Reumatologie 2017 PDF

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila”
Facultatea de Medicină
Departamentul V- Medicină Internă și Reumatologie
Coordonator
Ruxandra Ionescu
REUMATOLOGIE
-CURS UNIVERSITAR-
Editura Universitară “Carol Davila”

București, 2017
ISBN: 978-973-708-955-7
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Reumatologie : curs universitar / coord.: Ruxandra Ionescu. -
Bucureşti :
Editura Universitară "Carol Davila", 2017
Conţine bibliografie
ISBN 978-973-708-955-7
I. Ionescu, Ruxandra (coord.)
616
Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a

U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este acreditată de
Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior (CNCSIS), cu
avizul nr. 11/23.06.2004
În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional din România –
privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală continuă, pe baza căruia se
evaluează activitatea de perfecționare profesională a medicilor, a criteriilor şi normelor
de acreditare a educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi normelor de
acreditare a furnizorilor de educaţie medicală continuă- Colegiul Medicilor din
România
acreditează (recunoaşte)
EDITURA UNIVERSITARĂ CAROL DAVILA,

BUCUREŞTI CA FURNIZOR EMC
Colectivul de autori
Ion Ancuța
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Camelia Georgeta Badea

Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă Spitalul Colentina
Andra Bălănescu
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria”
Florian Berghea
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria"
Mihai Bojincă
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spital clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Violeta Bojincă
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria"
Simona Caraiola
Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Medicină Internă, Doctor în Medicină
Cătălin Codreanu
Conferențiar universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Centrul Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”
Răzvan Adrian Ionescu

Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă, Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic Colentina
Ruxandra Ionescu
Profesor universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul “Sfânta Maria”
Carina Mihai
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Mihaela Milicescu
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino"
Valer Mihai Pompilian

Daniela Opriș-Belinski
Denisa Predețeanu
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Ioana Săulescu
Asistent universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfanta Maria"
Teodora Șerban
Asistent universitar, Medic specialist Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”
Gabriela Udrea
Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină
Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic " Dr. I. Cantacuzino"
Cuprins
CUPRINS
Capitolul I Noțiuni de imunologie generală și inflamația ........................................... 11

1. Noțiuni de imunologie ........................................................................... 11
Autor: Andra Bălănescu
2. Inflamația ............................................................................................. 33
Autor: Violeta Claudia Bojincă
Capitolul II Abordarea pacientului cu boli reumatice ................................................... 39
3. Examenul clinic al pacientului reumatic ............................................... 39
Autor: Camelia Georgeta Badea
4. Explorări paraclinice în reumatologie ................................................... 48
Autori: Mihai Bojincă, Carina Mihai, Teodora Șerban
Capitolul III Soluții terapeutice in bolile inflamatoare reumatice.................................. 72
5. Antiinflamatoarele nonsteroidiene ........................................................ 72
Autor: Ruxandra Ionescu
6. Antiinflamatoarele steroidiene .............................................................. 81
Autor: Răzvan Adrian Ionescu
7. Medicația modificatoare a evoluției bolilor reumatismale .................... 95
Autor: Valer Mihai Pompilian
8. Tratamentul biologic în bolile reumatice inflamatoare ....................... 104
Autor: Andra Bălănescu
Capitolul IV Artroza..................................................................................................... 121
9. Artroza ................................................................................................ 121
Autori: Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Mihaela Milicescu
Capitolul V Artrita reumatoidă și alte boli înrudite .................................................... 136
10. Artrita reumatoidă ............................................................................. 136
Autor: Cătălin Codreanu
11. Boala Still a adultului ........................................................................ 172
Capitolul VI Spondiloartritele ....................................................................................... 179
12. Conceptul de spondiloartrite .............................................................. 179
Autor: Daniela Opriș-Belinski
13. Spondilita anchilozanta ...................................................................... 182
14. Artrita reactivă.................................................................................... 193
Autor: Gabriela Udrea
15. Artropatia psoriazică .......................................................................... 201
Autor: Gabriela Udrea
Capitolul VII Lupusul eritematos sistemic .................................................................... 213
16. Lupusul eritematos sistemic ............................................................... 213
Autori: Ruxandra Ionescu, Ioana Săulescu
Capitolul VIII Sindromul Sjögren ..................................................................................... 234
17. Sindromul Sjögren................................................................................ 234
Capitolul IX Sclerodemia sistemică ............................................................................... 242
18. Sclerodermia sistemică ......................................................................... 242
Autori: Carina Mihai, Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă
Capitolul X Boala mixtă țesut conjunctiv ..................................................................... 254
19. Boala mixtă țesut conjunctiv ................................................................ 254
Autor: Ioan Ancuța
Capitolul XI Miopatii inflamatoare idiopatice ............................................................... 263
20. Miopatii inflamatoare idiopatice .......................................................... 263
Autor: Denisa Predețeanu
Capitolul XII Sindromul antifosfolipidic ......................................................................... 286
21. Sindromul antifosfolipidic.................................................................... 286
Autor: Simona Caraiola
Capitolul XIII Vasculitele sistemice ................................................................................. 300
22. Vasculitele sistemice ............................................................................ 300
Capitolul XIV Artrite induse de microcristale ................................................................... 316
23. Guta ...................................................................................................... 316
24. Boala prin depuneri de cristale de hidroxiapatită ................................. 353
25. Boala prin depuneri de pirofosfat de calciu ......................................... 355
26. Boala prin depuneri de cristale de oxalat de calciu .............................. 362
Capitolul XV Artrite infecțioase și amiloidozele .............................................................. 371
27. Artrite infecțioase ................................................................................. 371
Autor: Florian Berghea
28. Amiloidozele ........................................................................................ 381
Autor: Florian Berghea
Capitolul XVI Boli osoase metabolice ............................................................................... 388
29. Osteoporoza .......................................................................................... 388
Autori: Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă, Carina Mihai
30. Boala Paget a osului ............................................................................. 396
Autor: Denisa Predețeanu
31. Osteonecroza aseptică .......................................................................... 404
Autor: Simona Caraiola
Capitolul XVII Afectări reumatismale loco-regionale și sindroame dureroase cronice ..... 412
32. Lombosciatica ...................................................................................... 412
Autor: Camelia Georgeta Badea
33. Fibromialgia ......................................................................................... 418
Autor: Valer Mihai Pompilian
34. Reumatismul abarticular ...................................................................... 422
Autori: Violeta Claudia Bojincă, Mihai Bojincă
Capitolul XVIII Manifestări reumatice în alte boli ............................................................... 441
35. Manifestări reumatice în boli inflamatoare intestinale ......................... 441
36. Manifestări reumatice în boli endocrine............................................... 442
37. Manifestări reumatice în boli metabolice și de stocare ........................ 446
38. Manifestări reumatice în boli hematologice ......................................... 448
39. Bolile reumatice și neoplaziile ............................................................. 451
Capitolul XIX Diagnosticul diferențial și topografic în reumatologie .............................. 456
40. Diagnosticul diferențial și topografic în reumatologie ......................... 456
Autori: Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Carina Mihai
Prefață
Prin apariția acestei cărți de reumatologie dedicată studenților am

satisfacția în a vedea împlinită misiunea noastră de dascăli la UMF ”Carol
Davila” Bucuresti, toți autorii capitolelor cărții fiind cadre didactice ale acestei
Universități.
Sensibilizarea studenților cu patologia reumatică încă de pe băncile
facultății va avea impact în momentul în care vor ajunge medici. Ei trebuie sa
rămână cu noțiuni de bază, actuale și concis prezentate pentru a întelege
complexitatea etiopatogenică, manifestările clinice, criteriile folosite pentru
clasificare și diagnostic cât și modalitățile de tratament ale principalelor boli
reumatice.
Redactarea clară și concisă a unei reumatologii, reprezintă o misiune
dificilă ținând cont atât de dinamismul specialității în care s-au înregistrat
progrese remarcabile, cât și de colectivul extins de autori aparținând clinicilor
din București, unde se predă reumatologie în cadrul UMF “Carol Davila”.
În acest sens doresc să aduc mulțumirile mele colectivului de autori din
Clinicile Spitalului Colentina, Spitalului „Dr I.Cantacuzino”, Spitalului „Dr Ion
Stoia” și Spitalului „Sfânta Maria” pentru efortul depus în realizarea unor
prezentări clare, concise, dar în același timp actuale și extrem de utile
studenților, dar și tinerilor medici rezidenți.
Ruxandra Ionescu
CAPITOLUL I. NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE GENERALĂ
ȘI INFLAMAȚIA
1. NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
Andra Bălănescu
 Generalităţi
Imunitatea reprezintă capacitatea organismului de a se apăra în faţa agresiunii
agenţilor externi (reprezentați în principal de agenți infecțiosi, celule tumorale sau țesuturi
transplantate) [1].
Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în mecanismele imunităţii
alcătuiesc sistemul imun. Pentru aş putea îndeplini rolul în apărarea organismului, sistemul
imun trebuie să beneficieze de proprietăţi deosebite [2]:
 să aibă capacitatea de a recunoaşte structurile proprii, considerate "self" pentru
a nu declanşa mecanisme de apărare împotriva acestora;
 să le deosebească de cele străine, denumite "nonself", reprezentate iniţial de
microorganismele implicate in infecţii, dar şi de macromolecule (proteine,
polizaharide) şi ulterior de celule tumorale sau ţesuturi transplantate;
 să nu atace flora saprofită care se găseşte pe tegument, în tractul digestiv şi în
multe alte ţesuturi, unde are un rol fiziologic;
 să nu respingă ţesuturi străine ca fetusul.
Mecanismele de apărare ale organismului pot fi împărţite în două mari categorii:
înnăscute şi dobândite, care interacţionează strȃns între ele.
Imunitatea înnăscută (nespecifică) este prezentă la toţi indivizii normali, structurile
sale fiind mature și funcționale la naștere fără a necesita în prealabil contactul cu agentul
agresor. Imunitatea înnăscută este prima barieră în calea agresiunilor externe. Modul său de
acţiune este nespecific, acelaşi indiferent de natura agentului străin. Mecanismele imunităţii
înnăscute se comportă identic şi în cazul unei reexpuneri, nefiind dotate cu memorie
imunologică.
În această categorie sunt incluse [2, 3]:
- barierele mecanice (reprezentate de tegumente şi mucoase - gastrointestinală,
a tractului respirator şi a celui urogenital);
- produşii de secreţie (mucusul, secreţia gastrică acidă, enzimele digestive,
lizozimul din lacrimi şi mucusul respirator, secreţia glandelor sebacee,
secreţia acidă vaginală, ph-ul urinar, etc.);
- proteine din sânge (sistemul complementului, reactanţii de fază acută,
citokinele);
11
- sistemul mononuclear fagocitic (care include neutrofilele şi monocitele din
sânge şi macrofagele din ţesuturi), limfocitele natural killer (NK), celulele
dendritice.
La acestea se adaugă alte mecanisme care contribuie la epurarea agenţilor exogeni,
cum ar fi: clearence-ul muco-ciliar, tusea, strănutul, vărsăturile, peristaltica intestinală.
Inflamaţia reprezintă, de asemenea, un mijloc important de apărare nespecifică, macrofagele
şi limfocitele polimorfonucleare (PMN) fiind atrase la locul infecţiei de produşii eliberaţi de
organismele infectante şi ţesuturile necrozante [1].
Pe lângă aceste componentele ale imunității înnăscute, ultimii ani au adus noi
elemente privind rolul senzorilor de semnalizare (receptori Toll-like) sau de internalizare
(lectina). Aceşti senzori pot recunoaşte diferite structuri moleculare din antigene (numite
"pathogen-associated molecular patterns" sau PAMPs și "microorganism-associated
molecular patterns" sau MAMPs) sau molecule endogene derivate de la gazdă
("danger/damage-associated molecular patterns" -DAMPs) şi pot declanşa un răspuns
inflamator sau un răspuns imun, intervenind astfel în patogenia multor boli, dintre care şi
unele boli reumatice [4, 5].
Când mijloacele de apărare nespecifice sunt depăşite, agentul pătrunde şi se dezvoltă
în ţesuturile gazdei, producând intrarea în acţiune a unui sistem de apărare specific, mult mai
eficace.
Imunitatea dobândită (specifică) se dezvoltă pe măsură ce organismul interacţionează
cu diferiţi agenţi externi, interacţiune ce poartă numele de eveniment imunizant. La o nouă
expunere la agentul respectiv, organismul va reacţiona cu mai multă promptitudine, celulele
implicate în acest proces fiind dotate cu memorie imunologică [2, 3]. Caracteristicile
fundamentale ale imunităţii dobândite sunt: specificitatea, diversitatea, memoria,
specializarea, autolimitarea şi non-reactivitatea la self [2].
Imunitatea dobândită poate fi naturală (câştigată în mod pasiv prin transfer
transplacentar, sau în mod activ prin contactul cu antigenul) şi artificială (care la rândul ei
poate fi obţinută pasiv prin seroterapie sau activ prin vaccinare).
Autoimunitatea
Sistemului imun poate recunoaşte structurile proprii, faţă de care dezvoltă o stare de
toleranţă imună. Pierderea acestei proprietăţi constituie substratul afecţiunilor autoimune.
Bolile autoimune reprezintă un grup heterogen de entităţi în care sistemul imun
dezvoltă un răspuns imun patologic împotriva stucturilor considerate self.
Există situaţii în care răspunsul imun este iniţial declanşat de un agent infecţios, dar
ulterior, datorită reacţiilor inclucişate cu structurile proprii, acestea pot suferi leziuni, aşa cum
se întȃmplă în reumatismul articular acut.
Bolile autoimune pot fi împărţite în: specifice de organ, sistemice sau mixte [6].
În bolile autoimune specifice de organ, mecanismele imune sunt îndreptate împotriva
unui tip particular de celule, cum ar fi celulele tiroidiene în tiroidita Hashimoto, celulele β-
pancreatice în diabetul de tip I, mielina în scleroza multiplă, celulele parietale gastrice în
anemia Biermer, etc.
În bolile autoimune sistemice, mecanismele sunt mult mai complexe, mai multe
organe putȃnd constitui ţinta proceselor autoimune. Mai mult, mecanismele imune sunt
activate cronic. Lupusul eritematos sistemic este considerat prototipul bolilor autoimune siste-
mice, în timp ce în poliartrita reumatoidă sunt întȃlnite aspecte mixte.
12
 Sistemul imun
Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în apariţia imunităţii
dobândite alcătuiesc sistemul imun.
A. Organele limfatice sunt clasificate în organe limfatice primare si organe limfatice
secundare.
a. Organele limfatice primare sunt organele în care are loc diferenţierea şi maturarea
limfocitelor. Sunt considerate organe limfatice primare măduva osoasă şi ficatul fetal,
responsabile de diferenţierea limfocitelor B şi timusul, sediul de diferenţiere al limfocitelor T.
1. Măduva osoasă şi ficatul fetal:

Măduva osoasă conţine ţesutul hematopoetic şi reprezintă locul de origine al tuturor
celulelor sanguine la adult. Ele descind din celula stem, o celulă pluripotentă care apare prima
în viaţa embrionară, se înmulţeşte în absenţa stimulilor exogeni, generând progenitori din care
derivă toate celulele aflate în circulaţie. Linia limfatică reprezintă aproximativ 15% din totalul
celulelor hematice, iar diferenţierea celulei stem în elemente limfoide se face în trepte
succesive, fenomenul fiind independent de existenţa stimulării antigenice (măduva osoasă nu
are căi aferente şi modalităţi de captare şi prelucrare a antigenului) [7]. Proliferarea şi
maturarea precursorilor celulari din măduva osoasă se face sub influenţa unor citokine numite
factori de stimulare ai coloniilor (CSF - colony-stimulating factors). Din progenitorii limfatici
se vor dezvolta limfocitele T, B si celulele NK (natural killer) [5].
Măduva osoasă reprezintă locul unde se desfăşoară post-natal diferenţierea
limfocitelor numite B.
Ficatul reprezintă doar sediul primar, precoce de hematopoeză, fiind locul prenatal de
diferenţiere şi maturare a limfocitelor B. La adult, doar în unele circumstanţe patologice (cum
ar fi policitemia vera), ficatul îşi reia funcţia hematoformatoare.
2. Timusul:
Timusul este un organ limfoepitelial care apare devreme în embriogeneză, creşte în
perioada intrauterină şi atinge o dezvoltare completă la naştere, pentru ca după pubertate să
sufere un proces de involuţie, probabil indus hormonal [1].
Participare timusului la menţinerea homeostaziei imune priveşte două aspecte
fundamentale [8]:
a. realizează maturaţia precursorilor limfocitari T. Formarea limfocitelor T mature
este rezultatul unui şir complex de etape de proliferare, diferenţiere şi maturare, care implică
exprimarea la suprafaţa celulelor a unor receptori esenţiali în recunoaşterea antigenelor (TCR,
CD4, CD8), în activarea limfocitară (CD28, CD45) sau în adeziunea intercelulară (CD2,
LFA1 etc.). Proliferarea este controlată de citokinele eliberate local, iar diferenţierea apare în
urma contactului limfocitelor cu celulele stromei timusului, contact ce asigură generarea unor
celule imunocompetente şi departajarea funcţională pe liniile Thelper sau Tcitotoxice (selecție
pozitivă).
b. asigură distribuţia limfocitelor T către anumite arii ale organelor limfatice periferice,
numite zone timodependente. Aceste zone sunt: zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici şi
zonele periarteriolare din pulpa albă a splinei. Acest lucru este realizat graţie unor receptori de tip
"homing" pe care limfocitele T îi achiziţionează pe tot parcursul lor intratimic.
13
După ce limfocitele T exprimă pe suprafaţa lor receptorii, marea majoritate mor in situ
prin apoptoză, distrugerea lui împiedicând apariţia procesului de autoimunitate (selecție
negativă). Puţinele limfocite rămase viabile, trec în circulaţie după un pasaj prin medulară.
Distrucţia celulară prin apoptoză şi nu prin necroză nu lasă să pătrundă în mediul extracelular
diversele resturi celulare care ar putea declanşa un răspuns local inflamator, protejând astfel
structura şi funcţia acestui organ. În plus, celulele apoptotice exprimă pe suprafaţa lor
receptori care permit recunoaşterea şi ingestia lor de către macrofage şi epurarea lor rapidă [1].
b. Organele limfatice periferice sunt situate strategic pentru a putea intercepta
agresorii care penetrează în organism. Celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T si B se
întalnesc la aceste nivel, unde se iniţiază şi se desfăşoară răspunsul imun. În această categorie
sunt incluse atât organe capsulate ca splina şi ganglionii limfatici, cât şi ţesutul limfoid difuz
asociat mucoaselor, numit MALT (Mucosal-Associated-Lymphoid-Tissue) [6, 9].
1. Splina este cel mai mare organ limfatic (cântăreşte aproximativ 150 g). Este
delimitată la exterior de o capsulă ce conţine fibre musculare netede, din care se desprind
trabecule ce pătrund în parenchim şi compartimentează organul. În parenchimul splenic se
disting două sectoare, diferite atât ca structură cât şi ca funcţie [7]:
-pulpa roşie situată la periferia lobulilor, alcătuită predominent din macrofage cu rol în
fagocitarea hematiilor senescente şi care aparţine sistemului mononuclear-fagocitic;
-pulpa albă situată în jurul arteriolei centrale care conţine ţesut limfoid numit PALS -
Peiarteriolar Lymphoid Sheath); acesta la rândul ei are 2 zone, una strict periarteriolară, ce
conţine în special limfocite T şi formează zona timodependentă a splinei şi alta la periferia
PALS ce conţine aproape exclusiv limfocite B, organizate sub formă de foliculi - zona
timoindependentă. Aceşti foliculi pot fi primari sau secundari, formaţi din celule B activate
antigenic, caz în care poartă denumirea de centri germinativi [9].
Între pulpa roşie şi cea albă, la periferia foliculilor limfatici, se găsesc sinusurile
marginale, unde există atât limfocite T cât şi B, precum şi magrofage şi celule dendritice,
absolut necesare pentru cooperarea celulară din cadrul răspunsului imun.
Funcţia imunologică a splinei se exprimă în special în generarea unor răspunsuri
imune faţă de Ag aflate în circulaţia sistemică.
Rolul important pe care îl joacă splina în apărarea antiinfecţioasă este demonstrat de
faptul că la bolnavii splenectomizaţi apar infecţii severe, mai ales cu germeni incapsulaţi (ca
pneumococii şi meningococci).
2. Ganglionul limfatic constituie un adevărat filtru situat pe traiectul căilor limfatice.
El este de asemenea delimitat de o capsulă fibroasă ce trimite spre interior septuri fibroase
incomplete. Histologic, la nivelul ganglionului limfatic se disting trei zone:
- zona corticală - situată la periferie, alcătuită din limfocite B aranjate sub formă de
foliculi primari sau secundari (centrii germinativi), cu o structură asemănătoare omonimilor
lor din PALS. Foliculii constituie zona timoindependentă sau bursodependentă.
- zona paracorticală - situată sub cea corticală conţine predominant limfocite T (din
acest motiv purtând denumirea de zonă timodependentă), precum şi un mare număr de
macrofage.
- zona medulară - situată parahilar şi alcătuită din vase sanguine, sinusuri limfatice,
limfocite B, T, plasmocite macrofage şi celule dendritice.
14
După stimularea antigenică, limfocitele T şi B migrează unele spre altele, pierzându-şi
această repartiţie anatomică. Limfocitele T activate părăsesc ganglionul limfatic şi pătrund în
circulaţia sistemică, iar limfocitele B activate migrează spre centrii germinativi unde
sintetizează anticorpi [5].
O atenţie specială este acordată segmentului vascular denumit venulă postcapilară
situată paracortical, ale cărei celule endoteliale sunt cilindrice şi înalte şi poartă denumirea de
High Endothelial Venules – HEV [7]. Această zonă cu celule cilindrice este locul de trecere al
limfocitelor din circulaţia sanguină în ganglion si se apreciază că într-o secundă trec
aproximativ 10000 limfocite prin acest tip de endoteliu [6]. Ele au pe suprafaţa lor molecule
de adeziune numai pentru limfocite, fiind neutre faţă de alte celule circulante.
3. Alte ţesuturi limfatice
MALT reprezintă zone de ţesut limfatic care există în submucoasa unor porţiuni din
tractul digestiv, respirator, precum şi din tegument. În unele teritorii aceste colecţii sunt
suficient de mari pentru a fi individualizate. Astfel, la nivelul tubului digestiv există în jurul
faringelui inelul limfatic al lui Waldayer, compus din amigdalele faringiene, palatine,
linguale, iar la nivelul ileonului se găsesc plăcile Peyer. Acestor structuri li se asociază
apendicele. Colecţii similare de ţesut limfatic se găsesc şi la nivelul arborelui bronşic (mai
ales la bifurcaţia bronhiilor mijloci sau la joncţiunea bronho-alveolară) şi în tegument [10].
Importanţa acestui sistem imun rezidă nu numai din faptul că el reprezintă un mijloc
eficient de apărare la nivelul principalelor porţi de intrare ale organismului, controlând
contactul cu o multitudine de Ag cu poartă de intrare digestivă, respiratorie şi cutanată, ci şi
din faptul că ele sunt organe limfopoetice importante şi pot fi, la adult, surse de limfocite B
sau T.
B. Celulele sistemului imun

a. Limfocitele
Limfocitele reprezintă componentul celular major al sistemului imun. Ele constituie o
categorie de celule ce grupează mai multe populaţii celulare similare morfologic, dar diferite
din punct de vedere funcţional. Limfocitele provin din organele limfatice primare, o parte din
aceste celule trec în circulaţia periferică şi migrează către organele limfatice periferice. Restul
rămân pentru o perioadă în circulaţia generală ca limfocite circulante unde totalizează
aproximativ 25% din elementele figurate albe. Între cele două sectoare există o recirculaţie
permanetă, asigurând o supraveghere imună competentă şi continuă folosind un număr relativ
mic de celule. Din punct de vedere morfologic, limfocitele naive, care nu au fost stimulate
antigenic, au un diametru cuprins între 8 şi 10 m, un nucleu mare, cu heterocromatină densă
şi citoplasmă puţină, ce conţine un număr redus de mitocondrii, lizozomi şi ribozomi, aflate în
stare de repaus sau în faza G0 a ciclului celular. După contactul cu Ag, celulele intră în faza
G1 a ciclului celular şi îşi schimbă caracteristicile morfologice (cresc în dimensiune, ajungând
la un diametru de 10 -12 m, citoplasma e mai bine reprezentată şi conţine mai multe organite
celulare).
Marea heterogenitate funcţională a limfocitelor este legată de expresia anumitor
receptori de suprafaţă. Unii dintre aceşti receptori sunt exprimaţi numai în anumite stadii de
diferenţiere sau activare, pe perioade scurte de timp, pe când alţii sunt permanenţi şi
caracteristici diverselor linii celulare limfocitare [9].
15
1. Limfocitele T (LT) reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor. Ele au pe suprafaţa receptori
caracteristici, care le conferă numeroase si variate valențe funcționale, cei mai importanți
fiind:
-TCR (T cell receptor) - cu proprietatea fundamentală de a recunoaşte şi a lega Ag
(asociat cu antigenele de histocompatibilitate). Acești receptori sunt transmembranari
şi au o structură asemănătoare porţiunii Fab a moleculei de Ig. Sunt legaţi de
membrana limfocitelor T prin intermediul unui alt grup de 5 lanţuri polipeptidice
notate CD3 şi care au rolul de a transmite semnalul activator în interiorul celulei.
-CD4 - glicoproteină situată pe suprafaţa celulelor T helper (definitorie pentru această
clasă de celule), se leagă de moleculele MHC de tip II.
-CD8- glicoproteină distribuit pe membrana limfocitelor T supresoare, contrasupre-
soare şi citotoxice. CD8 interacţionează cu moleculele MHC I.
-MHC I şi II
-Receptori limfocitari T cu funcţie de molecule de adeziune - cu au rol în [11]:
 neutralizarea forţelor electrostatice de respingere dintre două celule;
 realizarea unui contact prelungit între celulele care urmează să
coopereze;
 favorizarea recunoaşterii Ag;
 rol accesor în activarea celulară.
Clasificarea limfocitelor T se face după funcţia pe care o îndeplinesc, precum şi după
tipul markerilor de suprafaţă, cele mai importante tipuri de LT fiind:
a. Limfocitele T helper (ajutătoare) - LTh
- sunt CD4+ şi recunosc Ag specifice asociate cu molecule HLA II.
- LTh colaborează cu limfocitele B şi macrofagele în inducerea răspunsului imun
umoral, dar si cu limfocitelor Tc, intervenind în răspunsul imun celular. Îşi exercită acţiune
prin sinteza de citokine. Există mai multe subtipuri de LTh, cele mai importante fiind: Th1,
Th2, Th17. Diferențierea lor este determinată de: tipul de antigen cu care internacționează,
producția de citokine stimulată de interacțiunea cu antigenul respectiv si factorii
transcripționali declansați de citokine [5].
b. Limfocite T supresoare
- sunt limfocite reglatoare care diminuă atât răspunsul imun umoral, cât şi pe cel
celular;
- majoritatea sunt celule CD8+;
- formarea lor din precursori este urmarea contactului cu Ag, fără implicarea MHC;
- prin stimulare Ts de către Ag proprii (self) este prevenit procesul de autoimunitate.
c. Limfocitele T citotoxice (LTc)
- sunt responsabile de citotoxicitatea mediată celular, implicată în apărarea antivirală,
antitumorală şi respingerea grefelor;
- provoacă liza celulelor care poartă pe suprafaţa lor Ag;
- au determinanţi antigenici de tip CD8+ și se leagă de molecule MHC I.
d. Limfocitele T cu memorie
- sunt formate în timpul răspunsului imun primar, sunt CD4+;
- au o viaţă lungă, de peste 40 ani, dar perioada lor activă este de numai 10-15 ani [7].
16
Se poate astfel observa că limfocitele T joacă un rol esenţial în reglarea răspunsului
imun, justificând afirmaţia potrivit căreia "Limfocitul T este dirijorul orchestrei imune".
2. Limfocitele B
Limfocitele B reprezintă 5-15% din totalul limfocitelor circulante; au o durată de viaţă
scurtă (câteva zile). În diferenţierea lor se disting 2 etape:
- etapa independentă de Ag, care se desfăşoară prenatal în ficat şi apoi în MO;
- etapă dependentă de Ag, când în urma întâlnirii cu acesta suferă un proces de
transformare şi proliferare, îsi schimbă tipul receptorilor şi devin plasmocite, celule capabile
să sintetizeze Ac.
Cei mai importanți receptori ai LB sunt:
 receptori specifici pentru antigen – BCR (B cell receptor), cu structură
imunoglobulinică, fixaţi de membrana limfocitului prin fragmentul Fc;
 receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor (FcR);
 molecule de adeziune;
 HLA II.
3. Celule natural killer (NK) [12].

Celulele NK aparțin imunității înăscute, fiind prezente de la naştere si nefiind induse
de agresiuni imune. Se formează din precursori medulari diferiți de LT si LB. Se găsesc în
sângele periferic, splină, iar într-un număr mic, în interstiţiul pulmonar, mucoasa intestinală şi
ficat. Ganglionul limfatic, plăcile Peyer, amigdalele şi timusul nu au astfel de celule.
Termenul de natural killer provine de la faptul că aceste celule îşi exercită funcţia citotoxică
fără a necesita o activarea prealabilă. Spre deosebire de limfocitele Tc, celulele NK nu îşi
recunosc specific ţinta, similitudinea între moleculele MHC de pe cele 2 tipuri de celule
nefiind necesară (nu există fenomenul de restricţie HLA).
Morfologic, aceste celule aparţin unei clase de limfocite numite limfocite mari
granulare (LGL), deoarece au numeroase granule citoplasmatice. Ele sunt limfocite care nu
prezintă markeri celulari caracteristici limfocitelor T sau B, au însă markeri de suprafaţă care
le conturează identitatea. Legarea de alte celule se realizează prin intermediul NK-R
(receptorul celulei NK), care are două componente: un receptor activator, care se leagă de un
ligand (NK-L) prezent pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate din organism şi un receptor
inhibitor care se leagă de moleculele MHC I, care sunt de asemenea exprimate pe majoritatea
celulelor normale ale organismului. Când ambele tipuri de receptori sunt angajaţi, influenţa
receptorilor inhibitori este dominantă şi celulele NK nu sunt activate, fiind impiedicată astfel
distrugerea celulelor normale. În condiţii patologice are loc o scădere a expresiei moleculelor
MHC I de pe membrană (în neoplazii, în cazul celulelor infectate viral), astfel încât receptorul
inhibitor nu mai este angajat. Astfel, celulele NK trec din starea normală de inhibiţie într-o
stare activată şi omoară celulele ţintă.
Efectul lor citolitic este determinat de un bogat arsenal litic conţinut în granulele lor
citoplasmatice, ca şi în cazul limfocitelor T citotoxice. O astfel se moleculă este perforina,
care este eliberată de celulele NK după contactul cu celula ţintă. Ea se ataşează de membrana
celulară şi formează canale transmembranare prin care pătrund enzime numite granzime care
induc apoptoza celulei ţintă. Complementul nu intervine în liza celulară determinată de acest
17
tip de celule. Merită însă menţionată similitudinea structurală şi funcţională care există între
perforină şi componentul 9 al sistemului complementului.
Celulele NK au pe suprafaţa lor şi receptori pentru porţiunea Fc a IgG (FcRIII-
CD16). Acest lucru explică proprietatea lor fundamentală de citotoxicitate faţă de celule care
au fixat pe suprafaţa lor Ac specifici şi de care se leagă prin intermediul acestor receptori.
Acest fenomen poartă denumirea de citotoxicitate mediată de Ac, la realizarea lui nefiind
necesară participarea complementului.
Nu au specificitate antigenică şi nu dezvoltă memorie imunologică.
b. Celulele prezentatoare de antigen (CPA)
CPA sunt celule specializate în capturarea Ag, prezentarea lui limfocitelor şi
declanşarea unor semnale care favorizează activarea limfocitelor.
Există 2 categorii de CPA [13]:
a. "profesionale": macrofagele, celulele dendritice şi LB;
b. "ocazionale": PMN (mai ales neutrofilele), celulele endoteliale, fibroblaştii, celulele
foliculare tiroidiene, astrocitele [14].
1. Macrofagele (Mf)
Sistemul mononuclear fagocitic sau sistemul monocit/Mf reuneşte celule (monocitul şi
Mf) care au origine medulară comună, caractere histologice (sunt celule mononucleare) și
propritați funcţionale similare (capacitate de fagocitoză). Rolul lor fundamental este apărarea
împotriva bacteriilor intracelulare şi a fungilor. Au origine în seria monocitară a sistemului
hematopoetic, precursorii lor fiind monoblastul-promonocitul-monocitul.
Monocitele reprezintă 1-8% din leucocite, au un T1/2 de 8-72 ore, după care părăsesc
torentul circulator şi migrează tisular, diferenţiindu-se în Mf. Ele au un diametru de 10 – 15
m, un nucleu mare şi o citoplasmă bogată în lizozomi, vacuole şi filamente de citoschelet.
Procesul de diferenţiere presupune: creşterea dimensiunilor celulare, amplificarea aparatului
mitocondrial şi lizozomal, dezvoltarea proprietăţilor de fagocitoză şi sinteză, apariţia unor
receptori pe suprafaţa celulei.
Mf tisulare sunt heterogene, având morfologie, funcţii şi capacităţi metabolice diferite,
în funcţie de ţesutul căruia îi aparţin. Mf este o celulă cu diametru de 10-25, cu nucleu mare,
cu multe granule lizozomale şi vacuole în citoplasmă. Ele au căpătat denumiri specifice, în
funcţie de locul de rezidenţă: Mf din ţesutul conjunctiv se numesc histiocite, cele din ficat -
celule Kupffer, cele din ţesutul nervos - celule microgliale, cele din plămân - Mf alveolare,
cele din os - osteoclaste, cele din articulaţii - sinoviocite A, etc [15]. Durata de viaţă a Mf este
de câteva luni.
Celulele sistemului monocit-macrofagic sunt implicate atât în apărarea nespecifică cât
şi în cea specifică. În imunitatea nespecifică aceste celule fagocitează unele Ag şi sintetizează
citokine care stimulează alte celule. În răspunsul imun, Mf au un rol deosebit de important şi
complex, atât în etapa iniţială a răspunsului imun când au funcţia de CPA, cât şi etapa finală, ca
celule efectorii [13, 15].
Marea varietate funcțională a Mf este determinată de prezența pe suprafața lor a unui
număr mare de receptori imuni (pentru fragmentul Fc al Ig, pentru complement, molecule de
adeziune, s.a.) și neimuni (cu rol în recunoaşterea celulelor senescente, eritrocitelor
heterologe, bacteriilor, fungilor, paraziţilor), precum si de marea capacitate secretorie a
18
acestora [16]. Mf poate sintetiza peste 100 de produşi, dintre care menţionăm: enzime litice
(elastaze, colagenaze, etc.), componente ale complementului (C1-C5, properdina), pirogeni
endogeni, factori care influenţează diferenţierea celulară (de ex. colony-stimulating factor,
factori de angiogeneză), factori citotoxici, citokine (IFN, IL, TNF-), unii factori de
coagulare (V,VII, IX, X, protrombina, tromboplastina), radicali activi ai oxigenuluiv [16].
2. Celulele dendritice reprezintă o populaţie leucocitară particulară, caracterizată
morfologic de prezenţa unor prelungiri citoplasmatice, iar funcţional prin capacitatea de a
prezenta antigenul şi prin cel mai puternic efect de activare a LT şi de declansare a
răspunsului imun [13]. Astfel, celulele dendritice sunt CPA profesioniste, datorită prezenţei
pe suprafaţă a moleculelor MHC II şi a receptorilor pentru Ag. Ele au capacitatea de a capta
Ag şi de a-l transporta la nivelul organelor limfatice periferice.
 Imunoglobulinele (anticorpii)
Imunoglobulinele (Ig) reprezintă o familie de glicoproteine care au proprietatea de a
reacţiona în mod specific cu Ag a cărui recunoaştere de către sistemul imun a condus la
sinteza lor, motiv pentru care li s-a conferit denumirea de Ac. Ele sunt sintetizate de
limfocitele B transformate în plasmocite, fie asociate membranei celulare unde joacă rolul de
receptori, fie sub formă serică. Ig reprezintă aproximativ 20% din proteinele plasmatice şi
migrează în cea mai mare parte în zona electroforetică gamma. O cantitate variabilă de Ig se
găsesc în lichidele extravasculare, secreţiile exocrine şi ţesutul limfatic, dar nu depăşesc
bariera hemato-encefalică [1].
Structura generală a unei Ig

În alcătuirea Ig, proporţia glucidică reprezintă doar 4-18%, restul fiind polipeptide.
Fiecare moleculă de Ig este alcătuită din cel puţin o unitate monomerică de bază. O asemenea
unitate monomerică conţine 4 lanţuri polipeptidice, a căror coeziune este realizată prin punţi
disulfidice. Aceste punţi sunt dispuse atât între lanţuri (intercatenare) cât şi în interiorul
aceluiaşi lanţ polipeptidic (intracatenare) şi sunt esenţiale pentru configuraţia tridimensională
a moleculei [17]. Forma este cea a unui Y.
Cele 4 lanţuri sunt reprezentate de 2 lanţuri grele notate cu H (de la heavy=greu) cu
o greutate moleculară de 55 – 75 kD şi 2 lanţuri uşoare notate L (de la light=uşor) a căror
greutate moleculară este de aproximativ 24 kD. Aşezarea lor este simetrică, fiecare lanţ
polipeptidic are o extremitate aminoterminală, denumită porţiune variabilă (V) şi un capăt
carboxi-terminal denumit porţiune constatntă (C). Prin apropierea regiunilor variabile se
realizează o structură tridimensională numită situs combinativ sau paratop, care
interacţionează cu epitopul antigenului specific [5, 18].
Atât lanţurile H cât şi cele L nu sunt liniare, ci au o dispoziţie buclată, ca urmare a
legăturilor disulfidice intracatenare. Regiunile buclate astfel create poartă denumirea de
domenii. Lanţurile L au 2 domenii (unul în zona variabilă şi unul în cea constantă). Lanţurile
H au un domeniu în zona variabilă şi 4-5 în cea constantă.
Porţiunea dintre primele 2 domenii ale regiunii constante ale lanţurilor H poartă
denumirea de zona balamalei (hinge region) datorită frexibilităţii moleculei la acest nivel,
ceea ce îi conferă un rol important în angajarea legăturii dintre Ag şi Ac.
19
Molecula de Ig se poate cliva sub acţiunea unor enzime proteolitice în mai multe
fragmente. Astfel, papaina clivează monomerul în 3 porţiuni aproximativ egale:
- 2 fragmente identice Fab (de la "Ag binding") care conţine lanţul L în întregime şi
jumătatea amino-terminală a lanţului H. Domeniul variabil al lanţului H şi primul său
domeniu constant formează fragmentul Fd.
- 1 fragment Fc (de la c = cristalizabil) care este alcătuit în exclusivitate din jumătatea
carboxi-terminală a lanţului greu. Acest fragment are câteva roluri importante: se leagă de
componentul C1q al sistemului complementului şi declanşează calea clasică de activare a
acestuia şi interacţionează cu receptorul Fc de pe suprafaţa mai multor celule (PMN,
macrofage, limfocite), influenţându-le funcția.
Pepsina descompune molecula de Ig într-un fragment mare denumit F(ab)2 care
conţine cele 2 fragmente Fab şi câteva peptide scurte. Spre deosebire de Fab, acesta conţine 2
situsuri de legare cu Ag şi poate produce aglutinarea Ag.
Lanţurile grele sunt de 5 tipuri, notate cu , , ,  şi , în funcţie de compoziţia
amino-acizilor din porţiunea carboxi-terminală, tipul de lanţ greu stând la baza clasificării celor 5
tipuri de Ig.
Lanţurile uşoare se clasifică în două tipuri notate cu  şi , diferite între ele prin
structura porţiunii carboxi-terminale. O moleculă de Ig nu poate conţine decât un singur tip de
lanţ uşor.
În afara lanţurilor H şi L se mai descriu şi lanţurile J, care sunt glicoproteine scurte ce
leagă între ele mai multe unităţi monomerice, formând astfel structuri polimerice de Ig (cum
sunt IgA sau IgM). Ele se leagă de porţiunea carboxi-terminală a lanţurilor H, care reprezintă
si locul de legare a componentei glucidice.
Tipurile de Ig
După tipul de lanţ H, Ig se clasifică în 5 tipuri, cu structuri şi proprietăţi diferite:
1. IgG
 reprezintă clasa dominantă din serul uman, adică 75% din totalul Ig;
 au cea mai mare durată de viaţă (3 săptămâni);
 structural IgG este un monomer, alcătuit din 2 lanţuri H de tip  şi 2 lanţuri uşoare care pot
fi de tip  sau . Lanţurile H sunt împărţite în 4 subtipuri notate 1, 2 , 3 şi 4, care
definesc cele 4 subtipuri de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4;
 Ac răspunsului imun secundar aparţin în cea mai mare parte acestei clase;
 IgG este singura Ig care poate traversa placenta, asigurând protecţia în primele luni după
naştere;
 IgG1 şi IgG3 se pot lega de componentul C1q al sistemului complementului, determinând
iniţierea activării acestuia pe calea clasică;
 IgG au de asemenea funcţii antitoxice şi de opsonizare.
2. IgA
 structural se aseamănă cu molecula de IgG, conţinând 2 lanţuri grele, dar de tip , şi 2
lanţuri L  sau ;
20
 se descriu: IgA serică cu o structură monomerică şi IgA secretorie cu rol în apărarea
locală.Acest tip de IgA se găseşte în secreţiile digestive, salivă, secreţiile lacrimale,
bronşice, colostru, laptele matern. IgA secretor se prezintă sub forma unui dimer, reunit cu
ajutorul unui lanţ polipeptidic J şi un nou polipeptid, numit componentă secretorie, ce se
ataşează de lanţul H de tip . Componenta secretorie este sintetizată de celulele epiteliale.
Rolul său este acela de a conferi IgA rezistenţă faţă de acţiunea enzimelor proteolitice din
secreţii.
3. IgM
 este cea mai mare Ig, fiind alcătuită din 5 monomeri identici uniţi între ei prin lanţuri J şi
legături disulfidice la nivelul fragmentelor Fc;
 lanţul H este de tip , iar cele L sunt fie  fie ;
 este principala Ig a răspunsului imun primar;
 are cea mai puternică acţiune de activare a căii clasice a complementului.
4. IgD
 reprezintă < de 1% din Ig serice;
 este un monomer, în care lanţul H este de tip ;
 semnificaţia lor fiziologică nu este deplin elucidată, dar s-a dovedit că IgD, ca şi IgM au
rolul de receptor pentru Ag la suprafaţa membranei limfocitului B.
4. IgE
 se mai numesc şi reagine;
 au cel mai scrut timp de îmjumătăţire (2-3 zile);
 sunt monomeri, lanţul H este de tip ;
 se fixează prin fragmentul lor Fc de receptorii specifici de pe membrana bazofilelor
circulante şi mastocitelor tisulare, putând declanşa astfel un răspuns de tip anafilactic;
 concentraţia lor plasmatică creşte în caz de infecţii parazitare, fungice, virale.
Sistemul complementului
Sistemul complementului este reprezentat de un complex de proteine serice aflate

normal în stare inactivă, sintetizate de ficat, macrofage şi fibroblaşti. Activarea lor se face “în
cascadă” pe 3 căi: clasică, alternă şi a lectinelor [16].
Principalele funcţii ale complementului sunt: inflamatoare (activare PMN, Mf,
marginația și diapedeza PMN, chemotaxie, degranularea mastocitelor, creșterea permea-
bilității vasculare, contracția muschilor netezi), eliminarea complexelor imune, funcţia
citotoxică (în stadiile finale ale activării sale celulele ţintă sunt lizate), neutralizare virală,
opsonizarea.
Acest sistem participă atât în apărarea specifică cât şi în cea nespecifică, rolul lui
fundamental fiind acela de a corobora cele două tipuri de mecanisme, crescând eficienţa
intrinsecă a fiecăruia dintre ele.
21
Calea clasică de activare a complementului (numită astfel pentru că a fost descrisă
prima) se derulează după modelul enzimă - substrat. Activarea se face prin complexe imune
(cu IgG1, IgG3, IgM), endotoxine bacteriene, etc.
Calea alternă (cea mai veche filogenetic) poate fi declanşată imunologic (IgA
agregate, IgG4) şi neimunologic (componente bacteriene – pneumococi, bacterii gram-
negative, parazitare, enzime).
Rezultatul activării complementului este formarea complexului de atac al membranei
(Membrane Attack Complex - MAC), care perforează membrana celulei țintă, formează
canale transmembranare care permit trecerea electroliţilor şi a apei, determinând liză osmotică
a celulei ţintă.
De menționat că pe parcursul procesului de activare a complementului se mai
sintetizează unele componente, care au roluri biologice foarte importante: C3b, C4b (rol în
opsonizare), C3a, 4a, 5a (anafilatoxine), Ba, C5a (chemotactice pentru PMN), C4 (previne
ataşarea virală).
 Antigenele
Antigenul (Ag) este o substanţă, cel mai adesea străină organismului, capabilă ca în
momentul pătrunderii sale în organism, să declanşeze un răspuns imun (umoral sau celular) şi
să reacţioneze specific cu produşii acestui răspuns imun (limfocite T sensibilizate sau Ig) [11].
Porţiunea din Ag care interacţionează cu Ac (mai exact cu paratopul acestora) sau cu
receptorii limfocitelor T poartă denumirea de determinant antigenic sau epitop. Epitopul
poate fi situat la suprafaţa moleculei de Ag sau se poate găsi în interiorul acesteia, mai ales în
structurile moleculare complexe, caz în care se poate exprima numai după degradarea parţială
şi deplisarea restului moleculei de Ag. O moleculă de Ag poate avea mai mulţi determinanţi
antigenici, fiecare dintre aceştia putând induce sinteza unui Ac, proprietate numită
plurivalenţă.
Caracteristicile fundamentale ale Ag sunt imunogenicitatea, specificitatea şi adjuvanti-
citatea.
A. Imunogenicitatea - pentru ca o substanţă să fie imunogenă ea trebuie să
îndeplinească următoarele condiţii [11]:
1. să fie străină organismului - cu cât între organismul gazdă şi cel cu ale cărui
molecule înteracţionează sunt mai diferite filogenetic, cu atât acestea din urmă sunt mai
imunogene. Există însăşi excepţii în care substanţe străine organismului nu sunt antigenice,
iar altele proprii pot deveni antigenice în anumite condiţii (această situaţie este substratul
bolilor autoimune).
2. să aibă o greutate moleculară mare - în general molecule < de 5-10 kdaltoni nu
sunt imunogene, dar şi în această privinţă există excepţii.
3. să aibă o structură chimică complexă - o moleculă complexă, cu un număr mare de
determinanţi antigenici, este mai imunogenă.
4. să fie digerabile - pentru a induce un răspuns imun, Ag trebuie să fie prelucrate de
unele celule (mai ales macrofagele). Cele care nu pot fi digerate de echipamentul enzimatic al
acestora nu sunt imunogene.
5. să fie accesibilă spaţial - pentru a putea permite contactul cu paratopul.
22
6. să aibă o remanenţă mare în organul gazdă - remanenţă este legată de starea de
solubilitate și cu cât o substanţă este mai insolubilă, cu atât este mai antigenică.
B. Specificitatea este calitatea de a induce un răspuns imun strict specific faţă de
stimulul declanşator.
C. Adjuvanticitatea este capacitatea de alipire a moleculelor de Ag de celulele
prelucrante.
Clasificarea Ag
Ag pot fi clasificate în funcţie de criterii structurale, chimice sau de relaţia gazdă-Ag.
A. Ag complete şi incomplete
Pentru ca un Ag să fie considerat complet el trebuie să îndeplineasă întocmai cerinţele
impuse de definiţie (să inducă un răspuns imun şi să reacţioneze cu produşii acestuia) [1].
Există însă molecule care, datorită dimensiunilor mici, nu pot induce un răspuns imun
decât dacă se asociază cu un suport constituit din structuri proteice sau tisulare ce poartă
denimirea de carrier, dar pot interacţiona cu produşii răspunsului imun. Asemenea molecule
se numesc haptene sau Ag incomplete. Ele nu au imunogenicitate (nu pot declanşa singure
un răspuns imun), dar au specificitate (reacţionează cu Ac specifici). Carrier-ul este
responsabil de imunogenicitate, haptena este responsabilă de specificitate.
B. Complexitatea chimică
Cu cât este mai variată structura epitopilor unui antigen, cu atât mai frecvent se va
declanşa un RI. Astfel, proteinele sunt cele mai puternice imunogene (mai ales cel care conțin
aminoacizi aromatici, polizaharidele în general, nu sunt imunogenice pentru că nu au
diversitate chimică suficientă şi sunt rapid degradate (pot fi puternic imunogene
polizaharidele capsulare ale pneumococului şi endotoxinele bacteriilor Gram negative),
lipidele sunt slab imunogene.
C. Relaţia gazdă-antigen
Din acest punct de vedere, Ag pot si astfel clasificate [7]:
1. Antigene heretogene, heterologe sau xenoantigene sunt Ag care se găsesc la specii
diferite.
2. Antigene heterogenetice sau heterofile sunt Ag prezente la specii diferite
filogenetic, dar care au analogie structurală (au în comun unul sau mai mulţi epitopi). Din
această cauză pot reacţiona cu acelaşi Ac specific (corespunzător epitopului comun) dând
reacţii încrucişate (de exemplu, detectarea Ac anticardiolipină stă la baza reacţiei numite
VDRL de diagnosticare a infecţiei cu treponema pallidum; în unele boli autoimune (ca LES
sau sindromul antifosfolipidic) pot apărea Ac anticardiolipină, ceea ce determină apariţia unor
reacţii VDRL fals pozitive la acești pacienți).
3. Antigene alogeneice sau aloantigene sunt Ag caracteristice unei specii, dar care
diferă între indivizii din interiorul speciei respective. Ele conferă specificitate de specie. dar
atribuie fiecărui individ identitate genetică.
23
4. Antigene singeneice sunt Ag ce aparţin indivizilor identici din punct de vedere
genetic (gemeni monozigoţi).
5. Autoantigenele sunt Ag găsite la acelaşi individ, considerate self, care în condiţii
normale nu determină un răspuns imun.
Ag de histocompatibilitate fac parte din categoria Ag alogenice sau aloantigene.
Importanţa antigenelor de histocompatibilitate a crescut foarte mult odată cu
dezvoltarea transplantului de organe, cȃnd s-a văzut că între organismul gazdă şi donor
trebuie să existe compatibilitate în privinţa acestor antigene pentru a nu împiedica rejetul.
Valoarea cunoaşterii acestora este dată şi de observaţia legată de faptul că unele antigene de
histocompatibilitatese se asociază cu susceptibilitate pentru a dezvolta o anumită boală, de
unde s-a născut ideea unei predispoziţii genetice asociate cu acest tip de antigene.
Sinteza HLA este codificată de gene cuprinse într-o regiune genomică largă, care a
fost numită complex major de histocompatibilitate (MHC) [19]. Această zonă poligenică
este situată pe braţul scurt al cromozomului 6, jumătate dintre gene fiind implicate în funcţia
imună. Genele MHC se caracterizează printr-un mare polimorfism (cel mai mare polimorfism
din genom), unele dintre ele având peste 250 de variante structurale sau alele [19]. Zona este
alcătuită din mai multe locusuri, notate dinspre periferie spre centromer cu: A, C, B, D.
Fiecare locus, şi implicit fiecare proteină sintetizată, se găseşte în numeroase alele care au fost
marcate cu cifre.
Proteinele a căror sinteză o determină au fost denumite la om HLA (de la Human
Lymphocyte Antigens, deoarece primele celule pe care au fost descrise au fost leucocitele).
În timp s-a convenit ca gena şi proteina a cărei sinteză o determină să poarte aceeaşi notaţie.
Regiunea MHC este împărţită în trei subgrupe [5]:
- MHC clasa I: genele sunt situate în partea telomerică şi cuprind locusurile A,
C, B. Astfel, genele HLA-A, HLA-B şi HLA-C sunt numite gene de clasa Ia.
- MHC clasa II: genele din această clasa sunt situate mai aproape de centromer
şi sunt împărţite în alte trei subregiuni, DP, DQ şi DR.
- MHC clasa III: în această categorie intră gene localizate între MHC I şi
MHC II. Ele sunt foarte diverse: gene care asigură sinteza unor componente
ale complementului (C4, C2, factorul B), unele citokine (cum ar fi TNF-α),
enzime, proteine de şoc termic şi altele [20].
Fiecare individ prezintă o jumătate din HLA moştenite de la tată şi o jumătate de la
mamă, expresia genelor MHC făcȃndu-se codominant [19]. Între cele două clase de molecule
MHC există similitudini structurale, ambele fiind glicoproteine.
Moleculele MHC de clasa I se găsesc pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate din
organism, dar densitatea lor diferă în funcţie de tipul de celulă. Sunt molecule foarte
antigenice. În structura lor intră:
 un lanţ greu  extracelular, transmembranar cu 3 domenii (1,2 cu structură
extrem de variabilă, domenii polimorfe şi 3 alcătuit dintr-o secvenţă identică
pentru toate celulele din organismul respectiv, domeniu monomorf). Lanţul α
mai conţine o regiune transmembranară şi un fragment intracelular. Un "șanț"
format între primele 2 domenii extracelulare ale lanțului  reprezintă locul de
legare al peptidelor antigenice.
 unlanţ uşor numit 2 microglobulină (identic la indivizii aceleiaşi specii).
24
Aceste molecule au rol în:
 prezentarea Ag endogene (Ag sintetizate de celule infectate viral sau cu
germeni cu habitat intracelular, Ag tumorale, autoAg);
 rejetul de grefă;
 cooperarea cu limfocitele Tc în răspunsul imun celular (se leagă de CD8 de pe
limfocitele T).
Sinteza şi expresia lor pe membrană sunt stimulate de INF- şi .
Moleculele MHC de clasa II sunt exprimate numai pe celulele care participă la
răspunsul imun (limfocite B şi T, monocite/macrofage, celule dendritice, unele celule
endoteliale, enterocite vilozitare, celule epiteliale ale căilor respiratorii, etc.). Sunt formate
din:
 2 lanţuri polipeptidice transmembranare, cu structură imunoglobulinică, legate
necovalent, numite , si . Cele 2 lanţuri au o structură asemănătoare, fiind la rândul
lor alcătuite din 2 domenii: 1 şi 1 (extracelulare, NH2-terminale,cu structură
variabilă) si domeniile 2 şi 2 (tot extramembranare, dar au o structură constantă) [21].
Domeniul β2 conţine locul de legare pentru CD4 de pe suprafaţa LT.
 O secvenţă scurtă transmembranară, alcătuită din aproximativ 30 de aminoacizi.
 Un domeniu intracitoplasmatic alcătuit din 10-15 aminoacizi.
Au rol în:
o prezentarea pe membrana CAP a Ag exogene, provenite din proteine care au
fost internalizate de către celule şi apoi degradate, cum ar fi cele rezultate din
fagocitarea bacteriilor.
o cooperează cu limfocitele Th, leagându-se de moleculele CD4.
o rol minor în rejetul de grefă.
Sinteza şi expresia lor membranară este stimulată de INF-, IL-4, IL-13, TNF- şi .
 Răspunsul imun
Răspunsul imun reprezintă totalitatea fenomenelor prin care organismul recunoaşte

