammatory functions of glucocorticoid-induced genes. Mol Cell Endocrinol 2007;275:79-
97
25. van der Goes MC, Jacobs JW, Bijlsma JW. The value of glucocorticoid co-therapy in different rheumatic
diseases – positive and adverse effects. Arthritis Res Therapy 2014; 16 (Suppl): S2
26. Hernandez-Rodriguez J, Cid MC, Lopez-Soto A et al. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic
review. Arch Intern Med 2009;169:1839-1850
27. Ferraccioli G, Salaffi F, De Vita S et al. Methotrexate in polymyalgia rheumatica: pre;iminary results of an
open, randomized study. J Rheumatol 1996;23:624-628
28. De Silva, M, Hazleman BL. Azathioprine in giant cell arteritis/polymylagiarheumatica: a double-blind study.
Ann Rheum Dis 1986;45:136-138
29. Salvarani C, Macchioni O, Manzini C et al. Infliximab plus prednisone or placebo plus prednisone for the
initial treatment of polymylagiarheumatica: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:631-639
30. Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Carreno L et al. A double-blind placebo controlled trial of
etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008; 67:625-
630
31. Scaufelberger C, Mollby H, Uddhammar A et al. No additional steroid-sparing effect of cyclosporine A in
giant cell arteritis. Scan J Rheumatol 2006;35:327-329 (ultimele 4 se gasescpe slide 18 Scvara, gatascrise)
32. Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheum 1993;23:183-192
33. Janssens HJ, Janssens M, van de Lisdonk EH et al. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment
of gout arthritis: a double-blind, randomized equivalence trial. Lancet 2008; 371:1854-1860
34. Criswell LA, Saag KG, Sems KM et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD00158
35. Gotzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD000189
36. Buttgereit F, Doering G, Schaeffer A et al. Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce
duration of morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomized
controlled trial. Lancet 2008;371:205-214
37. Pincus T, Sokka T, Castrejon I et al. Decline of mean initial prednisone dosage from 10.3 to 3.6 mg/day to
treat rheumatoid arthritis between 1980 and 2004 in one clinical setting, with long-term effectiveness of
dosage less than 5 mg/day. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:729-736
38. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The arthritis and
Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 142-146
39. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone,
methotrexate and sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350:309-318
40. Hansen M, Podenphant J, Florescu A et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in
active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann Rheum Dis 1999; 58:713-718
41. Gaffney K, Ledingham J, Perry JD. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors
influencing the clinical response. Ann Rheum Dis 1995; 54:379-381
42. Blyth T, Hunter JA, Stirling A. Pain relief in the rheumatoid knee after steroid injection. A single-blind
comparison of hydrocortisone succinate, and triamcicoloneacetonide or hexacetonide, Br J Rheumatol 1994;
33:461-463
114
43. Chakravarty K, Pharoah PD, Scott DG. A randomized controlled study of post-injection rest following intra-
articular steroid therapy for knee synovitis, Br J Rheumatol 1994; 33:464-468
44. McCarty DJ, Harman JG, Grassanovich JL et al. Treatment of rheumatoid joint inflammation with
intrasynovial triamcinolone hexacetonide J Rheumatol 1995; 22:1631-1635
45. Richie CA III, Briner WW Jr. Corticosteroid injection for treatment of de Quervain’s tenosynovitis: a pooled
quantitative literature evaluation. J Am Board Fam Pract 2005;16(2):102-106
46. Buchcinder R, Green S, Youd JM. Corticosteroid injection for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev
2003;(1):CD004016
47. Johanson K, Oberg B, Adolfson L et al. A combination of systematic review and clinicals’beliefs in
intervention for subacromial pain. Br J Gen Pract 2002; 52(475):145-152
48. Ly-Pen D, Andrew JL, de Blas G et al. Surgical decompression versus local steroid injection in carpal tunnel
syndrome: a one-year, prospective, randomized, open, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2005;
52(2):612-619
49. Habib GS, Abu-Ahmad R. Lack of effect of corticosteroid injection at the shoulder joint on blood glucose
levels in diabetic patients. Clin Rheumatol 2007; 26(4):566-568
50. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR et al. Safety of low dose glucorticoid treatment in rheumatoid arthritis:
published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006; 65:285-293
51. Bijlsma JW, Saag KG, Buttgereit F et al. Developments in glucocorticoid therapy. Rheum Dis Clin North
Am 2005; 31:1-17,vii
52. Saag KG, Koehnke R, Caldwell FR et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis:
an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96:115-123
53. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects.
Ann Rheum Dis 2009;68:1119-1124
54. van der Goes MC, Jacobs JWG, Boers M, et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid
therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis 2010;69:1913-
1919.
55. vanStaa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-
analysis. Osteoporos Int 2002;13:777-787
56. Keller C, Hafstrom I, Svensson B. Bone mineral density in women and men with early rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol 2001;30:213-220
57. Shenstone BD, Mahmoud A, Woodward R et al. Longitudinal bone mineral density changes in early
rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1994;33:541-545
58. Book C, Karlsson M, Akesson K et al. Disease activity and disability but probably not glucocorticoid
treatment predicts loss in bone mineral density in women with early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol
2008;37:248-254
59. Forslind K, Keller C, Svensson B et al. Reduced bone mineral density in early rheumatoid arthritis is
associated with radiological joint damage at baseline and after 2 years in women. J Rheumatol
2003;30:2590-2596
60. Jacobs JW, Geenen R, Evers AW et al. Short term effects of corticosteroid pulse treatment on disease activity
and the wellbeing of patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:61-64
61. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular
risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum
Dis 2010;69:325-331
62. Ku IA, Imboden JB, Hsue PY et al. Rheumatoid arthritis: model of systemic inflammation driving
atherosclerosis. Circ J 2009;73:977-985
63. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:
results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10:R30.
64. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid
therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis.
Ann Rheum Dis 2012;71:1128-1133
65. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM et al. Serious infections in a population-based cohort of 86,039
seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:353-361
115
66. Dixon WG, Kezouh A, Bernatsky S et al. The influence of systemic glucocorticoid therapy upon the risk of
non-serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study. Ann Rheum
Dis 2011;70:956-960
67. Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency
syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5-13
68. Belard E, Semb S, Ruhwald M et al. Prednisolone treatment affects the performance of the QuantiFERON
gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screend for latent
tuberculosis infection. Inflamm Bowel Dis 2011;17:2340-2349
69. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents.
Arthriotis Res 2001;3:98-101
70. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for
treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomized controlled trials. BMJ
2002;325:619
71. denUyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT et al. Metabolic effects of high-dose prednisolone treatment in
early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis
Rheum 2012;64:639-646
72. van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy:
EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis 2010;69:1913-1919
73. Dessein PH, Joffe BI. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006;54:2765-2775
74. Chung CP, Oeser A, Solus JF et al. Inflammation-associated insulin resitance: differential effects in
rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanism. Arthritis Rheum 2008;
58:2105-2112
75. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM et al. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight
control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:329-339
76. Cooper C, Kirwan JR. The risks of local and systemic corticosteroid administration. Baillieres Clin
Rheumatol 1990;4:305-332
77. Carnahan MC, Goldstein DA. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids.
Curr Opin Ophtalmol 2000;11:478-483
78. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000952
79. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of
systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007;66:1560-1567
80. Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW et al. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations
on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis
2013;72:1905-1913
81. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids:
prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-392
82. Kahl, L. The Washington manual rheumatology, Second ed Wolters Kluwer, 2012:92-96
83. Lafyatis R et al. Antimalarial agents:closing the gate on toll-like receptors?, Arthritis Rheum
2006;54(10):3068
84. Kwatra SG, Toll-like receptor 9 signaling and decreased efficacy of antimalarials in smokers with cutaneous
lupus, J Am Acad Dermatol 2015 Aug;73(2):e 81
85. Hasko, G, Regulation of inflammation by adenosine, Front Immunol 2013Apr 8;4:85
86. Antonioli, L, Adenosine and inflammation: what’s new on the horizon?, Drug Discov Today 2014
Aug;19(8):1051-68
87. Cohen SB et al, Leflunomide, Int J Clin Pract 2003:57(2):115
88. Parida JR, Is non-biologic treatment of rheumatoid arthritis as good as biologics?, World J Orthop 2015 Mar
18;6(2):278-83
89. Cronstein BN et al, Therapeutic cocktails for rheumatoid arthritis: the mixmaster’s guide, Arthritis Rheum
2004:50(7):2041
116
90. Gaujoux-Viala C et al, Recommendations of the French Society for Rheumatology for managing rheumatoid
arthritis, Joint Bone Spine 2014 Jul;81(4):2287-97
91. Lipsky JJ et al, Mycophenolate mophetil, Lancet 1996;348(9038)
92. Tsang-A-Tsioe, Systemic lupus erythematosus: a review of synthetic drugs, Expert Opin Pharmacother 2015
Dec;16(18):2793-806
93. Abd Rahman AN et al, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamisc of mycophenolate in patients with
autoimmune diseases, Clin Pharmacokinet 2013 May;52(5):303-31
94. Klinkhoff A et al, Use of gold compounds in rheumatic diseases, in UpToDate 2016
95. McInnes IB et al, Cytokine networks in rheumatic diseases: implications for therapy, UpToDate 2016
96. Bălănescu A. Progrese în tratamentul biologic al bolilor reumatice. In: Gherasim L. Actualități în medicina
internă. Bucuresti: Editura Medicala, 2015;28:739-764.
97. Choy E, G. P. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;
344(12):907-916.
98. Dinarelo C, L. M. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis - a primer for
clinicians. Thoussand Oaks C, editor: Amgen Inc; 2000.
99. Lam J, Abu-Amer Y, Nelson C, Fremont D, Ross F, S. T. Tumour necrosis factor superfamily cytokines and
the pathogenesis of inflammatory osteolysis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii82-83.
100. Maini R, St. Clair E, Breedveld F, Furst D, Kalden J, M. W. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor
alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant metho-
trexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939.
101. Maini R, Breedveld F, Kalden J, Smolen J, Furst D, M. W. Sustained improvement over two years in physical
function, structural damage, and signs and symotoms among patients with rheumatoid arthritis treated with
infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50:1051-1065.
102. Smolen J.S, Han C, Bala M, Maini R.N, Kalden J.R, van der Heijde D, et al. Evidence of radiographic benefit
of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improve-
ment: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with
concomitant therapy study Arthritis Rheum. 2005;52(4),:1020-1030.
103. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Takase K, Leon-Garcia M, Emery P, et al. Efficacy of biological dis-
ease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014; Online First, published
on January 7, 2014 as 10.1136/annrheumdis-2013-204577.
104. van der Heijde D, Dijkmans B, P. G. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis:
results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582–591.
105. Braun J, Landewe R, KG. H. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis
after treatment with infliximab: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled mag-
netic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2006; 54:1646–1652.
106. Goh L, S. A. Update on biologic therapies in ankylosing spondylitis: a literature review. International Journal
of Rheumatic Diseases. 2012;15:445–454.
107. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov V, L. M. Efficacy and safety of infliximab plus
naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the dou-
ble-blind, placebo-controlled INFAST study. Ann Rheum Dis 2014;73:101–107.
108. Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman D, Wassenberg S, Zhou B, Beutler A, et al. The Infliximab Multinational
Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum
Dis. 2006;65(8):1038-1043.
109. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Moreland L, M. W. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis
factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitent
methotrexate: the ARMADA study. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
110. van de Putte L, Atkins C, M. M. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheu-
matoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic dryg treatment failed. Ann Rheum Dis.
2004;63:508-516.
111. Keystone E, Kavanaugh A, J. S. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with ada-
limumab (a human anti-tumor necrosis alpha antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving
117
concomitent methotrexate therapy: a randomised, placebo-controlled 52 week trial. Arthritis Rheum
2004;50:1400-1411.
112. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Kavanaugh A, Chartash E, O. S. Long term efficacy and safety of ada-
limumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Intern
Med 2006;65:753-759.
113. Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, S. C. The PREMIER Study: a multicentric, randomized, double-
blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or
adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous metho-
trexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
114. van der Heijde D, Kivitz A, MH. S. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondyli-
tis: results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
2006;54:2136–2146.
115. Rudwaleit M, Olivieri I, KA. B. Adalimumab is effective and well tolerated in treating patients with anky-
losing spondylitis who have advanced spinal fusion. Rheumatology (Oxford). 2009;48:551–557.
116. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease P, Maksymowych W, M. B. Efficacy and safety of ada-
limumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-con-
trolled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013;72:815–822.
117. Keystone EC, Genovese MC, L. K. Golimumab, a human antibody to TNF-α given by monthly subcutaneous
injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate:the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis.
2009;68:789–796.
118. Kay J, M. R. Golimumab: A novel human anti-TNF-α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid
arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58 (4):964-975.
119. Inman RD, Davis JC Jr, D. vd H. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis:
results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58:3402–
3412.
120. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman DD, et al. Golimumab in
psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2504-2517.
121. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman D, van der Heijde D, et al. Clinical efficacy,
radiographic and safety findings through 5 years of subcutaneous golimumab treatment in patients with ac-
tive psoriatic arthritis: results from a long-term extension of a randomised, placebo-controlled trial (the GO-
REVEAL study). Ann Rheum Dis. 2014;[Epub ahead of print].
122. McDonnell T, Ioannou Y, A. R. PEGylated drugs in rheumatology--why develop them and do they work?
Rheumatology (Oxford). 2014;53(3):391-396.
123. Keystone E, van den Heijde D, D M. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective
Than Placebo Plus Methotrexate In Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum. 2008;58;11:3319–
3329.
124. Smolen J, Landewe R, P. M. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheuma-
toid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009;68:797–804.
125. Fleischmann R, Vencovsky J, RF. vV. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks
in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the
FAST4WARD study. Ann Rheum Dis. 2009;68:805–811.
126. Landewé R, J B, Deodhar A, Dougados M, Maksymowych W, P. M. Efficacy of certolizumab pegol on signs
and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind
randomised placebo-controlled phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39–47.
127. Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D, et al. Effect of certolizumab
pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24 week results of a Phase 3 double-blind
randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):48-55.
128. Klareskog L, van der Heijde D, J. dJ. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate
compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomized trial.
Lancet 2004;363:675-681.
118
129. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, Ferraccioli G, Dougados M, Robertson D, et al. Two-Year Clinical
and Radiographic Results With Combination Etanercept–Methotrexate Therapy Versus Monotherapy in
Early Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum. 2010;62:674–682.
130. Cañete J, J. P. Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis. Current Topics in Medicinal Chemistry.
2013;13:752-759.
131. Dougados M, Braun J, S. S. Efficacy of etanercept on rheumatic signs and pulmonary function tests in ad-
vanced ankylosing spondylitis: results of a randomised double-blind placebo-controlled study (SPINE). Ann
Rheum Dis 2011;70(799–804).
132. Song I, Weib A, Hermann K, Haibel H, Althoff C, D. P. Similar response rates in patients with ankylosing
spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results
from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis 2013;7:823–825.
133. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, DJ. B. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis
and psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2000;29;356(9227):385-390.
134. Sterry W, Ortonne JP, B. K. Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic
arthritis: PRESTA randomized double blind multicentre trial. BMJ 2010;340:C147.
135. Bruner V, Atteno M, Spanò A, Scarpa R, R. P. Biological therapies for spondyloarthritis. Ther Adv Muscu-
loskel Dis. 2014;6(3) 92–101.
136. Miserocchi E, Modorati G, Pontikaki I, Meroni P, V. G. Long-term treatment with golimumab for severe
uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2013:(Epub ahead of print).
137. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam J, Smolen J, Buch M, Gossec L, et al. Safety of synthetic and biological
DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for
management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:529–535.
138. Rueda Gotor J, R. BA. Tocilizumab in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2011;6S3:S29-32.
139. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab mon-
otherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the
AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):88-96.
140. Kaufmann J, Feist E, Roske AE, WA. S. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients
with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin
Rheumatol. 2013;May 24. [Epub ahead of print].
141. Smolen J, Landewé R, F B. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with syn-
thetic and biological disease modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–
509.
142. Meier F, Frerix M, Hermann M, U. Ml-L. Current immunotherapy in rheumatoid arthritis. Immunotherapy.
2013;5(9):955–974.
143. Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, interleukin-17A inhibition in ankylosing spondylitis. N Engl
J Med. 2015; 373:2534-48.
144. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, et al. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic
arthritis. N Engl J Med. 2015; 373(14):1329-39.
145. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, McInnes IB, Puig L, Li S, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23
p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-
biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3,
multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis.
2014;73(6):990-999.
146. Caporali R, Bugatti S, Cavagna L, Antivalle M, P. S-P. Modulating the co-stimulatory signal for T cell acti-
vation in rheumatoid arthritis: Could it be the first step of the treatment? Autoimmunity Reviews 2014;13
49–53.
147. Weinblatt ME, Schiff M, R. V. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for
rheumatoid arthritis: findings of a Phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis
Rheum. 2013;65(1):28–38.
148. Edwards J, G. C. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B
lymphocyte. Rheumatology (Oxford) 2001;40:205-211.
149. Edwards J, Szczepanski A, P. E. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheuma-
toid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-2581.
119
150. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, A. K. The efficacy and safety of rituximab
in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-
blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-1400.
151. Ding HJ, C. G. New biologic therapy for systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Pharmacology
2013;13:405–412.
152. FDA. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm251946.
htm. 2011.
153. Stone JH, Merkel PA, R. S. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J
Med. 2010;363:221-232.
154. Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al. Efficacy of remission-induction
regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013; 369(5): 417-427.
155. FDA. "FDA approves Benlysta to treat lupus" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA).
March 9, 2011. 2011.
156. Schneider P. The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation. Curr Opin Immunol. 2005;17(3):282–
289.
157. Navarra SV, Guzma RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of
belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3
trial. Lancet 2011;377:721-731.
158. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzova D, et al. A phase III, randomized, placebo-
controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3918-3930.
120
CAPITOLUL IV. ARTROZA
9. ARTROZA
Definiție
Artroza este un grup complex de suferinţe caracterizate de degradare activă şi procese
reparatorii la nivelul cartilajului articular şi osului subcondral asociate cu inflamaţie sinovială.
De remarcat că, în prezent, artroza nu mai este considerată doar o patologie degenerativă, strict
mecanică („tear and wear”) ci rezultatul unor procese complexe care influențează
funcționalitatea articulației ca organ [1, 2].
Epidemiologie
Artroza este cea mai frecventă suferinţă articulară umană. Prevalenţa creşte cu vârsta,
modificările radiografice fiind mai frecvente decât acuzele clinice, aproximativ 70% peste 65
ani. Nu există o suprapunere perfectă între severitatea modificărilor articulare radiologice şi
acuzele clinice. Pe ansamblul populaţiei femeile sunt mai frecvent afectate în raport cu bărbaţii
în special după 55 de ani (mai ales la nivelul mâinilor şi genunchilor). În ultimele decenii artroza
este plasată între primele 25 de cauze de disabilitate la nivel mondial [1, 2].
Etiopatogenie
Artrozele pot fi primare, idiopatice (în general la persoane peste 60 de ani) sau
secundare altor boli articulare sau extraarticulare.
Artroze primare:
La nivelul mâinilor: artroze carpometacarpiane 1 (CMC 1), interfalangiene proximale
(IFP), Interfalangiene distale (IFD).
La nivelul picioarelor: artroze metatarsofalangiene 1 (MTF1).
La nivelul genunchilor: artroza femurotibiala - gonartroza, artroza femuropatelară.
Coxartroza.
La nivelul coloanei vertebrale: spondiloza, discartroza, artrozele interapofizare.
Artroza acromioclaviculară.
121
Cauze de artroze secundare:
Cauze congenitale sau de dezvoltare: luxaţie congenitală de şold, stări displazice.
Traumatisme.
Boli inflamatorii articulare: poliartrită reumatoidă, spondilartrite.
Artrite induse de cristale.
Artrite septice.
Boli metabolice: ocronoză, hemocromatoză, boala Wilson.
Boli endocrine: acromegalie, diabet, hiperparatiroidism, obezitate.
Artroze endemice: Kashin – Beck, Mseleni.
Diverse: boala Paget a osului, artropatia neuropată Charcot, boala de cheson, hemoglo-
binopatii şi altele [1, 2, 3, 4].
122
hipermobilitatea articulară. Variante ale genelor colagenului II, IV, V și variante ge-
netice ale grupului de gene al IL-1 favorizează apariția artrozelor. Combinaţii frecvente
de artroze transmise familial sunt: coloană – mâini, coloană – genunchi, mâini –
genunchi [6, 7].
Localizarea articulară. Modificările de vârstă sunt mai importante la nivelul genunchilor
și şoldurilor decât la glezne. Numărul de receptori pentru IL-1 sunt mai numeroși la
nivelul condrocitelor din genunchi decât la nivelul condrocitelor din articulațiile
gleznelor, în plus producţia de ARN mesager pentru MMP este mai mare în condrocitele
genunchilor față de condrocitele din articulațiile gleznelor [1, 3].
Localizarea geografică. Clasic caucazienii făceau mai frecvent coxartroză iar
afroamericanii – gonartroză. Kashin – Beck (Asia) este o formă de artroză endemică:
apare în comunități rurale, este neereditară, afectează tinerii, asociază tulburări de
creştere și dezvoltare, are afectare articulare multiplă. Etiologia este parțial cunoscută:
deficit seleniu și / sau iod, orez contaminat cu toxine fungice, pesticide [8].
Inflamaţia. În artrozele experimentale se constată sinteze precoce de IL-1 și inflamație
precoce. Citokina principală în artroză este probabil IL-1. Severitatea artrozelor este
corelată cu nivelul local IL-1, TNF, IL-6 și gradul de inflamaţie sinovială. IL-4, IL-10,
IFN beta, VIP au efect protector în artrozele experimentale [1, 2, 3, 4].
Diverse. Fumatul se asociază în unele studii cu risc crescut de artroze. Există date
privind rolul deficitelor de vitamina D, calciu, vitamina C, vitamina E, vitamina K,
oligominerale (seleniu, bor) în apariția artrozelor [1, 2, 3, 4].
123
Producția MMP este stimulată de citokinele cu efect catabolic: IL-1, TNF alfa. MMP sunt in-
activate de inhibitorii tisulari ai MMP (TIMP). ADAMTS 4 şi 11 si MMP 13 sunt elemente
majore în artroze [1, 3, 4].
În patogenia artrozelor se presupune că momentul inițial al bolii este degradarea reţelei
de colagen și / sau stimularea mecanică (sau de altă natură) excesivă a condrocitelor cu degra-
dare și moarte celulară ceea ce duce la producţie crescută de citokine catabolice și MMP cu
degradarea intensă a cartilajului articular şi răspuns reparator insuficient. Iniţial există o fază
hipertrofică (in vivo poate fi vizualizată prin RM), ulterior faza atrofică [1, 3, 4].
Macroscopic cartilajul articular prezintă inițial edem și microfisuri, ulterior aspect fibri-
lar și fisuri de diferite profunzimi ajungând în final la dezgolirea osului subcondral. Osul sub-
condral supus unei presiuni crescute răspunde prin osteocondensare care este caracterizată de
acumulare de material osteoid dar cu mineralizare deficitară. Staza venoasă osoasă scade supli-
mentar complianţa. Apariţia osteofitelor sub acțiunea TGF ar putea reprezenta un mecanism
adaptativ de creştere a suprafeţei articulare. La nivelul osului subcondral pot apărea și chiste
osoase provocate de microfracturi subcondrale și posibil de pătrunderea lichidului sinovial sub
presiune. Capsula articulară este îngroşată, fibrozată. Sinoviala este hipertrofiată, hipervascu-
larizată. Pot apărea leziuni ligamentare și diferite grade de hipotrofie musculară în vecinătatea
articulației afectate [1, 4].
Manifestări clinice
Pacienții cu artroză au diferite simptome și semne care îi determină să se prezinte la
medic.
o Simptome:
- Durerea este simptomul principal. Este în general o durere de tip mecanic cu punct de
plecare în osul subcondral, capsula articulară, sinoviala articulară, ligamente, muşchi și este
influențată de diferiți factori psihosociali. Cartilajul articular artrozic nu este dureros nefiind
inervat.
- Redoarea matinală este în general scurtă < 30 minute spre deosebire de poliartrita reuma-
toidă. Pacienții acuză frecvent pe parcursul zilei fenomenul de “înghețare” articulară (“gelling”)
care constă în fenomene de redoare articulară apărute după menținerea prelungită a unei poziții.
- Senzaţia de instabilitate articulară
- Impotenţa funcţională este adesea semnificativă și depinde de tipul și severitatea
artrozelor.
- Scăderea calităţii vieţii (poate fi evaluată utilizând scale cum ar fi HAQ, WOMAC) este
marcată la pacienții cu forme severe de artroze.
o Semne:
- Deformarea și mărirea de volum a articulației.
- Dureri la palparea interliniului articular.
- Cracmente la mobilizare.
- Tumefacţia articulară este posibilă dar nu este obligatorie, apare în general în cazul
reactivării artrozei.
- Limitarea mobilităţii articulare.
124
- Atrofii musculare în vecinătatea articulației afectate [1, 9].
o Forme clinice:
- Artroza primară: afectează IFD, IFP, CMC I, acromioclaviculară, coloană, şold, genun-
chi, MTF I.
- Artroza atipică probabil secundară: afectează articulații care nu sunt în general afectate
de artroza primară cum ar fi MCF, RUC, cot, umăr, gleznă dar poate afecta și articulații tipice
pentru artroza primară.
- Boala artrozică / artroza generalizată: afectarea a 3 articulaţii periferice + 1 axială.
- Artroze genetice.
- Artroze endemice.
- Artroza erozivă a mâinilor. Afectează IFD, IFP, CMC I, MTF I. Apare la femei > 50 ani.
Poate avea pusee inflamatorii asemănătoare cu poliartrita reumatoidă dar cu tablou biologic
normal. Radiologic articulațiile afectate au eroziuni cu aspect de “aripă de pescăruş”.
- Artroza rapid progresivă. Afectează în general femei vârstnice. Se caracterizează prin
distrucţii articulare rapide în special la nivel articulațiilor coxofemurale. Unele cazuri sunt ar-
trite induse cristale de pirofosfat de calciu sau de hidroxiapatita [1, 2, 3, 9].
Explorări paraclinice
o Examene de laborator
Examene de rutină sunt normale și nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul
diferențial. Lichidul articular, dacă poate fi extras, este clar sau uşor opalescent, vâscozitate
normală, pot apărea resturi cartilaj, numărul de leucocite este mic < 2000 / mmc; iar polimor-
fonuclearele neutrofile sunt < 25% din totalul leucocitelor. Au fost identificați o serie de mark-
eri de degradare a cartilajului articular: COMP (proteina oligomerică a matricei cartilajului),
CS seric, CTX I şi CTX II (peptide carboxiterminale rezultate din degradarea colagenului tip II
din cartilaj şi tip I din os), MMP - 1, MMP – 3, sRAGE (receptorul solubil pentru produsele
finale ale glicării avansate) care sunt utilizați în studii sau sunt în curs de evaluare [1, 9].
o Alte explorări
Radiografia clasică (Fig. 1) este explorarea de bază în artroză şi arată modificările tipice:
scăderea înălțimii spaţiului articular, condensarea osului subcondral, apariția osteofitelor,
chistele osoase. Poate evidenția stări predispozante ale artrozelor (stări displazice, oste-
onecroză, modificări de artrită) şi alte elemente patologice. Există mai multe scale radiografice
utilizate pentru stadializarea artrozei cum ar fi scala Kellgren – Lawrence care ia în calcul
scăderea înălţimii (îngustarea) spaţiului articular, condensarea (scleroza) subcondrală şi
prezenţa osteofitelor.
Ecografia musculoscheletală este foarte utilă în evaluarea pacienţilor artrozici. În fazele
incipiente permite detectarea subţierii cartilajului articular şi osteofitelor mici înaintea apariţiei
modificărilor radiografice. În cazul pacienţilor cu artroză constituită, ecografia evidenţiază
modificările cartilajului articular, prezenţa osteofitelor şi poate detecta colecţiile articulare chiar
mici şi patologia periarticulară care poate însoţi frecvent artroza: tenosinovite, bursite, ente-
zopatii, chist Baker. Ecografia musculoscheletală creşte semnificativ acurateţea manevrelor lo-
cale de aspiraţie şi / sau injectare.
125
Rezonanţa magnetică nu este utilizată de rutină în artroze dar tinde să devină una dintre
explorările principale deoarece evidenţiază precoce modificări cum ar fi subţierea cartilajului
articular, edemul osos şi remodelarea subcondrală, eroziunile osoase, leziunile de părţi moi.
Tomografia computerizată, tomografia cu emisie de pozitroni şi scintigrafia osoasă au
indicaţii limitate în artroză [1, 10].
Artroscopia este foarte utilă în special în cazul afectării articulaţiilor mari atât pentru
diagnostic pozitiv şi diferenţial cât şi pentru tratament local [1].
126
A B
C D
E F
Fig. 1. A- Coxartroza; B- Gonartroza; C- Artroză mâini; D- Artroza MTF 1;
E- Spondiloza cervicală; F- Spondiloza lombară
127
Evoluţie şi complicaţii
Evoluţia artrozelor este în general lent progresivă (decenii) cu acutizări şi stabilizări [1, 9].
Pot apărea mai multe tipuri de complicaţii:
o Reactivarea artrozei cu accentuarea durerilor, tumefacţie, impotenţă funcţională.
o Suferinţe periarticulare: chiste sinoviale (chistul Baker), bursite, tenosinovite.
o Corpi intraarticulari – fragmente de cartilaj sau de osteofite care plutesc liber în articu-
laţie.
o Probleme profesionale – nevoia unui program redus de muncă, şomaj, pensionare
anticipată.
o Accidente casnice sau de muncă.
o Probleme familiale.
o Invaliditatea de diferite grade poate fi o consecinţă a artrozei şi este mai frecventă în
coxartroză şi gonartroză. Este necesară uneori protezarea articulară sau un alt tip de
intervenţie ortopedică.
o Scăderea calităţii vieţii.
o Depresie.
o Complicaţii ale tratamentului.
Exerciţiul fizic constant moderat constituie o modalitate de prevenţie a mai multor cat-
egorii de boli inclusive artroza [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Principii de tratament în artroză.
o Calmarea durerilor.
o Intârzierea evoluţiei.
o Prevenirea deficitului funcţional.
o Menţinerea calităţii vieţii.
În tratamentul artrozelor pot apărea probleme atât din partea medicului cât şi din partea
pacientului deoarece există o neîncredere în tratament, boala fiind considerată o consecinţă in-
evitabilă a îmbătrânirii şi uzurii, o tendinţă la adaptarea limitativă în special la vârstnici ca şi
patologii asociate care limitează resursele terapeutice.
128
Tratamentele utilizate în artroze pot fi grupate în tratamente nefarmacologice, farmaco-
logice şi ortopedico – chirurgicale.
Tratamentul farmacologic
Tratament topic.
Se pot utiliza unguente cu Capsaicina (substanţă extrasă din ardei iute) care determină
analgezie prin depleţie locală de substanţa P din terminaţiile nervoase. Se aplică local de 3 - 5
ori/zi. Poate provoca reacţii locale de tip eritem, prurit. Se pot utiliza de asemenea local anti-
inflamatoare nesteroidiene (AINS) sub forma de unguent, gel, spumă. Absorbţia sistemică este
limitată iar structurile articulare profunde nu pot fi adecvat tratate prin această metodă. La ne-
voie pot fi utilizate şi anestezice locale [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Tratament sistemic
În tratamentul sistemic al artrozelor se utilizează analgetice, AINS şi diferite tipuri de
suplimente alimentare. Ca analgetice se utilizează în special Paracetamolul în doze de 2 - 4 g
/zi. La nevoie Paracetamolul poate fi completat sau înlocuit cu analgetice opioide minore cum
ar fi Tramadol 100 - 300 mg/zi sau Codeina 20 - 80 mg/zi. Opioidele majore nu sunt recoman-
date de rutină în artroze şi sunt eventual rezervate unor cazuri special în funcţie de raportul risc
- beneficiu. AINS clasice şi de tip COX - 2 specifice se utilizează frecvent în artroze. Alegerea
preparatului se bazează pe eficienţă, toleranţă, experienţa medicului şi pacientului cu un anumit
preparat. Se recomandă utilizarea unor doze şi durate minim necesare în funcţie de situaţia
clinică. Tratamentul cu AINS (în special de lungă durată) are riscuri semnificative de apariţie a
unor reacţii adverse digestive (ulcer, gastrită, hemoragie digestivă superioară, perforaţie, enter-
opatie), cardiovasculare şi renale. Aceste reacţii adverse sunt favorizate de dozele mari de
AINS, antecedentele patologice de acelasi tip, medicaţii concomitente cum ar fi antiagregante,
anticoagulante, glucocorticoizi, boli cronice severe (ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă,
boală renală cronică). Se recomandă utilizare concomitentă de inhibitori de pompă protonică la
pacienţii cu risc de reacţii adverse digestive sau tratament cronic cu Aspirina în doze antiagre-
gante [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple AINS.
129
Ca suplimente alimentare se utilizează o mare varietate de produse care conţin diferite
combinaţii de glicosaminoglicani, condroitin, derivaţi de soia şi avocado, vitamine, oligominer-
ale, extracte vegetale şi altele. Aceste produse au fost considerate inţial ca fiind apte să producă
o regenerare a cartilajului articular artozic sau măcar o diminuare a ratei de degradare a carti-
lajului articular, efecte care nu au putut fi demonstrate în studii mari. Utilizarea acestor supli-
mente pe termen lung (luni – ani) poate produce ameliorări simptomatice astfel încât ele au fost
grupate în categoria medicaţiei cu acţiune lentă simptomatică pentruartroză (SYSADOA =
symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis) [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple.
Pentru artroză pot fi folosite şi mai multe categorii de tratament local intraarticular.
Dintre acestea există date în special pentru tratamentul cu glucocorticoizi şi pentru derivaţii de
acid hialuronic.
Tratamentul intraarticular cu glucocorticoizi se utilizează în special când se doreşte un
efect simptomatic şi antiinflamator rapid (de exemplu pentru reactivarea unei gonartroze). Doza
de preparat este adaptată articulaţiei (mică – IFP / medie - cot / mare - genunchi) şi se reco-
mandă în general un maxim de 3-4 infiltraţii/an. După infiltraţie este utilă o perioadă de 1-7
zile de repaus articular. Principalele preparate utilizate în ţara noastră sunt Betametazona (Di-
prophos) şi Metilprednisolonul (Depo-Medrol). Principalele reacţii adverse sunt atrofia cu-
tanată şi de părţi moi, infecţiile [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Derivaţii de acid hialuronic (exemple de denumiri comerciale Hylan, Synvisc, Hyalgan,
Sinovial, Ostenil, Crespine, Arthromac etc) se utilizează atunci când se doreşte un efect tera-
peutic lent şi stabil în cazul unor pacienţi artrozici cu dureri cronice şi limitarea activităţilor.
Există studii care susţin că administrarea repetată la pacienţii cu gonartroză sau coxartroză oferă
beneficii simptomatice şi întârzie protezarea. Există date şi pentru utilizarea în artrozele de
articulaţii mici şi umeri. În funcţie de preparat se face o cură de 1 injecţie intraarticulară sau de
3 - 5 injecţii intraarticulare (1 injecţie pe săptămână) la 6 – 12 luni [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Plasma bogată în plachete este o modalitate de tratament în care se administrează in-
traarticular plasma proprie a pacientului obţinută prin centrifugarea şi procesarea sângelui
recoltat de la pacient. Există date încurajatoare privind această metodă terapeutică în artroză şi
suferinţe periarticulare [16].
Tratamentul ortopedico-chirurgical
Este indicat la pacienţii cu artroze semnificative şi afectare funcţională marcată, cu
răspuns insuficient la tratamentul conservator. Se utilizează în special:
o Artroscopia. Este utilă atât în diagnostic cât şi în tratament. Prin lavajul articular, înlăturarea
corpilor intraarticulari, corectarea leziunilor cartilaginoase, ligamentare sau meniscale şi
eventual prin abraziunea cartilaj poate duce la beneficii semnificative pentru pacienţi.
o Protezarea articulară. Este principala tehnică recomandată la ora actuală în artrozele avan-
sate. Indicaţiile principale sunt în gonartroză şi coxartroză atunci când un pacient diagnos-
ticat cu acest tip de artroză prezintă: dureri intense inclusiv nocturne, pierdere de funcţie
articulară cu dificultăţi la mers pe distanţe scurte sau la statul în picioare peste 20 - 30 mi-
nute.
o Forarea osului subcondral (ca şi abraziunea cartilajului) constituie o metodă prin care se
încearcă refacerea cartilajului articular cu efecte limitate.
130
o Grefa de cartilaj (+/- factori de creştere) este o metodă de perspectivă în special în formele
incipiente de artroză unde defecte focale de cartilaj pot fi corectate prin această tehnică [11,
12, 13, 14, 15].
131
2.Redoare < 30 min.
3.Cracmente.
4.Dureri osoase local.
5.Deformări osoase.
6.Temperatura locală normală.
Artroza mâinilor
Artroza mâinilor este frecventă la femei. În unele cazuri există elemente de risc ereditare
transmise autosomal dominant pe linie maternă. Principalele afectări artrozice sunt artrozele
IFD - nodulii Heberden, artrozele IFP – nodulii Bouchard si artroza CMC 1 – rizartroza.
Pacienţii acuză dureri şi impotenţa funcţională la nivelul mâinilor iar examenul fizic evidenţiază
noduli duri cu sau fără eritem pe faţa posterioară sau posterolaterală / posteromedială a falange
cu tendinţa ulterioară de deviere a falangei. Sunt afectate în general degetele 2,3 (policele este
mai rar afectat de artroza interfalangiană). Artroza CMC1 se caracterizează prin dureri şi limi-
tarea mobilitaţii la acest nivel şi prin apariţia unei deformări şi angulări la acest nivel, aspect de
“mână pătrată”. Artroza mâinilor se asociază cu obezitatea, ateroscleroza, iar pacienţii cu ar-
troza mâinilor au densitatea minerală osoasă (BMD) mai mare decât a martorilor sănatoşi [1,
9].
Criteriile ACR de clasificare a artrozei mâinilor utilizează 10 articulaţii respectiv artic-
ulaţiile IFD 2 şi 3 bilateral, articulaţiile IFP 2 şi 3 bilateral şi articulaţiile CMC1 bilateral.
Dureri şi redoare mâini + 3 din următoarele 4:
Mărire a mai mult de 2 din 10 articulaţii.
Mărire a mai mult de 2 articulaţii IFD.
Tumefacţie a mai puţin de 3 articulaţii MCF.
Deformare a mai mult de 1 din 10 articulaţii [22].
Artroza picioarelor
Principala artroza primară a piciorului este artroza MTF 1. Pacientul acuză dureri, lim-
itarea mobilităţii MTF 1 si devierea în valg la acest nivel. Există mai multe forme clinice: haluce
valg, haluce rigid. Diagnosticul se bazează pe examenul fizic şi aspect radiografic [1, 9].
132
Artroza coloanei vertebrale
Modificările artrozice de la nivelul coloanei vertebrale sunt frecvente şi complexe. Ca
şi în cazul altor artroze nu există o suprapunere perfectă între modificările imagistice şi cele
clinice. Aspectele radiografice frecvent întâlnite sunt osteofitele vertebrale, scăderea înălţimii
spaţiului intervertebral, condensare subcondrală la nivelul platourilor vertebrale, artrozele in-
terapofizare la nivelul proceselor articulare vertebrale, spondilolistezis – “alunecarea” unei ver-
tebre faţă de alta, spondiloza hiperostozantă – calcificări masive la nivelul ligamentelor inter-
vertebrale anterioare care formeaza punţi grosolane intervertebrale. Hernierea discurilor inter-
vertebrale poate conduce la compresie radiculară sau medulară cu diferite tablouri clinice în
funcţie de zona afectată. Diagnosticul pozitiv se bazează pe modificările clinice şi pe aspectele
imagistice (radiografie şi rezonanţă magnetică). Diagnosticul diferenţial se face pe baza as-
pectelor clinice dar mai ales pe baza explorărilor imagistice (în special rezonanţă magnetică)
cu o multitudine de entităţi patologice: spondilartrite, osteoporoză, metastaze vertebrale, spon-
dilodiscite, boala Scheuermann, dureri viscerale iradiate si altele [1, 9].
Spondiloza cervicală
Pacienţii acuză frecvent simptome ca:
o Dureri cervicale, occipitale, cefalee.
o Nevralgie cervicobrahială – dureri iradiate din zona cervicală pe un membru superior.
o Dureri toracice superioare sau chiar precordiale.
o Dispnee, disfagie.
o Vertij, tulburari auditive, vizuale, vegetative.
133
Riscul de compresie medulară la nivel cervical este mai mare în raport cu alte zone ale
coloanei vertebrale. Constituie semne de alarmă pentru compresia medulară apariţia unor mod-
ificări precum:
Parestezii “ciorap” + “manuşă”.
Deficit motor - parapareză, tetrapareză.
ROT diminuate.
Apariţia unor reflexe patologice cum ar fi semnul Babinski.
Tulburări sfincteriene [23]
Se recomandă trimiterea urgentă a pacientului la consult neurochirurgical şi examen de
rezonanţă magnetică la nivel cervical!
Spondiloza toracală
Pacienţii pot acuza dureri toracale posterioare şi sau anterioare sau nevralgie inter-
costală. Durerile pot fi accentuate de mişcările respiratorii, tuse, strănut.
Spondiloza lombară
Pacienţii pot acuza dureri lombare uneori cu iradiere la nivelul membrelor inferioare,
limitarea mobilităţii lombare, contractură musculară paravertebrală. Examenul fizic poate evi-
denţia: tulburări de sensibilitate, scăderea forţei la nivelul membrelor inferioare, modificări de
reflexe osteotendinoase la nivelul membrelor inferioare, tulburări sfincteriene, semne de “elon-
gaţie” pozitive. Aspectul clinic poate fi de tip lombalgie cronică cu sau fără acutizări, criză de
lumbago, lombosciatică sau nevralgie crurală, sindrom de canal lombar îngust şi altele. Dacă
afectarea radiculară este semnificativă se recomandă consult neurochirugical şi examen de re-
zonanţă magnetică [23].
Mesaje de reținut
- Artroza este cea mai frecventă suferinţă articulară.
- Artroza are o patogenie complexă, nu este doar “frecare şi uzură”.
- Aspectul imagistic al artrozei nu este egal cu durerea.
- Examenele de laborator nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul
diferenţial.
- Este necesar un tratament individualizat în artroză: educare, management termen
lung, kinetoterapie, paracetamol, AINS individualizat în funcţie de pacient,
tratament intraarticular şi la nevoie tratament chirurgical [24].
134
BIBLIOGRAFIE
1. Lories R et al. Osteoarthritis: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic
Diseases. Editia 2, 2015.
2. Nelson A, Jordan JM. Osteoarthritis: epidemiology and classification. Rheumatology ediţia 6, pag.1433 –
1440, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
3. Felson DT, Zhang Y. Local and systemic risk factors for incidence and progression of osteoarthritis.
Rheumatology ediţia 6, pag.1441 – 1446, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,
Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
4. Aigner T, Schmitz N, Salter DM. Pathogenesis and pathology of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6,
pag.1462 – 1476, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier
Mosby 2013.
5. Martin JA, Buckwalter JA. Human chondrocyte senescence and osteoarthritis. Mechanobiology: Cartilage
and Chondrocyte. Editor Stoltz JP. IOS Press 2002.
6. Valdes AM, Spector TD. Genetics of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1477 – 1482, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
7. Attur M et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin-1 receptor antagonist
gene variations. - Ann Rheum Dis published 23 November 2009, 10.1136/ard.2009.
8. Byers Kraus V. Rare osteoarthritis – ochronosis and Kashin – Beck disease. Rheumatology ediţia 6,
pag.1536 – 1547, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier
Mosby 2013.
9. Altmann RD. Clinical features of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1447 – 1453, editori Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
10. Wenham CYJ, et al. Imaging of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1483 – 1491, editori Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
11. Paskins Z et al. Osteoarthritis: Treatment. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Editia 2, 2015.
12. Fernandes L et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1125-1135.
13. Altmann RD, Hochberg MC. Management of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1508 – 1514, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
14. Hochberg M et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharma-
cologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Re-
search Vol. 64, No. 4, April 2012, pp 465–474.
15. McAlindon TE et al. For Knee Osteoarthritis Pain: Injected Steroids Effective Early, Hyaluronic Acid Better
Later. Arthritis Rheum 2009;61:1704-1711.
16. Fox BA, Stephens MM. Treatment of knee osteoarthritis with Orthokine-derived autologous conditioned
serum. Expert Rev Clin Immunol. 2010 May;6(3):335-45.
17. Yusuf E, et al. Association between weight or Body Mass Index and hand osteoarthritis: a systematic review.
Ann Rheum Dis. 2009.
18. Haugen IK et al. Bone mineral density in patients with hand osteoarthritis compared to population controls
and patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007. 12.
19. Jonsson H. Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the
AGES Reykjavik study. Ann Rheum Dis. 2009.
20. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum
1991, 34: 505-14.
21. Altman R et al. Classification of the osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1986, 29: 1039-49.
22. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis
Rheum 1990, 33: 1601-10.
23. Meehan RT. Approach to the patient with neck and low back pain. Rheumatology Secrets ediţia 2, pag. 421-
428, ed West S. Hanley & Belfus 2002.
24. Shakoor N, Loeser RF. Osteoarthritis – 20 clinical pearls. J Musculoskel Med. 2008;25: 476-480.
135
CAPITOLUL V. ARTRITA REUMATOIDĂ
ȘI ALTE BOLI ÎNRUDITE
CU BOLI REUMATICE
Cătălin Codreanu
Definiție
Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune inflamatoare sistemică, care se manifestă
predominant la nivelul articulațiilor sinoviale (diartrodiale), unde determină un proces
inflamator cronic care conduce la distrucții osteo-articulare ce apar precoce, sunt progresive și
ireversibile, generând un deficit funcțional semnificativ. Se însoțește frecvent de manifestări
sistemice semnificative și variate, determinând din cauza complicațiilor o reducere a speranței
de viață cu 5 până la 10 ani [1, 2].
Deși există rapoarte privind existența unor eroziuni caracteristice AR la schelete de
amerindieni ce datează din epoca precolumbiană, prima descriere a bolii este de dată recentă,
fiind făcută de francezul Augustin Landré-Beauvais, în 1800. Denumirea de AR a fost utilizată
prima dată de britanicul Alfred Garrod, în 1859. Școala medicală franceză, și după ea cea
română, au folosit multă vreme predilect termenul echivalent de poliartrită reumatoidă, mai
rar poliartrită cronică evolutivă.
AR prezintă o eterogenitate considerabilă, atât în ce privește tabloul clinic, cât și
evoluția bolii, care poate fi extrem de variabilă: de la forme ușoare, non-erozive, uneori spontan
remisive, până la forme severe, rapid progresive, cu distrucții osteo-articulare importante și
ireversibile. Analiza recentă a factorilor de risc genetic, profilului de auto-anticorpi și a
evoluției în timp a arătat că boala nu este o entitate nosologică unitară, ci este de fapt constituită
din mai multe subgrupuri distincte patogenic, cu manifestări diferite și care necesită strategii
terapeutice diferențiate.
AR este cea mai frecventă boală reumatică de tip inflamator, iar prin consecințele sale
articulare și sistemice generează un impact semnificativ nu numai la nivelul indivizilor afectați,
dar și asupra sistemelor de sănătate și societății în ansamblul ei [3].
Epidemiologie
În medie incidența anuală a AR este de 40 cazuri noi la femei și 20 cazuri noi la bărbați
la 100.000 de locuitori.
Prevalența AR în populația generală este de 0,5-1% (valabilă pentru rasa albă), cu
variații mari în unele grupuri etnice (între 0,1% în Africa rurală și 5% la unii amerindieni).
Majoritatea studiilor raportează o prevalență mai mare în zona nord-europeană și în America
de Nord, comparativ cu zona sud-europeană, Asia și Africa [2].
136
AR este de 2-3 ori mai frecventă la femei față de bărbați. Poate apărea la orice vârstă,
dar cel mai frecvent debutul se produce între 50 și 75 ani. Din cauza frecvenței mai mari a
bolii la sexul feminin, prevalența AR la femei după vârsta de 65 ani crește la 5%. Într-o cohortă
nord americană (Rochester, Minnesota), riscul pentru AR de-a lungul vieții (înțeles ca procentul
de indivizi care dezvoltă boală pe parcursul întregii vieți) este de 3,6% (1 caz din 28) la femei
și 1,7% (1 caz din 59) la bărbați [2, 4, 5].
Etiopatogenie
În ciuda progreselor majore din ultimele decenii, cauza exactă a bolii nu este cunoscută.
AR este considerată o boală cu determinism complex multifactorial. Apariția afecțiunii se
corelează cu acțiunea a multipli factori de risc, unii aparținând organismului gazdă (de exemplu
factori genetici, hormonali), la nivelul căruia crează un teren predispozant pe fondul căruia
intervin factori de mediu (de exemplu fumat, infecții), implicați în declanșarea bolii [6].
Prezența în serul pacienților cu AR a auto-anticorpilor asociați bolii (anticorpi anti-
peptide ciclice citrulinate - ACPA, și factori reumatoizi - FR) a fost descrisă cu mulți ani înainte
de debutul simptomatic. Acesta sugerează că procesul imuno-inflamator începe cu mult timp
înainte de manifestarea clinică a bolii, determinând pierderea toleranței imuno-logice față de
„self” și apariția de fenomene autoimune, care prin depășirea în timp a unui prag critic vor duce
la apariția simptomelor și semnelor clinice, precum și a leziunilor tisulare caracteristice bolii [1].
Factori genetici
Se consideră ca factorii genetici [7] contribuie cu până la 60% din predispoziția față de
boală. Primele date privind predispoziția genetică provin din studiile familiale, care au
demonstrat o creștere a riscului de apariție a bolii la rudele celor afectați de AR: riscul relativ
(RR) de boală este de 3% la cei cu un părinte cu AR, 5% pentru cei care au un frate/soră cu
boala și 15% pentru gemenul monozigot al unui pacient cu AR.
Contribuția cea mai importantă din această predispoziție genetică (aproximativ 30-40%)
revine genelor complexului major de histocompatibilitate (MHC), dispuse pe brațul scurt al
cromozomului 6, cu rol important în sistemul imunitar și apariția fenomenelor de autoimunitate [8].
Asocierea genetică cea mai puternică în AR a fost descrisă cu alele care codifică o
secvență comună de aminoacizi în pozițiile 70-74 a celei de-a treia regiuni hipervariabile a
lanțului HLA-DRB1, numită epitop comun („shared epitope”). La rasa albă cel mai frecvent
subtip este *0401 (numit conform unei nomenclaturi vechi: DR4 sau Dw4) [9].
Această secvență comună de aminoacizi este situată în zona fixatoare de antigen a
moleculei HLA, fiind posibil implicată în recunoașterea unui antigen putativ artritogenic, sau
în facilitarea apariției de clone celulare T autoreactive, teorie formulată de Gregersen și colab.
în 1987 sub numele de „shared epitope hypothesis” [10]. Recent, aplicând tehnici moderne de
biologie moleculară, această ipoteză a fost rafinată în ceea ce este cunoscut ca „binding groove
hypothesis”, care identifică un număr de 5 aminoacizi dispuși în locusul de legare peptidic și
care fiind codificați atât de alele HLA de clasa I cât și II, explică implicarea atât a celulelor T
CD8+ citotoxice, cât și CD4+ helper în patogenia AR [7, 11].
137
Prezența epitopului comun se asociază numai cu formele de AR ACPA pozitivă, iar
posesorii de epitop comun prezintă o boală mai severă și mai erozivă, cu manifestări sistemice
importante. Nu este clar dacă factorii genetici determină susceptibilitatea individuală față de
boală sau condiționează severitatea acesteia, prin asocierea cu factori de prognostic nefavorabil,
cum sunt prezența de autoanticorpi (ACPA și FR) sau a eroziunilor articulare.