şi neutralizează structurile agresoare.
Contactul dintre Ag şi celula care-l recunoaşte este urmat de un proces de multiplicare
şi diferenţiere a acesteia, ce are drept rezultat sinteza de Ac specifici (răspuns imun umoral)
sau apariţia limfocitelot T sensibilizate (răspuns imuncelular). Efectele acestui prim contact
poartă numele de răspuns imun primar [2].
Răspunsul imun primar are următoarele proprietăţi fundamentale [1, 11]:
1. xenofobie - capacitatea de a diferenţia constituenţii proprii de molecule sau
celule străine organismului respectiv. Această proprietate, denumită şi toleranţă faţă de self,
împiedică dezvoltarea răspunsului imun faţă de Ag proprii.
2. specializare – mecanismele răspunsului imun sunt distincte şi diferite în
funcţie de natura agentului agresor, maximizându-şi astfel eficacitatea.
3. specificitate - fiecărui tip de deteminant antigenic îi corespunde o singură
celulă de recunoaştere.
25
4. memorie - capacitatea de a declanşa un răspuns imun rapid, mai intens şi mai
eficace în cazul reîntâlnirii cu un Ag cu care organismul a fost în prealabil imunizat. Acesta
poartă numele de răspuns imun secundar.
5. auto-limitare – orice răspuns imun normal se desfăşoară pe o anumită perioadă
de timp după stimularea antigenică, după eliminarea Ag, sistemul imun revenind la starea
iniţială. Acest proces poartă numele de homeostazie imună.
În desfăşurarea răspunsului imun (indiferent că este umoral sau celular) există mai
multe etape:
 preluarea, prelucrarea şi prezentarea Ag;
 recunoaşterea Ag;
 recunoaşterea moleculelor costimulatoare;
 activarea limfocitelor;
 faza efectoare şi eliminarea Ag;
 declinul răspunsului imun (restabilirea homeostaziei);
 menţinerea memoriei Ag.
A. Preluarea, prelucrarea şi prezentarea ag
În acest proces, rolul principal revine CPA, care au rol în declanşarea, întreţinerea şi
controlul răspunsului imun [8, 13, 14].
1. CPA captează şi fagocitează nespecific Ag nativ, indiferent sub ce formă s-ar afla
acesta - proteină izolată, virus, bacterie, etc.
2. În urma degradărilor proteolitice ce au loc în CPA sub acţiunea enzimelor
lizozomale, Ag este transformat în fragmente mai mici, polipeptide cu 20-30 de aminoacizi,
cu eliberarea epitopului, care devine astfel foarte uşor accesibil.
3. Tot în CPA, Ag este asociat cu molecule MHC, pentru a putea fi exprimat pe
suprafaţa celulei. Asocierea Ag-MHC este un proces complex. Tipul de molecule MHC cu
care Ag va fi cuplat depinde de natura şi originea Ag.
Astfel, Ag exogene, care sunt captate de CPA prin endocitoză, se asociază cu
molecule MHC II, proces ce are loc la nivelul endozomilor.
Ag endogene, cum ar fi proteinele virale sintetizate chiar de celula infectată, se
asociază cu molecule MHC I, asamblarea având loc la nivelul reticului endoplasmatic rugos.
Astfel cuplat, Ag este expus la suprafaţa CPA în vederea recunoaşterii sale de către LT.
B. Recunoaşterea antigenului
Complexul Ag-MHC este prezentat limfocitului T, la nivelul TCR. Limfocitele T re-

cunosc epitopul doar asociat cu molecule MHC pe suprafaţa CPA. Limfocitele Th CD4+
recunosc Ag asociat cu molecule MHC II, iar limfocitele Tc CD8+ recunosc Ag asociat cu
molecule MHC I. Acest fenomen poartă numele de recunoaştere MHC-restrictivă.
26
C. Activarea limfocitară
Activarea limfocitelor este ea un proces extrem de complex, care se realizează prin

mai multe căi ce acţionează simultan [8]:
 recunoaşterea Ag-specifică, între epitopul Ag şi paratopul TCR (Ag-TCR), în a cărui
structură este inclus şi CD3. Această legătură are o afinitate destul de mică. Ea trebuie
amplificată de alte legături.
 recunoaşterea tipului de MHC prin receptorii CD4/CD8. Pentru ca această recunoaştere să
se producă este necesar ca ambele tipuri de celule să aibă acelaşi fel de molecule MHC.
 activarea unor receptori limfocitari cu rol de molecule de adeziune care facilitează
interacţiunea fizică între CPA şi limfocitul T.
 prezenţa unui semnal de costimulare. Pe suprafaţa CPA există moleculele costimulatoare
care interacţionează cu contra receptorii lor de pe suprafaţa limfocitului T. Exemple de
astfel de perechi de molecule costimulatoare sunt: CD80/86 (de pe CPA) si CD28/CTLA-
4 (de pe LT), CD40 care interacţionează cu CD40L, etc. De altfel, perechea de molecule
costimulatore CD80/96 - CD28/CTLA-4 constituie o țintă terapeutică în poliartrita
reumatoidă, blocarea costimulării la acest nivel inhibând activarea LT, ceea ce produce
beneficii terapeutice în această boală.
 prin eliberare de citokine. Citokinele sunt proteine sau fragmente peptidice, fără activitate
enzimatică, ce asigură transmiterea de informaţii între diferite celule [22]. Principalele
citokine implicate în această etapă a răspunsului imun sunt: IL-1, IL-2, TNF-, IFN-,
sintetizate de macrofagele stimulate antigenic și care stimulează proliferarea limfocitelor
Th care au recunoscut deja complexul Ag-MHC, stimulează producţia de citokine de către
limfocitele Th, proliferarea limfocitelor B, T și macrofagelor [23].
Activarea limfocitară are două consecinţe importante:
- stimularea proliferării celulare, -expansiune clonală- cu formarea unei clone celulare
cu reactivitate Ag-specifică;
- declanşarea mecanismelor efectorii: producţie de limfokine, eliberarea mediatorilor
citotoxici, etc.
 Răspunsul imun umoral

Răspunsul imun de tip umoral este caracterizat prin secreţia de Ig (Ac) specifici ca
urmare a stimulării antigenice a liniei limfocitare B [24].
Limfocitul Th odată activat are funcţie de celulă inductoare a răspunsului imun
celular, iar limfocitul B pe acela de celulă efectoare.
 LTh prezintă fragmentul antigenic limfocitului B. La stabilirea acestei legături
intercelulare contribuie şi moleculele costimulatoare şi de adeziune dintre cele două
celule, precum și intervenţia citokinelor, ca IL-2, IL-4, IL-5 și IL-6 care activează LB și
stimulează producția de Ac [22, 24-26].
 Ag se fixează de receptorii specifici membranari, care au o structură aproximativ identică
cu cea a Ig care vor fi sintetizate. Receptorii limfocitelor B sunt Ig, cel mai frecvent IgM
şi IgD. Astfel, concomitent cu activarea prin intermediul limfocitelor Th, are loc şi o
fixare directă a Ag pe suprafaţa limfocitelor B. Această fixare este urmată de endocitoza
complexului Ag-receptor. Fragmentele peptidice obţinute din degradarea intracelulară a
27
Ag sunt cuplate cu MHC II şi expuse pe suprafaţa limfocitului B. Acest complex (MHCII-
Ag) expus pe suprafaţa limfocitului B serveşte drept semnal de recunoaştere pentru
limfocitul Th specific, care a fost deja activat de CPA.
Astfel, se stabileşte o relaţie funcţională complexă între aceste 3 celule: APC, LTh
şi LB: macrofagul şi LB captează şi prelucrează Ag, ambele celule activează Th, care la
rândul său activează limfocitul B, determinându-i transformarea în plasmocit.
Plasmocitele capătă caracteristici structurale care le fac capabile să-şi îndeplinească
rolul, acela de a secreta Ac (de exemplu reticul endoplasmatic rugos foarte bine reprezentat).
- Răspunsul imun care apare după o primă expunere a unui organism la Ag se numeşte
răspuns imun primar. El are mai multe faze [7]:
- faza latentă, 1-2 săptămâni de la expunere;
- faza exponenţială în care concentraţia serică de Ac creşte;
- faza de echilibru (steady state) în care producţia şi dispariţia Ac sunt
echilibrate;
- faza de declin în care răspunsul imun se stinge şi producţia de Ac încetează în
câteva săptămâni.
- Ac sunt iniţial de tip IgM, iar apoi nivelul acestora scade şi apar Ac din clasa IgG.
Răspunsul imun secundar se produce când acelaşi Ag se administrează după un
interval de timp. Această proprietate este posibilă datorită faptului că în timpul desfăşurării
procesului de diferenţiere, se desprinde un grup de celule care nu continuă maturarea şi
multiplicarea spre celule efectoare, ci rămân într-o etapă timpurie de evoluţie (în faza G1 a
ciclului mitotic). Rolul lor este acela de a păstra amintirea Ag, chiar după totala sa eliminare,
de aceea poartă numele de celule cu memorie. O nouă stimulare antigenică produce
proliferarea şi diferenţierea în plasmocite a unora dintre LB cu memorie. Ac specifici sunt de
tip IgG, apar mai precoce, au o mai mare afinitate pentru Ag, nivelul lor seric creşte mai
rapid, iar secreţia este mai prelungită.
Majoritatea Ag, în special proteinele, necesită intervenţia limfocitelor T pentru a
determina un răspuns imun umoral, de aceea se numesc Ag timodependente. Există şi Ag
timoindependente, Ag care nu necesită intervenţia limfocitelor Th pentru a activa LB. În
această categorie se înscriu Ag care posedă epitopi repetitivi şi se fixează direct pe receptorii
celulari, cum ar fi lipidele, lipozaharide sau polizaharide bacteriene, dextranul, aminoacizi
levogiri. În acest tip de proces nu se selectează celule cu memorie, nu există răspuns imun
secundar, secreţia este exclusiv de tip IgM, şi durează luni de zile.
Există o categorie particulară de Ag, numite superantigene. Ele sunt proteine virale
sau bacteriene (cum ar fi endotoxina stafilococică, exotoxina pirogenă streptococică) care
activează LT într-o manieră diferită, legându-se direct de moleculele MHC şi apoi de porțiuni
din TCR diferite de "şanțul" obişnuit de legare, producând astfel o activare policlonală foarte
intensă a LT, ceea ce conduce la eliberarea masivă de citokine, dintre care cea mai importană
este INF- [5]. Acesta activează macrofagele, ceea ce duce la elibererea unei mari cantități de
citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-) şi generează inflamație sistemică.
După sinteza Ig, acestea se cuplează cu Ag formând complexele imune (CI).
În cazul în care Ag este solubil, molecular, se formează complexe imune circulante
care sunt epurate de sistemul mononuclear fagocitic.
28
În cazul în care Ag face parte dintr-o membrană celulară, Ac se fixeaxă pe celulă.
Cuplarea ulterioară a complementului duce la liza celulei sau la eliminarea celulei prin
fagocitoză de către sistemul mononuclear-fagocitic.
Epurarea CI este influenţată de mai mulţi factori [1]:
1. dimensiunea complexului - cele mari sunt rapid epurate de sistemul mononuclear-

fagocitic, cele mici precipită puţin şi nu produc leziuni tisulare. Cele de dimensiuni medii
care scapă epurării persistă în circulaţie şi pot produce leziuni tisulare;
2. raportul Ag/Ac;
3. prezenţa pe suprafaţa PMN şi macrofagelor a receptorilor Fc - cu ajutorul acestora, CI
sunt recunoscute şi fagocitate rapid. Cuplarea complementului pe receptorii săi specifici
de pe aceste celule este o modalitate suplimentară de fixare;
4. funcţia sistemului mononuclear fagocitic- pe celulele acestui sistem există receptori pentru
Fc. Defecte calitative sau cantitative ale acestor receptori duc la persistenţa circulatorie a CI;
5. receptori pentru complement de pe hematii- dacă numărul acestor receptori scade,
capacitatea de transport şi implicit de eliminare scade;
6. factori reologici - CI persistente în circulaţie se pot depune în peretele vascular în zonele
de turbulenţă (bifurcaţii arteriale, angulaţii), în locurile unde permeabilitatea vasculară
este crescută (datorită eliberării de amine vasoactive), sau dacă Ag este cationic, în
membrane bazale anionice, cum este membrana bazală glomerulară. Tot în acest loc se
depun şi CI mari, dacă persistă în circulaţie.
 Răspunsul imun celular

Răspunsul imun celular este implicat în: eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat intracelular (viruşi, micobacterii, etc.), apărarea antitumorală si
rejecţia grefelor [11].
În funcţie de natura receptorului implicat în recunoaşterea Ag expus pe suprafaţa
celulei ţintă, se pot distinge 2 categorii mari de celule implicate în acest tip de răspuns imun:
LTc şi NK. Ag care declanşează acest răspuns imun sunt timodependente [6].
Desfăşurarea răspunsului imun celular este complexă şi poate fi în sens dublu, celulele
participante influenţându-se reciproc şi realizând o bună cooperare celulară.
 Ag sunt expuse pe suprafaţa celulelor ţintă. Ele pot fi recunoscute de limfocitele Tc
CD8+, dar acest lucru nu este suficient pentru a determina activarea acestora. Pentru a
putea induce activarea limfocitelor TcCD8+, Ag trebuie să fie prezentat în asociere cu
molecule MHC I. La acest proces contribuie şi moleculele de adeziune, la care se vor
adăuga si citokinele produse de LTh.
 O parte din Ag este preluat CPA. Ag este apoi prezentat limfocitelor Th, după ce este
asociat moleculelor MHC II. Observăm că în acest caz fenomenul restricției MHC apare
la 2 nivele, fiind numit fenomenul dublei recunoaşteri.
 Limfocitele Th eliberează IL-2 si INF- care activează intens limfocitele Tc.
 Limfocitele Tc activate recunosc epitopul legat de MHC I de pe suprafaţa celulelor ţintă,
eliberează citotoxine care în final conduc la distrugerea celulei. Apoi limfocitul Tc se
29
desprinde de pe celula ţintă şi trece la o nouă celulă. Se consideră că un limfocit poate
produce liza unui număr de circa 20 de celule ţintă.
După aproximativ 5 zile de la primul contact cu Ag apar în sânge celulele T cu
memorie care sunt supuse unui proces de recirculaţie continuă. Ele însămânţează continuu
ţesutul limfatic, conferindu-i memorie imună specifică. Un nou contact cu Ag induce
proliferarea şi diferenţierea celulelor cu memorie spre celule efectoare, producând un răspuns
imun în câteva ore.
 Reacţiile imune
În unele situaţii însă, răspunsul imun este inadecvat, exagerat, pierzându-şi rolul
protectiv şi devenind nociv pentru organismul gazdă. Ansamblul fenomenolor rezultate din
perturbarea proceselor imune, cu apariţia unui răspuns imun capabil să producă leziuni
organismului gazdă, poartă denumirea de reacţie imună [1]. Reacţiile imune, prin caracterul
lor sistemic, pot determina leziuni la nivelul tuturor aparatelor şi sistemelor organismului, iar
când reacţia este foarte intensă poate produce chiar moartea individului.
În funcţie de mecanismul lor de producere, reacţiile imune au fost împărţite de Gell şi
Coombs în patru tipuri principale:
- tipul I sau reacţia anafilactică
- tipul II sau reacţia citotoxică
- tipul III sau reacţia prin complexe imune
- tipul IV sau hipersensibilitatea tardivă
Roitt descrie şi tipul V de reacţie imună, asemănător cu tipul II, dar în care Ac fixaţi
pe celulă nu o distrug ci îi modifică numai funcţia.
Reacţia anafilactică (tipul I)
Reacţia imună de tipul I este numită reacţie anafilactică sau de hipersensibilitate

imediată.
Ag care induc această reacţie se numesc alergene şi pot fi: proteine heterologe
(hormoni, enzime, veninul unor insecte), polen, produse de la animale (pene, peri, descuamări
tegumentare, praful de casă, alergene alimentare, agenţi terapeutici, etc [7]. Marea majoritate
a indivizilor nu reacţionează la aceste Ag. Această reacţie imună este determinată de o
hiperproducţie de IgE condiţionată genetic [1]. Există o predispoziţie genetică la dezvoltarea
unei astfel de reacţii, care a fost numită atopie.
Ig implicate în acest tip de reacţie sunt în principal de tip IgE şi se numesc reagine.
Ele sunt secretate de plasmocitele situate îndeosebi la nivelul mucoasei tractului respirator şi
digestiv. Odată formate şi secretate, IgE se fixează numai pe membrana mastocitelor şi
bazofilelor (Ac citofili). Spre deosebire de situaţiile obişnuite când Ac se fixează prin
extremitatea lor Fab, în cazul IgE, moleculele se ataşează de membrana mastocitului şi
bazofilului prin capătul Fc, lăsând liberă extremitatea Fab pentru a se putea cupla cu Ag
specific.
O nouă expunere la Ag va determina unirea acestuia cu Ac săi specifici existenţi pe
suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, cu formarea de complexe imune. Formarea CI pe
suprafaţa mastocitelor sau bazofilelor declanşează 2 procese paralele:
30
- degranularea celulară cu eliberarea mediatorilor preformaţi (histamina, serotonina,
factori chemotactici pentru neutrofile şi eozinofile, proteaze)
- sinteza de novo a unor mediatori, în membrana celulară pornind de la acidul arahidonic,
care determină agregare trombocitară, eliberare de amine vasoactive, creşterea
permeabilităţii vasculare, contracţia fibrei musculaare netede, bronhoconstricţie,
chemotaxie pentru PMN.
Teritoriile ţintă în reacţia anafilactică sunt ţesuturile care conţin cea mai mare cantitate
de mastocite: pulmonul, endoteliul vascular, tractul gastro-intestinal. Manifestările clinice
variază în funcţie de localizare, circumstanţele de apariţie, intensitate şi constau în: contracţia
musculaturii netede (bronhospasm), creşterea permeabilităţii capilare, creşterea secreţiei
nazale, etc.
Reacţia citotoxică (tipul II)
Substratul acestui tip de reacţie este reprezentat de citotoxicitatea produsă prin Ac.
Acest tip de reacţie poate fi iniţiat printr-unul dintre următoarele mecanisme [6]:
- fixarea Ac se face pe un determinant antigenic încorporat în structura membranei;
- Ag sau o haptenă se leagă de membrana celulară, iar Ac specific se leagă ulterior de acesta.
Indiferent de modalitatea de iniţiere, liza tisulară se realizează apoi printr-una din
următoarele căi: activarea sistemului C, fagocitarea celulelor ţintă cu sau fără activarea C, liza
celulelor prin fenomenul de citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă.
Ac implicaţi în sunt de tip IgG sau IgM. Celulele ţintă cel mai frecvent interesate sunt
elementele figurate ale sângelui, celulele endoteliului vascular, iar dintre organe, rinichiul.
În funcţie de celula ţintă, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte clinice:
hematologice (accidente hemolitice posttransfuzionale, incompatibilitate materno-fetală,
anemii hemolitice induse de medicamente sau apărute în cadrul unor boli ca LLC, LES),
granulocitopenia din LES, purpura trombopenică idiopatică (când apar Ac antitrombocitari),
sindromul Goodpasture, miastenia gravis etc.
Reacţia prin complexe imune (tipul III)
Acest tip de reacţie imună este determinat de prezenţa CI la nivelul ţesuturilor. CI se

pot forma local sau pot fi depuse în ţesuturi din torentul sanguin, ca urmare a lipsei lor de
eliminare din circulaţie de către sistemul monocit-macrofag. În ambele cazuri (de formare
locală sau de depunere tisulară) prezenţa lor declanşează evenimente inflamatorii a căror
succesiune este identică [1].
Ag implicate în acest proces pot fi extrem de variate: endogene (structuri proprii
devenite non-self: Ag nucleare, Ag tubulare renale) sau endogene (reprezentate de un număr
mare de structuri microbiene sau virale). Ac implicaţi trebuie să aibă proprietatea de a activa
complementul şi vor aparţine deci claselor IgG şi IgM.
CI penetrează endoteliul vascular şi se depun la nivelul membranei bazale endoteliale.
Din activarea C (produsă în urma formării CI), rezultă fragmentele C3a, C4a şi C5a, care sunt
anafilatoxine. Ele au capacitatea de a creşte permebilitatea endoteliului vascular. C5a este de
asemenea un factor chemotactic pentru neutrofile, favorizând migrarea acestora la locul unde
31
s-au depus CI. Neutrofilele infiltrează zona şi eliberează enzimele lizozomale pe care le
conţin ducând astfel la distrugerea structurii şi compromiterea funcţiei ţesutului respectiv. La
proces mai contribuie şi trombocitele care interacţionează cu CI prin receptorul Fc de pe
membrana lor. În urma acestei interacţiuni, trombocitele suferă un proces de agregare, cu
formarea de microtrombi, ceea ce compromite suplimentar irigaţia ţesutului respectiv.
Clinic, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte: fenomenul Arthus, boala
serului, vasculite, glomerulonefrita acută poststreptococică şi mai ales LES, PR.
Reacţia mediată celular (tipul IV)
Rolul central în acest tip de reacţie este indeplinit de LT citotoxice şi de citokinele

elaborate de acesta în urma interacţiunii cu Ag, fără implicarea vreunui Ac sau a
complementului.
Reacţia mediată celular cuprinde 2 aspecte: hipersensibilitatea tardivă şi răspunsul
celular citotoxic, fiecare realizat de un alt tip de limfocite T sensibilizate. Amândouă sunt
reacţii tardive, manifestările clinice apărând la câteva zile de la expunerea la Ag.
a. Hipersensibilitatea tardivă
Limfocitele efectoare responsabile de acest proces sunt notate Tdth (delayed-type
hypersensitivity) şi acţionează prin intermediul altor celule (de ex. macrofage) pe care le
stimulează şi care sunt cele care produc direct leziunile tisulare. Tdth au pe suprafaţă
determinanţi antigenici de tip CD4+ [6].
Procesul presupune preluarea şi prelucrarea Ag şi apoi prezentarea acestuia
limfocitelor Tdth, care fiind CD4+ interacţionează doar cu celule ce au pe suprafaţa lor
molecule MHC II. Celulele care prezintă Ag în acest caz limfocitelor Tdth sunt celulele
dendritice, care au pe suprafaţă molecule MHC II.
După această interacţiune, limfocitele Tdth CD4+ secretă limfokine: IFN-, MIF
(Macrophage-Inhibiting Factor, care inhibă migrarea Mf), MAF (Macrophage-Activating
Factor, care amplifică activitatea antibacteriană şi citolitică a Mf), MCF (Macrophage
Chemotactic Factor, care stimulează infiltrarea cu macrofage), IL-2, TNF- (limfotoxina).
Macrofagele activate secretă la rândul lor, o multitudine de produşi biologic activi:
citokine (IL-1, IL-6, TNF-), proteaze, enzime lizozomale. IL-1 şi IL6 activează şi stimulează
alte limfocite şi macrofage, induc febră, cresc concentraţia serică a reactanţilor de fază acută
şi a unor fracţiuni de complement, contribuind la inflamaţia acută. În macrofagele activate
creşte producţia de metaboliţi activi ai oxigenului şi de enzime lizozomale, fapt care sporeşte
capacitatea antibacteriană a celulei, dar contribuie la inflamaţie şi la leziunile tisulare.
Astfel, în acest tip de reacție imună intervin atât mecanisme specifice (intervenția
LTh, după ce au recunoscut peptidele antigenice), cât şi mecanisme nespecifice (implicarea
neutrofilelor şi a macrofagelor, precum şi citokinele secretate în urma activării acestor celule).
Exemple clinice clasice ale hipersensibilităţii tardive sunt: dermatita de contact, reacţia
la tuberculină, reacţia granulomatoasă.
32
b. Citotoxicitatea mediată celular (reacţia citolitică)
Este realizată prin intermediul limfocitelor Tc, reprezentând o exacerbare a
răspunsului imun celular.
Reacţia imună de tip IV are multe corespondente clinice: citoliza din hepatita
epidemică, expulzia de grefă.
2. INFLAMAȚIA
Violeta Claudia Bojincă
Reprezintă o reacție de protecție a țesuturilor vascularizate împotriva agresiunilor de

diferite tipuri: agenți infecțioși, neoplazii, agresiune chimică, fizică, imunologică. Rezultatul
poate fi neutralizarea completă a agentului agresor sau apariția leziunilor tisulare. La
persoanele sănătoase este un proces autolimitat [27].
Expresia clinică este a celor 4 cunoscute semne cardinale celsiene: tumefacție
(„tumor”), eritem („rubor”), căldură („calor”), durere („dolor”), la care Virchow a adaugat
afectarea funcțională („functiolaesa”) [27]. Efectele sistemice ale inflamației sunt reprezentate
de febră, anemie, scădere ponderală, fatigabilitate (mediate mai ales de acțiunea unor citokine
proinflamatorii).
Inflamația poate fi acută (răspuns imediat, predomină modificările microvasculare și
infiltrarea cu polimorfonucleare neutrofile) sau cronică. Procesul infamator cronic este asociat
cu infecții persistente sau expunere prelungită la agenți toxici exogeni/endogeni, cu boli
autoimune, are caracter autoîntreținut, durată mai lungă, predominanța infiltrării cu
mononucleare, angiogeneza, fibroza). În bolile inflamatorii articulare are caracter cronic
autoîntreținut (PR, LES) [27].
În procesul inflamator sunt implicate celule și mediatori, care participă în două etape:
etapa vasomotorie și etapa celulară.
 Celulele implicate în procesul inflamator

Celulele implicate sunt celulele endoteliale, granulocitele, macrofagele, limfocitele,
trombocitele, miocitul precapilar.
În etapa vasculară, datorită injuriei ințiale, se produce vasodilatație arterială cu stază
circulatorie și marginație leucocitară (localizarea lor în zona endoluminală).
Etapa celulară presupune trecerea leucocitelor circulante în zona extravasculară [28].
Această etapă se produce prin activarea celulei endoteliale datorită citokinelor secretate de
celulele imune tisulare (Il-1β, TNF-α). Se produce contracția celulei endoteliale, care expune
membrana bazală [27]. Leucocitele își cresc contacul cu endoteliul prin intermediul unor
molecule de adeziune (selectine și integrine, de exemplu E-selectina pe celula endotelială și
L-selectina pe leucocite) – procesul de „rolling” - și traversează vasul (diapedeză). La
migrarea limfocitelor contribuie o multitudine de factori chemotactici: fragmente ale
sistemului complementului (C5a), chemokine (IL-8), leukotriene (LT-B4) [27, 28].
33
Celulă fagocitară
VENULĂ
Endoteliu
Membrana bazală
mediatori-activare
endotelială
acati
zona
inflamației
chemotaxie
Fig. 1. (adaptat după 31)
Polimorfonuclearele neutrofile reprezintă prima linie de apărare antibacteriană și

generează infiltratul inflamator la câteva ore după injuria celulară. Ele conțin granule
lizozomale primare (azurofile) și secundare (specifice). Granulele azurofile conțin proteaze cu
puternic rol distructiv asupra microorganismelor (de ex. matrix metalproteinaze – MMP-3,
MMP-8, MMP-9, catepsine, lizozim, elastaze, mieloperoxidază). Granulele secundare conțin
colagenază (MMP-1), activatorul plasminogenului, lactoferină, β2-microglobulină [27].
Eozinofilele, bazofilele și mastocitele sunt întalnite mai ales în zona extra vasculară
și conțin o varietate de mediatori. Eozinofilele sunt implicate în apărarea antiparazitara și în
reacțiile de hipersensibilitate imediată. Bazofilele și mastocitele conțin granule cu meditori
implicați în reacții alergice. Histamina, LT-B4 și factorul activator plachetar (PAF) eliberate
de mastocite contribuie la creșterea permeabilitații vasculare și a aderării trombocitelor, iar
TGF-β (transforming growth factor-β) și FGF (fibroblast growth factor) au rol în activarea
fibroblastului în etapa de vindecare [27].
Fibroblastul sintetizează citokine proinflmatorii în faza inițiala a inflamației, dar
intervine și în procesul de vindecare (sinteza de colagenși MMP).
34
Monocitele aderă la endoteliu la 24-48 ore după agresiunea inițială și se transformă în
macrofage. Macrofagele sunt implicate atât ca celule prezentatoare de antigen, cât și ca celule
inflamatorii primare în boli cronice (PR, ateroscleroza).
Trombocitele răspund la injuria vasculară prin aderare la matricea subendotelială,
urmată de agregare și tromboză. Evenimentele trombotice se desfăsoară rapid datorită
eliberării de către trombocite a mediatorilor preformați (factori procoagulanți: factor von
Willebrand, fibrinogen, și factori proinflamatori: chemochine, factori de creștere – PDGF,
TGF-β, histamină, serotonină [27].
 Mediatorii chimici implicați în procesul inflamator

Aceștia pot fi plasmatici (sistemul complementului, sistemul coagulării/fibrinolizei,
sistemul kininelor) sau celulari (histamina, serotonina, enzimelizozomale, citokine).
a) Mediatorii plasmatici sunt formați din precursori care necesită activare enzimatică.
Sistemul complementului intervine în inflamație prin:
- fragmentele C3a și C5a (anafilatoxine), implicate în vasodilatație, hiper-
permeabilizare vasculară, chemotaxie pentru neutrofile și degranularea acestora. Anafila-
toxinele se leagă de receptorii de pe bazofile și mastocite și determină eliberare de mediatori
vasoactivi (histamină, LTC4, LTD4).
- fragmentele C3b (opsonina)
- complexul de atac al membranei (C5-9)
Sistemul coagulării are stânse interrelații cu procesul inflamator. Inflamația se
asociază cu inhibarea căilor anticoagulante reprezentate de proteina C și antitrombină. Este
inhibată și fibrinoliza prin formarea de PAI-I (plasminogen activator inhibitor type I), cu
favorizarea microtrombozelor [27].
Sistemul kininelor este interconectat cu sistemul complementului și sistemul
coagularii. Factorul XII activat determină formarea kalicreinei, cu rol chemotactic pentru
polimorfonucleare și monocite. Bradikinina, produs final al acestei căi, determină
vasodilatație, crește permeabilitatea vasculară, determină contacția mușchiului neted [27].
b) Mediatori chimici de origine celulară

Lipidele din membranele celulare pot reprezenta substratul formării unor produși
implicați în procesul inflamator. Acidul arachidonic este un acid gras polinesaturat asociat
fosfolipidelor de membrane, eliberat sub acțiunea fosfolipazei A2. Prin metabolizarea acidului
arachidonic se formează prostaglandine, leucotriene și lipoxine [27].
Prostaglandinele se formează sub acțiunea ciclooxigenazelor 1 și 2, generându-se în
succesiune PGG2, PGH2 și ulterior prostanoizii bioactivi: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 și
TXA2. PGE2 este asociată procesului inflamator, determinând contracția mușchiului neted,
migrarea limfocitelor T, febra [29]. PGI2 (prostaciclina) determină vasodilatație și inhibă
agregarea plachetară [27]. Tromboxanul A2 determină vasoconstricție și activare plachetară.
Leucotrienele sunt mediatori proinflamatori; LTB4 activează leucocitele, este
chemotactică pentru neutrofile și macrofage și crește adeziunea neutrofilelor la endoteliu [27].
LTC4, LTD4, LTE4 (Cys-leucotrienele, SRS-A – Slow reactive substance of
anaphylaxis) sunt asociate cu vasodilatația, creșterea permeabilitații microvasculare,
bronhoconstricție (prelungirea crizelor de astm bronșic), hipersecreție de mucus. Sunt produse
35
de eozinofile, bazofile, mastocite, macrofage [27].
Lipidele antiinflamatorii (LXs) sunt formate în timpul inflamației prin interacțiunile
celulă-celulă. Inhibă expresia citokinelor, chemotaxianeutrofilelor, interacțiunea cu celulele
endoteliale, activarea monocitelor [27, 30]. (Fig. 2)
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE
fosfolipaza a2
5-lipooxigenaza 15-lipooxigenaza
5-HPTE ACID ARAHIDONIC 15-S-HETE
LTA4 PGG2 COX 1 și 2
PGH2
LTB4 LTC4 TXA2 PGF2α PGE2 PGD2 PGI2 LXA4 LXB4
LTD4
LTE4
Fig. 2. (adaptat după 27)
LTA4, B4, C4, D4, E4 - leukotrienele A4, B4, C4, D4, E4

PGD2, E2, F2α, G2, H2, I2 – prostaglandinele D2, E2, F2α, G2, H2, I2
COX 1,2 – ciclooxigenazele 1 și 2
HETE – acid hidroxieicosapentaenoic
LXA4, B4 – lipoxinele A4, B4
Citokinele moduleaza activitatea celulară prin efect autocrin, paracrin sau endocrin. În
procesul inflamator sunt implicate major IL-1, TNF-α și β, IFN-γ. Ele determină și efectele
sistemice asociate procesului inflamator.
Aminele vasoactive de tipul serotoninei și histaminei sunt mediatori în procesul
inflamator. Mastocitele și bazofilele stimulate eliberează histamina, cu apariția vasodilatației
și creșterea permeabilității venulei postcapilare. Serotonina are efect vasodilatator și de
creștere a permeabilitații microvasculare [27].
Radicalii liberi de oxigen și oxidul nitric superoxidul, peroxidul de hidrogen și
radicalii hidroxil sunt radicalii liberi eliberați prin activarea macrofagelor și neutrofilelor în
procesul inflamator. Au acțiune bactericidă și citotoxică [27]. Oxidul nitric (NO) se formează
36
din arginină prin oxidare pe calea NO-sintetazei. Există o sintetază constitutivă și una
inductibilă. NO produs constitutiv de endoteliu are rol protector microvascular. Efectul
proinflamator al NO este reprezentat de citotoxicitate și vasodilatație [27].
Granulomul
Reprezintă un tip particular de inflamație cronică indusă de agenți infectioși
(Mycobacterium tuberculosis) sau fizici (siliciu, material de sutură). Structura este
reprezentată de un miez (macrofage și celule epitelioide), o coroană de limfocite și prezența
eventuală a fibroblaștilor și ţesutului conjunctiv în granuloamele vechi.
 Mesaje de reținut:
Inflamația reprezintă reacția țesuturilor vascularizate la variate agresiuni locale. Este
esențială pentru supraviețuire, menținerea homeostaziei organismului și apararea împotriva
patogenilor. Poate fi un proces acut sau cronic, în care sunt implicate multiple celule și
mediatori plasmatici sau celulari.
BIBLIOGRAFIE
1. Bălănescu A, Bojincă V., Notiuni de imunologie fundamentală, in Esenţialul în Reumatologie, R. Ionescu,

Editor. 2006, Ed. Medicală Almatea. p. 9-52.
2. Abbas, A. and A. Lichtman, General Properties of Immune Response, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 3-15.
3. Male, D., Introduction to the immune system, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors.
2001, Mosby. p. 1-13.
4. Kaisho T and A. S., Principles of innate immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015,
Elsevier Mosby. p. 127-33.
5. Kaplan-Medical., Immunology and Microbiology, ed. Alley TL and M. K. Vol. 1. 2016: Kaplan Medical 510.
6. Sompayrac, L., How The Immune System Works. Vol. 1. 2016: Wilwy Blackwell. 151.
7. Popescu, E. and R. Ionescu, Notiuni de imunologie fundamentală, in Compendiu de reumatologie. 1998,
Editura Tehnică: Bucuresti. p. 11-78.
8. Atamas, S., Principles of adaptive immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier
Mosby. p. 119-26.
9. Abbas, A. and A. Lichtman, Lymphocyte Maturation and Expression of Antigen Receptor Genes, in
Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 129-62.
10. Lydyard, P. and C. Grossi, Cells, tissues and organs of the immune system, in Immunhology, I. Roitt, J.
Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 15-45.
11. Bâră, C., Imunologie fundamentală. 1 ed. Vol. 1. 1996, Bucuresti: Editura Medicală.
12. Male, D., Cell-mediated cytotoxicity, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001,
Mosby. p. 164-71.
13. Abbas, A. and A. Lichtman, Antigen Processing and Presentation to T Lymphocytes, in Cellular and
Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 81-104.
14. Trowsdale, J., Antigen presentation, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001,
Mosby. p. 105-18.
15. Gordon, S., Mononuclear phagocytes in immune defence, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male,
Editors. 2001, Mosby. p. 148-60.
16. Abeles AM, Pillinger MH, and A. SB., Inflammation and its mediators, in Rheumatology, M. Hochberg, et
al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 169-82.
17. Turner, M., Antibodies, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 65-85.
37
18. Abbas, A. and A. Lichtman, Antibodies and Antigens, in Cellular and Molecular Immunology. 2003,
Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 43-64.
19. Abbas, A. and A. Lichtman, The Major Histocompatibility Complex, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders Elsevier Science: Philadelphia. p. 65-80.
20. Male, D., J. Brostoff, and I. Roitt, eds. Immunology. 2006, Elsevier.
21. Male, D., T-cell receptors and major histocompatibility complex molecules, in Immunology, I. Roitt, J.
Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 87-102.
22. Balkwill, F., Cytokines and cytokine receptors, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors.
2001, Mosby. p. 119-29.
23. O’Shea JJ, et al., Cytokines, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 99-111.
24. Abbas, A. and A. Lichtman, B, Cell Activation and Antibody Production, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 189-214.
25. Abbas, A. and A. Lichtman, Cytokines, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier
Science: Philadelphia. p. 243-73.
26. Feldman, M. and J. Marini, Cell cooperation in the antibody response, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff,
and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 131-45.
27. Abeles A.M., Pillinger M.H., Abramson S.B. Inflammation and its mediators in Rheumatology, editors
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, 2015, 6thed, Mosby Elsevier, 169-179
28. Liu Y., Shaw S.K., Ma S., et al. Regulation of leucocyte transmigration: cell surface interactions and
signaling events. J Immunol 2004: 172:7-13
29. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of inflammation and immune
responses by prostaglandins and thromboxanes. J Clin Invest 2001; 108:15-23
30. McMahon B., Godson C. Lipoxin: endogenous regulators of inflammation. Am J Renal Physiol 2004; 286;
F189-201
31. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology 6thed, Mosby, 2001
38
CAPITOLUL II. ABORDAREA PACIENTULUI
CU BOLI REUMATICE
3. EXAMENUL PACIENTULUI CU BOLI REUMATICE
Pornind de la afirmaţia lui Heberden potrivit căreia „reumatismul este denumirea

comună pentru foarte multe tipuri de dureri articulare, generate de multiple cauze”, realizăm
cât de importante sunt examenul clinic și anamneza pacientului reumatic. Examenul pacientului
reumatic respectă metodologia comună altor specialitaţi, cu accentul asupra patologiei
articulare care domină simptomatologia [1].
Anamneza devine extrem de importantă, având ca scop identificarea simptomelor
majore articulare si nonarticulare.
Principalele simptome sunt:
1. Articulare: durere, tumefiere, redoare matinala, reducerea mobilitaţii si funcţionalitaţii,
deformare, instabilitate
2. Sistemice: febra, sindrom Raynaud, scadere ponderală, astenie fizică, diaree, ulceraţii
bucale
Anamneza pacientului reumatic trebuie să stabilească dacă durerea este articulară sau
nonarticulară, acută sau cronică, persistentă sau migratorie, să identifice modalitatea de iradiere
si tipul de durere: mecanică sau inflamatorie. Durerea de tip mecanic este asociată cu patologia
de tip degenerativ şi se caracterizează prin faptul că se amelioreză la repaus, se însoţeşte de
redoare matinală sub 30 minute şi nu se însoțește de manifestări inflamatorii locale. Durerea de
tip inflamator se accentuează în repaus fiind ameliorată la efort şi se însoţeşte de redoare
matinală, lungă, de peste 30 minute.
Durerea periarticulară poate apărea la nivelul inserţiilor pe suprafeţe şi proeminenţe
osoase fiind sediul unor tendinite sau tendinopatii. Mişcarile de flexie sau extensie pot evoca
aceste dureri stabilind localizarea şi intensitatea acesteia. Durerile musculare pot fi însoţite de
contractură sau scăderea forţei musculare.
Simptomatologia articulară poate apărea în contextul unei boli sistemice motiv pentru
care anamneza trebuie să conţină elemente despre starea generală (febră, scădere în greutate,
astenie fizică) şi simptome caracteristice altor boli: xerostomia, xeroftalmia, sindrom Raynaud,
modificari tegumentare tipice, etc.
Medicaţia utilizată este foarte importantă ca factor agravant în unele situaţii. Utilizarea
prelungită a medicaţiei cortizonice duce la instalarea osteoporozei, miopatiei secundare, etc.
Anumite medicamente cum ar fi diureticele tiazidice, tuberculostaticele , citostaticele cresc
nivelul acidului uric determinând gută [1, 2].
39
Antecedentele personale patologice sunt importante, mai ales istoricul de infecţii
(asocierea prezenţei VHB cu poliarterita nodoasă, VHC cu vasculita crioglobulinemică,
infectiile digestive si uretrale recente cu artrita reactiva), precum şi alte manifestări de tipul
sindrom Raynaud ca formă de debut în sclerodermie, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom
Sjőgren. In ceea ce priveşte antecedentele personale patologice o importanţa deosebita o are
prezenţa HLA B27 la pacienţii cu spondilita anchilozanta, precum şi bolile genetice -
acondroplazia, homocistinuria, etc.
 Examenul fizic
Examenul fizic trebuie sa cuprindă o examinare completă a tuturor aparatelor şi

sistemelor. Semnele generale cum ar fi febra, scăderea ponderală, astenia fizică trebuie înre-
gistrate, fiind prezente la debutul multor boli inflamatoare reumatice.
Manifestarile cutanate pot fi semne clinice sugestive pentru anumite boli. Astfel,
fotosensibilitatea şi rush-ul malar sunt prezente în lupus eritematos sistemic, eritemul heliotrop
si semnul Gottron (erupţie eritemato – maculo – papuloasă la nivelul feţei dorsale a articulţiilor
interfalangiene proximale) sunt sugestive pentru dermatopolimiozită. Sindromul Raynaud,
edemațierea și indurarea tegumentelor la nivelul degetelor, teleangectaziile sunt întâlnite în
sclerodermie. Modificările de tip livedo reticularis (cianoză marmorată care nu dispare la
vitropresiune) sunt prezente în sindromul antifosfolipidic și lupus eritematos sistemic (LES).
Nodulii subcutanaţi pot fi întâlniţi în poliartrită reumatoidă pe suprafeţele de extensie, tofii
gutoşi sunt întâlniţi în gută, preponderent la nivelul pavilionului urechii și la nivelul degetelor,
calcificările subcutane în sindrom CREST şi dermatopolimiozită, eritemul nodos în vasculite,
boala Behçet, sarcoidoză. Patergia reprezentand hiperreactivitatea cutanată (leziune eritemato-
papuloasă) declanşată de înţepături minime, este specifică bolii Behçet. Modificarile la nivelul
mucoaselor sunt dominate de ulceraţiile bucale în LES, afte bucale şi genitale în boala Behçet,
uscăciunea ochilor şi a gurii în sindromul Sjogren [1].
Inspecţia ochilor poate releva modificări specifice unei uveite acute anterioara
(iridociclită) evoluând cu congestia corneei, iris edemaţiat, mioză, hiperlacrimaţie şi fotofobie.
Conjunctivita si iridociclita apar, frecvent, în spondilita anchilozanta ca manifestări
extraarticulare. Asocierea conjunctivită, uretrită, artrită se întâlneşte in sindromul Reiter.
Nodulii reumatoizi în poliartrita reumatoida se pot localiza la nivelul corneei şi determina
scleromalacia perforans [3].
Examenul aparatului respirator poate decela modificari sugestive de fibroză pulmonară
- murmur vezicular diminuat, raluri crepitante predominant în bazele pulmonare ce pot fi
prezente în boli ca poliartrita reumatoida, sclerodermia, dermatopolimiozita, etc. Modificări
bronhoobstructive dominate de wheezing, raluri bronşice, sibilante şi ronflante apar în vasculita
Churg-Strauss. Prezenţa unui sindrom lichidian (murmur vezicular si sonoritate abolite) este
mai des întâlnită în LES, poliartrita reumatoida.
Examenul cardiovascular decelează frecătură pericardică sugestivă pentru pericardită
(LES, PR), sufluri în focarul mitral (endocardită Libman Sacks în LES), în focarul aortic
(insuficienţă aortică în spondilita anchilozantă).
40
 Examinarea și evaluarea funcţională a articulaţiilor
Examenul osteoarticular complet cuprinde examinarea fiecarei articulaţii în parte prin

inspecţie, palpare, mobilizare activă şi pasivă, având rolul de a cuantifica implicarea articulară
în forme monoarticulare (boli ce afectează predominant o singură articulaţie – artrită septică,
gută, pseudogută), forme oligoarticulare (boli ce afectează 2-3 articulaţii – spondilartitele,
artropatia psoriazică, etc.) şi forme poliarticulare (boli ce afectează mai mult de 4 articulaţii –
poliartrita reumatoidă, boala artrozică, etc)
Examinarea articulaţiilor mici ale mâinilor începe cu inspecţia ce urmareşte prezenţa
unor cicatrici, erupţii tegumentare, tumefacţii vizibile sau eritem local. Ulterior palparea
decelează semnele clinice ale inflamaţiei cu creşterea temperaturii locale şi prezenţa
tumefierilor locale (fluctuenţă lichidiană la palpare ca semn al sinovitei proliferative sau
acumularii de lichid sinovial). Prin palpare se pot diferenţia artritele de tumefierea asociată unei
tenosinovite sau de producțiile osoase din artroza. Examenul mobilităţii articulare cuprinde
mişcări de flexie, extensie, abducţie si adducţie urmărind atât limitarea mişcărilor, cât şi
accentuarea durerii şi a modificărilor neurologice asociate – deficit motor şi parestezii [4].
Pe baza datelor clinice şi în special a examinării atente putem decela anumite modificari
tipice unor boli reumatismale.
Prezenţa nodulilor Bouchard la nivelul IFP şi Heberden la nivelul IFD sunt sugestive
pentru boala artrozică [6] (Fig. 1).
Fig. 1. Noduli Heberden si Bouchard
Observarea si palparea unor tumefacţii la nivelul articulațiilor radiocarpiene (RC),

interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF) sunt sugestive pentru tabloul
semiologic al poliartritei reumatoide. Tumefierea articulaţiilor RC şi MCF asociate cu atrofia
muşchilor interosoși duce la modificări importante sugerând mâna în cocoaşă de cămilă.
Secundar afectării carpului şi a muşchiului extensor al carpului se produce deviaţia ulnară a
degetelor. (Fig. 2) La nivelul degetelor se produc flexia IFD, hiperextensia IFP determinând
„mâna în gât de lebadă” (Fig. 3).
Fig. 2. Deviație ulnară a degetelor Fig. 3. Mâna în găt de lebădă
41
Prin palpare atentă se poate diferenţia de tumefacţia unei tenosinovite. Diagnosticul se
face prin palparea şi identificarea zonelor sensibile şi tumefiate de-a lungul tecilor tendinoase,
precum identificarea unor noduli fibroşi pe faţa volară a mâinii. Pentru tenosinovita muşchiului
scurt extensor al policelui se face testul Finckelstein care constă în declanşarea durerii când
policele este flectat în palmă cu celelalte degete deasupra lui și se efectuează o deviere ulnară a
pumnului.
Examinarea mobilităţii articulare la nivelul

RC urmăreşte flexia palmară (normal 85°),
extensia (85°), înclinaţia radială (15° - 20°) şi
cubitală (normal 45 - 55°) (Fig. 4).
Fig. 4. Examinarea articulatiei RC
Tumefierea însoţită de deformarea articulaţiei RC se poate asocia cu apartiţia

sindromului de tunel carpian (Fig. 5). La percuţia ligamentului transvers al carpului cu mâna în
hiperextensie (semnul Tinel) apar parestezii digitale pe traiectul nervului median (Fig. 4).
Evaluarea afectării nervului ulnar se poate face prin efectuarea testului Phalen (poziţionarea
încheieturilor în hiperflexie pentru 1 minut urmat de parestezii) [5].
Fig. 5. Teritoriul n median Fig. 6. Semnul Tinel
Aspecte clinice specifice putem întâlni şi în artropatia psoriazică: oligoartrite ce

afectează predominent IFD, urmate de distrucţie articulară, uneori însoţite de dactilită, leziuni
unghiale şi erupţii eritemato-papulo-scuamoase. De asemenea, în sclerodermie apare „mâna de
grifon” caracterizată prin degete cu tegumente îngroşate, dure, fixate în flexie şi acroosteoliza
falangelor distale. Îngroşarea şi retracţia aponevrozei palmare mijlocii, cu prezenţa de noduli
fibroşi şi corzi tendinoase dure (aderențe la pielea palmară), cu retracţia degetelor în flexie
caracterizează boala Dupuytren. Asocierea degetelor hipocratice (încurbarea unghiilor cu
hipertrofia falangelor distale) cu artrite cronice ale IFP şi RC şi tulburari vasomotorii se
întâlneşte în osteoartropatia hipertrofică pneumică.
Examinarea cotului începe cu inspecţia şi palparea urmărindu-se identificarea unor
anomalii morfologice la nivelul epicondililor medial şi lateral, olecraniului, care în flexie
42
formează un triunghi isoscel. Mobilitatea articulaţiei cotului se analizează măsurând flexia
(140°), extensia (în prelungirea braţului), supinaţia şi pronaţia.
Principalele tablouri semiologice

ale cotului sunt dominate de bursitele
olecraniene, epicondilitele laterale (cotul
jucătorului de tenis), modificările artrozice
(acestea sunt în general posttraumatice)
(Fig. 7).
Fig. 7. Epicondilita laterală
Examinarea umărului este mult mai complexă datorită gradului mare de mişcari
sinergice ale articulaţiilor scapulohumerală, acromioclaviculară şi sternocostoclaviculară.
Examenul mobilităţii evaluează flexia, extensia, abducţia, adducţia şi rotaţia externă şi internă
a braţului. Principalele modificări articulare apar în artroza glenohumerală şi determină
limitarea mobilităţii, asociate cu dureri cronice şi modificări radiologice, precum şi în
osteonecroza capului humeral, manifestată prin dureri vii determinată de tasarea epifizei
necrozate [7].
Modificările capsulare sunt dominate de scleroza retractilă a capsulei glenohumerale şi
determină un „umăr blocat”, limitând în special rotaţia externă a braţului (pacientul cu braţul
lipit de trunchi şi cotul flectat la 90° nu poate efectua rotaţia externa – normal 45°) şi abducția
(Fig. 8).
Fig. 8. Umar blocat (dupa T. Weston)
Tabloul clasic de umăr dureros are la bază modificarile tendinoase (tendinită supra-
spinosului, subspinosului, subcapsularului, tendinita lungului biceps si de inserție a coraco-
brahialului. Tendinita coafei rotatorilor este caracterizată de semnul arcului dureros pozitiv:
pacientul este rugat să ridice lateral braţul de la 0° la 180°, durerea apărând la mobilizarea la
45° format deasupra și dedesubtul planului orizontal al umerilor, dar şi la rotaţie internă şi
43
abducţie [8]. Tendinita bicipitală poate fi evidenţiată efectuând testul Speed: flexia umărului
împotriva rezistenţei cu cotul extins declanşează durere.
Tendinta calcară a supraspinosului şi a subspinosului determina dureri vii în umăr cu
limitarea antalgică a mobilităţii. Acestea se pot evidenţia uşor prin efectuarea unei radiografii
cu braţul în rotaţie internă. Durerea în umeri bilateral la persoanele vârstnice însoţite de redoare
matinală se poate întâlni în polimialgie reumatică, vasculita caracterizată prin afectarea
arterelor mari şi mijlocii care irigă musculatura centurilor membrelor superioare şi cefei, fiind
asociate cu bursita deltoidiană [9].
Examenul coloanei vertebrale începe cu inspecţia generală în ortostatism urmarind
menţinerea celor 3 curburi fiziologice (lordoza cervicală, cifoza toracală şi lordoza lombară).
Palparea sistematică permite localizarea zonelor şi traiectelor dureroase. Mobilitatea coloanei
se monitorizează prin efectuarea manevrelor de flexie, extensie şi înclinare laterală pentru
fiecare teritoriu.
Pentru coloana cervicală se verifică dacă bărbia ia contact cu sternul. În cazul limitării
flexiei se masoară indicele menton - stern (distanţa între barbie şi stern). Extensia coloanei
cervicale se urmareşte prin lipirea capului de un plan vertical formând astfel indicele occiput –
perete (distanţa între perete şi occiput). La înclinarea laterală a capului se măsoară
unghiul format de orizontala biclaviculară şi linia mediană craniocervicală (45°).
Principalele sindroame semiologice sunt dominate de cervicalgii persistente însoţite de
limitarea mobilităţii, uneori asociate cu vertij, cefalee sau tulburari vizuale datorate
compresiilor arteriale sau iritării terminaţiilor nervoase. Aceste simptome sunt frecvent întâlnite
în patologia degenerativă – spondiloza cervicală (Fig. 9). O durere bruscă însoţită de contractură
paroxistică a musculaturii ce impune o poziţie antalgică se întâlneşte în torticolis.
Fig. 9.
Limitarea accentuată a mobilitaţii coloanei cervicale prin calcificarea ligamentelor anterioare

si posterioare este un semn important in cadrul spondilitei anchilozante, ajungând în fazele tardive la
fixarea capului în flexie cu privirea îndreptată spre pamânt. Afectarea primelor vertebre cervicale în
cadrul poliartritei reumatoide este dominată de luxaţia atlanto-axoidiană, care are ca principal efect
compresia medulară cu manifestări importante neurologice senzitivo-motorii [10]. Afectarea
44
rădăcinilor nervoase la nivel cervical are la bază modificări cervicoartrozice şi determină
sindroame radiculare tipice:
 Rădăcina C1 - C2 determină dureri retroauriculare, cervico-occipitale
 Rădăcina C3 determină dureri laterocervical superior
 Rădăcina C4 determină durere în umăr, supraclavicular, subscapular, uneori fiind
însoţite de dificultaţi în respiraţie.
 Rădăcina C5 determină durere şi parestezii la nivel deltoidian si lateral al braţului,
limitând mişcarea de abducţie în umăr şi flexie în cot.
 Rădăcina C6 determină durere şi parestezii la nivelul anterior al braţului, anteroextern
antebraţ şi degete 1, 2, limitând mişcarea de flexie a cotului și extensie a pumnului.
 Rădăcina C7 determină durere şi parestezii la nivelul feţei posterioare a braţului
antebraţului şi deget 3, limitând mişcarea de extensie a cotului.
 Rădăcina C8 determină durere şi parestezii la nivel degetelor 4 şi 5, limitând mişcarea
de flexie a degetelor [11].
La nivelul coloanei toracale se poate evalua gradul de expansiune a cutiei toracice in
timpul mişcărilor respiratorii. Diferenţa între inspirul profund şi expirul profund trebuie să fie
de minim 5 cm. O valoare scăzută se întâlneşte în spondilita anchilozantă datorită afectării
articulaţiilor costo-vertebrale.
Evaluarea coloanei lombare poate evidenţia elementul clinic principal – durerea. Este
important de diferenţiat durerea de tip inflamator, caracteristică spondilartitelor, de durerea de
tip mecanic, caracteristică leziunilor degenerative [12].
În spondilartrite întalnim ştergerea lordozei lombare cu rectitudinea coloanei şi
modificari importante de mobilitate. Flexia anterioară se măsoara folosind testul Schober: se
marchează pe linia mediană a trunchiului un punct inferior pe linia orizontala tangentă la spinele
iliace postero-superioare, iar cel de-al doilea la 10 cm mai sus (Fig. 10). Pacientul cu calcâiele
lipite şi fără a îndoi genunchii va face flexie anterioara maximă. In mod normal distanţa dintre
cele două puncte trebuie să crească cu cel puţin 5 cm. De asemenea, măsurarea distanţei degete
sol este utilizată ca scor în spondilartrite.
Fig. 10. Test Schober
În cazul bolilor degenerative durerea are caracter mecanic şi poate genera un sindrom
radicular cu iradiere în anumite teritorii [13].
45
Durerea iradiază astfel:
 Afectarea rădăcinii L2 iradiază pe porţiunea superioară a coapsei anterior, medial,

lateral
 Afectarea rădăcinii L3 iradiază pe porţiunea antero-externă a şoldului, pe faţa anterioara
a coapsei si genunchiului
 Afectarea rădăcinii L4 iradiaza pe faţa externă a şoldului, faţa antero-externă a coapsei,
faţa antero-internă a gambei.
 Afectarea rădăcinii L5 iradiază pe faţa postero-externă a coapsei, faţa antero-externă a
gambei, dorsul piciorului, haluce.
 Afectarea rădăcinii S1 iradiază pe faţa posterioară a coapsei, faţa posterioară a gambei,
tendonul lui Achile, calcâi, marginea externă a piciorului pâna la degetul 5.
Examenul fizic al pacientului cu lombosciatică se efectuează în clinostatism și
ortostatism urmărind identificarea şi obiectivarea durerii lombare ca şi tulburările de
sensibilitate şi motorii. Din punct de vedere al manifestărilor clinice se deosebesc două
sindroame - unul vertebral şi unul radicular. În ortostatism urmărim caracteristicile sindromului
vertebral prin: rectitudinea coloanei vertebrale, contractura musculară paravertebrală, scolioza
lombară şi cifoza compensatorie şi dificultatea de a efectua mişcări de flexie anterioară, laterală,
posterioară de partea opusă celei dureroase. În clinostatism se efectuează manevrele de
elongaţie a nervului sciatic. Acestea sunt: manevra Lasegue – se ridică membrul inferior în
extensie până la ununghi de 90°. Durerea apare la unghi< 30°. Manevra Bragard (Lasegue
sensibilizat) – ridică membrul inferior extins până la apariţia durerii, completată cu flexia
dorsală a piciorului, care declanşează durere; manevra Bechterew – efectuarea manevrei
Lasegue pe partea sănătoasă declanşează durere în regiunea fesieră şi membrul inferior opus.
Examinarea articulaţiei sacroiliace se face prin palpare pe linia articulară sau manevre
indirecte: semnul trepiedului și manevra Eriksen (apăsare puternică pe spinele iliace
anterosuperioare cu bolnavul în decubit dorsal) [14].
Examinarea articulaţiei coxofemurale este importantă datorită rolului important la
mers. Examinarea mobilităţii, pe lângă inspecţie şi palpare, se realizează prin efectuarea
mişcării de flexie activă cu genunchiul întins la 90°, iar cu genunchiul flectat la 120°, extensie
activă la 20°, abducţie activă la 45° - 60°, adducţie activă la 30°.
Fig. 11.
46
Durerea în articulaţia coxofemurală poate fi confundată cu iradierea durerii din alte sedii
– coloana lombară, pelvis, hernia inghinală [15]. Coxalgia poate fi resimţită la nivel inghinal,
fesier, pe faţa antero-laterală a coapsei şi, uneori, în genunchi. Cea mai frecventă cauză de
durere coxofemurală este coxartroza şi determină limitarea precoce a mişcărilor de extensie,
flexie, adducţie şi rotaţie internă. Coxalgia poate fi determinată şi de prezenţa unei bursite
trohanteriene care poate fi evidenţiată la palparea tuberozităţii ischiale sau când pacientul este
aşezat pe o suprafaţă tare [16].
Examinarea genunchiului se efectuează mai întâi în ortostatism şi apoi în poziţia
culcat. În ortostatism la inspecţia de faţă se pot decela deformări – genu varum (picioare în
„paranteze” ) şi genu valgum (picioare în „X”), modificări ce pot fi constituţionale sau
dobândite. La inspecţia de profil se poate evidenţia genu flexum (genunchi cu deficit de
extensie) sau genu recurvatum (dezaxare prin hiperextensia genunchiului). Palparea
genunchiului poate evidenţia o creştere a temperaturii locale, prezenţa şocului rotulian (se
comprimă simultan fundurile de sac prin apăsarea palmelor în zona proximală şi distală a
genunchiului, se verifică dacă rotula pluteşte). Tumefiere cu acumulare de lichid anterior de
rotulă asociată cu durere la flexie este sugestivă pentru bursită suprapatelară, iar localizarea
inferioară pentru bursită infrapatelară [17].
Examinarea mobilităţii genunchiului cuprinde flexia activă de 120°, iar pasivă de 160°;
extensia activă se realizează pănă se obţine rectitudine; o hiperextensie de 5 -10° este
considerată patologică, iar un deficit de extensie sugerează o leziune de menisc sau de ligament
încrucişat anterior. Rotaţia internă şi externă variază între 30 -40° fiind mult modificată în
sindroamele de compartiment [18].
Semiologia genunchiului este dominată de durere, tumefiere, ulterior deformare şi
anchiloză, modificări întâlnite în bolile inflamatorii (poliartrita reumatoidă, spondilartrite,
condrocalcinoză, etc). Pentru femeile peste 45 ani cu obezitate, boala varicoasă, cea mai
probabilă cauză a gonalgiei este gonartroza, iar investigaţiile imagistice sunt cele care susţin
diagnosticul [20].
În cazul persoanelor tinere cu gonalgii şi sindroame de instabilitate articulară trebuie
luate în considerare sechele de fracturi, luxaţii, entorse, leziuni de menisc, leziuni ligamentare,
sindroame ale aparatului rotulian. Durerea localizată la interlinia femuro-tibială însoţită de
blocarea mobilităţii şi episoade de hidrartroză este sugestivă pentru o leziune de menisc. O serie
de manevre sunt utile pentru diagnostic. Apariţia durerii la manevra de extensie a genunchiului
asociată cu presiunea pe zona anterointerna a interliniei femuro-tibiale se numește „strigătul
meniscului”. Manevra McMurray (extensia genunchiului asociată cu rotaţia axială a gambei)
are o sensibilitate de 56% și o specificitate de 100% [19].
Examinarea articulaţiilor piciorului cuprinde articulaţiile tibiotarsiană, metatarso-
falangiene, interfalangiene. Principalele sindroame clinice sunt dominate de durere şi tumefiere
a acestora în cadrul bolilor inflamatorii articulare: poliartrită reumatoidă, artropatie psoriazica,
spondilartrite [20]. O menţiune specială pentru MTF I, ca sediu de elecţie pentru atacul acut de
gută, dar şi în cadrul bolii artrozice. Subluxatia primei falange şi dezvoltarea osteofitelor
determina evoluţia spre „halux valgus” (mont). Sindromul de tunel tarsian se datorează
compresiei nervului tibial posterior la nivelul retinaculului flexorilor, posterior de maleola
medială. Semnul Tinel (percuţia posterior de maleola medială) determină durere [8].
47
4. EXPLORĂRI PARACLINICE ÎN REUMATOLOGIE
Mihai Bojincă, Carina Mihai, Teodora Șerban
Explorarea paraclinică din Reumatologie cuprinde o mare varietate de teste de laborator,

metode imagistice și alte categorii de explorări. În funcție de patologia reumatică suspectată,
clinicianul trebuie să selecteze testele adecvate, evitând excesele de explorare. Este important
pentru medic să încadreze rezultatele testelor într-un scenariu clinic, să anticipeze rezultatele și
să aibă variante pregătite în cadrul unui algoritm de lucru, să cunoască sensibilitatea și
specificitatea testelor pentru diferitele patologii. În cadrul acestui capitol vor fi prezentate
sintetic explorările utile în Reumatologie, grupate ca explorări de laborator, explorări imagistice
și alte explorări.
A. EXPLORĂRI DE LABORATOR
 TESTE UZUALE
Hemoleucograma. Poate fi afectată în multiple boli reumatice. Anemia normocromă,

normocitară poate apărea în inflamația cronică din PR, LES. Anemia hipocromă microcitară
poate apărea prin deficit de aport sau prin hemoragii de exemplu hemoragii digestive superioare
după antiinflamatoare. Anemia macrocitară poate fi o consecință a tratamentului cu Metotrexat
sau Sulfasalazină. Anemia hemolitică autoimună poate fi intâlnită în LES. Leucocitoza este
frecventă în infecții. Leucopenia cu limfopenie este o manifestare frecventă în LES activ.
Leucopenia poate fi și o consecință a terapiei imunosupresoare cu Metotrexat, Ciclofosfamidă
și altele [21]. Eozinofilia poate apărea în parazitoze, reacții alergice dar și în granulomatoza
eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și în fasciita eozinofilică (Shulman).
Trombocitopenia autoimună sau purpura trombotică trombocitopenică (cu apariție de
schizocite) pot fi întâlnite mai ales în LES. Trombocitoza poate fi întâlnită în fazele active ale
bolilor inflamatorii cum ar fi PR [21].
Transaminazele (TGP / ALAT, TGO / ASAT) pot fi crescute de imuosupresoare cum ar
fi Metotrexatul, Sulfasalazina, Leflunomid, sau de AINS [21, 48]. Pot fi întâlnite mai rar
sindroame colestatice post medicamentoase cu creștere de bilirubină, GGT, Fosfataza Alcalina.
Prezența infecției cu virusuri hepatitice B și / sau C trebuie verificată la pacienții cu boli
inflamatorii reumatice atât în vederea tratamentelor imunosupresoare și mai ales a celor
biologice cât și pentru că infecțiile cu VHB sau VHC pot mima sau agrava bolile reumatice
inflamatorii. Hepatitele autoimune și ciroza biliară primitivă pot apărea alături de alte boli
autoimune inclusiv reumatologice [21, 48].
Teste renale. Proteinuria poate apărea în mai multe boli majore reumatologice în special
LES și alte suferințe conjunctivo - vasculare, vasculite și altele. Poate fi ușoară (asimptomatică
sau sechelară), poate fi de tip tubular (maxim 1 - 2 g/zi) sau de tip nefrotic (peste 3,5 g/zi)
situația când se poate asocia cu hipoproteinemie și hipercolesterolemie. Evaluarea proteinuriei
din urina pe 24 de ore tinde să fie înlocuită în prezent cu raportul proteină / creatinină urinară
48
din examenul de urină uzual. Creșterea creatininei serice și scăderea clearance-ului la creatinină
se întâlnesc în glomerulonefrite acute și cronice și în suferințele tubulointerstițiale avansate [21,
22]. Hematuria microscopică sau macroscopică poate fi produsă de numeroase suferințe de tip
inflamator, infecțios, litiazic, proliferativ. Prezența cilindrilor hematici urinari este produsă de
afectarea glomerulară [21, 22]. Cistita hemoragică poate apărea ca o complicație a tratamentului
cu Ciclofosfamidă. Cilindrii leucocitari apar în pielonefrite și sufeințe tubulointerstițiale.
Scăderea densității urinare apare în suferințele tubulointerstițiale cronice. Acidul uric seric și
uricozuria trebuie evaluate la pacienții cu suspiciune de gută și ulterior la pacienții cu gută
pentru evaluarea răspunsului la diferite tipuri de tratament hipouricemiant. Afectarea renală de
diferite tipuri: glomerulonefrite, sindrom nefrotic, insuficiență renală, poate fi intâlnită și
reprezintă un element de gravitate în LES, vasculite, sclerodermie. În PR și spondilita
anchilozantă, afectarea renală poate fi de tip tubulointerstițial ca urmare a tratamentului
analgetic și AINS sau, mai rar, este expresia amiloidozei secundareinflamației de lungă durată
[21, 22].
Explorarea metabolismului fosfocalcic este importantă pentru pacienții cu
osteoporoză sau alte suferințe metabolice osoase. Se recomandă determinarea calciului seric,
calciuriei, nivelului seric al 25 - hidroxivitaminei D, fosfatazei alcaline și la nevoie a
parathormonului [21].
Glicemia, colesterolul și fracțiunile sale, trigliceridele, lipide totale sunt utile în
cadrul evaluării generale a pacientului inclusiv pentru aprecierea riscului cardiovascular.
Diabetul zaharat și dislipidemia pot fi complicații ale corticoterapiei [21].
 TESTE NESPECIFICE DE INFLAMAȚIE
VSH și CRP sunt cele mai utilizate teste nespecifice de inflamație în Reumatologie,
fiind utile atât în diagnostic cât și în monitorizarea pacienților. De remarcat că dintre cele două
teste VSH se modifică mai lent iar CRP se modifică rapid în diferitele situații clinice și de
asemenea că există pacienți cu boli inflamatorii active clinic și imagistic dar fără creșteri
semnificative de VSH și CRP. În absența unei boli inflamatorii, VSH crește frecvent în sarcină
și odată cu înaintarea în vârstă iar CRP crește la obezi și dislipidemici [21]. Există și alți
reactanți de fază acută care pot fi utili în diferite situații clinice cum ar fi fibrinogenul, feritina,
haptoglobina, amiloidul seric A și altele. Fibrinogenul crește în stările inflamatorii ca și VSH
și CRP. Scăderea fibrinogenului sub valorile normale se poate întâlni în tulburările de coagulare
cu fibrinoliză semnificativă cum ar fi coagularea intravasculară diseminată și se însoțește de
creșterea D-dimerilor rezultați din degradarea fibrinogenului. Feritina este crescută în
hemocromatoză și în bolile inflamatorii, creșterea cea mai semnificativă fiind întâlnită (pentru
bolile reumatologice) în boala Still [21].
 EVALUAREA LICHIDULUI SINOVIAL
Lichidul sinovial normal este serocitrin, vâscos cu număr redus de leucocite. Evaluarea
lichidului sinovial se face în primul rând macroscopic chiar de către medicul care face aspirația
lichidului. Este evaluată claritatea, prezența resturilor de cartilaj, aspectul sanghinolent sau
hemoragic, aspectul purulent din artritele septice sau culoarea alb - gălbuie din artritele induse
49
de cristale. Examinarea de laborator a lichidului articular poate indica prezența unor cristale de
urat sau de pirofosfat de calciu indicând o artrită indusă de cristale sau prezența unor bacterii
care indică o artrită septică. Celularitatea lichidului articular poate indica o etiologie
neinflamatorie (artroză) când leucocitele sunt sub 500/mmc, inflamatorie (poliartrită
reumatoidă, spondilartrită) leucocite intre 1000 și 30.000 / mmc sau infecțioasă peste
30.000/mmc. Dacă monocitele - macrofagele depășesc 80% din totalul celulelor este probabilă
o artrită virală sau una indusă de cristale. Dacă limfocitele depășesc 70% trebuie luate în
discuție LES sau infectiile cu Mycobacterii. În perspectivă se încearcă identificarea în lichidul
sinovial a unor biomarkeri utili în diagnosticul și monitorizarea diferitelor boli reumatice [23].
 TESTE IMUNOLOGICE
Complementul
În practică se dozează cel mai frecvent componentele C3 și C4 ale complementului. În
diferite boli inflamatorii fără activare de complement, nivelul acestor componente este normal
sau crescut (complementul acționează ca un reactant de fază acută) și informația obținută este
limitată. În bolile inflamatorii cu consum de complement prin activarea lui de către complexele
imune, cum ar fi LES, nivelul componentelor C3 și C4 este important în monitorizarea
pacienților. Scăderea nivelului apare în puseele de boală (nefrită etc), menținerea unui nivel
scăzut arată un control incomplet al bolii, normalizarea C3 și C4 este un element de prognostic
favorabil [21].
Anticorpii antinucleari
Anticorpii antinucleari (AAN) sunt un important marker al bolilor de țesut conjunctiv.
Determinarea lor s-a efectuat pentru prima dată în 1950, prin tehnica imunofluorescenței
indirecte (IFI), folosindu-se un substrat celular (celule HEp-2).
Principiul IFI este următorul: într-o primă etapă, serul pacientului este pus în contact cu
substratul celular. Astfel, AAN din serul pacientului se leagă de antigenele specifice din
nucleele celulelor HEp-2 (care pot fi însă înlocuite și cu alte linii celulare de cultură, sau cu
cupe histologice de ficat sau rinichi, provenind de la animale de laborator). După spălarea
acestui preparat, el este pus în contact cu anticorpi anti-imunoglobulină umană, marcați cu
fluoresceină, care se vor lega de AAN fixați pe substratul celular. După o nouă spălare și uscare
a preparatului, acesta este vizualizat la microscopul optic, în câmp întunecat, cu lumină
ultravioletă. Prezența AAN determină fluorescența nucleelor celulare, cu un aspect care poate
fi omogen, pătat (granular), inelar (la periferia nucleilor) sau nucleolar (Fig. 12). Tehnica IIF
este laborioasă, necesită realizarea de diluții succesive (întrucât pentru un rezultat pozitiv va fi
declarată diluția maximă la care se mai vizualizează încă fluorescența), și este dependentă de
observatorul uman – specialistul care examinează probele la microscop. Totuși, IIF rămâne și
în prezent singura metodă de screening pentru AAN, existând peste 30 de antigene nucleare –
țintă a diferitelor subspecii de AAN (ex. anticorpi anti-ADN dublu catenar, anti-Sm, anti-Ro,
anti-La, anti-U1RNP, anti Scl70, anti-centromer, etc).
50
Fig. 12. Aspectul anticorpilor antinucleari în imunofluorescență indirectă:
a) aspect omogen; b) aspect granular; c) aspect nucleolar; d) aspect inelar.
Sursă: https://www.studyblue.com/notes/note/n/antinuclear-antibody/deck/17767410
Deși în prezent există mai multe tipuri de teste imuno-enzimatice pentru AAN, fiecare
având ca substrat 10-15 antigene-țintă, utilizarea ca test screening a acestor teste nu este
recomandată. Motivul este riscul considerabil de a obține un rezultat fals negativ, la pacienți
care au AAN îndreptați împotriva unei ținte antigenice absente din testul respectiv.
Colegiul American de Reumatologie recomandă, la pacienții suspectați de boală de
țesut conjunctiv, testarea într-o primă etapă a AAN prin metoda IIF și abia într-o a 2-a etapă, în
cazul unui rezultat pozitiv, testarea pentru autoanticorpi specifici, ca anti-ADNdc, anti-Sm etc.
[21, 24, 25]. În tabelul 1 sunt prezentați cei mai importanți auto-anticorpi din categoria AAN.
51
Tabel 1. Principalii autoanticorpi din familia AAN
Adaptat după Peng SL, Craft J. Antinuclear antibodies. In Kelley and Firestein (editori):
Textbook of Reumatology. Elsevier, editia a 10-a 2017, p 819-820.
Anticorp din familia Antigen-țintă Specific pentru: Risc de afectare

AAN de
organ/sistem:
Ac anti-ADN dublu ADN dublu catenar Lupus eritematos Nefrită
catenar sistemic (LES)
Ac anti-Sm Ribonucleoproteine LES -
nucleare mici (snRNP)
Ac anti-histone Histone (H1-H4) LES, LES indus -
de medicamente
Anti-SS-A (anti-Ro) Ribonucleoproteine Sdr. Sjögren -
52kDal +60 kDal
Anti-SS-B (anti-La) Ribonucleoproteină Sdr. Sjögren -
Anti-U1RNP Ribonucleoproteina U1 Boala mixtă de
(din grupul snRNP) țesut conjunctiv
Anti-Scl 70 Topoizomeraza 1 Sclerodermie Afectare
sistemică interstițială
pulmonară
Anti-centromer Proteine centromerice Sclerodermie Afectare
CENP-A și CENP-B sistemică cutanată limitată
Anti-ARN-polimeraza ARN-polimeraza III Sclerodermie Criza renală
III sistemică sclerodermică
Anti-Jo1 ARNt sintetaza Jo1 Miozite Afectare
pulmonară
Anti-SRP Ribonucleoproteina SRP Miozite Forme severe
(signal recognition
particle)
Anticorpii antifosfolipidici
Anticorpii antifosfolipidici (APL) sunt direcționați contra unor proteine legate de
molecule fosfolipidice. APL pot determina tromboze venoase sau arteriale și patologie de
sarcină.APL apar în cadrul sindroamelor antifosfolipidice primare sau secundare altor boli cum
ar fi LES. APL pot determina reacții fals pozitive pentru sifilis la testul Wassermann, precumși
falsa prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată (APTT), ceea ce a dus la
denumirea de anticoagulant lupic. Această denumire este corectă doar pentru efectul in vitro
(de modificare a testului de laborator), nu și pentru efectul in vivo, care este de tip procoagulant.
Prezența APL este confirmată prin mai multe tipuri de teste, cum suntcele de tip ELISA - pentru
anticorpii anticardiolipinici și anti - 2 - glicoproteină I, și respectiv teste de coagulare (timp de
tromboplastină parțial activată - APTT) - pentru anticoagulant lupic. Evaluarea diferitelor tipuri
de APL și a relației cu aspectele clinice relevante a arătat că cele mai importantă ținte ale acestor
52
anticorpi sunt 2 - glicoproteina I (singură sau în complex cu cardiolipina), pentru anticorpii
antiocardiolipinici, și respectiv 2 - glicoproteina I și protrombina, pentru anticoagulantul lupic.
În funcție de clasele de imunoglobuline, cei mai importanți APL sunt de tip Ig G. În general,
pentru evaluarea riscului trombotic sau a complicațiilor de sarcină se recomandă determinarea
anticoagulantui lupic, a anticorpilor anticardiolinici și anti - 2 - glicoproteina I, probabil cei
mai relevanți anticorpi pentru riscul trombotic și pentru prezența anticoagulantului lupic fiind
anticorpii anti - 2 - glicoproteină I de tip Ig G [21].
Factorul reumatoid
Factorul reumatoid (FR) este un anticorp anti-imunoglobulină umană, care poate fi
găsit, în titruri mici, în plasma a până la 5% din populația generală. Ținta lui antigenică este
fragmentul Fc al moleculelor de imunoglobulină G (IgG). FR este prezent la cca. 60-75% din
pacienții cu poliartită reumatoidă (PR), fără însă a fi specific acestei afecțiuni. De asemenea
este detectabil în bolile de țesut conjunctiv (lupus eritematos sistemic, sclerodermie etc.), la sub
50% din pacienți, cu excepția sindromului Sjögren primar, în care FR este întâlnit mai frecvent
și la titruri mai înalte. În sfârșit, 30-40% din pacienții cu hepatite cronice cu virus C sau B
prezintă FR.
La pacienții cu PR, cel mai frecvent tip de FR este de tip IgM, care poate fi detectat prin
reacții de aglutinare, deoarece moleculele de IgM, având 10 situri de legare a antigenului, pot
lega concomitent mai multe particule pe suprafața cărora se găsește antigenul respectiv,
determinând astfel aglutinarea particulelor. Acestea pot fi eritrocite de oaie acoperite cu
imunoglobuline de iepure, ca în testul Waaler-Rose - istoric primul test de detectare a FR (Fig. 13),
sau particule de latex “îmbrăcate” cu imunoglobuline umane, în testul de latex-aglutinare. În
prezent, pentru detectarea și cuantificarea FR se folosesc teste imunoenzimatice de tip ELISA,
care permit identificarea atât a FR de tip IgM, dar și a varietăților de tip IgG sau IgA.
Fig. 13. Reprezentare schematică a testului de aglutinare Waaler-Rose, prin care este
detectat factorul reumatoid de tip IgM. [21, 26]
Anticorpii antiproteine citrulinate

Anticorpii antiproteine citrulinate (ACPA) sunt direcționați contra proteinelor
citrulinate rezultate în procesele inflamatorii prin deiminarea argininei de către o enzimă numită
53
peptidilarginin deiminaza (PADI). Această enzimă este activată de apoptoza inflamatorie.
Citrulinarea proteinelor este un element care apare în multe procese inflamatorii (poliartrită
reumatoidă, psoriazis, boli inflamatorii intestinale etc), inclusiv la nivel pulmonar unde
citrulinarea proteinelor sub acțiunea fumatului ar putea reprezenta o primă etapă în dezvoltarea
poliartritei reumatoide și ar explica frecvența mai mare a PR la fumători. ACPA apar cu
precădere în PR, deoarece prezentarea proteinelor citrulinate limfocitelor T este favorizată de
prezența epitopului comun reumatoid la nivelul moleculelor HLA-DR. Din această cauză
prezența ACPA în titru mare la pacienții cu PR este un bun marker surogat pentru prezența
epitopului comun. Cu toate acestea, ACPA pot apărea uneori și în alte boli inflamatorii, ca
artrita psoriazică. Pentru detectarea ACPA se utilizează teste de tip ELISA și immunoblotting
care folosesc proteine sau peptide citrulinate, cel mai adesea fiind folosite peptide ciclice
citrulinate (CCP), astfel încât anticorpii anti-CCP sunt cel mai folosit marker surogat pentru
ACPA, chiar dacă nu sunt complet superpozabile. ACPA pot apărea în ser cu până la 10 ani
înaintea dezvoltării PR. Prezența ACPA la pacienții cu artrită precoce nediferențiată anunță
dezvoltarea PR. ACPA au o sensibilitate între 50 - 85% pentru PR. Prezența simultană în titru
mare a FR și ACPA la pacienți cu simptome articulare orientează cu foarte mare probabilitate
către diagnosticul de PR [21, 26, 27].
Anticorpii anticitoplasma neutrofilelor

Anticorpii anticitoplasma neutrofilelor (ANCA) sunt anticorpii caracteristici grupului
de vasculite de vase mici asociate ANCA din care fac parte granulomatoza cu poliangiită
(Wegener), granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și poliangiita
microscopică. Țintele acestor anticorpi sunt proteinaza 3 și mieloperoxidaza din granulațiile
neutrofilelor. Detectarea acestor anticorpi se face prin reacția de imunofluorescență care arată
în cazul anticorpilor anti proteinaza - 3 un aspect fluorescent citoplasmatic (c-ANCA) iar în
cazul anticorpilor anti mieloperoxidază un aspect fluorescent perinuclear (p-ANCA).
Rezultatele de c-ANCA sau de tip p-ANCA ale testului de imunofluorescență trebuie verificate
prin teste de tip ELISA care vor avea ca substrat proteinaza 3 și mieloperoxidaza. ANCA cu
aspect de tip citoplasmatic și cu țintă proteinaza 3 sunt întâlniți de regulă în granulomatoza cu
poliangiită (Wegener) iar ANCA cu aspect de tip perinuclear și cu țintă mieloperoxidaza sunt
întâlniți de regulă în granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și poliangiita
microscopică. De menționat că există numeroși ANCA atipici care pot avea alte ținte antigenice
și pot apărea în diferite boli inflamatorii reumatologice și non - reumatologice (colită ulceroasă),
în vasculita indusă de cocaină și alte situații [21].
B. EXPLORĂRI IMAGISTICE
 Explorarea radiologică
Radiografia convențională a fost pentru mult timp principala explorare imagistică din
Reumatologie. Deși în acest moment rolul radiografiei este mult diminuat de utilizarea pe scară
largă a ecografiei musculoscheletale, rezonanței magnetice, tomografiei computerizate etc,
totuși radiografia continuă sa fie foarte utilizată deoarece este accesibilă, ieftină, relativ sigură
și ușor de interpretat de clinician. Dezavantajele metodei constau în vizualizarea bună doar a
54
oaselor și nu a cartilajului articular, tendoanelor, ligamentelor și mușchilor (structuri de interes
maxim în practica reumatologică) și în evidențierea unor leziuni tardive, avansate, ceea ce este
în contradicție cu ideea actuală de diagnostic și tratament precoce din Reumatologie.
În momentul când solicită o investigație radiografică, medicul trebuie să precizeze zona
și incidența care îi vor permite să obțină maximul de informație și să colaboreze cu radiologul
penru interpretarea imaginilor obținute. Trebuie să cunoască limitele metodei, să știe când
trebuie să solicite o altă explorare imagistică și sa fie apt să combine informațiile relevante din
mai multe tipuri de explorări imagistice.
În artroză (Fig. 14 și Fig. 15), radiografia evidențiază modificările caracteristice:
scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular (echivalentă cu degradarea cartilajului
articular), condensarea subcondrală (îngroșarea osului subcondral), osteofite, chiste osoase
subcondrale. Există mai multe sisteme de scorificare care iau în calcul scăderea înălțimii
spațiului articular și osteofitele cum ar fi scala Kellgren - Lawrence. Radiografia poate preciza
anumite stări care au condus la apariția artrozei cum ar fi displaziile, osteonecroza aseptică,
sechele unor traumatisme sau infecții (Fig. 16).
Fig. 14. Gonartroza
Fig. 15. Artroza mâinilor
55
Fig. 16. Poliartrită reumatoidă
În poliartrita reumatoidă pot fi vizualizate radiologic, în funcție de faza bolii, osteopenie

juxtaarticulară, scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular, eroziuni, geode, dezaliniere
articulară, subluxații / luxații, anchiloză. Aceste modificări apar în articulațiile afectate
caracteristic de PR în special în RUC, MCF, IFP și MTF unde apar de obicei și leziunile
precoce. Un pacient cu cel puțin o articulație tumefiată și cu 3 eroziuni tipice în RUC, MCF,
IFP și MTF poate fi clasificat ca având PR conform criteriilor ACR / EULAR 2010. Pentru a
aprecia evoluția PR se recomandă efectuarea unor radiografii de mâini și de picioare la 6 - 12
luni în PR precoce și la 1 - 2 ani ulterior. În funcție de aspectul radiografic se poate face o
stadializare a PR de interes mai mult istoric în care stadiul 0 este aspectul normal iar stadiul 4
forma severă, avansată a PR cu toate leziunile caracteristice. Există mai multe sisteme de
scorificare radiologica în PR, cel mai frecvent fiind folosit scorul Sharp modificat de van der
Heijde care punctează eroziunile și scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular la nivelul
mâinilor și picioarelor.
În spondilita anchilozantă (Fig. 17) se evaluează radiografic articulațiile sacroiliace,
coloana vertebrală și după caz, articulațiile periferice și entezele. Pentru clasificarea /
diagnosticul de spondilită anchilozantă este necesară prezența unei sacroiliite radiografice
(criteriile de clasificare New York) de minim grad 2 bilateral sau grad 3 sau 4 unilateral.
Conform acestei clasificări gradul 1 semnifică modificări incipiente, gradul 2 sacroiliită minimă
cu pierderea definiției marginilor articulare, eroziuni, osteoscleroza minimă, gradul 3 sacroileită
medie cu osteoscleroză definită pe ambii versanți articulari, eroziuni, scăderea spațiului
articular, gradul 4 anchiloză completă a articulatiei. La nivelul coloanei vertebrale se evaluează
prezența vertebrelor cu aspect pătrat, a condensărilor colțurilor vertebrelor urmate de apariția
sindesmofitelor inițial incomplete apoi complete. Sindesmofitele sunt punți osoase interver-
tebrale verticale relativ subțiri diferite de osteofitele care apar în artroză și sunt orizontale și
groase. Există mai multe scoruri pentru sindesmofite cum ar fi mSASS (scorul Stokes pentru
spondilită anchilozantă modificat). La nivelul articulațiilor periferice pot apărea îngustarea
spațiului articular, eroziuni și alte modificări. La nivelul entezelor pot fi vizualizate entezopatii,
56
pinteni osoși mai frecvent întâlniți la nivelul inserțiilor calcaneene ale tendonului ahilean și
fasciei plantare.
Fig. 17. Spondilită anchilozantă
57
În artrita psoriazică (Fig. 18) putem întâlni la nivelul articulațiilor periferice eroziuni
asociate cu proliferare osoasă, îngustarea spațiului articular, anchiloză, periostită, leziuni
distructive mutilante la nivelul articulațiilor IFD, leziune cu aspect de toc în călimară la
nivelul IFP sau IFD. La nivelul diferitelor enteze (calcaneu, cot, genunchi) pot fi vizualizate
entezopatii. La nivelul coloanei vertebrale și articulațiilor sacroiliace, în funcție de tipul de
artrită psorizică pot fi evidențiate modificări de sacroileită mai frecvent asimetrice și respectiv
sindesmofite atipice [28, 39, 41].
Fig. 18. Artrită psoriazică
 Ecografia musculoscheletală în practica reumatologică
Ecografia musculoscheletală a câştigat din ce în ce mai mult teren în evaluarea

pacienţilor cu afecţiuni reumatologice (poliartrită reumatoida, spondilartrite seronegative, boli
cu depunere de microcristale, artroză, lupus eritematos sistemic, polimialgie reumatică,
vasculite, etc). Acest tip de explorare are multiple avantaje (ieftină, rapidă, uşor acceptabilă de
către pacient, permite examinarea mai multor arii articulare în cadrul aceleaşi vizite, permite
evaluarea dinamică, ajută la ghidarea procedurilor invazive) şi puţine dezavantaje, reprezentate
de necesitatea existenţei „ferestrei acustice” şi de faptul că este o metoda operator-dependentă.
Cunoaşterea noţiunilor de anatomie este esenţială pentru efectuarea examenului
ecografic. Pentru examinarea ecografică a aparatului musculoscheletal sunt utilizate sonde
liniare cu frecvenţe între 7.5 şi 20 MHz. Frecvenţele joase sunt utilizate pentru examinarea
structurilor profunde, în timp ce frecvenţele înalte sunt utilizate pentru evaluarea structurilor
superficiale. Uneori, pentru examinarea structurilor profunde (ex. şold), sunt necesare sonde
convexe cu frecvenţe joase.
Evaluarea ecografică se face în mod B (scară gri), în care se evidenţiază atât modificările
cronice, cât şi cele acute, fără a se putea face o distincţie între acestea, şi în mod Power Doppler
58
(PD), în care se evidenţiază modificările vascularizaţiei locale, aceste modificări fiind sugestive
pentru un proces acut.
Semiologia ecografică:
Sinovita
Definiţia OMERACT a sinovitei este: structură intraarticulară anormală hipoecoică (în
raport cu grăsimea subdermală, dar poate fi uneori izoecoică sau hiperecoică) care nu este
deplasabilă, este puţin compresibilă şi poate prezenta semnal Doppler. Diferenţierea trebuie
făcută cu fluidul intraarticular care este de asemenea hipoecoic (în raport cu grăsimea
subdermală, dar poate fi şi izoecoic sau hiperecoic), deplasabil, complet compresibil şi nu
prezintă semnal Doppler [29]. Semnalul Doppler nu este, însă, întotdeauna suficient pentru a
face diferenţa între cele două entităţi, mai ales în condiţiile în care echipamentul nu este mereu
suficient de sensibil pentru a percepe activitatea Doppler [29].
Hipertrofia sinovială reprezintă îngroşarea sinovialei, în timp ce sinovita presupune în
plus şi prezenţa hiperemiei [29]. În mod normal, sinoviala urmează forma articulaţiei, însă, în
situaţii patologice, poate să protruzioneze şi chiar să își schimbe forma, din concavă devenind
convexă, putând prezenta vili, detritusuri şi lichid [29].
Fig. 19. Sinovită la nivelul aticulaţiilor radiocarpiană şi intercarpiană în mod B (1) şi în

mod PD (2) (colecţie proprie)
Tenosinovita
Tenosinovita este definită ca o zonă hipoecogenă sau anecogenă cu sau fără lichid în
interiorul tecii tendonului şi cu posibilitatea evidenţierii prezenţei semnalului Doppler
vizualizat în două planuri perpendiculare [30].
59
Fig. 20. Tenosinovită extensor ulnar al carpului în mod B şi eroziuni de stiloidă ulnară
(colecţie proprie)
Paratenonita
Paratenonita este inflamaţia paratenonului şi este reprezentată de o zonă anormală,
hipoecogenă sau anecogenă, cu posibil semnal Doppler de-a lungul sau încojurând tendonul
hiperecogen [30].
Eroziunile
Eroziunea este definită din punct de vedere ecografic ca o întrerupere în corticala
osoasă, evidenţiabilă în două planuri perpendiculare [31]. Eroziunile osoase reprezintă unul
dintre elementele caracteristice, dar nu specifice, pentru PR, putând fi întâlnite şi în alte
patologii [32]. Se consideră că o eroziune este activă, în momentul în care la nivelul eroziunii
este prezent semnal Doppler.
Entezita şi entezopatia
Entezopatia este definită de către OMERACT ca o zonă hipoecoica anormală cu
pierderea arhitecturii fibrilare normale şi/sau îngroşarea tendonului sau ligamentului la nivelul
zonei de ataşare de os, vizualizată în două planuri perpendiculare, care poate prezenta semnal
Doppler şi/sau modificări osoase reprezentate de entezofite, eroziuni sau neregularităţi [33].
Deşi mult timp, s-a considerat că afectarea entezelor este apanajul spondilartritelor, în
momentul de faţă, acest concept este reevaluat, observându-se că aceasta poate apărea şi în alte
condiţii patologice (ex. poliartrita reumatoidă).
Osteofitul
Osteofitele sunt vizualizate ecografic sub forma unor neregularităţi cu aspect de
proeminenţe osoase „în treaptă” la capătul conturului osos normal sau la marginea articulaţiei,
sunt evidenţiate în două planuri perpendiculare şi, de obicei, prezintă con de umbră posterior [34].
Osteofitele sunt modificări caracteristice pentru artroză, afecţiune în care acestea se asociază
cu scăderea în înălţime a cartilajului articular.
60
Dublu contur
Semnul de dublu contur este reprezentat de o bandă hiperecoică anormală, regulată sau
neregulată, situată la nivelul marginii superficiale a cartilajului hialin articular, vizualizat
indiferent de unghiul la care este poziţionat transductorul. Identificarea semnului de dublu
contur este patognomonică pentru gută [35].
Spre deosebire de gută, în care cristalele se depun pe suprafaţa cartilajului articular, în
condrocalcinoză depozitele de cristale sunt localizate în grosimea cartilajului, aspect care ajută
la diagnosticul diferenţial între cele două afecţiuni.
Nodulii reumatoizi
Pot fi identificaţi în vecinătatea sau în interiorul unui tendon, având un aspect nodular,
ovalar sau rotund, frecvent hipoecogen, cu margini bine definite, fără semnal Doppler prezent
şi cu dimensiuni, de obicei, sub 1 cm [36].
Tofii gutoşi
Tofii gutoşi sunt formaţiuni hiperecogene cu aspect heterogen cu calcificări şi delimitare
imprecisă faţă de ţesutruile din jur, fiind înconjuraţi de halou hipoecogen. Tofii gutoşi pot
prezenta con de umbră posterior [37].
În timp ce nodulii reumatoizi nu determină eroziuni la nivelul corticalei osoase
subiacente, prezenţa tofilor gutoşi poate duce la apariţia eroziunilor [38].
Fig. 21. Aspect ecografic al unui nodul reumatoid (1) şi al unui tof gutos (2)
(colecţie proprie)
Bursita
Bursita este definită ca o arie anecoică sau hipoecoica, compresibilă, bine delimitată,
localizată la nivelul ariei anatomice a unei burse. Cu ajutorul ecografiei pot fi evaluate, atât
bursele superficiale, cât şi cele profunde, cel mai frecvent afectate burse fiind: bursa
subacromio-subdeltoidiană, bursa olecraniană, bursa trohanteriană, bursa ileo-psoasului şi
bursa gastrocnemianului medial [36].
Evaluarea ecografică este extrem de utilă în evaluarea pacienţilor cu afecţiuni
reumatologice, ajutând la stabilirea diagnosticului, efectuarea diagnosticului diferenţial,
61
evaluarea evoluţiei în timp a modificărilor şi la ghidarea procedurilor invazive, fiind o
investigaţie indispensabilă practicii reumatologice moderne.
C. IMAGISTICĂ PRIN REZONANȚĂ MAGNETICĂ
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este o metodă imagistică modernă bazată pe
expunerea la un câmp magnetic intens și obținerea unor secțiuni ale zonei investigate pe baza
alinierii moleculelor la câmpul magnetic și pe baza schimbării acestei orientări la oprirea
expunerii la câmpul magnetic. RM este extrem de utilă în Reumatologie având o sensibilitate
și o specificitate pentru diferitele leziuni mult mai mare decât a examenului fizic, radiografiei
și tomografiei computerizate. Dezavantajele metodei sunt costurile mari, timpul lung de
examinare, dificultatea examinării dinamice și a manevrelor invazive ghidate. Metoda este
foarte sigură fiind utilizată inclusiv la gravide pentru detectarea patologiei fetale dar nu poate
fi utilizată la pacienții cu stimulatoare cardiace, la pacienții cu proteze, implanturi sau alte
dispozitive medicale cu părți feromagnetice, la persoanele cu claustrofobie. La pacienții cu
spondilartrite evaluarea RM este principala metodă de evidențiere a modificărilor
preradiografice. La nivelul articulațiilor sacroiliace se urmăresc două tipuri de leziuni acute și
cronice. Leziunile acute se vizualizează utilizând secvența STIR (și foarte rar secvența T1 cu
substanță de contrast). Aceste leziuni sunt edemul osos (hipersemnal STIR), capsulita, sinovita,
entezita. Leziunea esențială pentru diagnosticul de sacroiliită este edemul osos. Leziunile
cronice se vizualizează utilizând secvența T1 și sunt infiltrarea grăsoasă (hipersemnal T1),
eroziunile, osteoscleroza, punțile osoase sau anchiloza. La nivelul coloanei vertebrale pot fi
vizualizate de asemenea leziuni acute de edem osos și leziuni cronice de infiltrare grăsoasa.
Aceste leziuni acute și cronice pot anunța formarea sindesmofitelor atunci când sunt situate la
colțurile vertebrelor. Pe baza leziunilor RM de articulații sacroiliace (în special edemul osos)
se poate stabili diagnosticul de spondilartrită dar pe baza leziunilor vertebrale nu se poate stabili
acest diagnostic. Examenul RM este util și pentru monitorizarea evoluției la nivelul
articulațiilor sacroiliace și coloanei vertebrale și pentru diagnosticul diferențial dintre
spondilartrite și alte suferințe ca infecții, metastaze, fracturi etc. Evaluarea RM periferică a
spondilartritelor și artritei psorizice poate evidenția entezite, edem osos, eroziuni, sinovită,
tenosinovită [28, 40, 41, 42].
Evaluarea RM a pacienților cu poliartrită reumatoidă permite vizualizarea edemului
osos și a eroziunilor preradiografice care pot prezice apariția leziunilor radiologice ca și a
sinovitei. Există un scor RM propus pentru poliartrită reumatoidă – RAMRIS [28, 40].
Evaluarea RM este deosebit de utilă pentru diagnosticul ostenecrozelor aseptice în faza
preradiografică. De asemenea poate vizualiza leziunile de ligamente, tendoane, mușchi,
cartilajceea ce este foarte important pentru zonele în care examinarea ecografică nu este posibilă
sau este neconcludentă. Examenul RM este cea mai bună metodă de evaluare neinvazivă a
leziunilor discovertebrale inclusiv pentru aprecierea indicației neurochirurgicale. Formațiunile
tumorale musculoscheletale ca și colecțiile profunde pot fi indicații pentru examenul RM [28, 40].
62
Fig. 22. IRM articulații sacroiliace, T1. Infiltrare grăsoasă a ambelor articulații sacroiliace.
Imagine din colecția autorilor.
Fig. 23. IRM articulații sacroiliace, STIR. Edem osos al ambelor articulații sacroiliace.
Imagine din colecția autorilor.
Tomografia computerizată (CT)