Studiile recente au identificat un număr mare de gene non-HLA care se asociază cu
apariția AR, în general cu o creștere modestă a riscului relativ de dezvoltare a bolii [7, 12]. Mai
frecvent citate sunt:
- polimorfismul nucleotidic al genei pentru PTPN22 (protein tyrosine phosphatase
N22), o enzimă implicată în funcția celulelor T și B;
- gena care codifică STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4), un
factor de transcripție implicat în răspunsul celular Th1 și Th17;
- gena care codifică PADI4 (peptidylarginine deiminase 4), enzima responsabilă pentru
o modificare post-translațională a proteinelor numita citrulinare, ce constă în înlocui-rea unui
reziduu de arginină cu unul de citrulină;
- gena care codifică CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),un inhibitor
al activării limfocitelor T.
Modificările epigenetice, precum metilarea ADN-ului, modificarea histonelor sau a
micro-ARN-ului (reglatori post-transcripționali ai expresiei genice) sunt implicate în creșterea
riscului de apariție a AR [13].
138
Creșterea riscului de AR pentru fumători se exprimă mai ales la persoanele purtătoare
de alele pentru epitopul comun, cu o creștere de 21 de ori a riscului de AR ACPA pozitivă la
fumătorii cu 2 alele pentru epitopul comun, comparativ cu nefumătorii fără epitop comun.
Aceasta interacțiune între factorii genetici (alele pentru epitopul comun) și de mediu
(fumat) și apariția AR ACPA pozitivă constituie suportul unui model etiopatogenic care să
explice inițierea bolii: fumatul crește proporția de celule conținând citrulină în plămâni, iar
indivizii posesori de epitop comun sunt genetic predispuși să formeze ACPA, ceea ce le crește
riscul apariției AR. Lipsa asocierii între fumat și formele ACPA negative de AR sugerează că
cele două variante de AR (ACPA pozitivă și ACPA negativă) constituie forme patogenic
diferite ale bolii [14-16].
A fost descrisă asocierea unei reduceri a riscului de AR la persoanele care consumă
alcool (în cantități reduse sau medii); posibila legătură cu obezitatea este însă controversată,
fiind raportată creșterea riscului de AR la femeile obeze ACPA negative. A fost evidențiată o
creștere a riscului de AR după expunerea prelungită (ocupațională) la dioxid de siliciu [2].
Factori infecțioși
Prezența bolii parodontale a fost asociată cu apariția AR. Un germen Gram negativ,
anaerob, Porphyromonas gingivalis, care se găsește în cavitatea bucală și care este implicat în
patogenia bolii parodontale, posedă PADI și este capabil să inducă citrulinarea in vivo a
peptidelor, putând fi astfel implicat în apariția unui răspuns autoimun de tip ACPA la persoane
predispuse genetic (purtătoare de alele pentru epitopul comun) [17].
Studiile privind implicarea microbiomului intestinal au raportat posibila asociere a
colonizării intestinale cu Prevotella copri și apariția AR, dar semnificația clinică a acestei
asocieri este incertă [18].
Titruri crescute de anticorpi îndreptați împotriva virusului Epstein-Barr și
parvovirusului B19 au fost descrise la pacienții cu AR, dar implicarea acestora în apariția bolii
nu a putut fi dovedită; de asemenea posibila implicare cauzală în patogenia AR a
retrovirusurilor (HTLV I: human T-lymphotropic virus type I), nu a putut fi demonstrată [2].
Mecanisme patogenice în AR
Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți
(genetici) și evenimente declanșatoare din mediu, care determină o modificare a toleranței
imunologice a organismului și instalarea progresivă a unei inflamații sinoviale care va
determina tabloul clinic tipic al bolii. În mecanismul de producere a AR intervin o multitudine
de căi patogenice diferite, dar interconectate, interesând: procesele autoimune de inițiere și
perpetuare a bolii, de inflamație cronică tisulară și distrucție osteo-cartilaginoasă, precum și
manifestările sistemice.
Procesul de inițiere al AR survine la indivizi predispuși genetic, prin acțiunea
accidentală a unor elemente declanșatoare de mediu, care determină cel mai probabil activarea
139
repetată a imunității înnăscute, în special la nivelul mucoaselor. De exemplu elemente din
fumul de țigară induc expresia de PADI în macrofagele alveolare, enzima fiind responsabilă de
formarea citrulinei, un aminoacid care în mod normal nu există la om. Înlocuirea unui reziduu
de arginină cu unul de citrulină modifică structura tridimensională a proteinei citrulinate și o
face mai sensibilă la degradare. Se creează în acest fel neo-antigene, care vor genera un răspuns
din partea sistemul imun adaptativ. Un fenomen similar se poate produce la nivelul mucoasei
bucale, sub acțiunea P. gingivalis. Citrulinarea nu este un proces caracteristic AR, ci apare cu
regularitate în organism ca urmare a acțiunii diverșilor factori de mediu în cursul procesului de
apoptoză, ea este stimulată de procesele inflamatoare din diverse țesuturi, de exemplu plămâni
și musculatura striată. Specific AR este capacitatea sistemului imun de a reacționa la neo-
antigenele create prin citrulinare cu formarea de ACPA (care depinde de predispoziția genetică,
prin asocierea cu epitopul comun), care vor lega reziduuri citrulinate pe un număr important de
proteine proprii, precum: vimentina, enolaza, fibrinogenul, fibrina, fibronectina, histone,
colagen tip II. Alături de citrulinare, proteinele pot suferi și ale modificări post-translaționale,
de exemplu înlocuirea lizinei cu homocitrulină, numită carbamilare, cu consecințe imunologice
similare, în sensul formării de neo-antigene ce vor putea favoriza apariția bolii. Anticorpii anti-
proteine carbamilate se regăsesc la jumătate dintre pacienții cu AR ACPA negativi [1].
Prezența de ACPA sau alți auto-anticorpi precum FR poate să preceadă manifestările
clinice ale bolii cu mai mult de 10 ani, constituind așa-zisa fază de pre-AR sau AR preclinică,
în care fenomenele de autoimunitate sistemică caracteristice AR pot fi depistate în absența
oricărui semn clinic sugestiv pentru acesta. Pe parcursul acestei faze asimptomatice se produce
în timp o creștere a concentrației de auto-anticorpi (ACPA și FR), precum și o diversificare a
epitopilor recunoscuți de către aceștia, în paralel cu o creștere a concentrației serice de citokine
pro-inflamatoare [1, 19].
Tranziția către stadiul următor al bolii, de inflamație sinovială clinic evidentă, necesită
intervenția unui al doilea stimul (denumit în literatura de specialitate „second hit”), nespecific
(posibil reprezentat de o infecție sau un traumatism) și care să determine citrulinarea în
articulație, inițiind procese autoimune locale față de proteinele citrulinate. Se produce activarea
sistemului imun înnăscut la nivel sinovial prin complexele imune formate, urmată de creșterea
permeabilității vasculare, cu fixarea de complement, recrutarea de celule imune și activarea
mecanismelor inflamației (Fig. 1).
Odată ce procesul inflamator sinovial este constituit, sinoviala reumatoidă se
organizează într-un țesut inflamator cu proprietăți invazive, numit pannus, al cărei
comportament local are caracteristicile unei tumori maligne: sinoviocitele tip B (fibroblast-
like) din sinoviala reumatoidă își modifică fenotipul, devenind invazive local, au capacitatea să
migreze de la o articulație la alta, putând explica caracterul difuz și simetric al bolii [1, 6].
Una dintre primele modificări histopatologice din AR este procesul de formare de vase
sanguine noi (neo-angiogeneză) în sinovială, asociat cu transudarea de lichid și migrarea de
limfocite în sinovială și de polimorfonucleare în lichidul sinovial. Procesul este stimulat de
factori angiogenici, precum vascular endothelial growth factor (VEGF), factorul de
transcripție hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) și interleukina 8 (IL-8). Una dintre principalele
citokine pro-inflamatoare, tumor necrosis factor (TNF), va stimula sinoviocitele să producă
citokine care activează celulele endoteliale să producă molecule de adeziune: intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), selectine, care
140
determină aderarea leucocitelor la peretele vascular, facilitând diapedeza și extravazarea
acestora în sinovială. Procesul de transmigrare leucocitară și acumularea de mononucleare în
sinovială și măduva osoasă juxta-articulară este facilitat de acțiunea unor chemokine, precum
CXCL 5, 8,10, 16 [20].
141
FR sunt un grup de anticorpi îndreptați împotriva fragmentului Fc al IgG, porțiune a
moleculei de imunoglobulină esențială pentru activarea complementului și fixarea complexelor
imune. În procesul lor de formare intervine un fenomen de maturare a afinității, care face ca FR
să devină monoreactivi și să lege cu mare afinitate IgG. FR au două proprietăți importante
pentru patogenia bolii, care explică rolul lor pro-inflamator: complexele FR-IgG activează
complementul, iar FR de tip IgG au capacitatea de a se auto-asocia pentru a forma complexe
mari, asemănătoare unei rețele. Astfel de complexe se regăsesc în toate structurile articulațiilor
afectate și permit concentrarea unor elemente cu rol degradativ tisular, de exemplu componente
activate ale complementului, enzime proteolitice sau anticorpi anticolagen [22].
Sinoviocitele tip B (fibroblast-like) au o contribuție importantă în modificările
patologice din sinoviala reumatoidă: posedă o proteină membranară numită cadherina-1, care
determină migrarea și organizarea lor în sinovie, iar acțiunea unor factori de transcripție precum
nuclear factor kappa B (NF-kB) și mitogen-activated protein kinase (MAPK) imprimă acestor
celule un fenotip agresiv, care le conferă proprietatea de a migra, invadând structurile
cartilaginoase și tendinoase, pe care le distrug prin intermediul activării matrix
metaloproteinazelor (MMP), în special MMP-3 sau stromelizina, enzimă secretată de
fibroblastele sinoviale aflate în contact cu cartilajul. Atunci când sinoviala reumatoidă de la
nivelul unei articulații atinge o masă critică, ea invadează cartilajul, de obicei la joncțiunea cu
capsula articulară. Concomitent cu degradarea cartilajului se produce și o distrucție celulară a
osului subcondral, prin activarea osteoclastelor, cu apariția eroziunilor osoase [23].
Compoziția celulară a lichidului sinovial din AR este diferită de cea din sinoviala
reumatoidă (pannus): neutrofilele, slab reprezentate în sinovială, sunt abundente în lichidul
sinovial, unde își eliberează produșii de sinteză granulocitară: mieloperoxidaza, elastaza,
lizozim, colagenaze, MMP, prostaglandine (PG), leukotriene (LB4), platelet activating factor
(PAF), radicali liberi de oxigen, cu rol lezional tisular major și de amplificare a inflamației
sinoviale; dintre sub-populațiile celulare T aici predomina cea CD8+.
Inițierea și perpetuarea procesului inflamator sinovial în AR este controlată de o rețea
complexă de citokine; deși a fost descris un număr foarte mare de citokine implicate, intervenția
TNF, IL-6 și a granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF) pare să fie
esențială. Citokinele și chemokinele activează celulele endoteliale și contribuie la acumularea
de celule imune, inflamatoare și fibroblaste sinoviale formând panusul, a cărui proliferare va
genera leziunile osoase și de cartilaj [23].
TNF este o citokină cheie la un număr însemnat de pacienți cu AR. Este produsă în
principal de macrofagele activate din sinoviala reumatoidă și are funcții multiple: induce
producția de GM-CSF de către celulele prezentatoare de antigen (APC), crește proliferarea
celulelor T și B, induce expresia de molecule de adeziune în endoteliu, crește sinteza de PG și
enzime proteolitice în celulele sinoviale, activează osteoclastele prin intermediul sistemului
receptor activator of nuclear factor κ B ligand (RANKL)/osteoprotegerin (OPG). Induce
sinteza de IL-1. Prin toate aceste mecanisme intervine în majoritatea proceselor implicate în
patogenia AR: dezvoltarea răspunsului imun, inflamație, distrucție osteo-cartilaginoasă.
IL-6 este o citokină pro-inflamatoare descrisă inițial ca factor de diferențiere a celulelor
B, este bogat reprezentată în sinoviala reumatoidă și este implicată în creșterea expresiei
moleculelor de adeziune în endoteliu, activarea celulelor T și B, maturarea osteoclastelor.
Induce febră și este determinantul primar al sintezei de reactanți de fază acută (proteină C
142
reactivă) în ficat. IL-6 determină producția de hepcidină, fiind implicată în apariția anemiei de
tip inflamator din AR.
IL-17 este o citokină produsă de celulele Th17 și mastocite, a cărei expresie este
crescută în sinoviala reumatoidă. Exercită efecte pro-inflamatoare și stimulează pierderea
osoasă prin activarea osteoclastelor.
GM-CSF, produs constitutiv de macrofagele sinoviale, este implicat în inițierea
răspunsului imun prin activarea celulelor T de către APC.
Majoritatea citokinelor implicate în patogenia AR își exercita efectele de activare
celulară prin intermediul sistemului Janus kinazelor (reprezentat de Jak1, 2, 3 și Tyk1):
protein-tirozin-kinaze citoplasmatice care transmit semnalul cuplării receptorului membranar
către nucleu, prin fosforilarea STAT (signal transducers of activators of transcription).
Alți mediatori solubili ai inflamației [23] intervin complementar în patogenia AR:
- activarea sistemului complementului precum și interacțiunea sa cu complexele imune
este importantă pentru activarea procesului inflamator și atragerea celulelor sinoviale în
interiorul cartilajului afectat;
- metaboliții acidului arahidonic (PG, leukotriene) sunt abundent reprezentați în
sinoviala reumatoidă, fiind responsabili nu numai de semnele clasice ale inflamației, dar și de
stimularea resorbției osoase peri-articulare în stadiile timpurii ale bolii;
- oxidul nitric și radicalii liberi de oxigen;
- neuropeptide (nivele crescute de substanță P au fost identificate în sângele și lichidul
sinovial al pacienților cu AR);
- sistemele coagulării și fibrinolizei pot contribui la patogenia bolii.
Tablou clinic
AR este o boală inflamatoare cronică ce afectează în principal articulațiile sinoviale.
Artrita este de obicei simetrică și determină, dacă nu este eficient tratată, distrugerea progresivă
a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Boala asociază frecvent
manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen [24].
Artrita precoce
În mod tradițional debutul unei afecțiuni reumatice este considerat a fi momentul în care
apar primele manifestări clinice ale bolii, de exemplu durere sau tumefacție articulară. Odată
cu aprofundarea cunoștințelor privind modul de instalare a AR a fost identificată o fază
preclinică (asimptomatică) în dezvoltarea bolii, numită artrită precoce (pre-AR sau AR
preclinică) caracterizată prin apariția auto-anticorpilor (ACPA și FR), precum și prin nivele
crescute de citokine pro-inflamatoare. Ulterior se instalează o sinovită, inițial subclinică (dar
143
posibil de evidențiat cu ajutorul unor metode imagistice performante) și simptome
musculoscheletale sau generale nespecifice, care nu se încadrează într-un diagnostic clar de
boală și ca atare sunt neclasificabile, evoluând în cele din urmă către un tablou clinic care
prezintă caracteristici suficient de specifice pentru a permite diagnosticul de AR [1, 19].
Manifestările articulare
Manifestările articulare sunt reprezentate de durere și tumefacție articulară, la care se
asociază în stadiile avansate deformări articulare cauzate de leziunile ireversibile osteo-
cartilaginoase și tendinoase.
144
Durerea se manifestă în repaus, la presiune pe articulație sau la mobilizarea acesteia, și
este însoțită de redoare matinală importantă, cu durata de până la câteva ore. Tumefacția este
cauzată de inflamația părților moi (și nu excrescențelor osoase, de care trebuie diferențiată), în
special prin proliferarea sinovialei (sinovită proliferativă), dar și prin acumularea de lichid
sinovial în exces (sinovită exudativă). La palpare, articulațiile tumefiate dau o senzație de
împăstare elastică, iar în prezența colecțiilor sinoviale, de fluctuență. La o examinare atentă
articulațiile afectate sunt de obicei mai calde, însă roșeața tegumentelor supraiacente, ca semn
de inflamație, este rară.
La majoritatea pacienților cu AR sunt afectate articulațiile periferice, mai ales cele mici
de la mâini și picioare (Tabel 1). Testul de compresie la nivelul mâinii sau antepiciorului
(„squeeze-test”) este de obicei pozitiv. Articulațiile mari (genunchi, șolduri, umeri) sunt
afectate în medie la 20-50% din pacienți. Afectarea este de obicei simetrică, deși în stadiile
inițiale poate fi mai puțin evidentă, iar în cele tardive se poate manifesta cu grade variate de
severitate de la o articulație la alta.
145
Tabel 1. Frecvența manifestărilor articulare, extra-articulare și sistemice în AR
146
Fig. 3. AR cu aspect de
mână „en coup de vent”
(imagine clinică și
radiografie): deviere ulnară a
falangelor, demineralizare
juxta-articulară MCF2-5,
subluxație MCF2, luxație
anteroposterioară MCF3,
pensare omogenă severă
MCF4, pensare simetrică
ușoară MCF5; eroziuni
marginale ale epifizei distale
MCF2 și MCF3 (săgeți) -
stadiul III structural (colecția
Centrului Clinic de Boli
Reumatismale „Dr. Ion
Stoia” București)
147
și eritem pe fața dorsală a piciorului. Durerea la nivelul călcâiului poate fi cauzată de bursita
retrocalcaneană sau de sindromul de tunel tarsian, prin compresia nervului tibial posterior.
Artrita gleznei determină apariția unui edem difuz în jurul articulației tibio-talare.
Afectarea genunchiului în AR este frecventă, îngroșarea sinovialei fiind ușor de
evidențiat în localizarea sa perirotuliană, iar prezența exudatului prin șoc rotulian sau semnul
valului. Limitarea mobilității, în special a flexiei, este des întâlnită. Mai pot apărea laxitate
ligamentară, atrofie de cvadriceps, modificări de ax: genu varum sau genu valgum. O
complicație frecventă este chistul popliteal (Baker), evidențiat prin palparea spațiului popliteu
sau metode imagistice: ultrasonografie și rezonanță magnetică (RM). Chistul Baker poate migra
gambier și se poate rupe; necesită diagnostic diferențial cu tromboza venoasă profundă sau cu
tromboflebita.
Afectarea șoldului se întâlnește de regulă numai în formele avansate de boală, poate
determina limitarea mobilității coxo-femurale, se manifestă prin durere inghinală sau în zona
medială a coapsei, posibil iradiată în genunchi la ortostatism sau mobilizare. Este evidențiată
de manevra Patrick (numită și testul FABER, după acronimul mișcărilor imprimate pasiv
șoldului: Flexion, Abduction, External Rotation). Durerea localizată în zona laterală a coapsei,
frecvent relatată de pacienți, este cel mai adesea legată de bursita trohanteriană.
148
o Manifestările extra-articulare și sistemice [25-27]
Afectarea altor structuri, non-articulare, ce aparțin aparatului locomotor, de exemplu
oase și mușchi, precum și a altor organe și sisteme (fără a lua în calcul anomaliile de laborator)
se întâlnesc la aproximativ 40% din pacienții cu AR, în special la cei cu forme severe de boală,
cu prezența de ACPA și FR în titru mare, precum și epitop comun, fumători (Tabel 1). Afectarea
extra-articulară din AR apare ca urmare a procesului inflamator sistemic, fiind mediată
patogenic de acțiunea aceleiași rețele de citokine care condiționează manifestările articulare și
este un marker de severitate a bolii, se însoțește de o creștere a morbidității și a mortalității
premature.
o Manifestări musculare
Slăbiciunea musculară este frecvent întâlnită în AR și recunoaște mai multe cauze,
frecvent aditive. Inflamația sinovială este asociată cu reducerea mobilității articulare, care
determină atrofia musculaturii adiacente și reducerea forței musculare. Mai rar apar fenomene
de miozită francă sau vasculită cu localizare musculară. O serie de medicamente utilizate pentru
tratamentul AR (glucocorticoizi, antimalarice de sinteză) sau pentru tratamentul dislipidemiilor
la pacienții cu AR (statine) pot genera o miopatie indusă medicamentos.
o Manifestări osoase
Pierderea osoasă din AR este frecventă, semnificativă clinic și se poate întâlni sub trei
forme:
- peri-articulară, ca urmare a inhibiției formării osoase cauzată de acțiunea citokinelor
secretate de celulele imune din vecinătate, măduva osoasă fiind înlocuită de agregate de celule
limfatice;
- focală, caracteristică AR prin apariția eroziunilor osoase, cauzate de activarea
osteoclastelor și de acțiunea invazivă a panusului.
- sistemică, generată de inflamația sistemică (fiind mediată în principal de TNF), de
reducerea gradului de mobilitate, precum și de terapia cu glucocorticoizi. Sexul feminin,
statusul postmenopauzal și vârsta înaintată sunt elemente contribuitoare importante la creșterea
riscului de osteoporoză. Pacienții cu AR prezintă o creștere de 30-40% a riscului de fracturi
osteoporotice majore, inclusiv de șold, evaluarea osteodensitometrică fiind de regulă indicată.
o Manifestări cutanate
Nodulii reumatoizi reprezintă cea mai frecventă manifestare cutanată a AR, fiind
întâlniți la aproximativ o treime din pacienți, aproape întotdeauna la cei cu FR pozitivi. Clinic
se prezintă ca noduli cu diametru de 2-5 mm, fermi, nedureroși, mobilizabili în țesutul
subcutanat, dar atașați de planul periostal. Localizarea cea mai frecventă este subcutanată, pe
suprafețele de presiune (de exemplu olecran). Se pot dezvolta în organele interne, cel mai
frecvent pulmonar. A fost descrisă o formă particulară numită noduloza reumatoidă,
149
caracterizată prin multipli noduli dispuși în special pe suprafața de extensie a degetelor, asociați
cu chiste osoase subcondrale numite geode. La unii pacienți cu AR, tratamentul cu metotrexat
(MTX) induce o creștere a numărului și dimensiunii nodulilor reumatoizi. Prezența nodulilor
reumatoizi se asociază cu o creștere a riscului cardio-vascular la bolnavii cu AR, precum și cu
o creștere a riscului de mortalitate prematură. Histologic sunt constituiți dintr-o zonă centrală
de necroză fibrinoidă, înconjurată de macrofage dispuse în palisadă și la periferie de limfocite.
Alte manifestări cutanate ale AR sunt reprezentate de sindromul Raynaud, vasculite
cutanate, ulcerații și dermatoze neutrofilice (precum sindromul Sweet sau pyoderma
gangrenosum), caracterizate prin infiltrarea sterilă a tegumentelor cu neutrofile. La pacienții
cu istoric de tratament îndelungat cu glucocorticoizi se pot observa modificări tegumentare
determinate de acesta: tegumente subțiri, atrofice asociate cu echimoze, ca urmare a fragilității
vasculare crescute.
o Manifestări oculare
Cea mai frecventă manifestare oculară a AR este keratoconjunctivita sicca (sau
sindromul de ochi uscat), care se întâlnește la 10-20% din pacienți. Atunci când manifestările
sindromului Sjögren (uscăciune oculară/orală) însoțesc AR, acesta este definit ca fiind
secundar. Mai rar pot apărea: episclerită (inflamația episclerei, un țesut conjunctiv dispus între
scleră și conjunctivă, care se manifestă prin roșeață oculară și durere, fără secreție); sclerită
(inflamația sclerei, semnificativ mai severă, exprimată prin durere oculară intensă și roșeață
importantă), care poate evolua la sleromalacie perforans (sclerită necrotizantă, fără inflamație
locală); keratită ulcerativă periferică - ultimele trei forme cu consecințe funcționale grave
asupra ochiului.
o Manifestări pulmonare
Afectarea pulmonară în AR este frecventă, deși nu întotdeauna recunoscută clinic [28].
Pot apărea: pleurită și pleurezie, boală pulmonară interstițială (cu un aspect radiologic de
infiltrate difuze, reticulo-nodulare bazale, bilateral; necesită tomografie computerizată cu
rezoluție înaltă și biopsie pulmonară pentru diagnostic; se întâlnește mai frecvent la bărbați,
fumători, cu boală nodulară și AR seropozitivă; are prognostic rezervat; necesită diferențierea
de fibroza pulmonară indusă de MTX).
Nodulii reumatoizi pulmonari sunt în general asimptomatici și se întâlnesc mai des în
formele seropozitive, cu nodului cutanați, sunt de obicei dispuși periferic și au un diametru între
1-8 cm. Pot cavita și pot determina efuzii pleurale și fistule bronho-pleurale. Necesită
diagnosticul diferențial cu neoplaziile pulmonare (primitive sau secundare), tuberculoza (TB)
și micozele pulmonare.
Asocierea nodulozei pulmonare cu pneumoconioza la un pacient cu AR poartă numele
de sindrom Caplan. Se întâlnește la persoanele cu expunere prelungită la praful de cărbune.
Obstrucția cailor respiratorii superioare a fost descrisă în caz de afectare a articulațiilor
crico-aritenoide, cu răgușeala și stridor inspirator.
Este frecventă asocierea de complicații infecțioase (pneumonii) ca urmare a
imunosupresiei induse de boală sau de terapiile utilizate, fiind responsabile în parte de excesul
de mortalitate prematură din AR.
150
o Manifestări cardio-vasculare
Pericardita este rară, la fel ca și miocardita, mai des de tip granulomatos, posibil
determinând manifestări de insuficiență cardiacă (IC), situație în care trebuie făcut
diagnosticul diferențial cu alte cauze ce pot afecta funcția miocardului: cardiomiopatie
ischemică sau indusă de amiloid, decompensarea IC ca urmare a utilizării de anti-inflamatoare
nesteroidiene (AINS; prin creșterea tensiunii arteriale și afectarea renală). Afectarea valvulară
și tulburările de ritm pot fi expresia localizării nodulozei reumatoide la cord.
AR este un factor de risc independent pentru evoluția bolii ischemice cardiace, iar
persistența inflamației este un factor major de favorizare al producerii de evenimente cardio-
vasculare și evoluție accelerată a aterosclerozei [29]. Pacienții cu AR și manifestări extra-
articulare severe au o creștere semnificativă a riscului de deces de cauză cardio-vasculară, în
special prin moarte subită și infarct miocardic. Afectarea cardio-vasculară este un contribuitor
major la excesul de mortalitate prematură din AR.
Se înregistrează o creștere a riscului de IC, fibrilație atrială, accident vascular
ischemic, trombembolism venos, arteriopatie obliterantă ateromatoasă.
Vasculita reumatoidă se întâlnește mai ales la formele avansate de AR, cu FR și ACPA
pozitivi, interesează vasele de tip mic și mediu și are manifestări extrem de variate, de la
infarctizări în patul unghial (frecvent întâlnite), până la ulcerații cutanate și gangrena
extremităților digitale (rară). Se poate manifesta ca arterită viscerală, interesând intestinul,
plămânii, cordul, splina, cu expresii clinice variate, potențial severe; afectarea vaselor sanguine
care hrănesc nervii (vasa nervorum) poate determina mononevrită multiplex sau neuropatie
senzorială distală.
o Manifestări neurologice
Afectarea sistemului nervos descrisă în AR poate interesa nervii periferici sau sistemul
nervos central, afectarea fiind de tip sistemic sau cauzată de factori locali (cel mai frecvent
anatomici, compresivi).
Sindromul de tunel carpian este cea mai frecventă manifestare neurologică.
Instabilitatea vertebrelor C1-C2 poate determina mielopatie compresivă, iar afectarea
vasculitică explică afectarea senzitivă sau motorie a nervilor periferici.
o Manifestări renale
Afectarea renală directă în AR este rară și se poate produce prin glomerulonefrită
membranoasă sau vasculită renală. Mai frecvent întâlnită este afectarea renală secundară
amiloidozei (manifestată de obicei prin sindrom nefrotic) sau cea toxică ca urmare a utilizării
prelungite de AINS.
o Manifestări hematologice
Anemia este frecvent întâlnită la pacienții cu AR, cauza fiind multifactorială. Cel mai
frecvent tip întâlnit este anemia cronică din bolile inflamatoare, de obicei ușoară (cu o
reducere a nivelului de hemoglobină până la 10 g/dL), normocitară, normocromă. Anemia
cronică se corelează cu gradul de inflamație și este mediată de creșterea sintezei de hepcidină
și de blocarea fierului în depozitele medulare.
151
Tabloul hematologic poate fi complicat de suprapunerea altor mecanisme de anemie de
exemplu:
- anemia prin deficit de fier cauzată de pierderile digestive determinate frecvent de
tratamentul cu AINS sau glucocorticoizi;
- anemia macrocitară prin deficit de folat sau vitamina B12, posibil corelat cu
tratamentul cu MTX,
- anemia hemolitică (rară în AR),
- anemie prin hipoplazie medulară indusă de unele terapii remisive folosite în AR.
În formele active de AR se întâlnesc frecvent trombocitoză reactivă și limfadenopatie.
Sindromul Felty constă în asocierea unei AR vechi, seropozitive cu neutropenie,
splenomegalie, posibil hepatomegalie, uneori anemie și trombocitopenie, mai rar ulcere
cutanate pe membrele inferioare. Riscul de complicații bacteriene este crescut, corelat cu
scăderea numărului de neutrofile sub 1000/mm3, fiind responsabil de creșterea riscului de deces.
O variantă a acestuia, numit sindrom pseudo-Felty, se caracterizează prin asocierea la
neutropenie a unui număr crescut de limfocite mari granulare, care reprezintă celule T
citotoxice activate.
AR se asociază cu o creștere a riscului de afecțiuni limfoproliferative, în special
limfoame non-hodgkin.
Explorări paraclinice
Diagnosticul pozitiv și diferențial al AR, evidențierea gradului de activitate și a stadiului
leziunilor structurale, precum și a complicațiilor bolii sunt facilitate de explorări paraclinice: de
laborator și imagistice.
152
FR, cel mai frecvent de izotip IgM, mai rar IgG sau IgA se asociază, în special atunci
când este în titru mare, cu forme mai severe de boală, cu potențial eroziv mai important și o
frecvență mare de manifestări extra-articulare. Poate fi evidențiat prin variate tehnici de
laborator:
- tehnici clasice de aglutinare (de exemplu testul Waaler-Rose, utilizând hematii de
oaie, sau testul latex, cu particule de cauciuc natural);
- tehnici turbidimetrice (de exemplu nefelometria laser);
- tehnici tip ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
Sensibilitatea tehnicilor de evidențiere este în medie de 70%, cu specificitate moderată
pentru AR (mai mare pentru titrurile mari), în medie de 85%. Poate fi depistat la aproximativ
5% din populația generală și se întâlnește cu frecvență mare în diverse boli, de exemplu
sindromul Sjögren (75-90% din cazuri), boala mixtă de țesut conjunctiv (50-60%), lupusul
eritematos sistemic (LES, 15-35%), criglobulinemia mixtă (40-100% din cazuri), dar și în boli
infecțioase (hepatite virale C și B, endocardite, tuberculoză), sarcoidoză, ciroză biliară
primitivă, neoplazii (în special limfoame cu celule B).
Citrulina este un component important al epitopilor recunoscuți de auto-anticorpii care
se întâlnesc la pacienții cu AR. Metodele actuale de laborator care depistează prezența
anticorpilor indreptati impotriva peptidelor citrulinate, numiți ACPA sunt teste ELISA de
generația a doua sau a treia (anti-CCP-2, antiCCP-3), care pentru a crește sensibilitatea
testului folosesc peptide citrulinate ciclice sintetice. Cu o sensibilitate de 60-70% și o
specificitate foarte mare, de 95%, acestea reprezintă standardul de aur pentru depistarea de
laborator a AR. Se consideră că țintele tisulare identificate de ACPA sunt reprezentate de
epitopi citrulinați ce aparțin fibrinogenului/fibrinei, vimentinei, colagenului tip II și α-enolazei.
Au fost realizate teste ELISA pentru depistarea anticorpilor antivimentină (o proteină cito-
scheletică ubicuitară, care poate suferi un proces de citrulinare), considerați a avea o
specificitate pentru AR similară cu ACPA. Rar, prezența ACPA poate fi evidențiată și în alte
boli, de exemplu: LES, sindrom Sjögren, artrită psoriazică, tuberculoză activă, boală cronică
pulmonară.
Prezența ACPA în AR are valoare prognostică, asociindu-se cu forme mai severe și
mai erozive de boală. Se întâlnesc mai frecvent la pacienții care posedă epitop comun, acesta
părând să fie mai curând un factor de risc pentru formarea de ACPA și nu pentru AR per se.
Fumatul este asociat cu apariția formelor de AR ACPA pozitive, riscul fiind dependent de
prezența alelelor pentru epitopul comun.
Anticorpii antinucleari pot fi prezenți la aproximativ o treime din pacienții cu AR și se
asociază cu forme mai severe de boală și un prognostic nefavorabil. Anticorpii de tip ANCA
(anticitoplasmă neutrofile) sunt de obicei negativi, iar nivelele de complement (C3, C4, CH50)
sunt de obicei normale sau crescute.
Analiza lichidului sinovial evidențiază un aspect inflamator, cu o celularitate cuprinsă
între 2.500 și 25.000 elemente/mm3, cu predominanță de polimorfonucleare (˃ 50%), nivele
crescute de proteine, dar scăzute de glucoză, fără prezența de cristale și culturi negative.
Prezența artritei septice trebuie atent evaluată în diagnosticul diferențial.
153
Explorări imagistice [25, 32]
Evaluarea imagistică articulară aduce informații utile clinicianului atât pentru
argumentarea diagnosticului pozitiv și diferențial, cât și pentru evaluarea în dinamică a evoluției
leziunilor structurale și monitorizarea eficacității terapiilor utilizate.
Radiologia convențională rămâne metoda imagistică de referință pentru evidențierea
leziunilor caracteristice AR și permite definirea severității și extensiei afectării articulare, fiind
în majoritatea cazurilor singura investigație imagistică necesară. Repetarea radiografiilor în
timp permite aprecierea gradului de progresie a bolii.
Leziunile caracteristice se evidențiază cel mai bine pe radiografiile antero-posterioare
de mâini (ce trebuie să includă și articulațiile RCC) și antepicioare, fiind reprezentate de trei
tipuri de modificări: osteoporoză peri-articulară, îngustarea spațiului articular și eroziuni
osoase. În stadiile avansate de boală, la acestea se adăugă devierile de ax articular (inclusiv
subluxații), anchiloza și modificări degenerative secundare (Fig. 4).
Primele modificări evidențiabile radiologic sunt tumefacțiile de părți moi, la nivelul
articulațiilor IFP și MCF precum și la stiloida ulnară, ulterior instalându-se osteoporoza
regională, zisa „în bandă”, dispusă de obicei în jurul articulațiilor IFP sau MCF/MTF.
Apariția celor mai caracteristice leziuni radiologice pentru AR, eroziunile corticale
(Fig. 2, 3, 5), presupune întreruperea continuității corticalei (intracapsular, cel mai frecvent la
marginea cartilajului articular/inserția sinovialei) și se vizualizează inițial ca o neclaritate a
conturului osos, cu progresia ulterioară către un defect osos evident. Primele modificări
radiologice se pot observa la nivelul antepiciorului, cu apariția de eroziuni în partea laterală a
capului metatarsianului V. La mâini eroziunile pot fi observate inițial în carp, stiloida ulnară și
MCF II. Instalarea eroziunilor osoase este precoce și frecventă: până la 30% din pacienții cu
AR dezvoltă eroziuni la nivelul MCF și IFP în primul an de evoluție a bolii, proporția crescând
la 90% după 2 ani de evoluție, în absența tratamentului. În funcție de localizare și de proiecția
imaginii radiologice, eroziunile precum și pierderile intra-osoase de os se pot vizualiza pe
radiografii sub formă de geode osoase.
Distrugerea cartilajului articular determină îngustarea uniformă a spațiului articular,
putând fi urmată de anchiloza articulației, în special la carp.
Tracțiunea exercitată de tendoane asupra articulațiilor afectate de procesul
inflamator/distructiv conduce în timp la instalarea deformărilor articulare, vizualizate pe
radiografii ca modificări de ax, inclusiv subluxații (Fig. 3, 4, 5). În formele vechi de boală,
modificarea congruenței anatomice a componentelor articulare determină o uzură prematură a
acestora și apariția unor leziuni degenerative secundare, exprimate prin osteocondensare și
pensare focală de spațiu articular.
Evaluarea semicantitativă a leziunilor radiologice a fost făcută inițial prin definirea
stadiului evolutiv al AR pe baza celor mai severe modificări observate, conform stadializării
descrise de Steinbrocker (Tabel 2).
Ulterior a fost utilizat scorul Sharp - o metodă mult mai precisă de evaluare a gradului
de afectare structurală articulară, prin analiza separată a eroziunilor și a îngustării de spațiu
articular. Acesta este utilizat în studiile clinice pentru obiectivarea progresiei radiologice și
aprecierea eficacității terapiilor utilizate în AR.
Diagnosticul afectării coloanei cervicale în AR, important din cauza severității
complicațiilor potențiale, este facilitat de examinarea radiologică a segmentului cervical în
154
incidență laterală, cu coloana în flexie. Identificarea unui spațiu de peste 3 mm între vertebra
C1 și marginea anterioară a vertebrei C2, precum si decalajul conturului posterior al apofizelor
spinoase la acest nivel, definesc prezenta subluxației atlanto-axiale, care la o dimensiune de
peste 8 mm are indicație chirurgicală.
Tehnologii moderne precum ultrasonografia și rezonanța magnetică (RM) sunt metode
valoroase și mai sensibile decât radiologia clasică pentru evidențierea modificărilor articulare
precoce din AR.
Boli frecvente
Boala artrozică poate fi confundată cu AR la pacientul de vârstă înaintată sau medie, în
special în cazul afectării articulațiilor mici ale mâinilor și mai ales în formele de artroză erozivă.
Artroza de mâini interesează frecvent articulațiile IFD (unde se asociază cu noduli Heberden)
și MCF I (rizartroza policelui). Tumefacția articulară din artroză este dură, osoasă și nu moale,
caldă ca în AR; redoarea matinală este de durată mai scurtă. Testele de inflamație și
autoanticorpii sunt de obicei absenți. Aspectul radiologic din artroze prezintă osteofite și
îngustări ale spațiului articular. Manifestările sistemice sunt absente. Diagnosticul diferențial
cu boala artrozică este important din cauza frecvenței mari a acestei boli și afectării uzuale a
articulațiilor mâinilor la femei.
Artritele microcristaline: guta și pseudoguta (condrocalcinoza) pot avea distribuție
poliarticulară în formele cronice, cu interesarea frecventă a articulațiilor interfalangiene, în
special la femei. Afectează însă adesea IFD (care nu sunt implicate în AR), iar prezența tofilor,
a hiperuricemiei, identificarea cristalelor de urat monosodic în lichidul sinovial sau în tofi și a
modificărilor caracteristice imagistice permite diagnosticul diferențial.
156
Tabel 3. Criteriile de clasificare ale AR conform ACR/EULAR 2010 [34]
Poliartrite virale pot fi asociate infecției cu diverse virusuri, cele mai frecvent descrise
fiind: parvovirus B19, virus hepatitic B și C, rubeola, alfavirusuri, HTLV-1. Acestea pot să
mimeze tabloul clinic al AR în faza de debut: determină de obicei poliartralgii, mai rar
poliartrite, aproape întotdeauna acute și tranzitorii (care nu depășesc pragul de 6 săptămâni
caracteristic AR). În unele cazuri FR pot fi prezenți (frecvent asociați infecției cu VHC), de
obicei însă în titru mic; ACPA sunt însă întotdeauna absenți, la fel și modificările articulare
eroziv-distructive.
157
Boli mai puțin frecvente
Artrita psoriazică (APs), în special formele poliarticulare, cu afectare simetrică de IFP,
MCF și RCC poate fi dificil de diferențiat de AR. În favoarea diagnosticului de APs pledează
prezența psoriazisului cutanat sau unghial (cu mențiunea că există forme clinice în care artrita
precede manifestările cutanate), caracterul mai puțin simetric al artritei, afectarea IFD, prezența
asociată a dactilitei și entezitei. Serologia relevă de obicei absența FR și ACPA (unii pacienți
pot avea titruri mici de FR), iar aspectul radiologic asociază la leziunile eroziv-distructive (de
obicei mai grosolane decât în AR), modificări productive cu neoformare osoasă juxta-articulară.
Polimialgia reumatică poate asocia artralgii/artrite la articulațiile mâinilor. Tabloul
clinic este dominat de prezența mialgiilor proximale, afectând umerii și șoldurile. FR și ACPA
sunt de obicei absenți. Lipsesc leziunile imagistice caracteristice AR, în schimb ultrasonografia
depistează modificări de bursită și tenosinovită la nivelul centurilor.
Bolile reumatice sistemice inflamatorii, precum: lupusul eritematos sistemic,
sindromul Sjögren, scleroza sistemică, poli/dermatomiozita, boala mixtă/nediferențiată de
țesut conjunctiv, vasculitele sistemice pot prezenta artralgii sau artrite, în cadrul unui tablou
clinic complex. Fiecare dintre aceste boli prezintă trăsături clinice sau de laborator
caracteristice, care nu se întâlnesc în AR. Afectarea articulară din aceste boli este mai puțin
simetrică și nu se însoțește de deformările articulare tipice AR. Atunci când apar deformări
articulare, de exemplu în artropatia Jaccoud (întâlnită în LES și sindromul Sjögren), acestea nu
se produc ca urmare a distrucției articulare, ci ca urmare a creșterii laxității structurilor
capsulare și tendinoase peri-articulare, fiind ușor reductibile. Eroziunile articulare și îngustarea
de spațiu articular sunt absente. Deși FR poate fi prezent (de obicei în titru mic), ACPA este de
regulă absent.
Artritele periferice asociate spondilartritelor, artritelor reactive și artritelor
enteropatice prezintă manifestări articulare ce pot mima forme particulare de AR. Se
caracterizează prin oligo-artrită sau mono-artrită de articulații mari, cu caracter asimetric, iar în
cazul afectării degetelor asociază dactilita. Sunt frecvent prezente alte semne: entezopatii,
durere lombo-sacrată, uveită, uretrită, manifestări de boală inflamatoare intestinală, sacroiliită,
HLA-B27. FR și ACPA sunt absente.
Artrita din boala Lyme se manifestă prin artralgii migratorii și artrite intermitente sau
persistente, ce interesează cel mai frecvent genunchii, umerii, gleznele, RCC. Majoritatea
pacienților provin din zone endemice și prezintă eritem migrator sau alte manifestări ale bolii.
Diagnosticul este în principal serologic.
Artritele infecțioase sunt de obicei mono-articulare, iar diagnosticul este confirmat prin
identificarea germenului patogen în lichidul sinovial.
Artropatia paraneoplazică: pacienții cu diverse neoplazii pot prezenta artralgii sau
poliartrite, în cadrul unui sindrom paraneoplazic. Artritele sunt non-erozive, seronegative și au
o evoluție clinică dependentă de cea a neoplasmului asociat. O formă particulară este
osteoartropatia hipertrofică, care asociază hipocratism digital, dureri articulare și leziuni
periosteale, fiind cel mai frecvent asociată cancerului pulmonar. Pacienții cu sindroame
mielodisplazice asociază frecvent manifestări articulare ce seamănă cu AR și la jumătate din
cazuri preced modificările hematologice.
158
Boli rare
Sarcoidoza poate prezenta artrită cronică oligo- sau poliarticulară, asemănătoare AR,
putând interesa gleznele, genunchii, dar și articulațiile mici ale mâinilor. Radiografia toracică
și creșterea concentrațiilor serice de angiotensin-convertază tranșează diagnosticul. Sindromul
Löfgren este o formă acută de sarcoidoză, care asociază artralgii/artrite, de obicei cu tendință
la remisiune.
Sindromul RS3PE (Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)
se întâlnește la vârstnici, mai ales la bărbați, asociind o poliartrită acută a mâinilor cu edem
important ce lasă godeu, care este seronegativă și non-erozivă. Boala răspunde de obicei foarte
bine la tratamentul cu doze mici de glucocorticoizi.
Reticulohistiocitoza multicentrică este o boală rară de etiologie necunoscută, ce
prezintă noduli eritematoși moi dispuși periunghial și o formă rapid distructivă de artrită,
asemănătoare artritei mutilante ce poate fi întâlnită și în AR.
159
AR este o boală gravă, care netratată conduce la distrugerea progresiva a articulațiilor
afectate. Alături de simptomele generate de inflamația articulară, instalarea leziunilor
structurale are drept consecință limitarea capacității funcționale articulare, care determină la
50% din pacienți încetarea activității profesionale în primii 5 ani de evoluție a bolii, și o
invaliditate gravă în primii 2 ani de la debut la 10% din cazuri. În formele severe de AR,
activități de bază precum hrănirea, igiena personală, deplasarea devin aproape imposibile,
generând un handicap locomotor major. Pentru a permite evaluarea globală a gradului de deficit
funcțional generat de boală s-a descris clasificarea funcțională Steinbrocker (Tabel 4).
Prezența seropozitivității pentru ACPA și FR, precum și un status funcțional scăzut (cu
scor HAQ sub 1) sunt principalii factori predictivi pentru o evoluție severă a bolii. Factori
suplimentari de prognostic negativ sunt reprezentați de: numărul mare de articulații interesate,
creșterea importantă a reactanților de faza acută (PCR, VSH), prezența afectării extra-articulare
și a leziunilor radiologice erozive în primii 2 ani de boală.
Prognosticul formelor active de AR este rezervat, la aceasta contribuind nu numai
leziunile articulare și instalarea deficitului funcțional, dar și complicațiile sistemice și viscerale
ale bolii, care determină o scurtare a duratei de viață cu 5-10 ani și o rată a mortalității de 2-
2,5:1 comparativ cu persoane de aceeași vârstă și sex fără AR.
Tabel 5. Consecințele AR
161
Examenul fizic articular trebuie să evalueze prezența a patru elemente: durere și
tumefacție articulară (acestea intră în alcătuirea indicilor compoziți), limitarea mobilității și
prezența deformărilor articulare. În vederea calculării DAS28, cel mai frecvent utilizat indice
compozit, se evaluează de obicei 28 articulații: IFP, MCF, RCC, coate, umeri, genunchi (toate
bilateral). La acestea se adăugă evaluarea oricărei alte articulații, dacă este afectată de boală:
antepicioare, tibiotalară, temporomandibulară, coloană cervicală. Asociat examenului articular
este obligatorie evaluarea funcțională articulară.
Examenul fizic general trebuie să caute în mod activ prezența de manifestări extra-
articulare, viscerale sau sistemice.
Examenele de laborator urmăresc evoluția în dinamică a parametrilor inflamației, dar
și apariția unor semne de afectare viscerală sau toxicitate medicamentoasă.
Evaluarea imagistică în dinamică, de obicei radiologică, permite aprecierea gradului
de control al bolii sub tratament remisiv și eventuala ajustare a acestuia. Cel puțin o radiografie
de mâini, incluzând carpul, și de antepicioare, incluzând MTF, sunt necesare la începutul bolii,
constituind imaginea de referință cu care se vor compara cele ulterioare, efectuate la interval de
1-2 ani. Examinarea DXA poate fi necesară pentru a evidenția apariția
osteoporozei secundare bolii sau induse de glucocorticoizi.
162
Tabel 6. Indici compoziți de evaluare a activității bolii
activitatea bolii
Scor componente remisiune joasă moderată înaltă
1. DAS28- NAD/28; NAT/28, < 2,6 2,6-3,2 >3,2- >5,1
VSH/CRP VSH (mm/h) sau ≤5,1
(disease CRP (mg/dL); PGA
activity score) (mm)
criterii de răspuns EULAR folosind DAS28:
scăderea DAS28
nivel DAS atins > 1,2 0,6-1,2 < 0,6
DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns fără
moderat răspuns
3,2 ≤ DAS28 ≤ răspuns răspuns fără
5,1 moderat moderat răspuns
DAS28 > 5,1 răspuns fără răspuns fără
moderat răspuns
- formule:
𝐷𝐴𝑆28𝑉𝑆𝐻 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇/28 + 0,7 ln(𝑉𝑆𝐻) +
0,014 𝑃𝐺𝐴
𝐷𝐴𝑆28𝐶𝑅𝑃 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇28 + 0,7 ln(𝑃𝐶𝑅 + 1) +
0,014 𝑃𝐺𝐴 + 0,96
163
Principiile generale de management în AR sunt reprezentate de:
- diagnosticul precoce al bolii;
- aplicarea terapiei sub îndrumarea unui medic reumatolog;
- utilizarea metodelor cantitative, de preferință a indicilor compoziți pentru evaluarea
periodică a activității bolii și monitorizarea răspunsului la tratament;
- elaborarea unei strategii terapeutice pe termen lung, de tip „treat to target”, având ca
obiectiv terapeutic obținerea remisiunii sau cel puțin a unei activități joase a bolii,
urmărind un control strict al acesteia („tight control”);
- alegerea schemei terapeutice în funcție de severitatea și activitatea bolii, prezența
comorbidităților (care pot contraindica unele terapii), răspunsul la tratamentele utilizate
anterior;
- utilizarea precoce a terapiilor remisive la toți pacienții cu AR activă;
- utilizarea de agenți antiinflamatori (glucocorticoizi și AINS) numai ca soluții
terapeutice adjuvante, asociate celor remisive;
- monitorizarea riscului de reacții adverse post-medicamentoase;
- instituirea unei scheme terapeutice complexe, incluzând alături de tratamentul
farmacologic și terapiile non-farmacologice: recuperare medicală, terapie
ocupațională, chirurgie;
- asocierea unor acțiuni profilactice, pentru reducerea riscului cardio-vascular, infecțios
(incluzând un program activ de vaccinare), oprirea fumatului;
- educația pacientului și implicarea acestuia în elaborarea și aplicarea schemei
terapeutice, în vederea asigurării unei complianțe cât mai bune pe termen lung.
Având în vedere rolul fundamental al inflamației atât în determinismul semnelor și
simptomelor bolii, cât și în progresia leziunilor structurale, instalarea deficitului funcțional și a
manifestărilor sistemice, obiectivul principal al terapiei AR este reprezentat de controlul
eficient al procesului inflamator.
164
Tabel 7. Preparate DMARD sintetice utilizate în tratamentul AR
165
Tabel 8. Preparate DMARD biologice utilizate în tratamentul AR
166
Tabel 9. Strategia terapeutică în AR
167
+ HCQ etc.) [48] în funcție de agresivitatea bolii și de toleranța pacientului, dar aceste asocieri
nu sunt în mod deosebit recomandate. De menționat ca monoterapia cu metotrexat și
glucocorticoizi are o eficacitate similară asocierii de DMARDs sintetice convenționale, dar o
toleranță mai bună.
Tratamentul de scurtă durată cu glucocorticoizi trebuie indicat la inițierea sau
modificarea terapiei cu remisive sintetice convenționale, în asociere cu acestea, în diverse doze
și scheme de administrare (inclusiv în puls – terapie intravenoasă). Este demonstrată capacitatea
glucocorticoizilor de a potența efectului remisivelor sintetice convenționale, inclusiv
proprietatea lor de a reduce progresia leziunilor structurale [49]. În cazul administrării orale se
recomandă utilizarea de doze mici (până la 7,5 mg echivalent prednison zilnic), precum și
limitarea duratei terapiei la minimum posibil (dar nu mai mult de 6 luni). În cazul afectării
predominante a unei articulații se poate folosi administrarea intra-articulară de glucocorticoizi.
Sunt necesare precauții speciale legate de comorbidități și de riscul mare de reacții adverse, în
special în cazul utilizării de doze mari sau pe termen lung.
În formele active de AR monitorizarea evoluției bolii sub tratament trebuie să fie
frecventă (la fiecare 1-3 luni), utilizând indici compoziți și definiția ACR/EULAR 2011 pentru
remisiune. Ulterior, după atingerea țintei terapeutice, evaluarea se poate face mai rar, de
exemplu la 6 luni. În cazul în care nu se obține o ameliorare după 3 luni de la inițierea terapiei
remisive (conform definiției răspunsului terapeutic după EULAR, Tabel 8) sau ținta terapeutică
nu a fost atinsă după 6 luni, se impune ajustarea schemei de tratament.
Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă cu prima strategie remisivă utilizată, în absența
unor factori de prognostic negativ, se recomandă administrarea unui alt preparat remisiv
sintetic convențional (de exemplu leflunomidă sau sulfasalazină), fie în asociere cu primul
utilizat, fie în locul acestuia.
În cazul în care sunt prezenți factori de prognostic negativ (de exemplu un nivel ridicat
al activității bolii, seropozitivitate pentru ACPA și FR, apariția precoce de leziuni structurale
articulare) în cazul lipsei de răspuns la primul tratament remisiv sintetic convențional se
recomandă asocierea la acesta fie a unui remisiv biologic, fie a unui remisiv sintetic țintit (de
exemplu tofacitinib).
Atitudinea uzuală este de a utiliza un preparat biologic, medicul curant putând alege ca
primă soluție terapeutică biologică oricare dintre următoarele (nu există date științifice care să
justifice acordarea unei preferințe sau priorități unei clase terapeutice):
inhibitori ai TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol,
golimumab, originale sau biosimilare (atunci când acestea sunt disponibile);
inhibitori ai co-stimulării celulelor T: abatacept;
inhibitori ai receptorului pentru IL6: tocilizumab;
în anumite circumstanțe (de exemplu istoric de limfom sau boli demielinizante,
antecedente recente de neoplazie sau tuberculoză latentă cu contraindicație pentru
chimioprofilaxie) inhibitori ai receptorului CD20 al celulelor B: rituximab.
Orice terapie biologică se administrează asociat cu un remisiv sintetic convențional
(de regulă unul, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexatul, pentru care se recomandă o doză
minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului. În cazul în care
nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, inhibitorii
IL-6 și remisivele sintetice țintite pot prezenta unele avantaje comparativ cu alte biologice.
168
Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie
și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament
se face periodic (de obicei la fiecare 6 luni sau mai des, la nevoie).
Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă după 6 luni cu primul tratament biologic
administrat sau dacă bolnavul a dezvoltat o reacție adversă ce impune oprirea respectivului
tratament, se recomandă utilizarea altei terapii biologice sau a unui remisiv sintetic țintit.
Dintre terapiile biologice se poate alege oricare dintre următoarele opțiuni:
un alt inhibitor TNF (pe care pacientul nu l-a mai încercat);
abatacept;
tocilizumab;
rituximab (cu excepția situațiilor menționate anterior, acest preparat biologic este prin
definiție de linia a doua, fiind indicat numai la pacienții care nu au răspuns la un inhibitor
TNF).
Aceeași modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie,
respectiv dacă pacientul nu răspunde la terapie, pierde în timp răspunsul inițial sau dezvoltă o
reacție adversă care să impună oprirea terapiei.
Din cauza numărului mare de terapii remisive sintetice și biologice disponibile, precum
și riscului important de reacții adverse, câteva preparate remisive sintetice convenționale
(ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, sărurile de aur) au în prezent o indicație foarte
limitată în PR, rezervată doar formelor refractare sau cu manifestări extra-articulare grave, care
nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică, sau care au dezvoltat reacții adverse
la alte remisive sintetice sau biologice.
Având în vedere dezideratul reducerii riscurilor expunerii pe termen lung la terapii
biologice, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune stringentă (definită conform criteriilor
ACR/EULAR 2011), persistentă pentru o perioadă mai lungă (de regulă peste 12 luni), medicul
curant să ia în calcul, de comun acord cu pacientul, o reducere treptată („tapering”) a
tratamentului biologic administrat, în sensul scăderii progresive a dozelor sau creșterii
intervalului între administrări, dar cu menținerea neschimbată a terapiei remisive sintetice
convenționale asociate. Aceasta reducere se face în trepte, monitorizând evoluția pacientului,
cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele sau intervalele inițiale în cazul unui puseu
evolutiv de boală. Doar după o perioadă lungă de remisiune stringentă persistentă, menținută
după eventuala oprire a terapiei biologice, medicul curant, de comun acord cu pacientul, ar
putea lua în calcul și reducerea treptată a terapiei remisive sintetice.
Înainte de inițierea sau modificarea terapiei remisive se impune efectuarea unor
explorări paraclinice prealabile, care să evidențieze prezența unor eventuale contraindicații și
să reducă riscul reacțiilor adverse; ulterior acestea trebuie repetate periodic pe parcursul
terapiei, făcând parte din procesul de monitorizare al pacientului cu AR, alături de evaluarea
periodică a activității bolii. Testele de laborator trebuie să includă cel puțin hemograma,
reactanții de faza acută (CRP, VSH), aminotransferazele, creatinina și ureea; screeningul pentru
prezența infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C este obligatoriu la toți pacienții (la unii dintre
aceștia putând fi necesar un tratament antiviral prealabil inițierii tratamentului remisiv).
Bolnavii care au indicație de hidroxiclorochină vor necesita o examinare oftalmologică, iar
cei cu indicație de tratament biologic trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei latente, de
obicei prin evaluarea prezenței factorilor de risc, examen clinic, radiografie toracică și teste de
169
tip IGRA (interferon-gamma release assays - QuantiFERON TB Gold) sau testul cutanat la
tuberculină (așa-zisa intradermoreacție la PPD: extract proteic purificat, numit și test Mantoux).
Pacienții cu risc crescut de tuberculoză necesită un tratament preventiv al infecției tuberculoase
latente cu izoniazidă 5 mg/kg/zi, maxim 300 mg/zi, timp de 9 luni; terapia biologică poate fi
inițiată după minim o lună de chimioprofilaxie. După începerea tratamentului se recomandă
repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul
QuantiFERON), de obicei la 6-12 luni.
Administrarea de agenți antiinflamatori: AINS și glucocorticoizi în AR, este în general
utilizată pentru efectul său simptomatic, doar ca terapie asociată celei remisive, pentru perioade
scurte de timp, în special în perioada de inițiere a tratamentului de fond (până la instalarea
efectului acestuia) sau în cursul puseelor evolutive ale bolii. Ocazional se pot folosi analgezice,
precum paracetamol sau tramadol. Nevoia utilizării de preparate analgezice la un pacient cu AR
la care procesul inflamator este bine controlat, atrage atenția asupra posibilității asocierii altor
boli care să explice simptomatologia dureroasă, cum ar fi fibromialgia.
Evoluția naturală a AR este marcată de perioade de exacerbare, cunoscute ca pusee, ce
pot necesita administrarea temporară de glucocorticoizi (oral sau sub formă de puls intravenos),
AINS și analgezice, precum și optimizarea terapiei remisive deja administrate (de exemplu
creșterea dozei de metotrexat sau sulfasalazină). Persistența în timp a procesului inflamator sau
severitatea puseului atrag atenția asupra necesității schimbării terapiei remisive.
170
- reducerea riscului de osteoporoză (aport adecvat de vitamină D și calciu, expunere
solară, evitarea medicațiilor predispozante, depistare prin DXA);
- metode contraceptive la persoanele cu potențial fertil, pentru ambele sexe, în special
în timpul terapiilor remisive.
Mesaje de reținut:
- AR este cea mai frecventă boala inflamatoare articulară.
- Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți
(sex feminin, genetici) și evenimente declanșatoare din mediu (fumat, infecții), care
determină o modificare a toleranței imunologice a organismului și instalarea progresivă a
unei inflamații sinoviale și sistemice care va determina tabloul clinic tipic al bolii.
- AR afectează articulațiile sinoviale, artrita fiind de obicei poliarticulară și simetrică
(tipic: IFP, MCF, RCC, MTF). Dacă nu este eficient tratată, determină distrugerea
progresivă a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Asociază
frecvent manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen.
- AR se asociază frecvent cu prezența ACPA și FR, precum și creșterea CRP și VSH
(în perioadele de activitate a bolii); leziunea imagistică cea mai caracteristică este eroziunea
articulară.
- AR necesită metode cantitative de evaluare (de preferință indici compoziți) a gradului
de activitate a bolii și a stadiului evolutiv.
- AR este o boală severă, cu prognostic rezervat, iar instalarea timpurie a leziunilor
distructive ireversibile impune inițierea precoce a terapiei.
- Fundamentul terapiei AR este reprezentat de medicația remisivă, sintetică și
biologică; ea trebuie inițiată de îndată ce a fost confirmat diagnosticul, cât mai devreme
față de debutul bolii; dintre remisive, metotrexatul este prima opțiune.
- Strategia terapeutică în AR presupune alegerea unui obiectiv terapeutic (ideal:
remisiunea) și adaptarea schemei de tratament printr-un control strict al bolii, pentru
atingerea obiectivului stabilit.
- În timpul managementului AR, este importantă asigurarea unui raport beneficiu/risc
favorabil, evitarea complicațiilor și a reacțiilor adverse medicamentoase.
171
11. BOALA STILL A ADULTULUI
Cătălin Codreanu
Definiție
Boala Still a adultului este o afecțiune inflamatoare rară ce apare de obicei la adultul
tânăr, asociind manifestări articulare și sistemice și care nu îndeplinește criteriile pentru artrită
reumatoidă (AR).
La sfârșitul secolului al XIX-lea, George Still a descris o serie de cazuri de poliartrită
cronică la copii care prezentau febră și limfadenopatie. În prezent această boală este cunoscută
ca fiind subtipul sistemic al artritei idiopatice juvenile (AIJ). O afecțiune asemănătoare, dar
cu debut la vârsta adultă a fost descrisa de Bywaters, aprope un secol mai târziu, fiind numită
boala Still a adultului (BSA) [50].
Epidemiologie
BSA este o boală rară, incidența anuală fiind între 0,1-0,4 cazuri noi la 100.000 de
locuitori [51].
BSA se întâlnește cu frecvență relativ egală la cele două sexe. Poate apărea la orice
vârstă, dar cel mai frecvent debutul se produce între 16 și 35 de ani.
Etiopatogenie
Cauza exactă a bolii nu este cunoscută. BSA este considerată o boală cu determinism
complex multifactorial: se crede că factori de risc genetici constituie terenul predispozant pe
care intervin agenți infecțioși care ar putea să declanșeze boala [52].
Dintre factorii de risc genetici a fost descrisă asocierea cu antigenele HLA-B17, B18,
B35 și DR2, neconfirmată însă de toate studiile; iar dintre factorii infecțioși este citată posibila
intervenție a unor virusuri (de exemplu parvovirusul B19, virusul rubeolos, virusul urlian, vi-
rusul Epstein-Barr), sau bacterii (de exemplu Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolit-
ica), fără a se putea demonstra însă o etiologie infecțioasă certă.
Este acceptată intervenția unei anomalii imunitare în patogenia bolii [53, 54]: im-
plicarea imunității înnăscute este demonstrată de activarea macrofagelor și neutrofilelor, posi-
bil prin intermediul interleukinei (IL) 18, iar imunitatea adaptativă intervine printr-un răspuns
celular helper de tip Th1, cu sinteză de interferon-γ, factor de necroză tumorală α (TNFα), și
IL-2. Este implicat și răspunsul de tip Th17, cu creșterea sintezei de citokine dependente de
acesta: IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 și IL-23.
172
Debutul este de obicei acut, febra fiind cel mai frecvent prima manifestare a bolii: se
întâlnește la aproape toți pacienții cu BSA, care în mod tipic prezintă una sau două ascensiuni
febrile zilnice, de obicei în a doua parte a zilei, cu valori ce depășesc 39ºC și o variație rapidă
a curbei termice, cu peste 4ºC în decurs de numai câteva ore și rezoluție spontană între croșetele
febrile. Se poate asocia cu alte manifestări constituționale precum anorexie, scădere ponderală,
astenie.
Rash-ul cutanat este evanescent, se exprimă sub forma unei erupții maculo-papulare de
culoare roz somonată, non-pruriginoasă, dispusă de obicei pe trunchi și membre, care însoțește
febra și care dispare între episoadele febrile. Fenomenul Koebner, ce constă în reproducerea
erupției în zonele de solicitare mecanică, poate fi prezent.
Manifestări articulare sub forma artritei sau artralgiilor se întâlnesc practic la toți
pacienții cu BSA. Inițial artrita este oligo-articulară, dar poate evolua la forme poliarticulare,
ce pot deveni în timp eroziv-distructive. Cele mai frecvent afectate articulații sunt: genunchii,
articulațiile radiocubitocarpiene (apariția blocului carpian este considerată caracteristică, dar
rară), tibiotalare, coatele, interfalangiene proximale, umerii. Mialgiile sunt frecvente și însoțesc
episoadele febrile, însă miopatia inflamatoare este rareori întâlnită.
Alte manifestări clinice, ce apar relativ frecvent sunt reprezentate de:
- faringită/faringodinie: este frecvent întâlnită la debutul bolii sau în perioadele de pu-
seu, când examenul clinic evidențiază o faringită severă, non-supurativă, cu culturi bacteriene
negative;
- limfadenopatie, prin hiperplazie policlonală benignă de celule B, localizată frecvent
simetric paracervical și însoțită uneori de splenomegalie;
- afectare hepatică: hepatomegalie și creșterea enzimelor hepatice. Au fost descrise ca-
zuri rare de insuficiență hepatică fulminantă, frecvent letală, dar numai la pacienți care au fost
tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Au mai fost descrise manifestări clinice rare:
- pericardită, miocardită;
- pleurezie, infiltrate pulmonare tranzitorii;
- meningită aseptică, encefalită, convulsii;
- nefrită interstițială, amiloidoză renală.
Se poate complica prin sindrom de activare macrofagică, situație în care apar leucope-
nie și/sau trombocitopenie, precum și o creștere foarte importantă a trigliceridelor serice. Deși
nivelul feritinei și proteinei C reactive (CRP) sunt crescute, concentrațiile de haptoglobină și
fibrinogen pot fi normale, iar valoarea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) neașteptat de
scăzută. Diagnosticul este pus de biopsia medulară, care evidențiază prezența de macrofage
diferențiate (histiocite) care fagocitează celulele hematopoetice [55].
Au fost descrise trei modalități de evoluție în timp a BSA:
- monofazică: boala prezintă un singur episod evolutiv, cu durată de săptămâni sau luni
și rezoluție completă în cel mult un an; manifestările sistemice (febră, rash, hepato-splenomeg-
alie) predomină în tabloul clinic;
- intermitentă: pacienții prezintă mai multe episoade evolutive, cu rezoluție completă
între ele; de obicei episoadele ulterioare au severitate și durată mai mici decât cel inițial;
173
- cronică: manifestările bolii sunt persistente, predomină manifestările articulare și pot
apărea fenomene de artrită distructivă; forma monofazică și cea intermitentă pot evolua către
forma cronică [56].
Explorări paraclinice
Reactanții de fază acută (VSH și CRP) prezintă în mod constant valori mult crescute,
de obicei însoțite de leucocitoză cu neutrofilie, trombocitoză și anemie normocromă. Modi-
ficările hemogramei pot îmbrăca aspecte extreme, care să mimeze boli hematologice.
Concentrația serică a enzimelor hepatice este frecvent crescută.
Nivele mari de feritină serică se întâlnesc la peste două treimi din pacienți și se core-
lează cu gradul de activitate a bolii. Creșterea concentrației serice de feritină (de peste 5 ori
limita superioară a normalului), cu o proporție scăzută a feritinei glicozilate (sub 20%) se aso-
ciază cu o specificitate de peste 90% cu prezența BSA.
Factorii reumatoizi, precum și alte tipuri de autoanticorpi sunt absenți.
Explorarea radiografică a articulațiilor afectate evidențiază osteopenie peri-articulară;
la carp se observă îngustarea non-erozivă a spațiilor carpo-metacarpiene și intercarpiene, care
poate evolua către anchiloză osoasă. A fost descrisă afectarea rapid distructivă a șoldului, posi-
bil bilaterală, necesitând protezare.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul BSA se bazează pe identificarea prezenței manifestărilor clinice și para-
clinice caracteristice afecțiunii. De-a lungul timpului au fost descrise mai multe seturi de criterii
de clasificare, cele mai cunoscute sunt cele publicate de Yamaguchi (Tabel 10). Aplicarea lor
necesită însă excluderea prezenței unui număr mare de afecțiuni.
Criteriile propuse mai recent de Fautrel și colaboratorii au specificitate mai bună, însă
sunt dependente de dozarea feritinei glicozilate, nu întotdeauna disponibilă pentru practician [58].
174
- reacții medicamentoase, în special DRESS (syndrome of drug reaction with eosino-
philia and systemic symptoms).
Tabel 10. Criteriile Yamaguchi pentru clasificarea bolii Still a adultului [57]
Tratament [50]
Alegerea schemei de tratament depinde de forma de manifestare, severitatea afectărilor
de organ sau articulare, gradul de activitate a bolii și include în general utilizarea succesivă sau
în combinație a mai multor linii de tratament:
- AINS și glucocorticoizi;
- terapii remisive sintetice convenționale și imunosupresoare;
- terapii biologice.
La pacienții cu forme medii de boală se încearcă timp de 2 săptămâni un tratament inițial
cu AINS, care însă nu sunt eficienți decât la o minoritate de pacienți, astfel încât majoritatea
vor necesita utilizarea de glucocorticoizi, în doze zilnice de 0,5-1 mg/kg echivalent prednison.
La cazurile severe de boală terapia cu glucocorticoizi va fi inițiată imediat după diagnostic.
După obținerea răspunsului terapeutic, corticoterapia este redusă progresiv, până la o doză de
întreținere cât mai mică, ideal sub 10 mg echivalent prednison pe zi, și ulterior oprită. Admin-
istrarea de glucocorticoizi în puls intravenos este de obicei rezervată formelor cu manifestări
foarte severe, cu afectare viscerală gravă.
În cazul în care după 2 luni de tratament cu glucocorticoizi nu se înregistrează un control
terapeutic corespunzător, se recomandă utilizarea unui remisiv sintetic, cel mai frecvent meto-
trexat, într-o schemă similară cu cea din AR. Acesta poate fi indicat concomitent cu inițierea
corticoterapiei, în special la pacienții cu manifestări articulare semnificative sau pentru a reduce
doza de glucocorticoizi necesară pentru a controla boala.
Dacă după 2-3 luni de tratament cu doze maximale de metotrexat (până la 25
mg/săptămână) nu se obține controlul bolii, se recomandă asocierea unei terapii biologice, opți-
unile fiind:
175
- anakinra (un blocant al receptorului pentru IL-1);
- tocilizumab (un blocant al receptorului pentru IL-6);
- blocanți ai TNF.
În formele refractare de boală, care nu răspund la niciuna dintre soluțiile terapeutice
enumerate, se mai pot încerca tratamentul cu: canakinumab (anticorp monoclonal îndreptat
împotriva IL-1β), rilonacept (un blocant al IL-1), rituximab (anticorp monoclonal îndreptat
împotriva receptorului CD20 de pe celulele B), ciclofosfamida, ciclosporina [59].
Mesaje de reținut:
- Termenul de boală Still a adultului este utilizat pentru a descrie a afecțiune inflama-
toare ce apare de obicei la adultul tânăr, care seamănă cu formele sistemice de artrită idiopatică
juvenilă (descrise de Still la copil) și care nu îndeplinește criteriile pentru AR.
- BSA este o boală rară, cu etiopatogenie incomplet cunoscută.
- Debutul bolii este acut, cu febra ≥ 39ºC (cu 1-2 croșete febrile zilnice).
- BSA se caracterizează clinic prin triada: febră, rash cutanat evanescent și manifestări
articulare: artralgii/artrite.
- BSA are o componentă sistemică și viscerală importantă, care conferă gravitate bolii.
- Tratamentul BSA trebuie adaptat formei de boală și poate include: AINS, glucocorti-
coizi, remisive sintetice, biologice.
BIBLIOGRAFIE
1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023-38.
2. Liao KP, Karlson EW. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman
AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 691-7.
3. Cross M, Smith E, Hoy D et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden
of disease 2010 study. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(7):1316-22.
4. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and
other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis and rheumatism. 2011;63(3):633-9.
5. Spector TD. Rheumatoid arthritis. Rheumatic diseases clinics of North America. 1990;16(3):513-37.
6. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine.
2011;365(23):2205-19.
7. Plenge RM. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 735-42.
8. Holoshitz J. The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope. Current opinion in rheumatology.
2010;22(3):293-8.
9. de Vries N, Tijssen H, van Riel PL et al. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for
rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67-74 of the HLA-DRB1 molecule.
Arthritis and rheumatism. 2002; 46(4):921-8.
10. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the
molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1987;30(11):1205-13.
11. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the
association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nature genetics. 2012;44(3):291-6.
12. Jawaheer D, Gregersen PK. The search for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a call for global
collaboration. Arthritis and rheumatism. 2002;46(3):582-4.
13. Klein K, Gay S. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Current opinion in rheumatology. 2015;27(1):76-82.
176
14. Kallberg H, Ding B, Padyukov L et al. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis:
estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Annals of the rheumatic diseases.
2011;70(3):508-11.
15. Klareskog L, Malmstrom V, Lundberg K et al. L. Smoking, citrullination and genetic variability in the
immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Seminars in immunology. 2011;23(2):92-8.
16. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may
trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination.
Arthritis and rheumatism. 2006;54(1):38-46.
17. Wegner N, Wait R, Sroka A et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates
human fibrinogen and alpha-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis and
rheumatism. 2010;62(9):2662-72.
18. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced
susceptibility to arthritis. eLife. 2013;2:e01202.
19. Arend WP, Firestein GS. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical synovitis. Nature
reviews Rheumatology. 2012;8(10):573-86.
20. Szekanecz Z, Besenyei T, Szentpetery A et al. Angiogenesis and vasculogenesis in rheumatoid arthritis.
Current opinion in rheumatology. 2010;22(3):299-306.
21. Hill Gaston JS. Cellular immunity in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 758-62.
22. Hoffmann M, Lundberg K, Steiner G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 750-7.
23. Gravallese EM, Monach PA. The rheumatoid joint: synovitis and tissue destruction. In: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p.
768-82.
24. Brasington Jr. RD. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 704-11.
25. Bolosiu HD. Poliartrita reumatoidă. În: Păun R, editor. Tratat de medicină internă - Reumatologie. 1: Editura
Medicală; 1999. p. 688-722.
26. Turesson C, Matteson EL. Extraarticular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In:
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier
Mosby; 2015. p. 712-9.
27. Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis:
incidence trends and risk factors over 46 years. Annals of the rheumatic diseases. 2003;62(8):722-7.
28. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010; 62:1583-91.
29. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid
arthritis? Arthritis Rheum. 2002; 46:862-873.
30. Listing J, Rau R, Muller B et al. HLA-DRB1 genes, rheumatoid factor, and elevated C-reactive protein:
independent risk factors of radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Berlin Collaborating
Rheumatological Study Group. The Journal of rheumatology. 2000;27(9):2100-9.
31. Whiting PF, Smidt N, Sterne JA et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated Peptide antibodies
for diagnosing rheumatoid arthritis. Annals of internal medicine. 2010;152(7):456-64; W155-66.
32. Learch TJ. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME,
Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 727-34.
33. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. Journal of the
American Medical Association. 1949;140(8):659-62.
34. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College
of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the rheumatic
diseases. 2010;69(9):1580-8.
35. van der Linden MP, Knevel R, Huizinga TW et al. Classification of rheumatoid arthritis: comparison of the
1987 American College of Rheumatology criteria and the 2010 American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria. Arthritis and rheumatism. 2011;63(1):37-42.
177
36. Lipsky PE. Algorithms for the diagnosis and management of musculoskeletal complaints. Introduction. The
American journal of medicine. 1997;103(6A):1S-2S.
37. Aletaha D, Smolen JS. Evaluation and outcomes of patients with rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p.
790-800.
38. Felson DT, Smolen JS, Wells G et al. American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis and
rheumatism. 2011;63(3):573-86.
39. Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint
counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis and rheumatism. 1995;38(1):44-8.
40. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for
use in clinical practice. Rheumatology. 2003;42(2):244-57.
41. Geraldino-Paradilla L, Bathon JM. Management of rheumatoid arthritis: synovitis. In: Hochberg MC, Silman
AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 802-8.
42. Kjeken I, Dagfinrud H, Heiberg T et al. Multidisciplinary approach to rheumatoid arthritis. In: Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015.
p. 809-14.
43. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the
recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):3-15.
44. Grigor C, Capell H, Stirling A et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis
(the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9430):263-9.
45. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying
antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(1):3-5.
46. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid
arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic
diseases. 2010;69(6):964-75.
47. Smolen JS, Landewe R, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with
synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2016 update. http://www.eular.org/
48. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone,
sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. The N. England journal of
medicine. 1996;334(20):1287-91.
49. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and
Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The New England journal of medicine.
1995;333(3):142-6.
50. Alonso ER, Olive A. Adult-onset Still disease. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME,
Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 720-6.
51. Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH et al. Epidemiology of adult Still's disease: estimate of the incidence
by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995; 54:587.
52. Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, et al. Risk factors for adult Still’s disease. J Rheumatol. 23:2049-2054
1996.
53. Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-onset Still’s disease: from pathophysiology to targeted
therapies. Int J Inflam. 2012:879020 2012.
54. Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev 2014; 13:708.
55. Bae CB, Jung JY, Kim HA, Suh CH. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still disease: clinical
features, predictive factors, and prognosis in 21 patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e451.
56. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, et al. Adult-onset still disease: manifestations, treatment,
outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014; 93:91.
57. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease.
The Journal of rheumatology. 1992;19(3):424-30.
58. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still
disease. Medicine (Baltimore) 2002; 81:194.
59. Pouchot J, Arlet JB. Biological treatment in adult-onset Still's disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;
26:477.
178
CAPITOLUL VI.
SPONDILOARTRITELE
Daniela Opriș-Belinski
Generalități
Termenul de spondiloartrită (SpA) se referă la un grup heterogen de afecţiuni cu
caractere etiopatogenice, clinice şi terapeutice asemănatoare. Cele mai importante trăsaturi sunt
reprezentate de inflamația structurilor axiale (ȋn special articulația sacroiliacă), oligoartrita
asimetrică (ȋn special la nivelul extremităților membrelor inferioare), dactilită (deget “ȋn
carnat”), entesită (inflamția ȋn zona de insertie a tendoanelor, ligamentelor şi fasciilor) [1,2].
Alte trăsături caracteristice sunt: leziuni cutanate şi genitale, inflamație intestinală și
oculară, infecţii intestinale și genitale în antecedentele recente, antecedente familiale de
spondilartrită, valori crescute ale reactanților de fază acută, asocierea cu antigenul HLA-B27.
Clasificarea spondiloartritelor
Spondilartritele grupează mai multe suferințe care de multe ori ȋşi suprapun
manifestările clinice şi paraclinice fiind uneori destul de greu de separat. Este vorba de:
o Spondilita anchilozantă (SA)
o Spondilartrita axială nonradiografică
o Artrita reactivă (cunoscută anterior sub denumirea de sindromul Reiter)
o SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică
o SpA asociata cu boala Crohn şi colita ulcerativă
o Spondilartrita juvenilă
În scopul inițierii unui tratament precoce și adecvat Grupul Internațional de Studiu al
Spondiloartritelor ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) a stabilit o
subclasificare a suferințelor încadrate în grupul SpA în funcție de tipul de afectare articulară în:
SpA predominant axiale şi SpA predominant periferice, validand totodată criteriile de
încadrare în cele două entități [1]. Tot cu această ocazie s-a schimbat şi terminologia anterior
folosită de „spondilartropatii seronegative” ȋn cea de „spondilartrite”, termen care sugerează
mai bine patogenia inflamatorie a suferinţelor incluse ȋn acest grup.
În grupul SpA predominant axiale sunt incluse:
SpA axială nonradiografică (nr-axSpA)
Spondilita anchilozantă.
179
În grupul SpA predominant periferice sunt incluse:
Artrita reactivă
SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică
SpA asociată cu boala Crohn sau colită ulcerativă
Spondilartrita juvenilă.
Criteriile de clasificare a spondiloartritelor predominant axiale se aplică pacienților
cu durere lombară joasă cu caracter inflamator debutată înaintea varstei de 45 ani, cu durată de
cel puțin 3 luni. Sensibilitatea acestor criterii este de 83% şi specificitatea de 84%, vezi Tabelul 1 [1].
Aceşti pacienţi sunt evaluați folosind un braț imagistic ce urmărește identificarea sacroiliitei și
un braț clinic bazat pe prezența antigenului HLA-B27.
Brațul imagistic urmareste identificarea sacroiliitei pe radiografia convenţională
sau prin IRM (imagistica prin rezonanţă magnetică). Pentru diagnostic pacienții
trebuie sa aiba cel puțin încă un criteriu aditional din cele menționate mai jos.
Pacienții din brațul clinic cu HLA-B27 prezent au nevoie de cel puțin 2 din
criteriile clinice SpA expuse mai jos pentru a putea fi clasificați ca având SpA
predominant axială.
180
Tabel 1. Criterii de clasificare a spondiloartritelor predominant axiale conform grupului
ASAS (Sieper et al, Ann Rheum Dis 2009)
Un pacient cu durere lombară joasă cu durată > 3 luni şi cu vârstă de debut < 45 ani va
fi clasificat cu SpA axială dacă prezintă:
Sacroiliită imagistic* şi cel puţin o caracteristică clinică de SpA**
Sau
HLA B27 prezent şi cel puţin două dintre criteriile aditionale utile pentru SpA
Sacroiliita imagistic* Criterii utile pentru SpA predominant
- prezenţa inflamaţiei active pe IRM, înalt axială**
sugestivă pentru sacroiliita asociată SpA - durere lombară de tip inflamator
- artrită periferică
- sacroiliită dovedită radiografic conform - entezită calcaneană
criteriilor New York modificate - uveită
- dactilită
- psoriazis
- boală inflamatoare intestinală
- răspuns bun la AINS
- antecedente familiale de SpA
- HLA-B27 prezent
- proteina C reactivă crescută
181
13. SPONDILITA ANCHILOZANTĂ
Daniela Opriş-Belinski
Spondilita anchilozantă (SA) face parte din grupul SpA predominant axiale. Este o boală
inflamatoare cronică care afectează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile
periferice. O caracteristică importantă este afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Boala
evoluează spre anchiloza coloanei vertebrale, proces reflectat în cuvintele de origine greacă
“spondilos” = vertebră şi “anchilos” = aplecat care ȋmpreună sugerează fuziunea corpilor
vertebrali [2,3].
Etiopatogenie [2, 5]
În apariţia bolii factorii genetici joacă un rol important, tiparul HLA B27 fiind întâlnit
la 90-95% dintre pacienţi, în timp ce incidenţa HLA în populaţia generală este de aproximativ
8%. Rudele de gradul întâi HLA B27 pozitive ale bolnavilor cu spondilită anchilozantă au într-
un procent de 10-20% simptome clinice şi radiologice de boală, sau numai modificări
radiologice. Studiile pe gemenii monozigoţi arată o concordanţă a bolii de 60% ȋn timp ce,
pentru cei dizigoţi aceasta este de 20-25%.
Distribuţia geografică a SA urmează distribuţia HLA B27 în populaţie. Astfel, boala
este mai frecventă în tările nordice unde tiparul HLA B27 este întâlnit la aproximativ 15% din
populaţie şi este mai rară la populaţiile din zona ecuatorului unde prevalenţa HLA B27 variază
între 1-4%.
Studiilor epidemiologice care atestă implicarea HLA B27 în etiopatogenia bolii li se
alătură şi cercetările pe modele experimentale. Animale transgenice HLA B27 dezvoltă spontan
o boală inflamatoare cu artrite periferice şi axiale similară spondilartritei. Însă, dacă acestea au
fost ţinute într-un mediu steril, fără germeni, nu au prezentat modificările menţionate sugerând
contribuţia importantă a factorilor de mediu alături de cei genetici [4].
Dintre factorii de mediu, infecţia enterală cu Klebsiella pneumonie pare a contribui la
dezvoltarea bolii. La pacienţii cu SA au fost observate nivele crescute ale anticorpilor anti
Klebsiella de tip IgG şi IgA comparativ cu grupul de control format din subiecţi sănătoşi [4].
La nivelul antigenului HLA B27 şi agentului infecţios s-a identificat un peptid identic
de 6 aminoacizi. Această similitudine antigenică permite dezvoltarea unui raspuns imun cu
producerea de anticorpi ce reacţionează încrucişat cu celulele HLA B27 pozitive.
Morfopatologie [2, 5]
Procesul inflamator cronic din SA este localizat atat scheletal cat şi extrascheletal și este
responsabil de apariția eroziunilor și ulterior a proliferărilor osoase [5, 6].
Examenul histologic evidențiază o infiltrare cu celule T (CD4+ and CD8+) și macrofage
CD68+, proliferarea fibroblastilor, neovascularizație și expresie crescută a factorului de
necroză tumorală alfa (TNFα) și transforming growth factor β mRNA.
La nivelul scheletului sunt afectate cu precădere articulațiile sacroiliace și entesele
(zonele de inserţie pe os a ligamentelor, tendoanelor sau capsulei). Inflamația enteselor
182
cunoscută sub numele de entesită este caracteristică tuturor spondilartritelor. Entesitele se
produc atat la nivel vertebral cât şi extravertebral (pelvis, calcaneu, etc). Fibrocartilajul de la
nivelul enteselor este sediul important al modificărilor imunopatogenice. La nivelul coloanei
procesul inflamator este localizat în zona de inserţie a inelului fibros (situat ȋn partea externă a
discului intervertebral) pe marginea vertebrei şi este urmat de erodare marginală. Erodarea
marginii antero-superioare şi respectiv antero-inferioare a corpului verebral va duce la pierderea
concavităţii acestuia cu apariţia vertebrelor “pătrate”. Ulterior urmează procesul de
osteoproliferare, inelul fibros inflamat se va osifica şi astfel vor lua naştere punti osoase
intervertebrale cunoscute sub numele de sindesmofite.
Leziunile inflamatoare erozive de la nivelul tuturor enteselor sunt urmate de osificare
cu apariţia spiculior osoşi observaţi frecvent la nivelul calcaneului, crestei iliace, marelui
trohanter sau tubeozităţii ischiatice.
Articulaţia sacroiliacă este afectată precoce de procesul inflamator, iar infiltrarea
ţesutului subcondral cu macrofage, limfocite, plasmocite va contribui la erodarea cartilajului
iniţial ȋn zona osului iliac, mai subţire şi apoi a celui sacrat, mai gros. Procesul este urmat de
osteoscleroză subcondrală şi în final anchiloză articulară. Sunt afectate și articulaţiile coloanei
vertebrale, atât cele sinoviale diartrodiale (interapofizare şi costovertebrale), cât şi cele
cartilaginoase nesinoviale (intervertebrale, manubriosternală, simfiza pubiană). Articulaţiile
periferice (şold, umăr, genunchi) sunt interesate mai rar decât vertebrale.
Sinovita articulaţiilor periferice şi a celor diartrodiale vertebrale, deşi are asemănări cu
cea din poliartrita reumatoidă, se deosebeşte de aceasta prin faptul că, formarea foliculilor
limfatici este mai rară. În plus se observă eroziuni cartilaginoase centrale datorate proliferării
ţesutului de granulaţie subcondral.
Extrascheletal procesul inflamator poate afecta frecvent tractul uveal anterior. Uveita
acută anterioară apare la aproximativ 25-30% din pacienţii cu SA. Se produce un infiltrat
inflamator în camera anterioară a ochiului şi după atacuri repetate irisul poate prezenta
modificări inflamatorii nespecifice, cu creşterea vascularizaţiei şi prezenţa unor macrofage
încărcate cu pigment. Celulele inflamatorii aderente la celulele endoteliale corneene formează
agregate denumite “precipitate keratitice”. Rădacina aortei, valvele aortice şi septul membranos
pot fi şi ele lezate de procesul inflamator. Se produce îngroşarea acestora şi fibroză în interiorul
ţesutului de conducere. Leziuni microscopice inflamatorii se evidenţiază la nivelul colonului şi
al valvei ileocecalele la majoritatea pacienţilor cu SA chiar în absenţa manifestărilor clinice.
Inflamaţia urmată de fibroză este prezentă şi la nivelul lobului superior pulmonar. La nivelul
sistemului nervos se pot produce arahnoidite iar renal nefropatie cu IgA [5].
Manifestări clinice
Durerea lombară sau fesieră, expresie a afectării articulaţiei sacroiliace, domină
tabloul clinic la debutul bolii, în special la adulţii tineri sub 40 ani. Este întâlnită în aproximativ
80% din cazuri [7] şi prezintă caracterele durerii tipice de cauză inflamatoare (Tabel 3).
Durerea debutează insidios, este persistentă pe o durată de cel puţin 3 luni şi
recidivantă. Apare în repaus, de regulă în partea a doua a nopţii, trezeşte bolnavul din somn
şi se însoţeşte de redoare matinală prelungită peste 60 de minute. Durerea se ameliorează după
exerciţiu fizic şi se agravează după repaus prelungit. Mulţi pacienţi nu se pot odihni în timpul
nopţii simţind nevoia să facă câteva exerciţii înainte de a reveni în pat [6]. Uneori
183
durerii lombare i se asociază o radiculalgie sciatică cu iradiere până în spaţiul popliteu,
recidivantă, cu caracter alternan (sciatică în basculă).
Durerea toracică accentuată de tuse sau de inspirul profund sugerează afectarea
articulaţiilor costovertebrale şi entesita costosternală sau manubriosternală. Mulţi pacienţi
relatează o limitare a mişcărilor respiratorii.
Durerea cervicală şi redoarea indică afectarea segmentului cervical şi survine de regulă
tardiv în evoluţia bolii, dar sunt ȋnsă şi situaţii mai rare când poate fi întâlnită la debut. La 10%
din pacienţi pot fi afectate şi articulaţiile temporomandibulare.
Ameliorarea cu exercițiul
Durere nocturnă
Debut insidios
Varsta de debut < 40 de ani,
Lipsa ameliorării cu repausul fizic
184
măsurarea indicelui deget-sol şi prin manevra Schober (Fig. 1). Într-una din variantele acestei
metode se marchează două repere osoase (unul, apofiza spinoasă L5 şi altul 10 cm mai sus). La
omul sănătos această distanţă creşte cu minim 5 cm în timpul flexiei maximale a coloanei
vertebrale şi este sub 5 cm la bolnavul cu spondilită anchilozantă netratată.
Flexia laterală este de asemenea mult limitată şi dureroasă. Odată cu progresia bolii,
coloana se rigidizează iar lordoza lombară se şterge. Deoarece pacientul tinde să-şi amelioreze
durerile adoptând o poziţie antalgică în anteflexie si totodată uneori datorită tasarilor vertebrale
legate de osteoporoza secundară segmentul toracic capătă o poziţie cifotică. Afectarea
articulaţiilor costovertebrale determină atât dureri toracice cât şi diminuarea expansiunii cutiei
toracice. În mod normal între expirul şi inspirul forţat se produce o expansiune a cutiei toracice
de peste 5 cm. În spondilita anchilozantă această valoare, scade sub 5 cm. Pacienţii au o
respiraţie de tip abdominal (abdomenul este protuberant cu miscări inspir-expir bine vizibile).
Afectarea coloanei cervicale va face ca în final capul să capete o poziţie flectată, cu privirea
îndreptată spre pamânt. Pentru evidenţierea limitării mobilităţii acestei zone se efectuează
manevrele bărbie-stern, tragus-perete (se măsoară cu un centimetru distanţa dintre reperele
menţionate), înclinări laterale şi mişcări de rotaţie ale capului. Când prinderea articulaţiilor
coxofemurale este severă, se poate ajunge la anchiloza articulară şi invaliditate.
Manifestările extraarticulare
Afectarea oculară este cea mai frecventă. Este ȋntâlnită la 25-30% din pacienţi.
Episoadele de uveită acută anterioară cunoscute sub denumirea de irită sau iridociclită pot
precede sau pot fi prezente ȋn timpul sau după apariţia manifestărilor articulare inflamatoare.
Sunt mult mai frecvente la pacienţii cu antigenul HLA B27 pozitiv decat la cei HLA B27
negativ. Sunt frecvent unilaterale, cu tendinţă la recurenţe, pot regresa spontan sau pot duce la
orbire. Debutează de regulă acut cu dureri oculare, fotofobie, hiperlacrimaţie. Se produce
congestia corneei, irisul este edemaţiat şi apare decolorat comparativ cu cel contralateral. Pupila
este mică şi poate avea uneori aspect neregulat mai ales dacă apar sinechii.
Afectarea cardiovasculară este relativ rară. Aortita ca urmare a inflamaţiei valvei şi
rădăcinii aortei poate induce insuficienţă aortică. Aceasta este întâlnită la 3,5% din pacienţii cu
spondilită anchilozantă după o evoluţie a bolii de cel puţin 15 ani. Fibroza în interiorul ţesutului
de conducere este urmată de instalarea tulburărilor de conducere uneori cu crize Adam-Stokes.
Afectarea pulmonară se exprimă prin fibroză pulmonară localizată mai ales la nivelul
lobului superior. Poate fi silenţioasă clinic sau se poate manifesta prin dispnee şi
tuse productivă. Formarea de chiste şi infecţiile cu Aspergillus pot determina hemoptizii.
185
Afectările renale sunt rare şi sunt urmarea amiloidozei sau a unei glomerulonefrite
mezangiale cu depunere de IgA.
Manifestările neurologice sunt urmarea fracturilor pe o coloană rigidă, a subluxaţiilor
atlantoaxiale sau sindromului de coadă de cal. Fracturile apar de regulă la nivelul coloanei
cervicale cu producerea unei paraplegii, complicaţie extrem de gravă cu mortalitate crescută.
Sindromul de "coada de cal" poate fi şi rezultatul unei arahnoidite cronice.
Explorări paraclinice
Explorările paraclinice confirmă sindromul inflamator prin evidenţierea creşterii VSH
şi pozitivitatea proteinei C reactive. Creşterea IgA şi a complexelor imune sugerează o
imunitate aberantă. Anemia normocromă normocitară, datorată inflamaţiei cronice, este
prezentă la 15% dintre pacienţi. Antigenul HLA B27 este pozitiv dar această determinare nu
se face de rutină, ea fiind utilă la începutul bolii în cazurile de diagnostic incert.
Examenul radiologic reflectă modificările anatomopatologice. Sunt precoce la nivelul
articulaţiilor sacroiliace şi joncţiunea dorsolombară (Fig. 2). Modificările sacroiliace pot fi
prezente chiar la bolnavii fără durere, sau la cei cu manifestări articulare periferice.
Sacroiliita bilaterală este principalul criteriu de diagnostic radiologic. În funcţie de
stadiul de evoluţie al bolii se descriu 4 grade de sacroiliită astfel:
gradul 0 - articulaţiile sacroiliace sunt normale;
gradul I - suspiciunea de sacroiliită cu aspectul mai înceţoşat al articulaţiei;
gradul II - sacroiliită minimă caracterizată prin pseudolărgirea spaţiului articular
datorită eroziunilor subcondrale pe ambele versante;
gradul III - sacroiliită moderată caracterizată prin scleroză periarticulară
(osteocondensare) cu diminuarea interliniului articular;
gradul IV- anchiloza articulaţiilor sacroiliace (punţi osoase între osul sacru şi
osul iliac cu fuziunea completă şi dispariţia spaţiului articular.
186
Dintre modificările vertebrale sunt de menţionat:
- prezenţa sindesmofitului indus de calcificarea inelului fibros (Fig. 3);
- aspectul pătrat al vertebrelor vizibil pe radiografia lombară de profil şi datorat
pierderii concavităţilor prin eroziunea marginior anterioară, superioară şi
inferioară ale corpilor vertebrali;
- rectitudinea coloanei lombare.
Imaginea de coloană "de bambus" (Fig. 3) apare tardiv şi este datorată prezenţei
sindesmofitelor, anchilozei osoase a articulaţiilor interapofizare şi calcificării ligamentelor
interspinoase.
Entesita se exprimă radiologic prin spiculi osoşi la nivelul calcaneului, crestei iliace,
ramurii ischiopubiene, marelui trohanter.
Afectarea articulaţiilor periferice implică îngustarea concentrică a spaţiului articular,
neregularităţi ale osului subcondral cu scleroză subcondrală şi formarea de osteofite marginale
şi în final anchiloză osoasă.
Fig. 3. Sindesmofite
Diagnosticul pozitiv
Pentru diagnosticul pozitiv se folosesc Criteriile New York din 1984 adaptate. Ele
includ atât modificări clinice sugestive cât şi radiologice (Tabel 3). Prezenţa modificărilor
radiologice vizibile la nivel sacroiliac este obligatorie pentru diagnosticul de spondilită
anchilozantă [2]. Vizualizarea radiografică a sacroiliitei este tardivă, multe studii demonstrând
că între momentul aparției primului simptom clinic şi ȋntrunirea criteriilor New York de
diagnostic pot trece în jur de 8-10 ani [14].
Diagnosticarea precoce a sacroiliitei se poate face prin IRM, iar pacientii cu modificări
pe IRM dar fără modificări radiografice sunt incluși în grupul SpA axiale nonradiografice.
187
Tabel 3. Criteriile New York modificate pentru diagnosticul spondilită anchilozantă
A. Criterii:
1. Clinice
a. Durere lombară joasă şi redoare matinală cu durată mai mare de 3 luni care se
ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus
b. Limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal
c. Limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate
2. Radiologice
Sacroiliită > gradul 2 bilateral sau sacroiliită unilaterală gradul 3-4
B. Diagnostic: Spondilita anchilozantă este definită dacă ȋndeplinirea criteriului
radiologic se asociază cu cel puţin un criteriu clinic.
Evoluţie
Boala are o evoluţie îndelungată cu exacerbări şi remisiuni spontane sau terapeutice.
Rar evoluţia este gravă şi progresivă spre anchiloză. Cu cât debutul bolii este mai precoce cu
atât evoluţia este mai severă, debuturile în adolescenţă fiind marcate de afectarea articulaţiilor
periferice. Astfel 15% dintre bolnavii cu spondilită debutată la vârsta de 15-16 ani vor necesita
în următorii 15 ani proteză de şold. Prezenţa manifestărilor extraarticulare ca irita acută,
amiloidoza secundară, sau o evoluţie rezistentă la tratament întunecă prognosticul bolii.
Factorii de prognostic negativ sunt reprezentați de afectarea coxofemurală, irita,
cresterea VSH, raspunsul slab la AINS, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.
189
recomandat ca prim pas pentru boala simptomatică, persistent activă. Totuşi, riscurile
cardiovascular, gastrointestinal şi renal trebuie luate ȋn calcul atunci când se prescrie un AINS.
Se pot folosi atât antiinflamatoare clasice cat si coxibi. Există studii clinice randomizate
care au arătat faptul că utilizarea continuă a AINS-urilor la doze maxime pe o durată lungă
(minim doi ani) are efect benefic asupra progresiei radiografice [12]. Eficacitatea şi siguranţa
coxibilor, atât etoricoxib [13] cât şi celecoxib [12] au fost probate ȋn studii clinice randomizate
fapt ce a dus la ȋnregistrarea acestei indicatii pentru ambele produse.
Spre deosebire de alte suferinţe inflamatorii articulare, glucocorticoizii per os au o
eficacitate scăzută. Cortizonicele pot fi utilizate în administrare locală intraarticular în artritele
periferice, intralezional în entesite sau în caz de irită acută.
În cazurile severe de spondilită cu manifestări periferice se poate recurge la terapia de
linia II a cu sulfasalazină 2-3 g/zi sau metotrexat 7,5-15 mg/săptămână. Aceasta nu are ȋnsă
efect asupra afectării axiale.
Terapia biologică anti TNF a schimbat prognosticul pacienților cu spondilită
anchilozantă. Există indicații precise ale grupului de experți ASAS privind utilizarea terapiei
biologice în SA si SpA axiale (Tabel 5). Agenții anti-TNF- sunt: anticorpi monoclonali anti-
TNF- (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) şi receptorul solubil de TNF-
(Etanercept) [14].
Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric (o moleculă combinată în care
există o porțiune de origine murinică şi o porțiune de origine umană) de tip IgG1,
care se leagă de TNF- şi îi blochează activitatea. Doza uzuală este de 5 mg/kgc
administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 1,2,6 şi ulterior la 8 săptămâni.
Adalimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet uman care se
administrează subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni.
Certolizumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α umanizat, format doar din
fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (invelit în polietilenglicol) şi
se administrează subcutanat în doză de încărcare de 400 mg (se administrează 2
injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de
întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată
la 4 săptămâni, subcutanat;
Golimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se
administrează subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună.
Etanerceptul este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri
identice de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1
umană, care se administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână.
În SA agenții anti TNF se folosesc în monoterapie (spre deosebire de poliartrita
reumatoidă unde pentru eficacitate maximă este obligatorie asocierea cu un medicament de
fond) și au efect asupra procesului inflamator, neinfluențand ȋnsă progresia radiografică [15].
Factorii predictivi ai raspunsului clinic la tratamentul cu blocante ale TNF sunt reprezentați de
durata scurtă a bolii, afectarea functională medie, vârsta tânără, valorile crescute ale CRP şi
VSH la iniţierea tratamentului, valorile crescute ale BASDAI, HLA-B27+, prezenţa inflamaţiei
spinale identificată la efectuarea IRM [16].
190
Folosirea precoce a acestora în formele de SpA axială nonradiografică, ȋnaintea apariției
eroziunilor osoase poate preveni apariția sindesmofitelor și a altor osteoproliferări.
Recent a fost aprobat un nou agent biologic anti IL-17, Secukinumab.
Agenții biologici trebuiesc ȋnsă atent monitorizați pentru prevenirea principalelor efecte
adverse. Acestea sunt reprezentate de:
Risc de infecții; înaintea inițierii tratamentului este obligatoriu un screening
riguros al infecției tuberculoase active sau latente
Risc de a dezvolta neoplazii, TNF având rol în apărarea anti neoplazică.
Risc de agravare a insuficienței cardiace (controversat ȋn stadiile neavansate);
tratamentul este contraindicat pacienților cu insuficiență cardiacă stadiile III sau IV
Risc de boală demielinizantă
Risc de aparitie a anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like
Risc reacții alergice
Risc imunogenicitate, cu apariția de anticorpi ȋndreptaţi împotriva agentului
biologic.
În formele invalidante se recomandă efectuarea de proceduri ortopedice (osteotomii,
artroplastii).
Mesaje de reținut:
- Spondiloartritele (SpA) se referă la un grup de boli cu caractere etiopatogenice, clinice
şi terapeutice asemănatoare.
- Grupul ASAS a stabilit o clasificare a suferințelor încadrate în SpA, în forme
predominant axiale şi predominant periferice, validând totodată criteriile de încadrare
în cele două entităţi.
- SA face parte din grupul spondiloartritelor axiale alături de SpA axială nonradiografică.
- Diagnosticul de SA este tardiv deoarece necesită prezența criteriului radiografic,
sacroiliita fiind vizibilă tardiv pe radiografia convenţională.
- Tratamentul se bazează pe utilizarea AINS, a sulfasalazinei (doar în formele cu afectare
periferică) și a agenţilor biologici.
- Există criterii bine stabilite de includere a pacienților pe terpie biologică.
191
Tabel 4. Recomandările ASAS de folosire a agenților anti TNF la pacienţii cu SpA
192
14. ARTRITA REACTIVĂ
Gabriela Udrea
Definție
Artrita reactivă (ReA) este o artrită sterilă care se dezvoltă după o infecție genitourinară
sau enterică. Termenul de artrită reactivă a fost propus de Ahvonen [17]. În trecut era utilizată
terminologia de boala Reiter, după numele celui care a descris triada: oligoartrită, uretrită și
conjunctivită [18].
Epidemiologie
Factori genetici. Prevalența ReA o urmează pe cea a antigenului HLA B-27 din acea
populație și este în relație directă cu frecvența uretritei/cervicitei sau a diareei din populația
respectivă. ReA este mai frecventă în populația albă decât în cea neagră. La persoanele de
culoare neagră, ReA apare la cei cu HLA B27 negativ. 1-3% din pacienții cu uretrită nespecifică
și 1-4% din cei cu infecție enterică dezvoltă ulterior un episod de artrită. Procentul crește la 20-
25% după o infecție enterică in prezența lui B-27 [19].