Poate fi utlizată pentru detectarea leziunilor osoase de tip eroziuni, anchiloze la pacienții
care nu pot efectua RM. CT dual este singura metodă neinvazivă care permite vizualizarea
depozitelor de urați și diagnosticul de gută [28, 39].
Scintigrafia
Are indicații limitate în Reumatologie putând evidenția leziuni inflamatorii sau
secundare la nivel musculoscheletal [28].
63
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
Poate fi utilizată pentru detectarea inflamației articulare la pacienții cu boli inflamatorii
articulare și a inflamației vasculare la pacienții cu vasculite de vase mari [28].
Osteodensitometria DXA (absorbțiometria duală cu raze X)

Este metoda standard pentru stabilirea diagnosticului de osteoporoză - vezi capitolul de
osteoporoză. Principiul metodei constă în emiterea de către un tub de raze Xa două vârfuri
energetice de fotoni care sunt atenuate prin trecerea prin țesuturile moi și prin oase. Măsurarea
atenuării fotonilor cu energii diferite permite atât diferențierea între țesuturile moi și oase cât și
stabilirea densității minerale osoase a persoanei evaluate. Valoarea obținută se compară cu o
bază de date de referință și rezultatul este raportat sub forma numărului de deviații standard
(DS) față de media populației tinere (24 de ani) aflată la vârful masei osoase - scor T și respectiv
față de media populației de aceeași vârstă cu persoana evaluată - scor Z [43, 44]. Conform
definiției Organizației Mondiale a Sănătății valorile normale ale densității minerale osoase se
situează între +1 și -1 DS față de valorile medii ale populației tinere (24 de ani) la vârful masei
osoase, valorile între -1 și -2,5 DS reprezintă osteopenia iar valorile sub -2,5 DS definesc
osteoporoza [43, 44]. Examenul DXA se face cel mai adesea la nivelul coloanei lombare
(vertebrele L1 - L4) și colului lombar dar în funcție de situația clinică și de dotările
densitometrului se pot face măsuratori la nivelul antebrațelor (utile în special în
hiperparatiroidism), la nivelul altor oase sau la nivelul întregului schelet. Examenul DXA
permite urmărirea în dinamică a densități minerale osoase fiind util nun nunai în diagnosticul
de osteoporoză ci și în evaluarea eficienței terapeutice. Osteofitele mari, deformarea coloanei,
calcificările vasculare, calculii renali și biliari, formațiunile calcificate pot determina erori de
evaluare a densități minerale osoase. Perfecționarea aparaturii a permis ca tehnica DXA să se
extindă la evaluarea fracturilor vertebrale (VFA), la evaluarea calcificărilor aortice sau la
analiza compoziției corporale [43, 44].
D. CAPILAROSCOPIA PERIUNGHIALĂ
Capilaroscopia este o metodă non-invazivă de evaluare a anomaliilor microvasculare de

la nivelul pielii, prin vizualizarea capilarelor cu ajutorul unui dispozitiv optic (microscop,
videocapilaroscop, dermatoscop).
Evaluarea morfologică in vivo a capilarelor cutanate se realizează preferenţial la nivel
periunghial, deoarece această zonă este uşor accesibilă examinării şi aici majoritatea anselor
capilare sunt dispuse paralel. La nivelul cuticulei se aplică ulei de imersie (în cazul
capilaroscopiei cu stereomicroscop) sau gel (în videocapilaroscopie) pentru a elimina reflexia
luminii la suprafaţa pielii, permiţând astfel vizualizarea microvascularizaţiei dermice. Pentru o
bună vizibilitate şi evitarea artefactelor este necesar ca unghiile să nu fie colorate cu ojă şi
cuticulele să nu fi fost tăiate de cel puţin 7 zile.
Principala aplicaţie a capilaroscopiei este în prezent deosebirea fenomenului Raynaud
asociat bolilor din spectrul sclerodermiei sistemice (ScS) de fenomenul Raynaud primar. La
pacienţii cu fenomen Raynaud primar, aspectul capilaroscopic este normal şi arată o dispoziţie
regulată a anselor capilare de-a lungul patului unghial, cu uniformitate a dimensiunilor, formei
şi distribuţiei capilarelor (Fig. 23). Dimpotrivă, la pacienţii cu fenomen Raynaud secundar ScS
64
sau altor boli de colagen înrudite (boala mixtă de ţesut conjunctiv, dermatomiozita şi unele
sindroame overlap) apar modificări capilaroscopice specifice, dintre care cele mai importante
sunt scăderea densităţii anselor capilare şi prezenţa megacapilarelor, a microhemoragiilor sau
a capilarelor ramificate.
Megacapilarul, sau capilarul gigant (Fig. 24), este o ansă capilară dilatată al cărei
diametru transvers măsoară peste 100 μm - faţă de 20-35 μm cât este normal. Ansele cu
diametru între 35-100 μm sunt considerate dilatate, fără a avea o semnificaţie diagnostică sau
prognostică definită. Megacapilarul este relativ caracteristic pentru afecţiunile din spectrul ScS,
iar apariţia lui are loc foarte precoce în evoluţia bolii, ceea ce îi conferă şi o valoare prognostică
atunci cînd este detectat la pacienţi care prezintă numai fenomen Raynaud. Observarea la
capilaroscopie a fie şi numai 1-2 megacapilare este patologică şi ridică suspiciunea de ScS sau
boală de colagen înrudită cu ScS.
Microhemoragiile (Fig. 25) sunt alt semn precoce de ScS şi sunt consecinţa fragilizării
capilarelor; ele sunt frecvente în afecţiunile din spectrul sclerodermic, dar au o specificitate
mult mai mică decât megacapilarele, putând fi şi posttraumatice.
Scăderea densităţii reţelei de anse capilare (Fig. 26) se întâlneşte frecvent în bolile din
spectrul ScS, ca o consecinţă a distrucției microvasculare. Densitatea normală a anselor este de
9-12/mm şi valori sub 9 anse/mm sunt considerate patologice. Dispariţia anselor dă naştere
ariilor avasculare, care în stadiile evoluate ale ScS cresc în suprafaţă şi conferă patului unghial
aspectul de “deşert”. Pierderea de anse capilare se asociază cu formele active de boală şi cu un
prognostic rezervat; concomitent se produce și dezorganizarea reţelei capilare (Fig. 26),
consecinţă a scăderii densităţii anselor capilare şi a neoangiogenezei ineficiente, cu apariţia de
capilare ramificate. Acestea (Fig. 27) sunt anse cu ramificaţii multiple, cu un aspect de arbore
sau buchet.
În sfârşit, scăderea transparenţei cutanate scade vizibilitatea reţelei capilare şi se
datorează în stadiile iniţiale de ScS edemului interstiţial, iar în stadiile evoluate - excesului de
matrice extracelulară.
Dintre toate bolile de ţesut conjunctiv, ScS are cel mai specific aspect capilaroscopic,
caracterizat prin apariţia megacapilarelor şi a ariilor avasculare la nivelul patului unghial,
prezent la peste 80% dintre pacienţi. Foarte important, prezența megacapilarelor și scăderea
densității capilare au fost introduce în criteriile de clasificare a ScS, ceea ce permite o
sensibilitate mai mare a acestora.
Un pattern capilaroscopic bine definit a fost descris și la pacienţii cu dermatomiozită.
Acesta include dezorganizarea marcată a arhitecturii reţelei capilare, cu frevente capilare
ramificate, megacapilare și microhemoragii (Fig. 27).
Modificări capilaroscopice cu specificitate redusă au fost observate şi în lupusul
eritematos sistemic, sindromul antifosfolipidic, sindromul Sjögren, artropatia psoriazică şi
artrita reumatoidă, dar nu a fost găsit un pattern capilaroscopic specific în niciuna dintre aceste
afecţiuni [45].
65
Fig. 24. Aspect capilaroscopic normal. Se remarcă densitatea normală şi aspectul regulat
al anselor capilare.
Fig. 25. Aspect capilaroscopic sclerodermic. Se poate observa un megacapilar (indicat de

săgeată), capilare dilatate şi microhemoragii, pe fondul unei densităţi normale a anselor
capilare.
66
Fig. 26. Aspect capilaroscopic sclerodermic tardiv. Se remarcă scăderea marcată a den-
sităţii anselor capilare (săgeţile indică arii avasculare) şi anse capilare dismorfice.
Fig. 27. Aspect capilaroscopic în dermatomiozită. Ansele capilare sunt distorsionate, di-
latate (unele devenind megacapilare) şi intens ramificate.
67
E. EXPLORAREA PULMONARĂ
Radiografia pulmonară este utilă pentru diagnosticarea pleureziilor și pneumoniilor care

pot apărea din cauza bolii reumatice inflamatorii (PR, LES) sau din alte cauze ca infecțiile. Pe
baza radiografiei pulmonare se poate suspecta o pneumopatie interstițială fibrozantă. Pentru
această suspiciune se recomandă efectuarea probelor ventilatorii pulmonare, testul de difuziune
a CO, tomografia computerizată pulmonară de înaltă rezoluție și bronhoscopie cu lavaj
bronhoalveolar. Evaluarea tuberculozei latente se face utilizând testul Quantiferon [46].
F. EXPLORAREA CARDIACĂ
Electrocardiograma este utilă în evaluarea de rutină a pacienților cu boli reumatice

inflamatorii, aceștia având un risc cardiovascular crescut în raport cu populația generală. La
acești pacienți este necesară evaluarea factorilor clasici de risc cardiovascular (fumat,
dislipidemie etc). Ecocardiografia este utilă pentru: depistarea pericarditelor care apar în cadrul
bolii inflamatorii sau din altă cauză (infecție, hipotiroidie); pentru depistarea suferinței
miocardice de tip miocarditic sau ischemic; pentru depistarea afectării endocardice; pentru
depistarea valvulopatiilor; pentru depistarea hipertensiunii pulmonare primare sau secundare.
Ecografia vasculară este utilă pentru depistarea elementelor de vasculită de vase mari și pentru
evaluarea trombozelor. Arteriografia, angio RM sau PET - CT sunt utile pentru depistarea
elementelor vasculitice de vase mari sau medii [47].
G. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ
Endoscopia digestivă superioară este indicată în special atunci când există suspiciunea
unei complicații digestive superioare a tratamentului antiinflamator nesteroidian și / sau
steroidian. Colonoscopia este indicată atunci când se suspectează o afectare intestinală primară
sau secundară în relație cu patologia reumatică a pacientului [48].
H. EXPLORAREA SECREȚIEI SALIVARE ȘI LACRIMALE
Se face la pacienții cu suspiciune de sindrom Sjogren și constă în examen oftalomologic

și evaluarea secreției lacrimale prin test Schirmer și examen bucomaxilofacial cu evaluarea
secreției salivare și biopsie de glandă salivară minoră [48].
I. ELECTROMIOGRAFIA (EMG) ȘI MĂSURAREA VITEZEI DE CONDUCERE

NERVOASĂ
Reprezintă metode de electrodiagnostic prin care sunt evaluate potențialele musculare

și viteza și amplitudinea conducerii nervoase în diferite teritorii. Pe baza acestor date se pot
obține date utile în diagnosticul și monitorizare unor suferințe de tipul miozitelor, miopatiilor,
radiculopatiilor și neuropatiilor [46]. Astfel, în cazul unei polimiozite se pot evidenția potențiale
miopatice asociate cu descărcari spontane și fibrilații. Se pot diferenția suferințele pur
musculare de cele pur neurologice evitând biopsiile musculare inutile și se evidențiază
neuropatiile asociate miozitelor. În cazul unor unor leziuni nervoase periferice se poate stabili
68
sediul leziunii ceea ce este deosebit pentru tratament în neuropatiile de compresie (ca sindromul
de canal carpian) [49, 50].
 Mesaje de reţinut
Explorarea modernă este unul dintre elementele care au condus la succesele
Reumatologiei actuale.
Explorarea paraclinică este deosebit de complexă, clinicianul trebuind să selecteze cea
mai eficientă combinație de teste paraclinice și explorări care să îi permită un diagnostic și o
atitudine terapeutică adecvată.
Rezultatele testelor trebuie integrate într-un scenariu clinic coerent şi flexibil.
BIBLIOGRAFIE
1. Opris D Examenul pacientului reumatologic. în Esențialul în Reumatologie, 89, 2006

2. I Stroescu Semiologie Reumatologică, în Tratat de Medicină Internă, 247, 1999
3. Talley NJ, O Connor S Clinical examination. A systematic guide of physical examination. 2014
4. Swigart CR. Hand and wrist pain. In: Kelley's textbook of rheumatology, 9th, Firestein GS, Budd RC,
Gabriel SE, et al. (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2013. Vol I, p.718
5. Bland JD. Carpal tunnel syndrome. BMJ 2007; 335:343.
6. Altman R, Alarcón G, Appelrouth D, et al. The American College of Rheumatology criteria for the
classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990; 33:1601.
7. Hoppenfeld S. Physical examination of the shoulder. In: Physical Examination of the Spine and Extremities,
Prentice Hall, Upper Saddle River 1976.
8. Hegedus EJ, Goode A, Campbell S, et al. Physical examination tests of the shoulder: a systematic review
with meta-analysis of individual tests. Br J Sports Med 2008; 42:80.
9. Moen MH, de Vos RJ, Ellenbecker TS, Weir A. Clinical tests in shoulder examination: how to perform them.
Br J Sports Med 2010; 44:370.
10. Viikari-Juntura E, Porras M, Laasonen EM. Validity of clinical tests in the diagnosis of root compression in
cervical disc disease. Spine (Phila Pa 1976) 1989; 14:253.
11. Rubinstein SM, Pool JJ, van Tulder MW, et al. A systematic review of the diagnostic accuracy of provocative
tests of the neck for diagnosing cervical radiculopathy. Eur Spine J 2007; 16:307.
12. Deyo RA, Rainville J, Kent DL. What can the history and physical examination tell us about low back pain?
JAMA 1992; 268:760.
13. Hoy D, Bain C, Williams G, et al. A systematic review of the global prevalence of low back pain. Arthritis
Rheum 2012; 64:2028.
14. Deyo RA, Mirza SK, Martin BI. Back pain prevalence and visit rates: estimates from U.S. national surveys,
2002. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31:2724.
15. Christmas C, Crespo CJ, Franckowiak SC, et al. How common is hip pain among older adults? Results from
the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Fam Pract 2002; 51:345.
16. Steinberg GG, Seybold EA. Hip and pelvis. In: Orthopaedics in Primary Care, 3rded, Steinberg GG, Akins
CM, Baran DT. (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore 1999.
17. Moder KG, Hunder GG. Examination. In: Textbook of Rheumatology, 5th, Kelly WN, Harris ED, Ruddy S,
et al. (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1997. p.364
18. Hoppenfield S. Physicalexamination of the knee. In: Physical Examination of the Spine and Extremities,
PrenticeHall, UpperSaddle River 1976.
19. Hing W, White S, Reid D, Marshall R. Validity of the McMurray's Test and Modified Versions of the Test: A
Systematic Literature Review. J Man Manip Ther 2009; 17:22.
20. Schumacher HR, Gordon G, Paul H, et al. Osteoarthritis, crystal deposition, and inflammation. Semin
Arthritis Rheum 1971; 1:116.
69
21. Feist E, Burmester GE. Role of laboratory tests in rheumatic disorders. Rheumatology ediţia 6, pag.231 -
236, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
22. Salzberg DJ, Weir MR. The kidney and rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag. 286 - 297, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
23. Freemont AJ, Abdellatif E. Synovial fluid analysis. Rheumatology ediţia 6, pag. 237 - 241, editori Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
24. Agmon-Levin N, Damoiseaux J, Kallenberg C, et al. International recommendations for the assessment of
autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 17-23.
25. Yazdany J, Schmajuck G, Robbins M et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology's Top
5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 329-339.
26. Saraux A, Berthelot JM, Chalès G, et al. Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthri-
tis.Arthritis Rheum. 2002; 47:155-65.
27. Klareskog L et al. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 2008.
26:651- 675.
28. Iagnocco A, Scire CA, Ostergaard M. Approaches to imaging of rheumatic diseases. EULAR Textbook of
Rheumatic Diseases 2015 pag. 121- 156.
29. Terslev L. Synovitis. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;6:67-77
30. Backhaus M. Tendons. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;8:91-102.
31. Wakefield RJ. Detection of bone erosions. Essential application of musculoskeletal ultrasound in
rheumatology. 2010;7:79-89.
32. Zayat AS, Ellegaard K, Conaghan PG, et al. The specificity of ultrasound-detected bone erosions for
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:897-903.
33. Wakefield RJ, Balint PV, Szkudlarek M, et al. Musculoskeletal ultrasound including definitions for ultraso-
nographic patology. J Rheumatol. 2005; 32: 2485-2487.
34. Moller I, Bong D, Naredo E, et al. Ultrasound in the study and monitoring of osteoarthritis. Osteoarthritis
Cartilage. 2008;16 (Suppl 3):S4-S7.
35. Gutierrez M, Schmidt WA, Thiele RG, et al. International Consensus for ultrasound lesions in gout: results
of Delphi process and web-reliability exercise. Rheumatology (Oxford) 2015;54: 1797-1805.
36. Fodor D. Modificări ecografice in bolile reumatologice – Poliartrită reumatoidă. 2013;4.1:37-53.
37. Scirocco C, Rutigliano IM, Finucci A, Iagnocco A. Musculoskeletal ultrasonography in gout. Med Ultrason
2015;17:535-540.
38. Backhaus M, Schmidt WA, Jousse-Joulin S. Differential diagnosis between rheumatoid arthritis and gout.
EULAR on-line course on Ultrasound.
39. Smith SE. Conventional radiography and computed tomography. Rheumatology ediţia 6, pag 307 - 321,
editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
40. Shapiro LM, Matzat SJ, Gold GE. Functional magnetic resonance imaging. Rheumatology ediţia 6, pag 322
- 330, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
41. Mandl P et al. EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondy-
loarthritis in clinical practice. Ann Rheum Dis 2015. 0:1 - 13.
42. Sieper J et al. The Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) handbook: a guide to assess
spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii44.
43. Bonnick SL. Dual X-ray absorptiometry and measurement of the bone. Rheumatology ediţia 6, pag 349 -
44. Briot K, Roux C, Cooper C. Osteoporosis: pathogenesis and clinical features. EULAR Textbook of Rheu-
matic Diseases 2015 pag. 870 - 890.
45. Cutolo M, Pizzorni C, Secchi ME, Sulli A. Capillaroscopy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008, 22: 1093-
1108.
46. Dellaripa PF, Rosas IO. The lung in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 274 - 275, editori
47. Coghlan GJ, Schreiber B, D Cruz DP. The heart in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 267 -
48. Hagan M, Cross R. Gastrointestinal tract and rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 279 - 285,
70
49. Iaccarino L, Cooper RG, Doria A. Polymyositis and Dermatomyositis. EULAR Textbook of Rheumatic Dis-
eases 2015 pag. 636 - 666.
50. Birnbaum J. The nervous system in rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag.298 - 305, editori
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby
71
CAPITOLUL III. SOLUȚII TERAPEUTICE ÎN BOLILE
INFLAMATOARE REUMATICE
5. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE
Ruxandra Ionescu
 Introducere
Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt printre cele mai prescrise clase de
medicamente pentru tratamentul diverselor algii, stări febrile, boli inflamatoare. Denumirea de
AINS a fost folosită prima dată in 1949, odată cu introducerea în practică a fenilbutazonei şi
după descoperirea proprietăţilor antiinflamatoare ale glucocorticoizilor în scopul diferenţierii
celor două grupe de substanţe antiinflamatoare cu nucleu sterolic (antiinflamatoare steroidiene)
sau nonsterolic (antiinflamDtoare nonsteroidiene) [1]. După 1960 s-a înregistrat o creştere
impresionantă a numărului de AINS, existand aproape 300 de substanţe înregistrate (DCI) și în
jur de 2000 denumiri comerciale.
 Mecanism de acţiune şi selectivitatea COX

Descoperirea rolului jucat de prostaglandine în inflamație și a mecanismului de acțiune
al AINS de John Vane în 1971 marchează o etapă importantă reprezentand primii pași spre o
terapie bazată pe dovezi. Sursa prostaglandinelor este reprezentată de acidul arahidonic eliberat
din fosfolipidele membranare sub influența fosfolipazei A2. Acesta poate fi oxidat pe doua căi,
cea a lipooxigenazei cu producerea de leucotriene și cea a ciclooxigenazei. Ciclooxigenaza
fixată pe membrana celulară are forma unui canal îngust și permite accesul acidului arahidonic
eliberat din membrana celulară cu producerea de prostaglandine (Fig. 1). AINS inhibă acțiunea
ciclooxigenazei (COX) și producerea de prostaglandine (PG) competiționand cu acidul
arahidonic pentru situsurile ciclooxigenazei (COX).
Membrană
celulară
Acid arahidonic
Fig. 1. Ciclooxigenaza și sinteza de prostaglandine
72
Cele 2 izoforme ale COX (COX-1, COX-2) descoperite în 1991, indispensabile
producerii de prostaglandine (PG) sunt produse de gene diferite, au structuri asemănătoare, dar
neidentice (aproximativ 60% din aminoacizi sunt identici) şi au o distribuţie celulară diferită.
COX-1 este constitutivă fiind prezentă în celule şi este responsabilă de producerea PG
fiziologice cu efecte homeostazice şi citoprotectoare. Funcţiile diverselor PG produse via COX-1
depind de celula care le produce. De exemplu, tromboxanul (TxA2) produs de trombocite este
un puternic vasoconstrictor şi induce agregarea plachetară, în timp ce prostaciclina (PGI2)
produsă de celula endotelială este o substanţă vasodilatatoare cu efecte antiagregante
plachetare. PGE2 produsă la nivelul mucoasei gastrice are efect citoprotector favorizând
creşterea sintezei de mucus, bicarbonat şi scăderea secreţiei acide, iar PG produse la nivelul
rinichiului intervin în menţinerea unei perfuzii normale a parenchimului renal şi în transportul
ionic având efect natriuretic şi kaliuric.
În comparaţie cu COX-1, COX-2 este în special inductibilă, exprimându-se în celulă
doar după stimularea acesteia de stimuli inflamatori (citokine, endotoxine, mitogeni, oncogene)
dar poate fi şi constitutivă la nivelul celulelor renale, în special la nivelul maculei densa, la
nivelul neuronilor din cortex, celulelor pancreatice, mucoasei nazale. COX-2 inductibilă se
exprimă într-un număr redus de celule, de regulă în cele cu rol în procesul inflamator ca
monocitele/macrofage, celule endoteliale, sinoviocite, condrocite, osteoblaşti.
Oxidarea acidului arahidonic de către COX-2 va da naştere PG cu rol în procesul
inflamator. Cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei PGI1 şi PGE2 induc vasodilataţie,
creşterea permeabilităţii vasculare, febră şi durere prin creşterea sensibilizării periferice cât şi
a sensibilizării centrale prin selectarea de noi fibre nociceptive [6].
În afara proceselor inflamatorii, creşterea expresiei COX-2 a fost demonstrată în unele
neoplazii (cancerul de colon) şi în boala Alzheimer [6]. PGE2 produsa via COX2 stimulează
angiogeneză cu rol în creşterea şi viabilitatea tumorii. Rolul COX2 în angiogeneză a fost
demonstrat pentru cancerul colonic, gastric, de sân şi pulmonar. COX2 creşte rezistenţa la
apoptoza a celulelor tumorale şi creşte capacitata de adeziune la matrice [2]. COX2 constitutivă
de la nivel cerebral joacă un rol important în stres şi în procesele inflamatoare cerebrale. Nivele
crescute ale ARNm COX2 au fost corelate cu dezvoltarea bolii Alzheimer [3]. Blocarea COX-1
este responsabila prin anularea efectelor PG fiziologice de o serie de efecte adverse, iar blocarea
COX-2 are efect antiinflamator, antialgic, antipiretic, antineoplazic şi încetineşte progresia bolii
Alzheimer.
Din punct de vedere structural, principalele clase de AINS sunt:
- Derivaţi din acidul carboxilic:
o Derivaţi de ac. salicilic: acidul acetil salicilic, diflunisal, benorilat
o Derivaţi de ac. acetic:
 derivați de acid fenilacetic : diclofenac, alclofenac
 derivați de acizicarbociclici si heterociclici acetici: indometacin,
sulindac, ketorolac, lonaolac
o Derivaţi de ac. propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen
o Derivaţi de ac. fenamic: acidul flufenamic, acidul niflumic
- Derivaţii din acidul enolic:
o Derivaţi de pirazolonă: fenilbutazona, oxifenbutazona
o Oxicami: piroxicam, meloxicam, tenoxicam
73
- Derivații nonacizi
o Coxibii: celecoxib, etoricoxib
o Nabumetona
A fost elaborată o clasificare a AINS în funcţie de capacitatea acestora de a inhiba

preferenţial fie COX-1, fie COX-2, (vezi tabelul 1).
Tabel 1. Clasificarea AINS în funcție de capacitatea acestora de a inhiba COX-1 sau COX-2
COX-1 specifici Acidul acetil salicilic 80 mg

COX nespecifici AINS clasice: Ibuprofen,
Naproxen, Indometacin
COX-2 selective Edotolac, Diclofenac, Meloxicam,
Nimesulide
COX-2 specifice Celecoxib, Etoricoxib
 Farmacocinetica şi eficienţa clinică

Majoritatea AINS sunt acizi organici, cu absorbţie rapidă orală la nivelul tractului
gastro-intestinal. Dupa absorbție se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 95-99%, sunt
metabolizaţi hepatic şi excretaţi prin filtrare glomerulară sau secreţie tubulară [3]. Unele AINS
cum ar fi nabumetona si sulindacul sunt prodroguri inactive și necesită conversie la nivel
hepatic, renal sau intestin in metaboliți activi responsabili de inhibitia COX. Alte AINS intra in
ciclul enterohepatic (indometacin), aceasta contribuind atat la prelungirea timpului de
injumătățire cât și la creșterea toxicității digestive. Farmacocinetica AINS poate fi afectată de
boli hepatice, renale sau de vârsta înaintată a pacientului.
AINS se acumulează la locul inflamației datorită naturii lor liposolubile ce le permite
traversarea membranelor celulare și competiția cu acidul arahidonic, iar pH acid al zonei
inflamate le menține activitatea.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în timp de 1 oră pentru aspirină,
acetaminofen, ketorolac, şi în 2-3 ore pentru celecoxib şi etoricoxib. În funcţie de timpul de
înjumătăţire (T1/2), AINS pot fi administrate o dată pe zi, posologie valabilă pentru etoricoxib
(T1/2 – 15-22 ore), piroxicam (T1/2 - 45-50 ore) şi meloxicam (T1/2 - 12-20 ore) sau în mai
multe prize [4].
Cele 3 principale efecte terapeutice ale AINS sunt cel anti-inflamator, analgezic şi anti-
piretic. Nu există diferenţe semnificative legate de eficienţa comparativă a AINS, dar există un
răspuns variabil individual [5]. Dacă cu un anumit AINS nu a fost obţinut efectul terapeutic în
2 săptămâni de administrare continuă, se recomandă schimbarea acestuia. Combinarea a două
AINS nu este raţională, iar riscul efectelor adverse este crescut [4].
 Efectele adverse ale AINS

Efecte adverse comune ale AINS sunt enumerate în tabelul 2.
74
Tabel 2. Efectele adverse ale AINS
Gastrointestinale Durere abdominală, greaţă, anorexie, eroziuni şi ulceraţii la nivelul

50-60% intestinului subţire şi colonului, anemie, hemoragie digestivă,
perforaţie, diaree
Hepatice Citoliză hepatică tranzitorie, colestază, insuficienţă heaptică acută
Renale Retenţie hidrosalină, edem, insuficienţă renală acută,
hiperpotasemie
Ale sistemului Cefalee, vertij, confuzie, depresie
nervos central
Trombocite Inhibă activarea trombocitelor, creşte riscul de sângerare
Uterine Prelungeşte gestaţia, inhibă contracţiile uterine
Hipersensibilitate Rinită vasomotorie, edem angioneurotic, astm, hipotensiune, şoc
Cardiovasculare Închiderea prematură a ductului arteriolar, agravarea insuficienţei
cardiace, infarctul miocardic, accident vascular hemoragic
Cutanate Fotosensibilitate, eritem multiform, urticarie, necroliză toxică
epidermică
În afara efectelor adverse comune AINS, sunt unele mai rare dar specifice anumitor
produşi. De exemplu, paradoxal ibuprofenul poate da reacţii febrile şi trebuie evitat la pacienţii
cu lupus eritematos sistemic datorită riscului de meningită aseptică. Fenilbutazona a fost retrasă
în unele țări datorită efectelor adverse hematologice reprezentate de anemie aplastică si
agranulocitoza. Majoritatea AINS pot da stomatită, piroxicamul poate induce efecte adverse
cutanate precum fotosensibilitate, urticarie, angioedem, eritem multiform. Sulindacul este
asociat cu dezvoltarea litiazei renale.
Administrarea unui AINS la un pacient se face ținand cont de interacţiunea cu alte
medicamente, dar și de efectele adverse ale acestuia, de patologia pacientului ți factorii de risc
pentru efecte adverse. În acest sens AINS scad efectul diureticelor, reduc efectele
hipotensoarelor, cresc nivelul seric al digoxinului şi al aminoglicozidelor.
a) Efectele adverse gastrointestinale

PG sunt sintetizate pe toată lungimea tractului gastrointestinal şi au un rol esenţial
protector. PGE2 şi PGI2 scad secreţia gastrică de acid, stimulează sinteza de mucus vâscos care
funcţionează ca o barieră protectoare împotriva acidului gastric, şi secreţia de bicarbonat pentru
neutralizarea acidului gastric. Efectele adverse (EA) gastrointestinale sunt printre cele mai
frecvente EA întâlnite la consumatorii de AINS, şi se manifestă cel mai frecvent prin greaţă,
durerea abdominală şi diareea. Ulcere gastrointestinale asimptomatice au fost diagnosticate
endoscopic la 30-50% dintre pacienţii aflaţi în tratament cu AINS şi apariţia acestora este
dependentă de doză şi durata administrării [4]. Doar 10% dintre pacienţii cu ulcer sunt
simptomatici.
Ulcere gastroduodenale secundare utilizării AINS pot fi unice, sau multiple, pot fi cauza
anemiei secundare sau a unei hemoragii digestive superioare ameninţătoare de moarte.
75
Mortalitatea datorată complicaţiilor gastrointetinale ale AINS se apropie de cea a leucemiei şi
a sindromului imunodeficienţei dobândite.
Conform ghidului de prevenție a ulcerelor gastrointestinale ale Societăţii Americane de
Gastroenterologie, factorii de risc pentru evenimente gastrointestinale la pacienţii în tratament
cu AINS sunt antecedentele de ulcer, vârsta, asocierea acidului acetilsalicilic, a corticoterapiei
sau a anticoagulantelor orale și sunt stratificati în risc crescut, moderat si scăzut (Tabel 3) [6].
Tabel 3. Factorii de risc pentru evenimente adverse gastrointestinale
Risc crescut 1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este

recent
2. Factor de risc multipli (>2)
Risc moderat (1-2 factori de 1. Vârsta > 65 ani
risc) 2. Doză crescută de AINS
3. Antecedente de ulcer necomplicat
4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic
(inclusiv în doză mică), corticosteroizi sau
anticoagulante
Risc scăzut 1. Fără factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat separat.
Eradicarea H. Pylori scade riscul de ulcer gastrointestinal.
Siguranţa gastrointestinală a AINS a fost evaluată în 4 mari studii randomizate: CLASS

(Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study – celecoxib versus ipubrofen şi diclofenac),
VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research – rofecoxib verus naproxen), TARGET
(Therapeutic Arthritis Research Gastrointestinal Event Trial – lumiracoxib versus ipubrofen şi
naproxen) şi studiul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long Term
Program – etoricoxib versus diclofenac). Aceste studii au demonstrat că rata de complicaţii ale
ulcerului asociat utilizării AINS nonselectiveeste de 5-15 per 1000 persoane, valori comparabile
cu cele ale populaţiei cu risc scăzut (de exemplu: femei în vârstă de 60 ani fără istoric de boli
gastrointestinale). Pe de altă parte, administrarea de AINS COX-2 selective asociază un risc
mai scăzut în comparaţie cu naproxenul şi ibuprofenul [3], asigurând protecție pe tot tractul
gastrointestinal. Profilaxia cu inhibitori de pompă de protoni precum omeprazol sau cu analogi
de prostaglandină, misoprostol, poate reduce riscul de ulcer gastroduodenal [4], dar nu previne
apariția leziunilor pe tractul gastrointestinal inferior.
b) Efectele adverse cardiovasculare şi renale

Se ştie că inhibiţia COX-1 de la nivelul trombocitar scade cu 20-30% riscul
evenimentelor vasculare majore precum infarctul miocardic nonfatal, accidentul vascular
nonfatal şi moarte de cauză vasculară. Majoritatea AINS neselective inhibă tranzitor şi
incomplet activarea trombocitară dependentă de TxA2, singura excepţie fiind naproxenul care
are timp de ½ mai lung si administrat regulat, 500 mg x 2/zi inhibă TxA2 similar aspirinei.
Este cunoscut că sub acţiunea COX-2 de la nivel endotelial, este sintetizată prostaciclina
(PGI2) care legându-se de receptorii de prostaciclină de la nivelul musculaturii netede
76
vasculare, blochează vasoconstricţia. În acelaşi timp PGI2 împiedică agregarea plachetară, astfel
încât PGI2 joacă un rol important în reglarea mecanismului antitrombotic [7].
Blocarea sintezei de prostaciclin (modulator important al presiunii arteriale și rezistenței
la tromboză) la nivelul endoteliului vascular de catre AINS va crește riscul de evenimente
cardiovasculare reprezentate prin hipertensiune arterială și accidente aterotrombotice de tipul
infarctului miocardic. Riscul CV al AINS este legat si de retenţie hidrosalină care amplifică
cresterea valorilor presiunii arteriale. Riscul este mai mare la pacienţii cu patologie cardiacă
preexistentă, unde decompensarea cardiaca poate surveni frecvent. Acest risc este dependent
de doză şi mai mare în prima lună de tratament [4].
Trei studii placebo controlate în care au fost incluşi 6000 de pacienţi au evidenţiat un
risc de două – trei ori mai mare pentru evenimente vasculare la pacienţii trataţi pentru o perioadă
scurtă de timp (10 zile) cu valdecoxib [8] sau tratament de lungă durată (până la 3 ani) cu
celecoxib [9] sau rofecoxib [10]. Rofecoxib (Vioxx) a fost primul AINS COX-2 selectiv retras
de pe piaţă în 2004 şi care a adus primul semnal de alarmă pentru toxicitatea cardiovasculară a
întregei clase de AINS COX-2 selective. Evenimentele cardiovasculare survenite la pacienţii
aflaţi în studiul APPROVe (The Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) au fost infarcte
miocardice, accidente vasculare cerebrale, insuficienţe cardiace congestive, revascularizări cor-
onariene, trombembolisme şi decese de cauză cardiacă [10,11]. Cât despre Celecoxib, studiul
CLASS a demonstrat că nu sunt diferenţe între acesta şi AINS nonselective în ceea ce priveşte
evenimentele cardiovasculare. Deşi au fost raportate numeroase evenimente tromboembolice
în lotul de pacienţi cu celecoxib, datele nu au atins pragul de semnificaţie statistică [12]. Alte
efecte adverse cardiovasculare raportate au fost creşterea presiunii arteriale în clinostatism şi
edeme periferice date de AINS.
Singurul AINS ce reprezintă o excepție este aspirina ce acetilează ireversibil COX-1
trombocitar inhiband producerea de tromboxan A2 pe toata durata de viata a trombocitelor ,
explicand efectul antiagregant de durata al acesteia. AINS nonselective inhibă sinteza COX-1
trombocitară în grade diferite, dar în comparaţie cu aspirina, inhibiţia este reversibilă şi nu
există date suficiente legat de scăderea efectelor adverse cardiovasculare la această categorie
de AINS [6]. Trebuie reținut că doar Aspirina în doză mică (75-100mg) acționează selectiv pe
COX-1 trombocitar și poate afecta agregarea plachetară timp de 4-6 zile fiind recomandată ca
prevenţie secundară pentru bolile cardiovasculare. În 2006 a apărut atenţionarea legat de
asocierea dintre ibuprofen şi aspirină. În cazul pacienţilor care folosesc aspirină de lungă durată,
asocierea ibuprofenului scade efectul antiagregant al aspirinei. De aceea aspirina trebuie
administrata inaintea ibuprofenului cu cel puțin 2 ore, sau ibuprofenul trebuie administrat cu
minim 8 ore anterior administrării aspirinei.Aspirină in doza cardiologică poate fi asociata
concomitent cu AINS COX-2 selective, aceasta asociere scazand efectele adverse
cardiovasculare, dar crescand riscul efectelor adverse gastrointestinale de două până la cinci ori [13].
Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS este sumarizat în tabelul 4 [6].
77
Tabel 4. Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS
Risc GI scăzut Risc GI moderat Risc GI Crescut

Risc CV scăzut Doar AINS (AINS AINS + Terapie alternativă
cel mai puţin IPP/misoprostol dacă este posibil,
ulcerogen în cea mai sau inhibitor COX-2
mică doză eficientă) + IPP/misoprostol
Risc CV crescut Naproxen + Naproxen + De evitat AINS sau
(doză mică de acid IPP/misoprostol IPP/misoprostol inhibitorii COX-2.
acetilsalicilic Terapia alternativă.
necesară)
Riscul gastrointestinal (GI)este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (cu unul
sau doi factori de risc) şi crescut (factori de risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în
antcedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau anticoagulante).
Riscul cardiovascular (CV) crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic
pentru prevenţia evenimentelor CV.
Toţi pacienţii cu antecedente de ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H.
Pylori, iar dacă este prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare.
Cât despre efectele adverse renale, trebuie tinut cont ca COX-1 de la nivelul renal este
importantă pentru sinteza vasodilatatorilor fiziologici şi a prostanoizilor natriuretici, iar COX2
poate fi constitutivă la nivel renal. Inhibitorii COX-2 nu afectează funcţia renală şi presiunea
arterială la persoanele sănătoase, însă o atenţie deosebită necesită pacienţii cunoscuţi cu boală
renală cronică, ciroză hepatică, insuficienţă cardiacă congestivă, hipovolemie şi cei care
utilizează alte medicamente nefrotoxice. Riscul de insuficienţă renală acută este dependent de
doză şi apare de obicei în prima lună de administrare [3]. Factorii de risc cunoscuți pentru
insuficiența renală sunt reprezentați de comorbiditățile cardiovasculare, hipovolemia, bolile
renale și folosirea unor agenți nefrotoxici. AINS induc vasoconstricţie, scad perfuzia renală,
scad rata de filtrare glomerulară, induc retenţia hidrosalină cu următoarele consecinţe: edeme,
hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală acută [4].
PG stimulează eliberarea de renină, care creşte secreţia de aldosteron, ducând în final la
retenţie de sodiu şi excreţia de potasiu la nivel distal. Astfel, pacienţii în tratament cu AINS pot
dezvolta hipoaldosteronism hiporeninemic care se manifestă ca acidoză renală tubulară tip IV
şi uşoară hiperpotasemie. Riscul de hiperpotasemie este crescut la pacienţii cu inhibitori de
enzimă de conversie şi diuretice antialdosteronice [7]. Folosirea pe termen lung a unor doze
crescute de AINS poate fi responsabilă și de aparitia nefropatiei interstitiale.
c) Alte efecte adverse

Hepatotoxicitatea AINS se manifestă fie ca un sindrom de citoliză hepatică uşoară
asimptomatică sau chiar ca insuficienţă hepatică acută, colestază sau sindrom hepato-renal. Cel
mai mare risc de efecte adverse hepatice a fost raportat pentru nimesulid, sulindac şi diclofenac,
fenilbutazonă. Acest risc este crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente
hepatotoxice [14]. Nimesulid a fost retras de pe piaţă în Finlanda şi Spania datorită
78
hepatotoxicităţii, şi este prescris cu anumite restricţii emise de FDA si EMA doar în durerea
acută și pe o perioadă limitată la maxim 15 zile.
Efectele adverse respiratorii sunt binecunoscute la AINS. Ele pot precipita sau
exacerba o criză astmatică prin favorizarea oxidarii acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei
cu producerea de leucotriene. În caz de astm indus de AINS se recomandă utilizarea de
inhibitori de receptori de leucotriene de tipul montelucast. Alte efecte adverse respiratorii
posibile sunt rinita şi polipoza și uneori chiar alveolite pulmonare.
Dintre efectele adverse cutanate, cel mai frecvent sunt intâlnite eritemul multiform,
urticaria şi dermatita exfoliativă [4].
AINS pot influenţa fertilitatea datorită importanţei COX-1 şi COX-2 în ovulaţie şi
implantare. De aceea, se recomandă întreruperea AINS în perioada concepţiei. Datorită riscului
de închidere prematură a ductului arterios, este necesară întreruperea AINS după săptămâna 27 [5].
 AINS în practica clinică

Efectul terapeutic al Aspirinei (acidul acetilsalicilic) este obţinut prin acetilarea
ireversibilă a COX fiind singurul AINS ce blochează ireversibil COX. Are o absorbţie rapidă,
tipul de înjumătăţire fiind dependent de doză: pentru doze mici este de 2-4 ore, pentru doze
mari depăşeşte 15 ore. Aspirina este indicată ca antiagregant plachetar în doză de 75-100mg,
antiinflamator în doza de 3-8g, antialgic/atipiretic în doză de 2-3g/zi şi uricozuric în doză de
4g/zi. La ora actuală utilizarea cea mai frecvent a aspirinei este în doză cardiologică (75-100mg)
pentru prevenția accidentelor aterotrombotice. Principalele efecte adverse sunt cele digestive,
hepatice, renale şi alergice. O atenţie deosebită necesită asocierea cu produsele alcaline care
pot scădea concentraţia serică a Aspirinei în timp ce asocierea cu substanțele acide de tipul
acidul ascorbic (vitamina C) creşte concentraţia serică a Aspirinei.
Derivaţii acidului acetic sunt frecvent utilizaţi în practica zilnică. Indometacinul este
indicat în spondiloartrite, poliartrita reumatoidă, gută. Doza uzuală este de 75-150mg/zi.
Efectele adverse specifice acestui AINS sunt cefalee, ameţeli, stări confuzionale. Un alt derivat
al acidului acetic este Diclofenacul. Are timpul de înjumătăţire scurt, dozele uzuale fiind de
100-150mg/zi. Unul dintre cele mai frecvente efecte adverse după administrarea de diclofenac
este citotoxicitatea hepatică, fiind recomandată determinarea periodică a transaminazelor
hepatice. Este de asemenea contraindicat la pacientii cu boli cardiace sau factori de risc
aterotrombotic în urma atenționarii EMA din 2013.
Dintre derivaţii acidului propionic, Ibuprofenul este un foarte bun analgezic. Dozele
recomandate sunt de 600-1200mg/zi. Este de evitat la pacienţii cu lupus eritematos sitemic
datorită posibilităţii dezvoltării meningitei aseptice limfocitare. Naproxenul are un efect foarte
bun antiinflamator. Are timpul de înjumătăţire mai mare de 12ore, doza uzuală fiind de 1g/zi.
Riscul cardiovascular al Naproxenului conform metaanalizelor este mai mic decat al altor AINS
clasice sau selective. Ketoprofenul este un bun analgezic, doza în durerea acută fiind de
300mg/zi, iar cea de întreţinere – de 150mg/zi.
Fenilbutazona face parte din derivaţii enolici. Este cel mai bun antiinflamator, dar şi
cel mai toxic. Timpul de înjumătăţire al acestuia depăşeşte 60 ore. Efectele adverse cele mai
frecvente sunt retenţia hidrosalină, agranulocitoza, anemia aplstică, dermatita exfoliativă şi
hepatita granulomatoasă. Meloxicamul, din clasa oxicam are timpul de înjumătăţire lung, doza
79
uzuală de 15mg/zi pentru bolile inflamatorii și 7,5 mg pentru durerea din artroză şi o toleranţă
digestivă bună.
Celecoxibul este un AINS COX-2 specific cu o toleranţă digestivă bună, dar
contraindicat la pacienţii cu factori de risc aterotrombotic, accident vascular cerebral şi boală
cardiacă ischemică.
Etoricoxibul, un alt AINS COX-2 selectiv poate fi administrat în doza de 30 si 60mg
în artroză, 90mg in bolile inflamatoare reumatice și 120mg/zi în atacul acut de gută. Are aceleași
contraindicații ca și celecoxibul.
- AINS sunt o clasă de medicamente utile în tratamentul simptomatic al inflamaţiei şi
durerii, răspunsul terapeutic fiind obţinut în aproximativ două săptamani.
- Nu se recomandă combinarea AINS datorită creşterii riscului efectelor adverse și chiar
al scăderii efectului antiinflamator al unuia dintre AINS.
- AINS COX-2 specifice au o toleranţă digestivă bună, dar sunt contraindicate la pacienţii
cu factori de risc aterotrombotic şi la cei cu boală cardiacă ischemică şi accidente
vasculare cerebrale. In acelasi timp si AINS clasice au risc CV crescut, dovadă
contraindicația emisă de EMA pentru Diclofenac de a fi administrat pacienților cu risc
crescut CV.
- Pacienții ce urmează tratament cu AINS trebuie sa fie informați asupra beneficiilor și
riscurilor AINS.
80
6. ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE
 Introducere
În anul 1949, Philip Hench a raportat efectul benefic remarcabil al unui compus denumit
de el “compusul E”, asupra artritei reumatoide [15]. Pentru această descoperire, el avea să ia,
alături de Kendall si Reichstein, premiul Nobel pentru medicină, în anul 1950. Astăzi,
antiinflamatoriile steroidiene, cunoscute si sub numele de glucocorticoizi (GC) reprezintă cea
mai frecvent utilizată clasă de antiinflamatorii, fiind utilizate de 0,5% din populația generală,
1,4% din femeile de peste 45 de ani și 14,6-90% din pacienții cu artrită reumatoidă. [16, 17].
Motivele acestei largi utilizări sunt reprezentate de eficacitatea mare și prețul mic. Pe de altă
parte, utilizarea lor incorectă, poate determina efecte adverse serioase. Glucocorticoizii sunt
secretați in mod fiziologic de zona fasciculată a suprarenalelor, fiind hormoni esențiali pentru
homeostazia bazală, dar și de stress, ale organismului.
 Structura glucocorticoizilor
Structura diverșilor GC se bazează pe nucleul pregnan, nucleu steroid, alcătuit din 21
de atomi de carbon. (Fig. 2). Diversele catene laterale ale acestui nucleu sterolic, realizează
diverșii compusi de GC și influențează activitatea substanței respective. Clasificarea
hormonilor sintetizați de suprarenale în mineralocorticoizi și glucocorticoizi nu este total
corectă, deoarece cele două grupuri se suprapun parțial (de exemplu, GC naturali au și oarecare
activitate mineralocorticoidă). Medicamentele glucocorticoide sintetice au, însă, activitate
glucocorticoidă mai specifică [18].
Fig. 2. Structura glucocorticoizilor
81
 Sinteza glucocorticoizilor
Sinteza GC pleacă de la colesterol, care, de altfel, este precursorul tuturor hormonilor
steroizi. Din el se produce pregnenolon care, prin alfa-hidroxilare în poziția 17 se transformă în
17-hidroxipregnenolon. Acesta este, apoi, modificat în 17-hidroxiprogesteron, ulterior în
deoxycortizol și în cele din urmă, în cortizol. (Fig. 3). În mod normal, sinteza zilnică de cortizol,
în condiții bazale, este de 10-20mg, corespunzând unui nivel seric de circa 5-25 micrograme pe
mililitru. Acest proces de sinteză are un ritm circadian ce determină maximul de producție între
orele 4 si 6 dimineața și este controlat prin mecanisme de feedback negativ, de la nivel hipofizar
(prin intermediul ACTH - adrenocorticotrope hormone) și de la nivel hipotalamic (prin
intermediul CRH - corticotrope releasing hormone) (Fig. 4). Acestea realizează două bucle de
control: una ”scurtă”, determinată de ACTH și una ”lungă”, mai importantă, determinată de
cortizolul însuși. Merită menționat aici faptul că administrarea zilnică, timp de doua săptămâni,
a unei doze egale cu sinteza fiziologică de cortizol, inhibă axul hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian; dacă administrarea se oprește dupa două săptămâni, recuperarea axului se
face in 9-12 luni. Secreția de cortizol este stimulată de orice situație care reprezintă stress pentru
organism (frig, efort fizic, infecții, intervenții chirurgicale, etc), precum și de unele citokine
(interleukinele (IL) 1 și 6 sau factorul de necroză tumorală (TNF) alfa).
 Mecanismul de acțiune a glucocorticoizilor