Sexul. După o infecție enterică, femeile au aceeași probabilitate ca bărbații să dezvolte
o ReA postenterică. În cazul infecției cu transmitere sexuală, probabilitatea de a dezvolta o ReA
postvenerică este mai mare în cazul bărbaților (raport B/F 5/1 până la 10/1), posibil datorită
prostatei.
Vârsta. ReA este foarte frecventă la bărbații tineri, vârsta de debut fiind în decada a 2-
a, a 3-a de viață. Pacienții pediatrici cu ReA postenterică prezintă simptome după vârsta de 9
ani [20].
Etiopatogenie
Factorii trigger infecțioși. O serie de bacterii Gram negative precum: Salmonella,
Shigella, Yersinia și Campylobacter sunt capabile să declanșeze ReA postenterice. Acestea
prezintă în membrana externă un lipopolizaharid (LPZ), sunt facultativ sau obligatoriu
intracelulare, aerobe și microaerofilice - caracteristici probabil responsabile pentru asocierea cu
ReA [21]. Chlamydia trachomatis este cel mai frecvent patogen urogenital asociat cu ReA [22].
Deși infecțiile enterice cu simptome severe asociază un risc crescut pentru ReA, infecțiile
venerice asimptomatice declanșează mult mai frecvent apariția artritei. Aproximativ 10% dintre
pacienții cu artrită reactivă nu prezintă semnele specifice unei infecții trigger [23, 24].
Printre germenii trigger mai puțin implicați în apariția ReA sunt: Clostridium difficile
[25], unele specii de Escherichia coli [26], Chlamydia pneumoniae [27], Ureaplasma
urealyticum [28] și Helicobacter pylori [29].
Predispoziția genetică. ReA este asociată cu HLA-B27, moleculă de clasa I a CMH
(complexului major de histocompatibilitate) implicată în prezentarea antigenului către LT
CD8+. Prevalența antigenului HLA-B27 la pacienții cu ReA este de 65-96%. Pacienții cu HLA-
B27 prezent au boală mai severă, afectare axială, manifestări constituționale mai pronunțate și
tendință la cronicizare [30].
193
Mecanismele prin care microorganismele trigger interacționează cu gazda (frecvent
HLA-B27 pozitivă) sunt puțin clarificate. Rolul antigenului HLA B27 în patogenia ReA a fost
subliniat de o serie de teorii:
Mimetismul molecular. Ipoteza sugerează că anticorpii direcționați împotriva
antigenelor bacteriene trigger reacționează încrucișat cu HLA-B27 și permit declanșarea unui
răspuns imun și apariția bolii clinice [31].
Teoria peptidului artritogen. Ipoteza sugerează că există diferite nonapeptide antigenice
(cu un reziduu ancoră de arginină în poziția a doua) care se regăsesc la toți patogenii inductori
de artrită reactivă. Aceste nonapeptide antigenice reacționează încrucișat cu peptidele self.
Când o persoană HLA B27+ este infectată cu un astfel de patogen se declanșează în articulație
un răspuns imun mediat de LT CD8+ [32].
Răspunsul celular mediat de antigenul de clasa I disfuncțional. Ipoteza sugerează că
molecula HLA -B27 poate suferi modificări aberante în procesul de prelucrare și plicaturare a
lanțului său greu și acest lucru determină un raspuns LT citotoxic aberant.
Relevant pentru rolul infecției în apariția ReA este modelul șoarecilor transgenici B27.
Șoarecii transgenici crescuți într-un mediu steril nu dezvoltă modificări inflamatorii la nivelul
intestinului și al articulațiilor spre deosebire de cei menținuți in mediu poluat bacterian care
dezvoltă boala.
Termenul de artrită reactivă implică originea imunologică a artritei în care germenele
trigger viabil nu există în articulație, ci mai degrabă fragmente de ADN bacterian (evidențiate
prin tehnica PCR – polimerazei lanțului) sau produși de degradare bacteriană în stare activă
metabolic [34]. Severitatea ReA corelează cu încărcătura bacteriană și cu o rată redusă a
clearance-ului bacterian.Pacienții cu ReA au monocite cu activitate bactericidă redusă în cazul
expunerii la bacteriile Gram negative trigger [35] (Fig. 4).
194
Manifestări clinice
Scenariul clasic constă în evenimentul trigger: infecție enterică sau venerică urmată la
1-4 săptămâni de triada: uretrită neinfecțioasă, artrită și conjunctivită, la care se pot asocia o
serie de manifestări extra-articulare (Fig. 5).
Debutul este adesea acut, cu simptome constituționale precum: febra, starea generală
alterată.
Artrita și manifestările musculoscheletale asociate. Oligoartrita asimetrică, fixă,
predominant a membrelor inferioare, tumefacția difuză a degetului (dactilită sau deget „în câr-
nat”), entesopatii sau sacroiliită.
Manifestările oculare. Conjunctivita sterilă (60% din cazuri) este regula pentru ReA,
manifestată prin senzație de corp străin, prurit, lăcrimare, ochi roșu, secreție alb-gălbuie în sacul
conjunctival și la nivelul carunculei care determină lipirea genelor. Conjunctivita se poate
complica cu uveită anterioară (20% din cazuri, frecvent unilaterală, HLA B27+), keratită,
sclerită, episclerită, cataractă, hipopion, glaucom, ulcer cornean, edem retinian.
Manifestările genitourinare: Uretrita se manifestă prin polakiurie, disurie, secreție
uretrală clară, mucoidă. Alte manifestări genito-urinare sunt: prostatita (80% din cazuri),
balanita circinata, vulvo-vaginita, bartolinita, cervicita, cistita.
Manifestările gastrointestinale: diaree, dureri abdominale, leziuni similare bolii
inflamatorii intestinale la ileocolonoscopie (60% din cazuri).
195
Manifestările cutaneomucoase: ulcerații bucale nedureroase (25%), eritem nodos
(artrita reactivă post-Yersinia enterocolitică), keratoderma blenoragicum (leziuni
hiperkeratozice palmoplantare caracteristice artritei reactive forma cronică, 15% din cazuri),
balanita circinată (30%), onicodistrofia (unghii opace cu pat unghial hiperkeratozic, 10%) (Fig. 6).
Manifestările cardiace. În formele acute: tulburări tranzitorii de conducere atrio-
ventriculare (1%), pericardită, miocardită, iar în formele cronice: aortita și insuficiența aortică
(1%).
Manifestările renale: nefropatia cu Ig A, proteinuria, microhematuria și uneori, în
formele cronice, depozitele amiloidice.
Explorări paraclinice
Testele de laborator:
- Hemoleucograma: anemie (boala cronică), neutrofilie (boala acută)
- Reactanții de fază acută: VSH, CRP crescute
- Anticorpii de tip IgA la antigenele bacteriene specifice
- Serologie și culturi (urină, colul uterin, uretră) pentru Chamydia
196
- Antigenul de histocompatibilitate HLA-B27
- Sumar de urină: piuria aseptică.
Teste imagistice:
- Radiografia. Precoce în evoluția artritei reactive, radiografia este
normală sau arată tumefacție de părți moi. Modificările radiologice specifice
artritelor (osteoporoza juxta-articulară, pensarea simetrică a spațiului articular,
eroziuni) apar la articulațiile mici ale picioarelor, mâinilor, pumnilor, genunchilor,
gleznelor sau articulațiilor sacroiliace. Caracteristică spondilartritelor este apariția
eroziunilor urmată de proliferarea osoasă. Periostita liniară este pusă in evidență la
nivelul calcaneului, metatarsienelor, metacarpienelor, diafiza falangelor,
genunchilor și la nivelul enteselor. Sacroiliita unilaterală este prezentă la 5-10% din
pacienții cu ReA acută, iar sacroiliita bilaterală asimetrică la 40-60% din pacienții
cu ReA cronică. La nivelul coloanei vertebrale pot apărea sindesmofite
nonmarginale, asimetrice la nivelul corpilor vertebrali T10-L3.
- Ultrasonografia. folositoare în identificarea entesitelor, sinovitelor,
tenosinovitelor.
- Imagistica prin rezonanța magnetică. utilă pentru identificarea
sacroiliitei, a sinovitei, tenosinovitelor, entesitelor.
- Tomografia computerizată identifică eroziunile, neregularitățile
suprafețelor articulare sacroiliace, in general, leziunile cronice. Puțin utilă pentru
diagnostic datorită gradului mare de iradiere pe zona pelvisului. Este de ajutor
pentru injectarea CT ghidată a articulațiilor sacroiliace.
Alte teste:
- Artrocenteza cu analiza lichidului sinovial și biopsie sinovială: lichid de tip
inflamator, fără cristale, culturi sterile.
- Electrocardiogramă (ECG) : bloc atrioventricular gradul I.
o Diagnostic diferențial:
1. Artrita gonococică se caracterizează prin:
- Poliartrită migratorie acută cu tenosinovită a mâinilor asociată cu leziuni,
veziculare, pustulare, maculopapuloase nedureroase la nivelul
extremităților;
- Nu există entesită, dactilită, spondilită, uveită, ulcerații orale;
- Culturile izolează Neisseria gonorhheae (<50% din cazuri);
197
- Răspuns pozitiv la peniciline, cefalosporine.
2. Spondilita anchilozantă se caracterizează prin:
- Sacroiliită bilaterală și simetrică, în timp ce in ReA este unilaterală și
asimetrică;
- Spondilita: sintesmofitele sunt subțiri, marginale și conferă coloanei aspectul
de bambus, pe când în ReA sindesmofitele sunt mai degrabă non-marginale
și asimetrice;
- Fibroza de lob superior pulmonar este prezentă doar in spondilita
anchilozantă;
- Uveita anterioară este mai frecventă în SA (30%).
3. Artrita psoriazică:
- Leziunile cutanate sunt aproape identice clinic și histologic.
- Afectarea articulațiilor interfalangiene distale este caracteristică artritei
psoriazice.
- Radiografia de mâini în artrita psoriazică pune în evidență aspectul de „toc
în călimară” (eroziunea capătului unei falange cu expansiunea bazei
celeilalte falange) și resorbția falangelor terminale.
4. Artrita din boala inflamatorie intestinală:
- Dificil de diferențiat de ReA;
- Artrita are un debut acut, este migratorie, asimetrică, pauciarticulară;
- Pacienții cu boală inflamatorie intestinală au sacroiliită simetrică și
sindesmofite marginale, spre deosebire de cei cu ReA care au sacroiliită
asimetrică și sindesmofite nonmarginale;
- Pioderma gangrenosum (5%) și stomatita aftoasă sunt manifestări
cutaneomucoase întâlnite în boala inflamatorie intestinală și nu în ReA;
- p ANCA sunt pozitivi în colita ulceroasă (50-60%), Ac anti Saccharomyces
cerevisiae în boala Crohn (50%), însă sunt absenți în ReA.
5. Artrita reumatoidă se caracterizează prin:
- Poliartrită simetrică a articulațiilor mici ale mâinilor și picioarelor, spre
deosebire de ReA unde predomină oligoartrita asimetrică a articulațiilor
mari;
- Nu sunt prezente entesita, sacroiliita, dactilita;
- Leziunile cutanate în AR sunt nodulii subcutanați și vasculita, pe când în
ReA keratoderma și balanita;
- Manifestările oculare în AR sunt: keratita, scleromalacia, iar în ReA:
conjunctivita, uveita;
- Uretrita este absentă în AR;
- Factorul reumatoid și anticorpii anti-CCP pot fi pozitivi;
- Artrita reumatoidă se asociază cu HLA-DR4, iar ReA cu HLA B27;
- Radiologic: modificări erozive, dar nu la articulațiile IFD.
6. Artrita septică:
- Este frecvent o monoartrită.
- Culturile din lichidul sinovial și din sânge sunt pozitive.
198
- Numărul de celule din lichidul sinovial peste 50.000/mmc, cu peste 75%
polimorfonucleare.
7. Reumatismul articular acut:
- Artrită migratorie acută a membrelor superioare și inferioare.
- Infecția trigger este localizată la nivelul căilor aeriene superioare.
- Anticorpii anti-streptolizina O (ASLO), anticorpii anti-DNA-ază B sunt
pozitivi, exudat faringian pozitiv.
8. Guta:
- Afectarea interfalangiană distală este frecventă in gută.
- Afectarea oculară și uretrală nu sunt prezente.
- Lichidul sinovial observat in lumină polarizată cu cristale aciculare și
birefringență negativă.
9. Artrita postvirală (infecția cu parvovirusul B19):
- Poliartrită simetrică a articulațiilor mici precedată de simptome de tip gripal.
- Uneori se poate asocia cu un rash maculopapular.
- Titrul crescut de IgM in primele 6 săptămâni de la expunere este diagnostic.
10. Artrita Lyme:
- Artrită migratorie care adesea afectează numai o articulație la un moment
dat (în general articulație mare) asociată cu eritem migrans la locul
ințepăturii de căpușe.
- Titrul Lyme pozitiv la reacția Western blot este diagnostic.
11. Sindromul SAPHO (sinovită, acnee, pustuloză, hiperostoză și osteomielită)
12. Sindromul PAPA (artrită septică, pioderma gangrenosum și acnee)
Evoluție și complicații
În general, evoluția ReA este auto-limitată, cu dispariția completă a simptomelor în 3-
12 luni [36]. ReA are tendința să recidiveze în special la persoanele HLA-B27 pozitive cu
ocazia unei noi infecții sau a altui factor stressor. Aproximativ 15-30% din pacienții cu ReA
dezvoltă forme cronice de boală, uneori artrite distructive sau entesite sau spondilită. Predictori
pentru cronicizarea ReA sunt: afectarea șoldului, VSH mai mare de 30 mm/h, lipsa de răspuns
la AINS, limitarea mișcărilor în coloana lombară, dactilita, oligoartrita, debutul înainte de vârsta
de 16 ani [37].
Tratament
Dat fiind faptul că 2/3 din pacienții cu ReA au o evoluție autolimitată, pentru aceștia
tratamentul este mai degrabă unul simptomatic, suportiv. Arsenalul teraputic pentru asemenea
situații constă în:
-terapie fizicală;
-AINS;
-corticosteroizi topic/intra-articular/la nivelul enteselor/articulațiilor sacroiliace;
-corticosteroizi sistemic în doze mici și pe perioade foarte scurte- pentru formele
poliarticulare sau cele asociate cu manifestări oculare severe;
- antibiotice pentru tratamentul infecției trigger venerice (7-10 zile);
199
- Sulfasalazina este indicată la cei ale căror simptome nu s-au ameliorat după 1 lună de
tratament cu AINS, la cei care au contraindicație pentru AINS. Methotrexatul se recomandă în
absența răspunsului la sulfasalazină sau în intoleranța la sulfasalazină.
Spitalizarea în ReA este indicată pentru pacienții care:
- nu tolerează medicația per os;
- nu se pot mobiliza datorită afectării articulare severe;
- au dureri intense;
- au comorbidități.
Mesaje de reținut:
- Artrita reactivă este încadrată în grupul spondilartritelor periferice și apare la ado-
lescentul și adultul tânăr la 1-4 săptămâni după o infecție enterică sau venerică.
- 2/3 din pacienți sunt pozitivi pentru HLA-B27 și au un risc crescut pentru boala
axială și cronicizare.
- Triada: artrită, uretrită, conjunctivită este extrem de sugestivă pentru diagnostic.
- Diagnosticul este unul clinic.
- Asimetria proliferării osoase, a sinovitei și sacroiliitei sunt aspecte radiologice
caracteristice.
- AINS constituie prima linie terapeutică. În absența răspunsului sau când există con-
traindicații pentru AINS se administrează corticosteroizi intra-articular și apoi sul-
fasalazină sau methotrexat.
- Pacienții cu infecție chlamydială necesită tratament antibiotic. Tratamentul antibi-
otic nu s-a dovedit eficient in artrita reactivă postenterică.
200
15. ARTRITA PSORIAZICĂ
Gabriela Udrea
Definiție
Artrita psoriazică (AP) este o afecțiune inflamatorie articulară asociată cu psoriazisul,
încadrată în grupul spondilartritelor.
Epidemiologie
Psoriazisul afectează 2% din populație, iar dintre aceștia aproximativ 1/3 vor dezvolta
artrită psoriazică. Incidența AP variază între 0,1/100.000 în Japonia și 23,1/100.000 în Finlanda,
iar prevalența în Europa și America între 0,02-0,42 % [38]. Vârsta de debut a bolii este cuprinsă
între 30 și 55 de ani și afectează ambele sexe în mod egal [39].
Etiopatogenie
Mecanismele etiopatogenice exacte nu sunt cunoscute. Etiologia este multifactoriala,
iar factorii de mediu împreună cu factorii imunologici acționează pe fondul unei predispoziții
genetice. Predispoziția genetică a unui individ constituie de fapt stadiul preclinic al artritei
psoriazice. Repertoarul de limfocite T dezvoltat în funcție de peptidele self individuale și de
propriul complex major de histocompatibilitate (CMH) este pregătit pentru autoreactivitate,
însă rămâne inactiv până când este stimulat. Odată ce procesul imun este activat, LT și celulele
accesorii (LB, macrofage, neutrofile) infiltrează entesele, sinovia și tegumentul, iar acestea din
urmă reacționează la produsele și consecințele infiltratului inflamator [40].
Factori genetici. 40% din pacienții cu psoriazis și AP au un istoric familial al acestor
afecțiuni în rândul rudelor de gradul 4 [41]. Studiile familiale au pus în evidență un risc de 50
de ori mai mare pentru artrită psoriazică la rudele de gradul 1 ale celor deja diagnosticati [42].
Șoarecii transgenici HLA B27 puşi într-un mediu obișnuit dezvoltă leziuni unghiale și cutanate
de tip psoriaziform. Antigenele de clasa I-a sau a II a ale CMH sunt implicate în patogenia AP.
Sunt studii care sugerează că diferite alele ale CMH operează independent în funcție de fe-
notipul de boală. Prin urmare, HLA-Cw*06 și HLA DRB1*07 sunt prezente la pacienți cu AP
și psoriazis tip I (debut înainte de vârsta de 40 ani), dar nu la cei cu psoriazis tip II (debut după
vârsta de 40 de ani). Aceste studii arată că ar putea exista două căi genetice în AP. Una ar fi
legată de alelele HLA- B*27 și B*39 și alta prin alelele HLA-C allele Cw* 0602 (Psors1).
Fenotipul Cw* 0602 (Psors1) este asociat cu boală cutanată severă, cu un interval mai lung (≥
10 ani) între apariția psoriazisului și afectarea musculoscheletală din AP. La cei cu HLA B*27
sau B*39 componenta musculoscheletală apare în același timp cu componenta cutanată [43, 44].
Factori de mediu au fost incriminați în perioada premergătoare dezvoltării artritei pso-
riazice la cei cu psoriazis [45]. Trauma poate precede debutul AP la 8-9 % din pacienți. Este
incriminat fenomenul Koebner prin care trauma cutanată poate induce o placă psoriazică la
pacienții cu psoriazis. Este posibil ca trauma unei articulații să determine un fenomen ase-
mănător [46].
201
Psoriazisul poate fi indus și exacerbate la persoanele susceptibile prin intermediul LTh1
specifice proteinei M a streptococului β hemolitic tip A care reacționează incrucișat cu keratina
epidermică umană [47]. O serie de factori independenți au fost asociați cu debutul AP, precum:
vaccinarea anti-rubeolică, ulcerațiile orale recurente, infecțiile care necesită tratament antibiotic [45].
Factorii imunologici. Un eveniment trigger din mediul înconjurător produce o leziune
care inițiază un răspuns imun înnăscut la indivizii predispuși genetic. În AP, tegumentul și si-
noviala articulară sunt infiltrate predominant cu LT CD4+, pe când entesele sunt infiltrate pre-
dominant cu LT CD8+ [48]. Atât în sângele pacienților cu psoriazis și AP căt și în lichidul
sinovial au fost identificate nivele crescute de LTh1, LTh2 și LTh17. Pielea și sinoviala exprimă
în exces cantități crescute de cytokine cu efecte pleiotrope: TNF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-
15, și IL-18 [49]. TNF-ul crește vascularizația în sinovie și în piele, stimulează diferențierea în
osteoclaste și migrarea către sinovia inflamată și osul subcondral contribuind la distrucția pro-
gresivă a osului [50]. IL-23, citokină cheie în promovarea fenotipului de limfocite LTh17 este
crescută în leziunile psoriazice, iar expresia subunității p19 a IL-23 este asociată cu markerii de
activitate ai AP [51]. Expresia IL-17A în leziunile cutanate corelează cu activitatea bolii în
psoriazis [52]. IL-17A acționează asupra osteoblastelor și osteoclastelor și promovează re-
sorbția osoasă, care contribuie la distrucția articulară [53].
Manifestări clinice
Manifestările musculoscheletale
o Manifestările articulare grupate în 5 modele articulare (Moll și Wright):
1. Oligoartrita asimetrică: este modelul articular cel mai frecvent
întâlnit, asociat cu dactilită, entesită, artrită interfalangiană distală. Aproape
½ din pacienții cu această formă pot evolua într-o formă de poliartrită
simetrică.
2. Poliartrita simetrică afectează articulațiile mici ale mâinilor și
picioarelor (inclusiv articulațiile interfalangiene distale), pumnii, gleznele,
genunchii, coatele. Se diferențiază de artrita reumatoidă prin afectarea
interfalangiană distală, tendința spre deformare și anchiloză a articulației
radiocubitocarpiene.
3. Artrita interfalangiană distală asociază frecvent modificări
unghiale și leziune cutanată psoriazică.
4. Artrita mutilantă-apare la 5% din pacienții cu AP. Osteoliza
falangelor, a metacarpienelor și metatarsienelor determină telescoparea
degetelor de la mâini și picioare.
5. Spondilita cu sau fără sacroiliită. Spondilita poate afecta orice
segment al coloanei vertebrale. Durerea lombară de tip inflamator poate fi
minimă sau absentă, chiar dacă modificările radiologice sunt importante.
Sacroiliita poate apare independent de spondilită. Este frecvent
asimptomatică și asimetrică.
o Entesopatia sau entesita este inflamația tendonului, ligamentului sau capsulei
articulare la locul de inserție pe os urmată de calcificare. Cele mai frecvente puncte
entesitice sunt: inserția tendonului Achilles, a aponevrozei plantare pe calcaneu, inserția
tendonului cvadriceps pe rotulă, inserția tendonului patelar pe tuberozitatea tibială [54].
202
o Dactilita sau „degetul in cârnat” constă în inflamația tecilor tendoanelor flexoare
ale degetelor asociată cu artrita interfalangiană proximală și distală. Atunci când este
localizată la nivelul halucelui sau degetelor de la picioare artrita se poate confunda cu
guta. Deși caracteristică grupului spondilartritelor, în special în artrita psoriazică,
dactilita poate fi prezentă și în sarcoidoză sau siclemie. Numărul degetelor cu dactilită
este considerat un marker de severitate a AP [55].
Manifestările cutanate: Leziunea cutanată psoriazică tipică este de placă eritematoasă
bine demarcată, acoperită de scuame albe-argintii cu grosime variabilă, care după îndepărtare
lasă o maculă roșie, lucioasă cu mici puncte sângerânde (semnul Auspitz). Leziunea este
dispusă electiv pe suprafețele de extensie ale coatelor, genunchilor, la nivelul scalpului,
urechilor, ariei presacrate. Alte zone unde poate fi căutat psoriazisul sunt plamele, plantele, linia
scalpului, zona perineului, fesieră, ombilic, spate (Fig. 8).
Explorări paraclinice
Testele de laborator:
- Hemoleucograma: anemie normocromă, normocitară și trombocitoză.
- Proteina C reactivă și VSH-ul sunt crescute la aproximativ 40% din pacienții
cu AP, în special cei cu formă poliarticulară.
- Factorul reumatoid. Pacienții cu AP sunt în mod caracteristic seronegativi
pentru FR, deși la aproximativ 5-9% dintre aceștia poate fi prezent.
- Acidul uric poate fi crescut la aproximativ 10-20% din pacienții cu boală
cutanată generalizată și poate predispune pacienții la atacuri acute de gută.
- Concentrația serică a Ig A este crescută la 2/3 din pacienții cu AP și la 1/3
din cei cu psoriazis.
- Lichidul sinovial este de tip inflamator, cu un număr de leucocite de
aproximativ 5000-15.000/ul, cele mai multe fiind PMN, concentrația
glucozei și a complementului fiind in limite normale.
Teste imagistice:
- Radiografia:
- Pentru articulațiile periferice:
o Afectarea interfalangiană distală;
o Combinație unică: eroziuni și formare de os cu o distribuție specifică;
o Absența osteopeniei juxta-articulare;
o Spațiul articular – îngustat sau lărgit;
o Eroziuni marginale severe (Fig. 9);
o Aspectul în “toc de călimară” (articulații mici mâini și picioare);
o Proliferare osoasă (spiculi, “tras cu pensula”);
o Periostita la nivelul metafizelor si diafizelor;
o Fuziune osoasă intra-articulară, asimetrică;
o Resorbție falangiană distală la mâini și picioare
- Pentru afectarea axială:
o Sacroiliita unilaterală sau bilaterală și asimetrică;
o Sindesmofite izolate/nonmarginale/ orice porțiune a coloanei/asi-
metrice;
204
o Osificări paraspinale;
o Localizare cervical izolată, cu tendință la anchiloză.
Pentru entesopatie: eroziune urmată de calcificare la nivelul calcaneului,
trohanterului femural, tuberozității ischiatice, maleolei, olecranului,
rotulei.
- Ultrasonografia musculoscheletală este o metodă utilă pentru diagnosticul
sinovitei, entesitei active și al dactilitei.
- Imagistica prin rezonanță magnetică este tehnica imagistică cea mai
sensibilă și specifică pentru identificarea sacroiliitei, a modificărilor
specifice de la nivelul scheletului axial, mâini și picioare (sinovită, entesită,
dactilită). Identifică precoce eroziunile, țesutul inflamator de granulație și
edemul de măduvă osoasă [20].
205
- Radiologic eroziunile osoase au margini osteosclerotice, aspect “în
muscătură de șobolan”, spațiul articular păstrat și absența osteopeniei sunt
caracteristice atât gutei cât și AP;
- Absența dactilitei;
- Prezența cristalelor de acid uric în lichidul sinovial;
- Uneori artrita psoriazică poate coexista cu guta și atunci certitudinea
diagnosticului de guta o conferă prezența cristalelor de acid uric în lichidul
sinovial.
3. Pseudoguta pseudoreumatoidă:
- Ambele se pot prezenta cu simetrie a afectării articulare;
- În pseudogută predomină afectarea articulațiilor mari și mai puțin a celor
mici;
- Articulațiile interfalangiene distale nu sunt afectate în gută;
- Lichidul sinovial în pseudogută prezintă cristale de pirofosfat de calciu
dihidrat care în lumină polarizată au birefringența slab pozitivă;
4. Osteoartrita erozivă a mâinilor (boala Crain):
- Seamănă clinic foarte bine cu AP, afectează însă IFD, IFP, prima articulație
carpometacarpiană și prima MTF. Nu afectează pumnii și articulațiile
metacarpofalangiene sau MTF 2-5;
- Modificările radiologice sunt caracteristice cu osteofite, eroziuni centrale și
aspectul de „T inversat„ sau „aripă de pescăruș”.
1. Artrita reactivă:
- Prezența episodului infecțios trigger;
- Prezența manifestărilor urogenitale și gastrointestinale;
- Absența afectării interfalangiene distale;
- Predilecția pentru afectarea membrelor inferioare spre deosebire de AP unde
este o predilecție pentru membrele superioare.
2. Artrita acută sarcoidotică:
- Afectarea predominant simetrică a membrelor inferioare spre deosebire de
AP unde predomină afectarea membrelor superioare
- Prezența adenopatiei hilare și a eritemului nodos
- Evoluție benignă, self limitată.
Forma spondilitică:
206
Spondilartritele enteropatice:
- Modificările radiologice de tip sacroiliita simetrică și prezența
sindesmofitelor subțiri, marginale sunt asemănătoare SA și diferite de AP cu
sacroiliită frecvent asimetrică și sindesmofite, largi, nonmarginale și
asimetrice.
Artroza primară
- Prezența leziunilor cutanate și unghiale de tip psoriaziform în AP, deși ele
pot fi prezente și în artroza asociată cu psoriazis;
Reticulohistiocitoza multicentrică
- Afectează frecvent femeile;
- Leziunile cutanate papulonodulare pe față, mâini, scalp, gât sunt diferite de
leziunile cutanate psoriaziforme;
- Afectează la fel ca în AP articulațiile IFD, iar leziunile sunt extrem de
distruc-tive;
- Modificările radiologice sunt asemănătoare cu cele din AP: eroziuni bine
circumscrise, lărgirea spațiului articular și absența osteopeniei periarticulare.
Forma mutilantă:
Artrita reumatoidă
Artrita cronică gutoasă
Reticulohistiocitoza multicentrică
207
Evoluție și complicații
Chiar dacă inițial AP era considerată o afecțiune cu evoluție ușoară, 40% dintre pacienți
dezvoltă o artrită erozivă și deformantă, iar 7% necesită intervenții chirurgicale de protezare
articulară.
Factorii de prognostic negativ pentru progresia leziunilor articulare sunt: prezența unui
număr mare de articulații tumefiate la momentul prezentării, VSH-ul crescut, lipsa de răspuns
la un număr mare de terapii anterioare, reducerea calității vieții (HAQ), prezența antigenului
HLA B27, DQw3, prezența anticorpilor anti-CCP, prezența dactilitei și a manifestărilor extra-
articulare [59]. Persoanele cu AP spre deosebire de cele cu psoriazis fără artrită au un risc
semnificativ mai mare de hipertensiune, obezitate, hiperlipidemie, diabet zaharat tip 2 și even-
imente cardiovasculare [60]. Pacienții cu AP au un risc de 5 ori mai mare de moarte prin boală
respiratorie și un risc de 1,5 ori mai mare de moarte prin boală cardiovasculară comparativ cu
populația generală [61].
Tratament
Obiectivul tratamentului constă în atingerea remisiei sau reducerea la minim a activității
bolii prin monitorizări și ajustări repetate ale terapiei.
EULAR (European League Against Rheumatism) face următoarele recomandări
terapeutice:
o Anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) – administrate pentru ameliorarea semnelor
și simptomelor musculoscheletale;
o Medicația de fond sau terapiile convenționale sintetice care modifică activitatea
bolii (DMARDcs) - exemplu: methotrexatul (7,5-25 mg/săptămână), sulfasalazina (2-
3g/zi) și ciclosporina (3,5 mg/kgc/zi)—se vor administra în stadiile precoce la pacienții
cu boală activă. Dacă pacientul cu AP are și boală cutanată activă, methotrexatul este
DMARDcs-ul preferat, fiind eficace atât pe boala cutanată cât și pe cea articulară. În
absența răspunsului la un DMARDcs în doză maximă tolerată se asociază un al doilea
DMARDcs.
o Corticosteroizii local (la nivelul articulațiilor tumefiate, la nivelul punctelor entesitice
dureroase) sau oral (în doze foarte mici și pe durată foarte scurtă deoarece există riscul
accentuării leziunilor cutanate).
o Medicație biologică care modifică activitatea bolii (DMARDb) (biologice)
Inhibitorii TNF (adalimumab, etanercept, infliximab) sunt recomandați atunci când
au fost administrate în asociere două DMARDcs-uri în doză maximală și boala este în contin-
uare activă. Terapia cu inhibitor TNF este avută în vedere și atunci când un pacient cu entesită
activă și/sau dactilită nu răspunde suficient la AINS sau corticosteroid local sau când un pacient
cu boală axială nu răspunde la AINS. Dacă un inhibitor TNF produce un răspuns inadecvat, se
va înlocui cu un alt inhibitor TNF [62].
Precauții privind utilizarea inhibitorilor TNF:
Nu se inițiază și nu se continuă inhibitorul TNF la un pacient cu o infecție serioasă;
Toți pacienții vor efectua screening pentru TBC, HIV, hepatită B (VHB), hepatită C
(VHC);
Se va lua in considerare chimioprofilaxia pentru tuberculoză și VHB la pacienții cu risc
crescut înainte de inițierea inhibitorului TNF;
208
La pacienții cu hepatită B sau C, terapia anti–TNF se inițiază numai la cei cu boală
bine controlată și corect monitorizată; terapia antivirală este indicată pentru pacienții cu HBV;
Se evită inhibitorul TNF la pacienții cu diagnostic actual de neoplazie sau istoric de
neoplazie, chiar dacă există o mare probabilitate de vindecare a acesteia la mai mult de 10 ani
de la diagnostic;
Se recomandă screening pentru cancer cutanat la pacienții care primesc inhibitor TNF;
Se recomandă oprirea terapiei anti-TNF înainte de sarcină și se reîncepe după oprirea
alimentării la sân [63].
o La pacienții cu artrită periferică care nu răspund la inhibitorii TNF se recomandă un
DMARDb de tipul anticorpi anti p 40 IL 12/23 (ustekinumab) sau anticorpi anti –IL
17A (secukinumab) [64, 65].
o Medicație targetată sintetic care modifică activitatea bolii (DMARDts) au indicație
pentru pacienții cu artrită periferică care nu au răspuns la DMARDcs, la DMARDb:
o Inhibitorii de 4 fosfodiesterază – apremilast [66]
o Inhibitorii JAK- tofacitinib
o Recuperarea fizicală:
o Faza acută: repaus, orteze, protecție articulară, conservarea energiei;
o Faza subacută sau cronică: kinetoterapie cu exerciții izometrice, terapii cu proceduri
calde precum parafină, diatermie, ultrasunete.
o Tratamentul ortopedic: sinovectomie artroscopică (sinovita cronică, severă, monoar-
ticulară), protezare articulară (genunchi, șolduri, articulații mici ale mâinilor).
Mesaje de reținut
- Artrita psoriazică este o artrită care apare la 8% din pacienții cu psoriazis.
- Artrita poate precede, coincide sau urma după diagnosticul de psoriazis.
- Modelele articulare de artrită psoriazică sunt: poliartrita simetrică, oligoartrita asi-
metrică, artrita interfalangiană distală, spondilita cu sau fară sacroiliită, artrita mu-
tilantă.
- Trăsături caracteristice artritei psoriazice: depresiunile unghiale și onicoliza, artrita
interfalangiană distală, dactilită, osificare paravertebrală, telescoparea degetelor.
- Terapia: AINS, DMARDcs, DMARDb, DMARDts, recuperare fizicală, ortopedic.
BIBLIOGRAFIE
1. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, Dougados M, Huang F, Gu J,
Kirazli Y, Van den Bosch F, Olivieri I, Roussou E, Scarpato S, Sørensen IJ, Valle-Oñate R, Weber U, Wei
J, Sieper J. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral
spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):25.
2. Opris D. Spondilita anchilozantă și spondilartritele –Compendiu de specialitati medico-chirurgicale. Ed.
Medicala 2016, 141-152.
3. Van der Linden SM. Ankylozing Spondylitis in Kelley, Harris, Ruddy, Sledge "Textbook of Rheumatology".
6 Ed W.B.Saunders Company - 2001 p.1039.
4. Ahmadi K, Wilson C. Antibodies to Klebsiella pneumoniae lipopolizaccharide in patients with ankylosing
spondylitis. Br.J.Rheumaol 37:1330,1998.
5. Ionescu R. Spondilartropatii seronegative in Esentialul in reumatolgie. ed. Amaltea 2006,281-293.
209
6. Gonzales S, Martinez-Bora J. Immunogenetics. HLA B27 and spondylarthropathies. Curr Opin Rheumatol
11:257-264, 1999.
7. Kahn MA. Ankylosing spondylitis in “Primer on Rheumatic Diseases”. 11th Ed Atlanta, Arthritis Foundation
1997 p.189-195.
8. Burgos Vargas R, Petty RE. Juvenile ankylosing spondylitis. Rheum Dis Clin N Am 18:123 -142,1992.
9. Ball G.V. Ankylosing sondylitis-in "Arthritis and allied conditions". 11th Ed-McCarty (Ed)-Lea & Febiger
1989 p.934.
10. Calin A. Ankylosing spondylitis-in "Diagnostic and management of rheumatic diseases". 2nd Ed-Katz(Ed)-
Lippincott 1990 p.423.
11. Braun J, Berg R, Baraliakos X et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management
of ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 doi:10.1136/ard.2011.151027.
12. Wanders A. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Reduce Radiographic
Progression Patients With Ankylosing Spondylitis. Arthritis & Rheumatism 2005;6;52:1756-1765.
13. van der Heijde D, Baraf HS, Ramos-Remus C, Calin A et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in
ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study, Arthritis Rheum. 2005
Apr;52(4):1205-15.
14. Sieper J. Developments in the scientific and clinical understanding of the spondyloarthritides. Arthritis Res
Ther. 2009;11(1):208.
15. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J. Continuous long-term anti-TNF therapy does not lead
to an increase in the rate of new bone formation over 8 years in patients with ankylosing spondylitis, Ann
Rheum Dis. 2014;73(4):710.
16. Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, Braun J, Sieper J. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to
tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004;63(6):665.
17. Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Arthritis associated with Yershinia enterocolitica infections. Acta Rheum
Scand 1969; 15: 232-53.
18. Nicholls A. Reiter’s disease and HLA-B27. Ann Rheum Dis 1975; 34 (Suppl): 27-8.
19. Pope JE, Krizova A, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, Ouimet JM. Campylobacter reactive arthritis: a sys-
tematic review. Semin Arthritis Rheum. 2007; 37(1):48-55.
20. Sahlberg AS, Granfors K, Penttinen MA. HLA-B27 and host-pathogen interaction. Adv Exp Med Biol. 2009;
649:235-44.
21. Leirisalo-Repo M. Reactive Arthritis. Scand. J. of Rheumatology, 2005;34(4): 251- 59.
22. Beutler AM, Whittum-Hudson JA, Nanagara R, Schumacher HR, Hudson DP. Intracellular location of in-
apparently infecting Chlamydia in synovial tissue from patients with Reiter’s syndrome. Immunologic Res.
1994; 13(2-3):163-71.
23. Carter JD, Hudson AP. Reactive arthritis: clinical aspects and medical management. Rheum Dis Clin North
Am. 2009; 35 (1):21-44.
24. Garg AX, Pope JE, Thiessen-Philbrook H, Clark WF, Quimet J. Arthritis risk after acute bacterial gastroen-
teritis. Rheumatology (Oxford). 2008; 47(2):200-4.
25. Birnbaum J, Bartlett JG, Gelber AC. Clostridium difficile: An under-recognized cause of reactive arthritis?
Clinical Rheumatology. 2008; 27(2): 253-55.
26. Schiellerup P, Krogfelt KA, H. Locht H. A comparison of self-reported joint symptoms following infection
with different enteric pathogens: effect of HLAB27. J. of Rheumatology.2008; 35 (3):480-87.
27. Rizzo A, Domenico MD, Carratelli CR, Paolillo R. The role of Chlamydia and Chlamydophila infections in
reactive arthritis. Internal Medicine. 2012;51(1): 113-17.
28. Galadari I, Galadari H. Nonspecific urethritis and reactive arthritis. Clinics in Dermatology. 2004;22(6):
469-75.
29. Soderlin MK, Alasaarela E, Hakala M. Reactive arthritis induced by Clostridium difficile enteritis as a com-
plication of Helicobacter pylori eradication. Clinical Rheumatology.1999;18(4):337-38.
30. Kaarela K, Jantti JK, Kotaniemi KM. Similarity between chronic reactive arthritis and ankylosing spondyli-
tis. A 32-35 year follow-up study. Clin Exp Rheumatol.2009. 27(2) :325-8.
31. Alvarez-Navarro C, Cragnolini JJ, Dos Santos HG, Barnea E, Admon A, Morreale A. Novel HLA-B27-re-
stricted epitopes from Chlamydia trachomatis generated upon endogeneous processing of bacterial proteins
suggest a role of molecular mimicry in reactive arthritis. J Biol Chem. 2013; 288(36) :25810-25.
210
32. Madden DR, Gorga JC, Strominger JL, et al. The structure of HLA-B27 reveals nonamer self-peptides bound
in an extended conformation. Nature 1991; 353:321-25.
33. Mear JP, Schreiber KL, Munz C, et al. Misfolding of HLA-B27 as a result of its B pocket suggests a novel
mechanism for its role in susceptibility to spondyloarthropathies. J Immunol 1999; 163:6665—6670.
34. Cox CJ, Kempsell KE, Gaston JS. Investigation of infectious agents associated with arthritis by reverse
transcription PCR of bacterial rRNA. Arthritis Research & Therapy, 2003;5(1) : R1-R8.
35. Sibilia, J., and F. X. Limbach. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann. Rheum.
Dis.2002;61:580-87.
36. Rohekar S, Pope J. Epidemiologic approaches to infection and immunity: the case of reactive arthritis. Curr
Opin Rheumatol.2009.21(4) :386-90.
37. Amor B, Santos RS, Nahal R, Listrat V, Dougados M. Predictive factors for the longterm outcome of
spondyloarthropathies. J Rheumatol.1994.21(10) :1883-7.
38. Jung-Tai Liu, Horn-Ming Yeh, Shyun-Yeu Liu, Kow-Tong Chen. Psoriathic arthritis: epidemiology,
diagnosis, and treatment. World J. Orthop. 2014;5(4):537-543.
39. Mallbris L, Larsson P, Berggvist S, Vingard E, Granath F, Stahle M. Psoriasis phenotype at disease onset:
Clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol. 2005; 124(3):499:504.
40. Fitzgerald O, Winchester R. Psoriatic arthritis: from pathogenesis to therapy. Arthritis Res
Ther.2009;11(1):214; doi:10.1186/ar2580.
41. Gladman DD, Anhorn KA, Schachter RK, Mervart H. HLA antigens in psoriatic arthritis. J Rheumatol.
1986;13:586.
42. Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64
Suppl2:ii37.
43. Winchester R, Minevich G, Kane D, Bresnihan B, Greenberg D, FitzGerald O. Heterogeneity of the psoriasis
phenotype revealed by HLA class I haplotype associations in psoriatic arthritis and psoriasis. Clin Immu-
nol.2008;127(1):S88–S89. doi: 10.1016/j.clim.2008.03.247/.
44. Ho PY, Barton A, Worthington J, Plant D, Griffiths CE, Young HS, Bradburn P, Thomson W, Silman AJ,
Bruce IN. Investigating the role of the HLA-Cw*06 and HLA-DRB1 genes in susceptibility to psoriatic ar-
thritis: comparison with psoriasis and undifferentiated inflammatory arthritis. Ann Rheum
Dis.2008;67:677–682. doi: 10.1136/ard.2007.071399.
45. Pattison E, Harrison BJ, Griffiths CE, Silman AJ, Bruce IN. Environmental risk factors for the development
of psoriatic arthritis: results from a case-control study. Ann Rheum Dis.2008;67:672–676. doi:
10.1136/ard.2007.07393.
46. Punzi L, Pianon M, Bertazzolo N, Fagiolo U, Rizzi E, Rossini P, et al. Clinical, laboratory and immunoge-
netic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis: a study of 25 patients. Clin Exp Rheumatol 1998;16:277–
281.
47. Valdimarsson H, Sigmundsdottir H, Jonsdottir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and
maintained by M-protein-specific Tcell that cross-react with keratin? Clin Exp Immunol.1997;107 Suppl
1:21-24.
48. Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, Feldman SR, Lebwohl M, Koo JY, et al. Guidelines of care for the
management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of
care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:851–864.
49. van Kuijk AW, Reinders-Blankert P, Smeets TJ, Dijkmans BA, Tak PP. Detailed analysis of the cell infiltrate
and the expression of mediators of synovial inflammation and joint destruction in the synovium of patients
with psoriatic arthritis: implications for treatment. Ann Rheum Dis 2006;65:1551–1557.
50. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, Hicks DG, Schwarz EM. Mechanisms of TNF-α– and RANKL-mediated
osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003;111: 821–831.
51. Celis R, Planell N, Fernández-Sueiro JL, Sanmartí R, Ramírez J, González-Álvaro I, et al. Synovial cytokine
expression in psoriatic arthritis and associations with lymphoid neogenesis and clinical features. Arthritis
Res Ther 2012;14:R93.
52. Lowes MA, Kikuchi T, Fuentes-Duculan J, Cardinale I, Zaba LC, Haider AS, et al. Psoriasis vulgaris lesions
contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol 2008; 128:1207–1211.
211
53. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, et al. Th17 functions as an osteo-
clastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med 2006;203:2673–
2682.
54. Wong PCH, Leung YY, Li EK, Tam LS. Measuring disease activity in psoriatic arthritis. International J of
Rheumatology. 2012 dx.doi.org/101155/2012/839425.
55. Brockbank JE, Stein M, Schentag CT, Gladman DD. Dactylitis in psoriatic arthritis: a marker for disease
severity? Ann Rheum Dis.2005;64(2):188-190.
56. Langenbruch A, Radtke NA, Krensel M, Jacobi A, Reich K, Augustin N. Nail involvement as a predictor of
concomitant psoriatic arthritis in patients with psoriasis. British J of Dermatol. 2014;171(5):1123-1128.
57. Ostergaard M, McQueen F, Bird P, et al. The OMERACT Magnetic Resonance Imaging Inflammatory Ar-
thritis Group - advances and priorities. J Rheumatol. 2007;34(4):852-853.
58. Taylor W, Gladman D, Helliwell P et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new
criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-2673.
59. Gladman DD, Mease PJ, Choy EHS, et al. Risk factors for radiographic progression in psoriatic arthritis:
subanalysis of the randomized controlled trial ADEPT. Arthritis Res Ther
2010;12:R113.doi:10.1186/ar3049.
60. Husted JA, Thavaneswaran A, Chandran V, Eder L, Rosen CF, Cook RJ, et al. Cardiovascular and other
comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with psoriasis. Arthritis Care
Res. 2011;63(12):1729-1735.
61. Gladman, D. D. Mortality in psoriatic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.2008;26(51), S62-S65.
62. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, et al. European League
Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological ther-
apies. Ann Rheum Dis.2012. 71(1):4-12.
63. Coates LC, Tillett W, Chandler D, et al, on behalf of BSR Clinical Affairs Committee & Standards, Audit and
Guidelines Working Group and the BHPR. The 2012 BSR and BHPR guideline for the treatment of psoriatic
arthritis with biologics. Rheumatology (Oxford). 2013.52(10):1754-1757.
64. Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,
for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009;373:633–
640.
65. McInnes IB, Sieper J, Braun J, et al. Efficacy and safety of secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A
monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis: a 24-week, randomised, dou-
ble-blind, placebo-controlled, phase II proof-of-concept trial. Ann Rheum Dis 2014;73:349–356.
66. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised,
placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis
2014;73:1020–1026.
212
CAPITOLUL VII. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Lupusul Eritematos Sistemic (LES) este o boală autoimună caracterizată prin producție
de autoanticorpi, formare de complexe imune, urmată de depunerea acestora la nivel tisular și
apariția fenomenelor inflamatorii cronice. Tabloul clinic este extrem de polimorf, fiind
caracteristică afectarea multiorganică, evoluția ondulantă cu perioade de exacerbări și
remisiuni, putând să varieze ca forme de prezentare de la forme clinice fără risc vital – precum
afectarea cutanată sau articulară – până la forme cu potențial sever – așa cum întâlnim în
suferința renală sau neurologică [1].
Epidemiologie
Lupusul Eritematos Sistemic este una din bolile autoimune ce afectează preponderent
femeile de vârstă tânără, acestea fiind afectate de 10-12 ori mai frecvent ca bărbații [2]. La 65%
din pacienţii cu LES boala debutează între 16 şi 55 ani. Debutul juvenil, înainte de 16 ani, apare
la aproximativ 20% din cazuri, iar formele tardive, după 55 ani, apar la 15% din cazuri [3].
Incidenţa şi prevalenţa LES variază între diferite categorii etnice sau zone geografice.
În Statele Unite, prevalența bolii este estimată la 51 cazuri din 100000 locuitori. Incidența s-a
triplat în ultimii 40 ani, acest fapt datorându-se și îmbunătățirii permanente a metodelor
diagnostice, ceea ce a făcut posibilă recunoașterea şi a cazurilor cu forme uşoare de evoluţie.
Boala este mai des întâlnită în rândul Afro-Americanilor și al celor din America Latină, aceștia
dezvoltând și forme mai severe de boală [3]. Studiile au arătat că populaţia neagră dezvoltă
boala la vârste mai tinere, înregistrând o incidenţă şi prevalenţă de 2-3 ori mai mare decât
populaţia albă [4].
Etiopatogenie
LES este o suferinţă cronică, în a cărei apariţie se poate vorbi de o succesiune de faze.
Există o lungă perioadă de predispoziţie în care susceptibilitatea genetică, factori de mediu sau
hormonali conduc la apariţia răspunsului autoimun. Este perioada preclinică, caracterizată de
apariţia autoanticorpilor, iniţial nespecifici, perioadă ce poate să evolueze de la câteva luni la
căţiva ani. Ulterior, apar anticorpii cu specificitate mare pentru această suferinţă şi începe
perioada clinică, cu afectarea diferitelor organe, cu evoluţie ondulantă, cu exacerbări şi
remisiuni. În timp, se constată acumularea de comorbidităţi legate de leziuni distructive ireversibile,
datorate fie bolii în sine, fie terapiilor utilizate (glucocorticoizi, imunosupresoare) [3, 5]. Acest
213
pattern de evoluţie subliniază încă o dată că doar anticorpii singuri nu sunt suficienţi pentru
apariţia bolii, la apariţia acesteia conlucrând factori genetici, de mediu sau hormonali [6].
Factori genetici
Implicarea factorilor genetici în apariţia bolii este demonstrată de studiile de agregare
familială. Gemenii monozigoţi au un risc de 25-50% de a face boala, riscul fiind de 10 ori mai
mic pentru gemenii dizigoţi [1, 5]. Rudele de grad 1 al unui pacient cu LES au un risc de 6 ori
mai mare de a face şi ei LES şi de 4 ori mai mare de a dezvolta o altă boală autoimună sau doar
de a dezvolta anticorpi antinucleari (ANA) [1].
Studiile genetice au demonstrat asocierea LES cu genele sistemului major de
histocompatibilitate de clasă II ( HLA), HLA- DR2 şi DR3 crescând riscul până la 1.5 ori la
heterozigoţi şi până la 2.5 ori la homozigoţi [5]. Deficienţa unor componente ale
complementului, precum C1q, C2, C4, duce la o creştere a riscului pentru LES de 5-10 ori,
aceste modificări contribuind la alterarea clearance-ului apoptotic al materialelor celulare [1,5].
Pe lângă acestea, şi alte deficienţe genetice asociază un risc mai mic de sine stătător, fiind
necesare mai multe mutaţii genetice simultan. Este vorba despre anomalii de expresie ale
Proteinei C Reactive (CRP), ale receptorilor Fcγ, ale căilor de activare ale limfocitelor B sau T,
etc [1]. Un rol deosebit este astăzi atribuit activării excesive a imunităţii înnăscute, pe calea Toll
like receptorilor (TLR) şi tipului I de Interferon [7].
Factori hormonali
Implicarea factorilor hormonali este dovedită de predominanţa LES la femeile aflate în
perioada fertilă a vieţii lor. Estradiolul pare să fie implicat în prelungirea vieţii limfocitelor B
şi T. Femeile expuse la contraceptive orale sau terapie de substituţie estrogenică au un risc uşor
mai mare (de 1.9 ori) decât femeile neexpuse în a dezvolta boala [8]. Pe modele murine,
administrarea de estrogeni sau de prolactină induce apariţia unui fenotip autoimun, în timp ce
administrarea de hormoni androgeni are efect protectiv [1, 5]. Un rol important pare să-l joace
şi cromozomul X. La acest nivel se găsesc gene implicate în activarea răspunsului imun
înnăscut via TLR 7/9 [5].
Factori de mediu
Dacă facorii genetici și hormonali determină predispoziția pentru LES, declanșarea bolii
este cel mai frecvent determinată de interferenţa acestora cu factori de mediu. Printre aceştia se
numără expunerea la ultraviolete (în mod particular UV B), unele infecţii (mai ales virale, de
tip Epstein-Barr), administrarea unor medicamente (peste 100 de medicamente precum
hidralazina, izoniazida, clorpromazina, inclusiv unele molecule biologice ca anti TNFα) [1, 5, 9].