Se consideră că efectele GC se realizează prin două tipuri de mecanisme de acțiune:
mecanisme genomice și mecanisme non-genomice (Fig. 5) [25].
a) Mecanisme genomice
Se estimează că GC influențează transcripția a circa 1% din întregul genom [18]; în
acest fel, se modifică expresia diverselor gene [18, 19]. Efectele anti-inflamatorii și
imunomodulatoare ale GC sunt exercitate predominant pe această cale [20, 21]. Datorită
structurii lipofile și greutății moleculare mici, GC liberi din plasmă trec prin membrana celulară
și se leagă de forma inactivă a receptorului citoplasmatic de cortizol (glucocorticoid cytosolic
receptor – GCR), formând complexul activ GC-GCR. Acesta este apoi translocat rapid în
nucleul celulei, unde influențează expresia genică. Atunci când complexul GC-GCR se leagă,
sub formă de dimer, de zonele promotoare ale genelor reglate de glucocorticoizi, are loc
stimularea sintezei diverselor proteine, proces care se numește transactivare. Atunci când
complexul GC-GCR interacționează, ca monomer, cu unii factori transcripționali (care au
acțiune pro-inflamatorie), cum ar fi factorul nuclear kappa B (NF-kB), determină scăderea
sintezei acestora și, deci, diminuarea inflamației [18, 21, 22]. Acest proces se numește
transrepresie.
Dar GC acționează și prin mecanisme genomice post-transcripționale și post-
translaționale, cum ar fi diminuarea stabilității ARN-mesager, prin stimularea ribonucleazelor;
acest mecanism ar putea explica inhibiția sintezei de IL-1, factorului de stimulare a coloniilor
de granulocite si macrofage (granulocite-macrofage colonystimulating factor – GCSF) și a
ciclooxigenazei (COX) 2.
82
Colesterol
Pregnenolona 17-alfa-hidroxipregnenolona
Progesteron 17-alfa-hidroxiprogesteron
Deoxicorticosteron Deoxicortizol
Corticosteron Cortizol
Aldosteron
CALEA CALEA
MINERALOCORTICOIZILOR GLUCOCORTICOIZILOR
Fig. 3. Sinteza glucocorticoizilor
83
Hipotalamus
Bucla scurtă de
CRH
- feed-back
negativ
+
Hipofiza anterio-
ară
Bucla lungă de
-
feed-back
negativ ACTH
Corticala suprare-
naliană
Glcucocorticoizi Mineralocorticoizi
+ +
Acțiuni periferice Acțiuni periferice
Fig. 4. Reglarea sintezei glucocorticoizilor
84
Fig. 5. Mecanismul de acțiune a glucocorticoizilor [25]
Mecanismele genomice de acțiune ale glucocorticoizilor apar la orice doză, dar sunt
foarte importante pentru utilizarea GC în doze mici [19]. Interferența cu procesele genomice
necesită minimum 30 de minute pentru a i se putea evidenția efectele asupra sintezei diverselor
proteine reglatoare, însă vor trece ore sau chiar zile pentru a observa apariția efectelor la nivel
celular, tisular sau de organ [20, 22].
Până de curând s-a crezut ca efectele imunomodulatoare si anti-inflamatorii ale GC se
exercită pe calea transrepresiei [21], in timp ce efectele adverse și cele metabolice se bazează
pe procesul de transactivare. Dacă lucrurile stau așa, atunci agoniștii selectivi ai GCR (SEGRAs
– ”selective glucocorticoid receptor agonists”), care au aproape exclusiv acțiune de
transrepresie și aproape deloc acțiune de transactivare, ar trebui să aibă efectele terapeutice ale
GC, dar cu mai puține efecte adverse [18]. Rezultatele unei cercetări efectuate pe o sușă de
șoareci cu deficiență de transactivare, care au arătat faptul că și aceste animale dezvoltă efectele
adverse cunoscute ale GC (osteoporoză) [33], au modificat concepția de mai sus, sugerând
faptul că unele dintre efectele importante anti-inflamatorii ale GC sunt produse prin activare si
nu represie, genică [21, 24].
b) Mecanisme non-genomice
Efectele non-genomice ale GC nu pot fi diferențiate clinic de cele genomice. Se
consideră că ele apar în special la doze mari și foarte mari și sunt evidente clinic în minute [19].
Aceste efecte sunt mediate de interacțiunea GC cu receptorul membranar sau cu cel citosolic
sau prin interacțiune nespecifică (fără legarea de receptor) cu membranele unor celule sau
organite celulare [25]. Oricum, majoritatea efectelor non-genomice rămân a fi relevate și vor fi
probabil, ținta unor noi abordări terapeutice.
 Farmacocinetica și farmacodinamia glucocorticoizilor

În formă liberă, GC nu sunt hidrosolubili si deci pot fi utilizați sub formă de tablete.
Absorbția apare în circa 30 de minute de la administrare și biodisponibilitatea prednisonului
85
este mare [18]. Esterii glucocorticoizilor sunt liposolubili și, deci, pot fi utilizați pentru
administrare intra-articulară și intra-musculară. Cu cât liposolubilitatea este mai mare, cu atât
durata efectului este mai mare. Sărurile de GC sunt hidrosolubile, deci se pot administra
intravenos [18].
Doar 5-10% din GC naturali circulă liberi în plasmă și, deci, sunt activi. Restul se leagă
de proteine plasmatice de transport, în principal transcortina (cunoscută și sub denumirea de
corticosteroid-binding globulin) și albumină. Din aceste motive, pacienții cu hipoproteinemie,
indiferent de cauza acesteia, sunt mai susceptibili la efectele (benefice și adverse) ale GC [18].
Cortizonul și prednisonul sunt pro-hormoni inactivi, ei trebuie transformați, prin proces
de reducere, ce are loc în ficat, în formele active cortizol și prednisolon. Acestea au afinitate
înaltă pentru GCR.
Timpul de înjumătățire a GC depinde de volumul de distribuție, afinitatea de legare de
transcortină, afinitatea de legare a fracțiunii libere de GCR și de rata de metabolizare.
Metabolizarea GC activi se efectuează în ficat, prin intermediul citocromului P450 (CYP), iar
metaboliții inactivi se excretă prin urină. Acest tip de metabolizare are două consecințe: pe de
o parte, pacienții cu insuficiență hepatică sau renală au timpi de înjumătățire mai lungi (chiar
dacă, în practică, nu este necesară ajustarea dozelor la aceși pacienți) și pe de altă parte
eventualele interacțiuni medicamentoase au loc cu acele substanțe care induc sau inhibă CYP.
Printre inductorii de CYP3A4 care, în raportări de cazuri, au influențat nivelul seric al GC se
numără rifampicina. Chiar dacă diltiazemul, ketoconazolul si sucul de grapefruit inhibă
CYP3A4, acest lucru nu pare să aibă relevanță clinică [18].
 Efectele terapeutice ale glucocorticoizilor în reumatologie

Administrarea GC are variate efecte imunomodulatoare: scade numărul eozinofilelor
sanghine și eliberarea citokinelor din bazofile, scade numărul și migrarea limfocitului T și
întrerupe colaborarea acestuia cu celulele prezentatoare de antigen, diminuează numărul,
traficul și capacitatea de fagocitoză a macrofagelor, detrminând și inhibiția mecanismului de
prezentare a antigenelor către limfocite. Deși numărul absolut al celulelor implicate în răspunsul
inflamator al organismului scade odată cu administrarea GC, numărul total de leucocite crește,
pe seama neutrofilelor. Acest efect se explică, pe de o parte, prin diminuarea sintezei
moleculelor de adeziune, ceea ce împiedică migrarea neutrofilelor din circulație si, pe de altă
parte, prin creșterea eliberării neutrofilelor din măduva osoasă (creșterea diapedezei) [18].
Utilizarea GC nu influențează producția de anticorpi de către limfocitele B.
Aceste efecte la nivel celular și molecular se traduc în clinică prin diminuarea
simptomelor legate de inflamația imună: durere, redoare, funcționalitate. În plus, în artrita
reumatoidă precoce, utilizarea lor alături de medicamentele modificatoare ale evoluției bolii
(DMARD), reduce rata progresiei eroziunilor articulare caracteristice acestei boli. De altfel,
utilizarea GC în doză mică în artrita reumatoidă este statuată și de Ghidul EULAR de
management al artitei reumatoide. De asemena, utilizarea GC în alte circumstanțe
reumatologice, se bazează pe calitatea lor de imunosupresor puternic, așa cum se întâmplă în
lupusul eritematos sistemic sau în vasculite.
86
 Modalități de tratament glucocorticoid în reumatologie
Datorită variabilității mari a dozelor utilizate în diverse afecțiuni și în diverse zone
geografice, s-a simțit nevoia standardizării acestora. Au apărut, astfel, 5 tipuri de doze utilizate
în reumatologie: doze mici, medii, înalte, foarte înalte și puls-terapia [19] (vezi tabel 5). De
asemenea, datorită numeroaselor tipuri de glucocorticoizi existente pe piață, a fost necesară
clasificarea lor, atât în funcție de durata de acțiune (scurtă, intermediară, lungă), cât și în funcție
de potența activității glucoccorticoide [18] (vezi tabel 6).
Suferințele reumatologice în care se pot utiliza GC sunt numeroase [25] (vezi tabel 7),
iar dozele sunt variate. În continuare vom prezenta câteva considerații mai importante
referitoare la aceasta chestiune.
Tabel 5. Definițiile convenționale ale dozelor de glucocorticoizi [19].
Doză mică ≤7.5 mg echivalent de Prednison pe zi

Doză medie între 7.5 și 30 mg echivalent de Prednison pe zi
Doză mare între 30 și 100 mg echivalent de Prednison pe zi
Doză foarte mare >100 mg echivalent de Prednison pe zi
Puls-terapie ≥250 mg echivalent de Prednison pe zi, pentru una sau mai multe zile
Tabel 6. Durata de acțiune și potența diverșilor glucocorticoizi (-:absent, ++:înaltă,

+++:înaltă spre foarte înaltă, ++++foarte înaltă) [18]
Durata de acțiune Echivalența Activitatea Activitatea Legarea de T1/2

a dozei glucocorticoidă mineralocorticoidă proteine biologic
glucocorticoidului relativă relativă
Cu acțiune scurtă
Cortizon 25 0.8 0.8 - 8-12
Cortizol 20 1 1 ++++ 8-12
Cu acțiune intermediară
Metilprednisolon 4 5 0.5 - 18-36
Prednisolon 5 4 0.6 ++ 18-36
Prednison 5 4 0.6 +++ 18-36
Triamcinolon 4 5 0 ++ 18-36
Cu acțiune lungă
Dexametazonă 0.75 20-30 0 ++ 36-54
Betametazonă 0.60 20-30 0 ++ 36-54
Există 3 modalități de utilizare a GC în reumatologie [25]: a) ca terapie imunosupresoare

unică; b) ca adjuvant în terapii combinate; c) ca terapie locală (intralezională).
a) Utilizarea GC ca terapie imunosupresoare unică

Glucocorticoizii sunt medicamente de bază în tratamentul polimialgiei reumatice, al
vasculitelor sistemice și al polimiozitei. În polimialgia reumatica, se aplică monoterapia cu GC
și obținerea remisiunii este frecvent realizată cu doze de 15mg zilnic de prednison [26]. În
arterita cu celule gigante, GC sunt, de asemenea, cea mai importantă clasă terapeutică, adesea
unica necesară. De obicei, în acest scenariu clinic, se utilizează doze mai mari: 40-60mg
zilnic de prednison. Mai mult, atunci când situația o impune (cecitate tranzitorie), în arterita
87
cu celule gigante se utilizează puls-terapia cu GC, în monoterapie. Câteodată, în aceste două
boli, se utilizează și alte terapii cu scopul de a scădea necesarul zilnic de GC, (așa numitele
”corticoid-sparing therapies”), însă niciuna din acestea – metotrexat, azatioprină, infliximab,
etanercept, ciclosporină – nu a demonstrat utilitatea din această perspectivă [27-31].
Tabel 7. Utilizarea generală a glucocorticoizilor în reumatologie [25]
Artrite
Atacul acut de gută
Artrita idiopatică juvenilă
Osteoartrita (boala artrozică)
Pseudoguta (boala prin depuneri de pirofosfat de calciu)
Artrita psoriazică
Artrita reumatoidă
Reumatismul articular acut
Boli de colagen
Dermatomiozita și polimiozita
Boala mixtă de țesut conjunctiv
Polimialgia reumatica
Sindromul Sjogren primar
Lupusul eritematos sistemic
Sclerodermia sistemică
Vasculitele sistemice
b) Utilizarea GC în terapii combinate

Există mai multe modalități de a utiliza corticoterapia, în asociere cu alte tipuri de
tratamente, în reumatologie: puls-terapie, la care, în scurt timp, se adaugă tratament cu alte
substanțe imunosupresoare, corticoterapia în doze medii-mari, asociată cu variate medicamente
ce influențează răspunsul imun și utilizarea de doze mici, administrate pe perioade lungi de
timp, concomitent cu alte tipuri de medicație cu efect de supresie a sistemului imun.
b.1) Puls-terapia cu GC
Episoadele de acutizare severă a bolilor reumatologice, precum și eventualele
complicații specifice cu caracter autoimun ale acestora, indică utilizarea GC în puls-terapie. De
asemena, în unele situații particulare, ce trebuie judecate de la caz la caz, inducerea stării de
remisiune în diverse boli colagen-vasculare, se efectuează prin administrarea GC ”în puls”.
Acesta este, de exemplu, cazul cu unii pacienți cu artrită reumatoidă, la care se inițiază
corticoterapia în puls și se începe concomitent tratamentul de fond cu medicamente
modificatoare ale evoluției bolii (DMARD), cu scopul de a stabiliza rezultatele obținute cu
puls-terapia [32]. Puls-terapia cu GC utilizează aproape întotdeauna metilprednisolon, în doze
variabile, între 125 și 1000 mg zilnic, administrate intravenos, pentru o perioadă de 3-5 zile. În
studii clinice, schemele ce utilizează 1000mg pe zi de metilprednisolon s-au dovedit cele mai
eficace [25], iar efectele benefice durează, în general, 6 săptămâni [32].
88
b.2) Corticoterapia în doze medii-mari
Terapia cu GC în doze mari este terapia de bază în managementul inițial al vasculitelor
sistemice, precum și în cel al acutizărilor, cel mai adesea, alături de alte imunosupresoare [25].
Această formă de terapie începe de obicei cu doze de 1mg/kg de greutate corporală de prednison
(sau echivalentul acestei doze din alte preparate), care se scad, ulterior, progresiv, în interval de
săptămâni sau luni de zile.
O altă aplicație, e drept, mai puțin utilizată, a dozelor mari de GC este tratamentul
atacului de gută. Utlizarea de 35mg prednison zilnic, pentru 5 zile, a ameliorat atacul de gută la
fel de bine ca utilizarea Naproxen [33]. După rezolvarea atacului, corticoterapia se întrerupe.
Merită menționat aici, faptul că este posibilă oprirea bruscă a corticoterapiei în doză mare la
maximum 7-10 zile de la inceputul acesteia, fără a risca apariția fenomenelor de insuficiență
corticosuprarenaliană.
b.3) Corticoterapia în doze mici
Utilizarea de doze mici de GC este posibilă în multe scenarii clinice reumatologice. Spre
exemplu, este frecvent folosită pentru ameliorarea simptomelor (durere, redoare matinală,
oboseală) și inflamației (tumefacția articulară, nivelurile de VSH și proetină C reactivă), în
artrita reumatoidă, alături de DMARD [34, 35]. Mai mult, folosirea de preparate cu eliberare
întârziată, administrate seara, astfel încât GC să fie eliberat dimineața devreme, respectând
astfel ritmul circadian al secreției cortizolului endogen, ameliorează și mai bine parametrii
menționați [36]. În plus, doze mai mici de 5mg/zi de prednison (sau echivalenți ai săi), pot fi
suficiente pentru a menține pacientul în starea de remisiune, fără a provoca efecte adverse [37].
De altfel, există studii care au confirmat efectul potențial modificator al evoluției bolii al dozelor
mici de GC, administrate în primii doi ani de evoluție a acesteia [38-40]. De asemenea, aceste
efecte, pot fi identificate și la 4-5 ani distanță.
c) Utilizarea GC ca terapie locală
Corticoterapia poate fi folosită și în administrare locală, intralezional. Efectele unei
astfel de utilizări se referă la diminuarea inflamației și a durerii locale, precum și la ameliorarea
mobilității, deci a calității vieții pacientului. Astfel, orice artrită (de preferat mono- sau
oligoartrită) persistentă și care nu are etiologie bacteriană, poate fi tratată prin injectarea
intraarticulară de GC. Eficacitatea acestora, în această formă de utilizare, este dependentă de
mai mulți factori : *tipul de articulație afectată (de sprijin sau nu); *activitatea bolii subiacente,
de bază; *volumul lichidului articular; *evacuarea/non-evacuarea prealabilă a lichidului din
articulație; *preparatul și doza de GC folosit; *efectuarea corectă a tehnicii de injectare;
*menținerea repausului post-procedural [41]. Dintre glucocorticoizii injectabili, cel mai puțin
hidrosolubil, deci cel mai pesistent în articulație, este triamcinolonul hexacetonid [42]. Cât
privește repausul post-procedural, este dovedit faptul că menținerea sa pentru minimum 24 ore
după artrocenteza terapeutică a genunchiului artritic, prelungește durata răspunsului terapeutic
eficace [43]. Efecte asemănătoare au fost descrise și pentru articulațiile membrului superior [44].
Atunci când decidem utilizarea sub această formă de administrare a GC, o facem pentru
a trata o suferință articulară, ori pentru a favoriza reabilitarea unei articulații afectate sau pentru
a ameliora simptomele reumatologice. În scop terapeutic, exemplul cel mai bun, este
tratamentul tenosinovitei de Quervain, în care injectarea de GC în teaca tendoanelor afectate
este mai eficace decât utilizarea AINS, a unei atele sau a repausului [45]. Controlul durerii în
timpul reabilitării suferinței articulare, se referă, spre exemplu, la utilizarea administrării locale
89
a GC în sindromul de ”calotă a rotatorilor”, atunci când, administrarea corectă, este superioară
folosirii AINS, fizioterapiei, acupuncturii ori aplicării de gheață [46, 47]. Probabil că cel mai bun
exemplu de utilizare a administrării locale a GC pentru ameliorarea simptomelor, este
sindromul de canal carpian, în care, eficacitatea la un an este similară intervenției chirurgicale
[48]. Trebuie menționat aici faptul că, ori de câte ori injectam GC local, putem adăuga și un
anestezic, fapt ce va ameliora suplimentar durerea resimțită de pacient ca urmare a afecțiunii
reumatologice. De asemenea, subliniem și faptul că utilizarea în administrare injectabilă locală
nu se însoțește de efectele adverse ”clasice” ale GC [49]. Prin urmare, administrarea
intralezională de GC este eficientă, sigură, ușor de efectuat, repetabilă și ieftină.
 Reacții adverse
Este cert faptul că utilizarea GC se asociază cu apariția de efecte adverse, dar, în ciuda
a peste 60 de ani de utilizare, nu există date solide despre ele [50], din mai multe motive:
majoritatea studiilor referitoare la reacțiile adverse sunt retrospective și observaționale;
imposibilitatea diferențierii efectelor neplăcute ale GC de manifestările/complicațiile bolii
tratate; așa numita ”eroare de selecție” (tendința medicilor de a trata cu GC acei pacienți cu
forme mai severe ale bolii); studiile clinice randomizate sunt, de obicei, concepute în principal
pentru evaluarea eficacității și mai puțin a efectelor adverse [51].
Prin comparație cu alte medicamente utilizate în reumatologie, utilizarea GC se asociază
cu o incidență scăzută a reacțiilor adverse simptomatice ce apar în utilizarea pe termen scurt.
Acestea sunt cu atât mai frecvente și mai severe cu cât corticoterapia este mai lungă si utilizează
doze mai mari [52, 53]. În tabelul 8 sunt sumarizate efectele adverse așa cum apar ele în
Recomandările EULAR privind terapia cu GC în bolile reumatice [54].
Tabel 8. Tipuri de efecte adverse, summate din 18 studii clinice privind 963 pacienți (54,
modificat)
Tipul de efect advers

Cardiovascular (HTA, dislipidemie, edeme)
Infecțios (infecții virale, bacteriene, cutanate)
Gastrointestinal (ulcer peptic)
Psihiatrice (tulburări de dispoziție)
Endocrine și metabolice (diabet, obezitate)
Dermatologice (infecții, atrofie, hirsutism, alopecie)
Musculoscheletice (osteoporoză, miopatie, osteonecroză)
Oftalmologice (glaucom, cataractă)
a) Efectele adverse musculo-scheletale

a.1) Osteoporoza
Osteoporoza este complicația cea mai devastatoare a corticoterapiei. Tratamentul oral
cronic cu mai mult de 5mg de Prednison zilnic, poate produce scăderea rapidă și importantă a
densității minerale osoase, în special în primele 6-12 luni de tratament [18]. Cel mai important
predictor al scăderii densității minerale osoase pare a fi doza totală de GC. Riscul de fractură
este însă influențat și de alți factori (modificarea turn-over-ului și microarhitecturii osoase, sau
90
perturbarea conținutului de colagen al matricei osoase) [55]. Osteoporoza indusă de GC
afectează inițial osul trabecular, pentru ca, în timp, să fie afectat și osul cortical.
Glucocorticoizii cresc durata de viață și funția osteoclastelor, deci și resorbția osoasă,
prin variate mecanisme: scăderea absorbției intestinale a calciului și creșterea excreției sale
renale, scăderea producției de hormoni de creștere și sexuali, modularea semnalizării celulare
prin intermediul ligandului receptorului activatorului factorului nuclear kappa B (RANKL). Dar
GC inhibă direct funcția osteoblastelor, stimulând apoptoza acestora și pe cea a osteocitelor.
Toate aceste acțiuni au ca efect final scăderea formarii și stimularea rezorbției osoase, deci
osteoporoză [18].
Pe de altă parte, osteoporoza este un proces care se produce și în absența corticoterapiei,
datorită bolii inflamtorii înseși. Spre exemplu, în primele luni de artrită reumatoidă activă
(”active early rheumatoid arthritis”) are loc o scădere a densității minerale osoase [56, 57], ce
pare a fi corelată pozitiv cu markerii biologici de inflamație [58, 59].
În această situație, utilizarea GC are efecte pozitive asupra osului și nu produce osteoporoză
[38, 39].
Există, însă, posibilitatea prevenirii și tratării osteoporozei induse de GC, prin utilizarea
suplimentării de calciu și/sau vitamină D3, a bisfosfonaților, parathormonului sau anticorpilor
monoclonali (denosumab).
Prin urmare, trebuie să reținem faptul că, în administrare cronică și în doză de peste 5mg
zilnic, GC produc osteoporoză, dar întotdeauna trebuie să cântărim riscurile și beneficiile
utilizării corticoterapiei.
a.2) Osteonecroza
Osteonecroza (necroza osoasă aseptică) este un efect advers, în general, rar întâlnit [18].
Frecvența apariției ei este dependentă de doza medie (nu cea cumulativă) de GC utilizată dar și
de boala care se tratează cu corticoterapie. Ea pare a fi mai frecventă la pacienți cu lupus
eritematos sistemic tratați cu puls-terapie sau doze mari de GC [60].
a.3) Miopatia
Miopatia indusă de GC apare rar atunci când sunt folosite doze mici. Ea se întâlnește
mai frecvent în cazul utilizării de doze mari pe termen lung și în special legată de folosirea
preparatelor fluorinate (triamcinolon) [18]. Poate îmbrăca două forme: acută sau cronică și
adesea pune probleme de diagnostic diferențial si tratament (cu miozita necontroloată, care se
tratează cu GC).
b) Efectele adverse cardiovasculare

Boala cardiovasculară aterosclerotică este mai prevalentă la pacienții cu boli reumatice
decât în populația generală [61], datorită nivelurilor serice crescute ale diverselor citokine pro-
inflamatorii, ce conduc la apariția profilului lipidic pro-aterogenic: dislipidemie, stress oxidativ
endotelial, perturbarea mecanismelor de reparare endotelială, rigiditate arterială crescută,
hiperhomocisteinemie, rezistență la insulină și disfuncție endotelială [62]. În acest context, se
pare că utilizarea dozelor mici de GC ar putea să îmbunătățească profilul lipidic nefavorabil
determinat de inflamația cronică caracteristică acestor boli. Pe de altă parte, acest efect benefic
al GC este mai mic decât al altor medicamente modificatoare ale cursului bolii (DMARD) [63].
Glucocorticoizii au și minime efecte mineralocorticoide, ceea ce sugerează faptul că
utilizarea de doze mari s-ar putea asocia cu retenție hidrică. Intr-adevăr, la 20% din pacienții
91
aflați pe corticoterapie în doză mare, s-a înregistrat hipertensiune arterială [18]. Un rol
important în această situație îl au nivelul tensiunii arteriale dinainte de începerea corticoterapiei,
nerespectarea dietei hiposodate, funcția renală, co-morbiditățile și, nu în ultimul rând,
susceptibilitatea individuală. Pacienții cu hipertensiune arterială primară, care primesc doze
medii sau mari de GC, trebuie monitorizați atent cu privire la nivelul tensiunii arteriale și
eventual ajustarea tratamentului antihipertensiv. La pacienții cu doze mai mici de 40mg zilnic
de Prednison sau echivalente, eventuala creștere tensională va fi explicată mai degrabă de alte
cauze decât GC [18].
c) Riscul infecțios
Administrarea GC în artrita reumatoidă crește riscul infecțios al pacientului respectiv
[64, 65]. Mai mult, folosirea de doze madii sau mari, pe perioade de timp lungi, precum și
asocierea cu alte terapii imunosupresoare, ridică și mai mult riscul de apariție al unei infecții
[66]. Infecțiile din timpul corticoterapiei pot fi produse atât de germeni tipici, cât și de germeni
atipici și pot avea tablouri clinice incomplete, întârziind astfel diagnosticul corect și terapia
adecvată. O atenție specială trebuie acordată, din acest punct de vedere, infecției cu
Pneumocystis jiroveci, care pot apărea chiar la doze de 16mg Prednison zilnic, timp de 8
săptămâni [67]. Pentru a complica și mai mult lucrurile, utilizarea GC scade și performanța
testelor diagnostice (IDR la PPD sau Quantiferon) [68].
d) Efectele adverse digestive

Glucocorticoizii sunt considerabil mai puțin toxici decât antiinflamtoriile non-
steroidiene (AINS). Riscul de sângerare digestivă superioară crește de 2 ori la utilizatorii de de
GC și de 4 ori de cei ce folosesc AINS [69]. De aceea, este obligatoriu să se evite utilizarea
concomitentă a celor două tipuri de medicație antiinflamatorie (steroidiană și non-steroidiană).
Utilizarea GC trebuie asociată cu utilizarea unei medicații gastro-protectoare, de tip inhibitori
de pompă de protoni, în special la persoanele cu risc gastrointestinal crescut [70]. Există raportări
de cazuri de perforație intestinală și pancreatită acută, apărute în contextul utilizării GC, fără
însă a putea stabili o relație cauzală între medicație și apariția acestor efecte adverse [18].
e) Efectele adverse endocrinologice

e.1) Perturbarea metabolismului glucidic
Apariția diabetului zaharat (DZ) de novo este rară la pacienții tratați cu GC, chair și în
doză medie sau mare [71]. Însă pacienții cu DZ preexistent vor avea niveluri glicemice crescute
pe parcursul terapiei cu GC și aceasta cu atât mai mult cu cât doza va fi mai mare; de aceea
acești pacienți trebuie instruiți să își monitorizez cu atenție glicemia [72]. Cu cât durata terapiei
cu GC va fi mai mare, cu atât nevoia de terapie antidiabetică va fi mai mică. Acești pacienți nu
fac aproape niciodată cetoacidoză, datorită efectelor gluconeogenetice și glicogenice ale GC [18].
De menționat faptul că, în artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic, markerii biologici
de inflamație se corelează cu perturbarea funcției celulelor insulare pancreatice beta și cu
rezistența la insulină [73, 74].
e.2) Creșterea în greutate și faciesul cushingoid
Utilizarea GC determină creșterea apetitului, ceea ce duce la câștig ponderal, cu
depunere de țesut adipos în exces pe trunchi și apariție de aspect cushingoid [75]. Apariția
92
faciesului tipic este adesea foarte supărătoare pentru pacient dar sindromul Cushing iatrogen nu
este deloc frecvent la doze zilnice mai mici de 7,5mg Prednison sau echivalente, administrate
mai puțin de o lună de zile [18].
e.3) Supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian
După cum s-a menționat deja, administrarea de GC poate determina, prin mecanism de
feed-back negativ, inhibiția funcționalității axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Acest
efect nedorit este dependent de doza și de dutata tratamentului. În practica clinică este rezonabil
să ne așteptăm ca acest lucru să se întâmple chiar și dacă pacientul a primit doză zilnică de
7,5mg Prednison sau echivalente, pentru minimum 3 săptămâni. Atunci când pacientul a
devenit dependent de administrarea exogenă de GC (”corticodependent”) trebuie avută în
vedere ajustarea dozelor ori de câte ori este necesar (de exemplu cu ocazia unei intervenții
chirurgicale) [18].
f) Efectele adverse dermatologice

Printre cele mai frecvente efecte nedorite ale terapiei cu GC se numără și cele cutanate;
ele sunt raportate la peste 5% din pacienții expuși la doze zilnice de minim 5mg Prednison sau
echivalente pentru minimum 1 an. Acestea constau în: ușurință în apariția de echimoze, acnee,
atrofie cutanată, hirsutism, vergeturi [76]. Manifestările enumerate sunt adesea considerate
neimportante de către medic, dar pot fi foarte supărătoare pentru pacient.
g) Efectele adverse oftalmologice

Utilizarea GC produce cataractă subcapsulară posterioară [77]. S-a descris și apariția
cataractei corticale, dar mai rar. Pacienții tratați cronic cu GC pot dezvolta și creștei ușoare de
presiune intraoculară, care pot determina tulburări minore de vedere. Apariția glaucomului,
însă, este rară la doze mici și pare a fi determinată de anumiți factori de risc: antecedentele
heredo-colaterale de glaucom, miopia forte și DZ [72].
h) Efectele adverse neuropsihice

Mulți pacienți tratați cu GC raportează ameliorări de dispoziție și, ocazional, agitație,
insomnie, tulburări de memorie (mai ales la vârstinic) și depresie. Administrarea dozei zilnice
în mod fracționat, în două prize, dimineața și seara, perturbă variația diurnă a secreției endogene
de GC și predispune la insomnie. Psihoza cortizonică este foarte rară și apare mai ales în
contextul puls-terapiei efectuată pacienților cu lupus eritematos sistemic și mai puțin celor cu
artrită reumatoidă [60].
- Utilizarea GC trebuie să țină seama de câteva aspecte particulare.
- Pacientul care primește GC trebuie informat corect în legătură cu efectele favorabile
si cele adverse așteptate de la tratament. Aceste informații ar trebui furnizate folosind un limbaj
adecvat nivelului de instrucție și întelegere ale pacientului și în formă orală dar și scrisă. Decizia
utilizării GC trebuie sa fie împărtășită între pacient și medicul său curant.
- Sunt utile măsuri preventive pentru a influența unele efecte adverse. Din această
categorie fac parte, osteoporoza (utilizare de calciu, vitamină D și/sau bisfosfonați) [78] și
efectele legate de tubul digestiv superior (utilizare de inhibitori ai pompei de protoni)
93
- Este utilă optimizarea terapiei: doza utilizată inițial, durata terapiei și modul de a o
reduce, depind de boala tratată, activitatea acesteia, prezența factorilor de risc pentru apariția
de efecte adverse si responsivitatea individuală [79].
- Dozele trebuie reevaluate periodic și necesitatea menținerii sau scăderii lor apreciată
cât mai obiectiv, în funcție de răspuns, riscul sub-tratării afecțiunii și apariția efectelor adverse
[80]. Este recomandată aprecierea periodică a balanței risc vs beneficiu.
- Folosirea în timpul sarcinii: fătul este protejat de GC din sângele matern, deoarece GC
legați de proteinele plasmatice nu pot trece bariera placentară; astfel, raportul concentrațiilor
GC din sângele matern și cel fetal este de 10 la 1. Riscul apariției efectelor adverse ale expunerii
antenatale la GC pare a fi dependent de preparat, doză, durata expunerii și trimestrul de sarcină
[81]. Se recomandă evitarea dozelor foarte mari (1-2mg/kg Prednison sau schivalente) în primul
trimestru al sarcinii.
94
7. MEDICAȚIA MODIFICATOARE A EVOLUȚIEI BOLILOR REUMATISMALE
(DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS (DMARDs))
 DMARDs CONVENȚIONALE
Medicația modificatoare a evoluției bolilor reumatismale (disease modifying antirheu-
matic drugs, DMARDs) se împarte în două categorii: convenționale (chimice) și biologice.
Actualul capitol trece succint în revistă DMARDs convenționale.
Reprezentanți: hidroxiclorochin, metotrexat, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina,
micofenolat mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina, sărurile de aur. O categorie aparte o re-
prezintă inhibitorii JAK (Janus kinases).
 HIDROXICLOROCHINUL (HQ)
Mecanism de acțiune: HQ are multiple efecte imunomodulatorii [83]. Unul dintre cele
mai importante este blocarea unor proteine implicate în răspunsul imun înnăscut, denumite toll–
like receptori (TLR); prin aceasta este împiedicată co-stimularea receptorilor pentru antigeni ai
celulelor B [83, 84]. De notat este faptul că blocarea TLR-7 și TLR-9 este legată de creșterea
pH-ului intracelular (vezi mai jos).
HQ are și un efect lizozomotropic, explicabil prin capacitatea de a pătrunde în diferite
structuri celulare cu pH acid (inclusiv în lizozomi). Aici HQ produce creșterea pH și inactivarea
unor reacții biochimice dependente de pH-ul acid. În plus, antimalaricele stabilizează mem-
brana lizozomală.
Alte efecte imunomodulatorii includ: scăderea producției de TNF alpha de către monocitul
activat, scăderea producției de prostaglandine, inhibarea fosfolipazelor, scăderea producției de fi-
bronectina de către macrofag, reducerea eliberării de SOD și metaloproteinaze, etc.
HQ are totodată și efecte nonimunomodulatorii, precum: efect hipolipemiant, antiagre-
gant, protector endotelial (reface “scutul” anexinei A5), scade sinteza de anticorpi antifosfoli-
pidici, are efect de creștere a fluxului salivar-mediată de un slab efect anti acetilcolinesterază.
Farmacologie: HQ se absoarbe bine din tubul digestiv (70%). Distribuția tisulară este
largă. Timpul de înjumătățire este de cca 1-2 luni. Este parțial metabolizată hepatic și eliminată
preponderent renal, ca atare sau sub forma metabolizată; dozele trebuie reduse în insuficiența
renală cronică.
Doze: 4-5 mg/kg/zi, adică în mod obișnuit 200-400 mg/zi.
Debutul acțiunii: după 4-6 săptămâni.
Reacții adverse: cea mai redutabilă este retinopatia (din acest motiv se impune consult
oftalmologic înainte de inițiere și periodic la 6 luni). Cauza este legată de tropismul HQ pentru
pigmentul retinian. Retinopatia este mult mai rară la HQ decât la clorochina și nu pune
probleme deosebite - cu condiția respectării dozelor și a monitorizării sus-amintite [83]. Mai
rar se poate produce mielosupresie. La unii pacienți se pot semnala dispepsii sau erupții cu-
tanate.
95
Contraindicații: degenerescența maculară sau tulburările de acuitate vizuală dezvoltate
sub HQ în antecedente; psoriazis (poate accentua leziunile cutanate); deficit G6PD. Risc gra-
vidic FDA: categoria C (studiile pe animale au evidențiat efecte adverse pe fat; nu există studii
adecvate și bine controlate la om, dar beneficiul potențial poate permite utilizarea la gravida în
ciuda riscului potențial). În ciuda acestor reticente există un consens în a administra HQ în
timpul sarcinii. În cazul particular al unei gravide cu LES, este de temut mai degrabă riscul
agravării LES în condițiile opririi HQ.
Interferențe medicamentoase: scade biodisponibilitatea metotrexatului.
Monitorizare: examen oftalmologic la inițiere și la fiecare 6 luni (unii specialiști reco-
mandă acest control mult mai rar).
Locul în strategia terapeutică: HQ este larg utilizat practic în toate formele de lupus,
atât cutanat cât și sistemic. Este util în sindromul antifosfolipidic din cauza efectelor antiagre-
gant și de scădere a sintezei anticorpilor antifosfolipidici. În artrita reumatoidă rolul este cel
mult minor și periferic.
 METOTREXAT (MTX)
Mecanism: MTX este un antimetabolit al acidului folic, prin inhibarea dihidrofola-
treductazei; prin aceasta inhibă sinteza ADN (atât a nucleotidelor purinice, cât și pirimidinice);
sub influența MTX se produce de asemenea creșterea concentrației tisulare de adenozină [85,
86], un autacoid cu proprietăți antiinflamatorii importante.
Farmacocinetica: biodisponibilitatea orală este de circa 60%. Aceasta face ca eficiența
terapeutică a căii injectabile să fie mai mare decât a celei orale, la doze egale. Distribuția tisulară
este largă. Metabolizarea este hepatică, dar și intracelulară, rezultând poliglutamați. Eliminarea
este predominant renală.
Doze: inițial 10-15 mg/săptămână (p.o., SC sau IM), apoi se crește treptat până la un
maxim de 20-25 mg/săptămână (dozele se pot crește cu 5 mg la 2-4 săptămâni). În cazul ad-
ministrării parenterale aceasta se face într-o singură doză săptămânală. În cazul administrării
per os, doza poate fi unică sau fracționată în 2-3 prize la câte 12 ore interval. Administrarea
fracționată poate avea avantajul unei mai bune absorbții și al unei mai bune tolerante.
Debutul acțiunii: 3-6 săptămâni.
Efecte adverse: creșterea transaminazelor, citopenii, stomatita, diaree, greața, fibroză
pulmonară. Multe dintre reacțiile adverse ale MTX pot fi atenuate prin utilizarea concomitentă
de acid folic 1 mg/zi.
Contraindicații și precauții [82]: FDA avertizează (boxed warning) asupra riscurilor
de: insuficiență renală acută, aplazie medulara, reacții adverse dermatologice–inclusiv necroza
epidermică toxică, diaree, stomatită, hepatotoxicitate, limfoame, infecții, pneumonie, serozite.
MTX este contraindicat în insuficiența renală cronică (interzis la creatinină>2 mg/dl) și la
pacienții cu etilism cronic. Risc gravidic FDA: categoria D (dovezi certe de risc fetal uman
bazate pe date de investigație, studii de marketing sau studii clinice, dar beneficiile potențiale
pot permite utilizarea la gravide în ciuda riscurilor potențiale). Alaptarea este contraindicată.
Interferențe medicamentoase: AINS pot produce scăderea filtrării glomerulare renale
și prin aceasta creșterea nivelului seric de MTX; cotrimoxazolul și probenecidul, antagoniști ai
acidului folic, pot crește toxicitatea MTX.
96
Monitorizare: evaluarea inițială implică biochimie serică, hemograma și radiografie
pulmonară. Transaminazele și hemograma trebuie repetate la 2-4 săptămâni în primele 3 luni,
apoi la 8-12 săptămâni în următoarele 3-6 luni, apoi la 12 săptămâni tot restul tratamentului. În
cazul unor anomalii persistente ale funcțiilor hepatică sau respiratorie pot fi recomandate
puncție-biopsie hepatică, respectiv probe funcționale respiratorii. Terapia cu MTX trebuie
întreruptă pe perioada unor eventuale infecții intercurente sau cand valorile transaminazelor
serice GPT>3xN.
 LEFLUNOMIDA (LEF)
Mecanism de acțiune [82]: inhiba sinteza de novo a pirimidinelor prin inhibarea dihi-
droorotatdehidrogenazei. Metabolitul activ este teriflunomida (în mod interesant, aceasta este
utilizată și în terapia sclerozei multiple). LEF are o multitudine de efecte asupra sistemului
imun, precum: reducerea adeziunii leucocitare; inhibarea celulelor T cu memorie, a celulelor
dendritice și a sinoviocitelor tip I; diminua activitatea: NFKB, tirozinkinaze, diverse interleu-
kine, TGF beta.
Farmacocinetica: leflunomida se absoarbe bine digestiv. Timpul de înjumătățire al teri-
flunomidei este de 15 zile. Se adaugă o circulație enterohepatică extensivă a medicamentului.
Acestea duc la un clearance lent. De exemplu metabolitul poate fi detectat în ser și după 2 ani
de la oprirea tratamentului, ceea ce poate avea, de pildă, implicații obstetricale. Eliminarea este
în egală măsură digestivă și renală. Accelerarea clearance-ului leflunomidei poate fi realizată
prin utilizarea colestiraminei, tocmai deoarece aceasta are circuit enterohepatic.
Doze: 10-20 mg pe zi. Unii experți recomandă o doză de încărcare de 100 mg/zi 3 zile
urmată de doza de întreținere mentionată. Utilizarea dozei de încărcare se corelează însă cu o
mai mare rată a reacțiilor adverse digestive; de aceea mulți autori recomandă începerea trata-
mentului direct cu doza de întreținere [87, 88].
Debutul acțiunii: circa 4 săptămâni.
Reacții adverse: sunt de ordin digestiv (în primul rând diaree, dar și hepatocitoliza-
aceasta din urma mai ales când se utilizează asocierea: leflunomida-metotrexat), hematologic
(citopenii), alopecie, rash cutanat, infecții intercurente, polineuropatie axonală, hipertensiune
arterială. Aceasta din urmă se semnalează îndeosebi la pacienții tratați concomitent cu AINS și
poate fi explicată prin deplasarea AINS de pe albumină.
Contraindicații și precauții: FDA avertizează (boxed warning) în legatură cu o posi-
bilă afectare hepatică severă. Contraindicații pentru tratamentul cu leflunomidă sunt de ase-
menea: insuficiența hepatică sau renală, citopeniile, alcoolismul. Ciroza hepatică de orice eti-
ologie și hepatitele virale B sau C, tratate sau nu, reprezintă contraindicații. Medicamentul este
un puternic teratogen: risc gravidic FDA: categoria X (studii la animale sau oameni au demon-
strat anomalii fetale și/sau există dovezi clare de risc fetal uman bazate pe reacțiile adverse din
experiența investigațională sau de marketing, iar riscul la gravide depășește clar beneficiul po-
tențial). Este de asemenea contraindicată în timpul lactației.
Interferențe medicamentoase: sunt multiple și legate probabil de competiția pe
citocromi: warfarina, sulfamide antidiabetice, celecoxib, fluvastatina, etc.
Monitorizare: toxicitățile potențiale ale medicamentului impun screening-ul pentru
sarcina și pentru tuberculoza la inițiere. Biochimia serică și hemograma trebuie de asemenea
efectuate la inițiere și apoi monitorizate lunar în primele 6 luni, iar apoi la interval de 3 luni
97
[82]. Hepatocitoliza cu valori GPT>2xN impune oprirea leflunomidei și inițierea tratamentului
cu colestiramina.
Locul în strategia terapeutică: leflunomida se prescrie de regulă atunci când nu există
răspuns la metotrexat iar pacientul este neeligibil pentru alte terapii. Asocierea: leflunomida-
metotrexat (LEF-MTX) se utilizează dacă pacientul nu poate fi tratat nici cu medicație biolog-
ică, nici cu tripla schema: metotrexat+salazopirin+hidroxiclorochin [89, 90]. Asocierea LEF-
MTX impune control atent al funcției hepatice (monitorizarea transaminazelor cel puțin lunar).
 SULFASALAZINA (SSZ)
Mecanism de acțiune: în PAR elementul activ pare a fi sulfapiridina (SP) sau chiar
SSZ ca atare. Este puțin probabil ca mecanismul să aibă legătura cu efectul antibacterian al SP
(întrucât alte sulfamide precum cotrimoxazolul nu au efect favorabil asupra PAR). SP reduce
producția unor citokine proinflamatoare precum: IL8 si MCPI (monocyte chemoattractant pro-
tein I).
Este de asemenea posibil ca unele efecte să aparțină SSZ ca atare; acestea pot fi mediate
de creșterea adenozinei tisulare (similar cu MTX), de inhibarea NFKB, de un efect anti TNF
alfa generat de inducerea apoptozei macrofagelor, de reducerea activității celulelor B.
Farmacocinetica: SSZ se absoarbe în intestinul subțire; efectuează circuit enterohe-
patic și este excretată biliar; în colon flora locală reduce SSZ la sulfapiridina (SP) și acid 5
aminosalicilic (5ASA). SP este probabil agentul activ în PAR iar 5ASA-în bolile inflamatorii
intestinale. SP este metabolizată hepatic prin hidroxilare și acetilare; timpul de înjumătățire este
crescut la acetilatorii lenți.
Doze: doza inițială este de 500-1000 mg/zi, cu creștere săptămânală până la doza de 2-
3 g/zi divizată în două doze [82].
Reacții adverse: dispepsie, hepatocitoliza, rash cutanat, cefalee, vetrige, oligospermie,
citopenii.
Contraindicații și precauții: alergia la componente (sulfamide sau aspirina), insufi-
ciența hepatică sau renală, deficitul de G6PD. Risc gravidic FDA: categoria B (studiile pe ani-
male nu au demonstrat risc fetal și nu există studii adecvate și bine controlate pe femei gravide
sau studiile pe animale au arătat un efect advers, dar studii adecvate și bine controlate pe femei
gravide nu au evidențiat risc fetal în niciun trimestru).
Interferențe medicamentoase notabile nu sunt cunoscute.
Monitorizare: biochimia serică și hemograma trebuie efectuate la inițiere si repetate la
2 săptămâni în primele 3 luni, apoi la 4 săptămâni în următoarele 3 luni, ulterior la 12
săptămâni.
Loc în strategia terapeutică: în formele moderate sau severe de PAR în general MTX
este preferat față de SSZ ca terapie inițială. Este discutabil dacă SSZ își găsește locul ca agent
inițial în formele ușoare de boala. Un avantaj față de MTX este acela ca exacerbarea nodulilor
reumatoizi, observată sub MTX, nu se petrece la utilizarea SSZ. SSZ poate fi folosită și în
combinații precum: SSZ-MTX, SSZ-MTX-HQ. Eficiența terapeutică a SSZ poate fi prezisă de
polimorfismul genic pentru: MTR, SLC19A1 și TYMS–gene ce sunt implicate în metabolismul
acidului folic.
98
 AZATIOPRINA (AZA)
Mecanism de acțiune: antagonizează nucleotidele purinice. Metabolitul active este
6MP. Cea mai mare parte a efectelor AZA sunt mediate de nucleotidele conținând 6-tioguanină
[82]. Efectele imunologice sunt complexe, și anume: scăderea numărului de limfocite B și T;
reducerea producției de imunoglobuline și interleukina 2; inhibarea costimulării celulelor
CD4+; efect proapoptotic pentru celulele CD4+.
Farmacocinetica: AZA este bine absorbit digestiv. Timpul de înjumătățire biologic
este de circa 24 ore. AZA este un prodrog care este transformat în hematii, sub acțiunea gluta-
tionului în 6 mercaptopurina (6MP), care este metabolitul activ. 6MP este ulterior, fie eliminată
renal ca atare, fie metabolizată pe două căi competitive:
a) oxidare catabolică la acid 6 tiouric, via xantinoxidaza
b) transformare anabolică - în metilmercaptopurine și 6 tioguanină (6TG). Două en-
zime sunt responsabile: tiopurinmetiltransferaza (TPMT) și hipoxantin fosforibozil
transferaza. Deficitul de TPMT se corelează cu toxicitatea AZA, prin deturnarea meta-
bolizării sale către 6TG, responsabilă de unele efecte toxice.
Doze: se începe cu 1 mg/kg/zi p.o.; după 6-8 săptămâni se crește doza cu 0,5 mg/kg la
fiecare 4 săptămâni până se atinge efectul scontat sau până la limita dozei de 2,5 mg/kg/zi [82].
Reactii adverse: citopenii (îndeosebi leucopenie), creșterea transaminazelor, greața,
voma, diaree, vertije, infecții intercurente, infertilitate. Majoritatea acestor reacții adverse sunt
dependente de doză.
Contraindicații și precauții: Avertizările FDA (boxed warning) sunt în legătură cu
creșterea riscului de neoplazii și cu folosirea doar de către medici experimentați. Precauții la
folosirea în antecedente a agenților alchilanți. Risc gravidic FDA: catergoria D.
Interferențe medicamentoase: doi inhibitori de xantinoxidaza, alopurinol și febuxo-
stat întârzie eliminarea AZA. Asocierea trebuie evitată.
Monitorizare: În mod ideal, înainte de inițierea tratamentului cu AZA trebuie efectuată
genotiparea sau fenotiparea pentru TPMT (tiopurinmetiltransferaza). Unii autori consideră că
dozarea TPMT este prea scumpă și poate fi înlocuită cu administrarea inițială a unei doze mici
de AZA, crescută cu atenție și sub control hematologic strict. De asemenea, la inițiere trebuie
efectuate hemograma și biochimia serică. Hemograma trebuie repetată săptămânal în prima
lună, la 2 săptămâni în următoarele 2 luni și apoi lunar; la 3 luni interval se recomandă moni-
torizarea testelor de biochimie serică.
Locul în strategia terapeutică: în artrita reumatoidă AZA este mai eficientă decât pla-
cebo, este similară cu sarurile de aur injectabile dar mai puțin eficientă decât MTX.
AZA este utilă și în alte boli inflamatoare de țesut conjunctiv, în general ca agent de întreținere:
poliarterita nodoasă, vasculite ANCA pozitive, artropatie psoriazică, boala Behcet, lupus
eritematos sistemic, etc.
 MICOFENOLAT MOFETIL (MMF):

Mecanism de acțiune [91, 92]: MMF inhibă sinteza nucleotidelor cu conținut de
guanozină, prin inhibarea inosine monofosfat dehidrogenazei; prin aceste efecte se reduce pro-
liferarea limfocitelor, atât B cât și T. Alte mecanisme imunomodulatorii includ: inducerea apop-
tozei limfocitelor T activate; scăderea expresiei ICAM și a recrutării limfocitelor.
99
Farmacocinetica: absorbție foarte bună (94%). Hidrolizat în acid micofenolic (AMF)
care este metabolitul activ. Realizează circuit enterohepatic. Timpul de înjumătățire este de 11
ore [93]. AMF circulă legat masiv de albuminele serice (așadar nivelul seric crește în cazul unor
boli hepatice severe sau în alte cazuri de hipoalbuminemie). Metabolizat prin glucuronidare.
Eliminarea este atât urinară cât și fecală. Dozele trebuie ajustate în insuficiența renală severă.
Doze: inițial 500 mg de două ori pe zi; se crește cu 1 gram la 3-4 săptămâni până la doza
maximă de 3 g/zi (repartizată în două prize).
Debutul actiunii: necunoscut
Reacții adverse: în principal digestive (greață, diaree sau constipație). Sunt însă citate
multe alte reacții adverse, precum: tahicardie, dureri precordiale, modificări (în ambele sensuri)
ale tensiunii arteriale, infecții intercurente, tulburări metabolice (hipercolesterolemie, hipomag-
nezemie, hipokalemie), anxietate, insomnii, citopenii, insuficiență renală acută, serozite.
Contraindicații și precauții: MMF trebuie folosit doar de către medici experimentați.
Este asociat cu proliferări maligne (îndeosebi limfoame și tumori cutanate), ca și cu o incidență
crescută a infecțiilor. Risc gravidic FDA: categoria D. Prudență la pacienții cu insuficiență re-
nală (maxim 2 g/zi dacă cl cr< 25 ml/min) sau ulcer gastroduodenal.
Interacțiuni medicamentoase: absorbția MMF poate fi scăzută de: antiacide, supli-
mente minerale, colestiramina, inhibitori de pompă de protoni. Acyclovirul și probenecidul
cresc nivelul seric al MMF.
Monitorizare: hemograma trebuie efectuată inițial și apoi săptămânal în prima lună, la
2 săptămâni în lunile 2 și 3, apoi lunar. Biochimia serică se efectuează la inițiere și apoi la
intervale de 3 luni.
 CICLOFOSFAMIDA (CYC)
Mecanism: agent alkilant, care interferează cu sinteza ADN.
Farmacocinetica: CYC se absoarbe rapid per os, aproape complet. Este metabolizată
hepatic, la 4 hidroxiciclofosfamida și aldofosfamida; aceasta din urmă este transformată ulterior
în acroleina - iritant și carcinogen vezical. Distribuția tisulară este largă. Eliminarea se face pe
cale urinară.
Doze: per os 1-2 mg/kg/zi; sau iv 0,5-1 g/mp/lună (subliniem că administrarea p.o. este
continuă, în vreme ce cea iv este intermitentă). Dozele și calea de administrare depind de severi-
tatea bolii și de experiența medicului [82]. În general se recomandă ca prima doză sa fie de 0,5-
0,75g/mp, iar dozele ulterioare se ajustează în funcție de numărul de leucocite la 14 zile după cură
(atunci numărul de leucocite postcură atinge nadirul). Dacă numărul de PMN<1500 doza
următoare trebuie scăzută cu 20-25%; dacă numărul de leucocite este mai mare de 4000 doza
următoare poate fi crescută cu 20-25%. Doza maximă admisă este de 1g/mp.
Debutul acțiunii: 4- 7 zile.
Reacții adverse: alopecie, sterilitate, intoleranța digestivă (greață, vomă, mucozită/sto-
matită), cistită hemoragică (ce poate avea drept complicație tardivă carcinomul de uroteliu; in-
cidența cistitei hemoragice este redusă de administrarea comcomitentă de MESNA), citopenii,
rash.
Contraindicații și precauții: CYC este contraindicată la pacienții cu citopenii prin in-
suficiența medulară, infecții, insuficiență hepatică sau renală. Risc gravidic FDA: categoria D.
100
Două probleme de prevenție sunt deosebit de importante: prevenirea infecției cu Pneumocystis
jirovecii (PJ) și prevenirea cistitei hemoragice.
a) Pneumonia cu PJ se previne prin administrarea zilnică a 1 cp biseptol. Ca alternative,
la alergici, putem utiliza: dapsona, atovaquone, pyrimetamina, pentamidin în aero-
soli.
b) În prevenția cistitei hemoragice sunt utile următoarele măsuri: scurtarea curelor; fol-
osirea cu precădere a căii intravenoase (deci cu administrare intermitentă); hidratare
viguroasă; pacientul este sfătuit să micționeze frecvent; de evitat CYC la pacienții
cu risc de retenție urinară; folosirea MESNA ca agent cistoprotector.
Monitorizare: hemograma, biochimia serică și sumarul de urină sunt necesare la inițiere,
apoi săptămânal în perioada creșterii dozei, apoi lunar. Limfopenia nu este o indicație de
oprire/reducere de doză; neutropenia trebuie evitată prin reducerea dozei [82].
Loc în strategia terapeutică: imunosupresor energic, folosit în tratamentul mani-
festărilor severe, amenințătoare de viață, din boli precum: lupus eritematos sistemic, boala We-
gener, poliangeita microscopică, sindrom Churg- Strauss, boala Behcet, etc.
 CICLOSPORINA (CS)
Mecanism de acțiune: inhibă producția de interleukina 2, precum și eliberarea sa din
limfocite, îndeosebi din limfocitul T helper. Mecanismul este dependent de blocarea calcineurinei.
Farmacocinetica: Absorbția CS după administrare orală este variabilă și parțială. Ab-
sorbția depinde de prezența sărurilor biliare. Distribuția este largă, substanța fiind foarte
lipofilă. Metabolizarea este hepatică, iar excreția, biliară.
Doze [82]: în PAR – inițial 2,5 mg/kg/zi p.o divizat în două doze; se crește cu 0,5-0,75
mg/kg/zi după 8 săptămâni. Doza poate fi crescută suplimentar la 12 săptămâni până la un
maximum de 4 mg/kg/zi. În lupusul eritematos sistemic cu afectare renală se începe cu 4
mg/kg/zi – o lună, apoi se reduc dozele cu 0,5 mg/kg/zi la fiecare 14 zile până la o doză de
întreținere de 2,5-3 mg/kg/zi.
Reacții adverse: cele mai frecvente sunt hipertensiunea arterială și edemele. Alte reacții
adverse includ: fenomene digestive (greața, diaree), neurologice (cefalee, tremor), renale (insu-
ficiența renală), metabolice (hipertrigliceridemie, diabet zaharat), infecții intercurente, risc on-
cologic (neoplazii limfoide și cutanate).
Contraindicații și precauții: avertizarea FDA menționează că CS trebuie folosită nu-
mai de către medici experimentați și ca trebuie monitorizate riscurile de: HTA, infecții, neopla-
zii limfoide și cutanate, nefrotoxicitate. Risc gravidic FDA: categoria C.
Interferențe medicamentoase:
a) Cresc nivelul CS: blocantele de canale de calciu, antifungicele imidazolice,
eritromicina și derivatele, alopurinolul, etc.
b) Scad nivelul CS: rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, etc.
Monitorizare: la inițiere: TA și creatinina. Apoi trebuie monitorizată creatinina la 2
săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar. Dacă se dezvoltă HTA, trebuie redusă doza cu 25-50%;
dacă persistă HTA, CS trebuie oprită. Nu pare utilă monitorizarea nivelului seric al CS.
Loc în strategia terapeutică: medicație imunosupresoare foarte activă, dar folosită cu
indicație de rezervă din cauza marii toxicități. Poate fi utilizat atât sistemic (per os, intravenos)
101
cât și topic (percutan sau intraconjunctival). Gama de boli în care poate fi utilizată este foarte
variată: artrita reumatoidă, artita psoriazică, psoriazis, artrita idiopatică juvenilă, polimiozita și
dermatomiozita (atât a adultului cât și a copilului), lupusul eritematos sistemic la adult și copil,
glomerulonefrita membranoasă lupică, scleroza sistemică.
Notă: tacrolimusul are mecanism de acțiune, profil toxic și indicații similare CS, deși
este diferit structural (tacrolimus este antibiotic, ciclosporina- peptid).
 SĂRURILE DE AUR [94]

Sunt folosite încă din 1929 (Forestier). Utilizarea lor a diminuat din anii ’80 pe fondul
introducerii metotrexatului, medicament cu eficiența cel puțin similară, dar cu toxicitate mult
mai redusă.
Preparate: aurotiomalat (ATM) disponibil ca injecție în și auranofin (ANF) preparat oral.
Mecanism de acțiune: necunoscut. Este posibil un efect al sărurilor de aur de a disocia
peptidele antigenice de antigenul de histocompatibilitate de clasa a doua; a fost descris și un
efect antiPgE2.
Farmacocinetica: ATM-40% este eliminat (mai mult renal decât digestiv); procentul
rămas se distribuie mai ales în: rinichi, suprarenale, sistem reticuloendotelial, unde are o rema-
nentă îndelungată (chiar 25 ani!). ANF se absoarbe digestiv slab (25-30%); se excretă predo-
minant fecal. Retenția tisulară este mai mică decât la ATM.
Doze: ATM (se injectează im): se folosesc inițial doze test de 10 apoi 25 mg
săptămânal, apoi se administrează doza de 50 mg/săptămână până la atingerea remisiei sau a
statusului de activitate minimă a bolii. După atingerea acestui obiectiv frecvența injectărilor
scade, inițial la 2 săptămâni, posibil chiar la 3-4 săptămâni-nedefinit. ANF se administrează per
os în doza de 6 mg/zi.
Debutul acțiunii: foarte lent și variabil
Reacții adverse: cele mai frecvente sunt: dermatita, mucozitele, nefrotoxicitatea (înde-
osebi proteinurie până la sindrom nefrotic), citopenii.
Contraindicații și precauții: boli renale; folosirea anticoagulantelor (injecții im!); uti-
lizarea inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei; lupusul eritematois sistemic; pru-
dență în sarcină și lactație.
Monitorizarea reacțiilor adverse: examen clinic (pentru mucozită), hemograma, bio-
chimie serică și urinară.
Loc în strategia terapeutică în PAR: actualmente locul este unul periferic. Indicațiile
sunt: răspuns inadecvat la alte DMARDs; opțiuni limitate de DMARDs-în special din cauza
hepatotoxicității; pacient neeligibil pentru medicație biologică; istoric de folosire cu bune re-
zultate a sărurilor de aur; planificarea unei sarcini. Studiile au arătat o eficiență a sărurilor de
aur superioară placebo și similară cu alte DMARDs, dar cu o toxicitate mai mare decât a aces-
tora. Sărurile de aur sunt folosite mai rar în monoterapie și mai adesea în combinație cu: meto-
trexat, hidroxiclorochin, ciclosporina.
 INHIBITORII JAK [95]

JAK (Janus kinazele) sunt tirozinkinaze citoplasmatice implicate în transducția sem-
nalelor intracelulare de la nucleu către lanțul comun gamma al receptorilor pentru IL2, 4, 7, 9,
102
15 și 21. Tofacitinibul este o moleculă mică, activă oral, care inhibă preferențial JAK 1 și JAK3,
dar care este activ pe toate izoformele JAK. Mai multe trialuri de faza II și III au indicat eficiența
în artrita reumatoidă, cel puțin comparabilă cu adalimumab [95].
Profilul de siguranță al tofacitinib este similar DMARDs biologice (inclusiv infecții și
modificarea testelor hepatice). Probleme speciale pun neutropenia, hiperlipemia, creșterea cre-
atininei.
Baricitinibul este o moleculă similară cu tofacitinib; nu este încă aprobat de FDA, dar a
demonstrat eficiența în studii de faza a treia pe pacienți cu artrita reumatoidă refractară la alte
medicații biologice.
- DMARDs sunt medicamente cu capacitate antiinflamatorie și imunomodulatoare;
- Efectul benefic poate fi cuantificat: clinic (chestionare HAQ), biologic (reducerea
sindromului inflamator) și radiologic (diminuarea progresiei radiologice);
- Debutul acțiunii acestora este în general lent;
- Pot fi utilizate drept ”corticoid-sparing agents”;
- Nu arareori ridică probleme de ineficiență și/sau toxicitate, cu consecutiv abandon
al medicației de către pacient [82].
103
8. TRATAMENTUL BIOLOGIC ÎN BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE
Andra Bălănescu
 Introducere
Bolile reumatice de tip inflamator reprezintă entități clinice cu etiologie necunoscută,
patogenie parțial elucidată şi tablouri clinice complexe. Ultimii ani au adus însă mari progrese
în înțelegerea mecanismelor imunologice ce stau la baza proceselor patogenice din aceste boli,
ceea ce împreună cu dezvoltarea tehnicilor biologice şi de inginerie genetică a condus la apariția
unor agenți terapeutici noi, înalt performanți, care au revoluționat tratamentul acestor afecțiuni.
Agenții biologici reprezintă agenți terapeutici produşi prin inginerie genetică, de către
gene umane introduse în culturi celulare de diferite origini. În acest mod, se obțin nişte produşi
artificiali, dar care "copiază" efectele biologice ale unor substranțe naturale. Ei se deosebesc
fundamental de medicamentele obişnuite, atât prin modul de producție, cele din urmă fiind
obținute prin procese chimice, cât şi prin modul de acțiune, agenții biologici având o acțiune
strict specifică, îndreptată împotriva unei ținte unice (reprezentată de o anumită moleculă sau
receptor celular) [96].
 AGENȚI BIOLOGIC UTILIZAȚI ÎN REUMATOLOGIE

Anticorpii (Ac) monoclonali (definiți prin sufixul -mab, care provine de la
"monoclonal antibodies"). Ei reprezintă Ac cu o foarte mare specificitate şi afinitate, produşi ai
unei singure clone de limfocite, rezultată la rândul său dintr-o singură celulă suşă. Ac
monoclonali sunt de mai multe feluri:
 chimerici - imunoglobuline (Ig) de origine murinică, la care fragmentul Fc a fost
înlocuit cu un fragment de origine umană (definiți prin sufixul -imab)
 umanizaţi - la care şi fragmentul Fab a fost înlocuit cu unul de origine umană, lăsând
doar paratopul de origine murinică (definiți prin sufixul -zumab)
 umani- alcătuiți în totalitate din compomente de origine umană (definiți prin sufixul
-mumab)
Antagoniştii de receptori sunt produşi care au capacitatea de a se lega de receptorii
celulari, dar nu au proprietățile biologice ale mediatorul corespuzător receptorului respectiv.
Astfel, antagoniştii de receptori au afinitate, dar nu au eficacitate, ei fiind biologic inactivi şi
competiţionând cu agonistul endogen al respectivului receptor membranar.
- receptorii solubili (definiți prin sufixul -cept) sunt reprezentaţi de fragmente din porţiunea
extramembranară sau intracitoplasmatică a receptorului de membrană, care având o mare
afinitate pentru agonistul receptorului respectiv, se leagă de acesta înainte ca el să ajungă la
celula ţintă, împiedicând această ataşare şi implicit efectele activării celulare.
104
Clasificarea agenților biologici în funcție de ținta moleculară
Din acest punct de vedere, pot fi împărțiti în:

- agenți anticitokinici:
 Agenții anti-factor de necroza tumorală- (TNF-): Ac monoclonali anti-TNF-
 (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) şi receptorul solubil de
TNF-(Etanercept)
 Agenți anti-interleukina 6 (IL-6): Ac monoclonal anti-receptor de IL-6 (Tocili-
zumab)
 Agenți anti-interleukina 1 (IL-1): antagonist de receptor de IL-1 (Anakinra)
 Agenți anti-interleukina 17 (IL-17): Ac monoclonal anti-IL-17A (Sekukinumab)
 Agenti anti-interleukine 12/23 (IL12/23): Ac monoclonal umanizat îndreptat împ-
otriva subunității p40 de pe IL-12 şi IL-23 (Ustekinumab).
- agenți non-citokinici:
 Agenți anti-limfocit B:
o Ac monoclonali anti-CD20, receptor de pe suprafața limfocitelor B
(Rituximab)
o Ac monoclonal anti-BLyS (B-lymphocyte stimulator) - (Belimumab)
 Agenți împotriva activării limfocitelor T: blocanți ai costimulării dintre celula
prezentatoare de antigen şi limfocitele T (Abatacept).
 AGENȚII ANTICITOKINICI
Agenții anti-TNF-
TNF- este una dintre cele mai importante citokine proinflamatorii, al cărei rol în
patogenia poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante (SA) şi artritei psoriazice (APs)
este extrem de important, această citokină fiind responsabilă de numeroase procese patologice
precum: prezentarea antigenelor, favorizarea răspunsului imun, stimularea limfocitelor T,
infiltrarea celulară, inițierea şi perpetuarea inflamației, activarea osteoclastelor şi rezorbția
osoasă, sinteza matrix-metalo-proteinazelor şi degradarea cartilajului articular, proliferarea
vasculară (angiogeneză) [97], [98], [99].
Această citokină are şi numeroase roluri fiziologice, printre care cele mai importante
sunt legate de apărarea anti-tumorală şi împotriva mycobacteriilor. TNF- are un rol major în
formarea şi menținerea granulomului tuberculos, astfel încât tratamentul cu blocante TNF-
poate favoriza atât o infecție bacilară nouă, cât şi activarea unei tuberculoze latente. Acest lucru
impune un screening riguros pentru tuberculoză înaintea inițierii tratamentului cu agenți anti-
TNF-.
Acțiunea TNF- poate fi blocată fie cu ajutorul unor Ac monoclonali îndeptați
împotriva acestei citokine, fie prin receptori de TNF- solubili. În ambele situații, citokina este
neutralizată, nu-şi mai atinge ținta celulară, iar stimului inflamator este blocat.
105
Infliximabul este un Ac monoclonal chimeric de tip IgG1, care se leagă de TNF- şi îi
blochează activitatea.
Doza uzuală este de 3-10 mg/kgc (în SA este mai mare decât în PR, variind între 5 - 10
mg/kgc), administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 0, 2, 6 şi ulterior la 8 săptămâni.
În caz de răspuns insuficient sau de pierdere a răspunsului se poate creşte treptat doza până la
doza maximă admisă sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4 săptămâni.
În PR, studiul ATTRACT (Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis
with Concomitant Therapy) a demonstrat că Infliximab administrat în combinaţie cu
Methotrexat (MTX) este mai eficace decât monoterapia cu MTX în reducerea simptomelor şi
semnelor clinice, ameliorarea funcţiei fizice şi a calităţii vieţii, precum şi în inhibarea progresiei
leziunilor structurale [100], [101]. Aceste rezultate au fost confirmate de un număr mare de
studii care au demonstrat rezultatele pe termen lung cu Infliximab [102], [101], [103].
În SA, Infliximabul a fost evaluat în studiul ASSERT, unde a dovedit o eficacitate
clinică foarte bună, 61.2% dintre pacienți obținând un răspuns ASAS 20% la 24 de săptămăni,
iar inflamația de la nivel vertebral evidențiată prin IRM a fost semnificativ diminuată [104],
[105]. Ulterior, numeroase alte studii au evidențiat eficacitatea tratamentului cu Infliximab în
SA, atât clinic cât şi imagistic (în reducerea inflamației evidențiate prin IRM) şi funcțional, iar
acest efect s-a dovedit a fi susținut, pe perioade de peste 8 ani [106]. De asemenea, la un sublot
de pacienți din studiul INFAST s-a demonstrat că Infliximabul este eficace inclusiv în spon-
dilartrita non-radiografică [107].
Infliximabul şi-a dovedit eficacitatea în APs în mai multe studii clinice, primul fiind
studiul IMPACT II, în care 58% dintre pacienții tratați cu Infliximab au avut un răspuns ACR20
la 14 săptămâni, iar dactilitele şi entezitele au fost de asemenea, ameliorate [108].
În plus, după 24 săptămâni, manifestările cutanate au fost mult îmbunătățite, 64% dintre
pacienți au atins un răspuns PASI 75. De asemenea, la pacienții tratați cu Infliximab s-a obser-
vat o inhibare a progresiei radiologice după 24 de săptămâni, precum şi o ameliorare funcțională
şi a calității vieții. Extensia la 2 ani a acestui studiu a demonstrat efectul terapeutic susținut al
Infliximabului.
Adalimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet uman care se administrează
subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni.
În PR, studiul ARMADA a demonstrat efectele favorabile ale combinaţiei Adalimumab
şi MTX în ameliorarea tuturor parametrilor clinici şi radiologici urmăriţi [109]. Alte studii au
evaluat efectele favorabile şi siguranţa tratamentului cu Adalimumab în combinaţie cu MTX
sau alt remisiv sintetic sau ca monoterapie, atât pe plan clinic cât şi radiologic, la 24 de
săptămâni sau pe termen lung, în PR constituită, veche, precum şi în cea precoce [110], [111],
[112],[113].
Adalimumab a fost intens studiat în SA. Studiul ATLAS a demonstrat că 58.2% dintre
pacienții care au fost tratați cu Adalimumb au atins un răspuns ASAS 20% după 12 săptămâni
de tratament [114]. Mai mult, există date (provenite de la un subgrup de pacienți din ATLAS,
dar şi din alte studii) care arată că Adalimumab are efecte clinice favorabile şi la pacienți cu
forme avansate de boală şi chiar cu anchiloza spinală [115]. Doza de Adalimumab utilizată în
SA este similară celei din PR, 40 mg subcutanat la 2 săptămâni. În studiul ABILITY-1, Ada-
limumab s-a dovedit a fi eficace şi la pacienți cu spondilartrită non-radiografică, lărgindu-şi
sfera indicațiilor terapeutice şi cu această entitate [116].
106
Golimumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se administrează
subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună.
În PR, Golimumabul a beneficiat de un program de cercetare complex, în care au fost
evaluați pacienți care nu mai fuseseră tratați anterior cu un remisiv, pacienți care nu
răspunseseră la tratamentul cu MTX şi pacienți care eşuaseră la tratamentul cu un alt blocant
TNF-α. Toate aceste studii au arătat că Golimumab este capabil să amelioreze simptomele bolii,
să amelioreze funcția fizică, să stopeze leziunile structurale la pacienții cu PR, atât pe termen
scurt, cât şi în extensiile pe termen lung [117], [118].
Golimumabul a fost evaluat în SA în studiul GO-RAISE în care 60% dintre pacienții tratați
cu Golimumab au obținut un răspuns ASAS20 după 14 săptămâni, iar la 6 luni s-a obținut o ame-
liorare semnificativă a scorurilor BASDAI, BASFI precum şi o ameliorare a calității vieții [119].
În APs, Golimumabul a demonstrat în studiul GO-REVEAL precum şi în extensiile la
2 şi 5 ani, o eficacitate clinică atât la nivel articular cât şi la nivel cutanat, iar progresia
radiologică a fost stopată [120], [121] .
Certolizumab este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană, format doar din
fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (învelit în polietilenglicol). La inițiere se
administrează 2 injecții subcutanat (400 mg) la 0, 2 si 4 săptămâni, iar apoi doza de întreținere
de 1 injectie (200 mg) subcutanat la 2 săptămâni. Pegilarea conferă moleculei de Certolizumab
câteva proprietăți biologice: ca urmare a unei greutăți moleculare mai mari, timpul de
înjumătățire este mai lung, difuzibilitatea este mai mică în țesuturile normale şi mai mare în
cele inflamate, degranularea mastocitelor este inhibată, ceea ce reduce reacțiile adverse la locul
de injecție, iar molecula nu străbate placenta, ceea ce face ca acest medicament să poată fi
administrat şi femeilor însărcinate [122].
Studiile RAPID I şi RAPID II au demonstrat eficacitatea Certolizumabului atât clinic,
cât şi radiologic, la pacienții cu PR care nu au răspuns la tratamentul cu MTX [123], [124].
Există dovezi că Certolizumab este eficace în PR şi ca monoterapie [125].
Certolizumabul este ultimul dintre blocantele TNF- care a fost aprobat în tratamentul
SA, studiul RAPID-ax-Spa evidențiind că acesta are eficacitate clinică atât în SA, cât şi în
spondilartrite non-radiografice [126].
Certolizumabul este un blocant TNF- aprobat şi în tratamentul APs. Studiul RAPID-
PsA a demonstrat pentru doza de 200 mg subcutanat la 2 săptămăni un răspuns ACR20 pentru
58% dintre pacienți după 12 săptămăni, cu un beneficiu terapeutic observat foarte rapid, după
numai o săptămână [127]. Tot o ameliorare rapidă a fost obținută şi pentru manifestările
cutanate, dactilite, entezite, modificările unghiale şi funcția fizică.
Etanercept este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri identice
de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1 umană, care se
administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână sau 25 mg de 2 ori pe săptămână.
Astfel, Etanerceptul se leagă de TNF-α solubil, împiedicându-l să ajungă şi să se lege de
receptorii săi specifici de pe celula ţintă. De menţionat că el se leagă doar de TNF-α solubil, nu
şi de cel membranar, ceea ce determină o blocare TNF-α mai blândă, dar spre deosebire de
Infliximab, se poate lega şi de TNF-.
În PR, Etanerceptul a beneficiat şi el de numeroase studii clinice care i-au dovedit
eficacitatea, atât în asociere cu MTX, cât şi în monoterapie, la pacienţii care nu mai urmaseră
107
niciodată tratament cu MTX, precum şi la cei care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu MTX.
Astfel, studiul TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient
Outcomes) a arătat o eficacitate bună atât în privinţa răspunsului clinic cât şi a evoluţiei
leziunilor radiologice a combinaţiei Etanercept – MTX [128]. Alte studii au arătat eficacitatea
Etanerceptului pe termen lung sau în artrita precoce [129], [130].
În SA, Etanerceptul a beneficiat şi el de numeroase studii care i-au atestat eficacitatea.
Astfel, Etanerceptul a dovedit eficacitate clinică, exprimată prin reducerea semnificativă a
scorurilor BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath An-
kylosing Spondylitis Functional Index) şi BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology In-
dex) [131]. De asemenea, Etanerceptul a diminuat inflamația vertebrală evaluată prin IRM şi a
dovedit eficacitate susținută pe termen lung, precum şi eficacitate în spondilartrita non-
radiografică (studiul ESTHER) [132]. În SA, doza de Etanercept este la fel
cu cea utilizată în PR, 50 mg subcutanat pe săptămână.
Etanerceptul beneficiază de asemenea, de numeroase studii în care a fost evaluat efectul
său terapeutic în APs. Astfel, într-un prim studiu, 59% dintre pacienții tratați au obținut un
răspuns ACR20, iar 23% un răspuns PASI75 la 24 de săptămâni, concomitent cu ameliorarea
funcției fizice, a calității vieții şi stoparea progresiei radiologice [133]. Extensia pe termen lung
a acestui studiu a dovedit efectul terapeutic susținut al Etanerceptului. Studiul PRESTA a
demonstrat că doza de 50 mg pe săptămână, administrată subcutanat a avut un beneficiu clinic
semnificativ, atât în ceea ce priveşte răspunsul ACR, cât şi ameliorarea entezitei [134].
Eficacitatea agenților anti-TNF- au fost studiată şi în ceea ce priveşte manifestările
extra-articulare din spondilartrite. Astfel, Infliximabul şi Adalimumabul au arătat o scădere
semnificativă a puseelor de uveită, în timp ce pentru Etanercept acest lucru nu a fost demon-
strate [135]. Date recente sugerează că şi Golimumab ar avea de asemenea, un efect benefic în
acest sens [136]. În ceea ce priveşte efectele la nivelul intestinului, Infliximabul şi Adalimumabul
s-au dovenit a fi eficace în ameliorarea manifestărilor digestive din spondilartrite şi boala Crohn, în
timp ce Etanerceptul nu are efecte benefice în aceasta privință [135].
Siguranța tratamentului cu blocante TNF-α este bună, principalele reacții adverse ale
acestei terapiei fiind [103], [137]:
 risc crescut de infecții şi îndeosebi de tuberculoză;
 risc de a dezvolta neoplazii, dar studiile clinice şi datele obținute din registre au arătat
că rata de apariţie a cancerului este similară celei pentru pacienții cu PR, cu mențiunea
că există un risc mai mare de a dezvolta limfoame;
 agravarea insuficienței cardiace, de aceea tratamentul este contraindicat pacienților cu
insuficiență cardiacă stadiile III sau IV;
 boală demielinizantă – rar;
 anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like;
 reacții alergice;
 imunogenicitate, cu apariția de Ac împotriva agentului biologic.
Eficacitatea blocantelor TNF-α este foarte bună, dar există un procent de aproximativ
35-40% din pacienți care nu răspund la această terapie, de aceea găsirea unor soluții terapeutice
cu un mecanism de acțiune diferit este necesară.
108
Blocarea IL-6
IL-6 este o citokină proinflamatoare care joacă un rol important în patogenia PR, atât la
nivel local, cât şi sistemic. Ea favorizează activarea, diferenţierea şi proliferarea limfocitelor B,
sinteza de Ig, diferenţierea limfocitelor T citotoxice, a limfocitelor Th şi sinteza limfocitară de
IL-17, condurând la inflamație acută, cronicizarea inflamației şi perpetuarea răspunsului imun
[97]. La nivel articular, IL-6 contribuie la: proliferarea sinoviocitelor, angiogeneză, formarea
panusului articular, distrucția de cartilaj şi de os. IL-6 are şi efecte sistemice: stimulează sinteza
reactanţilor de fază acută la nivel hepatic, determină anemie prin stimularea sintezei hepatice
de hepcidină (care blochează fierul în macrofage), produce astenie fizică prin afectarea
sistemului hipotalamo-hipofizar, creşterea riscului cardiovascular prin influențarea
metabolismului lipidic şi efectul proinflamator.
Tocilizumabul este un Ac monoclonal împotriva receptorului IL-6, de care se leagă şi
împiedicând fixarea acestei citokine, îi inhibă efectele. Tocilizumabul se administrează în
perfuzii intravenoase în doză de 8 mg/kg corp, o dată pe lună. Recent preparatul a devenit
disponibil şi sub formă de administrare subcutanată, cu o doză de 162 mg/săptămână.
Eficacitatea Tocilizumabului a fost demostrată în numeroase studii clinice, în care au fost
incluşi pacienți cu un răspuns inadecvat la MTX sau la alte remisive sintetice, pacienți naivi la
MTX sau pacienți care nu au raspuns la terapia cu blocante TNF-α. Efectele terapeutice ale
Tocilizumabului au fost obținute atât la nivelul răspunsului clinic, cât şi în privința ameliorării
capacității funcționale, a stopării progresiei radiologice şi a creşterii calității vieții, atât în
combinație cu MTX, cât şi ca monoterapie [138], [139], [140]. În urma acestor studii,
Tocilizumabul este considerat agentul biologic cu cele mai solide dovezi în privința utilizării în
monoterapie [141].
Blocarea IL-1
IL-1 este o citokină proinflamatoare ale cărei acțiuni sunt asemănătoare cu cele ale TNF-
α. În prezent, există un singur blocant al IL-1 aprobat în tratamentul PR, Anakinra, care este un
antagonist de receptor de IL-1 recombinat, de origine umană. Deşi Anakinra beneficiază de
studii care îi dovedesc eficacitatea în tratamentul PR şi a reprezentat primul agent biologic cu
alt mecanism de acțiune decât blocarea TNF-α, în prezent nu se mai foloseşte, deoarece efica-
citatea sa este inferioară altor agenți biologici existenți pe piață, iar administrarea sa (în injecții
subcutanate zilnice) este puțin convenabilă pentru pacienți [142].
Agenții anti-IL17
La începutul anului 2016 a fost aprobat primul agent biologic anti-IL17 Sekukinumab,
un Ac monoclonal complet uman impotriva IL-17A, pentru două indicații: SA şi APs.
Aprobarea Sekukinumab în SA s-a bazat pe mai multe studii clinice care au arătat îm-
bunătățire clinică şi funcțională, exprimată printr-o ameliorare de cel puțin 20% a scorurilor
ASAS şi ACR20 după 16 şi respectiv 24 săptămâni [143]. Aceste rezultate au fost demonstrate
atât la pacienți care nu mai fuseseră niciodată tratați cu un agent biologic, cât şi la cei care nu
au răspuns la un blocant TNF. Sekukinumab se administrează subcutanat, 150 mg în
109
săptămânile 0, 1, 2 şi 3, urmată de o doza lunară de întreţinere. Dacă răspunsul terapeutic nu
este corespunzător, doza poate fi crescută al 300 mg pe lună. Profilul de siguranță al preparatului
este bun, date suplimentare legate de siguranță urmând a fi obținute în viitor.
Ca şi în cazul SA, Sekukinumab a fost recent aprobat şi pentru tratamentul APs [144].
Studiile FUTURE I şi FUTURE II au arătat un răspuns terapeutic bun, un procent mai mare de
pacienți tratați cu Sekukinumab au obținut un răspuns ACR20 la 24 de săptămâni, comparativ
cu placebo. Profilul de siguranță a fost, de asemenea, bun, cele mai frecvente reacții adverse
fiind infecțiile respiratorii. Dozele sunt similare celor din SA.
Agenți anti-IL12/23
Ustekimumabul a fost primul agent biologic care nu face parte din categoria inhibitorilor
de TNF- care a fost aprobat în tratamentul APs. El este un Ac monoclonal umanizat îndreptat
împotriva subunității p40 de pe IL-12 şi IL-23 [145]. În studiul PSUMMIT-1, Ustekimumabul
a fost administrat pacienților care nu primiseră în antecedente tratament cu un blocant TNF-.
Rezultatele au evidențiat o ameliorare clinică semnificativă la 1 an de tratament, iar profilul de
siguranță a fost favorabil. În studiul PSUMMIT-2 au fost incluşi atât pacienți naivi la
tratamentul cu inhibitori TNF-, cât şi pacienți tratați anterior cu astfel de medicamente. La
ambele grupe de pacienți s-a obținut o ameliorare clinică (la nivel articular, cutanat, dactilite,
entezite şi legată de oboseală), precum şi o ameliorare funcțională semnificativă după 24 de
săptămâni, efectul fiind susținut şi menținându-se şi după un an de tratament. Studiile
PSUMMIT-1 şi 2 au arătat că Ustekimumabul poate fi o alternativă la tratamentul cu blocante
TNF-, având o eficacitate şi un profil de sigurantă foarte bune.
 AGENȚI TERAPEUTICI NON-CITOKINICI
Blocarea limfocitului T
Una dintre căile de activare ale limfocitului T este reprezentată de perechea de molecule
costimulatoare formată din receptorul CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen şi recepto-
rul CD28 de pe limfocitul T. Legarea CD80/86 de CD28 determină activarea limfocitului T, în
timp de legarea CD80/86 de receptorul CTLA-4 produce inhibarea limfocitului T.
Abataceptul este un receptor solubil recombinat, complet umanizat, obţinut prin fuziu-
nea domeniului extracelular al CTLA-4 cu fragmentul Fc al moleculei de IgG1.
Acest agent biologic este aprobat deocamdată doar în tratamentul PR și este primul
reprezentant al unei noi clase de agenţi biologici care ţintesc modularea activării limfocitului
T. Abataceptul se leagă de CD80/86 de pe celula prezentatoare de antigen, având o afinitate
mult mai mare decât CD28 şi în felul acesta blochează costimularea pe această cale şi în con-
secintă blochează activarea limfocitului T. Prin acţiunea sa selectivă asupra CD80/86, Abata-
ceptul permite însă activarea pe alte căi, astfel încât activarea limfocitului T nu este complet
compromisă. Abataceptul este un agent biologic care poate fi administrat atât în perfuzii (500-
1000 mg în săptămâna 0, 2, 4 şi apoi lunar), cât şi subcutanat (125 mg săptămânal). Studiile
110
clinice randomizate au arătat că Abataceptul în combinație cu MTX, a demonstrat efecte bene-
fice asupra semnelor şi simptomelor, dar şi asupra ameliorării funcționale şi progresiei
distrucțiilor structurale din PR, la pacienții naivi la MTX, precum şi la pacienții cu răspuns
inadecvat la MTX [146]. Extensiile pe termen lung ale acestor studii au arătat un efect terapeutic
susținut al Abataceptului. În plus, Abataceptul a beneficiat de un studiu cap-la-cap, studiul
AMPLE, fiind comparat cu Adalimumabul şi demonstrând efecte terapeutice şi un profil de
siguranță similare [147].
Blocarea limfocitului B
Limfocitul B este un "actor" important pe scena patogeniei bolilor reumatice inflama-

toare, fiind implicat în numeroase procese imuno-patogenice: joacă rol de celulă prezentatoare
de antigen, contribuind la activarea limfocitului T, produce citokine proinflamatoare şi sinteti-
zează autoanticorpi [148]. CD20 este un receptor care se găseşte pe suprafaţa limfocitelor B,
nu însă şi pe celulele stem sau plasmocite. Astfel, blocarea acestui receptor determină depleţia
subpopulaţiilor de limfocite B periferice prin mai multe mecanisme: citotoxicitate celulară, ac-
tivarea complementului şi stimularea apoptozei.
Rituximabul este un anticorp monoclonal chimeric îndreptat împotriva receptorului
CD20 de pe suprafaţa limfocitului B, utilizat inițial în tratarea limfoamelor non-Hodgkiniene.
Studii clinice au demonstrat că Rituximabul în combinație cu MTX este eficace şi în
tratamentul PR, ameliorând simptomele clinice ale bolii şi oprind progresia leziunilor structu-
rale [149], [150]. Se administrează intravenos, doza fiind de 1000 mg, doză care se repetă după
2 săptămâni. Un nou ciclu de 2 perfuzii se administrează după 6 luni. Profilul de siguranţă al
Rituximabului este bun, cele mai frecvente reacţii adverse fiind cele legate de perfuzia intrave-
noasă şi o incidenţă uşor mai mare a infecţiilor. Deocamdată Rituximabul este indicat pa-
cienților care nu au răspuns la terapia cu un agent anti-TNF-, dar în unele circumstanțe (istoric
recent de limfom, tuberculoză latentă cu contraindicație de chimioprofilaxie, pacienți din regi-
uni endemice pentru tuberculoză, istoric de boală demielinizantă) poate fi utilizat şi ca agent
biologic de primă linie.
Rituximabul a arătat efecte clinice favorabile la un procent semnificativ de pacienți cu
lupus eritematos sistemic (LES), cu sau fără nefropatie, în mai multe studii, precum şi în unele
registre, dar două studii clinice randomizate (EXPLORER şi LUNAR) nu şi-au atins obiectivele
în a demonstra superioritatea acestuia față de terapia convențională [151]. Astfel, Rituximabul
nu a fost încă aprobat in tratamentul LES.
În 2011 însă, FDA aprobă utilizarea Rituximabului în granulomatoza cu poliangeită
şi poliangeita microscopică, care devine astfel primul agent biologic care are aceste indicații
[152]. Studiul RAVE (Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis) a fost un studiu multicentric,
randomizat, dublu-orb, de non-inferioritate care a evaluat eficacitate şi siguranța Rituximabului
comparativ cu terapia standard în aceste vasculite ANCA-asociate, al cărui obiectiv principal a
fost obținerea remisiunii la 6 luni, în absența corticoterapiei [153]. Acest obiectiv a fost atins
de 64% dintre pacienții tratați cu Rituximab şi de 53% dintre cei tratați cu terapia standard,
astfel încât criteriul de non-inferioritate a fost atins. De asemenea, nu au existat diferențe în
privința reacțiilor adverse între cele două loturi de pacienți. Mai mult, la pacienții tratați cu
Rituximab după ce au suferit o recădere, rezultatele terapeutice au fost mai bune decât la cei
111
tratați cu Ciclofosfamidă. Date obținute pe termen lung au arătat că în cazurile severe de vas-
culite ANCA-asociate, o doză de Rituximab de 375 mg/m2 o dată pe săptămână, timp de 4
săptămâni în asociere cu corticoterapia nu este inferioară tratamentului convențional cu gluco-
corticoizi şi Ciclofosfamidă, urmat de terapie de menținere cu Azathioprină în obținerea remi-
siunii după 18 luni [154].
În martie 2011 FDA aprobă primul agent biologic în LES, Belimumabul [155].
Acesta este un Ac monoclonal anti-BLyS (B-lymphocyte stimulator) sau BAFF (B-cell
activating factor), o moleculă care contribuie esențial la proliferarea, activarea şi supraviețuirea
limfocitelor B si care poate fi secretată de mai multe tipuri de celule, printre care: macrofage,
monocite, celule stromale medulare, sinoviocite [156]. În LES, sinteza de BLyS este mult cres-
cută, astfel încât prin administrarea unui Ac monoclonal anti-BLyS se poate obține un beneficiu
terapeutic.
Eficacitate şi siguranță Belimumab în LES au fost investigate în mai multe studii clinice.
În studiile BLISS52 şi BLISS76, Belimumab administrat intravenos în doze de 10 mg/kgc o
dată pe lună, adăugat tratamentului standard, a demonstrat un răspuns terapeutic mai bun decât
tratamentul standard singur, evaluat prin SRI (SLE Responder Index) după un an de tratament
[157], [158]. Tratamentul cu Belimumab a determinat ameliorarea semnelor şi simptomelor
cutanate, articulare şi a modificărilor serologice. Deoarece în aceste studii au fost excluşi
pacientii cu nefropatie severă, Belimumab are deocamdată indicație doar în LES fără nefropatie,
dar studii care să-i evaluze eficacitatea şi la aceşti pacienți sunt în desfăşurare. În plus,
tratamentul cu Belimumab s-a dovedit a fi bine tolerat, dar sunt necesare date suplimentare pe
termen lung pentru a-i contura mai bine profilul de siguranță.
Astfel, bolile reumatice inflamatoare care beneficiază în prezent de terapia cu agenți
biologici sunt:
 PR:
o agenți anti-TNF-: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab,
Etanercept
o agenți anti-IL-6: Tocilizumab
o agenți anti-IL-1: Anakinra
o agenți anti-limfocit B: Rituximab
o agenți anti-molecule costimulatoare: Abatacept
 SA:
Etanercept
o agenți anti-IL-17: Sekukinumab
 APs:
Etanercept
o agenți anti-IL-17: Sekukinumab
o agenți anti-IL-12/23: Ustekinumab
 LES:
112
o agenți anti-BLySS: Belimumab
 unele vasculite ANCA-asociate:
o agenți anti-limfocit B: Rituximab
În prezent, utilizarea agenților biologici în reumatologie este un proces extrem de

dinamic, paleta acestor instrumente terapeutice lărgindu-se permanent cu noi produse şi cu noi
indicații [96]. Pentru boli ca PR, SA sau APs există o experiență de peste 15 ani, precum şi un
număr mare de astfel de medicamente, din diferite clase, iar numărul şi varietatea lor creşte
continuu. Pentru alte boli, ca LES sau vasculitele, acest drum este încă la început, experiența în
utilizarea acestor mijloace terapeutice fiind mult mai mică. Există însă şi multe alte boli reuma-
tice, ca sclerodermia, miopatiile inflamatoare nespecifice, sindromul Sjögren, alte vasculite,
pentru care nu există deocamdată niciun agent biologic aprobat, dar în care există numeroase
produse din această categorie aflate în curs de investigare.
BIBLIOGRAFIE
1. Ionescu R, Antiinflamatoarele nonsteroidiene în Esențial în Reumatologie, Ed Amaltea 2006, 133-151