Procese patogenice
Se poate spune că procesul imun implicat în apariţia LES este dat de depunerea la nivel
tisular a autoanticorpilor patogeni, precum şi a complexelor imune. Astfel, autoantigenele
eliberate de la nivelul celulelor apoptotice sunt prezentate limfocitului T prin intermediul
celulelor dendritice. Limfocitul T activat eliberează citokine (precum Interleukina 10 sau 23)
sau molecule de suprafaţă (CD-40L, CTLA-4) determinând astfel activarea limfocitului B.
Acesta poate să fie activat şi printr-un mecanism independent de limfocitul T şi anume
214
semnalizarea pe calea TLR-urilor sau a Receptorilor pentru Antigen de pe Limfocitul B (BCR).
Se poate vorbi de o întrepătrundere între anomalii ale apoptozei, precum şi ale răspunsului imun
înnăscut şi adaptativ ce conlucrează la apariţia LES.
O sursă pentru apariţia autoantigenelor o reprezintă procesul de apoptoză. La pacienţii
cu LES s-a dovedit existenţa unei rate crescute a apoptozei spontane, precum şi a celei induse
de expunerea la ultraviolete, dar şi o alterare a mecanismelor de îndepărtare a materialului
apoptotic. Consecinţa o reprezină ruperea toleranţei la self [3].
Autoantigenele pot să fie structuri de pe suprafaţa celulelor (de pe eritrocite, leucocite,
trombocite sau altele), dar şi structuri din nucleu sau citoplasmă. La procesul patogenic par să
contribuie şi antigene exogene care, prin asemănare cu antigenele proprii (mimetism
molecular), declanşează cascada imună [9].
Leziunile tisulare
Acestea au la bază reacţia imună de tip II (prin autoantigene, citotoxică) şi de tip III
(prin complexe imune).
Leziunile tisulare mediate de autoantigene sunt cel mai adesea implicate în apariţia
leziunilor neuropsihiatrice, după ce autoanticorpii determină liză celulară. Acelaşi tip de
mecanism poate să fie implicat şi în distrugerea hematiilor, a trombocitelor sau a leucocitelor [3, 9].
Leziunile tisulare mediate de complexe imune sunt consecinţa incapacităţii eliminării
acestora, clearance-ul complexelor imune fiind deficitar datorită unor deficiențe de receptori
eritrocitari (CR1) sau macrofagici. În condițiile în care acestea nu mai sunt îndepartate ele se
vor depune la nivel tisular, contribuind la recrutarea celulelor inflamatorii, la eliberare de
radicali de oxigen şi la activarea cascadei coagulării [3].
Manifestări clinice
Manifestări generale:
Sunt nespecifice, printre acestea numărându-se febra, astenia şi fatigabilitatea, scăderea
ponderală sau prezenţa limfadenopatiilor. Febra este o cauză frecventă de spitalizare a acestor
pacienţi, putând să semnifice atât activitate crescută a bolii, cât şi asocierea unei infecţii.
Limfadenopatile sunt cel mai frecvent la nivel cervical sau axilar, adesea mobile, dureroase şi
neaderente la planurile profunde, în asociere cu semne de activitate şi în alte organe. În caz de
dimensiuni mari sau modificarea caracterului acestora – duri, aderenţi – este indicat să se
excludă infecţiile sau bolile limfoproliferative [10]. Fatigabilitatea, scăderea ponderală pot să
fie întâlnite atât în boala activă, dar pot să fie cauzate şi de fibromialgie sau depresie.
Manifestări cutaneo-mucoase:
Acest tip de afectare este aproape universal întâlnită la pacienţii cu LES. Cea mai
utilizată clasificare a manifestărilor cutanate este cea elaborată de Gilliam, care împarte aceste
manifestări în leziuni specifice LES şi leziuni nespecifice LES, cele specifice putând să fie la
rândul lor acute, subacute sau cronice [11], aşa cum reiese din tabelul 1.
215
Tabel 1. Clasificarea leziunilor cutanate [3, 12]
Alopecie
Ulceraţii orale
Calcinosis cutis
Leziunea cutanată considerată înalt sugestivă de LES este eritemul malar bilateral „ în
fluture”, prezent pe eminențele malare și piramida nazală, cu respetarea șanțului nazo-labial.
Este de obicei precipitat de expunerea la soare, având un caracter tranzitor, cu vindecare fără
cicatrici. Aceat tip de leziune trebuie diferenţiată de eritemul facial din dermatomiozită, cel
indus de rozacee, dermatită seboreică sau atopică şi, nu în ultimul rând, de dermatita atrofică
indusă de glucocorticoizi [3, 12]. Leziunile subacute sunt policiclice, psoriaziforme, de obicei
fotosensibile, existând o asociere strânsă cu prezenţa anticorpilor antiRo şi anti La [1, 3, 12].
Apar frecvent pe tegumentul toracic, zonele expuse ale braţelor şi tind să respecte regiunea
centrală a feţei [1]. Se vindecă cu restitutio ad integrum, dar pot lăsa zone depigmentate [12].
Există medicamente citate drept trigger al acestor leziuni: hidroclorotiazida, inhibitorii de
enzimă de conversie, terapia anti TNF α, în acest caz pacienţii dezvoltând şi anticorpi
antihistone [1]. Lupusul cronic sau discoid se însoțeşte de hipercheratoză și atrofie și lasă
cicatrice. Fotosensibilitatea poate să fie acută sau cronică, ea fiind descrisă de către pacient ca
216
rash nou sau accentuare a unei leziuni anterioare in primele 30 minute după expunerea la soare,
având o durată de aproximativ 2 zile [13].
Ulceraţiile mucoase orale sau nazale sunt de obicei nedureroase, localizate la nivelul
palatului dur sau la nivelul porţiunii inferioare a septului nazal. Se asociază cu boala activă [1, 3].
Alopecia poate să fie localizată la nivelul scalpului, dar și la nivelul genelor sau al sprâncenelor.
Părul “lupic” este subțire, uscat, se rupe cu ușurință de la emergență. Dacă alopecia însoțește
leziunile discoide, cronice, poate fi permanentă. Alopecia este reversibilă, când însoțește
leziunile acute și subacute, corelându-se cu activitatea bolii. Un element important este acela
că alopecia poate fi legată și de administrarea de medicamente citotoxice precum
ciclofosfamida [1, 12].
Afectarea musculo-scheletală
Acest tip de afectare este întâlnit frecvent la pacienţii cu LES, atât ca manifestare de
debut a bolii, cât şi ulterior în perioadele de activitate. Din perspectiva pacientului, durerea
musculoscheletală şi fatigabilitatea reprezintă una din problemele majore pe care această
patologie le determină [14].
Artrita tipică seamănă cu cea din poliartrita reumatoidă ca şi localizare, cu implicare
simetrică a articulaţiilor mici ale mâinii, dar şi a articulaţiilor mari - genunchi, coate, însă este
cel mai adesea neerozivă. O formă particulară de suferinţă articulară este reprezentată de
artropatia Jaccoud, în care aspectul clinic datorat deformărilor sistemului articular al mâinii -
adesea cu aspect de “gât de lebădă”- este greu de diferenţiat de deformările din poliartrita
reumatoidă, însă, în LES, suferinţa este secundară tenosinovitei sau a laxităţii sistemului
periarticular, fiind reductibilă [1, 15]. Foarte rar sunt citate artrite erozive, pacienţii întrunind
criteriile de clasificare atât pentru LES, cât şi cele pentru poliartrita reumatoidă, entitate
cunoscuta sub numele de sindromul rhupus [16].
Suferinţa musculară variază de la mialgii, slăbiciune musculară, până la miozită francă,
demonstrată de creşterea enzimelor serice de origine musculară (Creatinfosfokinaza,
transaminazele). Cel mai adesea este localizată la nivelul centurii scapulo-humerale, cu evoluţie
progresivă. În diagnosticul diferenţial al suferinţei musculare trebuie luată în discuţie miopatia
indusă de cortizon, de statine sau de antimalarice [17].
Osteonecroza aseptică este o cauză majoră de morbiditate şi dizabilitate întâlnită la
pacienţii cu LES. Este cel mai adesea localizată la nivelul capului femural, dar poate să fie
întâlnită şi la nivelul genunchiului, umărului, pumnului sau la nivelul gleznei. Printre factorii
implicaţi în apariţia acestei patologii se numără corticoterapia, dar şi asocierea vasculitei, a
sindromului Raynaud sau a sindromului antifosfolipidic [3, 18].
Osteoporoza şi riscul crescut de fractură sunt de asemenea întâlnite frecvent la aceşti
pacienţi. Inflamaţia cronică, terapia cu glucocorticoizi, deficienţa de vitamină D, suferinţele
renale sau tiroidiene asociate, precum şi insuficienţa ovariană contribuie la apariţia acestei pa-
tologii în rândul pacienţilor cu LES [19].
Afectarea cardio-vasculară
Cea mai frecventă suferinţă cardio-vasculară este pericardita (întâlnită până la aproape
40% din pacienţi). Severitatea acesteia poate să varieze de la asimptomatică până la prezenţa
durerii toracice anterioare accentuate de inspir şi decubit, cu ameliorare în poziţia şezând.
217
Tabloul clinic poate să fie determinat doar de inflamaţia pericardului sau de acumularea de
lichid la acest nivel. Tamponada este rar descrisă la pacienţii cu LES.
Miocardita este rară (mai puţin de 10 % din pacienţi) [1, 20]. Ea trebuie suspectată în
condiţiile apariţiei unei tahicardii sau a fenomenelor de insuficienţă cardiacă altfel neexplicate.
Evaluarea echocardiografică poate arăta hipokinezie globală, înalt sugestivă pentru miocardită [20].
Afectarea valvulară este o manifestare comună în LES, fiind de obicei asociată cu
prezenţa anticorpilor antifosfolipide. Cel mai frecvent evaluarea ultrasonografică a cordului
constată îngroşarea valvelor mitrale şi aortice sau aspectul de endocardită verucoasă Libman -
Sacks, cu apariţia ulterioară a fenomenelor de tip insuficienţă valvulară. Ca şi complicaţii sunt
citate grefele bacteriene - ce impun profilaxia antibiotică în legătură cu intervenţiile invazive -
sau fenomenele embolice cerebrale [3].
Vasculita coronariană poate să determine modificări nespecifice de fază terminală.
Afectarea pulmonară
Ca şi în cazul afectării cardiace, cea mai frecventă formă de suferinţă pulmonară
întâlnită la pacienţii cu LES este serozita. Şi în acest caz, manifestarea clincă poate să fie
determinată de simpla inflamație a pleurei sau de apariţia revărsatului pleural. Acesta este de
regulă bilateral, cu caracter de exudat, extrem de importantă pentru diagnostic fiind prezenţa
anticorpilor antinucleari (ANA) în lichidul extras. Absenţa acestora, afectarea unilaterală impun
excluderea etiologiei infecţioase sau neoplazice [21].
Afectarea parenchimului pulmonar este întâlnită mai rar. Poate să fie de tip acut -
pneumonita lupică sau hemoragia alveolară- sau de tip cronic - pneumonita interstiţială difuză.
Pneumonita lupică este adesea dificil de diferenţiat de o suferinţă infecţioasă sau de un
tromboembolism pulmonar, tabloul clinic fiind dominat de febră, junghi toracic, tuse cu
expectoraţie, tahipnee. Evaluarea imagistică demonstrează prezenţa infiltratelor situate
predominant bazal, uni sau bilateral. Evoluţia poate să fie cu sau fără hemoragie alveolară,
aceasta adăugând un plus de gravitate atât tabloului clinic, cât şi prognosticului vital. Asociază
semne de boală intens activă caracterizată de prezenţa anticorpilor anti ADN dublucatenar, a
hipocomplementemiei sau a anemiei [1, 3, 22]. Pneumonita interstiţială difuză nu este atât de
frecventă în LES comparativ cu alte patologii autoimune, prevalenţa sa în LES fiind între 3%
si 8%, fiind mai frecvent întâlnită pe măsură ce creşte durata bolii [23].
Afectarea vasculară pulmonară poate să fie datorată tromboembolismului pulmonar -
întâlnit frecvent în asociere cu sindromul antifosfolipidic - sau datorată hipertensiunii
pulmonare [1].
Afectarea gastro-intestinală
Poate sa fie datorată bolii, dar şi medicaţiei administrate. Ca şi regulă generală,
manifestările gastro-intestinale sunt atribuite lupusului activ atunci când există semne de
activitate şi la nivelul altor organe, asociind totodată modificări serologice de tipul
hipocomplementemiei sau al hiperproducţiei de autoanticorpi [1].
Cel mai adesea, pacienţii se prezintă pentru dureri abdominale, anorexie, greaţă şi
vărsături. După excluderea posibilelor efecte adverse ale medicaţiei (ale antiinflamatoarelor
steroidiene sau non-steroidiene, ale imunosupresoarelor), trebuie luate în discuţie vasculita
218
mezenterică, cu sau fără infarct intestinal, sindroamele de pseudo-obstrucţie intestinală,
peritonita, pancreatita sau existenţa leziunilor inflamatorii intestinale [3, 24].
Ascita este descrisă la 8% - 12% din cazuri. Ea poate să fie de tip exudat, cauzată de
inflamaţia seroasei sau transudat, fiind secundară sindromului nefrotic, insuficienţei cardiace
sau sindromului de malabsorbţie. Totodată, nu trebuie uitat sindromul Budd –Chiari, mai ales
în prezenţa anticorpilor antifosfolipide [24].
Afectarea hepatică s-a dovedit a fi mult mai frecventă decât a fost descrisă iniţial.
Astfel, hepatomegalia este întâlnită la aproape 30% din pacienţi, iar creşterea enzimelor
hepatice până la 60% din bolnavi. Această creştere poate să fie determinată de boala activă sau
de consumul de antiinflamatoare non-steroidiene. Steatoza hepatică întâlnită frecvent la aceşti
pacienţi poate să fie explicată şi de corticoterapie [1, 3].
Afectarea renală
Este una din suferinţele ce imprimă caracter de gravitate evoluţiei pacientului cu LES,
contribuind la acumularea de morbiditate şi la creşterea mortalităţii [25]. Formarea de complexe
imune şi depunerea acestora la nivel renal vor determina procese inflamatorii intraglomerulare,
cu recrutarea leucocitelor, urmate de activarea şi proliferarea celulelor renale, având drept
rezultat apariţia nefritei lupice. Clasificarea unanim acceptată în prezent este cea dezvoltată de
Societatea Internaționaă de Nefrologie în colaborare cu Societatea de Patologie Renală
(ISN/RPS) din 2004 [26]. Această clasificare se regăseşte în tabelul 2. Încadrarea în aceste
tipuri histopatologice poate să nu aibă un impact clinic şi terapeutic foarte mare faţă de
elementele paraclinice ce orientează diagnosticul spre nefrită (proteinuria/ 24 ore, sedimentul
urinar sau funcţia renală), pacienţii putând să evolueze în timp dintr-o formă în alta [1]. Din
punct de vedere histopatologic, de o importanţă mai mare este informaţia legată de leziunile
active sau cronice ce se regăsesc în tabelul 3 [1].
Parametrii de laborator utilizaţi în evaluarea nefritei lupice sunt reprezentaţi de:
- proteinuria pe 24/ore: valori persistent crescute peste 0,5g/24 ore;
- sediment urinar activ: hematii dismorfe, prezenţa cilindrilor celulari;
- funcţia renală: cretinina serică peste limita superioară a laboratorului, clearance creati-
nină scăzut;
- semne de activitate imunologică: hipocomplementemie, titru crescut de Ac anti ADN dc.
Aceşti parametrii sunt utilizaţi atât în scopul depistării nefritei, dar şi pentru
monitorizarea eficienţei tratamentului.
Afectarea neuro-psihiatrică
Este poate forma de afectare din cadrul LES cel mai puţin înţeleasă. Manifestările
clinice pot sugera o suferinţă focală sau difuză a sistemului nervos central sau periferic.
Evaluarea corectă trebuie să facă diferenţa între afectarea prin activitatea LES şi cauzele
secundare determinate de infecţii, toxice medicamentoase sau cauze metabolice. Nomenclatura
actuală include 19 sindroame neuropsihiatrice, cuprinse în tabelul 4 [27].
219
Tabel 2. Clasificarea nefritei lupice conform Societăţii Internaționale de Nefrologie şi a
Societăţii de Patologie Renală (ISN/RPS), 2004
220
Patogeneza acestor leziuni este departe de a fi complet înţeleasă. În prezent se vorbeşte
despre rolul pivotal al disfuncţiei endoteliale în procesele ce permit trecerea la nivelul
sistemului nervos central a autoanticorpilor (anti-proteină P ribozomală, anti neuronali), a
citokinelor sau a celulelor ce vor declanşa afectarea difuză. Prezenţa anticorpilor antifosfolipide
contribuie prin procese trombotice sau embolice la instalarea manifestărilor de tip focal [1].
Pentru diagnosticarea corectă a acestor forme de afectare, pe lângă evaluarea de rutină
de laborator, sunt necesare studii electroencefalografice, evaluarea lichidului cefalorahidian,
studii imagistice (tomografie computerizată, imagistică prin rezonanţă magnetică sau
angiografie).
Mielopatie Plexopatie
Convulsii Polineuropatie
Sindrom anxios
Disfuncţie cognitivă
Psihoză
221
Afectarea oculară
Până la 8% din pacienţi pot dezvolta inflamaţia arterelor retiniene, iar un procent egal
dezvoltă tromboze la acest nivel. Vasculita retiniană se asociază cu semne de activitate a LES
şi în alte organe. Conjunctiva şi corneea suferă prin asocierea cu sindromul Sjogren secundar.
Uveita, sclerita şi nevrita optică sunt citate ca fiind rare [3].
Explorări paraclinice
Anomalii hematologice
Afectarea hematologică este extrem de frecventă în LES, caracterizându-se prin
citopenii. Poate să apară la debutul bolii – punând probleme de diagnostic diferenţial cu
afecţiuni hematologice primare - sau oricând în evoluţia bolii.
Anemia este cel mai adesea uşoară sau moderată, cauzele cele mai frecvente fiind cele
legate de inflamaţia cronică sau hemoliza autoimună, cu test Coombs pozitiv sau
microangiopatică [1,3]. Alte cauze de anemie sunt cele secundare insuficienţei renale,
administrării de antiinflamatoare (anemie feriprivă) sau imunosupresoare (Azatioprină,
Ciclofosfamidă).
Leucopenia este definită ca scăderea numărului de leucocite sub 4000/mm³, fiind
întâlnită până la 40% din pacienţi, mai ales în condiţii de boală activă. Ea se poate asocia cu
limfopenie (<1000/mm³) sau neutropenie. Normalizarea sau creşterea uşoară a leucocitelor la
aceşti pacienţi poate semnifica asocierea unei infecţii.
Trombocitopenia este cel mai adesea mediată imun, dar la ea poate contribui şi
consumul crescut prin hipersplenism sau hemoliză microangiopatică [3]. 25% - 50% din
pacienţi au pe parcursul evoluţiei bolii trombocitopenie uşoară: 100000 – 150000/mm³, formele
severe (sub 50000/mm³ ) fiind rare, de obicei asociate cu semne de activitate şi în alte organe.
O altă cauză de trombocitopenie poate să o reprezinte asocierea sindromului antifosfolipidic.
Testele de inflamaţie
Testele de inflamație arată de regulă creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor, atât
în perioada de activitate a LES, cât și în perioadele de acalmie, datorită gammapatiei
policlonale. Proteina C reactivă nu se corelează cu activitatea bolii sau creșterea VSH-ului, ea
având de regulă valori normale. Când are valoare crescută poate semnifica o infecție, serozită
sau vasculită.
222
Anomaliile imunologice
Anomalia imună caracteristică LES este reprezentată de apariţia autoanticorpilor.
Aceștia au ca ţintă structuri proprii localizate în nucleu, citoplasmă sau pe suprafața celulară,
dar și împotriva unor molecule solubile precum factori ai coagulării sau proteina C reactivă [28].
Asocierea tipică este reprezentată de anticorpii antinucleari (ANA), anticorpi găsiți la peste
95% din pacienţii cu LES. Evaluarea prezenţei acestora se face fie printr-un test de
imunofluorescenţă indirectă (HEp2), fie prin metoda ELISA acurateţea acestei metode crescând
în ultimul timp. Aceşti anticorpi au însă o specificitate scazută, putând să fie găsiţi şi în alte boli
autoimune (sclerodermie, polidermatomiozită, poliartrită reumatoidă, tiroidită autoimună,
hepatită autoimună), dar şi în infecţii, neoplazii sau la indivizi sănătoşi [3, 29]. De aceea, doar
prezenţa anticorpilor nu este suficientă pentru diagnosticul de LES.
Fluorescenţa apare sub aspecte variate, în funcţie de tipul autoanticorpilor: fluorescenţă
omogenă (anticorpi antinucleoproteine, antihistone), fluorescenţă inelară (anti ADN
dublucatenar), fluorescenţă pătată (anti Ro, anti La, Sm, U1RNP) sau nucleolară.
Tipurile cele mai frecvente de anticorpi întâlniţi în LES şi asocierea clinică sau de
laborator se regăsesc în tabelul 5 [1, 30].
Nivelul complementului hemolitic- CH50- și al fractiilor sale, în special C3, sunt
scăzute, corelându-se cu boala activă. Există însă și cazuri de deficite congenitale ale C2, C4.
Se mai pot întâlni complexe imune circulante, crioglobuline, factor reumatoid pozitiv.
Hipergamamglobulinemia policlonală este un alt element de laborator întâlnit frecvent,
contribuind şi la discordanţa dintre VSH şi proteina C rectivă.
Diagnostic pozitiv
Stabilirea diagnosticului pozitiv de LES presupune integrarea tabloului clinic,
paraclinic, precum şi al anomaliilor imune specifice. Fiind o patologie extrem de polimorfă,
evoluţia criteriilor de clasificare a avut drept ţintă îmbunătăţirea sensibibilităţii şi a specificităţii
acestora. Primele criterii utilizate au fost criteriile Colegiului American de Reumatologie
(ACR) publicate în 1982 și revizuite în 1997, însă acestea nu surprindeau manifestări cutanate
sau neurologice destul de caracteristice LES, nici anomalii imunologice de tipul
hipocomplementemiei şi nu făceau referire la biopsia renală. S-a constituit astfel un grup
internațional de experți în acest domeniu: “The Systemic Lupus Internațional Collaborating
Clinics” SLICC- ce au elaborat criteriile SLICC de clasificare, validate în 2012 [31]. Aceste
criterii sunt împărțite în criterii clinice și criterii imunologice. Pentru ca un pacient să fie
clasificat ca având LES sunt necesare cel puțin 4 criterii simultane sau succesive, dintre care 1
criteriu clinic și 1 criteriu imunologic sau biopsie renală sugestivă de LES în prezența ANA sau
a Ac anti ADN dc pozitivi.
223
Tabel 5. Tipuri de anticorpi descrişi în LES
224
Criteriile SLICC 2012 de clasificare a LES [31]:
Criterii clinice:
1. Lupus cutanat acut: rash malar, lupus bulos, rash maculopapular, necroliză toxică
epidermală, fotosensibilitate în absența dermatomiozitei sau lupus cutanat subacut cu
leziuni policiclice sau psoriaziforme ce nu lasă cicatrice, cu depigmentare postinfla-
matorie tranzitorie sau telangiectazii;
2. Lupus cutanat cronic: rash discoid (localizat sau generalizat), leziuni hipertrofice
verucoase, paniculită, leziuni mucoase, lupus tumidus, vasculită pulpa degetelor;
3. Ulcerații orale: la nivelul cavității bucale sau nazale, în absența altor cauze cum ar fi
vasculită, boală Behcet, infecții (herpesvirus), boală inflamatorie intestinală, artrită
reactivă;
4. Alopecie reversibilă: păr friabil, ce se rupe de la emergență, în absența altor cauze:
medicamente, deficit de fier, alopecie androgenica, alopecia areata;
5. Sinovită cu prinderea a cel puțin 2 articulații, caracterizate prin tumefacție sau lichid
intraarticular sau artralgii la cel puțin 2 articulații cu redoare matinală peste 30 minute;
6. Serozită:
Pleurezie: revărsat pleural, frecătură pleurală cu durată de cel puțin o zi;
Durere de tip pericarditic de cel puțin o zi, revărsat pericardic, frecătură pericardică ,
modificări EKG sugestive în absența uremiei, infecțiilor, sdr. Dressler;
7. Renal:
raportul urinar proteine/creatinină (sau proteinurie pe 24h) echivalentă a 500mg
proteine/24h,
cilindrii hematici;
8. Neurologic:
convulsii, psihoză, mononevrita multiplex în absența altor cauze;
neuropatie periferică sau craniană în absența altor cauze ca vasculită, diabetul zaharat,
infecțiile, mielită, stare confuzională acută după excluderea ator cauze ca cele
toxic/metabolice, uremie, medicamente;
9. Anemia hemolitică autoimună
10. Leucopenia: <4000/mm³ în cel puțin o determinare, în absența altor cauze ca
hipertensiunea portala, medicamente, sdr. Felty sau
Limfopenia <1000/mm³ în cel puțin o determinare, după excluderea altor cauze cum ar
fi corticoterapia, infecțiile;
11. Trombocitopenia: < 100000mm³ în cel puțin o determinare, după excluderea altor
cauze: hipertensiunea portală, purpură trombotică trombocitopenică, medicamentele;
Criterii imunologice:
1. ANA peste valoarea de referință a laboratorului;
2. AC anti ADN dc de cel puțin 2 ori peste valoarea de referință a laboratorului prin metodă
ELISA;
3. AC anti Sm pozitivi;
225
4. AC antifosfolipide pozitivi: lupus anticoagulant prezent, titru mediu sau mare pentru Ac
anticardiolipina de tip IgA, Ig M, Ig G, Ac anti-2glicoproteina 1 pozitivi de tip IgA, Ig
M, Ig G,
5. Hipocomplementemie: scăderea C3, C4, CH50,
6. Test Coombs pozitiv în absența anemiei hemolitice.
Diagnostic diferenţial
Problemele de diagnostic diferenţial sunt diferite pe parcursul evoluţiei bolii. Tabloul
clinic nespecific sau mai sărac poate să întârzie stabilirea diagnosticului de LES, mai ales în
absenţa autoanticorpilor consideraţi specifici. Pe parcursul evoluţiei bolii este însă importantă
diferenţierea dintre elementele de activitate (afectare cutanată, renală, neuropsihiatrică,
hematologică, etc.) şi cele care pot să fie determinate de comorbidităţi sau complicaţii ale
terapiei, situaţii care impun sancţiuni terapeutice diferite. Astfel, debutul dominat de artrite
simetrice poate să ducă la confuzia cu poliartrita reumatoidă, prezenţa mialgiilor, a
sindromului Raynaud poate să sugereze boala mixtă de ţesut conjunctiv.
Forme clinice
Lupus incomplet
Se referă la acei pacienţi care asociază elemente clinice sugestive de LES (precum
alopecie, fotosensibilitate, artralgii, ANA pozitiv, etc.), fără a avea elemente cu specificitate
crescută (autoanticorpi specifici, hipocomplementemie, leziuni cutanate specifice, etc.) sau care
nu întrunesc minimul criteriilor de clasificare descrise anterior. În majoritatea cazurilor, aceşti
pacienţi nu vor dezvolta niciodată afectare severă de organ (precum nefrita, afectarea
neuropsihiatrică sau hemoragia alveolară) [3].
226
Primele criterii de clasificare pentru acest sindrom au apărut în 1999 - criteriile Sapporo,
ce cuprind criterii clinice și de laborator. Ele au fost up-datate în 2006, la Sydney și au inclus
și anticorpii antiβ2GP1, iar intervalul de persistență al autoanticorpilor a crescut de la 6 la 12
săptămâni. Aceste criterii de clasificare se regăsesc în Tabelul 6. Pentru a se considera că un
pacient are sindrom antifosfolipidic sunt necesare cel puțin un criteriu clinic și unul de
laborator. Trebuie însă menționat că, pe lângă manifestările clinice ce se regăsesc în aceste
criterii, există manifestări înalt sugestive pentru această patologie, având la origine statusul
procoagulant. Ele nu au fost incluse în criteriile de clasificare datorită lipsei de specificitate [37].
Printre aceste manifestări se numără cele cutanate (livedo reticularis, ulcerații/necroze),
neurologice (centrale - accidente ischemice/convulsii sau periferice - sdr. Guillain - Barre),
cardiace (endocardita Libman- Sacks, infarctul miocardic), hematologice (trombocitopenia,
anemia hemolitică), renale (microangiopatia trombotică), osoase (osteo-necroza aseptică), etc [37].
Tratamentul este individualizat în funcție de statusul pacienților și de istoricul
evenimentelor trombotice. Astfel, pacienții care au doar anticorpii prezenți, fără elemente
clinice, nu necesită terapie specifică, însă se va efectua profilaxia evenimentelor trombotice în
caz de imobilizare sau intervenții chirurgicale. La acești pacienți se administrează frecvent doze
mici de Aspirină, deși nu există un consens universal [38]. Hidroxiclorochina utilizată la
pacienții cu LES are și proprietăți antitrombotice. Toți pacienții cu evenimente trombotice
necesită terapie anticoagulantă.
Tratament
Măsurile generale vizează reducerea expunerii la raze UV (mai ales de tip B) prin
folosirea regulată a cremelor cu factor de protecție minim 50, evitarea expunerii la soare sau
evitarea unor medicamente ce cresc fotosensibilitatea (psoralen, tetracicline). Dieta trebuie
adaptată în cazul în care pacientul are corticoterapie, pentru a preveni eventuale efecte adverse
ale acesteia precum diabetul, hipertensiuniea arterială sau dislipidemia. Pacientul este totodată
sfătuit să renunţe la fumat, acesta contribuind la apariţia fenomenului Raynaud şi la scăderea
eficacităţii Hidroxiclorochinei [34].
Tratamentul farmacologic
Pentru tratarea corectă a pacientului cu LES este extrem de importantă identificarea
tipului de afectare de organ, precum şi dacă afectarea acestuia are potenţial reversibil, deci se
datorează bolii active, sau ireversibil, fiind atribuit leziunilor cumulative de damage. Ca și
principii generale, afectarea cu potențial vital necesită corticotrapie în doze moderate sau mari,
urmată de obicei de imunosupresoare și, mai nou, chiar de terapie biologică. În formele fără
risc vital este indicată administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, Hidroxiclorochină sau
corticoterapie în doză mică [34, 39, 40, 41].
Tratamentul farmacologic presupune următoarele principii:
1. afectarea cu potențial vital (cardiopulmonar, hepatic, renal, hematologic, sistem nervos
central) necesită corticoterapie și imunosupresie,
2. afectarea fără risc vital (afectarea cutaneomucoasă, constituțională, musculoscheletală,
serozitică) necesită terapie modificatoare de boală,
3. terapia organ specifică: terapia rashului, terapie anticonvulsivantă etc,
227
4. terapia adjuvantă, reprezentată de bisfosfonati, inhibitori de enzimă de conversie,
statine, etc, are rolul prevenirii sau tratării comorbidităţilor [34].
Criterii clinice
Antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru
afectarea de tip cutanat, articular şi, poate cel mai important, pentru scăderea riscului de
reactivare al bolii [1, 41]. Alte efecte benefice ale antimalaricelor de sinteza sunt reprezentate
de efectele antiagregante plachetare, hipolipemiante sau cel de a permite reducerea dozelor de
cortizon. Hidroxiclorochina 200-400mg/zi (5-7mg/kg corp) este preparatul cel mai utilizat.
Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni [42]. Se
228
impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni datorită riscului de leziuni retiniene
ireversibile. Alte efecte adverse mai rare sunt: neuropatia peiferică, hiperpigmentări
tegumentare.
Dapsona 100-200 mg/zi este utilă în afectarea cutanată severă, mai ales de tip bulos [34].
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt utilizate pentru formele ușoare, pentru
combaterea febrei, pentru suferinţa musculoscheletală sau pentru forme ușoare de serozită. În
ceea ce privește clasele de AINS, ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul
crește fotosensibilitatea, iar coxibii sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic [34].
Necesită monitorizarea funcţiei renale şi hepatice.
Corticosteroizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în
controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral în doze mici
(0,25mg/kg corp), medii (0,5mg/kgcorp) sau mari (1mg/kgcorp) în funcție de afectarea de organ.
Ca şi regulă generală se recomandă utilizarea dozei minime necesare pentru efectul dorit [43, 44],
cu adaptarea permanentă a dozelor în funcţie de rezultat şi comorbidităţi. În formele severe se poate
utiliza și pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon 1g/zi 3 zile consecutiv. După controlul
activității bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală. Deși
dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunțarea completă la cortizon sau măcar schema
alternă de administrare, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienții acumulând astfel noi
comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă,
glaucom [39].
Imunosupresoarele sunt indicate în formele severe, cu risc vital din punct de vedere al
afectării de organ. Ele permit şi scăderea dozelor de cortizon în formele corticodependente sau
corticorezistente. Tabelul 7 cuprinde imunosupresoarele folosite frecvent în tratamentul LES [39, 40].
Plasmafereza este indicată în caz de nivele crescute de complexe imune circulante,
crioglobulinemie, hipervâscozitate, alveolite hemoragice, purpură trombotică trombocito-
penică [39, 40].
Imunoglobulinele i.v. au ca mecanism de acţiune scăderea nivelului de anticorpi şi
solubilizarea complexelor imune. Doza administrată este de 300-500 mg/kg corp 5 zile
consecutiv, putându-se repeta lunar, până la obţinerea remisiunii. Se utilizează mai ales în
citopeniile refractare la tratament, sindromul antifosfolipidic catastrofic [1].
Terapia biologică în LES are drept ţintă procesul imun, ţintele alese fiind reprezentate
de producerea de autoanticorpi, de procesul de activare a complementului, de depunerea
complexelor imune, de producerea variatelor citokine sau de activarea celulelor implicate în
aceste procese, precum limfocitul B sau T. Faţă de terapia imunosupresoare, are avantajul că
evită imunosupresia nespecifică. Singura terapie aprobată până în prezent este reprezentată de
Belimumab. Este un anticorp monoclonal ce inhibă o moleculă stimulatoare a limfocitului B –
BLyS. Indicaţia aprobată pentru belimumab este LES activ care nu este suficient controlat prin
terapia standard (reprezentată de glucocorticoizi, hidroxiclorochină sau imuno-supresoare),
dovedind totodată şi activitate imună prin prezenţa anticorpilor antinucleari /anti ADN dc sau
a hipocomplementemiei [45, 46].
Rituximabul este un anticorp monoclonal anti – CD20 care şi-a dovedit eficienţa în
studii mici open-label pentru LES sever, refractar la terapia standard, chiar dacă studiile
randomizate nu au putut să obţină acelaşi rezultat favorabil [1].
Alte terapii în curs de investigare: anti-interferon, anticorpi anti Il10 [1].
229
Tabel 7. Imunosupresoare utilizate în LES
Mycophenolat mofetil Util în nefrita lupică, putând fi utilizat atât în perioada de inducţie,
cât şi în cea de menţinere
Studii mici sugerează eficienţa şi în lupusul non-renal
Doza de 2-3 g/zi
Efecte adverse hematologice, gastrointestinale, risc crescut de
infecţii
Evoluţie şi complicaţii
Evoluţia LES este cel mai adesea ondulantă, caracterizându-se prin perioade de
exacerbări şi remisiuni, putând să fie întâlnite episoade de crescendo ale activităţii bolii,
perioade de boală activ persistentă, perioade de ameliorare a tabloului clinic mergând chiar până
la remisiune clinică sau clinico-imunologică [47]. Severitata bolii este dată de afectarea de
organ de tip renal, neurologic sau cardio-pulmonar.
230
Complicațiile sunt fie rezultatul bolii în sine, fie al terapiilor utilizate. Corticoterapia
este considerată în prezent un contributor major la acumularea de comorbidităţi întâlnite la
aceşti pacienţi, precum apariţia diabetului zaharat, a osteoporozei, a cataractei, a creşterii
riscului de infecții, a sindromului Cushing sau necrozelor aseptice.
Infecțiile sunt o cauza importantă de morbiditate și mortalitate în cadrul acestei
patologii. Toate tipurile de infecţii sunt întâlnite cu o frecvenţă crescută (infecţii virale,
bacteriene, fungice, mycobacterii tuberculoase sau non-tuberculoase) [1]. Extrem de importantă
este diferenţierea episodului infecţios de unul datorat activităţii bolii. Creşterea proteinei C
reactive, pseudonormalizarea leucocitelor sugerează infecţie.
Din punct de vedere al neoplaziilor, există o asociere crescută cu limfoamele non-
Hodgkin, cu cancerul pulmonar sau cu displaziile cervicale, mai ales datorită infecţiei cu
Human Papiloma virus [1].
Ateroscleroza precoce, accelerată este un alt fenomen ce contribuie la creşterea
severităţii prognosticului vital. În prezent sunt autori care susțin că lupusul eritematos sistemic,
ca și diabetul zaharat, ar trebui privit ca factor de risc independent cu impact major în
dezvoltarea infarctului de miocard [1, 48].
Îmbunătăţirea constantă a supravieţuirii pacienţilor cu LES este acum o realitate. Există
o creştere a supravieţuirii la 5 ani de la 50% la peste 90% în ultimii 40 ani, cu o rată de
supravieţuire la 10 ani de aproape 90% [49]. În acest scop, evaluarea pacienților cu LES
presupune pe lângă stabilirea extensiei bolii şi a activității acesteia şi identificarea
comorbiditatilor pentru elaborarea unor strategii de prevenire a acestora.
Mesaje de reținut:
- Lupusul eritematos sitemic reprezintă o boală inflamatoare de țesut vasculo-conjunctiv
în care se pierde toleranța la self, rezultatul fiind apariția autoanticorpilor.
- Manifestările clinice sunt polimorfe ceea ce face ca diagnosticul să fie dificil.
- Explorările paraclinice specifice LES se bazează pe punerea în evidență a anticorpilor
antinucleari, anti ADNdc si anti Sm.
- Lipsa de specificitate a tabloului clinic și a manifestărilor paraclinice și diagnosticarea
tardivă a LES a impus stabilirea unor criterii noi de clasificare (criteriile SLICC 2012).
- Terpia în LES se bazează pe antiinflamatoare (steroidiene și nonsteroidiene) și
imunosupresoare.
- Antimalaricele de sinteză reprezintă baza tratamentului în LES deoarece previn
recăderile, au efecte benefice pe manifestările tegumentare, permit reducerea dozelor de
cortizonic și au efct antiagregant plachetar și hipolipemiant.
BIBLIOGRAFIE
1. Stichman J, Zell Jo Ann, Systemic Lupus Erythematosus, in Rheumatology Secrets, editia a -3a, Elsevier,
2015
2. Lahita RG, The role of sex hormones in SLE, Curr Opin Rheumatol, 1999; 11: 352-356
3. Bertsias G, Cervera R, Boumpas DT, Systemic Lupus Erhytematosus: pathogenesis and clinical features,
in Eular Textbook on Rheumatic Diseases, 2012
4. Somers EC, et al, Population-based incidence and prevalence of Systemic Lupus Erythematosus: the
Michigan Lupus Epidemiology and Surveillence program, Arthritis Rheumatol, 2014; 66(2): 369-378
231
5. Bevra H.H., The pathogenesis of SLE, in Dubois' Lupus erythematosus and related Syndromes, editia a-8a,
Elsevier, 2013
6. Crow MK, Developments in the clinical understanding of lupus, Arthritis Research and therapy 2009;
11:245(doi: 10.1186/ar2762)
7. Aringer M, Gunther C, Lee-Kirsch MA, Innate immune processes in Lupus Erythematosus, Clin Imunol,
2013; 147: 216-222
8. Sanchez-Guerrero J, et al, Past use of oral contraceptives and the risk of developing SLE, Arthritis Rheum,
1997; 40: 804-808
9. Ruxandra Ionescu, Lupusul Eritematos Sistemic în “Esențialul în reumatologie”, Ed. Amalteea, Bucuresti,
2006
10. Melikoglu MA, et al, The clinical importance of lymphadenopathy in systemic lupus erythematosus, Acta
Reumatol Port, 2003; 33: 402-406
11. Gilliam NJ, et al, Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus, J Am Acad
Dermatol, 1981, 4: 471
12. Chong BF, Werth VP, Skin Disease in cutaneous lupus erythematosus, in Dubois' Lupus erythematosus
and related Syndromes, editia a-8a, Elsevier, 2013,
13. Firestein GS, Budd RC, Harris Ed jr, et al, Kelley's Textbook of Rheumatology, editia a 8-a, Elsevier, 2008
14. Robinson DJ, Aguilar D, et al, Impact of systemic lupus erythematosus on health, family and work: the
patient perspective, Arthritis Care Res, 2010; 62: 266-273
15. Sierra - Jimenez G, Sanchez - Ortiz A, et al, Tendinous and ligamentous derangements in systemic lupus
erythematosus, J Rheumatol, 2008; 35: 2187-2191
16. Fernandez A, Quintana G, et al, Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthropathy to
rhupus, Clin Rheumatol, 2004; 23:523-526
17. Casado E, Gratacos J, et al, Antimalarial myopathy: an underdiagnosed complication? Prospective
longitudinal study of 119 patients, Ann Rheum Dis, 2006; 65: 385-390
18. Hamijoyo L, Llamado L, et al, Risk factors for avascular necrosis among Filipino patients with systemic
lupus erythematous, Int J Rheum Dis, 2008; 11:141-147
19. Garcia - Carrasco M, Mendoza-Pinto C, et al, Osteoporosis in patients with systemic lupus erythematosus,
Isr Med Assoc J, 2009; 11: 486-491
20. Tincani A, Rebaioli CB, et al, Heart involvement in systemic lupus erythematosus, anti-phospholipid
syndrome and neonatal lupus, Rheumatology, (Oxford), 2006; 45:8-13
21. Toworakul C, Kasitanon N, et al, Usefulness of pleural effusion antinuclear antibodies in the diagnosis of
lupus pleuritis, Lupus, 2011; 20: 1042-1046
22. Kamen DL, Strange C, Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematous, Clin Chest Med, 2010;
31: 479-488
23. Torre O, Harari S, Pleural and pulmonary involvement in systemic lupus erythematosus, Presse Med, 2011;
40:e19-e29
24. Tian XP, Zhang X, Gastrointestinal involvement in systemic lupus erythematosus: insight into
pathogenesis, diagnosis and treatment, World J Gastroenterol, 2010; 16(24): 2971-2977,
25. Danila MI, Pons – Estel GJ, et al, Renal damage is the most important predictor of mortality within the
damage index: data from LUMINA LXIV, a multiethnic US cohort, Rheumatology, 2009; 48(5): 542-545
26. Weening JJ, D' Agati VD, et al, The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus
revised, Kidney Int , 2004; 65: 521- 530
27. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus
syndromes. Arthritis Rheum. 1999;42:599-608
28. Sjowall C, Bengtsson T, Skogh T, CRP and anti-CRP autoantibody in Systemic Lupus Erythematosus, Curr
Rheumatology Review, 2005; 1: 81-89
29. Crow MK, Developments in the clinical understanding of lupus, Arthritis Research and therapy 2009;
11:245
30. Quismorio FP, Torralba KD, Clinical application of serologic tests, serum protein abnormalities and other
clinical tests in SLE, in “Dubois`Lupus Erythematosus and related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
31. Petri M et al, Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics
Classification Criteria for SLE, Arthritis and Rheumatism 2012; 64: 2677-2686
232
32. Schoonen WM, Thomas SL, et al, Do selected drugs increase the risk of lupus? Amatched case-control
study, Br J Clin Pharmacol, 2010; 70: 588-596
33. Haraoui B, Keystone E, Musculoskeletal manifestations and autoimune diseases related to new biologic
agents, Curr Opin Rheumatol, 2006; 18: 96-100
34. Ishimori M, Weisman MH, Setoodeh K, Wallace DJ, Principles of therapy and local measures, in
“Dubois`Lupus Erythematosus and related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
35. Negrini S, Pappalardo F, Murdaca G, et al, The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to
treatment, Clin Exp Med, 2016, Jun 22. Medline
36. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, et al, Risk factors for thrombosis and primary thrombosis
prevention in patients with systemic lupus erythematous in patients with or without antiphospholipid
antibodies, Arthritis Rheum, 2009; 61(9): 29-36
37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al, International consensus statement on an update of the
classification criteria for definite antiphospholipide syndrome (APS), J Thromb Haemostat, 2006; 4(2):
295-306
38. Barbhalya M, Erkan D, Top 10 clinical research developments in antiphospholipid syndrome, Curr
Rheumatol Rep, 2013; 15(10): 367
39. Kirou KA, Boumpas D, Systemic glucocorticoid therapy in SLE, in “Dubois`Lupus Erythematosus and
related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
40. Mc Cune JW, Gonzalez-Rivera T, Immunosuppressive drug therapy, in “Dubois`Lupus Erythematosus and
related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
41. Tsakonas E, et al, A long term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in Systemic Lupus
Erythematosus. Canadian Hydroxychloroquine Study Group, Lupus 1998; 7: 80-85
42. Klippel JH, Primer on the Rheumatic Diseases, editia a13-a, Springer, 2007
43. Duru N., et al, EULAR evidence-based and consensus based recommendations on the management of
medium to high dose glucocorticoid therapy in rheumatic disease, Ann Rheum Dis, 2013
44. Buttgereit F, et al, Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment
regimens, Ann Rheum Dis, 2002
45. von Vollenhovven RF., Novel Therapies for SLE: biological agents available in practice today, in „Dubois
Lupus Erhythematosus and related Syndromes”, editia a -8-a, Saunders, 2013
46. Hahn BH, Belimumab for Systemic Lupus Erythematosus, NEJM, 2013; 368: 1528-1535,
47. Nikpour M, Urowitz MB, Ibanez D, et al, Freuency and determinants of flare and persistently active disease
in systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum, 2009; 61(9): 1152-1158,
48. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GRV, The Euro-lupus project: epidemiology of systemic lupus
eryhtematosus in Europe, Lupus 2009; 18(10): 869-874,
49. Petri M, Purvey S, Fang H, Magder LS, Predictors of organ damage in Systemic Lupus Erythematosus: the
Hopkins' lupus cohort, Arthritis Rheum, 2012; 64(12): 4021-4028.
233
CAPITOLUL VIII.
SINDROMUL SJÖGREN
Daniela Opriș-Belinski
Epidemiologie
Deşi uneori subdiagnosticat datorită manifestărilor clinice care pot trece neobservate de
către pacient o anumită perioadă, este totuşi o afecţiune destul de frecventă. O metaanaliză [1]
a studiilor populaţionale publicată ȋn urmă cu câţiva ani a estimat o incidenţă de 7 indivizi la
100000 de locuitori şi o prevalenţă de 0,043%. În ceea ce priveşte caracteristicile populaţionale,
Sindromul Sjögren afecteză cu predilecţie persoanele de sex feminin după decada a 5-a de
viaţă. Raportul femei/ bărbaţi (F/B) este de 9:1 [1, 2].
Etiopatogenie
Poate evolua ca singura afecţiune autoimună a individului afectat (SS primar) sau
asociat altor afecţiuni autoimune (SS secundar), frecvent din cele aparţinand grupului bolilor
de ţesut conjunctiv. În acest context asocierea cea mai frecventă este cu poliartrita reumatoidă.
Acest diagnostic este întâlnit în peste jumătate din totalitatea cazurilor de Sindrom Sjögren
secundar, în timp ce numai 7-25% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă dezvoltă sindrom si,
în special după mai mulţi ani de evoluţie a afectării articulare [3]. Poate fi ȋntâlnit la 9-14% din
pacienţii cu lupus eritematos sistemic [4], dar și în boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza
sistemică [5], poli/dermatomiozită, crioglobulinemia mixtă etc. Se ȋntalneste şi asociat unor boli
autoimune organ specifice de tipul cirozei biliare primitive, hepatitei autoimune sau tiroiditei
autoimune [6].
Așa cum se întâmplă şi cu alte boli autoimune, pȃnă ȋn momentul de faţă etiopatogenia
Sindromului Sjȍgren nu este pe deplin elucidată, luându-se ȋn discuţie o posibilă interacţiune
ȋntre factorii genetici şi de mediu. Deşi pare a exista un teren genetic predispozant cazurile
multiple de SS ȋn aceeaşi familie sunt rare. Sunt descrise totuşi aglomerări familiare de boli
autoimune la rudele pacienţilor cu Sjögren [7]. Factorii de mediu cel mai des luaţi ȋn discuţie
sunt reprezentaţi de infecţiile virale, ȋn special cu portaj la nivelul glandelor salivare cum ar fi
234
cele herpetice, virusul citomegalic (CMV), Virusul Ebstein Barr (EBV), virusul hepatitei C,
virusul coxsackie, retroviruşi (HTLV1) sau enteroviruşi [8]. Există ipoteze ce sugerează
inițierea procesului patogenic din SS prin fragmente virale prin fragmente virale ce declanșează
o reacție de tip mimetism molecular (reactivitate ȋncrucişată cu molecule self) sau prin
denaturarea unor molecule self care astfel ar deveni imunogene.
Strand și Talal au introdus în 1980 termenul de exocrinopatie autoimună pentru a descrie
procesul patogenic primar din Sindromul Sjȍgren dominat de prezenţa infiltratului inflamator
la nivelul glandelor exocrine. Analizele imunohistologice ale infiltratului limfocitar celular din
glandele salivare ale pacienţilor cu Sindrom Sjogren (SS) arată o predominanţă a limfocitelor
T spre deosebire de alte linii celulare, cu puţine celule B şi macrofage. Studiile efectuate au
relevat faptul că majoritatea limfocitelor T sunt de tip T helper (Th) CD4+ iar raportul între
CD4/ CD8 este între 3-5/1 [9].
Manifestări clinice
Manifestările clinice sunt dominate de afectarea glandulară, ȋn special la nivel lacrimal
şi salivar, asociată sau nu cu diverse manifestări extraglandulare.
Afectarea glandulară
Afectarea oculară, consecinţa infiltrării limfocitare a glandelor lacrimale, duce la
scăderea progresivă a secreţiei lacrimale fiziologice (xeroftalmie). Aceasta reprezintă
principala cauză de adresabilitate la medic. Lipsa stratului lacrimal vâscos, protector se asociază
cu distrugeri importante la nivelul epiteliului corneean şi conjunctival cu producerea unei
cheratite filamentoase cunoscută sub denumirea de Keratoconjunctivita Sicca (termenul a fost
introdus de către oftalmologul suedez Henrik Sjȍgren ȋn anul 1930). Manifestările subiective
descrise de pacient se referă mai puţin la “uscăciune” cât mai ales la senzaţia de arsură, de „nisip
ȋn ochi”, uneori fotofobie şi oboseală a privirii. În general se instalează insidios. Obiectiv, se
constată conjunctive congestionate şi eroziuni corneene, uneori suprainfecţii. Rar se pot observa
măriri de volum ale glandelor lacrimale.
Evaluarea secreţiei lacrimare se face cu ajutorul testului Schirmer ce constă ȋn
introducerea la nivelul sacului conjunctival a unei hârtii de filtru lată de 5 mm şi îndoită la un
capăt. Este sugestiv pentru scaderea secreţiei lacrimale din SS atunci când la citirea în lumină
se observă o umezire sub 5mm. O altă variantă este testul Schirmer II cu stimularea reflexului
nazo-lacrimal cu vapori de amoniac 10% emanaţi la 20 cm de nas. Valori fals pozitive apar la
fumători, după consumul unor medicamente anticolinergice, în stări de deshidratare severă,
testul fiind sensibil dar nu specific [10]. Mai pot fi utilizate testul cu roz Bengal sau verde de
lizamină care aplicate în ochi sub formă de soluţii oftalmice sunt captate la nivelul zonelor
devitalizate.
Afectarea salivară se datorează implicării tuturor glandelor salivare ȋn egală măsură.
Consecinţa este senzaţia de gură uscată (xerostomie), de arsuri la nivelul limbii, dificultatea de
a vorbi timp îndelungat, disfagie pentru solide. În timp se complică cu înmulţirea florei
bacteriene şi halenă, candidoză orală, carii dentare (ȋn special cervicale) şi edentaţii,
modificarea sau pierderea totală a percepţiei gustative prin atrofia papilelor filiforme. Un pro-
cent variabil ȋntre 30 şi 60% din pacienţi pot prezenta ȋn evoluţie tumefacţii ale glandelor
salivare, ȋn special parotide. În general sunt simetrice şi nedureroase. Prezenţa durerii sugerează
235
suprainfecţie bacteriană. Pe de altă parte, tumefacţia persistentă, progresivă şi asimetrică poate
ridica suspiciunea de evoluţie spre limfom malign localizat la nivel glandular.
Cea mai importantă explorare, considerată “standardul de aur” în Sindromul Sjögren, o
reprezinta biopsia de glandă salivară minoră sau accesorie localizată la nivelul buzei
inferioare. Cu ajutorul ei pot fi vizualizate şi modificările precoce (infiltrat limfoplasmocitar
periacinar) chiar atunci când alte evaluări sunt negative. Este pozitivă atunci când scorul focus
este >1. Un focus reprezintă o aglomerare de minim 50 de limfocite, iar scorul focus se defineşte
ca numărul de focusuri adunate pe o suprafaţă de 4 mm2. Se mai poate face sialografie,
scintigrafie, sialochimie şi sialometrie sau evaluări imagistice de tip ecografie pa-
rotidiană sau rezonanţă magnetică.
Alte afectări glandulare pot fi ȋntâlnite deoarece diminuarea secreţiei glandulare poate
fi evidenţiată la nivelul tuturor glandelor exocrine. Poate apărea uscăciunea mucoasei nazale,
xerotrahee cu scăderea secreţiilor bronşice manifestată prin tuse seacă, voce răguşită,
traheobronşite recurente. La nivel digestiv se întâlneşte disfagie datorită uscăciunii faringiene
şi esofagiene. Interesarea stomacului se produce prin hipoclorhidrie, hipopepsinemie iar
aspectul este de gastrită atrofică (au putut fi identificaţi şi anticorpi anti celulă parietală
gastrică). Afectarea pancreasului exocrin poate fi frecvent evidenţiată histologic, cu modificări
asemănătoare celor din glandele salivare, însă manifestările clinice şi paraclinice sunt rare [11]. Rar,
pacienţii pot dezvolta pancreatită autoimună.Vaginal apare scăderea secreţiei fizilogice cu
dispareunie consecutivă, iar la nivel cutanat se poate întâlni uscaciune tegumentară şi
hipercheratoză însoţite de prurit.
Afectarea extraglandulră
Deşi ȋn Sindromul Sjȍgren ȋntȃlnim preponderent afectarea glandelor exocrine, mani-
festările extraglandulare pot fi ȋntȃlnite ȋntre 25-50% din cazuri. Importanţa lor este legată de
faptul că influenţează atȃt calitatea vieţii pacienţilor cȃt şi prognosticul afecţiunii. Sunt mai
frecvent identificate la pacienţii cu SS primar, mai ales ȋn condiţiile ȋn care la cei cu SS secundar
pot fi destul de greu de diferenţiat de manifestările afecţiunii asociate.
Simptomele constitutionale includ atât alterarea stării generale cu fatigabilitate, posibil
ascensiune termică, scădere în greutate uneori asociată cu artralgii şi mialgii. La fel ca şi ȋn alte
afecţiuni autoimune, fatigabilitatea este frecvent întâlnită şi influenţează profund calitatea vieţii
pacientilor. Nu corelează ȋn general cu activitatea bolii sau cu markerii de inflamaţie.
Afectarea musculoscheletală poate fi ȋntalnită până la jumătate din pacienţi şi este re-
prezentată de artralgii sau artrite simetrice intermitente localizate ȋn special la nivelul articu-
laţiilor mici ale mâinilor sau gleznelor.
Afectarea cutanată poate asocia, pe lângă xeroză şi prurit, modificări asemănătoare cu
cele din lupusul subacut sau de tip eritem anular (leziuni eritematoase cu margine indurată).
Acestea din urmă sunt ȋntalnite mai frecvent la populaţia asiatică.
Fenomenul Raynaud este ȋntâlnit la 15-30% din pacienţi şi este mai puţin sever decât ȋn
alte suferinţe autoimune [12].
Manifestările vasculitice cutanate sunt prezente în 10% până la 58% [12] din cazuri şi
sunt importante în prognosticul şi evoluţia SS. În 95% din cazuri sunt implicate vasele mici
(vasculită leucocitoclastică). Pacienţii cu vasculită cutanată au o prevalenţă crescută a afectării
236
articulare, a neuropatiei periferice, a fenomenului Raynaud şi a afectării renale. Vasculita vase-
lor mici se manifestă sub formă de purpură palpabilă, leziuni urticariene, maculopapule
eritematoase. Manifestările vasculitice, ȋn special cele de tip vasculită de vas mic, purpura pal-
pabilă, leziuni ischemice periferice, asociate sau nu, crioglobulinemiei mixte sunt considerate
predictori importanţi pentru evoluţia spre limfom malign.
Spectrul afectărilor pulmonare este destul de larg fără a asocia o gravitate foarte mare.
Întâlnim manifestări interstiţiale al căror pattern histologic poate include: pneumonie intersti-
ţială nespecifică, pneumonie organizată, pneumonie interstiţială comună, pneumonită inter-
stiţială limfocitară [14].
Implicarea renală este foarte variabilă şi include nefrita interstiţială, acidoză tubulară
renală şi destul de rar afectare glomerulară. În general evoluează lent.
Prevalenţa neuropatiei periferice în SS variază între 10-50%. Spectrul clinic al afectării
SNP este variat. El include polineuropatie simetrică distală, neuropatie senzorială, mononeu-
ropatie (multiplex), neuropatie vegetativă şi variate combinaţii ale acestor afecţiuni. Debutul
este insidios şi evoluţia lent progresivă conducând la grade diferite ale deficitului.
O caracteristică importantă a Sindromului Sjögren (atât primar cât şi secundar) este
posibilitatea de transformare în Limfom malign non-Hodgkinian cu originea la nivelul lim-
focitului B. Aceasta este considerată de altfel, cea mai de temut complicaţie a acestei afecţiuni
şi cea care ar trebui să inducă cea mai atentă monitorizare a pacienţilor. Incidenţa neoplaziei
variază între 5-8%, iar riscul de transformare malignă este de aproximativ 44 de ori mai mare
la un pacient cu Sjögren decât la persoanele sănătoase de aceeaşi vârstă şi sex. O caracteristică
importantă a acestor limfoame, care însă face diagnosticarea proliferarii destul de dificila, este
faptul că ele interesează mai ales zonele extraganglionare, ȋn special glandele exocrine, frecvent
parotide [12-15]. Diverse studii au atras atenţia asupra unor posibili factori predictivi ai evo-
luţiei spre limfom. Este vorba de manifestări clinice (adenopatia sau tumefacţia parotidiană
persistentă, purpura palpabilă) sau de laborator (hipocomplementemia, crioglobulinemia) [12, 15].
Modificări de laborator
Deşi este o suferintă inflamatorie autoimună, proteina C reactivă nu are ȋn general valori
foarte crescute, o valoare normală neexcluzând activitatea de boală. VSH-ul poate fi crescut, ȋn
special ȋn condiţii de hipergamaglobilinemie.
Hemoleucograma poate prezenta variate semne de citopenie, ȋn special leucopenie, mai
rar trombocitopenie. Leucopenia este ȋn general uşoară şi frecvent fără modificarea formulei
leucocitate [16]. Dacă apare, limfopenia la un pacient cu SS vechi ar trebui să ridice suspiciunea
de evoluţie spre limfom malign. Anemia normocromă normocitară uşoară este identificată la
aproximativ 20% din pacienţi, ȋn special cei cu forme extraglandulare severe [12].
La fel ca şi ȋn alte suferinţe autoimune, hipergamaglobulinemia este frecventă, fiind
descrisă cu o prevalenţă estimată ȋntre 36 şi 62% [16].
Crioglobulinele, ȋn general datorate crioglobulinemiei mixte de tip II, pot fi ȋntalnite
asociate cu manifestări vasculitice. Triada crioglobulinemie, vasculită (purpură palpabilă) şi
hipocomplementemie (ȋn special C4) reprezintă un factor de prognostic negativ [17] legat ȋn
special de posibila evoluţie spre limfom malign.
Identificarea de autoanticorpi, ȋn special de tipul factorului reumatoid (FR) şi a anti-
corpilor anti nucleari (AAN) este foarte frecvent ȋntâlnită la pacienţii cu SS. Factorul reumatoid
237
poate fi detectat la 50-80% dintre pacienţi şi nu reprezintă neapărat un marker al unei poliartrite
reumatoide concomitente. Anticorpii antinucleari de interes pentru SS sunt anti-SS-A/Ro şi anti-
SS-B/La, care, deşi din punct de vedere al denumirii, SS provenind de la Sindrom Sjögren, sunt
strâns legaţi de acesta, nu sunt specifici afecţiunii. AAN, identificaţi la 50-80% din subiecţii cu
Sjögren sunt asociaţi cu imunofluorescenţă pătată pe substrat Hep-2 şi apar ȋn special la pacienţi
cu infiltraţie glandulară mai importantă şi manifestări extraglandulare mai severe [18]. Mai pot
fi ȋntalnite şi alte tipuri de autoanticorpi cum ar fi anticorpii anti fodrin, anticorpii anti receptori
muscarinici, anti ducte salivare, anti mitocondriali etc.
Diagnostic pozitiv
Suspiciunea de Sindrom Sjögren este ridicată la indivizii cu simptome persistente (peste
3 luni) de xerostomie, xeroftalmie asociate eventual cu tumefacţii parotidiene, carii dentare şi
modificări serologice sugestive (FR, AAN).
În momentul de faţă se folosesc două seturi de criterii de clasificare, este vorba de Cri-
teriile Consensului Europeano-American pentru SS primar [18] (tabelul 8) şi Criteriile Ameri-
can College of Rheumatology [20].
Diagnostic pozitiv: 4 din 6 criterii prezente, unul din criteriile 5 sau 6 obligatoriu
Criterii de excludere:
-antecedente de radioterapie la nivelul capului sau gâtului
-infecţie cu virus hepatic C
-infecţie HIV/SIDA
-diagnostic precedent de limfom
-sarcoidoză
-boala grefă contra gazdă
-folosirea medicaţiei anticolinergice.
238
a. Ați avut în ultimile 3 luni senzație persitentă de uscăciune a gurii?
b. Ați avut glande salivare persistent/recurent tumefiate ca adult?
c. Beți des apă pentru a vă ajuta sa înghițiți alimentele?
Criteriile ACR sunt provizorii, nu fac distincţia ȋntre SS primar şi secundar şi nu au fost
ȋncă adoptate de EULAR (European League Aganist Rheumatism).
Diagnostic diferenţial
Deşi aparent susţinerea unui diagnostic de SS nu este foarte dificilă, ȋn realitate, datorită
multitudinii de afecţiuni care pot prezenta atât manifestările glandulare principale (xerostomie
şi xeroftlmie) cât şi modificări imunologice (FR, AAN), acest lucru poate duce la confuzii. De
cele mai multe ori stabilirea diagnosticului de certitudine pune probleme care nu pot fi rezolvate
decât prin explorări minuţioase şi foarte frecvent prin examen histopatologic.
Scăderea secreţiei glandulare se poate datora consumului anumitor medicamente de tipul , ,
- -blocante (Clonidina, Propranolol, Labetalol etc), antispastice (Papaverină), antidepresive
triciclice, antiparkinsoniene (Carbidopa, Levodopa), antihistaminice, benzo-diazepine, sim-
patomimetice (pseudoefedrină) [1, 2]. Antecedentele de radioterapie a extremităţii cefalice pot
produce fibroză glandulară şi afectare funcţională severă. Xerooftalmia se mai poate asocia cu
blefarite, infecţii virale, folosirea îndelungată a lentilelor de contact, iar xerostomia cu cauze
psihogenice, deshidratare, leziuni traumatice la nivelul capului şi gâului, scleroza în plăci.
Diagnosticul difereţial cel mai greu de realizat este cu acele afecţiuni la care putem
întâlni atât scăderea secreţiei salivare şi lacrimale cât şi tumefacţiile parotidiene: infecţia cu
HIV, virus hepatic C, sarcoidoză [20]. Alte afecţiuni care pot mima Sindromul Sjögren sunt:
hiperlipoproteinemiile tip IV şi V, diabetul zaharat, amiloidoza, boala grefă contra gazdă etc.
Tratament
Tratamentul presupune medicaţie simptomatică adresată ȋn special afectării glandulare,
dar şi imunosupresor în special pentru manifestările extraglandulare severe.
Măsurile igieno-dietetice necesită educaţia pacientului pentru a avea o igienă riguroasă
a cavităţii bucale cu evitarea cariilor, evitarea expunerii la frig în cazul asocierii fenomenului
Raynaud. Se recomandă precauţie la folosirea unor medicamente care pot scădea suplimentar
secreţia glandulară (vezi diagnosticul diferenţial).
Simptomatologia datorată scăderii secreţiei lacrimale poate fi ameliorată prin
administrarea regulată a diverselor preparate de lacrimi artificiale. În lipsa răspunsului
satisfăcător se pot folosi pe perioade scurte steroizi topici sau ciclosporină (emulsie oftalmică
0,05%) [21].
Deoarece scăderea secretorie importantă se poate observa şi la cei care au distrusă
numai o parte a structurilor glandulare, folosirea unor agonişti colinergici parasimpa-tomimetici
neselectivi, de tipul Pilocarpinei sau selectivi, Cevimeline are efecte benefice prin stimularea
secreţiei la nivelul structurilor restante. Efectele, datorate acţiunii asupra receptorilor
muscarinici glandulari M3, au fost vizibile la cei cu afectare precoce şi numai în timpul
administrării [22].
Pentru afectarea articulară se folosesc frecvent antiinflamatoare nonsteroidiene utilizate
ȋn dozele uzuale. În cazul lipsei de eficienţă poate fi utilizată Hidroxiclorochina (HQN) ȋn doze
de 200-400mg/zi. Acelaşi tratament poate fi folosit şi ȋn cazurile persistente de mialgii sau
239
fatigabilitate. Totuşi, un studiu [23], dublu-orb, placebo-controlat, care a evaluat pacienţii trataţi
timp de 6 luni cu 400 mg HCQ a arătat rezultate comparabile cu placebo pe scala analogică
vizuală pentru fatigabilitate, durere şi xeroză, sustinând lipsa de efect ȋn folosirea pe termen
scurt. Tot pentru afectarea articulară severă, ȋn cazul lipsei de răspuns la antimalarice, se poate
folosi metotrexat.
Medicaţia imunosupresoare nu şi-a dovedit eficacitatea pentru simptomatologia
glandulară dar poate fi utilă ȋn managementul afectărilor extraglandulare de tipul artrită severă,
vasculită, manifestări neurologice sau cutanate importante. Nu există ȋnsă trialuri clinice
randomizate care să probeze acest aspect. Se poate utiliza ciclofosfamidă, imuran sau
micofenolat mofetil.
Referitor la tratamentul biologic, până ȋn momentul de faţă, ȋn ciuda câtorva trialuri
clinice existente, niciun produs nu a primit aprobarea pentru tratamentul SS. Blocantele TNFα
nu şi-au dovedit eficacitatea [24, 25] iar rezultatele obţinute cu alte ţinte terapeutice (rituximab,
epratuzumab, belimumab, abatacept etc) nu au fost pe deplin satisfăcătoare.
Mesaje de reţinut:
- SS este o afecţiune autoimună cronică ce lezează ţintit glandele exocrine
- afectează ȋn special femeile după decada a cincea de vârstă
- se poate asocia şi cu alte boli autoimune (SS secundar)
- ȋn evoluţie pot apărea diverse manifestări extraglandulare
- se poate complica cu limfm malign non-hodgkinian
- tratamentul disfuncţiei glandulare este ȋn principal simptomatic
- imunosupresia este rezervată afectărilor extraglandulare.
BIBLIOGRAFIE
1. Qin B, Wang J, Yang Z, Yang M, et al, Epidemiology of primary Sjögren's syndrome: a systematic re-
view and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(11):1983.
2. Amarasena R, Bowman S. Sjogren's syndrome. Clin Med. 2007 Jan-Feb;7(1):53-6.
3. Scofield RH, Bruner GR, Harley JB, Namjou B, Autoimmune thyroid disease is associated with a diagnosis
of secondary Sjogren’s syndrome in familial systemic lupus, Ann Rheum Dis 2007;66:410-413
4. Baer AN, Maynard JW, Shaikh F, Magder LS et al, Secondary’s Sjögren’s Syndrome in lupus erythemato-
sus defines a distinctive disease subset, J Rheumatol 2010;37:1143-9
5. Avouac J, Airo P, Dieude P, Caramaschi P et al Associated Autoimmune Diseases in Systemic Sclerosis
Define a Subset of Patients. J Rheumatol March 2010 37(3):608-614
6. Fox PC. Autoimmune diseases and Sjogren’s Syndrome, an autoimmune exocrinopathy Ann N Y Acad Sci.
2007
7. Kuo CF, Grainge MJ, Valdes AM, See LC et al, Familial Risk of Sjögren's Syndrome and Co-aggregation
of Autoimmune Diseases in Affected Families: A Nationwide Population Study, Arthritis Rheumatol. 2015
Jul;67(7):1904-12. doi: 10.1002/art.39127.
8. Zhou R, Rana TM. RNA-based mechanisms regulating host-virus interactions. Immunol Rev 2013; 253:97.
9. Gottenberg JE, Lavie F, Abbed K, et al. 2005. CD4 CD25 high regulatory T cells are not impaired in
patients with primary Sjögren’s syndrome. J Autoimmun 24;235-42
10. P Versura, M Frigato, M Cellini, R Mulè, et al, Diagnostic performance of tear function tests in Sjogren's
syndrome patients Tear test and Sjogren's syndrome, Eye 21, 229-237 (February 2007) |
doi:10.1038/sj.eye.6702204
11. Hernández-Molina G, Michel-Peregrina ML. Sjögren's syndrome and pancreatic affection Reumatol Clin.
2011 Mar-Apr;7(2):130-4.
12. Ramos-Casals M, Anaya JM, Garcia-Carrasco M et al. Cutaneous vasculitis in primary Sjogren syndrome:
classification and clinical significance of 52 patients. Medicine 2004;83:96–106
240
13. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, et al. Primary Sjogren syndrome. BMJ 2012;344:e3821.
14. Parambil J. G., Myers J. L.,. Lindell R. M,. Matteson E. L, Ryu J. H. Interstitial lung disease in primary
sjogren syndrome. Chest, November 1, 2006; 130(5): 1489 - 1495
15. E Theander, G Henriksson et al, Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren’s syndrome: a
cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors, Ann Rheum Dis 2006;65:796-803
doi:10.1136/ard.2005.041186
16. Malladi AS, Sack KE, Shiboski SC, Shiboski CH et al, Primary Sjögren's syndrome as a systemic disease:
a study of participants enrolled in an international Sjögren's syndrome registry. Arthritis Care Res (Hobo-
ken). 2012 Jun;64(6):911-8
17. García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallarés L et al, Primary Sjögren syndrome: clinical and
immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine. 2002;81(4):270.
18. Borg EJ, Risselada AP, Kelder JC, Relation of systemic autoantibodies to the number of extraglandular
manifestations in primary Sjögren's Syndrome: a retrospective analysis of 65 patients in the Netherlands.
Semin Arthritis Rheum. 2011 Jun;40(6):547-51.
19. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM et al, Classification criteria for Sjögren's syndrome:
a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group, Ann
Rheum Dis 2002;61:554-558 doi:10.1136/ard.61.6.554
20. Loustaud-Ratti V, Riche A, Liozon E, Labrousse F et al, Prevalence and characteristics of Sjögren's syn-
drome or Sicca syndrome in chronic hepatitis C virus infection: a prospective study. J Rheumatol 2001,
28:2245-2251.
21. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Bosch X, Tzioufas AG, Topical and systemic medica-
tions for the treatment of primary Sjögren's syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):399.
22. Bryne AC. Muscarinic agonists in the treatment of Sjögren's syndrome. A literature review of pilocarpine
and cevimeline. 2008.
23. Gottenberg JE, Ravaud P, Puéchal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in
primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA 2014; 312:249.
24. Mariette X et al, Inefficacy of infliximab in primary Sjögren's syndrome: results of the randomized, con-
trolled Trial of Remicade in Primary Sjögren's Syndrome (TRIPSS), Arthritis Rheum. 2004
Apr;50(4):1270-6.
25. Sankar V et al, Etanercept in Sjögren's syndrome: a twelve-week randomized, double-blind, placebo-con-
trolled pilot clinical trial. Arthritis Rheum. 2004 Jul; 50(7):2240-5
241
CAPITOLUL IX.
SCLERODERMIA SISTEMICĂ
Definiție
Scleroza sau sclerodermia sistemică (ScS) este o boală de ţesut conjunctiv (BȚC), ca-
racterizată prin autoimunitate, alterarea microvascularizaţiei şi fibroză interstiţială interesând
tegumentul şi unele organe interne (pulmon, cord, tub digestiv).
Epidemiologie
ScS este o afecțiune relativ rară, între BȚC fiind mai rară decât lupusul eritematos
sitemic sau sindromul Sjögren. Este de 4 ori mai frecventă la femei decât la bărbați și are o
incidență anuală (ajustată pentru vârstă și sex) estimat, într-o statistică americană efectuată între
2003-2008, la 5,6 cazuri per 100000 persoane. Prevalența bolii, după aceeași autori, a variat
între 13,5/100000 în 2003 și 18,4/100000 în 2008 [1].
Etiopatogenie
Etiologia ScS nu este cunoscută, ea fiind însă cel mai probabil plurifactorială și im-
plicând un teren genetic predispus, poligenic, în care mai ales genele complexului major de
histocompatibilitate joacă un rol important. O serie de factori externi au fost incriminați în eti-
ologia bolii: policlorura de vinil, unii solvenți organici, praful de siliciu, implantele de silicon,
unii agenți infecțioși precum virusul citomegalic, etc [2].
În privința patogeniei ScS, paradigma actuală consideră ca fiind evenimente foarte tim-
purii lezarea endoteliului vascular și tulburările sistemului imun, cu apariția microvasculopatiei
și a autoanticorpilor specifici ScS. Aceștia din urmă fac parte din grupul anticorpilor
antinucleari și sunt foarte numeroși; cel mai frecvent sunt întâlniți anticorpii: anti-
topoizomerază I (cunoscuți și ca -antiScl70), anti-centromer și anti-ARN polimerază III [2]. La
o parte din pacienți activarea sistemului imun asociază și inflamație, localizată în proporții
variabile la nivelul tendoanelor, articulațiilor, musculaturii striate, dar și în derm sau în inter-
stițiul pulmonar; acești pacienți au o evoluție mai severă a ScS.
Vasculopatia din ScS afectează vasele mici (arteriole, capilare, venule), și constă în
proliferare intimală și transformare mio-fibroblastică a tunicii musculare arteriolare. Consecința
este stenoza și chiar obstrucția vasculară, cauză de ischemie cronică a țesuturilor afectate. La
aceasta se adaugă și hiperreactivitatea vasculară cu vasospasm exagerat, manifestată clinic prin
fenomenul Raynaud. Modificările microvascularizației pot fi vizualizate de rutină la nivelul
242
cuticulelor periunghiale, prin capilaroscopie; ele se pot însă regăsi și la eventuala examinare
histologică (bioptică sau necroptică) a parenchimului pulmonar, a peretelui tubului digestiv, sau
a rinichiului.
Fibroza este un fenomen patogenic mai tardiv decât microvasculopatia și reprezintă
trăsătura cea mai tipică a ScS. Ea afectează dermul, cu evoluție centripetă (de la periferie către
centru), dar poate fi regăsită și în interstițiul pulmonar și miocardic, precum și în tunica
musculară a tubului digestiv. Fibroza se datorează sintezei excesive, de către fibroblaști, a
colagenului și altor componente ale matricei interstițiale [2].
Manifestări clinice
Ca toate BȚC, ScS are un tablou clinic variabil, dar cu prezența la majoritatea pacienților
a manifestărilor cutanate, musculo-scheletale și vasculare periferice. Afectarea organelor in-
terne (pulmon, cord, rinichi, tub digestiv) este mai puțin frecventă, cu excepția celei digestive:
peste 70% din pacienți au manifestări esofagiene [3].
243
Fibroza tegumentelor, marca tipică a ScS, este prezentă la peste 90% din pacienți, ea
lipsind doar în stadiile foarte timpurii de boală sau la rarele cazuri desemnate ca “sine sclero-
derma”. Ea apare inițial la nivelul degetelor mâinilor (sclerodactilie) și poate fi precedată de
edemul acestora, aspect cunoscut sub denumirea de “degete pufoase” (puffy fingers). Pielea
sclerodermică este îngroșată și aderentă la planurile subiacente (vezi Fig. 1), ceea ce face difi-
cilă, uneori chiar imposibilă, realizarea pliului cutanat prin pensarea cu două degete a pielii de
către examinator.Extinderea fibrozei cutanate de la nivelul degetelor în regiunile situate
proximal față de de articulațiile metacarpo-falangiene (MCF) ne oferă un diagnostic clinic de
ScS, acest aspect (sclerodactilie + scleroză cutanată proximal de art. MCF) fiind criteriul major
de clasificare pentru ScS. La nivelul feței, fibroza tegumentului realizează o serie de modificări
caracteristice: ștergerea ridurilor de expresie din jurul ochilor, efilarea nasului, subțierea
buzelor cu apariția unor riduri radiale periorale și micșorarea aperturii bucale. Toate aceste el-
emente definesc faciesul sclerodermic, prezent la majoritatea cazurilor evoluate (Fig. 2).
244
nivelul picioarelor și gambelor, și subsetul cu afectare cutanată difuză (ScS-d), în care fibroza
progresează și la nivelul brațelor, coapselor sau trunchiului [6].
Foarte frecvent, pielea este hiperpigmentată difuz, iar în unele cazuri apar și zone de
hipopigmentare sub forma de macule mici, vitiligo-like, conferind aspectul de “sare și piper”.
Unii pacienți dezvoltă depozite subcutanate de hidroxiapatită (calcinosis cutis), mai ales în
pulpa degetelor, dar și la nivelul suprafețelor de extensie ale articulațiilor (degete, coate, genunchi).
Prezente la mai puțin de un sfert din pacienți, aceste calcificări de părți moi pot fi uneori masive
și sunt adesea foarte supărătoare. Unele calcificări pot ulcera, cu evacuarea unui material cretos.
Manifestări musculo-scheletale
Majoritatea pacienților cu ScS prezintă artralgii și mialgii; doar o parte dezvoltă sinovită
(cu dureri și tumefacții articulare). Miopatia inflamatorie, asemănătoare cu cea din polimiozita
primară, este prezentă la un procent mic de cazuri și se exprimă clinic prin astenie musculară la
nivelul centurii scapulare și/sau pelvine [5].
Fibroza tendoanelor, alături de cea cutanată și de inflamația sinovială, poate duce la
contracturi articulare, cu diverse grade de anchiloză (Fig.1). Acest fenomen este observat cel
mai frecvent la degetele mâinilor și, în cazuri mai rare, dar severe (cu afectare cutanată difuză),
la glezne, genunchi, pumni, coate și umeri. Fricțiunile tendinoase sunt definite de crepitația
percepută de către examinator prin poziționarea mâinii sale pe aria de proiecție a tendoanelor
membrelor - atunci când pacientul execută mișcări de flexie -extensie. Cel mai adesea sunt
decelate deasupra gleznelor, dar și la nivelul genunchilor, pumnilor și coatelor; ele sunt semn
de prognostic nefavorabil și apar la pacienții cu afectare cutanată difuză (ScS-d) [3, 5].
Manifestări digestive
Peste 70% din pacienții cu ScS au afectare esofagiană, consecință a fibrozării tunicii
musculare netede, în cele două treimi distale ale esofagului. Concomitent cu scăderea peristal-
tismului scade și tonusul sfincterului esofagian inferior și al cardiei, consecințele clinice fiind
disfagia și pirozis-ul. Prin manometrie esofagiană, tulburările de motilitate esofagiană pot fi
decelate chiar la peste 90% dintre pacienți. Refluxul gastro-esofagian sever, neglijat terapeutic,
se poate complica cu esofagită, stricturi sau chiar cu metaplazia intestinală a mucoasei esofa-
giene distale, o condiție preneoplazică cunoscută ca sindromul Barrett [6].
Restul tubului digestiv, de la stomac la rect, este afectat de regulă mai discret, cu rare
excepții. Afectarea gastrică se manifestă prin balonare postprandială și sațietate precoce. Rare-
ori, telangiectaziile din mucoasa gastrică sunt numeroase și sângerează, ducând cu timpul la
anemie feriprivă. Afectarea intestinului subțire, cu hipoperistaltism, poate duce la colonizarea
acestuia cu floră colonică, a cărei proliferare excesivă determină diaree cronică și malabsorbție
generalizată, severă, care duce la cașexie. Aceste cazuri sunt din fericire rare, dar au un prog-
nostic foarte rezervat. Tot foarte rar, scăderea marcată a peristaltismului intestinal determină un
sindrom pseudoocluziv, cu absența timp de mai multe zile a scaunului și meteorizarea im-
portantă a abdomenului; zgomotele peristaltice sunt rare sau chiar absente, spre deosebire de o
ocluzie intestinală veritabilă [5].
Afectarea colonului se exprimă clinic prin constipație; rareori în ScS se întâlnește pro-
lapsul rectal, cu incontinență fecală – complicație care afectează sever calitatea vieții pa-
cientului.
245
Tot rar, ScS poate asocia afectare hepatică de tipul cirozei biliare primitive.
Manifestări cardio-pulmonare
Afectarea pulmonară din ScS este, cel mai frecvent, fibroza interstițială de tip pneu-
monie interstițială nespecifică. Prezentă la peste 50% din pacienți, ea este uneori severă și evo-
lutivă. Cealaltă formă de afectare pulmonară din ScS este hipertensiunea arterială pulmonară
(HTAP), complicație mai degrabă tardivă, afectând până la 15% dintre pacienți. Afectarea
pulmonară este în prezent principalacauză de deces legată de ScS. Atât în cazul fibrozei cât și
în HTAP, manifestările clinice sunt dispneea progresivă de efort și tusea neproductivă – ambele
relativ nespecifice și cu debut insidios. Este foarte importantă orientarea anamnezei asupra
acestor simptome, întrucât un diagnostic precoce de afectare pulmonară oferă șansa unui prog-
nostic mai bun.Toți pacienții cu ScS, chiar și cei fără dispnee semnificativă, trebuie investigați
paraclinic, la prima prezentare și ulterior cel puțin o dată pe an, prin teste funcționale pul-
monare, imagistică (la prima prezentare tomografia pulmonară cu secțiuni fine este obligatorie)
și ecocardiografie (vezi Explorări paraclinice) [7].
Mai rară decât afectarea pulmonară, interesarea cordului în ScS se manifestă cel mai
adesea printulburări de ritm și de conducere. O parte din pacienți au blocuri fasciculare sau de
ramură, mai rar blocuri atrio-ventriculare. Dintre tulburările de ritm, mai frecvente sunt extra-
sistolele, urmate de flutterul și fibrilația atrială. Moartea subită a unora dintre pacienții cu ScS
este atribuită unor aritmii ventriculare severe [3].
Afectarea miocardului este de tip fibroză interstițială neomogen răspândită; rareori
aceasta duce la cardiomiopatierestrictivă. Este însă întâlnită mai frecvent disfuncția diastolică
a ventriculului stâng. De asemenea, secundar afectării pulmonare (fibroză sau HTAP), pacienții
cu ScS pot dezvolta insuficiență a cordului drept.
În sfârșit, rară, pericardita este întâlnită în ScS și poate duce, într-un număr mic de ca-
zuri, la tamponadă.
Manifestări renale
Cea mai frecventă formă de interesare renală în ScS este proteinuria izolată, factor de
prognostic prost, asociat cu o mortalitate crescută. Ea este urmată, ca frecvență, de criza renală
sclerodermică (CRS), o formă de insuficiență renală rapid progresivă, cu mecanism vascular:
leziunea histologică se regăsește la nivelul arteriolelor renale, care suferă hiperplazie a intimei
și mediei, cu îngustarea lumenului. Un rol important în producerea CRS îl joacă sistemul ren-
ină-angiotensină-aldosteron.
Clinic, pacienții cu CRS dezvoltă hipertensiune arterială, cu agravare rapidă și eventual
complicată cu insuficiență ventriculară stângă sau edem cerebral. Totodată, diureza se reduce,
pacienții devenind oligurici și apoi anurici. CRS apare mai frecvent la pacienții din subsetul
ScS-d, în primii ani de la debutul bolii, și ca factor de risc a fost identificată corticoterapia
sistemică cu doze mai mari de 15 mg/zi prednison (sau echivalent). Este importantă urmărirea
tensiunii arteriale cu aparat propriu, acasă, de către pacienți, întrucât un diagnostic precoce de
CRS și instituirea urgentă a tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) modifică radical prognosticul. Înainte de apariția IECA, mortalitatea CRS era de peste
85%, în prezent ea fiind sub 25% prin utilizarea acestora și a hemodializei. Dacă tratamentul se
246
instituie cu întârziere, există riscul ca pacientul să rămână dependent de hemodializă și să nece-
site transplant renal [5].
Rar, pacienții cu ScS pot dezvolta glomerulonefrite, exprimate prin sindrom nefritic sau
nefrotic.
Manifestări sistemice
Majoritatea pacienților cu ScS descriu fatigabilitate. Cei cu forme mai severe de boală
prezintă anorexie și scădere în greutate, putând ajunge la cașexie. Febra este necaracteristică,
prezența ei sugerează o infecție.
Explorări paraclinice
Întrucât de cele mai multe ori diagnosticul de ScS estestabilit în baza examenului clinic,
cu constatarea afectării cutanate caracteristice, explorarea paraclinică are predominant rolul de
evaluare a afectării de organ/sistem și de stabilire a severității bolii. În cazurile aflate foarte
aproape de debut, sau cu manifestări clinice discrete, capilaroscopia periunghială (CPU) per-
mite un diagnostic precoce, prin evidențierea modificărilor vasculare specific ScS (vezi mai
sus, manifestări vasculare periferice) [3]. CPU este astfel foarte importantă pentru deosebirea
pacienților cu fenomen Raynaud care vor evolua către ScS de cei care au fenomen Raynaud
primar sau de etiologie non-imună.
Investigațiile de laborator necesare pentru evaluarea unui pacient cu (sau suspectat de)
ScS includ: hemograma, care nu prezintă modificări specifice în ScS, cea mai frecventă
anomalie fiind anemia inflamatorie; reactanții de fază acută (VSH, proteina C reactivă,
fibrinogen), a căror creștere caracterizează cazurile cu activitate crescută a bolii și prognostic
prost; transaminazele și creatinkinaza serică, pentru decelarea eventualei componente
miozitice; acidul uric seric (o valoare crescută este factor predictiv independent pentru HTAP)
și complementul seric (cel puțin fracțiunea C3), care în cazurile evolutive poate avea valori
scăzute, ca în lupusul eritematos sistemic [5]. La examenul sumar de urină, detectarea
proteinuriei sugerează afectare renală și esteun factor de prognostic nefavorabil. Pacienții cu
CRS dezvoltă retenție azotată.
Testele serologice de determinat la momentul diagnosticului sunt anticorpii antinucleari
(prin tehnica imunofluorescenței indirecte – vezi capitolul Investigații paraclinice) și
autoanticorpii ScS-specifici: anti-Scl-70 – care au ca substrat antigenic anti-topoizomeraza I,
anti-centromer, anti-ARN polimerază III etc. Acești 3 autoanticorpi sunt importanți pentru
diagnostic, fiind incluși în criteriile de clasificare ACR/EULAR pentru ScS, dar au și valoare
prognostică: anticorpii anti-centromer definesc un subset de pacienți cu pronostic mai bun, în
timp ce anticorpii anti-Scl 70 se asociază cu fibroza pulmonară și o speranță de viață mai redusă.
În prezent sunt cunoscuți peste 25 de autoanticorpi ScS-specifici, dar în uz clinic au intrat doar
o parte dintre ei. Teste imunologice de tip imunoblot, care pot identifica concomitent 10-15
tipuri distincte de autoanticorpi, sunt disponibile comercial și includ și antigene ca Pm-Scl,
Th/To, U1RNP [3].
Electrocardiograma se efectuează de rutină și permite evidențierea tulburărilor de ritm
și de conducere. Ecocardiografia este de preferat să se efectueze cel puțin la momentul
diagnosticului și apoi anual, pentru a detecta pericardita și a evalua funcția sistolică și diastolică
a ambilor ventriculi. La pacienți cu ScS cu durată de peste 3 ani există un risc mai mare de
247
HTAP, iar examenul ecocardiografic cu power-Doppler permite estimarea presiunii arteriale
pulmonare sistolice, prim măsurarea vitezei de regurgitare tricuspidiană. Absența regurgitării
tricuspidiene sugerează un risc neglijabil de HTAP. Pentru diagnosticul de HTAP este necesar
cateterismul cordului drept, metodă invazivă rezervată pacienților cu risc înalt de HTAP
(sugerat ecocardiografic). La pacienții la care suspectăm o afectare miocardică sclerodermică
este utilă imagistica în rezonanță magnetică [5, 7].
Explorarea funcțională pulmonară include spirometria, cu determinarea capacității
vitale forțate (CVF), și determinarea difuziunii alveolo-capilare a monoxidului de carbon
(DLCO). Ambii parametri scad în fibrozele pulmonare, inclusiv în cea din ScS, în timp ce în
HTAP DLCO scade iar CVF păstrează valori cvasinormale. Este recomandabilă realizarea
testelor funcționale pulmonare la momentul diagnosticului și apoi cel puțin anual, iar la
pacienții cu afectare pulmonară la intervale de 3-6 luni, pentru evaluarea evolutivității și a
răspunsului la tratament [7].
Pentru detectarea afectării interstițiale pulmonare, explorarea de referință este
computer-tomografia (CT) pulmonară de înaltă rezoluție (cu cupe fine, de maxim 2 mm).
Aceasta este necesară la toți pacienții la prima prezentare și permite vizualizarea aspectului de
tip “sticlă mată” precum și a celui reticulo-nodular, de tip “fagure de miere”. Din păcate, CT
pulmonară este foarte iradiantă, deocamdată, de aceea repetarea ei se face cât mai rar posibil
(la 1-2 ani), la acei pacienți la care probele funcționale pulmonare se deteriorează. Examenul
lichidului de lavaj bronho-alveolar este rezervat unor cazuri selecționate și nu se efectuează de
rutină [3, 5].
Afectarea digestivă poate fi explorată prin pasaj baritat eso-gastro-duodenal și endosco-
pie digestivă superioară; afectarea esofagiană poate fi evidențiată în stadii precoce prin pH-
metrie și manometrie esofagiană.
Calcificările de părți moi sunt evidențiabile prin radiografii standard, dintre care cel mai
adesea este efectuată cea a mâinilor. În cazuri rare, pe radiografie se pot observa leziuni de
artrită erozivă, similar celor din poliartrita reumatoidă.Sinovita și tenosinovita pot fi obiectivate
ecografic. La pacienții la care suspectăm asocierea cu miozită vom efectua electromiografie și,
eventual, imagistică în rezonanță magnetică pentru decelarea edemului muscular.
Biopsia cutanată, de cele mai multe ori, nu este necesară pentru diagnostic. În cazuri
rare ea poate fi realizată în scopul diagnosticului diferențial, atunci când este mai probabilă o
altă boală cu îngroșare cutatată (vezi mai jos Diagnostic diferențial) [3].
248
Un tip particular de ScS-l este sindromul CREST (denumire acronimică în care C=cal-
cinoză, R=Raynaud, E=afectare esofagiană, S=sclerodactilie, T=telangiectazii).
Diagnosticul diferențial al ScS se face cu alte boli în care apare îngroșarea tegumentelor:
mixedem, fasciita eozinofilică (Schulman), scleredema adultorum (Buschke). Ultimele două
sunt boli foarte rare, cu mecanism necunoscut, în care se remarcă îngroșarea pielii la nivelul
membrelor, simetric bilateral (în fasceita eozinofilică), respectiv la nivelul trunchiului, mai ales
pe gât, ceafă, decolteu (în scleredema adultorum), dar cu cruțarea degetelor mâinilor, semn
important care permite excluderea ScS [3].
Tratament
Tratamentul ScS este complex și trebuie adaptat pentru fiecare pacient în parte [9, 10, 11].
Măsurile igieno-dietetice includ evitarea frigului, protejarea extremităților cu mănuși respectiv
încălțăminte calduroasă, alimentație adaptată la gradul afectării digestive (se vor avea în vedere
măsurile anti-reflux gastro-esofagian) și gimnastică blândă, dar perseverentă a articulațiilor
afectate de contracture [9].
Tratamentul medicamentos nu include, deocamdată, mjloace farmacologice care să
reușească stăpânirea tuturor manifestărilor bolii. De aceea, în majoritatea cazurilor, vom folosi
concomitent mai multe medicamente, vizând controlul diferitelor afectări de organ/sistem [10].
249
Tabel 1. Criteriile de clasificare ACR/EULAR 2013 pentru ScS [8]
Criterii Punctaj
Telangiectazii 2
250
Inhibitorii fosfodiesterazei 5 (IPDE-5) sunt reprezentați de sildenafil și tadalafil și au
avantajul administrării orale (ex. sildenafil 20 mg de 3 ori pe zi). Dintre ARET-1, care de ase-
menea se administrează oral, bosentanul, în doză de 125 mg de 2 ori pe zi, s-a dovedit eficace
în prevenția recurenței ulcerațiilor digitale [9].
Alte medicamente frecvent utilizate alături de vasodilatatoare pentru controlul mani-
festărilor vasculare periferice din ScS, deși nu dispun de studii care să le ateste eficacitatea, sunt
antiagregantele plachetare (mai ales aspirina, în doze de 75-100 mg/zi) și pentoxifilina.
Pacienții cu gangrene digitale beneficiază de anticoagulare cu heparină (atât nefracționată cât
și cu masă moleculară mică); la aceștia nu trebuie uitat tratamentul local (eventual chirurgical),
tratamentul analgezic și, după caz, cel antibiotic [11].
Tratamentul HTAP este de dorit să se inițieze în etape evolutive cât mai precoce ale
acesteia, ceea ce impune un diagnostic precoce (ideal în clasa funcțională II a dispneei). Se
începe cu tratament oral din clasa IPDE-5 (sildenafil, tadalafil) sau ARET-1 (bosentan, ambris-
entan, macitentan) și este de dorit trecerea promptă la asocierea acestor agenți vasoactivi la
pacienții la care se remarcă agravarea simptomelor sau deteriorarea probelor funcționale pul-
monare. O nouă clasă de medicație orală pentru HTAP, stimulatorii guanilat-ciclazei solubile,
are ca reprezentant unic riociguatul, aprobat atât în SUA cât și în Europa; acesta poate fi folosit
atât în monoterapie, cât și în combinație cu ceilalți agenți vasoactivi. În sfârșit, în cazurile severe
se adaugă la medicația orală și prostanoizi, în administrare intravenoasă continuă (epo-
prostenol), cu pompă subcutanată (treprostinilul) sau inhalator, intranazal (ilomedinul).Trata-
mentul HTAP ameliorează calitatea vieții, crește toleranța la efort și prelungește semnificativ
durata de viață a pacienților cu HTAP [7, 11].
Tratamentul cu agenți imunosupresivi (metotrexat, azatioprină, ciclofosfamidă, mico-
fenolat mofetil, ciclosporină A) nu este indicat la toți pacienții cu ScS. Cei cu afectare cutanată
semnificativă, dar fără fibroză pulmonară, pot beneficia de metotrexat (MTX); acesta mai este
indicat la pacienții cu sinovită sau miozită, în doze de 10-25 mg/săptămână, oral sau subcutanat [9].
Pacienții cu afectare interstițială pulmonară evolutivă pot beneficia de tratament cu ciclo-
fosfamidă (CYC). (11) Este de preferat administrarea CYC în perfuzie, în cicluri lunare de 0,5-
0,8 mg/m2 (administrare unică sau fracționat în 2-3 zile), timp de 6 luni, după care se spațiază
ciclurile la 2-3 luni pentru un total de 18-24 luni de tratament [12]. La pacienții cu evoluție bună
după primele 6 luni de tratament cu CYC (creștere cu peste 10% a DLCO și/sau CVF) se poate
recurge la tratament de întreținere cu azatioprină (1-2 mg/kg/zi) sau micofenolat mofetil (2-3 g/zi),
ambele cu administrare orală. Recent, un studiu clinic randomizat a dovedit că eficacitatea mi-
cofenolatului ca imunosupresiv de primă intenție este similară cu cea a CYC la pacienții cu ScS
și afectare interstițială pulmonară, cu un profil de siguranță superior acesteia [13]. Glucocorti-
coizii trebuie utilizați cu multă prudență la pacienții cu ScS întrucât sunt asociați cu un risc
crescut de criză renală [9]. La pacienții cu miozită, sinovită sau tenosinovite severe ei pot fi
administrați pe perioade relative scurte (săptămâni-luni), încercând a nu se depăși o doză zilnică
de 15 mg prednison. Pacienții cu manifestări musculo-articulare mai pot beneficia și de anti-
inflamatoare nesteroidiene (cure scurte) și/sau analgezice (paracetamol, tramadol) [11].
Pacienții cu ScS-d, fibroză pulmonară și factori de risc multipli pentru o evoluție severă
pot de asemenea beneficia de transplantul autolog de celulă stem hematogenă (TACS). Acesta
presupune izolarea celulelor stem din sângele periferic și activarea lor în ambulator, ablația
sistemului imun al pacientului (de regulă cu mega-doze de CYC) și, în final, reconstituirea
251
sistemului imun prin administrarea intravenoasă a celulelor stem. TACS are o mortalitate
periprocedurală relativ mare datorită imunodepresiei severe pe care o presupune. Un studiu
clinic randomizat a arătat că pacienții care fac TACS au o rată mai bună de supraviețuire fără
complicații după 2 ani de la inițierea tratamentului, în comparație cu cei care primesc tratamen-
tul clasic cu CYC [13].
Tratamentul crizei renale scerodermice include IECA și, eventual, terapie de substituție
a funcției renale (TSFR). Prognosticul CRS a fost mult îmbunătățit după apariția IECA.
Pacienții care ajung să facă TSFR sunt de regulă hemodializați, așteptându-se minim un an până
la un eventual transplant renal, întrucât există speranța de recuperare, cel puțin parțială, a
funcției renale, în primii 2 ani de la debutul CSR [11].
Tratamentul afectării digestive din ScS variază în funcție de tipul de afectare. La
pacienții cu reflux și/sau disfagie, prokineticele au un beneficiu limitat, totuși pot fi încercate
în scopul ameliorării simptomelor. Tratamentul de bază al refluxului gastro-esofagian este re-
prezentat de inhibitorii de pompă protonică (omeprazol, pantoprazol etc.) în administrare pe
perioade îndelungate, în doze care să realizeze controlul simptomelor. Pacienții cu diaree
cronică prin supraproliferare bacteriană au nevoie de tratament antibiotic oral, cu spectru larg,
timp îndelungat, cu schimbarea antibioticului la fiecare 2-4 săptămâni. Cei cu malabsorbție
severă beneficiază de nutriție parenterală totală până la reluarea toleranței la alimentația orală. [9].
Întrucât la o parte din pacienți boala continuă să evolueze în ciuda tratamentului, iar pentru
multe dintre manifestările clinice nu dispunem de un tratament care să asigure dispariția aces-
tora (remisiunea clinică a bolii), în prezent se desfășoară pe plan mondial un amplu efort de
cercetare. Sunt testați în ScS atât agenți biologici deja aprobați pentru alte indicații (ex. în
poliartrita reumatoidă), ca tocilizumabul, abataceptul și rituximabul, cât și alte medicamente,
cele mai multe vizând blocarea procesului de fibroză.În concluzie, avem motive să credem că
în următorii ani vom asista la apariția unor tratamente pentru ScS superioare celor din prezent,
care să reușească controlul acestei boli [10].
Mesaje de reținut
- Sclerodermia sistemică este o boală de țesut conjunctiv caracterizată prin microvas-
culopatie și fibroză cutanată și viscerală. Are un progrnostic nefavorabil și o mortali-
tate considerabilă.
- Diagnosticul este adesea ușor de stabilit în fazele evolutive avansate, prinsimplu ex-
amen clinic, care constată fibroza cutanată acrală, cu evoluție centripetă. Majoritatea
pacienților au și fenomen Raynaud și manifestări musculo-articulare. O parte dez-
voltă fibroză a organelor interne, de temut fiind fibroza pulmonară progresivă.Com-
plicații viscerale mai rare sunt hipertensiunea arterială pulmonară (în absența fibro-
zei) și criza renală sclerodermică. Pacienții trebuie reevaluați periodic, cu investigații
paraclinice sistematice, pentru decelarea extinderii bolii și surprinderea acesteia cât
mai precoce.
- Tratamentul actual include imunosupresive (la pacienții cu sinovită, miozită sau afec-
tare interstițială pulmonară), vasodilatatoare (pentru controlul manifestărilor vascu-
lare periferice și, după caz, a HTAP) și medicație simptomatică. El trebuie adaptat
manifestărilor clinice ale fiecărui pacient.
252
BIBLIOGRAFIE
1. Furst DE, Fernandes AW, Iorga SR, et al. Epidemiology of systemic sclerosis in a large US managed care
population. J Rheumatol. 2012; 39: 784-786.
2. Codullo V, Distler O, Montecucco C. Pathophysiology of systemic sclerosis, in: Novel Insights into
Systemic Sclerosis Management, Editori Cutolo M & Smith V, Ed. Future Medicine, Londra 2013: 22-
35.
3. Matucci Cerinic M, Steen V, Nash P et al. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and
diagnosis. Rheumatology 2009; 48: iii8 – iii13.
4. Giordano N, Montella A, Corallo C, et al. Pulmonary hypertension: a correct diagnosis for a suitable
therapy in scleroderma patients. Clin Exp Rheumatol. 2015; 33(4 Suppl 91): S182-189.
5. Elhai M, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Systemic sclerosis: Recent insights. Joint Bone Spine. 2015;
82:148-153.
6. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2001;
28: 1573 – 1576.
7. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic
sclerosis – a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research (EUSTAR) group data base. Ann
Rheum Dis. 2007; 66: 754–763.
8. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. Classification criteria for systemic sclerosis: an American
College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis.
2013; 72: 1747-1755.
9. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J et al. EULAR/EUSTAR recommendations for the treatment of
systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 620-628.
10. Dobrota R, Mihai C, Distler O. Personalized medicine in systemic sclerosis: facts and promises. Curr
Rheumatol Rep. 2014;16: 425.
11. Nihtyanova SI, Ong VG, Denton CP. Current management strategies for systemic sclerosis. Clin Exp
Rheumatol. 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
12. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung dis-
ease. N Engl J Med. 2006; 354: 2655-2666.
13. Clements P, Tashkin DP, Roth M, et al. The Scleroderma Lung Study II (SLS II) shows that both oral
cyclophosphamide and mycophenolate mofetil are efficacious in treating progressive interstitial lung dis-
ease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): abstract 1075.
14. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. High dose immunoablation and autologous hematopoietic stem
cell transplantation versus monthly intravenous pulse therapy cyclophosphamide in severe systemic scle-
rosis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4167-4174.
253
CAPITOLUL X.
BOALA MIXTĂ DE ȚESUT CONJUNCTIV
Ioan Ancuța
Boala mixtă de țesut conjunctiv (BMTC) sau maladia Sharp este o entitate clinică aparte,
cu o etiologie necunoscută, cuprinzând elemente de polimiozită (PM), sclerodermie (SSc), lu-
pus eritematos sistemic (LES) şi poliartrită reumatoidă (PR) în asociere cu titruri înalte de an-
ticorpi anti-U1-RNP. Manifestările clinice evoluează insidios, pe parcursul mai multor ani, fără
a fi prezente integral de la începutul bolii [3, 22].