2. Xu L, Stevens J, Hilton MB, Seaman S, Conrads TP, Veenstra TD, et al. COX-2 Inhibition Potentiates Anti-
angiogenic Cancer Therapy and Prevents Metastasis in Preclinical Models. Sci Transl Med 2014;6.
3. Trepanier CH, Milgram NW. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: are NSAIDs and selective COX-2
inhibitors the next line of therapy? J Alzheimers Dis 2010; 21:1089–99.
4. Hochberg M, Silman A, Smoen J, Weinblatt M, Weisman M. Rheumatology. 2015.
5. Sterling G. West. Rheumatology Secrets. 2015.
6. Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications.
Am J Gastroenterol 2009;104:728–38.
7. Firestein G, Budd R, Harris E, McInnes I, Sergent J. Kelley’s Textbook of Rheumatology. 2009.
8. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et al. Complications of the
COX-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery. N Engl J Med 2005;352:1081–91.
9. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular Risk Associated
with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention. N Engl J Med 2005;352:1071–80.
10. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular Events Asso-
ciated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med 2005;352:1092–102.
11. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 in-
hibitors. Arthritis Rheum 2002;47:349–55.
12. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with
celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS
study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247–55.
13. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ
2000;321:1183–7.
14. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, García Rodríguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver
injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004;58:71–80.
15. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH et al. The effects of a hormone of adrenal cortex (compound E) and of
pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 1949; 24:181-197
16. Thiele K, Buttgereit F, Huscher D et al. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis
in Germany. Athritis Rheum 2005;53:740-747
17. Buttgereit F, Siebel MJ, Bijlsma JW. Glucocorticoids in Clinical Immunology: Principles and practice. 3rd
edition, Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Science; 2008
18. Jacobs J, van der Goes M, Buttgereit F. Glucocorticoids in rheumatic diseases. In:Textbook on rheumatic
diseases, Bijlsma JWJ ed, 2012, BMJ Group.
113
19. Buttgereit F, da Silva JA, Boers M et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and
glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum
Dis 2002;61:718-722
20. Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomiceffectrs of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;
4:525-533
21. Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids,
recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol 2011;335:2-13
22. Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH et al. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic
diseases. Arthritis Rheum 2011;63:1-9
23. Kleiman A, Tuckermann JP. Glucocorticoid receptor action in beneficial and side effects of steroid therapy:
lessons from conditional knockout mice. Mol Cell Endocrinol 2007;275:98-108
24. Clark AR. Anti-inflammatory functions of glucocorticoid-induced genes. Mol Cell Endocrinol 2007;275:79-
97
25. van der Goes MC, Jacobs JW, Bijlsma JW. The value of glucocorticoid co-therapy in different rheumatic
diseases – positive and adverse effects. Arthritis Res Therapy 2014; 16 (Suppl): S2
26. Hernandez-Rodriguez J, Cid MC, Lopez-Soto A et al. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic
review. Arch Intern Med 2009;169:1839-1850
27. Ferraccioli G, Salaffi F, De Vita S et al. Methotrexate in polymyalgia rheumatica: pre;iminary results of an
open, randomized study. J Rheumatol 1996;23:624-628
28. De Silva, M, Hazleman BL. Azathioprine in giant cell arteritis/polymylagiarheumatica: a double-blind study.
Ann Rheum Dis 1986;45:136-138
29. Salvarani C, Macchioni O, Manzini C et al. Infliximab plus prednisone or placebo plus prednisone for the
initial treatment of polymylagiarheumatica: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:631-639
30. Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Carreno L et al. A double-blind placebo controlled trial of
etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008; 67:625-
630
31. Scaufelberger C, Mollby H, Uddhammar A et al. No additional steroid-sparing effect of cyclosporine A in
giant cell arteritis. Scan J Rheumatol 2006;35:327-329 (ultimele 4 se gasescpe slide 18 Scvara, gatascrise)
32. Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheum 1993;23:183-192
33. Janssens HJ, Janssens M, van de Lisdonk EH et al. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment
of gout arthritis: a double-blind, randomized equivalence trial. Lancet 2008; 371:1854-1860
34. Criswell LA, Saag KG, Sems KM et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD00158
35. Gotzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD000189
36. Buttgereit F, Doering G, Schaeffer A et al. Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce
duration of morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomized
controlled trial. Lancet 2008;371:205-214
37. Pincus T, Sokka T, Castrejon I et al. Decline of mean initial prednisone dosage from 10.3 to 3.6 mg/day to
treat rheumatoid arthritis between 1980 and 2004 in one clinical setting, with long-term effectiveness of
dosage less than 5 mg/day. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:729-736
38. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The arthritis and
Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 142-146
39. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone,
methotrexate and sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350:309-318
40. Hansen M, Podenphant J, Florescu A et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in
active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann Rheum Dis 1999; 58:713-718
41. Gaffney K, Ledingham J, Perry JD. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors
influencing the clinical response. Ann Rheum Dis 1995; 54:379-381
42. Blyth T, Hunter JA, Stirling A. Pain relief in the rheumatoid knee after steroid injection. A single-blind
comparison of hydrocortisone succinate, and triamcicoloneacetonide or hexacetonide, Br J Rheumatol 1994;
33:461-463
114
43. Chakravarty K, Pharoah PD, Scott DG. A randomized controlled study of post-injection rest following intra-
articular steroid therapy for knee synovitis, Br J Rheumatol 1994; 33:464-468
44. McCarty DJ, Harman JG, Grassanovich JL et al. Treatment of rheumatoid joint inflammation with
intrasynovial triamcinolone hexacetonide J Rheumatol 1995; 22:1631-1635
45. Richie CA III, Briner WW Jr. Corticosteroid injection for treatment of de Quervain’s tenosynovitis: a pooled
quantitative literature evaluation. J Am Board Fam Pract 2005;16(2):102-106
46. Buchcinder R, Green S, Youd JM. Corticosteroid injection for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev
2003;(1):CD004016
47. Johanson K, Oberg B, Adolfson L et al. A combination of systematic review and clinicals’beliefs in
intervention for subacromial pain. Br J Gen Pract 2002; 52(475):145-152
48. Ly-Pen D, Andrew JL, de Blas G et al. Surgical decompression versus local steroid injection in carpal tunnel
syndrome: a one-year, prospective, randomized, open, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2005;
52(2):612-619
49. Habib GS, Abu-Ahmad R. Lack of effect of corticosteroid injection at the shoulder joint on blood glucose
levels in diabetic patients. Clin Rheumatol 2007; 26(4):566-568
50. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR et al. Safety of low dose glucorticoid treatment in rheumatoid arthritis:
published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006; 65:285-293
51. Bijlsma JW, Saag KG, Buttgereit F et al. Developments in glucocorticoid therapy. Rheum Dis Clin North
Am 2005; 31:1-17,vii
52. Saag KG, Koehnke R, Caldwell FR et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis:
an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96:115-123
53. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects.
Ann Rheum Dis 2009;68:1119-1124
54. van der Goes MC, Jacobs JWG, Boers M, et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid
therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis 2010;69:1913-
1919.
55. vanStaa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-
analysis. Osteoporos Int 2002;13:777-787
56. Keller C, Hafstrom I, Svensson B. Bone mineral density in women and men with early rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol 2001;30:213-220
57. Shenstone BD, Mahmoud A, Woodward R et al. Longitudinal bone mineral density changes in early
rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1994;33:541-545
58. Book C, Karlsson M, Akesson K et al. Disease activity and disability but probably not glucocorticoid
treatment predicts loss in bone mineral density in women with early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol
2008;37:248-254
59. Forslind K, Keller C, Svensson B et al. Reduced bone mineral density in early rheumatoid arthritis is
associated with radiological joint damage at baseline and after 2 years in women. J Rheumatol
2003;30:2590-2596
60. Jacobs JW, Geenen R, Evers AW et al. Short term effects of corticosteroid pulse treatment on disease activity
and the wellbeing of patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:61-64
61. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular
risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum
Dis 2010;69:325-331
62. Ku IA, Imboden JB, Hsue PY et al. Rheumatoid arthritis: model of systemic inflammation driving
atherosclerosis. Circ J 2009;73:977-985
63. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:
results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10:R30.
64. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid
therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis.
Ann Rheum Dis 2012;71:1128-1133
65. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM et al. Serious infections in a population-based cohort of 86,039
seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:353-361
115
66. Dixon WG, Kezouh A, Bernatsky S et al. The influence of systemic glucocorticoid therapy upon the risk of
non-serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study. Ann Rheum
Dis 2011;70:956-960
67. Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency
syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5-13
68. Belard E, Semb S, Ruhwald M et al. Prednisolone treatment affects the performance of the QuantiFERON
gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screend for latent
tuberculosis infection. Inflamm Bowel Dis 2011;17:2340-2349
69. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents.
Arthriotis Res 2001;3:98-101
70. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for
treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomized controlled trials. BMJ
2002;325:619
71. denUyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT et al. Metabolic effects of high-dose prednisolone treatment in
early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis
Rheum 2012;64:639-646
72. van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy:
EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis 2010;69:1913-1919
73. Dessein PH, Joffe BI. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006;54:2765-2775
74. Chung CP, Oeser A, Solus JF et al. Inflammation-associated insulin resitance: differential effects in
rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanism. Arthritis Rheum 2008;
58:2105-2112
75. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM et al. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight
control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:329-339
76. Cooper C, Kirwan JR. The risks of local and systemic corticosteroid administration. Baillieres Clin
Rheumatol 1990;4:305-332
77. Carnahan MC, Goldstein DA. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids.
Curr Opin Ophtalmol 2000;11:478-483
78. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000952
79. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of
systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007;66:1560-1567
80. Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW et al. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations
on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis
2013;72:1905-1913
81. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids:
prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-392
82. Kahl, L. The Washington manual rheumatology, Second ed Wolters Kluwer, 2012:92-96
83. Lafyatis R et al. Antimalarial agents:closing the gate on toll-like receptors?, Arthritis Rheum
2006;54(10):3068
84. Kwatra SG, Toll-like receptor 9 signaling and decreased efficacy of antimalarials in smokers with cutaneous
lupus, J Am Acad Dermatol 2015 Aug;73(2):e 81
85. Hasko, G, Regulation of inflammation by adenosine, Front Immunol 2013Apr 8;4:85
86. Antonioli, L, Adenosine and inflammation: what’s new on the horizon?, Drug Discov Today 2014
Aug;19(8):1051-68
87. Cohen SB et al, Leflunomide, Int J Clin Pract 2003:57(2):115
88. Parida JR, Is non-biologic treatment of rheumatoid arthritis as good as biologics?, World J Orthop 2015 Mar
18;6(2):278-83
89. Cronstein BN et al, Therapeutic cocktails for rheumatoid arthritis: the mixmaster’s guide, Arthritis Rheum
2004:50(7):2041
116
90. Gaujoux-Viala C et al, Recommendations of the French Society for Rheumatology for managing rheumatoid
arthritis, Joint Bone Spine 2014 Jul;81(4):2287-97
91. Lipsky JJ et al, Mycophenolate mophetil, Lancet 1996;348(9038)
92. Tsang-A-Tsioe, Systemic lupus erythematosus: a review of synthetic drugs, Expert Opin Pharmacother 2015
Dec;16(18):2793-806
93. Abd Rahman AN et al, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamisc of mycophenolate in patients with
autoimmune diseases, Clin Pharmacokinet 2013 May;52(5):303-31
94. Klinkhoff A et al, Use of gold compounds in rheumatic diseases, in UpToDate 2016
95. McInnes IB et al, Cytokine networks in rheumatic diseases: implications for therapy, UpToDate 2016
96. Bălănescu A. Progrese în tratamentul biologic al bolilor reumatice. In: Gherasim L. Actualități în medicina
internă. Bucuresti: Editura Medicala, 2015;28:739-764.
97. Choy E, G. P. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;
344(12):907-916.
98. Dinarelo C, L. M. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis - a primer for
clinicians. Thoussand Oaks C, editor: Amgen Inc; 2000.
99. Lam J, Abu-Amer Y, Nelson C, Fremont D, Ross F, S. T. Tumour necrosis factor superfamily cytokines and
the pathogenesis of inflammatory osteolysis. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl II):ii82-83.
100. Maini R, St. Clair E, Breedveld F, Furst D, Kalden J, M. W. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor
alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant metho-
trexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939.
101. Maini R, Breedveld F, Kalden J, Smolen J, Furst D, M. W. Sustained improvement over two years in physical
function, structural damage, and signs and symotoms among patients with rheumatoid arthritis treated with
infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50:1051-1065.
102. Smolen J.S, Han C, Bala M, Maini R.N, Kalden J.R, van der Heijde D, et al. Evidence of radiographic benefit
of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improve-
ment: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with
concomitant therapy study Arthritis Rheum. 2005;52(4),:1020-1030.
103. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Takase K, Leon-Garcia M, Emery P, et al. Efficacy of biological dis-
ease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014; Online First, published
on January 7, 2014 as 10.1136/annrheumdis-2013-204577.
104. van der Heijde D, Dijkmans B, P. G. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis:
results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582–591.
105. Braun J, Landewe R, KG. H. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis
after treatment with infliximab: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled mag-
netic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2006; 54:1646–1652.
106. Goh L, S. A. Update on biologic therapies in ankylosing spondylitis: a literature review. International Journal
of Rheumatic Diseases. 2012;15:445–454.
107. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov V, L. M. Efficacy and safety of infliximab plus
naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the dou-
ble-blind, placebo-controlled INFAST study. Ann Rheum Dis 2014;73:101–107.
108. Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman D, Wassenberg S, Zhou B, Beutler A, et al. The Infliximab Multinational
Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum
Dis. 2006;65(8):1038-1043.
109. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Moreland L, M. W. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis
factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitent
methotrexate: the ARMADA study. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
110. van de Putte L, Atkins C, M. M. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheu-
matoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic dryg treatment failed. Ann Rheum Dis.
2004;63:508-516.
111. Keystone E, Kavanaugh A, J. S. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with ada-
limumab (a human anti-tumor necrosis alpha antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving
117
concomitent methotrexate therapy: a randomised, placebo-controlled 52 week trial. Arthritis Rheum
2004;50:1400-1411.
112. Weinblatt M, Keystone E, Furst D, Kavanaugh A, Chartash E, O. S. Long term efficacy and safety of ada-
limumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Intern
Med 2006;65:753-759.
113. Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, S. C. The PREMIER Study: a multicentric, randomized, double-
blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or
adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous metho-
trexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
114. van der Heijde D, Kivitz A, MH. S. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondyli-
tis: results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
2006;54:2136–2146.
115. Rudwaleit M, Olivieri I, KA. B. Adalimumab is effective and well tolerated in treating patients with anky-
losing spondylitis who have advanced spinal fusion. Rheumatology (Oxford). 2009;48:551–557.
116. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease P, Maksymowych W, M. B. Efficacy and safety of ada-
limumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-con-
trolled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013;72:815–822.
117. Keystone EC, Genovese MC, L. K. Golimumab, a human antibody to TNF-α given by monthly subcutaneous
injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate:the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis.
2009;68:789–796.
118. Kay J, M. R. Golimumab: A novel human anti-TNF-α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid
arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58 (4):964-975.
119. Inman RD, Davis JC Jr, D. vd H. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis:
results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58:3402–
3412.
120. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman DD, et al. Golimumab in
psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2504-2517.
121. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman D, van der Heijde D, et al. Clinical efficacy,
radiographic and safety findings through 5 years of subcutaneous golimumab treatment in patients with ac-
tive psoriatic arthritis: results from a long-term extension of a randomised, placebo-controlled trial (the GO-
REVEAL study). Ann Rheum Dis. 2014;[Epub ahead of print].
122. McDonnell T, Ioannou Y, A. R. PEGylated drugs in rheumatology--why develop them and do they work?
Rheumatology (Oxford). 2014;53(3):391-396.
123. Keystone E, van den Heijde D, D M. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective
Than Placebo Plus Methotrexate In Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum. 2008;58;11:3319–
3329.
124. Smolen J, Landewe R, P. M. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheuma-
toid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009;68:797–804.
125. Fleischmann R, Vencovsky J, RF. vV. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks
in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the
FAST4WARD study. Ann Rheum Dis. 2009;68:805–811.
126. Landewé R, J B, Deodhar A, Dougados M, Maksymowych W, P. M. Efficacy of certolizumab pegol on signs
and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind
randomised placebo-controlled phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39–47.
127. Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D, et al. Effect of certolizumab
pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24 week results of a Phase 3 double-blind
randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):48-55.
128. Klareskog L, van der Heijde D, J. dJ. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate
compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomized trial.
Lancet 2004;363:675-681.
118
129. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, Ferraccioli G, Dougados M, Robertson D, et al. Two-Year Clinical
and Radiographic Results With Combination Etanercept–Methotrexate Therapy Versus Monotherapy in
Early Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheum. 2010;62:674–682.
130. Cañete J, J. P. Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis. Current Topics in Medicinal Chemistry.
2013;13:752-759.
131. Dougados M, Braun J, S. S. Efficacy of etanercept on rheumatic signs and pulmonary function tests in ad-
vanced ankylosing spondylitis: results of a randomised double-blind placebo-controlled study (SPINE). Ann
Rheum Dis 2011;70(799–804).
132. Song I, Weib A, Hermann K, Haibel H, Althoff C, D. P. Similar response rates in patients with ankylosing
spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results
from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis 2013;7:823–825.
133. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, DJ. B. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis
and psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2000;29;356(9227):385-390.
134. Sterry W, Ortonne JP, B. K. Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic
arthritis: PRESTA randomized double blind multicentre trial. BMJ 2010;340:C147.
135. Bruner V, Atteno M, Spanò A, Scarpa R, R. P. Biological therapies for spondyloarthritis. Ther Adv Muscu-
loskel Dis. 2014;6(3) 92–101.
136. Miserocchi E, Modorati G, Pontikaki I, Meroni P, V. G. Long-term treatment with golimumab for severe
uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2013:(Epub ahead of print).
137. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam J, Smolen J, Buch M, Gossec L, et al. Safety of synthetic and biological
DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for
management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:529–535.
138. Rueda Gotor J, R. BA. Tocilizumab in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2011;6S3:S29-32.
139. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab mon-
otherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the
AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):88-96.
140. Kaufmann J, Feist E, Roske AE, WA. S. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients
with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin
Rheumatol. 2013;May 24. [Epub ahead of print].
141. Smolen J, Landewé R, F B. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with syn-
thetic and biological disease modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–
509.
142. Meier F, Frerix M, Hermann M, U. Ml-L. Current immunotherapy in rheumatoid arthritis. Immunotherapy.
2013;5(9):955–974.
143. Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, interleukin-17A inhibition in ankylosing spondylitis. N Engl
J Med. 2015; 373:2534-48.
144. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, et al. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic
arthritis. N Engl J Med. 2015; 373(14):1329-39.
145. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, McInnes IB, Puig L, Li S, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23
p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-
biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3,
multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis.
2014;73(6):990-999.
146. Caporali R, Bugatti S, Cavagna L, Antivalle M, P. S-P. Modulating the co-stimulatory signal for T cell acti-
vation in rheumatoid arthritis: Could it be the first step of the treatment? Autoimmunity Reviews 2014;13
49–53.
147. Weinblatt ME, Schiff M, R. V. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for
rheumatoid arthritis: findings of a Phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis
Rheum. 2013;65(1):28–38.
148. Edwards J, G. C. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B
lymphocyte. Rheumatology (Oxford) 2001;40:205-211.
149. Edwards J, Szczepanski A, P. E. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheuma-
toid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-2581.
119
150. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, A. K. The efficacy and safety of rituximab
in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb double-
blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-1400.
151. Ding HJ, C. G. New biologic therapy for systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Pharmacology
2013;13:405–412.
152. FDA. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm251946.
htm. 2011.
153. Stone JH, Merkel PA, R. S. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J
Med. 2010;363:221-232.
154. Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al. Efficacy of remission-induction
regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013; 369(5): 417-427.
155. FDA. "FDA approves Benlysta to treat lupus" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA).
March 9, 2011. 2011.
156. Schneider P. The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation. Curr Opin Immunol. 2005;17(3):282–
289.
157. Navarra SV, Guzma RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of
belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3
trial. Lancet 2011;377:721-731.
158. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzova D, et al. A phase III, randomized, placebo-
controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3918-3930.
120
CAPITOLUL IV. ARTROZA
9. ARTROZA
Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Mihaela Milicescu
 Definiție
Artroza este un grup complex de suferinţe caracterizate de degradare activă şi procese
reparatorii la nivelul cartilajului articular şi osului subcondral asociate cu inflamaţie sinovială.
De remarcat că, în prezent, artroza nu mai este considerată doar o patologie degenerativă, strict
mecanică („tear and wear”) ci rezultatul unor procese complexe care influențează
funcționalitatea articulației ca organ [1, 2].
 Epidemiologie
Artroza este cea mai frecventă suferinţă articulară umană. Prevalenţa creşte cu vârsta,
modificările radiografice fiind mai frecvente decât acuzele clinice, aproximativ 70% peste 65
ani. Nu există o suprapunere perfectă între severitatea modificărilor articulare radiologice şi
acuzele clinice. Pe ansamblul populaţiei femeile sunt mai frecvent afectate în raport cu bărbaţii
în special după 55 de ani (mai ales la nivelul mâinilor şi genunchilor). În ultimele decenii artroza
este plasată între primele 25 de cauze de disabilitate la nivel mondial [1, 2].
 Etiopatogenie
Artrozele pot fi primare, idiopatice (în general la persoane peste 60 de ani) sau
secundare altor boli articulare sau extraarticulare.
Artroze primare:
 La nivelul mâinilor: artroze carpometacarpiane 1 (CMC 1), interfalangiene proximale
(IFP), Interfalangiene distale (IFD).
 La nivelul picioarelor: artroze metatarsofalangiene 1 (MTF1).
 La nivelul genunchilor: artroza femurotibiala - gonartroza, artroza femuropatelară.
 Coxartroza.
 La nivelul coloanei vertebrale: spondiloza, discartroza, artrozele interapofizare.
 Artroza acromioclaviculară.
121
Cauze de artroze secundare:
 Cauze congenitale sau de dezvoltare: luxaţie congenitală de şold, stări displazice.
 Traumatisme.
 Boli inflamatorii articulare: poliartrită reumatoidă, spondilartrite.
 Artrite induse de cristale.
 Artrite septice.
 Boli metabolice: ocronoză, hemocromatoză, boala Wilson.
 Boli endocrine: acromegalie, diabet, hiperparatiroidism, obezitate.
 Artroze endemice: Kashin – Beck, Mseleni.
 Diverse: boala Paget a osului, artropatia neuropată Charcot, boala de cheson, hemoglo-
binopatii şi altele [1, 2, 3, 4].
Au fost identificați factori favorizanţi ai apariţiei artrozelor primare:

 Factori mecanici. Displaziile articulare, hipermobilitatea articulara, densitatea minerală
osoasă mare sunt asociate cu risc crescut de artroze ca şi traumele majore şi / sau cele
minore repetitive. Sportul de performanţă crește riscul de artroze: artroza MCF – box,
arte marţiale; artroza umărului – handbal, baseball; gonartroza – baschet, fotbal; artroza
gleznelor – dans, balet. Profesii: minerit, agricultură, construcţii. Exerciţiul fizic
moderat, constant nu creşte riscul de artroze. Repaus articular total prelungit conduce la
atrofia cartilajului articular. Atrofia musculară și / sau denervarea musculară determină
o creştere a riscului de dezvoltare a artrozelor [1, 2, 3, 4].
 Sexul feminin. Pe ansamblul populaţiei femeile sunt de 2 ori mai des afectate de artroză
în raport cu bărbaţii. Prevalenţa creşte după 55 de ani şi menopauză. Tratamentul de
substituţie ar putea avea efecte favorabile. Artrozele IFD ar putea avea o transmitere
autosomal dominantă pe linie maternă. În majoritatea ţărilor dezvoltate longevitatea
sexului feminin este mai mare decât a sexului masculin ceea ce ar putea explica de
asemenea afectarea artrozică mai importantă a femeilor [1, 2, 3, 4].
 Obezitatea. Este asociată cu apariția și agravarea gonartrozei și coxartrozei. Se asociază
de asemenea cu artroza mâinilor. Obezitatea favorizează artroza atât prin efect mecanic
cât și prin adipokine (leptina, adiponectina, visfatina, resistina) care pot fi găsite și în
lichidul articular și stimulează inflamaţia articulară. Scăderea în greutate la persoanele
supraponderale are efect favorabil asupra evoluției artrozelor [1, 2, 3, 4].
 Vârsta. Înaintarea în vârstă determină subţierea și fragilizarea cartilajului articular,
scăderea răspunsului la stimuli anabolizanţi, producţie inadecvată de colagen şi
proteoglicani, scăderea conținutului de apă. Vârstnicii au diferite grade de hipotrofie
musculară și pot asocia tulburări neurologice. În plus se remarcă la nivelul cartilajului
artrozic fenomene de senescenţă si apoptoză condrocitară cu betagalactozidază
condrocitară crescută. Cartilajul articular artrozic are mitocondrii “îmbătrânite” cu
modificări ciclu respirator şi potenţial membranar.
 Predispoziţia genetică. Concordanța de dezvoltare a artrozelor este mai mare la
monozigoţi decât la dizigoţi și decât la rude de grad I. Artroze IFD la femei sunt frecvent
întâlnite și la mama și / sau sora pacientei având o posibilă transmitere autosomal
dominantă pe linie maternă. Pot fi transmise genetic și alte caracteristici fizice care
favorizează apariția artrozelor cum ar fi densitatea minerală osoasă crescută sau
122
hipermobilitatea articulară. Variante ale genelor colagenului II, IV, V și variante ge-
netice ale grupului de gene al IL-1 favorizează apariția artrozelor. Combinaţii frecvente
de artroze transmise familial sunt: coloană – mâini, coloană – genunchi, mâini –
genunchi [6, 7].
 Localizarea articulară. Modificările de vârstă sunt mai importante la nivelul genunchilor
și şoldurilor decât la glezne. Numărul de receptori pentru IL-1 sunt mai numeroși la
nivelul condrocitelor din genunchi decât la nivelul condrocitelor din articulațiile
gleznelor, în plus producţia de ARN mesager pentru MMP este mai mare în condrocitele
genunchilor față de condrocitele din articulațiile gleznelor [1, 3].
 Localizarea geografică. Clasic caucazienii făceau mai frecvent coxartroză iar
afroamericanii – gonartroză. Kashin – Beck (Asia) este o formă de artroză endemică:
apare în comunități rurale, este neereditară, afectează tinerii, asociază tulburări de
creştere și dezvoltare, are afectare articulare multiplă. Etiologia este parțial cunoscută:
deficit seleniu și / sau iod, orez contaminat cu toxine fungice, pesticide [8].
 Inflamaţia. În artrozele experimentale se constată sinteze precoce de IL-1 și inflamație
precoce. Citokina principală în artroză este probabil IL-1. Severitatea artrozelor este
corelată cu nivelul local IL-1, TNF, IL-6 și gradul de inflamaţie sinovială. IL-4, IL-10,
IFN beta, VIP au efect protector în artrozele experimentale [1, 2, 3, 4].
 Diverse. Fumatul se asociază în unele studii cu risc crescut de artroze. Există date
privind rolul deficitelor de vitamina D, calciu, vitamina C, vitamina E, vitamina K,
oligominerale (seleniu, bor) în apariția artrozelor [1, 2, 3, 4].
Cartilajul articular este neinervat şi nevascularizat. Nutriţia cartilajului se realizează prin

difuziune şi absorbţie. Rolurile cartilajului sunt: absorbţia şocurilor şi crearea unei zone de
frecare joasă prin lichidul sinovial şi prin molecule superficiale (cum ar fi lubricina). Cartilajul
articular este alcătuit din fibre, proteoglicani, condrocite. Reţeaua de fibre este formată de co-
lagen tip II şi punţi de colagen IX, XI. Această reţea asigură o compresie a cartilajului de aprox-
imativ 3 atmosfere şi de asemenea permite ancorarea condrocitelor şi proteoglicanilor. Prote-
oglicanii conţin grupări polare care reţin apa la nivelul cartilajului şi sunt de două tipuri: cu
masă mică neagregaţi (biglican, decorina) şi cu masă mare agregaţi. Proteoglicanii cu masă
mare sunt formaţi din molecule de condroitin sulfat şi keratan sulfat fixate pe un filament central
proteic prin intermediul unor proteine de legare formând aşa - numiţii agrecani. La rândul lor
agrecanii se fixează pe un filament central de acid hialuronic formând agregate macromolecu-
lare. Încărcarea cu apă a cartilajului este reglată cele două forţe opuse: forţa de atragere a mol-
eculelor de apă de către grupările polare ale proteoglicanilor şi forţa de compresie a reţelei de
fibre de colagen. În metabolismul cartilajului sunt implicaţi diferiţi mediatori cu rol catabolic
ca IL-1 (probabil citokina principală a artrozei), TNF alfa, IL-6 şi altele. IL-1 scade sinteza
colagen II şi IX, creşte sinteza colagen I şi III determinând fibroza cartilajului articular, creşte
producția de IL-6 și metaloproteinaze matriceale. Există de asemenea mediatori cu rol anabolic
ca TGF beta, IGF, IL-1Ra, IL-4, IL-10 [1, 4].
Metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt proteaze cu un atom de Zn în moleculă. Ex-
istă mai multe tipuri de MMP: colagenaze - MMP 1, 8, 13 (care degradează cu precădere
colagenul tip II), gelatinaze - MMP2, 9, stromelizine - MMP3, 10, 11, agrecanaze – ADAMTS.
123
Producția MMP este stimulată de citokinele cu efect catabolic: IL-1, TNF alfa. MMP sunt in-
activate de inhibitorii tisulari ai MMP (TIMP). ADAMTS 4 şi 11 si MMP 13 sunt elemente
majore în artroze [1, 3, 4].
În patogenia artrozelor se presupune că momentul inițial al bolii este degradarea reţelei
de colagen și / sau stimularea mecanică (sau de altă natură) excesivă a condrocitelor cu degra-
dare și moarte celulară ceea ce duce la producţie crescută de citokine catabolice și MMP cu
degradarea intensă a cartilajului articular şi răspuns reparator insuficient. Iniţial există o fază
hipertrofică (in vivo poate fi vizualizată prin RM), ulterior faza atrofică [1, 3, 4].
Macroscopic cartilajul articular prezintă inițial edem și microfisuri, ulterior aspect fibri-
lar și fisuri de diferite profunzimi ajungând în final la dezgolirea osului subcondral. Osul sub-
condral supus unei presiuni crescute răspunde prin osteocondensare care este caracterizată de
acumulare de material osteoid dar cu mineralizare deficitară. Staza venoasă osoasă scade supli-
mentar complianţa. Apariţia osteofitelor sub acțiunea TGF ar putea reprezenta un mecanism
adaptativ de creştere a suprafeţei articulare. La nivelul osului subcondral pot apărea și chiste
osoase provocate de microfracturi subcondrale și posibil de pătrunderea lichidului sinovial sub
presiune. Capsula articulară este îngroşată, fibrozată. Sinoviala este hipertrofiată, hipervascu-
larizată. Pot apărea leziuni ligamentare și diferite grade de hipotrofie musculară în vecinătatea
articulației afectate [1, 4].
 Manifestări clinice
Pacienții cu artroză au diferite simptome și semne care îi determină să se prezinte la
medic.
o Simptome:
- Durerea este simptomul principal. Este în general o durere de tip mecanic cu punct de
plecare în osul subcondral, capsula articulară, sinoviala articulară, ligamente, muşchi și este
influențată de diferiți factori psihosociali. Cartilajul articular artrozic nu este dureros nefiind
inervat.
- Redoarea matinală este în general scurtă < 30 minute spre deosebire de poliartrita reuma-
toidă. Pacienții acuză frecvent pe parcursul zilei fenomenul de “înghețare” articulară (“gelling”)
care constă în fenomene de redoare articulară apărute după menținerea prelungită a unei poziții.
- Senzaţia de instabilitate articulară
- Impotenţa funcţională este adesea semnificativă și depinde de tipul și severitatea
artrozelor.
- Scăderea calităţii vieţii (poate fi evaluată utilizând scale cum ar fi HAQ, WOMAC) este
marcată la pacienții cu forme severe de artroze.
o Semne:
- Deformarea și mărirea de volum a articulației.
- Dureri la palparea interliniului articular.
- Cracmente la mobilizare.
- Tumefacţia articulară este posibilă dar nu este obligatorie, apare în general în cazul
reactivării artrozei.
- Limitarea mobilităţii articulare.
124
- Atrofii musculare în vecinătatea articulației afectate [1, 9].
o Forme clinice:
- Artroza primară: afectează IFD, IFP, CMC I, acromioclaviculară, coloană, şold, genun-
chi, MTF I.
- Artroza atipică probabil secundară: afectează articulații care nu sunt în general afectate
de artroza primară cum ar fi MCF, RUC, cot, umăr, gleznă dar poate afecta și articulații tipice
pentru artroza primară.
- Boala artrozică / artroza generalizată: afectarea a 3 articulaţii periferice + 1 axială.
- Artroze genetice.
- Artroze endemice.
- Artroza erozivă a mâinilor. Afectează IFD, IFP, CMC I, MTF I. Apare la femei > 50 ani.
Poate avea pusee inflamatorii asemănătoare cu poliartrita reumatoidă dar cu tablou biologic
normal. Radiologic articulațiile afectate au eroziuni cu aspect de “aripă de pescăruş”.
- Artroza rapid progresivă. Afectează în general femei vârstnice. Se caracterizează prin
distrucţii articulare rapide în special la nivel articulațiilor coxofemurale. Unele cazuri sunt ar-
trite induse cristale de pirofosfat de calciu sau de hidroxiapatita [1, 2, 3, 9].
 Explorări paraclinice
o Examene de laborator
Examene de rutină sunt normale și nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul
diferențial. Lichidul articular, dacă poate fi extras, este clar sau uşor opalescent, vâscozitate
normală, pot apărea resturi cartilaj, numărul de leucocite este mic < 2000 / mmc; iar polimor-
fonuclearele neutrofile sunt < 25% din totalul leucocitelor. Au fost identificați o serie de mark-
eri de degradare a cartilajului articular: COMP (proteina oligomerică a matricei cartilajului),
CS seric, CTX I şi CTX II (peptide carboxiterminale rezultate din degradarea colagenului tip II
din cartilaj şi tip I din os), MMP - 1, MMP – 3, sRAGE (receptorul solubil pentru produsele
finale ale glicării avansate) care sunt utilizați în studii sau sunt în curs de evaluare [1, 9].
o Alte explorări
Radiografia clasică (Fig. 1) este explorarea de bază în artroză şi arată modificările tipice:
scăderea înălțimii spaţiului articular, condensarea osului subcondral, apariția osteofitelor,
chistele osoase. Poate evidenția stări predispozante ale artrozelor (stări displazice, oste-
onecroză, modificări de artrită) şi alte elemente patologice. Există mai multe scale radiografice
utilizate pentru stadializarea artrozei cum ar fi scala Kellgren – Lawrence care ia în calcul
scăderea înălţimii (îngustarea) spaţiului articular, condensarea (scleroza) subcondrală şi
prezenţa osteofitelor.
Ecografia musculoscheletală este foarte utilă în evaluarea pacienţilor artrozici. În fazele
incipiente permite detectarea subţierii cartilajului articular şi osteofitelor mici înaintea apariţiei
modificărilor radiografice. În cazul pacienţilor cu artroză constituită, ecografia evidenţiază
modificările cartilajului articular, prezenţa osteofitelor şi poate detecta colecţiile articulare chiar
mici şi patologia periarticulară care poate însoţi frecvent artroza: tenosinovite, bursite, ente-
zopatii, chist Baker. Ecografia musculoscheletală creşte semnificativ acurateţea manevrelor lo-
cale de aspiraţie şi / sau injectare.
125
Rezonanţa magnetică nu este utilizată de rutină în artroze dar tinde să devină una dintre
explorările principale deoarece evidenţiază precoce modificări cum ar fi subţierea cartilajului
articular, edemul osos şi remodelarea subcondrală, eroziunile osoase, leziunile de părţi moi.
Tomografia computerizată, tomografia cu emisie de pozitroni şi scintigrafia osoasă au
indicaţii limitate în artroză [1, 10].
Artroscopia este foarte utilă în special în cazul afectării articulaţiilor mari atât pentru
diagnostic pozitiv şi diferenţial cât şi pentru tratament local [1].
 Diagnosticul pozitiv și diferențial

Diagnosticul pozitiv se bazează pe elementele clinice descrise respectiv simptome (du-
rere mecanică, redoare relativ scurtă + “îngheţare”, instabilitate, impotenţă funţională, scăderea
calităţii vieţii), semne (deformare articulară, dureri la palpare, tumefacţie, limitarea mobilităţii,
cracmente, atrofii muscular) asociate cu aspect imagistice (radiologice – scaderea înalţimii
spaţiului articular, condensare subcondrală, osteofite, chiste osoase – eventual ecografie sau
mai rar RM) şi examenul lichidului articular dacă este posibil.
Diagnosticul diferenţial se poate face cu:
Poliartrita reumatoidă. Apar artrite, afectarea articulară este simetrică, modificările ra-
diologice şi ecografice sunt diferite, există modificări ale testelor de laborator atât probe in-
flamatorii nespecifice (VSH, CRP crescute) cât şi prezenţa unor modificări imunologice ca FR
şi anticorpi anti CCP.
Spondilartrite. Apar artrite, entesite, sacroileită. Există modificări imagistice
(radiografie, rezonanţă magnetică, ecografie) specifice. Apar creșteri de VSH, CRP. Există un
marker genetic - HLA- B27.
Artrite induse de cristale. Apar artrite şi suferinţe periarticulare. Aspectele imagistice
(radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică) sunt diferite de artroză. Examenul lichidului ar-
ticular evidenţiază cristale. Pot apărea modificări ale testelor de laborator ca modificări inflam-
atorii nespecifice (creşteri VSH, CRP), crestere de acid uric seric.
Suferințe periarticulare. Diagnosticul diferenţial se face pe baza examenului clinic şi
aspectelor imagistice (radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică).
În funcţie de situaţia clinică pot intra în diagnosticul diferenţial al artrozelor şi alte
suferinţe cum ar fi osteoporoza, boala Paget a osului, osteonecroza aseptică, artrita septica, si-
novita vilonodulară, metastazele osoase, osteoartropatie hipertrofiantă. Diagnosticul diferenţial
se bazează pe aspectele clinice, imagistice (radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică,
tomografie computerizată) şi de laborator [1, 9, 10, 20, 21, 22].
126
A B
C D
E F
Fig. 1. A- Coxartroza; B- Gonartroza; C- Artroză mâini; D- Artroza MTF 1;
E- Spondiloza cervicală; F- Spondiloza lombară
127
 Evoluţie şi complicaţii
Evoluţia artrozelor este în general lent progresivă (decenii) cu acutizări şi stabilizări [1, 9].
Pot apărea mai multe tipuri de complicaţii:
o Reactivarea artrozei cu accentuarea durerilor, tumefacţie, impotenţă funcţională.
o Suferinţe periarticulare: chiste sinoviale (chistul Baker), bursite, tenosinovite.
o Corpi intraarticulari – fragmente de cartilaj sau de osteofite care plutesc liber în articu-
laţie.
o Probleme profesionale – nevoia unui program redus de muncă, şomaj, pensionare
anticipată.
o Accidente casnice sau de muncă.
o Probleme familiale.
o Invaliditatea de diferite grade poate fi o consecinţă a artrozei şi este mai frecventă în
coxartroză şi gonartroză. Este necesară uneori protezarea articulară sau un alt tip de
intervenţie ortopedică.
o Scăderea calităţii vieţii.
o Depresie.
o Complicaţii ale tratamentului.
 Tratamentul artrozei [11, 12, 13, 14, 15, 16]

Prevenirea artrozelor
o Depistarea precoce a factorilor de risc. Se face încă de la naştere la consultul iniţial al
neonatologului dar este importantă continuarea acestei activităţi în perioada şcolară.
o Orientarea profesională corectă.
o Medicina muncii şi medicina sportivă au un rol important în prevenirea diferitelor
patologii inclusiv în prevenţia artrozei.
o Este foarte importantă respectarea regulilor de protecţia muncii de la fiecare loc de
muncă.
o În general evitarea sau limitarea ca şi tratarea traumatismelor semnificative accidentale,
profesionale sau sportive poate diminua riscul de artroză.
o Normalizarea greutăţii la supraponderali.
Exerciţiul fizic constant moderat constituie o modalitate de prevenţie a mai multor cat-
egorii de boli inclusive artroza [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Principii de tratament în artroză.
o Calmarea durerilor.
o Intârzierea evoluţiei.
o Prevenirea deficitului funcţional.
o Menţinerea calităţii vieţii.
În tratamentul artrozelor pot apărea probleme atât din partea medicului cât şi din partea
pacientului deoarece există o neîncredere în tratament, boala fiind considerată o consecinţă in-
evitabilă a îmbătrânirii şi uzurii, o tendinţă la adaptarea limitativă în special la vârstnici ca şi
patologii asociate care limitează resursele terapeutice.
128
Tratamentele utilizate în artroze pot fi grupate în tratamente nefarmacologice, farmaco-
logice şi ortopedico – chirurgicale.
Tratamentul nefarmacologic presupune:

o Educarea pacientului şi familiei pacientului în privinţa artrozei.
o Încurajarea participării pacientului la programe de automanagement.
o Dezvoltarea şi personalizarea asistenţei sociale pentru persoanele cu artroză.
o Incurajarea atingerii greutăţii adecvate în cazul pacienţilor obezi sau supraponderali.
o Participarea la exerciţii fizice aerobice pentru creşterea mobilităţii şi forţei.
o Tratament de recuperare.
o Utilizarea constantă acasă şi la locul de muncă a diferitelor dispositive medicale, orteze,
tipuri de încălţăminte concepute pentru a reduce şocurile şi încărcarea articulară şi pentru a
creşte confortul pacientului.
o Adaptarea şi utilizarea unor dispozitive pentru uşurarea activităţilor casnice şi profesionale
– scaune de birou mobile, scară rulantă, rafturi, mânere şi închizători adaptate, instrumente
de scris adecvate, adaptări diverse pentru autovehicule personale. [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Tratamentul farmacologic
Tratament topic.
Se pot utiliza unguente cu Capsaicina (substanţă extrasă din ardei iute) care determină
analgezie prin depleţie locală de substanţa P din terminaţiile nervoase. Se aplică local de 3 - 5
ori/zi. Poate provoca reacţii locale de tip eritem, prurit. Se pot utiliza de asemenea local anti-
inflamatoare nesteroidiene (AINS) sub forma de unguent, gel, spumă. Absorbţia sistemică este
limitată iar structurile articulare profunde nu pot fi adecvat tratate prin această metodă. La ne-
voie pot fi utilizate şi anestezice locale [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Tratament sistemic
În tratamentul sistemic al artrozelor se utilizează analgetice, AINS şi diferite tipuri de
suplimente alimentare. Ca analgetice se utilizează în special Paracetamolul în doze de 2 - 4 g
/zi. La nevoie Paracetamolul poate fi completat sau înlocuit cu analgetice opioide minore cum
ar fi Tramadol 100 - 300 mg/zi sau Codeina 20 - 80 mg/zi. Opioidele majore nu sunt recoman-
date de rutină în artroze şi sunt eventual rezervate unor cazuri special în funcţie de raportul risc
- beneficiu. AINS clasice şi de tip COX - 2 specifice se utilizează frecvent în artroze. Alegerea
preparatului se bazează pe eficienţă, toleranţă, experienţa medicului şi pacientului cu un anumit
preparat. Se recomandă utilizarea unor doze şi durate minim necesare în funcţie de situaţia
clinică. Tratamentul cu AINS (în special de lungă durată) are riscuri semnificative de apariţie a
unor reacţii adverse digestive (ulcer, gastrită, hemoragie digestivă superioară, perforaţie, enter-
opatie), cardiovasculare şi renale. Aceste reacţii adverse sunt favorizate de dozele mari de
AINS, antecedentele patologice de acelasi tip, medicaţii concomitente cum ar fi antiagregante,
anticoagulante, glucocorticoizi, boli cronice severe (ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă,
boală renală cronică). Se recomandă utilizare concomitentă de inhibitori de pompă protonică la
pacienţii cu risc de reacţii adverse digestive sau tratament cronic cu Aspirina în doze antiagre-
gante [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple AINS.
129
Ca suplimente alimentare se utilizează o mare varietate de produse care conţin diferite
combinaţii de glicosaminoglicani, condroitin, derivaţi de soia şi avocado, vitamine, oligominer-
ale, extracte vegetale şi altele. Aceste produse au fost considerate inţial ca fiind apte să producă
o regenerare a cartilajului articular artozic sau măcar o diminuare a ratei de degradare a carti-
lajului articular, efecte care nu au putut fi demonstrate în studii mari. Utilizarea acestor supli-
mente pe termen lung (luni – ani) poate produce ameliorări simptomatice astfel încât ele au fost
grupate în categoria medicaţiei cu acţiune lentă simptomatică pentruartroză (SYSADOA =
symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis) [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple.
Pentru artroză pot fi folosite şi mai multe categorii de tratament local intraarticular.
Dintre acestea există date în special pentru tratamentul cu glucocorticoizi şi pentru derivaţii de
acid hialuronic.
Tratamentul intraarticular cu glucocorticoizi se utilizează în special când se doreşte un
efect simptomatic şi antiinflamator rapid (de exemplu pentru reactivarea unei gonartroze). Doza
de preparat este adaptată articulaţiei (mică – IFP / medie - cot / mare - genunchi) şi se reco-
mandă în general un maxim de 3-4 infiltraţii/an. După infiltraţie este utilă o perioadă de 1-7
zile de repaus articular. Principalele preparate utilizate în ţara noastră sunt Betametazona (Di-
prophos) şi Metilprednisolonul (Depo-Medrol). Principalele reacţii adverse sunt atrofia cu-
tanată şi de părţi moi, infecţiile [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Derivaţii de acid hialuronic (exemple de denumiri comerciale Hylan, Synvisc, Hyalgan,
Sinovial, Ostenil, Crespine, Arthromac etc) se utilizează atunci când se doreşte un efect tera-
peutic lent şi stabil în cazul unor pacienţi artrozici cu dureri cronice şi limitarea activităţilor.
Există studii care susţin că administrarea repetată la pacienţii cu gonartroză sau coxartroză oferă
beneficii simptomatice şi întârzie protezarea. Există date şi pentru utilizarea în artrozele de
articulaţii mici şi umeri. În funcţie de preparat se face o cură de 1 injecţie intraarticulară sau de
3 - 5 injecţii intraarticulare (1 injecţie pe săptămână) la 6 – 12 luni [11, 12, 13, 14, 15, 16].
Plasma bogată în plachete este o modalitate de tratament în care se administrează in-
traarticular plasma proprie a pacientului obţinută prin centrifugarea şi procesarea sângelui
recoltat de la pacient. Există date încurajatoare privind această metodă terapeutică în artroză şi
suferinţe periarticulare [16].
Tratamentul ortopedico-chirurgical
Este indicat la pacienţii cu artroze semnificative şi afectare funcţională marcată, cu
răspuns insuficient la tratamentul conservator. Se utilizează în special:
o Artroscopia. Este utilă atât în diagnostic cât şi în tratament. Prin lavajul articular, înlăturarea
corpilor intraarticulari, corectarea leziunilor cartilaginoase, ligamentare sau meniscale şi
eventual prin abraziunea cartilaj poate duce la beneficii semnificative pentru pacienţi.
o Protezarea articulară. Este principala tehnică recomandată la ora actuală în artrozele avan-
sate. Indicaţiile principale sunt în gonartroză şi coxartroză atunci când un pacient diagnos-
ticat cu acest tip de artroză prezintă: dureri intense inclusiv nocturne, pierdere de funcţie
articulară cu dificultăţi la mers pe distanţe scurte sau la statul în picioare peste 20 - 30 mi-
nute.
o Forarea osului subcondral (ca şi abraziunea cartilajului) constituie o metodă prin care se
încearcă refacerea cartilajului articular cu efecte limitate.
130
o Grefa de cartilaj (+/- factori de creştere) este o metodă de perspectivă în special în formele
incipiente de artroză unde defecte focale de cartilaj pot fi corectate prin această tehnică [11,
12, 13, 14, 15].
 Forme particulare de artroză
 Coxartroza (artroza coxo – femurală)

Poate fi primară sau secundară. Afectarea pe sexe este egală. Există mai multe tipuri de
situaţii care pot determina coxartroza: stări displazice coxofemurale (acoperire insuficientă de
cap femoral, insuficienţă de cotil, unghi cervicodiafizar deschis), artrite, boli metabolice, trau-
matisme, necroză aseptică de cap femural, boala Paget a osului şi altele. Pacienţii acuză dureri
la nivelul feţei anterioare a coapsei uneori cu iradiere până la genunchi şi / sau la nivel tro-
hanterian cu iradiere pe faţa lateral a coapsei şi / sau pe fesă cu iradiere pe faţa posterioară a
coapsei. Pacienţii relatează de asemenea dificultăţi la mers, urcatul scărilor, intratul in cada de
baie, poziţia picior peste picior. Examenul fizic evidenţiază mers şchiopătat cu evitarea spri-
jinului pe şoldul afectat, atrofie musculară la nivelul coapsei şi fesei, dureri la mobilizarea
coxofemurală activă şi pasivă şi limitarea mobilităţii coxofemurale iniţial la rotaţie internă si
extensie apoi şi la alte mişcări. Examenul radiografic arată diferite combinaţii de modificări
caracteristice: îngustarea spaţiului articular, condensare subcondrală, osteofite, chiste şi de ase-
menea pot fi evidenţiate elemente etiologice cu ar fi stări displazice, necroza aseptic de cap
femoral, artrite, leziuni traumatice [1, 9].
Criterii ACR de clasificare a coxartrozei sunt:

o Dureri de şold + 2 din următoarele 3
o VSH < 20 mm/h
o Radiologic - osteofite la nivelul femurului şi / sau acetabulului.
o Radiologic - îngustarea spaţiului articular [20].
 Gonartroza (artroza femurotibială). Artroza femuropatelară.

Gonartroza este favorizată de obezitate, sex feminin, vârsta > 50 ani, genunchi var /
valg, traumatisme, leziuni ligamente / menisc, artrite, tulburări de circulatie venoasă la nivelul
membrelor inferioare, artroze IFD. Pacienţii acuză dureri la nivelul genunchilor anterior, me-
dial, lateral sau profund şi la mobilizarea patelei în cazul artrozei femuropatelare. Frecvent
pacienţii raportează că durerea iniţială apare la urcatul scărilor. Examenul fizic evidenţiază de-
formare articulară, uneori tumefacţie, cracmente, limitarea mobilitătii, dureri la palpare şi / sau
mobilizare, atrofie muscular la nivelul cvadricepsului, uneori tumefacţie poplitee prin apariţia
unui chist Baker. Examenul radiologic al genunchiului în incidenţă anteroposterioară poate ev-
idenţia modificările caracteristice de artroză iar pentru artroza femuropatelara se recomandă
examen radiologic de profil [1, 9].
 Criterii ACR de clasificare a gonartrozei sunt de mai multe tipuri.

o Criterii clinice
Dureri genunchi + 3 din următoarele 6:
1.Vârsta > 50 ani.
131
2.Redoare < 30 min.
3.Cracmente.
4.Dureri osoase local.
5.Deformări osoase.
6.Temperatura locală normală.
o Criterii clinice şi de laborator:

Dureri genunchi + 5 din următoarele 9:
1.Vârsta > 50 ani.
2.Redoare < 30 min.
3.Cracmente.
4.Dureri osoase local.
5.Deformări osoase.
6.Temperatura locală normală.
7.VSH < 30 mm/h.
8.Factor reumatoid negativ.
9. Lichid articular de tip artrozic [21].
Este important ca în cazul pacienţilor cu eritem, inflamaţie locală şi durere accentuată
la nivelul genunchiului să avem în vedere un diagnostic diferenţial amănunţit.
 Artroza mâinilor
Artroza mâinilor este frecventă la femei. În unele cazuri există elemente de risc ereditare
transmise autosomal dominant pe linie maternă. Principalele afectări artrozice sunt artrozele
IFD - nodulii Heberden, artrozele IFP – nodulii Bouchard si artroza CMC 1 – rizartroza.
Pacienţii acuză dureri şi impotenţa funcţională la nivelul mâinilor iar examenul fizic evidenţiază
noduli duri cu sau fără eritem pe faţa posterioară sau posterolaterală / posteromedială a falange
cu tendinţa ulterioară de deviere a falangei. Sunt afectate în general degetele 2,3 (policele este
mai rar afectat de artroza interfalangiană). Artroza CMC1 se caracterizează prin dureri şi limi-
tarea mobilitaţii la acest nivel şi prin apariţia unei deformări şi angulări la acest nivel, aspect de
“mână pătrată”. Artroza mâinilor se asociază cu obezitatea, ateroscleroza, iar pacienţii cu ar-
troza mâinilor au densitatea minerală osoasă (BMD) mai mare decât a martorilor sănatoşi [1,
9].
Criteriile ACR de clasificare a artrozei mâinilor utilizează 10 articulaţii respectiv artic-
ulaţiile IFD 2 şi 3 bilateral, articulaţiile IFP 2 şi 3 bilateral şi articulaţiile CMC1 bilateral.
Dureri şi redoare mâini + 3 din următoarele 4:
Mărire a mai mult de 2 din 10 articulaţii.
Mărire a mai mult de 2 articulaţii IFD.
Tumefacţie a mai puţin de 3 articulaţii MCF.
Deformare a mai mult de 1 din 10 articulaţii [22].
 Artroza picioarelor
Principala artroza primară a piciorului este artroza MTF 1. Pacientul acuză dureri, lim-
itarea mobilităţii MTF 1 si devierea în valg la acest nivel. Există mai multe forme clinice: haluce
valg, haluce rigid. Diagnosticul se bazează pe examenul fizic şi aspect radiografic [1, 9].
132
 Artroza coloanei vertebrale
Modificările artrozice de la nivelul coloanei vertebrale sunt frecvente şi complexe. Ca
şi în cazul altor artroze nu există o suprapunere perfectă între modificările imagistice şi cele
clinice. Aspectele radiografice frecvent întâlnite sunt osteofitele vertebrale, scăderea înălţimii
spaţiului intervertebral, condensare subcondrală la nivelul platourilor vertebrale, artrozele in-
terapofizare la nivelul proceselor articulare vertebrale, spondilolistezis – “alunecarea” unei ver-
tebre faţă de alta, spondiloza hiperostozantă – calcificări masive la nivelul ligamentelor inter-
vertebrale anterioare care formeaza punţi grosolane intervertebrale. Hernierea discurilor inter-
vertebrale poate conduce la compresie radiculară sau medulară cu diferite tablouri clinice în
funcţie de zona afectată. Diagnosticul pozitiv se bazează pe modificările clinice şi pe aspectele
imagistice (radiografie şi rezonanţă magnetică). Diagnosticul diferenţial se face pe baza as-
pectelor clinice dar mai ales pe baza explorărilor imagistice (în special rezonanţă magnetică)
cu o multitudine de entităţi patologice: spondilartrite, osteoporoză, metastaze vertebrale, spon-
dilodiscite, boala Scheuermann, dureri viscerale iradiate si altele [1, 9].
Spondiloza cervicală
Pacienţii acuză frecvent simptome ca:
o Dureri cervicale, occipitale, cefalee.
o Nevralgie cervicobrahială – dureri iradiate din zona cervicală pe un membru superior.
o Dureri toracice superioare sau chiar precordiale.
o Dispnee, disfagie.
o Vertij, tulburari auditive, vizuale, vegetative.
Examenul obiectiv poate evidenţia diferite semne:

o Contractură musculară paravertebrală.
o Torticolis.
o Tulburări de sensibilitate la nivelul membrelor superioare.
o Reflexe osteotendinoase modificate la nivelul membrelor superioare.
o Scădere forţă şi sau atrofie musculară la nivelul membrelor superioare.
o Tulburări sfincteriene.
O afectare radiculară specifică poate fi sugerată de combinaţie de modificări sensitive