Epidemiologie
Nu se cunoaște cu exactitate prevalența acestei afecţiuni (2:100.000 anual) [1], indica-
torii epidemiologici fiind, însă, net inferiori LES, dar comparabili cu cei ai SSc. BMTC
afectează cu predilecţie femeile, cu un raport pe sexe ce variază între 9-16:1. Deşi vârful de
incidenţă se situează în etapa de vârstă 28-37 ani, boala poate debuta la orice vârtă [22].
Etiopatogenie
BMTC rămâne în continuare parţial descifrată, intervenţia unor factori trigger (de me-
diu, inclusiv substanţe chimice sau agenţi infecţiosi) promovând un răspuns imun aberant pe un
teren cu susceptibilitate genetică [22].
Reţinem eventualitatea implicării toxicelor de tipul clorurii de vinil sau a siliciului în
iniţierea evenimentelor patogenice caracteristice bolii, dar şi rolul infecţiilor virale (retrovi-
rusuri, virusul Epstein-Barr, citomegalovirus) şi a mimentismului molecular în apariţia anticor-
pilor anti-U1-RNP specifici afecţiunii [22]. Spre deosebire de alte boli reumatismale cu deter-
minism imun, procainamida este singurul agent terapeutic cu potenţial inductor al BMTC, fiind
raportate creşteri pasagere ale răspunsului imun anti-RNP la iniţierea medicaţiei [22].
Se consideră că autoantigenul declanșator al autoimunităţii în contextul BMTC este ri-
bonucleoproteina U1; practic, activarea celulelor dendritice (prin intermediul receptorilor
TLR3/7/8) și a limfocitelor B de către această nucleoproteină determină sinteza de autoanticorpi
anti-U1-RNP [5]. Ambele linii celulare menţionate intervin ulterior în activarea subpopulaţiei
TCD4+, cu impact dual asupra clonelelor de limfocite B producătoare de autoanticorpi specifici
(anti-U1-RNP)și TCD8+ citotoxice, prin intermediul factorilor de diferențiere și creștere. La
rândul lor, limfocitele TCD8+ activate eliberează granzime din grupul proteazelor (perforina,
caspaza 3) care lizează proteine multiple, inclusiv ADN-ul, determinând apoptoza [6]. Pe de
254
altă parte, aceste enzime modifică permeabilitatea membranei mitocondriale, promovând lezi-
uni celulare ireversibile prin stress oxidativ. Suplimentar, celulele TCD8+ blochează activitatea
subpopulaţiei T reglatoare (TR) inducând pierderea toleranței imune. Aşadar, semnalul de
pierdere a toleranței imune și de formare a leziunilor tisulare în BMTC, acţionează în dublu
sens limfocit B - limfocit T - limfocit B [4].
BMTC este considerată o entitate clinică distinctă dat fiind următoarelor caracteristici
genetice, serologice şi clinic [22]:
Manifestări clinice
Tabloul clinic al BMTC însumeazӑ aspecte clinice comune mai multor boli autoimune
de ţesutconjunctiv, respectiv LES, SSc, PM şi PR; acestea apar treptat, în timp [22]. Inițial, sunt
descrise manifestări de tipul fenomenului Raynaud, artritei, edemului mâinilor bilateral (faţa
dorsalӑ), miozitei și disfuncției esofagiane [16], eventual asociate unei simptomatologii gene-
rale, nespecifice definitӑ prin fatigabilitate, astenie, limfadenopatie, febrӑ; foarte rar există de
la început afectare renală sau de sistem nervos central [18].
Manifestӑri cutaneo-mucoase
Afectarea cutanatӑ îmbracӑ aspecte scleroderma- sau lupus-like [22]; astfel, edemul
feței dorsale a mâinilorapare ca element frecvent de diagnostic la 60% din cazuri, fiind prezent
şi în stadiul edematos al SSc, alӑturi de puffy fingers [22]. De asemenea, sclerodactilia şi cal-
cinoza pot fi decelate în BMTC [22]. Mai mult, la circa jumătate din cazuripot apare rash malar,
fotosensibilitate sau papule Gottron, în timp ce manifestări de tipul ulceraţiilor orale, livedo
reticularis, leziuni discoide, telangiectazii, rash heliotrop sau sindrom sicca (xerostomie,
xeroftalmie sunt, de asemenea, raportate în procent semnificativ [22].
255
Manifestӑri vasculare
Se regӑsesc la majoritatea pacienţilor cu BMTC, cea mai frecventӑ expresie clinicӑ a
vasculopatiei periferice digitale fiind fenomenul Raynaud [17]. Prezent din stadiile precoce ale
bolii şi putând precede cu caţiva ani debutul altor manifestӑri specifice bolii, fenomenul Raynaud
se poate complica cu ulceraţii digitale şi/ sau gangrenӑ digitalӑ, conturând un tablou clinic şi
capilaroscopic similar SSc [22]. Un alt aspect al vasculopatiei din BMTC este hipertensiunea
arterialӑ pulmonarӑ, ce reflectӑ vasculopatia proliferativӑ cu afectare predominantӑ a vaselor
mari [22].
Manifestӑri musculo-scheletale
Artralgia și artrită sunt frecvente și considerate element de diagnostic conform criteriilor
în vigoare [22]. Discutӑm de artritӑ erozivӑ, cu pattern PR-like (afectare poliarticularӑ, bilat-
eralӑ, simetricӑ, preferenţial la nivelul articulaţiilor mici ale mâinilor şi piciorului), seropozitivӑ
(factor reumatoid) în peste 50% din cazuri [16], cu deformӑri, dizabilitate şi severitate superio-
arӑ artritei descrise în LES sau SSc [22]. Evaluarea radiologicӑ relevӑ prezenţa leziunilor ca-
racteristice PR, şi anume eroziuni marginale, osteoporozӑ periarticularӑ, geode subcondrale,
eventual subluxaţii [22]. Artrita non-erozivӑ şi artropatia Jaccoud sunt mai rar prezente [22].
Alte manifestӑri includ liza falangei terminale (pânӑ la 60% cazuri), artritӑ mutilantӑ şi sub-
luxaţia atlanto-axoidianӑ, ultimele douӑ fiind rare [22].
Miozita cu alterarea performanţelor musculare şi, eventual, bulversarea enzimologiei
musculare serice comparabilӑ cu PM clasicӑ, este o manifestare frecventă în BMTC, mergând
pânӑ la ¾ din cazuri [3, 22]. Catalogatӑ ca şi criteriu clinic relevant pentru diagnostic, miozita
este adesea prezentӑ din etapa iniţialӑ bolii, cu debut acut, febril şi rӑspuns bun la glucocorti-
coizi [22].
Manifestӑri pulmonare
Deşi în majoritatea cazurilor asimptomaticӑ, afectarea pulmonarӑ în BMTC este
frecventӑ şi multifaţetatӑ. Manifestӑrile comune includhipertensiunea arterialӑpulmonară
(HTAP), boala pulmonară interstițială şi pleurezia, în timp ce aspecte clinice de tipul bolii trom-
boembolice, alveolitei hemoragice, disfuncției respiratorii restrictive, vasculitei şi pneumoniei
de aspirație (secundară refluxului gastroesofagian) aparţin categoriei manifestӑrilor rare [16, 22].
Principalele simptome legate de afectarea pulmonarӑsunt nespecifice BMTC, respectiv
tusea uscată non-productivӑ, dispneea, senzația de constricție și durerea toracică [22].
Boala interstiţialӑ pulmonarӑ apare la mai mult de 50% din BMTC, fiind cuantificate pe baza
unui protocol complex de explorare ce presupune de la CT de înaltӑ rezoluţie (aspecte caracter-
istice de „geam mat”) şi clasica radiografie toracică cu infiltrate reticulare bibazilar, la alterarea
capacității de difuziune alveolo-capilare a monoxidului de carbon (DLCO) şi afectare de tip
restrictiv a probelor funcţionale pulmonare [22].
Alӑturi de aceasta, HTAP reprezintӑ una din complicaţiile redutabile ale BMTC, fiind
o cauză majoră de deces, raportatӑ la aproximativ o treime din cazuri [22]. Definitӑ prin
creşterea presiunii în artera pulmonarӑ la valori de peste 25 mmHg în repaus asociatâ cu o
presiune capilarӑ pulmonarӑ sub 15 mm Hg decelabilӑ prin cateterism cardiac drept, HTAP
reţine atenţia prin potenţialul de severitate şi necesitatea screening-ului sistematic al pacienţilor
la risc [22].
256
Manfestӑri cardiace
Afectarea cardiacӑ este descrisӑ per ansamblu la un procent de 20-30% din pacienţii cu
BMTC [22], cea mai comună manifestare fiind pericardită cu elemente definitorii comparabile
cu pericardita din LES. Miocardita este rară [14], iar afectarea miocardicӑ este, de cele mai
multe ori, consideratӑ secundară HTAP şi manifestӑ prin aritmii şi insuficienţă cardiacă. Ano-
maliile ECG sunt raportate la 1 din 5 cazuri de BMTC, variind de la hipertrofia ventriculară și
atrială dreaptă la tulburări de conducere [22]. Mai mult, riscul de evenimente cardio-vasculare
este şi apanajul BMTC [22].
Manifestӑri gastro-intestinale
Frecvent este vorba de simptome legate de disfuncţia esofagianӑ de tipul bolii de reflux
gastroesofagian cu fenomene de pirozis, odinofagie, regurgitație, simptome similare cu cele din
sclerodermie [10]. Tulburӑri de peristalticӑ se regӑsesc la nivelul întreg tractului digestiv, atât
la nivel gastric (evacuare întârziatӑ), cât şi la nivel intestinal, cu sindroame secundare de mal-
absorbţie şi pseudodiverticulitӑ [22]. Mult mai rar sunt aduse în atenţie perforaţiile colonice cu
hemoperitoneu, megacolonul, ascitӑ, enteropatia cu pierdere proteicӑ importantӑ, ciroză biliară
primitivă, hipertensiune portală, pneumatoză intestinală, hepatitӑ cronică autoimună şi sindrom
Budd-Chiari [22].
Manifestӑri neuro-psihiatrice
Afectarea severӑ a sistemului nervos central este extrem de rară în BMTC; sunt descrise
însӑ neuropatii periferice de tipul nevralgiei trigeminale în circa 25% cazuri, similare celei din
SSc [11, 22]. Cefaleea, mai ales de cauzӑ vascularӑ, şi hipoacuzia neurosenzorială sunt adesea
identificate [22]. Între manifestӑrile neurologice rare se regӑsesc hemoragia cerebrală, mielita
transversӑ, encefalopatie multifocală progresivă şi neuropatie demielinizantă sindrom de coadă
de cal, vasculita retiniană [22].
Manifestӑri renale
Ca și afectarea de sistem nervos central, boala renală severӑeste foarte rară în BMTC.
Sunt descrise, la ¼ din bolnavi, forme ușoare de glomerulonefritӑ proliferativӑ focale sau mem-
branoasӑ [15]. Mai mult, criza renalӑ hipertensivӑ asemanatoare celei din SSc poate fi apanajul
BMTC. Se pare însa cӑ prezenţa anomaliilor serologice de tip anticorpi anti-U1-RNP conferӑ
protecţie în faţa afectӑrii renale semnificative, deopotrivӑ în contextul BMTC, dar şi al LES [22].
Manifestӑri hematologice
Circa jumătate din pacienți prezintӑlimfadenopatie nespecifică. Manifestările de tip ane-
mie, limfopenie şi leucopenie sunt frecvent raportate în BMTC [22]; dacӑ anemia este legată
de inflamatia cronicӑ, de obicei, de severitate joasӑ, afectarea liniei albe este strict corelatӑcu
activitatea bolii, la fel în LES [22]. Pe de altӑ parte, trombocitopenia mediatӑ imun este mult
mai rar raportatӑ [18, 22].
257
Explorari paraclinice
Markeri serologici
Anomaliile imunologice se situează pe două paliere, respectiv anticorpi specifici BMTC
(anti-U1RNP) şi anticorpi nespecifici BMTC, decelaţi şi în alte boli reumatologice cu deter-
minism imun.
Anticorpii anti U1-RNP reprezintă elementul de specificitate al bolii, titrul crescut peste
1:1600 prin metoda de hemaglutinare având valenţe diagnostice; reţinem aspectul caracteristic
pătat, demonstrat prin imunofluorescența indirectă şi corelația cu statusul de activitate al bolii [22].
Panelul de anticorpi nespecifici se referă la anticorpii antinucleri totali (ANA) prezenţi
la majoritatea pacienților [3], factorul reumatoid pozitiv în 50-70% din cazuri, anticorpii anti-
Ro/SS-A şi anti-La/SS-B identificaţi în 25% cazuri, asociat manifestărilor de tipul sindromului
sicca; anticorpii antifosfolipidici sunt ocazional prezenţi, corelat cu trombocitopenia şi
hipertensiunea pulmonară [22].
Suplimentar, hipergamaglobulinemie, în special de tip IgG, şi hipocomplementemia
sunt elemente de însoţire prezente în circa 25% cazuri [22].
Markeri de inflamaţie
VSH şi proteina C reactivă (CRP) sunt, în general, crescute şi reflectă activitatea bolii.
Alte explorări
Afectarea viscerală polimorfă impune o serie de explorări complementare, necesare
pentru diagnosticare, cuantificarea activităţii şi severităţii; astfel se pretează efectuarea de radi-
ografie toracică, CT pulmonar de înaltă rezoluție şi teste funcționale respiratorii, ECG şi eco-
cardiografie, tranzit baritat eso-gastro-duodenal cu manometrie, eventual endoscopie digestivă,
capilaroscopie [22].
Diagnostic pozitiv
Au fost formulate patru seturi de criterii de diagnostic şi clasificare a BMTC, ce în-
sumează manifestări clinice şi serologice definitorii pentru boală [22]. Redăm criteriile Alar-
con-Segovia care sunt cel mai frecvent utilizate în practică, prezentând cea mai bună sensibili-
tate şi specificitate diagnostică (Table 1)[22].
258
Diagnostic diferențial
Dat fiind polimorfismul clinic şi, mai ales, manifestărilor comune cu LES, PM, SSs şi PR,
se impune un diagnostic diferenţial pertinent cu aceste boli. Mai mult, boala nediferenţiată de
ţesut conjunctiv şi sindroamele overlap reprezintă alte patologii de luat în atenţie pentru o
corectă catalogare a pacientului [22]. Astfel:
O analiză comparativă a aspectelor clinice şi paraclinice ale BMTC versus LES, SSc, PM
sau PR este redată în tabelul 2 [22].
Tratament
Tratamentul BMTC nu este unul specific, ci preluat din protocoalele terapeutice aferente
LES, SSc, PM/DM, PR [21]. Adaptarea terapiei se realizează în funcție de prezența dominantă
a elementelor clinice, raportat la etapa de activitate şi severitate a afectării viscerale [12, 13].
Tratamentul manifestărilor articulare include în formele ușoare (artralgii sau artrită
non-erozivă) AINS, iar în formele non-responsive doze joase de corticoterapie asociate sau nu
259
cu antimalaric de sinteză. Atenţie la adminstrarea AINS (ibuprofen), legat de riscul de menin-
gită aseptică în BMTC [22]. Pentru formele severe, refractare sau de artrită erozivă, sunt utili-
zate remisivele sintetice de tipul metotrexat-ului sau leflunomidei. Deşi cu răspuns spectaculos
pe afectarea poliarticulară refractară, utilizarea blocanților de TNF alfa nu se recomandă de-
oarece precipită manifestările lupus-like ale BMTC [21, 22].
Tratamentul manifestărilor miozitice presupune adminstrarea corticoterapiei în doze
0.5-1mg/kg/zi prednison sau echivalent asociată sau nu cu imunosupresoare de tipul azathio-
priei sau methotrexat-ului în funcţie de severitatea citolizei musculare [22]. În cazurile severe
de miozită, refractare la terapia menţionată, se preferă imunoglobulinele i.v. [22].
Tratamentul manifestărilor cutanate lupus-like de genul rash se referă, în primul
rând, la evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete şi utilizarea de creme cu ecran fotoprotector
(SPF-100), la care se asociază antimalarice de sinteză (hidroxiclorochină), eventual corticoste-
roizi topic [22].
Tratamentul manifestărilor vasculare are în atenţie deopotrivă vasculopatia periferică dig-
itală (fenomen Raynaud, ulceraţii digitale) și HTAP, făcând apel la medicaţia vasoactivă [21, 22].
Pentru fenomenul Raynaud, terapia non-farmacologică este axată pe măsuri profilactice,
respectiv evitarea factorilor declanşatori sau agravanţi (frig, cafeina, fumat, beta-blocante).
Medicația standard utilizată este reprezentată de blocanții de calciu (nifedipină, amlodipină),
vasodilatatoare periferice de tipul pentoxifilinei pentru formele moderate, în timp ce pentru
formele severe cu ulceraţii digitale, ischemie critică digitală şi/sau gangrenă se asociază pros-
taglandine (analogi de prostaciclină, iloprost, adminstrat perfuzabil, analog de PGE1, alprosta-
dil, sau derivaţi de PGI2, epoprostenol) [21, 22]. Antagoniştii receptorilor de endotelină
(bosentan) au efect profilactic în apariția de noi ulceraţii digitale. Simpatectomia digitală este
rezervată cazurilor cu ischemie digitală critică [21, 22].
HTAP secundară BMTC are indicație terapeutică în funcţie de clasa funcţională WHO
şi presupune medicaţie vasoactivă de tipul prostaciclinei, inhibitorilor de 5-fosfodiesterază
(PDE), antagoniştilor de receptori endotelină; adminstrarea blocanţilor de canale calcice este
dependentă de testul de vasoreactivitate [13, 22]. Diureticele, digoxinul, anticoagularea orală şi
oxigenoterapia nu sunt însă validate în acest context [21, 22].
Beneficiile corticosteroizilor și a ciclofosfamidei sunt raportate pe cazuri selecţionate
de HTAP asociată BMT [13, 22].
Tratamentul afectării cardiace de tipul pericarditei urmează tratamentul din LES cu
AINS asociate sau nu cu corticoterapie doze variabile (0.5-1 mg/kg/zi) în situaţia persistenţei.
Fiind catalogată ca manifestare potenţial ameninţatoare de viaţă, miocardită are indicație de
doze mari de corticoterapie orală (1mg/kg/zi prednison sau echivalent), cu pulse-terapie i.v.
prealabilă (1g metilprednisolon per adminstrare, 3 zile consecutiv), în asociere cu azathioprină,
micofenolat de mofetil sau ciclofosfamidă ca terapie de menţinere a remisiunii [22].
Tratamentul afectării gastro-intestinale în BMTC este similar cu cel din sclerodermie
pentru disfuncția esofagiană referitor la inhibitorii de pompă de protoni (omeprazol, pantopra-
zol) şi medicaţia prokinetică (metoclopramid); glucocorticoizii în doze medii (25-30mg/zi pred-
nison sau echivalent) măresc presiunea în sfincterul esofagian inferior și au un efect de
îmbunătățire a peristalticii [21, 22].
260
Tratamentul afectării pulmonare este raportat la semnificaţia clinică, făcând apel la
simplul AINS (afectare pleurală simptomatică de severitate joasă) sau corticoterapie în doze
0.5-1 mg/kg/zi oral în cazuri severe, în conformitate cu protocolul afectării serozitice din LES [22].
Alveolită fibrozantă impune asocierea ciclofosfamidei (adminstrare orală sau pulsuri
lunare iv, respectând condiţiile specifice acestei medicaţii) cu corticoterapie (1 mg/kg/zi pred-
nison oral sau pulse terapie clasică cu metilprednisolon) [22].
Tratamentul afectării renale. Forma comună de afectare în BMTC este glomerulone-
frită membranoasă, si este descrisa rar [22]. Tratamentul include la formele ușoare inhibitori
de enzimă de conversie pentru scăderea proteinuriei iar pentru formele medii corticoterapie
asociată cu micofenolat mofetil sau ciclofosfamida [22].
Tratamentul manifestărilor neurologice de tip nevralgie de trigemen se limiteza la
corticoterapie în perioadă limitată (7-10 zile) cu doze de 25-30mg/zi prednison sau echivalent,
asociata cu analgezice și anticonvulsivante de tipul carbamazepinei [22].
Tratamentul manifestărilor hematologice. Anemia, leucopenia și trombocitopenia nu
ajung severe în boală mixtă de țesut conjuctiv și de aceea nu au un tratament specific [22].
Trombocitopenia severea este foarte rară și tratamentul ei este cel clasic cu corticoterapie
1mg/kg/zi prednison sau echivalent [22].
Prognostic
BMTC este, în general, mai bun comparativ cu LES, SScsau PM, dar devine rezervat în
cazurile de HTAP, considerata principala cauza de mortalitate [22].
Mesaje de reținut:
- Orice pacient care nu îndeplinește în totalitate criteriile de diagnostic pentru PR, LES,
SSc sau PM poate avea o BMTC.
- Particular pentru această boală este prezența tumefacțiilor la mâini, a artritei erozive cu
factor reumatoid pozitiv, a hipertensiunii arteriale pulmonare și a fenomenului Raynaud.
Foarte rar există afectare renală și de sistem nervos central
- Anticorpii anti U1-RNP sunt extrem de specifici
- Prognosticul bolii este mai bun decât la bolile de la care împrumută manifestări clinice,
dar este sever în cazul prezenței hipertensiunii arteriale pulmonare.
- Boală nu are un tratament specific decât cel similar patologiei pe care o împrumută.
BIBLIOGRAFIE
1. Ungprasert P, Crowson CS, Chowdhary VR, Ernste FC, Moder KG, Matteson EL. Epidemiology of connec-
tive tissue disorders. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45 Suppl 3:iii3-4
2. Kaneoka H, Hsu KC, Takeda Y, Sharp GC, Hoffman RW. Molecular genetic analysis of HLA-DR and HLA-
DQ genes among anti-U1-70-kd autoantibody positive connective tissue disease patients. Arthritis Rheum.
1992; 35(1):83-94.
3. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease--an apparently
distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen
(ENA). Am J Med. 1972;52(2):148-59.
4. Fenning S, Wolff-Vorbeck G, Hackl W, Krawinkel U, Luhrmann R, Northemann W, et al. T cell lines rec-
ognizing the 70-kD protein of U1 small nuclear ribonucleoprotein (U1snRNP). Clin Exp Immunol. 1995
Sep;101(3):408-13.
261
5. Greidinger EL, Zang YJ, Jaimes K, Martinez L, Nassiri M, Hoffman RW. CD4(+) T cells target epitopes
residing within the RNA-binding domain of the U1-70-kDa small nuclear ribonucleoprotein autoantigen
and have restricted TCR diversity in an HLA-DR4-transgenic murine model of mixed connective tissue dis-
ease. J Immunol. 2008 Jun 15;180(12):8444-54.
6. Casciola-Rosen L, Andrade F, Ulanet D, Wong WB, Rosen A. Cleavage by granzyme B is strongly predic-
tive of autoantigen status: implications for initiation of autoimmunity. J Exp Med. 1999;190(6):815-26.
7. Kasukawa R TT, Miyawaki S et al. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective
tissue disease. Amsterdam: Elsevier 1987.
8. Alarcon-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue
disease. Study of 593 patients. J Rheumatol. 1989;16(3):328-34.
9. Alarcon-Segovia D. Mixed connective tissue disease and overlap syndromes. Clin Dermatol.
1994;12(2):309-16.
10. Marshall JB, Kretschmar JM, Gerhardt DC, Winship DH, Winn D, Treadwell EL, et al. Gastrointestinal
manifestations of mixed connective tissue disease. Gastroenterology. 1990;98(5 Pt 1):1232-8.
11. Hagen NA, Stevens JC, Michet CJ, Jr. Trigeminal sensory neuropathy associated with connective tissue
diseases. Neurology. 1990 Jun;40(6):891-6.
12. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive therapy in lupus-
and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis
of twenty-three cases. Arthritis Rheum. 2008 Feb;58(2):521-31.
13. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in connective tissue
diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest. 2006 Jul;130(1):182-9
14. Dutschmann L, Ferreira C, De Sousa G, Miranda MI, Santos MJ, Pereira MJ, et al. Cardiac manifestations
of connective tissue diseases]. Acta Med Port. 1989;2(2):103-10.
15. Kitridou RC, Akmal M, Turkel SB, Ehresmann GR, Quismorio FP, Jr., Massry SG. Renal involvement in
mixed connective tissue disease: a longitudinal clinicopathologic study. Semin Arthritis Rheum.
1986;16(2):135-45.
16. Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, et al. Clinical and immunoserological
characteristics of mixed connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension. Scand
J Immunol. 2006 Jul;64(1):69-76.
17. Grader-Beck T, Wigley FM. Raynaud's phenomenon in mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin
North Am. 2005;31(3):465-81
18. Smolen JS, Steiner G. Mixed connective tissue disease: to be or not to be? Arthritis Rheum. 1998;41(5):768-
77.
19. Kaneoka H, Hsu KC, Takeda Y, Sharp GC, Hoffman RW. Molecular genetic analysis of HLA-DR and HLA-
DQ genes among anti-U1-70-kd autoantibody positive connective tissue disease patients. Arthritis Rheum.
20. Rosen A, Casciola-Rosen L. Clearing the way to mechanisms of autoimmunity. Nat Med. 2001;7(6):664-5.
21. Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblat M. Rheumatology. Sixth edition. Elsevier 2015
22. Beyer C, Distler O, Distler JHW, Connective Tissue Diseases: Concepts and Overlap Syndromes, In: EU-
LAR. Textbool on Rheumatic Diseases, ed Bijlsma J, coed sa Silva JA< Hachulla E, Dogerty M, Cope A,
Liote F, BMJ Group 2012; pp 457-475
262
CAPITOLUL XI.
MIOPATII INFLAMATOARE IDIOPATICE
Denisa Predețeanu
Epidemiologie
MII sunt boli relativ rare. Estimările epidemiologice sunt dificil de obţinut, deoarece
bolile sunt neobişnuite şi, în plus, lipsesc criterii de diagnostic acceptate universal și există
diferențe majore geografice de codificare și raportare a cazurilor.
Este important de subliniat că incidența și prevalența generală actuală a MII este în
creștere față de cea raportată anterior datorită conștientizării medicilor asupra heterogenicității
acestui grup de boli și a progreselor în performanța diagnostică și a managementului corect al
acestor bolnavi. O revedere sistematică a literaturii de specialitate între 2008 si 2013 arată că
incidența generală este de 1,16-19/milion/an, iar prevalența generală este de 2,4-33,8/100 000
indivizi [1].
În general,vârsta de debut pentru MII are o distribuţie cu vârfuri între 10 şi 15 ani la
copii şi 45 şi 60 ani la adulţi, acest aspect susţinând conceptul formelor separate la copii faţă de
adulţi. Astfel, dacă la copii predomină DM juvenilă asociată cu vasculită, la adulţi predomină
PM asociată cu neoplazie sau cu alte boli ale ţesutului vasculo-conjunctiv. Femeile sunt afectate
mai frecvent decât bărbaţii, rata generală femei/bărbaţi fiind de 2,5/1. Dacă în DM juvenilă rata
femei/bărbaţi este 1/1, în PM asociată cu alte boli ale ţesutului vasculo-conjunctiv ea este de 8-10/1.
MCI este cea mai comună formă de MII la bărbați de peste 50 ani. MNMI este o entitate
recent recunoscută, existând actualmente o incidență crescută a acestei forme de MII justificată
de folosirea de statine.
263
Etiopatogenie
Cauza MII este incomplet cunoscută, dar se presupune a fi multifactorială,
considerându-se că în producerea lor factorii imuni şi factorii de mediu acţionează simultan sau
succesiv la indivizi susceptibili genetic.
264
manifestări cutanate fără sindrom miopatic in asociere cu pneumopatia interstitială
severă. Anticorpii anti-p155/140 sunt îndreptați față de transcriptional intermediary
factor 1 (TIFI-γ) și sunt asociati frecvent cu malignitatea avînd o sensibilitate de 70%
și o specificitate de 89%. Anticorpii anti-200/100 îndreptați față de 3hidroxi-3-
metilglutaril CoA reductaza (HMG/CoA-reductaza) caracterizează MNMI indusă de
statine (Tabel 1) [2]. De menţionat că nu este încă stabilit actualmente dacă
autoanticorpii specifici miozitei au rol în mecanismul imunopatogenic al bolii sau ei
sunt numai un epifenomen.
o Autoanticorpii asociați miozitei apar frecvent la pacienții cu MII, prevalența lor fiind
de aproximativ 41,4%. Astfel, autoanticorpii anti-PM-Scl și autonticorpii anti-Ku
caracterizează pacienții cu sindrom overlap miozită-sclerodermie, iar autoanticorpiii
anti Ro (SS-A) se corelează cu manifestări clinice de sindrom Sjogren și LES [3].
o Mecanismele imunopatogenice au dobândit recent rol important în inducerea MII.
Modalitatea prin care agenţii etiologici produc boala este considerată a fi de ordin
imunologic, dar ponderea mecanismului fundamental de producere a leziunii, prin
mediere imună celulară sau humorală, este diferită în funcţie de tipul de MII. Este
cunoscut de multă vreme că examinarea biopsiilor musculare prin tehnici de
imunofluorescenţă arată o distribuţie diferită a limfocitelor în infiltratul inflamator
265
mononuclear la pacienţii cu DM pe de o parte şi PM sau MCI pe de altă parte, aceasta
pledând pentru mecanisme diferite de producere a entităţilor menţionate.
Astfel, în DM limfocitele B sunt relativ frecvente în regiunea perivasculară unde se
identifică şi componente ale complementului (complexul de atac al membranei/C5-9), aceasta
arătând că există o injurie vasculară iniţială cu microangiopatie şi ischemie musculară. Alături
de limfocitele B se identifică în proporţie crescută şi celule T helper (CD4+) situate în special
perivascular şi în perimisium. Există de asemenea în endomisium şi rare celule T activate care
sunt celule T citotoxice (CD8+). Aceste observaţii susţin ideea existenţei în DM a unui
mecanism imun mediat predominant humoral. Atrofia perifasciculară a fibrelor musculare
striate este caracteristică şi este atribuită efectelor ischemice.
În contrast, în PM şi MCI limfocitele B sunt rare, dar se remarcă prezenţa în
endomisium a celulelor T citotoxice (CD8+) acompaniate de macrofage care invadează fibrele
musculare non-necrotice. În plus, moleculele HLA de clasa I, care în mod normal isi pierd
expresia de pe fibrele musculare în cursul dezvoltării lor, vor avea o expresie crescută pe fibrele
musculare la pacienții cu miozită și, prin funcția lor de prezentare a antigenului endogen sau
viral celulelor T citotoxice CD8+, vor produce moartea celulelor musculare prin efect citotoxic
direct al celulelor TCD8+. Examinarea ultrastructurală arată că fibrele musculare au aspect de
“fagure de miere” prin cavităţi pline cu macrofage şi celule T citotoxice (CD8+) care îşi trimit
prelungiri în miocite. În MCI examinarea histologică a grupelor musculare cel mai intens
afectate evidenţiază modificări asemănătoare PM, constând în inflamaţie în endomisium şi
perimisium, necroză şi regenerări de fibre musculare striate asociate cu atrofie. Tehnicile de
imunohistochimie arată prezenţa de limfocite T citotoxic (CD8+) şi macrofage care invadează
fibrele musculare non-necrotice şi ulterior le distrug. Caracteristica histologică a MCI constă în
evidenţierea la microscopul optic prin colorația cu tricrom pe preparatele la gheață a unor
vacuole înconjurate de material granular situat în interiorul fibrelor musculare. La microscopia
electronică s-a constatat că aceste granulaţii conţin filamente de 15-20 nm prezente în special
în citoplasmă şi mai rar în nucleu în imediata vecinătate a vacuolelor. Aceste granulaţii au fost
identificate ca fiind depozite de amiloid, explicând astfel răspunsul slab la tratament al acestui
tip de miopatie. Aceste constatări arată că, spre deosebire de DM, în PM şi MCI injuria
musculară este produsă printr-un mecanism imun mediat predominant celular [4, 5].
În MNMI biopsia musculară arată necroză extensivă a fibrelor musculare cu infiltrat
inflamator limfocitar minim în asociere cu o expresie crescută a moleculelor HLA de clasa I pe
fibrele musculare necrotice [6].
Se consideră actualmente că expresia crescută a moleculelor HLA de clasa I pe suprafaţa
celulelor musculare striate degenerate sau regenerate de la pacienţii cu MII este implicată în
inducerea slăbiciunii musculare şi pierderea funcţiei musculare chiar în absenţa infiltratului
inflamator sau distrucţiei fibrei musculare striate prin dezvoltarea ţesutului fibros sau grăsos.
o Citokinele au roluri importante în procesele imuno-inflamatoare şi probabil că participă
şi în imunopatogenia MII. Studiile imunohistochimice pe biopsii musculare de la
pacienţii cu MII arată expresii crescute de TNFα şi IL-1 β, ele fiind produse predominant
de către celulele mononucleare activate din leziunea histologică musculară. TNFα şi IL-
1 β sunt implicate în creşterea expresiei moleculelor HLA de clasa I pe suprafaţa
celulelor musculare striate de la pacienţii cu MII, deşi acest efect este mai diminuat
decât cel mediat prin IFNγ [7].
266
o Apoptoza. Studii recente atribuie apoptozei semnificaţie importantă în etiopatogenia
MII. Apoptoza mediată prin Fas/FasL şi TNF-R1/TNFα este importantă în MII, aceasta
fiind susţinută de expresia crescută a Fas şi TNF-R1 pe suprafaţa celulelor musculare
striate şi a celulelor mononucleare inflamatoare din leziunea histologică musculară. Este
stabilit actualmente că la pacienţii cu MII apoptoza este blocată intracelular prin
expresia crescută local a variate molecule antiapoptotice cum este Fas–associated death
domain-like IL-1 converting enzyme (FLICE)-inhibitory protein [8].
267
insuficiență renală precum și cu niveluri crescute de autoanticorpi anti-200/100 (anti-HMGCoA
reductaza); există o asociere a MNMI indusă de statine cu genele HLA de clasa a II-a și mai
ales cu HLA-DRB1*1101.
Glucocorticoizii, in special in doze mari și pentru perioade lungi de timp, pot induce
miopatie cortizonică cu caracteristici clinice și paraclinice definite. Miopatia cortizonică poate
apare la pacienții cu MII in cursul tratamentului cortizonic ridicând probleme evidente de
diagnostic diferențial.
Alcoolul poate rar induce o rabdomioliză acută, dar cel mai frecvent produce o miopatie
cronică în care biopsia musculară arată acumulare de lipide în fibrele musculare și absența
inflamației.
Clorochina și hidroxiclorichina sunt de asemenea miopatice; deși hidroxiclorochina este
indicată in tratamentul manifestărilor cutanate din DM, perioda de utilizare este limitată tocmai
datorită efectului ei miopatic.
o Neoplazia se asociază frecvent cu anumite forme de MII si în special cu DM care este
cea mai importantă manifestare paraneoplazică reumatologică. Riscul crescut al
pacienților cu DM de a dezvolta o neoplazie este atât la debut cât și în cursul a
aproaximativ 10 ani de evoluție a bolii reumatologice. Este cunoscut faptul că DM cu
autoimunitate negativă (anti-tARN sintetaza, anti-Mi2), cu sindrom inflamator
nespecific absent (VSH, fibrinogen, proteină C reactivă) și valori normale de CK au
riscul cel mai mare de a se asocia cu o neoplazie.
Neoplasmele cele mai frecvent asociate cu DM ca paraneoplazie sunt cele de plămân,
sân, ovar, uter, laringe, stomac, colon; de menționat că și neoplaziile hematologice cum sunt
limfoamele se pot asocia cu DM.
Consecința clinică a riscului crescut a DM de a se asocia cu o neoplazie este necesitatea
unui screening complet pentru neoplazie atât la debutul bolii cât și în cursul evoluției ei.
Pentru PM, asocierea cu o neoplazie este nesigură [9].
o Radiațiile UV sunt de asemenea implicate in inducerea leziunilor caracteristice DM și
aceasta este susținută de apariția leziunilor cutanate caracteristice bolii pe suprafețe ale
corpului expuse la soare.
Manifestări clinice
269
4. Manifestări articulare sunt reprezentate de artralgii sau artrite ale mâinilor bilateral,
acute sau cronice, foarte asemănătoare cu cele din PR dar nicodată erozive.
5. Manifestările viscerale semnifică evoluţia severă a bolii:
o Manifestările gastro-intestinale sunt urmarea miozitei musculaturii faringiene
posterioare şi a celei esofagiene din treimea superioară cu structură de fibră musculară striată.
Cele mai comune manifestări gastro-intestinale sunt legate de anomalii motorii, dar
manifestările amenințătoare de viață sunt secundare vasculopatiei ischemice.
Pacienții pot avea dificultate în deglutiție și regurgitare nazală, peristaltică esofagiană
și gastrointestinală anormală, reducerea mobilității gastrointestinale, hernie hiatală cu esofagită
de reflux și formare ulterioară de stricturi.La producerea disfagiei mai contribuie, printr-un
mecanism neelucidat, afectarea sfincterului esofagian inferior cu structură de fibră musculară
netedă. Disfagia reprezintă un semn de gravitate şi de prognostic sever al bolii. Procesul
inflamator duce la modificări în endoteliul arterelor mici și capilarelor cu ischemie și necroză
în orice parte a tractului gastro-intestinal, rezultând în ulcerație, perforație și hemoragie.
o Manifestările pulmonare reprezintă cea mai frecventă afectare extramusculară,
apărând la 40% dintre pacienții cu PM/DM; există multiple pattern-uri ale afectării pulmonare
în PM/DM, boala pulmonară interstițială (BPI) fiind cea mai frecventă. Implicarea muşchilor
intercostali şi a diafragmului reprezintă principalul mecanism al afectării pulmonare din
PM/DM; o condiție potențial fatală, pneumonia de aspirație, apare la 17% dintre pacienții cu
PM/DM cu afectare pulmonară. Autoanticorpii anti-aminoacil-tARN sintetaza (anti-Jo-1, anti-
PL-7, anti-PL-12 etc) determină frecvența, evoluția și severitatea BPI la pacienții cu PM/DM,
ei putând avea și valoare predictivă.
Diagnosticul afectării pulmonare la pacienții cu PM/DM se stabilește pe baza acelorași
elemente utilizate in toate bolile de țesut vasculo-conjunctiv cu afectre pulmonară: examen
clinic (tuse seacă, dispnee de efort), radiografia pulmonară (desen interstițial accentuat
infrahilar), probe funcționale respiratorii (disfuncție ventilatorie de tip restrictiv) cu reducerea
capacității de difuziune alveolo-capilară a monooxidului de carbon, examen CT pulmonar de
înaltă rezoluție (desen interstitial de tip “fagure de miere”); lavajul bronhoalveolar cu cercetarea
celularității oferă cea mai fidelă informație referitoare la activitatea bolii.
Este important de subliniat că afectarea pulmonară poate fi observată și la pacienți fără
afectare musculară evidentă.
o Manifestările cardio-vasculare clinice sunt rare. Miocardita este responsabilă
de apariţia tulburărilor de ritm şi conducere atrio-ventriculare sau intraventriculare. Fenomenul
Raynaud, semnificând implicarea arteriolelor digitale, este întâlnit în MII mai ales în asociere
cu hipertrofia cuticulară și teleangiectaziile periunghiale [10].
Explorări paraclinice
Examenele de laborator utilizate în diagnosticarea bolii sunt variate şi sunt reprezentate
de:
1. Creşterea nivelului enzimelor serice de origine musculară - creatinkinaza (CK),
adolaza (ALD), transaminaza glutamoxalacetică (TGO) şi lacticodehidrogenaza (LDH) -
confirmă prezenţa sindromului miopatic.
270
CK există în ser sub forma a trei izoforme: MM, MB şi BB. Izoforma MM predomină
în muşchiul scheletal şi cardiac. Izoenzima MB este găsită predominant în muşchiul cardiac, ea
fiiind un component minor şi al muşchiului scheletal mai ales în faza embrionară şi de
regenerare. Izoenzima BB este majoră în creier şi muşchiul neted. Prezenţa unor nivele crescute
de CK impune stabilirea sursei tisulare a enzimei. Exerciţiile fizice atât izometrice cât şi
aerobice, medicamentele (morfina, benzodiazepina şi barbituricele), injuriile hipoxice şi
inflamatoare produc creşteri ale nivelului seric al CK.
În MII CK este crescută de aproximativ 10 ori normalul. Are mare valoare diagnostică
şi prognostică, fiind un indicator sensibil al extensiei necrozei fibrei musculare util pentru
monitorizarea pacienţilor sub tratament. În MII majoritatea nivelurilor serice crescute ale CK
rezultă din necroza musculară, creşterile fiind atribuite izoformei MM. Totuşi, izoforma MB
poate apare în miozita fără afectare cardiacă.
Extrem de rar valorile CK sunt normale. Această situaţie poate fi întâlnită când există
un inhibitor circulant al CK, în formele tardive de boală cu atrofii musculare severe sau când
boala se asociază cu o neoplazie.
Alte enzime de origine musculară (ALD, TGO, LDH) sunt utilizate împreună cu CK in
dignosticul pozitiv al bolii şi monitorizarea pacienţilor sub tratament.
Pacienţii cu MII pot prezenta şi creşteri ale excreţiei urinare de creatină, precum şi valori
crescute ale mioglobinei serice şi uneori mioglobinurie.
2. Explorarea electromiografică (EMG) prezintă traseu de tip miopatic. Înregistrarea
constă în apariţia de fibrilaţii spontane de repaus, asociate cu potenţiale polifazice de durată
scurtă şi amplitudine mai mică decât normalul produse de contracţia musculară voluntară
precum şi descărcări pseudomiotonice bizare, repetitive de mare frecvenţă evocate de
contracţia muşchiului prin inserţia unui electrod. De menţionat că triada completă este găsită
la 40% dintre pacienţi şi că 10-15% dintre pacienţi pot prezenta EMG normală.
EMG este utilă şi pentru selectarea muşchiului în vederea efectuării biopsiei musculare.
3. Biopsia musculară practicată în zone musculare care nu au suferit traumatisme,
injecţii și care nu au fost supuse studiului EMG dă informaţii variate în diversele faze evolutive
ale bolii (Fig. 3).
Astfel, în faza inițială, activă a bolii explorarea morfologică arată următoarele
modificări ale fibrei musculare striate: degenerescenţă vacuolară a fibrelor musculare, necroză
miofibrilară dispusă focal sau segmentar, infiltrat cu celule mononucleare (limfocite,
plasmocite, macrofage) dispus în endomisium şi perimisium cu invadarea fibrelor musculare în
cazul PM şi MCI sau perivascular fără invadarea fibrelor musculare în DM, angiită a vaselor
pielii, ţesutului subcutan şi tractului intestinal cu tromboze şi microinfarcte. Internalizarea
nucleilor fibrelor musculare și omogenizarea lor sunt alte caracteristici ale fazei acute a bolii.
În faza tardivă, cronică a bolii se remarcă: fibrozare endomisială şi perimisială, atrofie
perifasciculară, semne de regenerare miofibrilară, calcificări musculare.
271
Infiltrat inflamator mononuclear Internalizarea nucleilor fibrelor musculare
Fig. 2. Aspectul histologic al biopsiei musculare în MII-MO (colecția Spital Clinic “Sf.
Maria”)
272
7. Anomalii capilare vizibile la capilaroscopie sub forma modificărilor distrofice ale
capilarelor periunghiale apar în special în DM asociată cu alte boli de colagen sau în PM cu
sindrom Raynaud.
8. Imaging prin rezonanță magnetică (IRM) de tip “hole-body”, folosind short tau
inversion recovery (STIR) sau imagini de tip T1-și T2-weighted poate distinge între mușchiul
normal, edem ca semn de inflamație și fibroză ca eveniment final al procesului inflamator. Deși
poate stabili extensia procesului inflamator muscular, poate indica locul de elecție al unei
eventuale biopsii musculare și poate fi utilizat în urmărirea răspunsului la tratament, IRM nu
poate înlocui biopsia musculară datorită lipsei ei de specificiate.
9. Alte investigaţii cum sunt videofluoroscopia faringo-esofagiană, studiul transferului
alveolo-capilar al monooxidului de carbon (DLco) şi scintigrafia miocardică sunt indicate
pentru stabilirea determinărilor viscerale ale bolii în stadiu infraclinic.
Diagnostic pozitiv
Există multiple seturi de criterii vechi și noi utilizate în diagnosticul și clasificarea MII.
Este de menționat faptul că criteriile mai vechi sunt sensibile, dar nu sunt specifice deși sunt
incă folosite in studii clinice și astfel sunt responsabile de includerea de pacienți care nu au MII.
Diagnosticul pozitiv al PM/DM se bazează încă pe criteriile lui Bohan și Peter din 1975
(Tabel 2)[11, 12].
273
Tabel 3. Criterii de clasificare pentru MII (Targoff) [13]
Criterii majore
1. BPI (neexplicată prin expuneri la factori de mediu, ocupaționali sau droguri)
2. PM/DM în conformitate cu criteriilr lui Bohan și Peter
Criterii minore
1. Artrita
2. Fenomenul Raynaud
3. Mâna mecanicului
Criterii diagnostice pentru sindromul anti-sintetaza: prezența oricărui autoanticorp anti-
tARN sintetaza+2 criterii majore sau 1 criteriu major și 2 criterii minore
Forme clinice
Stabilirea diagnosticului de sindrom miopatic (clinic, imunobiochimic,
electromiografic, histologic) impune ulterior identificarea formei clinice de MII.
PM idiopatică primară apare la 1/3 dintre bolnavi. Are un debut
insidios, interesează mai ales musculatura centurii pelvine, 25% dintre bol-
navi prezintă disfagie, iar 1/3 au manifestări cardiace. Se asociază relativ frecvent cu
autoanticorpi anti-t-ARN sintetaza cel mai prevalent fiind antoanticorpul anti-Jo-1.
DM idiopatică primară care apare de asemenea la 1/3 dintre bolnavi are caracteristică
afectarea tegumentară cu edem periorbitar şi prezenţa de calcificări ale părţilor moi. Se asociază
cu autoanticorpi anti-t-ARN sintetaza și anti-Mi2. DM cu titruri crescute de autoanticorpi
specifici miozitei, cu sindrom inflamator important asociată cu vasculită cutanată sau alte boli
alețesutului vasculo-conjunctiv este cel mai frecvent idiopatică primară și mai puțin
paraneoplazică.
274
Miozita paraneoplazică defineşte miozita în care neoplazia poate preceda, poate
evolua concomitent sau poate urma suferinţei reumatice. Neoplazia apare la aproximativ 25%
dintre pacienții adulți cu DM și 10-15% dintre pacienții cu PM. Neoplazia a fost de asemenea
asociată și cu DM amiopatică. Această formă clinică de boală impune explorări
diagnostice variate pentru diagnosticul unei neoplazii oculte sau clinic manifeste. Mecanismele
prin care miozita se asociază cu neoplazia nu sunt cunoscute in totalitate dar se presupune că
inflamația cronică, tratamentul imunosupresor și dezvoltarea autoimunității incrucisate față de
elemente tumorale și self ar putea explica asocierea miozitei cu neoplazia. Autoanticorpii anti-
p155/140 se asociaza cu neoplazia.
DM copilului asociată cu vasculită se caracterizează prin existenţa fenomenelor
vasculitice care uneori se pot exprima prin dezvoltarea de leziuni necrotice în piele, rinichi,
tract gastrointestinal şi mai rar în creier. Existenţa vasculitei mezenterice este implicată în
inducerea ulcerațiilor, hemoragiilor şi perforaţiilor gastro-intestinale. Calcificările subcutane se
întâlnesc frecvent la nivelul grupurilor musculare periarticulare.Cunoscute sub denumirea de
calcinosis cutis ele sunt cel mai frecvent depozite de fosfat bazic de calciu (apatită). Această
formă de boală nu se asociază de obicei cu o neoplazie.
Miozita cu corpi de incluziune (MCI) survine de regulă la bărbaţi după vârsta de 50
ani. Debutul bolii este insidios, fiind afectată atât musculatura proximală cât şi cea distală a
membrelor. Slăbiciunii musculare şi atrofiei uneori asimetrice li se asociază şi neuropatii
periferice, ele fiind cauza căderilor pe care le prezintă frecvent pacienții cu MCI. Din cauza
slăbiciunii musculare distale şi a abolirii precoce a reflexului rotulian, în contextul afectării
severe a muşchiului cvadriceps, boala este frecvent confundată cu o suferinţă neurologică.
Există o serie de criterii clinice şi imunobiologice care ajută la diferenţierea MCI faţă de
PM idiopatică primară (Tabel 5).
275
Alte MII O serie de alte miozite mai rar întâlnite în practică şi deci mai puţin importante
se încadrează în grupul MII.
Miozita eozinofilică, raportată ca aparţinând sindromului hipereozinofilic, se manifestă
prin slăbiciune a musculaturii proximale a membrelor, creşterea enzimelor serice de origine
musculară, semne electromiografice caracteristice miozitei şi prezenţa unui infiltrat inflamator
eozinofilic focal sau nodular. Boala se poate asocia cu fasciita eozinofilică şi cu sindromul
mialgic eozinofilic secundar ingestiei de l-triptofan contaminat. Majoritatea pacienţilor răspund
favorabil la tratamentul cu prednison.
Miozita osifiantă poate fi localizată sau generalizată. Forma localizată apare în special
după traumatisme. Se însoţeşte de tumefacţia şi indurarea muşchiului traumatizat care, la
aproximativ o lună de la debutul bolii, se poate calcifica. Examenul histologic evidenţiază trei
zone distincte: un miez celular cu fibroblaşti, histiocite şi rare celule gigante, o zonă de straturi
compacte de ţesut conjunctiv aranjate paralel unele faţă de celelalte, iar la periferie arii osoase.
Forma generalizată, progresivă este înnăscută de tip autosomal dominant. Tumefierea caldă şi
dureroasă a unor grupe musculare (paravertebral, perete abdominal, torace, extremităţi) asociată
cu retracţie şi însoţită de defecte scheletice congenitae (microdactilie, exostoză, absenţa
incisivilor superiori) caracterizează suferinţa.
Miozita cu celule gigante se dezvoltă în masa musculară scheletică într-o varietate de
condiţii cum sunt tuberculoza, sarcoidoza şi reacţia de corp străin. Celulele musculare pe cale
de regenerare sunt multinucleate şi pot fi confundate cu celulele gigante.
Diagnostic diferențial
Deşi MII sunt boli relativ rare, lista suferinţelor care cauzează sindrom miopatic
(fatigabilitate musculară, mialgie, crampe etc.) este lungă, diferenţierea făcându-se pe baza
anamnezei, a examenului clinic şi a investigaţiilor paraclinice (Tabel 6) [15].
1. Miopatiile toxice/medicamentoase. Anamneza unui pacient cu sindrom miopatic
trebuie să cuprindă informaţii exacte referitoare la consumul de alcool şi ciuperci, utilizarea de
medicamente, fiind cunoscută implicarea lor în inducerea acestui sindrom.
2. Miozitele infecţioase trebuiesc de asemenea diferenţiate de MII. Numeroşi agenţi
infecţioşi (bacterii, viruşi, paraziţi, fungi) pot cauza un sindrom miopatic foarte asemănător cu
PM. Este de menţionat faptul că orice pacient cu sindrom miopatic, mai ales dacă forma de
boală este severă şi rezistentă la tratament, necesită determinarea anticorpilor anti-HIV
deoarece PM este o manifestare articulară frecventă la pacienţii cu SIDA.
3. Boli endocrine. O multitudine de boli endocrine pot avea în tabloul lor clinic sindrom
miopatic, dar cel mai frecvent mixedemul poate fi confundat cu PM.În această situaţie pot apare
creşteri foarte mari ale nivelului sanguin al CK (>3 000 U/l). Totodată, multiple
diselectrolitemii (hipo/hipercalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezie-mia) pot
asocia sindrom miopatic.
4. Bolile neuromusculare pot fi diferenţiate de PM datorită dezvoltării asimetrice a
slăbiciunii musculare, a afectării extremităţilor distale a membrelor, a alterării senzoriului şi a
funcţiei nervilor cranieni.
276
Tabel 6. Categorii de boli care pot cauza sindrom miopatic [15]
277
Neuropatiile proximale (amiotrofia diabetică, sindromul Guillain-Barre, polineuro-
patiile autoimune şi porfiria acută intermitentă) pot cauza simptome miopatice şi de aceea sunt
uneori confundate cu PM.
5. Miopatiile metabolice reprezintă un grup heterogen de condiţii care au în comun
anomalii ale metabolismului energetic muscular, având ca rezultat final disfuncţia musculară
scheletală.
Miopatiile primare afectează metabolismul glicogenului, metabolismul lipidelor sau a
mioadenilat-deaminazei. Dintre bolile metabolismului glicogenului este de menţionat
deficienţa de miofosforilază sau boala McArdle cauzată de insuficienţa de degradare a
glicogenului în condiţii anaerobiotice. Se manifestată prin episoade de slăbiciune şi durere a
musculaturii care este contractată frecvent şi pe o perioadă prelungită de timp şi pretează cel
mai des la diagnostic diferenţial cu MII. Dintre bolile metabolismului lipidic, deficienţa de
carnitină care rezultă în incapacitatea de transport în mitocondrie pentru oxidare a acizilor graşi
cu catenă lungă şi acumularea lipidelor la nivelul fibrelor musculare poate mima PM. Pacienţii
cu deficienţă de mioadenilat-deaminaza care sunt capabili în cursul efortului fizic de a genera
lactatul în circulaţie, dar cu incapacitate de a genera amoniu, prezentând predominant crampe
şi mialgii postefort trebuiesc diferenţiaţi de pacienţii cu MII.
6. Rabdomioliza nu este o boală, ci ea este consecinţa oricărei cauze de necroză
musculară extensivă. Condiţiile care se pot asocia cu rabdomioliză sunt multiple: sindromul de
strivire, efortul fizic prelungit, şocul electric, status epilepticus, PM/DM, medicamente
(lovastatin, simvastatin, benzafibrat, gemfibrozil, alcool, barbiturice, cocaină, heroină).
Rezultatul clinic al rabdomiolizei este mialgia intensă asociată cu redoare musculară şi
tumefacţie. Valorile CK seric pot atinge nivele foarte mari. Dacă cauza rabdomiolizei este
corectată refacerea musculară este rapidă şi de obicei fără efecte reziduale. Complicaţiile
potenţiale ale rabdomiolizei includ hipocalcemia, hiperuricemia, mioglobinuria şi hiperkale-
mia. Riscul către insuficienţă renală acută creşte o dată cu concentraţia serică de CK, nivele
sanguine de potasiu şi fosfor, valoarea mioglobinuriei şi starea de deshidratare a organismului.
7. Alte boli. O serie de alte boli cu mecanisme etiopatogenice şi tablouri clinice variate
(polimialgia reumatică, neuromiopatia carcinomatoasă, sarcoidoza etc.) pot prezenta şi sindrom
miopatic.
Evoluție / Prognostic
Boala are o evoluţie cronică cu perioade de activitate şi remisiune. În evoluție, colorația
roșie/violacee a manifestărilor cutanate (rash periorbital, rasch facial etc) scade în intensitate și
se produc atrofii musculare cu afectarea funcționalității și scăderea calității vieții pacientului
Prognosticul bolii este dependent de dezvoltarea manifestărilor viscerale şi de apariţia
infecţiilor favorizate prin imunosupresia indusă de boală şi tratament. În general, prognosticul
este mai bun la copil faţă de adult prin absenţa paraneoplaziei, deşi evoluţia cu calcificări
musculare extensive implică afectarea importantă a funcţionalităţii musculo-articulare.
Speranţa de viaţă este extrem de variată, dar creşteri la 5 ani de la 60% în era precorticoidă la
80% în raportările recente se explică prin conştientizarea asupra diagnosticului, introducerea
precoce a tratamentul cortizonic şi imunosupresor precum şi monitorizarea strictă a pacienţilor.
În plus, prezenţa anticorpilor specifici miozitei (anti-tARN sintetaza, anti-SRP, anti-Mi2) au
278
valoare predictivă pentru răspunsul la tratament. Asocierea unei neoplazii întunecă
prognosticul bolii.
Tratament
Ținând seama de existența unui număr limitat de studii clinice controlate-placebo,
tratamentul MII se bazează pe studii retrospective efectuate pe serii mici de cazuri, studii de tip
“open-label” și opinia experților. Având în vedere existența manifestărilor musculare asociate
cu manifestări cutanate și osteoarticulare în asociere cu manifestări viscerale multiple
(digestive, pulmonare, cardiace, neurologice) o abordare multi-disciplinară (reumatologie,
dermatologie, gastroenterologie, pneumologie etc.) este obligatorie pentru un management
corect al suferinței.
Tratamentul MII are drept scop suprimarea cât mai precoce a procesului inflamator
muscular în vederea reducerii marcate a distrucţiilor musculare responsabile de incapacitate
funcţională musculo-articulară, reducerea leziunilor de organ implicate în creșterea
morbidității și mortalității care caracterizează suferința și creșterea calității vieții cure
dobândirea capacității de efectuare a activităților zilnice.
Tratamentul MII este diferenţiat în funcţie de parametri multipli:
o extensia procesului inflamator muscular
o prezenţa manifestărilor extramusculare viscerale
o existenţa comorbidităţilor și complicațiilor bolii și tratamentului
Asocierea recunoscută a MII cu variate neoplazii în cadrul sindromului paraneoplazic
implică, anterior începerii tratamentului, investigaţii complete pentru diagnosticul unei
neoplazii oculte sau clinic manifeste.
1. Tratamentul igieno-dietetic constă în repaus la pat în perioadele de activitate a bolii,
formele de boală nou diagnosticate necesitând internare în spital pentru evaluare completă și
urmărirea efectului și a eventualelor efecte adverse ale medicației inițiate. Exercițiul fizic
279
controlat de către fiziochineto-terapeut specializat, inițiat precoce în combinație cu terapia
medicamentoasă, are rol major în refacerea performanței musculare (masa musculară, rezistența
musculară). Educarea deglutiţiei pentru evitarea pneumoniei de aspiraţie se indică în formele
de boală cu afectare digestivă.
2. Tratamentul medicamentos Deoarece corticoterapia reprezintă principala opţiune
terapeutică în MII, ele pot fi diferenţiate, în funcţie de răspunsul la corticoterapie, în forme
responsive şi forme refractare la cortiocterapie.
o MII responsive la corticoterapie
Studii clinice inițiale asociate cu studii histologice repetate la pacienți cu PM și DM sub
corticoterapie au arătat că glucocorticoizii scad infiltratul inflamator, scad expresia locală a
unor molecule proinflamatoare (IL-1 alfa, IL-1 beta, molecule de adeziune), reduc expresia
moleculelor HLA de clasa I la nivelul fibrelor musculare în asociere cu îmbunătățirea funcției
musculare [16].
Deși NU există actualmente studii controlate placebo cu glucocorticoizi în MII, ei
reprezintă medicaţia standard de primă alegere în MII. Iniţial, prednisonul este administrat în
doze de 0,75-1 mg/kg/zi (doza maximă de 60-80mg) pentru o perioadă de timp variabilă (2-4
săptămâni) până la inducerea remisiunii aparente (îmbunătăţirea rezistenţei musculare,
normalizarea valorilor CK şi VSH-ului precum şi a aspectului EMG). Ideal, doza iniţială de
prednison este menţinută până când rezistenţa musculară s-a normalizat şi valorile CK au
revenit la normal şi au rămas în limite normale pe o perioadă de 4-8 săptămâni. Odată ce
remisiunea este aparentă, doza de prednison se reduce gradat în trepte mici de 10 mg la 2
săptămâni până când se atinge doza de 30 mg/zi și ulterior reducerea se face mai lent cu 5 mg
la 2 săptămâni până la doza de 20 mg când se poate introduce posologia alternă. Corticoterapia
în posologie alternă cu cea mai mică doză eficientă pentru evitarea reacţiilor adverse se continuă
pe o perioadă lungă de timp de aproximativ 1-2 ani [17].
Formele de boală extensive cu implicarea unor grupe musculare importante sau prezenţa
de manifestări viscerale severe şi ameninţătoare de viaţă (disfagie cu scădere ponderală, boală
pulmonară interstițială, etc) pot beneficia iniţial de puls terapie cu metil-prednisolon (500-1000
mg/zi 3 zile succesiv) urmată de o corticoterapie orală in doză mare cu scădere progresivă
conform posologiei prezentate.
Se menţionează că 75% dintre pacienţii cu MII, mai ales cei cu niveluri crescute de CK,
cu sindrom inflamator nespecific important şi cele asociate cu alte boli ale ţesutului vasculo-
conjunctiv, răspund favorabil la tratamentul cu glucocorticoizi, realizând o remisiune completă.
Ineficienţa corticoterapiei este în majoritatea cazurilor urmarea administrării unei
posologii insuficiente cu scăderea prea rapidă a dozelor zilnice, a erorii diagnostice, a asocierii
bolii reumatice cu o neoplazie sau prezenţei unei miopatii postcortizonice; este de menționat că
aproximativ 60% dintre pacienții aflați in tratament cortizonic pot dezvolta miopatie
cortizonică.
Există câteva caracteristici clinice și paraclinice al miopatiei cortizonice, foarte
importante în practica clinică, deoarece ele ar ajuta la rezolvarea dilemei determinată de
existența miozitei active versus miopatia cortizonică (Tabel 7) [18].
280
Tabel 7. Caracteristici clinice și paraclinice ale miopatiei cortizonice [18]
281
sunt frecvente Monitorizarea nivelului de MFM (glucuronide) în vederea stabilirii că
medicamentul este în limite terapeutice este frecvent utilizată în practica clinică.
Ciclofosfamida (CFM) utilizată în puls-terapie (doza totală 1000mg/puls) în asociere
cu metilprednisolon (doza totală 3 g) este rezervată pentru forme severe de boală cu manifestări
de organ amenințătoare de viață. CFM este indicată și in tratamentul DM juvenile asociată cu
vasculită
De menţionat că asocierea medicaţiei imunosupresoare permite scăderea dozelor de
prednison, dar utilizată pe termen lung această terapie este cunoscută a creşte riscul infecţiilor
şi neoplaziilor.
282
săptămâni, urmată de 200 mg/zi timp de 6-8 săptămâni. Monitorizarea oftalmologică la 6 luni
este obligatorie pentru depistarea retinopatiei indusă de medicament.
Tabel 8. Set preliminar de măsurători pentru evaluarea activității bolii sub tratament în MII [21]
283
Mesaje de reținut:
- MII sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin slăbiciune a musculaturii
proximale a centurilor.
- Mecanisme imune şi factori exogeni acţionând pe un teren genetic determinat sunt
implicaţi în inducerea bolii.
- Autoanticorpii specifici miozitei definesc anumite subseturi stabile de boală cu evoluție
și răspuns variat la tratament.
- Diagnosticul pozitiv al MII se bazează pe elemente clinice, imunologice și
electromiografice, el confirmându-se prin biopsie musculară.
- Identificarea tipului de MII (PM/DM, MCI, MNMI) este obligatorie în practica clinică
pentru un management corect.
- Diagnosticul diferenţial se face cu multiple suferinţe care prezintă în tabloul lor clinic
sindrom miopatic.
- MII cu debut la vârsta adultă impune investigaţii suplimentare pentru diagnosticul unei
neoplazii oculte sau manifeste.
- Tratamentul MII este diferențiat în funcție de forma clinică de boală
BIBLIOGRAFIE
1. Meyer A, Meyer N, Schaeffer M, et al. Incidence and prevalence of inflammatory myopathies: a syste-
matic review. Rheumatology (Oxford) 2015 Jan;54(1):50-63
2. Betteridge ZE, Gunawarden H, J McHugh N. Novel autoantibodies and clinical phenotypes in adult and
juvenile myositis. Arthritis Res Ter 2011;13(2):209
3. Cruellas MG, Viana Vdos S, Levy-Neto M, et al. Myositis-specific and myositis associated antibody
profiles and their clinical association in a large series of patients with polymyositis and dermatomyositis.
Clinics (SaoPaulo) 2013 Jul;68(7):909-914
4. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362(9388):971
5. Dalakas MC. Inflammatory disorders of muscle: progress in polymyositis, dermatomyositis and inclusion
body myositis. Curr Opin Neurol 2004; 17(5):561
6. Hamann P, Cooper R, Mc Hugh N, Chinoy H. Statin-induced necrotizing myositis-A discrete autoimmune
entity within the “statin-induced myopathy-spectrum, Autoimmun Rev 2013 Oct;12 (12):1177-81
7. Yi-Ping Li, Reid BM. Effect of tumor necrosis factor-α on skeletal muscle metabolism. Curr Opin
Rheumatol 2001;13(6):483-486
8. Nagaraju K, Casciola-Rosen L, Rosen A, et al. The Inhibition of Apoptosis in Myositis and in Normal
Muscle Cells. J Immunol 2000;164:5459-5465
9. Lundberg IE, Cooper RG, Chinoy H. Polymyositis and Dermatomyositis – în “EULAR Textbook on
Rheumatic Diseases”, 1st Ed, Bijlsma JWJ, P da Silva JA, Hachulla E, Doherty M, Cope A, Liote F, BMJ
Group, 2012, 568-593
10. Predețeanu D. Boli inflamatoare musculare: Polimiozita/Dermatomiozita în Esențialul în Reumatologie,
ediția a 2-a revizuită, R. Ionescu (coordonator), Editura Medicală Amaltea 2007, 399-417
11. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;292:344-
347
12. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975;292:403-
407
13. Targoff IN, Miller FW, Medsger TA, et al. Classification criteria for the idiophatic inflammatory
miopathies. Curr Opin Rheumatol 1997;9:527-35
14. Solomon J, Swiaris JJ, Brown KK. Myositis-related interstitial lung disease and anti-syntetase syndrome.
J Bras Pneumol 2011 Feb;37(1):100-109
15. Baer AN. Differential diagnosis of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep2006 Jun;
8 (3):278-87
16. Lundberg I, Kratz AK, Alexanderson H, Patarroyo M. Decreased expression of interleukin-1alfa, inter-
leukin-1beta and cell adhesion molecules in muscle tissue following corticosteroid treatment in patients
with polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2000 Feb;43 (2):336-48
284
17. Ernste FC, Reed AM. Idiopathic Inflammatory Myopathies: Current Trends in Pathogenesis, Clinical
Features and Up-to Date Treatment Recommendations. Mayo Clin Proct 2013 Jan;88 (1):83-105
18. Pereira RM, Freire de Carvalho. Glucocorticoid-induced myopathy. Joint Bone Spine 2011;78 (1): 41-44
19. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobuline in inflammatory myopathies: experience based on
controlled clinical trials. Neurol Scin 2003; 24:S256-S259
20. Oddis CV, Reed AM, Aggarwalk R, et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile
dermatomyositis and adult polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. RIM Study Group. Arthritis
Rheum 2013;65(3):314
21. Miller FW, Rider LG, Chung YL, et al. International Myositis Outcome Assessment Collaborative Study
Group. Proposed preliminary core set measures for disease outcome assessment in adult and juvenile
idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatol (Oxford) 2001 Nov;40 (11):1262-73
285
CAPITOLUL XII.
SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC
Simona Caraiola
Definiţie
Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o boală autoimună, definită ca asocierea unor
manifestări clinice (tromboză venoasă sau arterială, patologie specifică de sarcină) cu prezenţa
unor anticorpi - anticorpii antifosfolipidici (aFL) [1]. Din multitudinea de aFL identificaţi până
în prezent, doar cei anticardiolipinici (aCL), antiβ2 glicoproteina I (antiβ2GPI) şi prezenţa
lupus-ului anticoagulant (LA) reprezintă criterii de diagnostic al SAFL.
Deşi recent descrisă-în 1983-boala a suscitat interes în lumea medicală prin varietatea
manifestărilor clinice, care o situează la intersecţia dintre diverse specialităţi: reumatologie,
ginecologie, cardiologie, neurologie, hematologie, pneumologie etc. Actual, SAFL este
clasificat ca: SAFL primar-boală de sine-stătătoare şi SAFL secundar-asociat altor patologii
non-autoimune sau autoimune, printre care cea mai frecventă este lupus-ul eritematos sistemic
(LES). De asemenea, este posibil ca pacientele să aibă doar manifestări obstetricale, situaţie
denumită SAFL obstetrical.
Epidemiologie
Actual nu se cunosc cu exactitate prevalenţa şi incidenţa SAFL. Datele din literatură
arată o distribuţie pe sexe de F/M=4.5/1, mai pregnant în favoarea sexului feminin la pacienţii
cu SAFL secundar LES (F/M=7/1), comparativ cu populaţia cu SAFL primar (F/M=3.5/1);
vârsta la debutul bolii variază între 15 şi 50 de ani [2].
Etiopatogenie
Etiopatogenia SAFL este necunoscută, fiind rezultatul acţiunii unor factori de mediu pe
un teren cu predispoziţie genetică pentru boală.
Pornind de la identificarea SAFL la mai mulţi membri ai aceleiaşi familii, s-a lansat
ipoteza unei predispoziţii genetice pentru SAFL. Determinismul genetic în SAFL este
multigenic, iar manifestările clinice ale bolii apar de obicei la pacienţi cu trombofilii
concomitente [3].
Simpla prezenţă a aFL nu este suficientă pentru a susţine diagnosticul de SAFL.
Mai mult, aFL au fost detectaţi în serul unor persoane sănătoase [4], ceea ce demonstrează că
nu toţi aFL sunt patogeni. Patogenitatea aFL este diferită în funcţie de tipul de aFL-aCL,
antiβ2GPI, LA, de izotip-IgA, IgM, IgG, de titrul anticorpilor, dar mai ales de persistenţa serică
286
a acestora. În plus, există date conform cărora riscul de tromboză indus de prezenţa aFL creşte
proporţional cu numărul de aFL detectaţi [5].
aFL pot fi detectaţi în serul pacienţilor cu diverse infecţii bacteriene, parazitare
(toxoplasmoza) şi virale (hepatita C, infecţia HIV, parvoviroza, rubeola [6]), cu diverse boli
autoimune-poliartrita reumatoidă [7], sindromul Sjogren primar [8], sclerodermie [9], cu
neoplazii solide sau hematologice, dar nu se asociază cu tromboze clinice în marea majoritate
a cazurilor [10, 11, 12]. Dintre medicamentele care pot determina apariţia aFL remarcăm
contraceptivele orale, diverse anticonvulsivante, antipsihotice, dar şi antiaritmice,
antihipertensive şi chiar unele antibiotice; prezenţa aFL este rar asociată cu manifestări clinice
de tip trombotic [13].
287
Manifestări clinice
Polimorfismul tabloului clinic din SAFL este consecinţa evenimentelor trombotice care
afectează vasele mari/medii (macroangiopatia SAFL) şi vasele mici (microangiopatia SAFL)
din orice teritoriu, a patologiei de sarcină şi a unor manifestări clinice “non-trombotice”, a căror
etiologie este controversată. Manifestările clinice sunt considerate “majore”- când îndeplinesc
condiţiile pentru a fi încadrate ca şi criteriu clinic de diagnostic (vezi criteriile de diagnostic)
sau “minore”. Dintre criteriile considerate minore remarcăm trombocitopenia, livedo
reticularis, epilepsia şi afectarea valvulară (îngroşări/vegetaţii).
Manifestări cardiace
Afectarea cardiacă cea mai frecventă este cea valvulară-îngroşări/vegetaţii, fiind de
obicei asimptomatică (descoperire incidentală ecocardiografică); mecanismul de apariţie a
afectării valvulare este non-trombotic, ceea ce determină încadrarea acesteia în grupul
manifestărilor minore ale SAFL. În SAFL s-a evidenţiat prezenţa trombozelor intracardiace,
dar şi manifestări de tip boala coronariană ischemică şi cardiomiopatie [26]. Cardiomiopatia
apare în contextul afectării difuze microvasculare din SAFL, având de obicei consecinţe de tip
disfuncţie sistolică sau diastolică [27] şi, excepţional, de tip cardiomiopatie dilatativă.
Implicarea aFL în procesul de ateroscleroză şi asocierea acesteia cu SAFL este subiect
de controverse şi de studiu. Pornindu-se de la relaţia strânsă dintre bolile autoimune şi
ateroscleroza [28], s-au efectuat studii care au decelat existenţa aterosclerozei subclinice la
pacienţii cu SAFL [29, 30, 31]. Totuşi, nu s-a demonstrat implicarea fermă a aterosclerozei ca
factor etiologic major în infarctul miocardic acut la populaţia cu SAFL. Ipoteza existenţei unui
mecanism dublu tromboză-ateroscleroză, responsabil de apariţia infarctului miocardic la
pacienţii cu SAFL, pare incitantă, dar rămâne să fie demonstrată sau infirmată în viitor.
Deşi există date în literatură conform cărora diverşi aFL sunt asociaţi cu apariţia
evenimentelor cardiovasculare [32, 33] în populaţia generală, inclusiv cu riscul de stenoză
postangioplastie [34], nu se recomandă testarea de rutină a aFL la aceşti pacienţi. Testarea aFL
se va efectua la pacienţii cu infarct miocardic acut dacă: au vârsta sub 50 de ani, au antecedente
herodocolaterale de boală autoimună, au antecedente personale de avorturi spontane recurente
sau tromboze venoase/arteriale [35].
Manifestări neurologice
Mecanismele implicate în apariţia manifestărilor neurologice centrale şi periferice sunt
reprezentate de tromboza vasculară şi de legarea directă a aFL de celula nervoasă [36].
Afectarea neurologică comună în SAFL este reprezentată de AVC ischemic, respectiv
AIT, cu prevalenţe de aproximativ 20%, respectiv 11% în studiul Euro-Phospholipid [2].
Teritoriul afectat predominant în SAFL este cel aferent arterei cerebrale medii [37], dar
trombozele pot surveni în orice teritoriu. Afectarea microvasculară, frecvent recurentă la nivel
cerebral, determină apariţia tabloului clinic de demenţă multiinfarct [38].
Tromboza venoasă cerebrală este rar diagnosticată la pacienţiicu SAFL; de obicei, în
aceste cazuri SAFL se asociază cu alte trombofilii.
Sindromul Sneddon este o entitate clinică particulară definită ca asocierea AVC
ischemic/AIT cu livedo reticularis; frecvent diagnosticat în asociere cu SAFL, nu reprezintă
totuşi o formă de SAFL [39].
288
Dintre manifestările “non-trombotice” reţinem migrena, crizele epiletice, coreea şi
disfuncţia cognitivă. Relaţia între migrenă şi aFL este atât de frecventă în practică, încât s-a
sugerat introducerea aFL ca test de screening la pacienţii cu migrenă de etiologie necunoscută [40].
Disfuncţia cognitivă, manifestată ca pierdere a memoriei, scădere a puterii de concentrare,
afectare a limbajului, dar şi scăderea atenţiei susţinute [41], reprezintă o problemă reală de
diagnostic şi tratament în practică.
Alte manifestări neurologice rare, cum ar fi mielopatia şi polineuropatie periferică, apar
ca o consecinţă a ischemiei, reprezentând o provocare diagnostică şi terapeutică pentru
clinician.
Manifestări pulmonare
Tromboembolismul pulmonar acut reprezintă manifestarea clinică comună la
pacienţii cu SAFL [2], asociată sau nu cu tromboza venoasă periferică. Trombozele mici şi
recurente în circulaţia pulmonară pot determina apariţia hipertensiunii pulmonare la pacienţii
cu SAFL.
Afectarea microvasculară pulmonară din SAFL este extrem de polimorfă şi severă,
constând în hemoragii alveolare, microtromboze, sindrom de detresă respiratorie a adultului [42].
Manifestările clinice de tip dispnee, tuse, hemoptizii, febră de multe ori cu debut brutal însoţite
de imagini radiologice nespecifice, pun reale probleme de conduită diagnostică şi terapeutică
în practica medicală.
Manifestări renale
Afectarea renală în SAFL este reprezentată de tromboza de vase mari/medii arteriale
şi/sau venoase (cu consecinţe de tip hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă renală pentru
afectarea arterială, respectiv sindrom nefrotic pentru cea venoasă), dar mai ales de afectarea
microvasculară renală tipică supranumită nefropatia din SAFL [43].
Aspectul histopatologic particular (tromboză, edem endotelial şi hiperplazie
miointimală) [44] din nefropatia SAFL are ca expresie comună proteinuria asimptomatică
uşoară; în funcţie de extensia leziunilor trombotice, proteinuria se poate asocia cu insuficienţă
renală şi uneori cu hipertensiune arterială severă.
289
Alte manifestări
Deşi nu se încadrează ca manifestări majore, manifestările dermatologice şi
hematologice au o prevalenţă înaltă în SAFL (30%-trombocitopenia, 24%-livedo reticularis).
Aspectul clinic, respectiv paraclinic, este extrem de polimorf-livedo reticularis,
ulceraţii/necroze cutanate şi digitale, respectiv anemie hemolitică, trombocitopenie [2].
Spectrul manifestărilor digestive variază de la afectare de tub digestiv-ischemie mezenterică,
până la afectare pancreatică, hepatică sau splenică [45]. În cadrul SAFL se pot identifica
manifestări foarte rare, dar cu potenţial evolutiv şi funcţional sever, cum ar fi trombozele
retiniene [46], hemoragia acută posttrombotică suprarenaliană, osteonecroza aseptică.
Explorări paraclinice
Actual, pentru susţinerea diagnosticului de SAFL este necesară detecţia aCL şi/sau a
antiβ2 GPI prin metoda ELISA sau detecţia activităţii de tip LA, conform recomandărilor
Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemostază. Datele din literatură au arătat diferenţe
mari între diversele teste utilizate pentru detecţia aFL [47, 48], ceea ce crează probleme în
interpretarea rezultatelor.
În practica curentă, alungirea aPTT-ului ridică suspiciunea existenţei LA şi impune
continuarea procolului de detecţie a LA [49]. Pentru detecţia aCL şi a antiβ2 GPI există un
consens internaţional pentru efectuarea testului ELISA [50].
O importanţă deosebită se acordă detecţiei aFL “non-diagnostici” (antifosfatidilserină,
antifosfatidiletanolamină, antifosfatidilinozitol, antiprotrombină, etc.), a căror implicare în
apariţia manifestărilor clinice specifice SAFL devine din ce în ce mai evidentă în contextul
descrierii SAFL seronegativ (va fi definit ulterior). Metodele de laborator sunt în continuă
dezvoltare, atât pentru aFL “diagnostici”, cât şi pentru cei “non-diagnostici”, în încercarea de
standardizare la nivel internaţional.
Evident, pe lângă detecţia aFL, explorarea paraclinică în SAFL cuprinde toate metodele
paraclinice necesare pentru diagnosticul diverselor manifestări trombotice din SAFL (ecografie
Doppler vasculară, ecografie morfologică de sarcină, tomografie computerizată
pulmonară/cerebrală, etc.), dar şi pentru stabilirea etiologiei în cazurile de SAFL secundar (boli
autoimune, infecţii, cancere etc.).
Criterii clinice:
1. tromboze vasculare-1/mai multe episoade de tromboză arterială/venoasă/vase mici;
este necesară confirmarea imagistică sau histopatologică (tromboză fără inflamaţie) a
trombozei.
290
2. patologie de sarcină:
a. 1/mai multe morţi intrauterine inexplicabile, cu fetus normal morfologic
(ecografie/examinare directă a fetusului) peste săptămȃna 10 de sarcină, sau
b. 1/mai multe naşteri premature înainte de săptămȃna 34 de sarcină (nou-născut
normal morfologic), datorată eclampsiei/preeclampsiei/insuficienţei placentare,
sau
c. 3/mai multe avorturi spontane consecutive şi inexplicabile înainte de săptămȃna
10 de sarcină, fără anomalii anatomice/hormonale/cromozomiale materne sau
paterne
Situaţii particulare
Dovada interesului, dar şi a dificultăţii diagnosticului serologic de SAFL rezultă şi din
elaborarea în 2012 a unui ghid de recomandări, care stabileşte cine necesită testare pentru aFL
şi care test va fi utilizat [53].
Populaţia ţintă-cine va fi testat pentru prezenţa aFL:
- existenţa elementelor clinice sugestive pentru diagnosticul de SAFL are indicaţie
de testare a LA şi a IgG antiβ2 GPI (recomandare 2C); nu se recomandă testare
pentru antiβ2 GPIIgA (recomandare 1A), iar testarea antiβ2 GPIIgM nu aduce
nicio informaţie suplimentară (recomandare 2B);
- testarea pentru aFL nu se va efectua tuturor pacienţilor cu AVC ischemic
(recomandare 1B), ci doar celor tineri (<50 de ani) (recomandare 2C);
- testarea aFL se va efectua doar pacientelor cu peste 3 avorturi spontane (pierderi
de sarcină cu vârste sub10 săptămȃni)(recomandare 1B).
SAFL seronegativ
Identificarea în practica medicală a unor pacienţi cu tromboze recurente, dar cu aFL
“diagnostici” negativi, a condus la descrierea unei entităţi particulare-SAFL seronegativ [54].
SAFL seronegativ este unul dintre subiectele controversate la nivel internaţional; argumente în
favoarea acestui diagnostic sunt: varietatea largă de aFL, a izotipurilor de aFL (IgA nu are rol
291
diagnostic), dar şi dificultatea standardizării testelor de detecţie a aFL. În plus, se pare că
tromboza acută [55], sindromul nefrotic [56] şi corticoterapia [57] scad tranzitor nivelul seric al
aFL, ceea ce poate avea consecinţe în etichetarea falsă a SAFL ca SAFL seronegativ.
Standardizarea testelor de detecţie ELISA a aFL “non-diagnostici” este şi mai dificilă; dintre
aceşti anticorpi cei mai studiaţi în asociere cu SAFL seronegativ sunt anticorpii
antiprotrombinici [58], anti-complex fosfatidilserină/ protrombină [59], antifosfatidiletano-
lamină [60] şi anti-complex vimentină/ cardiolipină [61].
SAFL catastrofic
SAFL catastrofic este definit ca afectarea trombotică a minim trei organe/sisteme, care
apare simultan sau succesiv într-o perioadă de maxim 1 săptămână; examenul histopatologic
identifică prezenţa ocluziei de vas mic, iar serologic este necesară confirmarea prezenţei aFL.
Pentru susţinerea diagnosticului de certitudine este necesară prezenţa tuturor criteriilor
menţionate anterior, conform criteriilor actuale de clasificare a SAFL catastrofic [63]. SAFL
catastrofic poate complica un SAFL primar/secundar sau poate constitui prima manifestare a
unui SAFL.
Datele despre SAFL catastrofic provin din registrul de SAFL catastrofic, care cuprinde
un număr de aproximativ 300 de pacienţi [64]. SAFL catastrofic are o patogeneză insuficient
cunoscută-se presupune că factorul precipitant (infecţii, cancere, intervenţii chirurgicale,
medicamente, LES, anticoagulare ineficientă etc.) este implicat în activarea endotelială, care
ulterior va constitui placa turnantă a proceselor de tromboză şi de inflamaţie. Microangiopatia
trombotică difuză este, alături de sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS), principala
responsabilă de manifestările severe din SAFL catastrofic [65]. Cea mai frecventă modalitate
de debut este la nivel pulmonar, dar ulterior se succed şi manifestările neurologice, renale,
cardiace si cutanate etc [64]. Se poate asocia afectare macrovasculară până la aproape un sfert
dintre pacienţi. În practică, diagnosticul diferenţial al SAFL catastrofic reprezintă o adevărată
provocare, date fiind manifestările clinice şi contextul precipitant-sepsis, coagulare intra-
vasculară diseminată, sindrom hemolitic uremic/purpură trombotică trombocitopenică.
Imaginile histopatologice de mai jos, care arată tromboze de vase mici şi medii în
diverse stadii de evoluţie (în coloraţie hematoxilin-eozină sau van Gieson) sunt obţinute prin
amputarea chirugicală a halucelui unui pacient cu SAFL catastrofic din clinica noastră.
292
Fig. 2. Vas mediu cu tromboză în organizare, HE
Evoluţie şi complicaţii
Evoluţia SAFL este marcată de riscul de recurenţă a trombozei, de complicaţiile
hemoragice ale terapiei anticoagulante pe termen lung şi de existenţa unor patologii asociate.
Urmărirea pe o perioadă de 10 ani a pacienţilor incluşi în cohorta Euro-Phospholipid a
arătat că rata de recurenţă a trombozei este de aproximativ 15%, cea mai frecventă manifestare
trombotică fiind AVC/AIT, urmată de tromboza venoasă profundă/ tromboembolismul
pulmonar.
Mortalitatea la 10 ani a fost de 5%, cauza majoră fiind reprezentată de manifestările
trombotice (infarct miocardic, AVC ischemic, tromboembolism pulmonar), urmate ca frecvenţă
de infecţii, respectiv de hemoragii [67].
Tratament
Tratamentul se adresează fiecărei situaţii clinice: tromboprofilaxie primară-purtători
de aFL fără eveniment trombotic sau tromboprofilaxie secundară-SAFL diagnosticat.
Principalele terapii utilizate sunt anticoagulantele-heparina nefracţionată, heparină cu greutate
moleculară mică (HGMM), anticoagulantele orale (ACO: warfarină sau cumarinice) şi
antiagregantele plachetare-aspirina (doză mică).
În cadrul celui de-al 13-lea congres internaţional despre SAFL, un grup de experţi a
analizat toate studiile referitoare la terapia SAFL şi a elaborat o serie de recomandări de
conduită.
În SAFL pur obstetrical terapia postpartum se menţine pe o perioadă de 4-6 săptămâni.
Tratamentul în SAFL-ul catastrofic se adresează factorilor precipitanţi (infecţii, cancere,
LES etc.) şi SIRS. Astfel, prima linie de tratament constă în heparină în doză terapeutică, doze
mari de cortizon, imunoglobuline cu administrare intravenoasă şi/sau plasmafereză. În SAFL-
ul catastrofic refractar sau în situaţii particulare (de exemplu LES), se pot încerca
Ciclofosfamida, Rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20), eculizumab (anticorp
monoclonal inhibitor al complementului) [70].
294
Tabel 1. Recomandările de tratament în SAFL [68]
Recomandarea Gradul de
recomandare
Măsuri generale pentru purtătorii “sănătoşi” de aFL:
controlul factorilor de risc cardiovascular negradat
HGMM în situaţii particulare cu risc de tromboză: imobilizare
prelungită, intervenţii chirurgicale, peripartum 1C
Tromboprofilaxie primară la purtătorii de aFL fără LES:
aspirină, mai ales în prezenţa altor factori de risc pentru tromboză 2C
Tromboprofilaxie primară la purtătorii de aFL cu LES:
hidroxicloroquină (1) şi 1 B (1)
aspirină (2) 2 B (2)
Tromboprofilaxie secundară:
SAFL la primul episod de tromboză venoasă-ACO, INR între 2 şi 3 1B
SAFL cu tromboză arterială- ACO cu INR˃3 sau terapie negradat prin
combinată-aspirină plus ACO cu INR între 2 şi 3 lipsă de
înainte de prescrierea ACO cu INR˃3 sau a terapiei combinate consens
antiagregrant-ACO, este necesară estimarea riscului hemoragic negradat
Durata tratamentului:
terapie pe termen indefinit pentru SAFL 1C
Antepartum Postpartum
SAFL CU tromboză arterială/ venoasă în antecedente HGMM-doze ACO
terapeutice
SAFL CU tromboză arterială/ venoasă în antecedente şi HGMM-doze ACO
CU patologie de sarcină definitorie pentru SAFL terapeutice
PLUS aspirină
SAFL obstetrical (definiţia 2a, 2c din criteriile de HGMM-doze HGMM-doze
diagnostic SAFL) FĂRĂ tromboze arteriale/ venoase în profilactice profilactice
antecedente PLUS aspirină PLUS
aspirină
SAFL obstetrical (definiţia 2b din criteriile de diagnostic aspirină FĂRĂ tratament
SAFL) FĂRĂ tromboze arteriale/ venoase în
antecedente
DOAR CU criterii serologice de SAFL aspirină FĂRĂ tratament
295
Mesaje de reținut
- SAFL cert - 1 criteriu clinic PLUS 1 criteriu serologic, bine definite de către criteriile
actuale de clasificare Sydney 2006
- NU toţi aFL sunt patogeni
- Simpla prezenţă a aFL NU este suficientă pentru diagnosticul de SAFL
- Tablou clinic polimorf - manifestări majore/minore, manifestări trombotice/non-
trombotice, patologie de sarcină
- Forme particulare: SAFL primar/SAFL secundar, SAFL pur obstetrical, SAFL
seronegativ, SAFL catastrofic
- Evoluţie marcată de riscul de recurenţă trombotică
- Tratament- tromboprofilaxie primară/ tromboprofilaxie secundară - CONTROVERSE
cui, când, ce, cât?
BIBLIOGRAFIE
1. Bertolaccini ML, Khamashta MA, Hughes GRV. Diagnosis of antiphospholipidsyndrome. Nat Clin Pract
Rheumatol 2005; 1: 40–46.
2. Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, Hughes GRV. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the
antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus 2009.18, 889–893.
3. Brouwer JL, Bijl M, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, van der Meer J. The contribution of inherited and
acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial
thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus. Blood. 2004; 104(1):143.
4. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. 2010. Antiphospholipid syndrome. Lancet
376:1498-1509.
5. Neville C, Rauch J, Kassis J, Chang ER, Joseph L, Le Comte M, Fortin PR. Thromboembolic risk in patients
with high titre anticardiolipin and multiple antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost. 2003;90(1):108
6. Zinger H, Sherer Z, Goddard G, Berkun Y, Barzilai O, Agmon-Levin N, Ram M, Blank M, Tincani A, Roz-
man B, Cervera R, Shoenfeld Y. Common infectious agents prevalence in antiphospholipid syndrome. Lupus.
2009 Nov;18(13):1149-53.
7. Filipowicz-Sosnowska A, Rupinsky R, Walewska E. The prevalence and clinical significance of antiphos-
pholipid antibodies in rheumatoid arthritis. Pol Arch Med Wewn. 2007;117 Suppl:33-8.
8. Wielosz E, Majdan M, Kozarny A, Zychowska I. The overlap of primary Sjogren’s syndrome with antiphos-
pholipid syndrome in man: case report. Pol Arch Med Wewn. 2007;117 Suppl:76-8.
9. Gupta R, Thabah MM, Gupta S, Shankar S, Kumar A. Clinical significance of antiphospholipid antibodies in
Indian scleroderma patients. Rheumatol Int. 2009 Dec;30(2):277-9.
10. Asherson RA, Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections. Ann Rheum Dis 2003;62:388-393.
11. Gomez-Puerta JA, Cervera R, Espinoza G, Aguillo S, Buciarelli S, Ramos-Casals M, Ingelmo M, Asherson
RA, Font J. Antiphospholipid antibodies associate with malignancies: clinical and pathological characteris-
tics of 120 patients. Semin Arthritis Rheum. 2006 Apr;35(5):322-32.
12. Font C, Vidal L, Espinoza G, Tassies D, Monteagudo J, Farrus B, Visa L, Cervera R, Gascon P, Reverter JC.
Solid cancer, antiphospholipid antibodies, and venous tromboembolism. Autoimmun Rev. 2011 Feb;10(4):
222-7.
13. Merrill JT, Shen C, Gugnani M, Lahita RG, Mongey AB. High prevalence of antiphospholipid antibodies in
patients taking procainamide. J Rheumatol. 1997;24(6):1083.
14. Urbanus RT, de Groot PG. Antiphospholipid antibodies-we are not quite there yet. Blood Rev 2011;25(2):97-
106.
15. Wahl D, Devignes J, Mohamed S, Zuily S, Lecompte T. Definition and significance of high positivity aCL
ELISA. Lupus 2012;21(7):725-6.
16. Roubey RAS. Mechanism of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus, 1998, 7(Suppl 2):114-119.
17. Erkan D, Lockshin MD. What is antiphospholipid syndrome? Curr Rheumatol Rep. 2004;6(6):451
296
18. Agostinis C, Biffi S, Garrovo C, et al. In vivo distribution of β2 glycoprotein I under various pathophysiologic
conditions. Blood 2011;118:4231-8.
19. Agar C, van Os GM, Morgelin M, et al. Beta2-glycoprotein I can exist in 2 conformations:implications for
our understanding of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010;116:1336-43.
20. Alessandri C, Conti F, Pendolino M, Mancini R, Valesini G. New autoantigens in the antiphospholipid syn-
drome. Autoimmunity Reviews 10(2011): 609-616.
21. Del Papa N, Guidali L, Sala A et al. Endothelial cell as target for antiphospholipid antibodies. Arthritis
Rheum 1997, 40:551-561.
22. Misasi R, Capozzi A, Longo A, Recalchi S, Lococo E, Alesandri C, Conzi F, Valesini G, Sorice M. New
antigenic targets and methodological approaches for refining laboratory diagnosis of antiphospholipid
syndrome. J Immunol Res. 2015;2015:858542.
23. Mahler M, Norman GL, Meroni PL, Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: a
promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2012
Dec;12(2):313-7.
24. Urbanus RT, de Groot PG. Antiphospholipid antibodies-we are not quite there yet. Blood Rev 2011;25(2):97-
106.
25. Gris JC, Bouvier S, Molinari N, et al. Comparative incidence of a first thrombotic event in purely obstetric
antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study. Blood 2012;119:2624-
32
26. Koniari I et al. Antiphospholipid syndrome; its implication in cardiovascular diseases: a review. Journal of
Cardiothoracic 2010, 5:101.
27. Silbiger JJ. The cardiac manifestations of antiphospholipid syndrome and their echocardiographic recogni-
tion. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Oct;22(10):1100-8.
28. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
29. Alexanderson E, Cruz P, Vargas A, Meave A, Ricalde A, Talayero JA, et al. Endothelial dysfunction in pa-
tients with antiphospholipid syndrome assessed with positron emission tomography. J Nucl Cardiol
2007;14:566-572.
30. Alexanderson E, Cruz P, Vargas A, Meave A, Ricalde A, Talayero JA, et al. Endothelial dysfunction in pa-
tients with antiphospholipid syndrome assessed with positron emission tomography. J Nucl Cardiol
2007;14:566-572.
31. Ames PR, Margarita A, Delgado Alves J, Tommasino C, Iannaccone L, et al. Anticardiolipin antibody titre
and plasma homocysteine level independently predict intima media thickness of carotid arteries in subjects
with idiopathic antiphospholipd antibodies. Lupus 2002;11:208-214.
32. Vaarala O, Mänttäri M, Manninen V, Tenkanen L, Puurunen M, Aho K, Palosuo T. Anti-Cardiolipin Anti-
bodies and Risk of Myocardial Infarction in a Prospective Cohort of Middle-Aged Men. Circulation.
1995;91:23-27.
33. Brey RL, Abbott RD, Curb JD, Sharp DS, Webster Ross G, Stallworth CL, Kittner SJ. b2-Glycoprotein 1–
Dependent Anticardiolipin Antibodies and Risk of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction The Honolulu
Heart Program. Stroke. 2001;32:1701-1706
34. Chiarugi L, Prisco D, Antonucci E, Capanni M, Fedi S, Liotta AA, et al. Lipoprotein(a) and anticardiolipin
antibodies are risk factors for clinically relevant restenosis aft er elective balloon percutaneous transluminal
coronary angioplasty. Atherosclerosis 2001; 154:129-135.
35. Cervera R. Coronary syndromes and valvular and antiphospholipid antibodies. Thrombosis Research (2004)
114, 501-507.
36. Chapman J, Cohen-Armon M, Shoenfeld Y, Korczyn AD. Antiphospholipid antibodies permeabilize and de-
polarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999;8:127-33.
37. Levine SR, Deegan MJ, Futrell N, Welch KM. Cerebrovascular and neurologic disease associated with an-
tiphospholipid antibodies: 48 cases. Neurology 1990;40:1181–9.
38. Asherson RA, Khamashta MA, Gil A et al. Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in sys-
temic lupus erythematosus, lupus-like disease, and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med
1989;86:391–9.
39. Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sneddon syndrome with or without an-
tiphospholipid antibodies: a comparative study in 46 patients. Medicine 1999;78:209–19.
297
40. Hughes GR. Migraine, memory loss, and ‘‘multiple sclerosis.’’ Neurological features of the antiphospholipid
(Hughes’) syndrome. Postgrad Med J 2003;79:81–3.
41. Roldan JF, Brey RL. Neurologic Manifestations of the Antiphospholipid Syndrome. Curr Rheumatol Rep
2007;9:109–15.
42. Asherson RA, Greenblat MA. Recurrent alveolar hemorrhage and pulmonary capillaritis in the “primary”
antiphospholipid syndrome. J Clin Rheumatol 2001;7:30–3.
43. Tektonidou MG. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome (APS)-APS nephropathy. Clin Rev Al-
lergy Immunol 2009 Jun;36(2-3):131-40.
44. Hughson MD, McCarty GA, Brumback RA. Spectrum of vascular pathology affecting patients with the an-
tiphospholipid syndrome. Hum Pathol 1995;26:716-724.
45. Uthman I, Khamashta MA. The abdominal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology
2007;46:1641-1647.
46. Miraldi Utz V, Tang J. Ocular manifestations of the antiphospholipid syndrome. British Journal of Ophthal-
mology 2011; 95:454–9
47. Pengo V, Biasilo A, Bison E, Chantarangkul V, Tripodi A; Italian Federation of Anticoagulation Clinics
(FCSA). Antiphospholipid antibody ELISA: survey on the performance of clinical laboratories assessed by
using lyophilized affinity-purified IgG with cardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I activity. Thromb Res
2007;120:127-130.
48. Pengo V, Biasilo A, Gresele P et al. Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive
plasma samples. J Thromb Haemost 2007;5:925-930.
49. Moore GW. Recent guidelines and recommendations for laboratory detection of lupus anticoagulants. Semin
Thromb Hemost. 2014 Mar; 40(2):163-71.
50. Lakos G, Favaloro EJ, Harris EN, Meroni PL, Tincani A, Wong RC, Pierangeli SS. International Consensus
Guidlines on Anticardiolipin and Anti-β2-glycoprotein I Testing. Report from the 13th International Congress
on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis &Rheumatism vol64, no1, January 2012, pp 1-10.
51. Miyakis S,Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RHWM, De Groot PG, Koike
T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus
statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Hae-
most 2006; 4: 295–306.
52. Erkan D, Schur PH. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome. UpToDATE 2016.
53. Keeling D, Mackie I, Moore GW, Greer IA, Greaves M and British Commitee for Standards in Haematology.
Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematol-
ogy, 2012, 157, 47-58.
54. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2003, 62: 1127.
55. Miret C, Cervera R, Reverter JC, et al. Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the
time of the thrombotic event: transient ‘seronegative’ antiphospholipid syndrome? Clin Exp Rheumatol
1997;15:541–4.
56. Pérez-Vázquez ME, Cabiedes J, Cabral AR, et al. Decrease in serum antiphospholipid antibody levels upon
development of nephrotic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: relationship to urinary
loss of IgG and other factors. Am J Med 1992;92:357–62.
57. Silveira LH, Jara LJ, Espinoza LR. Transient disappearance of serum antiphospholipid antibodies can also
be due to prednisone therapy. Clin Exp Rheumatol 1996;14:217–26.
58. Bizzaro N, Ghirardello A, Zampieri S, et al. Anti-prothrombin antibodies predict thrombosis in patients with
systemic lupus erythematosus: a 15-year longitudinal study. J Thromb Haemost 2007; 5(6):1158–64.
59. Atsumi T, Ieko M, Betolaccini ML, Ichikawa K, Tsutsumi A, Matsuura E, Koike T: Association of autoanti-
bodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of antiphospholipid syn-
drome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 2000, 43:1982-1993.
60. Staub HL, Bertolaccini ML, Khamashta MA. Anti-phosphatidylethanolamine antibody, thromboembolic
events and the antiphospholipid syndrome. Autoimmune Reviews 12(2012):230-234.
61. Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, Conti F, Alessandri C, Longo A, Garofalo T, Margutti P, Misasi R, Kha-
mashta MA, Hughes GR, Valesini G, Sorice M. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of
the antiphospholipid syndrome. Blood. 2010 Oct 21;116(16):2960-7.
298
62. Cervera R, Conti F, Doria A, Iaccarino L, Valesini G. Does seronegative antiphospholipid syndrome really
exist? Autoimmunity Reviews 11(2012): 581-584.
63. Cervera R, Font J, Go’mez-Puerta JA, Espinosa G,et al. Validation of the preliminary criteria for theclassifi-
cation of catastrophic antiphospholipidsyndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1205-9.
64. Cervera R, Buciarelli S, Plasin MA, Gomez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G. Catastrophic antiphospholipid
syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from CAPS registry. Journal of Autoim-
munity 2009; 32:240-5.
65. Maria G. Lazzaroni MG, Taglietti M, Tincani A. Malignancies: A Possible “First Hit” in the Developmentof
Catastrophic Antiphospholipid Syndrome? IMAJ, Vol 16, september 2014, pp. 583-4.
66. Erkan D, Asherson RA, Espinosa G, Cervera R, Font J, Piette JC, et al. Long term outcome of catastrophic
antiphospholipid syndrome survivors. Annals of the Rheumatic Diseases 2003;62:530–3.
67. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, Ceberio-Hualde L, Shoenfeld Y, de Ramón E, Buonaiuto V, Jacobsen
S, Zeher MM, Tarr T, Tincani A, Taglietti M, Theodossiades G, Nomikou E, Galeazzi M, Bellisai F, Meroni
PL, DerksenRHWM,de Groot PGD, Baleva M, Mosca M, Bombardieri S, Houssiau F, Gris J-C, Quéré I,
Hachulla E, Vasconcelos C, Fernández-Nebro A, Haro M,Amoura Z, Miyara M, Tektonidou M, Espinosa G,
Bertolaccini ML, Khamashta MA,on behalf of the Euro-PhospholipidProject Group (European Forum on An-
tiphospholipid Antibodies). Morbidity and mortality in the antiphospholipidsyndrome during a 10-year pe-
riod: a multicentreprospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2015;74:1011–1018.
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204838.
68. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, Derksen R, Erkan D, Krilis S,Machin
S, Pengo V,Pierangeli S, Tektonidou M, Khamashta M. Evidence-based recommendations for the prevention
and long-termmanagement of thrombosis in antiphospholipid antibody-positivepatients: Report of a Task
Force at the 13th International Congresson Antiphospholipid Antibodies. Lupus (2011) 20, 206–218)
69. Lockwood CJ, Lockshin MD. Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. UpToDate 2016).
70. Monica Galli. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Highlights (2014) 5:1–7.
299
CAPITOLUL XIII.
VASCULITELE SISTEMICE
Daniela Opriș-Belinski
Epidemiologie
Deşi există mici diferenţe epidemiologice ȋntre diversele entităţi de boală, marea
majoritate a vasculitelor se încadreazǎ în categoria de boli rare. Este vorba de o incidenţă care
variază ȋntre câteva cazuri şi câteva zeci de cazuri la un million de locuitori. Datele
epidemiologice cele mai recente evidențiazǎ o creștere a incidenței lor. Acest lucru se ȋntâmplă
probabil și datorită creşterii cunoştinţelor despre vasculite şi îmbunǎtǎțirii mijloacelor de
diagnosticare.
Etiopatopatogenie
Deşi marea majoritate a vasculitelor au fost descrise cu mai bine de 100 de ani ȋn urmă,
etiopatogenia lor nu este ȋncă pe deplin elucidată. Vasculitele, aşa cum o sugerează şi
denumirea, sunt caracterizate de prezenţa infiltratului inflamator leucocitar la nivelul peretelui
vascular. Acesta poate avea o variabilitate destul de mare ȋn funcţie de mecanismul imun
implicat, cu consecinţe importante asupra integrităţii vasului lezat. Rezultatul este fie scăderea
progresivă a dimensiunii lumenului până la obstrucţie totală cu ischemie şi necroză consecutivă
ȋn teritoriul vascularizat, fie slabirea structurală a peretelui vascular cu anevrism secundar şi
eventual he-moragie. Frecvent inflamaţia endoteliului vascular poate favoriza tromboza locală
cu accentuarea fenomenelor ischemice.