şi motorii:
o Rădacina C5 - teritoriu senzitiv – braţ lateral, teritoriu motor – deltoid şi biceps, reflex os-
teotendinos – reflex bicipital.
o Rădacina C6 - teritoriu senzitiv – antebraţ lateral, teritoriu motor – bicepsul şi extensorii
carpului, reflex osteotendinos – reflex stiloradial.
o Rădacina C7 - teritoriu senzitiv – deget 3, teritoriu motor – triceps şi flexorii carpului, reflex
osteotendinos – reflex tricipital.
o Rădacina C8 - teritoriu senzitiv – braţ medial, teritoriu motor – abductorii degetelor, reflex
osteotendinos – reflex stiloulnar (cubitopronator) [23].
Dacă afectarea radiculară este semnificativă se recomandă consult neurochirugical şi
examen de rezonanţă magnetică.
133
Riscul de compresie medulară la nivel cervical este mai mare în raport cu alte zone ale
coloanei vertebrale. Constituie semne de alarmă pentru compresia medulară apariţia unor mod-
ificări precum:
 Parestezii “ciorap” + “manuşă”.
 Deficit motor - parapareză, tetrapareză.
 ROT diminuate.
 Apariţia unor reflexe patologice cum ar fi semnul Babinski.
 Tulburări sfincteriene [23]
Se recomandă trimiterea urgentă a pacientului la consult neurochirurgical şi examen de
rezonanţă magnetică la nivel cervical!
Spondiloza toracală
Pacienţii pot acuza dureri toracale posterioare şi sau anterioare sau nevralgie inter-
costală. Durerile pot fi accentuate de mişcările respiratorii, tuse, strănut.
Spondiloza lombară
Pacienţii pot acuza dureri lombare uneori cu iradiere la nivelul membrelor inferioare,
limitarea mobilităţii lombare, contractură musculară paravertebrală. Examenul fizic poate evi-
denţia: tulburări de sensibilitate, scăderea forţei la nivelul membrelor inferioare, modificări de
reflexe osteotendinoase la nivelul membrelor inferioare, tulburări sfincteriene, semne de “elon-
gaţie” pozitive. Aspectul clinic poate fi de tip lombalgie cronică cu sau fără acutizări, criză de
lumbago, lombosciatică sau nevralgie crurală, sindrom de canal lombar îngust şi altele. Dacă
afectarea radiculară este semnificativă se recomandă consult neurochirugical şi examen de re-
zonanţă magnetică [23].
 Mesaje de reținut
- Artroza este cea mai frecventă suferinţă articulară.
- Artroza are o patogenie complexă, nu este doar “frecare şi uzură”.
- Aspectul imagistic al artrozei nu este egal cu durerea.
- Examenele de laborator nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul
diferenţial.
- Este necesar un tratament individualizat în artroză: educare, management termen
lung, kinetoterapie, paracetamol, AINS individualizat în funcţie de pacient,
tratament intraarticular şi la nevoie tratament chirurgical [24].
134
BIBLIOGRAFIE
1. Lories R et al. Osteoarthritis: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic
Diseases. Editia 2, 2015.
2. Nelson A, Jordan JM. Osteoarthritis: epidemiology and classification. Rheumatology ediţia 6, pag.1433 –
3. Felson DT, Zhang Y. Local and systemic risk factors for incidence and progression of osteoarthritis.
Rheumatology ediţia 6, pag.1441 – 1446, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,
Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
4. Aigner T, Schmitz N, Salter DM. Pathogenesis and pathology of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6,
pag.1462 – 1476, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier
Mosby 2013.
5. Martin JA, Buckwalter JA. Human chondrocyte senescence and osteoarthritis. Mechanobiology: Cartilage
and Chondrocyte. Editor Stoltz JP. IOS Press 2002.
6. Valdes AM, Spector TD. Genetics of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1477 – 1482, editori
7. Attur M et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin-1 receptor antagonist
gene variations. - Ann Rheum Dis published 23 November 2009, 10.1136/ard.2009.
8. Byers Kraus V. Rare osteoarthritis – ochronosis and Kashin – Beck disease. Rheumatology ediţia 6,
pag.1536 – 1547, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier
Mosby 2013.
9. Altmann RD. Clinical features of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1447 – 1453, editori Hochberg
10. Wenham CYJ, et al. Imaging of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1483 – 1491, editori Hochberg
11. Paskins Z et al. Osteoarthritis: Treatment. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Editia 2, 2015.
12. Fernandes L et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1125-1135.
13. Altmann RD, Hochberg MC. Management of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1508 – 1514, editori
14. Hochberg M et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharma-
cologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Re-
search Vol. 64, No. 4, April 2012, pp 465–474.
15. McAlindon TE et al. For Knee Osteoarthritis Pain: Injected Steroids Effective Early, Hyaluronic Acid Better
Later. Arthritis Rheum 2009;61:1704-1711.
16. Fox BA, Stephens MM. Treatment of knee osteoarthritis with Orthokine-derived autologous conditioned
serum. Expert Rev Clin Immunol. 2010 May;6(3):335-45.
17. Yusuf E, et al. Association between weight or Body Mass Index and hand osteoarthritis: a systematic review.
Ann Rheum Dis. 2009.
18. Haugen IK et al. Bone mineral density in patients with hand osteoarthritis compared to population controls
and patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007. 12.
19. Jonsson H. Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the
AGES Reykjavik study. Ann Rheum Dis. 2009.
20. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum
1991, 34: 505-14.
21. Altman R et al. Classification of the osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1986, 29: 1039-49.
22. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis
Rheum 1990, 33: 1601-10.
23. Meehan RT. Approach to the patient with neck and low back pain. Rheumatology Secrets ediţia 2, pag. 421-
428, ed West S. Hanley & Belfus 2002.
24. Shakoor N, Loeser RF. Osteoarthritis – 20 clinical pearls. J Musculoskel Med. 2008;25: 476-480.
135
CAPITOLUL V. ARTRITA REUMATOIDĂ
ȘI ALTE BOLI ÎNRUDITE
CU BOLI REUMATICE
10. ARTRITA REUMATOIDĂ
Cătălin Codreanu
 Definiție
Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune inflamatoare sistemică, care se manifestă
predominant la nivelul articulațiilor sinoviale (diartrodiale), unde determină un proces
inflamator cronic care conduce la distrucții osteo-articulare ce apar precoce, sunt progresive și
ireversibile, generând un deficit funcțional semnificativ. Se însoțește frecvent de manifestări
sistemice semnificative și variate, determinând din cauza complicațiilor o reducere a speranței
de viață cu 5 până la 10 ani [1, 2].
Deși există rapoarte privind existența unor eroziuni caracteristice AR la schelete de
amerindieni ce datează din epoca precolumbiană, prima descriere a bolii este de dată recentă,
fiind făcută de francezul Augustin Landré-Beauvais, în 1800. Denumirea de AR a fost utilizată
prima dată de britanicul Alfred Garrod, în 1859. Școala medicală franceză, și după ea cea
română, au folosit multă vreme predilect termenul echivalent de poliartrită reumatoidă, mai
rar poliartrită cronică evolutivă.
AR prezintă o eterogenitate considerabilă, atât în ce privește tabloul clinic, cât și
evoluția bolii, care poate fi extrem de variabilă: de la forme ușoare, non-erozive, uneori spontan
remisive, până la forme severe, rapid progresive, cu distrucții osteo-articulare importante și
ireversibile. Analiza recentă a factorilor de risc genetic, profilului de auto-anticorpi și a
evoluției în timp a arătat că boala nu este o entitate nosologică unitară, ci este de fapt constituită
din mai multe subgrupuri distincte patogenic, cu manifestări diferite și care necesită strategii
terapeutice diferențiate.
AR este cea mai frecventă boală reumatică de tip inflamator, iar prin consecințele sale
articulare și sistemice generează un impact semnificativ nu numai la nivelul indivizilor afectați,
dar și asupra sistemelor de sănătate și societății în ansamblul ei [3].
 Epidemiologie
În medie incidența anuală a AR este de 40 cazuri noi la femei și 20 cazuri noi la bărbați
la 100.000 de locuitori.
Prevalența AR în populația generală este de 0,5-1% (valabilă pentru rasa albă), cu
variații mari în unele grupuri etnice (între 0,1% în Africa rurală și 5% la unii amerindieni).
Majoritatea studiilor raportează o prevalență mai mare în zona nord-europeană și în America
de Nord, comparativ cu zona sud-europeană, Asia și Africa [2].
136
AR este de 2-3 ori mai frecventă la femei față de bărbați. Poate apărea la orice vârstă,
dar cel mai frecvent debutul se produce între 50 și 75 ani. Din cauza frecvenței mai mari a
bolii la sexul feminin, prevalența AR la femei după vârsta de 65 ani crește la 5%. Într-o cohortă
nord americană (Rochester, Minnesota), riscul pentru AR de-a lungul vieții (înțeles ca procentul
de indivizi care dezvoltă boală pe parcursul întregii vieți) este de 3,6% (1 caz din 28) la femei
și 1,7% (1 caz din 59) la bărbați [2, 4, 5].
 Etiopatogenie
În ciuda progreselor majore din ultimele decenii, cauza exactă a bolii nu este cunoscută.
AR este considerată o boală cu determinism complex multifactorial. Apariția afecțiunii se
corelează cu acțiunea a multipli factori de risc, unii aparținând organismului gazdă (de exemplu
factori genetici, hormonali), la nivelul căruia crează un teren predispozant pe fondul căruia
intervin factori de mediu (de exemplu fumat, infecții), implicați în declanșarea bolii [6].
Prezența în serul pacienților cu AR a auto-anticorpilor asociați bolii (anticorpi anti-
peptide ciclice citrulinate - ACPA, și factori reumatoizi - FR) a fost descrisă cu mulți ani înainte
de debutul simptomatic. Acesta sugerează că procesul imuno-inflamator începe cu mult timp
înainte de manifestarea clinică a bolii, determinând pierderea toleranței imuno-logice față de
„self” și apariția de fenomene autoimune, care prin depășirea în timp a unui prag critic vor duce
la apariția simptomelor și semnelor clinice, precum și a leziunilor tisulare caracteristice bolii [1].
 Factori de risc intrinseci (non-modificabili, ce țin de organismul gazdă)
Factori genetici
Se consideră ca factorii genetici [7] contribuie cu până la 60% din predispoziția față de
boală. Primele date privind predispoziția genetică provin din studiile familiale, care au
demonstrat o creștere a riscului de apariție a bolii la rudele celor afectați de AR: riscul relativ
(RR) de boală este de 3% la cei cu un părinte cu AR, 5% pentru cei care au un frate/soră cu
boala și 15% pentru gemenul monozigot al unui pacient cu AR.
Contribuția cea mai importantă din această predispoziție genetică (aproximativ 30-40%)
revine genelor complexului major de histocompatibilitate (MHC), dispuse pe brațul scurt al
cromozomului 6, cu rol important în sistemul imunitar și apariția fenomenelor de autoimunitate [8].
Asocierea genetică cea mai puternică în AR a fost descrisă cu alele care codifică o
secvență comună de aminoacizi în pozițiile 70-74 a celei de-a treia regiuni hipervariabile a
lanțului HLA-DRB1, numită epitop comun („shared epitope”). La rasa albă cel mai frecvent
subtip este *0401 (numit conform unei nomenclaturi vechi: DR4 sau Dw4) [9].
Această secvență comună de aminoacizi este situată în zona fixatoare de antigen a
moleculei HLA, fiind posibil implicată în recunoașterea unui antigen putativ artritogenic, sau
în facilitarea apariției de clone celulare T autoreactive, teorie formulată de Gregersen și colab.
în 1987 sub numele de „shared epitope hypothesis” [10]. Recent, aplicând tehnici moderne de
biologie moleculară, această ipoteză a fost rafinată în ceea ce este cunoscut ca „binding groove
hypothesis”, care identifică un număr de 5 aminoacizi dispuși în locusul de legare peptidic și
care fiind codificați atât de alele HLA de clasa I cât și II, explică implicarea atât a celulelor T
CD8+ citotoxice, cât și CD4+ helper în patogenia AR [7, 11].
137
Prezența epitopului comun se asociază numai cu formele de AR ACPA pozitivă, iar
posesorii de epitop comun prezintă o boală mai severă și mai erozivă, cu manifestări sistemice
importante. Nu este clar dacă factorii genetici determină susceptibilitatea individuală față de
boală sau condiționează severitatea acesteia, prin asocierea cu factori de prognostic nefavorabil,
cum sunt prezența de autoanticorpi (ACPA și FR) sau a eroziunilor articulare.
Studiile recente au identificat un număr mare de gene non-HLA care se asociază cu
apariția AR, în general cu o creștere modestă a riscului relativ de dezvoltare a bolii [7, 12]. Mai
frecvent citate sunt:
- polimorfismul nucleotidic al genei pentru PTPN22 (protein tyrosine phosphatase
N22), o enzimă implicată în funcția celulelor T și B;
- gena care codifică STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4), un
factor de transcripție implicat în răspunsul celular Th1 și Th17;
- gena care codifică PADI4 (peptidylarginine deiminase 4), enzima responsabilă pentru
o modificare post-translațională a proteinelor numita citrulinare, ce constă în înlocui-rea unui
reziduu de arginină cu unul de citrulină;
- gena care codifică CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),un inhibitor
al activării limfocitelor T.
Modificările epigenetice, precum metilarea ADN-ului, modificarea histonelor sau a
micro-ARN-ului (reglatori post-transcripționali ai expresiei genice) sunt implicate în creșterea
riscului de apariție a AR [13].
 Factori de risc legați de sex, hormonali și de reproducere

Factorii legați de sex afectează apariția bolii într-un mod care nu este deplin înțeles.
Preponderența sexului feminin la cei afectați de AR poate fi cel puțin parțial explicată prin
efectul stimulator al hormonilor estrogeni asupra sistemului imun: ei cresc funcțiile celulelor
T helper și inhiba funcțiile celulelor T supresoare. A fost de asemenea descrisă prezența de
receptori estrogenici la nivelul sinoviocitelor și celulelor T de memorie.
A fost descrisă (fără a fi confirmată de toate studiile) asocierea nuliparității cu creșterea
riscului de AR și reducerea acestuia în cazul alăptării cu durată mai mare de un an. Riscul de
debut al AR este scăzut în timpul sarcinii, dar crește post-partum. Evoluția unei AR constituite
se ameliorează de obicei în timpul sarcinii, dar majoritatea cazurilor prezintă pusee de recădere
după naștere. Studiile care au căutat o posibilă asociere a terapiilor hormonale, inclusiv
contraceptivele orale, cu creșterea riscului de AR au evidențiat rezultate neconcludente [2].
Greutatea mare la naștere (peste 4-4,5 kg) se asociază cu o creștere de 2-3 ori a riscului
de apariție al AR, probabil prin disfuncția axului hipotalamo-hipofizar.
 Factori de risc extrinseci (modificabili, ce țin de mediu)

Factori ce țin de stilul de viață
Dintre factorii de risc de mediu, cea mai puternică asociere cu AR a fost descrisă pentru
fumat, însă numai pentru formele de boală ACPA pozitive și FR pozitive. Riscul de AR crește
cu intensitatea și durata expunerii la fumat. Deși scade în timp, riscul de favorizare a bolii
rămâne prezent până la 20 de ani după oprirea fumatului. Pe lângă creșterea riscului de boală,
fumatul se asociază cu forme mai severe de AR. Există date care arată că nu expunerea la
nicotină, ci la alte componente din fumul de țigară este responsabilă de creșterea acestui risc.
138
Creșterea riscului de AR pentru fumători se exprimă mai ales la persoanele purtătoare
de alele pentru epitopul comun, cu o creștere de 21 de ori a riscului de AR ACPA pozitivă la
fumătorii cu 2 alele pentru epitopul comun, comparativ cu nefumătorii fără epitop comun.
Aceasta interacțiune între factorii genetici (alele pentru epitopul comun) și de mediu
(fumat) și apariția AR ACPA pozitivă constituie suportul unui model etiopatogenic care să
explice inițierea bolii: fumatul crește proporția de celule conținând citrulină în plămâni, iar
indivizii posesori de epitop comun sunt genetic predispuși să formeze ACPA, ceea ce le crește
riscul apariției AR. Lipsa asocierii între fumat și formele ACPA negative de AR sugerează că
cele două variante de AR (ACPA pozitivă și ACPA negativă) constituie forme patogenic
diferite ale bolii [14-16].
A fost descrisă asocierea unei reduceri a riscului de AR la persoanele care consumă
alcool (în cantități reduse sau medii); posibila legătură cu obezitatea este însă controversată,
fiind raportată creșterea riscului de AR la femeile obeze ACPA negative. A fost evidențiată o
creștere a riscului de AR după expunerea prelungită (ocupațională) la dioxid de siliciu [2].
Factori infecțioși
Prezența bolii parodontale a fost asociată cu apariția AR. Un germen Gram negativ,
anaerob, Porphyromonas gingivalis, care se găsește în cavitatea bucală și care este implicat în
patogenia bolii parodontale, posedă PADI și este capabil să inducă citrulinarea in vivo a
peptidelor, putând fi astfel implicat în apariția unui răspuns autoimun de tip ACPA la persoane
predispuse genetic (purtătoare de alele pentru epitopul comun) [17].
Studiile privind implicarea microbiomului intestinal au raportat posibila asociere a
colonizării intestinale cu Prevotella copri și apariția AR, dar semnificația clinică a acestei
asocieri este incertă [18].
Titruri crescute de anticorpi îndreptați împotriva virusului Epstein-Barr și
parvovirusului B19 au fost descrise la pacienții cu AR, dar implicarea acestora în apariția bolii
nu a putut fi dovedită; de asemenea posibila implicare cauzală în patogenia AR a
retrovirusurilor (HTLV I: human T-lymphotropic virus type I), nu a putut fi demonstrată [2].
Factori legați de statusul socio-economic

A fost frecvent raportată o asociere inversă între statusul socio-economic (măsurat prin
nivelul de educație și tipul de ocupație) și riscul de AR, cu o creștere de 2 ori a riscului de boală
pentru categoriile cu cel mai redus nivel de pregătire [2].
 Mecanisme patogenice în AR
Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți
(genetici) și evenimente declanșatoare din mediu, care determină o modificare a toleranței
imunologice a organismului și instalarea progresivă a unei inflamații sinoviale care va
determina tabloul clinic tipic al bolii. În mecanismul de producere a AR intervin o multitudine
de căi patogenice diferite, dar interconectate, interesând: procesele autoimune de inițiere și
perpetuare a bolii, de inflamație cronică tisulară și distrucție osteo-cartilaginoasă, precum și
manifestările sistemice.
Procesul de inițiere al AR survine la indivizi predispuși genetic, prin acțiunea
accidentală a unor elemente declanșatoare de mediu, care determină cel mai probabil activarea
139
repetată a imunității înnăscute, în special la nivelul mucoaselor. De exemplu elemente din
fumul de țigară induc expresia de PADI în macrofagele alveolare, enzima fiind responsabilă de
formarea citrulinei, un aminoacid care în mod normal nu există la om. Înlocuirea unui reziduu
de arginină cu unul de citrulină modifică structura tridimensională a proteinei citrulinate și o
face mai sensibilă la degradare. Se creează în acest fel neo-antigene, care vor genera un răspuns
din partea sistemul imun adaptativ. Un fenomen similar se poate produce la nivelul mucoasei
bucale, sub acțiunea P. gingivalis. Citrulinarea nu este un proces caracteristic AR, ci apare cu
regularitate în organism ca urmare a acțiunii diverșilor factori de mediu în cursul procesului de
apoptoză, ea este stimulată de procesele inflamatoare din diverse țesuturi, de exemplu plămâni
și musculatura striată. Specific AR este capacitatea sistemului imun de a reacționa la neo-
antigenele create prin citrulinare cu formarea de ACPA (care depinde de predispoziția genetică,
prin asocierea cu epitopul comun), care vor lega reziduuri citrulinate pe un număr important de
proteine proprii, precum: vimentina, enolaza, fibrinogenul, fibrina, fibronectina, histone,
colagen tip II. Alături de citrulinare, proteinele pot suferi și ale modificări post-translaționale,
de exemplu înlocuirea lizinei cu homocitrulină, numită carbamilare, cu consecințe imunologice
similare, în sensul formării de neo-antigene ce vor putea favoriza apariția bolii. Anticorpii anti-
proteine carbamilate se regăsesc la jumătate dintre pacienții cu AR ACPA negativi [1].
Prezența de ACPA sau alți auto-anticorpi precum FR poate să preceadă manifestările
clinice ale bolii cu mai mult de 10 ani, constituind așa-zisa fază de pre-AR sau AR preclinică,
în care fenomenele de autoimunitate sistemică caracteristice AR pot fi depistate în absența
oricărui semn clinic sugestiv pentru acesta. Pe parcursul acestei faze asimptomatice se produce
în timp o creștere a concentrației de auto-anticorpi (ACPA și FR), precum și o diversificare a
epitopilor recunoscuți de către aceștia, în paralel cu o creștere a concentrației serice de citokine
pro-inflamatoare [1, 19].
Tranziția către stadiul următor al bolii, de inflamație sinovială clinic evidentă, necesită
intervenția unui al doilea stimul (denumit în literatura de specialitate „second hit”), nespecific
(posibil reprezentat de o infecție sau un traumatism) și care să determine citrulinarea în
articulație, inițiind procese autoimune locale față de proteinele citrulinate. Se produce activarea
sistemului imun înnăscut la nivel sinovial prin complexele imune formate, urmată de creșterea
permeabilității vasculare, cu fixarea de complement, recrutarea de celule imune și activarea
mecanismelor inflamației (Fig. 1).
Odată ce procesul inflamator sinovial este constituit, sinoviala reumatoidă se
organizează într-un țesut inflamator cu proprietăți invazive, numit pannus, al cărei
comportament local are caracteristicile unei tumori maligne: sinoviocitele tip B (fibroblast-
like) din sinoviala reumatoidă își modifică fenotipul, devenind invazive local, au capacitatea să
migreze de la o articulație la alta, putând explica caracterul difuz și simetric al bolii [1, 6].
Una dintre primele modificări histopatologice din AR este procesul de formare de vase
sanguine noi (neo-angiogeneză) în sinovială, asociat cu transudarea de lichid și migrarea de
limfocite în sinovială și de polimorfonucleare în lichidul sinovial. Procesul este stimulat de
factori angiogenici, precum vascular endothelial growth factor (VEGF), factorul de
transcripție hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) și interleukina 8 (IL-8). Una dintre principalele
citokine pro-inflamatoare, tumor necrosis factor (TNF), va stimula sinoviocitele să producă
citokine care activează celulele endoteliale să producă molecule de adeziune: intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), selectine, care
140
determină aderarea leucocitelor la peretele vascular, facilitând diapedeza și extravazarea
acestora în sinovială. Procesul de transmigrare leucocitară și acumularea de mononucleare în
sinovială și măduva osoasă juxta-articulară este facilitat de acțiunea unor chemokine, precum
CXCL 5, 8,10, 16 [20].
Fig. 1. Fazele evolutive în instalarea AR
Tumefacția articulară caracteristică AR este rezultatul inflamației sinoviale secundare

activării proceselor imune. Infiltratul din sinoviala inflamată conține o populație eterogenă de
celule ce aparțin atât imunității înnăscute (macrofage, celule dendritice, mastocite), cât și celei
adaptative (celule T, B, plasmocite), precum și fibroblaste sinoviale modificate, cu potențial
agresiv, inflamator și invaziv-distructiv. Sinoviala inflamată se îngroașă, dezvoltă proliferări
viloase, este edemațiată și foarte bogată în celule.
Celulele T reprezintă principala populație celulară din sinoviala reumatoidă (minim
50% din total), majoritatea fiind celule CD4+ cu memorie. Predomină subtipul Th1 și Th17, cu
un deficit de Th2 și T reglatoare (Treg). Moleculele co-stimulatoare CD28 și CD40 sunt bogat
reprezentate și contribuie la dezvoltarea unui răspuns celular T important [21].
Celulele B și plasmocitele constituie sub 5% din celularitatea sinovialei reumatoide, ele
fiind responsabile de sinteza auto-anticorpilor ACPA și FR, proces favorizat de IL-10, IL-6,
BLyS (B lymphocyte stimulator, cunoscut și sub denumirea de BAFF, B cell activating factor),
și APRIL (a proliferation-inducing ligand), prezenți în sinoviala reumatoidă și care stimulează
diferențierea și activarea celulelor B. Sinoviala reumatoidă exprimă nivele ridicate de PADI,
un substrat major pentru procesul articular de citrulinare fiind reprezentat de fibrină (fibrina
citrulinată determină formarea locală de ACPA).
Formele de AR ACPA pozitive și FR pozitive au evoluție clinică mai severă, cu
dezvoltarea rapidă de eroziuni articulare și importante manifestări extra-articulare, probabil prin
formarea de complexe imune între ACPA și peptidele citrulinate, cu fixarea ulterioară a FR,
care determină activarea cascadei complementului și potențează răspunsul pro-inflamator și
distructiv. ACPA pot fi patogenici per se, fie prin activarea macrofagelor, fie prin stimularea
osteoclastelor și producerea leziunilor osoase erozive.
141
FR sunt un grup de anticorpi îndreptați împotriva fragmentului Fc al IgG, porțiune a
moleculei de imunoglobulină esențială pentru activarea complementului și fixarea complexelor
imune. În procesul lor de formare intervine un fenomen de maturare a afinității, care face ca FR
să devină monoreactivi și să lege cu mare afinitate IgG. FR au două proprietăți importante
pentru patogenia bolii, care explică rolul lor pro-inflamator: complexele FR-IgG activează
complementul, iar FR de tip IgG au capacitatea de a se auto-asocia pentru a forma complexe
mari, asemănătoare unei rețele. Astfel de complexe se regăsesc în toate structurile articulațiilor
afectate și permit concentrarea unor elemente cu rol degradativ tisular, de exemplu componente
activate ale complementului, enzime proteolitice sau anticorpi anticolagen [22].
Sinoviocitele tip B (fibroblast-like) au o contribuție importantă în modificările
patologice din sinoviala reumatoidă: posedă o proteină membranară numită cadherina-1, care
determină migrarea și organizarea lor în sinovie, iar acțiunea unor factori de transcripție precum
nuclear factor kappa B (NF-kB) și mitogen-activated protein kinase (MAPK) imprimă acestor
celule un fenotip agresiv, care le conferă proprietatea de a migra, invadând structurile
cartilaginoase și tendinoase, pe care le distrug prin intermediul activării matrix
metaloproteinazelor (MMP), în special MMP-3 sau stromelizina, enzimă secretată de
fibroblastele sinoviale aflate în contact cu cartilajul. Atunci când sinoviala reumatoidă de la
nivelul unei articulații atinge o masă critică, ea invadează cartilajul, de obicei la joncțiunea cu
capsula articulară. Concomitent cu degradarea cartilajului se produce și o distrucție celulară a
osului subcondral, prin activarea osteoclastelor, cu apariția eroziunilor osoase [23].
Compoziția celulară a lichidului sinovial din AR este diferită de cea din sinoviala
reumatoidă (pannus): neutrofilele, slab reprezentate în sinovială, sunt abundente în lichidul
sinovial, unde își eliberează produșii de sinteză granulocitară: mieloperoxidaza, elastaza,
lizozim, colagenaze, MMP, prostaglandine (PG), leukotriene (LB4), platelet activating factor
(PAF), radicali liberi de oxigen, cu rol lezional tisular major și de amplificare a inflamației
sinoviale; dintre sub-populațiile celulare T aici predomina cea CD8+.
Inițierea și perpetuarea procesului inflamator sinovial în AR este controlată de o rețea
complexă de citokine; deși a fost descris un număr foarte mare de citokine implicate, intervenția
TNF, IL-6 și a granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF) pare să fie
esențială. Citokinele și chemokinele activează celulele endoteliale și contribuie la acumularea
de celule imune, inflamatoare și fibroblaste sinoviale formând panusul, a cărui proliferare va
genera leziunile osoase și de cartilaj [23].
TNF este o citokină cheie la un număr însemnat de pacienți cu AR. Este produsă în
principal de macrofagele activate din sinoviala reumatoidă și are funcții multiple: induce
producția de GM-CSF de către celulele prezentatoare de antigen (APC), crește proliferarea
celulelor T și B, induce expresia de molecule de adeziune în endoteliu, crește sinteza de PG și
enzime proteolitice în celulele sinoviale, activează osteoclastele prin intermediul sistemului
receptor activator of nuclear factor κ B ligand (RANKL)/osteoprotegerin (OPG). Induce
sinteza de IL-1. Prin toate aceste mecanisme intervine în majoritatea proceselor implicate în
patogenia AR: dezvoltarea răspunsului imun, inflamație, distrucție osteo-cartilaginoasă.
IL-6 este o citokină pro-inflamatoare descrisă inițial ca factor de diferențiere a celulelor
B, este bogat reprezentată în sinoviala reumatoidă și este implicată în creșterea expresiei
moleculelor de adeziune în endoteliu, activarea celulelor T și B, maturarea osteoclastelor.
Induce febră și este determinantul primar al sintezei de reactanți de fază acută (proteină C
142
reactivă) în ficat. IL-6 determină producția de hepcidină, fiind implicată în apariția anemiei de
tip inflamator din AR.
IL-17 este o citokină produsă de celulele Th17 și mastocite, a cărei expresie este
crescută în sinoviala reumatoidă. Exercită efecte pro-inflamatoare și stimulează pierderea
osoasă prin activarea osteoclastelor.
GM-CSF, produs constitutiv de macrofagele sinoviale, este implicat în inițierea
răspunsului imun prin activarea celulelor T de către APC.
Majoritatea citokinelor implicate în patogenia AR își exercita efectele de activare
celulară prin intermediul sistemului Janus kinazelor (reprezentat de Jak1, 2, 3 și Tyk1):
protein-tirozin-kinaze citoplasmatice care transmit semnalul cuplării receptorului membranar
către nucleu, prin fosforilarea STAT (signal transducers of activators of transcription).
Alți mediatori solubili ai inflamației [23] intervin complementar în patogenia AR:
- activarea sistemului complementului precum și interacțiunea sa cu complexele imune
este importantă pentru activarea procesului inflamator și atragerea celulelor sinoviale în
interiorul cartilajului afectat;
- metaboliții acidului arahidonic (PG, leukotriene) sunt abundent reprezentați în
sinoviala reumatoidă, fiind responsabili nu numai de semnele clasice ale inflamației, dar și de
stimularea resorbției osoase peri-articulare în stadiile timpurii ale bolii;
- oxidul nitric și radicalii liberi de oxigen;
- neuropeptide (nivele crescute de substanță P au fost identificate în sângele și lichidul
sinovial al pacienților cu AR);
- sistemele coagulării și fibrinolizei pot contribui la patogenia bolii.
În concluzie, datele disponibile sugerează că instalarea AR este un proces gradual, care

se produce ca urmare a intervenției repetitive, întâmplătoare, a mai multor elemente
declanșatoare, ce țin frecvent de stilul de viață (fumat), mediu (infecții), la indivizi predispuși
genetic, sensibilizați epigenetic, la care determină o alterare a toleranței imunologice. Ulterior,
un factor declanșator adițional, posibil infecțios sau traumatic, determină expansiunea
proceselor autoimune T-dependente, cu localizarea articulară a procesului patologic și tranziția
către sinovită cronică, leziuni distructive osteo-cartilaginoase și manifestări sistemice [1, 23].
 Tablou clinic
AR este o boală inflamatoare cronică ce afectează în principal articulațiile sinoviale.
Artrita este de obicei simetrică și determină, dacă nu este eficient tratată, distrugerea progresivă
a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Boala asociază frecvent
manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen [24].
Artrita precoce
În mod tradițional debutul unei afecțiuni reumatice este considerat a fi momentul în care
apar primele manifestări clinice ale bolii, de exemplu durere sau tumefacție articulară. Odată
cu aprofundarea cunoștințelor privind modul de instalare a AR a fost identificată o fază
preclinică (asimptomatică) în dezvoltarea bolii, numită artrită precoce (pre-AR sau AR
preclinică) caracterizată prin apariția auto-anticorpilor (ACPA și FR), precum și prin nivele
crescute de citokine pro-inflamatoare. Ulterior se instalează o sinovită, inițial subclinică (dar
143
posibil de evidențiat cu ajutorul unor metode imagistice performante) și simptome
musculoscheletale sau generale nespecifice, care nu se încadrează într-un diagnostic clar de
boală și ca atare sunt neclasificabile, evoluând în cele din urmă către un tablou clinic care
prezintă caracteristici suficient de specifice pentru a permite diagnosticul de AR [1, 19].
 Tabloul clinic al AR în perioada de debut [24-26]

Debutul clinic al AR este de obicei insidios, cu manifestări articulare: durere și
tumefacție cu caracter poliarticular și instalare progresivă. Cel mai frecvent sunt afectate
articulațiile metacarpo-falangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) și metatarso-
falangiene (MTF). Durerea este de tip inflamator (persistă în repaus, nu este accentuată de
solicitările articulare) și se însoțește de redoare matinală (descrisă ca o senzație de „înțepenire”
a articulațiilor dimineața sau după perioade de inactivitate) frecvent cu durată mai mare de o
oră.
Tumefacția articulațiilor afectate este produsă de proliferarea sinovialei, tumefacția
părților moi sau acumularea de lichid sinovial în exces, însă în acest stadiu poate fi discretă.
Simptomele articulare pot afecta capacitatea funcțională a pacientului de a îndeplini diverse
activități, inclusiv profesionale.
Mai rar debutul este lent monoarticular (interesând mai ales umerii și genunchii) sau
brusc poliarticular sau intermitent migrator. Formele cu debut mono- și oligo-articular pot
evolua în timp către forme poliarticulare.
A fost descrisă o formă particulară numită reumatism palindromic, caracterizată prin
episoade de poliartrită cu debut brusc, afectând una sau mai multe articulații mari sau mici, cu
durata de ore sau zile, spontan rezolutive, intercalate de perioade libere asimptomatice de zile
sau luni; între o treime până la două treimi din cazuri evoluează către AR tipică.
Se pot asocia manifestări extra-articulare: tendinite, tenosinovite, bursite, manifestări
ale sindromului de tunel carpian.
Se întâlnesc frecvent simptome generale, nespecifice: astenie, mialgii, subfebrilitate,
inapetență și scădere ponderală, depresie, care pot să preceadă simptomele articulare cu mai
multe luni.
Indiferent de modul de debut, evoluția ulterioară a bolii poate fi variată:

o cel mai frecvent este progresivă, cu episoade de acutizare posibil întrerupte de
perioade de acalmie, cu agravarea treptată a manifestărilor clinice și interesarea
de noi grupe articulare;
o mai rar evoluția bolii este autolimitativă sau episodică (tip palindromic).
 Tabloul clinic al AR constituite [24-26]

În acest stadiu tabloul clinic al bolii este alcătuit dintr-o combinație de manifestări
articulare, extra-articulare și sistemice.
Manifestările articulare
Manifestările articulare sunt reprezentate de durere și tumefacție articulară, la care se
asociază în stadiile avansate deformări articulare cauzate de leziunile ireversibile osteo-
cartilaginoase și tendinoase.
144
Durerea se manifestă în repaus, la presiune pe articulație sau la mobilizarea acesteia, și
este însoțită de redoare matinală importantă, cu durata de până la câteva ore. Tumefacția este
cauzată de inflamația părților moi (și nu excrescențelor osoase, de care trebuie diferențiată), în
special prin proliferarea sinovialei (sinovită proliferativă), dar și prin acumularea de lichid
sinovial în exces (sinovită exudativă). La palpare, articulațiile tumefiate dau o senzație de
împăstare elastică, iar în prezența colecțiilor sinoviale, de fluctuență. La o examinare atentă
articulațiile afectate sunt de obicei mai calde, însă roșeața tegumentelor supraiacente, ca semn
de inflamație, este rară.
La majoritatea pacienților cu AR sunt afectate articulațiile periferice, mai ales cele mici
de la mâini și picioare (Tabel 1). Testul de compresie la nivelul mâinii sau antepiciorului
(„squeeze-test”) este de obicei pozitiv. Articulațiile mari (genunchi, șolduri, umeri) sunt
afectate în medie la 20-50% din pacienți. Afectarea este de obicei simetrică, deși în stadiile
inițiale poate fi mai puțin evidentă, iar în cele tardive se poate manifesta cu grade variate de
severitate de la o articulație la alta.
Afectarea membrului superior

Artrita mâinilor interesează de obicei simetric articulațiile MCF și IFP, determină o
reducere a mobilității acestora, cu scăderea semnificativă a forței de prehensiune (Fig. 2). Se
asociază frecvent cu tenosinovita flexorilor palmari (inflamația tecii sinoviale a tendoanelor),
uneori cu formarea de noduli sau rupturi tendinoase. Până la 5% din pacienți prezintă semne de
sindrom de tunel carpian: disestezii și scăderea forței musculare la primele trei degete și partea
radială a degetului IV, cu pozitivarea semnului Tinnel sau Phalen. AR nu afectează articulațiile
interfalangiene distale (IFD).
În stadiile avansate ale bolii apar deformări articulare, care la acest nivel îmbracă
aspectul de deviație ulnară (Fig. 3), deformarea degetelor în „gât de lebădă” (flexia MCF,
hiperextensia IFP și flexia IFP) sau în butonieră (flexia articulației IFP asociată cu
hiperextensia interfalangienei distale), iar prin atrofia interosoșilor apare proeminența
tendoanelor aparatului extensor al mâinii. Se pot produce rupturi tendinoase ale extensorilor
și se pot observa semne de infarcte digitale la pacienții care asociază vasculită reumatoidă.
După articulațiile mici ale mâinii, cea radio-cubito-carpiană (RCC) este cel mai des
afectată în AR. Sinovita carpului se poate manifesta inițial prin limitarea extensiei (flexiei
dorsale); proliferarea în jurul stiloidei ulnare antrenează laxitatea ligamentului radio-ulnar și
apariția semnului „clapei de pian”: stiloida ulnară se deplasează în jos și în sus ca urmare a
presiunii exercitate de degetul examinator. Ulterior, prin apariția de leziuni erozive se produce
o subluxație volară (palmară) și alunecarea radială a carpului, cu subluxația lui laterală (Fig. 4).
Afectarea cotului este frecventă; sinovita poate fi palpată în șanțul între epicondilul
lateral și olecran, poate determina fixarea cotului în flexie. Pot apărea bursita de olecran
(frecvent bilaterală) și o neuropatie compresivă a nervului ulnar, exprimată prin disestezii ale
degetelor IV și V. Fața de extensie a cotului este localizarea cea mai frecventă pentru nodulii
reumatoizi.
Umerii sunt de obicei afectați mai târziu în cursul AR, leziunea cea mai frecventă fiind
o afectare erozivă în articulația gleno-humerală, care determină o limitare dureroasă a
mobilității umărului asemănătoare unei capsulite, cu aspect de umăr „înghețat” și durere
nocturnă; se poate produce și ruptura coafei rotatorilor.
145
Tabel 1. Frecvența manifestărilor articulare, extra-articulare și sistemice în AR
Manifestări articulare Manifestări extra-articulare

articulație frecvență tip manifestare frecvență
afectată
MCF 90-95% simptome constituționale* 80-90%
IFP 75-90% anemie 30-70%
RCC 75-80% noduli reumatoizi 20-35%
genunchi 60-80% osteoporoză sistemică 20%
umeri 50-70% keratoconjunctivită sicca 10-20%
MTF 50-60% pleurezie/pericardită 10%
gleznă 50-60% boală pulmonară interstițială 8-10%
coloană cervicală 40-50% sindrom de canal carpian 1-5%
coate 40-50% episclerită, sclerită 1%
Șold 20-40% vasculită reumatoidă < 1%
Note: * astenie, subfebrilitate, scădere ponderală etc.
Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; IFP – interfalangiană proximală; MCF –
metacarpofalangiană; MTF – metatarsofalangiană; RCC – radiocubitocarpian.
Fig. 2. AR la 6 luni de la debutul clinic (imagine clinică, ecografie și radiografie):

tumefacție de părți moi, eroziune marginală pe epifiza distală la nivelul articulației IFP4
vizualizabilă prin ecografie musculoscheletală și examen radiografic standard - stadiul II
structural (colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)
146
Fig. 3. AR cu aspect de
mână „en coup de vent”
(imagine clinică și
radiografie): deviere ulnară a
falangelor, demineralizare
juxta-articulară MCF2-5,
subluxație MCF2, luxație
anteroposterioară MCF3,
pensare omogenă severă
MCF4, pensare simetrică
ușoară MCF5; eroziuni
marginale ale epifizei distale
MCF2 și MCF3 (săgeți) -
stadiul III structural (colecția
Centrului Clinic de Boli
Reumatismale „Dr. Ion
Stoia” București)
Fig. 4. AR avansată (imagine clinică și radiografie): demineralizare difuză; tumefacții de

părți moi; subluxație MCF1 bilateral; luxație anteroposterioară MCF2 bilateral, MCF3
dreaptă, MCF4 și MCF5 stângi; pensare omogenă severă MCF5 dreaptă și MCF3 stângă;
pensare focală MCF4 dreaptă; pensare IFP2 bilateral; carpită distructivă cu colaps osos de
carpiene și anchiloză intercarpiană (săgeta albă); eroziune marginală IFP5 stângă și eroziuni
extinse pe epifiza distală a radiusului si ulnei bilateral (săgeata neagră) - stadiul IV structural
(colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)
Afectarea membrului inferior

Articulațiile antepiciorului, în special MTF sunt frecvent afectate în AR. Leziunile
erozive determină deviația laterală a degetelor și subluxația plantară a capetelor metatarsienelor
(Fig. 5). Antepiciorul își mărește diametrul transversal, dispare bolta anterioară a piciorului, iar
ca urmare a solicitării tendoanelor flexorilor apare aspectul de degete în ciocan. Afectarea
tarsului generează durere la mișcările de eversie/inversie ale piciorului și se însoțește de edem
147
și eritem pe fața dorsală a piciorului. Durerea la nivelul călcâiului poate fi cauzată de bursita
retrocalcaneană sau de sindromul de tunel tarsian, prin compresia nervului tibial posterior.
Artrita gleznei determină apariția unui edem difuz în jurul articulației tibio-talare.
Afectarea genunchiului în AR este frecventă, îngroșarea sinovialei fiind ușor de
evidențiat în localizarea sa perirotuliană, iar prezența exudatului prin șoc rotulian sau semnul
valului. Limitarea mobilității, în special a flexiei, este des întâlnită. Mai pot apărea laxitate
ligamentară, atrofie de cvadriceps, modificări de ax: genu varum sau genu valgum. O
complicație frecventă este chistul popliteal (Baker), evidențiat prin palparea spațiului popliteu
sau metode imagistice: ultrasonografie și rezonanță magnetică (RM). Chistul Baker poate migra
gambier și se poate rupe; necesită diagnostic diferențial cu tromboza venoasă profundă sau cu
tromboflebita.
Afectarea șoldului se întâlnește de regulă numai în formele avansate de boală, poate
determina limitarea mobilității coxo-femurale, se manifestă prin durere inghinală sau în zona
medială a coapsei, posibil iradiată în genunchi la ortostatism sau mobilizare. Este evidențiată
de manevra Patrick (numită și testul FABER, după acronimul mișcărilor imprimate pasiv
șoldului: Flexion, Abduction, External Rotation). Durerea localizată în zona laterală a coapsei,
frecvent relatată de pacienți, este cel mai adesea legată de bursita trohanteriană.
Fig. 5. Afectarea antepiciorului în AR:

demineralizare difuză; subluxație MTF1
(săgeata albă); pensare omogenă severă
MTF2 și MTF3; pensare simetrică ușoară
MTF5; eroziuni marginale extinse la
nivelul MTF1-5 (săgeata neagră); chiste
osoase epifizare MTF1-5 - stadiul III
structural (colecția Centrului Clinic de Boli
Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)
Afectarea scheletului axial

Cu excepția segmentului cervical, scheletul axial nu este de obicei interesat de AR.
Afectarea coloanei cervicale se întâlnește mai ales în formele de boală cu evoluție îndelungată;
se manifestă prin durere și redoare cervicală, cu limitarea mobilității în toate planurile. Este
cauzată de sinovita articulației atlanto-axială, care împreună cu laxitatea ligamentului transvers
al axisului și apariția de eroziuni pe odontoidă generează îngustarea diametrului canalului
medular, în special la mișcările de flexie anterioară ale craniului. Afectarea este importantă
pentru că poate determina subluxație atlanto-axială, cu posibilă instabilitate cervicală și
compresie medulară, exprimată prin hiper-reflectivitate, semn Babinski pozitiv, deficite
sfincteriene.
148
o Manifestările extra-articulare și sistemice [25-27]
Afectarea altor structuri, non-articulare, ce aparțin aparatului locomotor, de exemplu
oase și mușchi, precum și a altor organe și sisteme (fără a lua în calcul anomaliile de laborator)
se întâlnesc la aproximativ 40% din pacienții cu AR, în special la cei cu forme severe de boală,
cu prezența de ACPA și FR în titru mare, precum și epitop comun, fumători (Tabel 1). Afectarea
extra-articulară din AR apare ca urmare a procesului inflamator sistemic, fiind mediată
patogenic de acțiunea aceleiași rețele de citokine care condiționează manifestările articulare și
este un marker de severitate a bolii, se însoțește de o creștere a morbidității și a mortalității
premature.
o Manifestările constituționale precum astenie, scădere ponderală,

subfebrilitate, depresie sunt frecvente și pot apărea încă de la debutul bolii, perioadă în care pot
prevala asupra manifestărilor articulare, încă discrete sau nespecifice.
o Manifestări musculare
Slăbiciunea musculară este frecvent întâlnită în AR și recunoaște mai multe cauze,
frecvent aditive. Inflamația sinovială este asociată cu reducerea mobilității articulare, care
determină atrofia musculaturii adiacente și reducerea forței musculare. Mai rar apar fenomene
de miozită francă sau vasculită cu localizare musculară. O serie de medicamente utilizate pentru
tratamentul AR (glucocorticoizi, antimalarice de sinteză) sau pentru tratamentul dislipidemiilor
la pacienții cu AR (statine) pot genera o miopatie indusă medicamentos.
o Manifestări osoase
Pierderea osoasă din AR este frecventă, semnificativă clinic și se poate întâlni sub trei
forme:
- peri-articulară, ca urmare a inhibiției formării osoase cauzată de acțiunea citokinelor
secretate de celulele imune din vecinătate, măduva osoasă fiind înlocuită de agregate de celule
limfatice;
- focală, caracteristică AR prin apariția eroziunilor osoase, cauzate de activarea
osteoclastelor și de acțiunea invazivă a panusului.
- sistemică, generată de inflamația sistemică (fiind mediată în principal de TNF), de
reducerea gradului de mobilitate, precum și de terapia cu glucocorticoizi. Sexul feminin,
statusul postmenopauzal și vârsta înaintată sunt elemente contribuitoare importante la creșterea
riscului de osteoporoză. Pacienții cu AR prezintă o creștere de 30-40% a riscului de fracturi
osteoporotice majore, inclusiv de șold, evaluarea osteodensitometrică fiind de regulă indicată.
o Manifestări cutanate
Nodulii reumatoizi reprezintă cea mai frecventă manifestare cutanată a AR, fiind
întâlniți la aproximativ o treime din pacienți, aproape întotdeauna la cei cu FR pozitivi. Clinic
se prezintă ca noduli cu diametru de 2-5 mm, fermi, nedureroși, mobilizabili în țesutul
subcutanat, dar atașați de planul periostal. Localizarea cea mai frecventă este subcutanată, pe
suprafețele de presiune (de exemplu olecran). Se pot dezvolta în organele interne, cel mai
frecvent pulmonar. A fost descrisă o formă particulară numită noduloza reumatoidă,
149
caracterizată prin multipli noduli dispuși în special pe suprafața de extensie a degetelor, asociați
cu chiste osoase subcondrale numite geode. La unii pacienți cu AR, tratamentul cu metotrexat
(MTX) induce o creștere a numărului și dimensiunii nodulilor reumatoizi. Prezența nodulilor
reumatoizi se asociază cu o creștere a riscului cardio-vascular la bolnavii cu AR, precum și cu
o creștere a riscului de mortalitate prematură. Histologic sunt constituiți dintr-o zonă centrală
de necroză fibrinoidă, înconjurată de macrofage dispuse în palisadă și la periferie de limfocite.
Alte manifestări cutanate ale AR sunt reprezentate de sindromul Raynaud, vasculite
cutanate, ulcerații și dermatoze neutrofilice (precum sindromul Sweet sau pyoderma
gangrenosum), caracterizate prin infiltrarea sterilă a tegumentelor cu neutrofile. La pacienții
cu istoric de tratament îndelungat cu glucocorticoizi se pot observa modificări tegumentare
determinate de acesta: tegumente subțiri, atrofice asociate cu echimoze, ca urmare a fragilității
vasculare crescute.
o Manifestări oculare
Cea mai frecventă manifestare oculară a AR este keratoconjunctivita sicca (sau
sindromul de ochi uscat), care se întâlnește la 10-20% din pacienți. Atunci când manifestările
sindromului Sjögren (uscăciune oculară/orală) însoțesc AR, acesta este definit ca fiind
secundar. Mai rar pot apărea: episclerită (inflamația episclerei, un țesut conjunctiv dispus între
scleră și conjunctivă, care se manifestă prin roșeață oculară și durere, fără secreție); sclerită
(inflamația sclerei, semnificativ mai severă, exprimată prin durere oculară intensă și roșeață
importantă), care poate evolua la sleromalacie perforans (sclerită necrotizantă, fără inflamație
locală); keratită ulcerativă periferică - ultimele trei forme cu consecințe funcționale grave
asupra ochiului.
o Manifestări pulmonare
Afectarea pulmonară în AR este frecventă, deși nu întotdeauna recunoscută clinic [28].
Pot apărea: pleurită și pleurezie, boală pulmonară interstițială (cu un aspect radiologic de
infiltrate difuze, reticulo-nodulare bazale, bilateral; necesită tomografie computerizată cu
rezoluție înaltă și biopsie pulmonară pentru diagnostic; se întâlnește mai frecvent la bărbați,
fumători, cu boală nodulară și AR seropozitivă; are prognostic rezervat; necesită diferențierea
de fibroza pulmonară indusă de MTX).
Nodulii reumatoizi pulmonari sunt în general asimptomatici și se întâlnesc mai des în
formele seropozitive, cu nodului cutanați, sunt de obicei dispuși periferic și au un diametru între
1-8 cm. Pot cavita și pot determina efuzii pleurale și fistule bronho-pleurale. Necesită
diagnosticul diferențial cu neoplaziile pulmonare (primitive sau secundare), tuberculoza (TB)
și micozele pulmonare.
Asocierea nodulozei pulmonare cu pneumoconioza la un pacient cu AR poartă numele
de sindrom Caplan. Se întâlnește la persoanele cu expunere prelungită la praful de cărbune.
Obstrucția cailor respiratorii superioare a fost descrisă în caz de afectare a articulațiilor
crico-aritenoide, cu răgușeala și stridor inspirator.
Este frecventă asocierea de complicații infecțioase (pneumonii) ca urmare a
imunosupresiei induse de boală sau de terapiile utilizate, fiind responsabile în parte de excesul
de mortalitate prematură din AR.
150
o Manifestări cardio-vasculare
Pericardita este rară, la fel ca și miocardita, mai des de tip granulomatos, posibil
determinând manifestări de insuficiență cardiacă (IC), situație în care trebuie făcut
diagnosticul diferențial cu alte cauze ce pot afecta funcția miocardului: cardiomiopatie
ischemică sau indusă de amiloid, decompensarea IC ca urmare a utilizării de anti-inflamatoare
nesteroidiene (AINS; prin creșterea tensiunii arteriale și afectarea renală). Afectarea valvulară
și tulburările de ritm pot fi expresia localizării nodulozei reumatoide la cord.
AR este un factor de risc independent pentru evoluția bolii ischemice cardiace, iar
persistența inflamației este un factor major de favorizare al producerii de evenimente cardio-
vasculare și evoluție accelerată a aterosclerozei [29]. Pacienții cu AR și manifestări extra-
articulare severe au o creștere semnificativă a riscului de deces de cauză cardio-vasculară, în
special prin moarte subită și infarct miocardic. Afectarea cardio-vasculară este un contribuitor
major la excesul de mortalitate prematură din AR.
Se înregistrează o creștere a riscului de IC, fibrilație atrială, accident vascular
ischemic, trombembolism venos, arteriopatie obliterantă ateromatoasă.
Vasculita reumatoidă se întâlnește mai ales la formele avansate de AR, cu FR și ACPA
pozitivi, interesează vasele de tip mic și mediu și are manifestări extrem de variate, de la
infarctizări în patul unghial (frecvent întâlnite), până la ulcerații cutanate și gangrena
extremităților digitale (rară). Se poate manifesta ca arterită viscerală, interesând intestinul,
plămânii, cordul, splina, cu expresii clinice variate, potențial severe; afectarea vaselor sanguine
care hrănesc nervii (vasa nervorum) poate determina mononevrită multiplex sau neuropatie
senzorială distală.
o Manifestări neurologice
Afectarea sistemului nervos descrisă în AR poate interesa nervii periferici sau sistemul
nervos central, afectarea fiind de tip sistemic sau cauzată de factori locali (cel mai frecvent
anatomici, compresivi).
Sindromul de tunel carpian este cea mai frecventă manifestare neurologică.
Instabilitatea vertebrelor C1-C2 poate determina mielopatie compresivă, iar afectarea
vasculitică explică afectarea senzitivă sau motorie a nervilor periferici.
o Manifestări renale
Afectarea renală directă în AR este rară și se poate produce prin glomerulonefrită
membranoasă sau vasculită renală. Mai frecvent întâlnită este afectarea renală secundară
amiloidozei (manifestată de obicei prin sindrom nefrotic) sau cea toxică ca urmare a utilizării
prelungite de AINS.
o Manifestări hematologice
Anemia este frecvent întâlnită la pacienții cu AR, cauza fiind multifactorială. Cel mai
frecvent tip întâlnit este anemia cronică din bolile inflamatoare, de obicei ușoară (cu o
reducere a nivelului de hemoglobină până la 10 g/dL), normocitară, normocromă. Anemia
cronică se corelează cu gradul de inflamație și este mediată de creșterea sintezei de hepcidină
și de blocarea fierului în depozitele medulare.
151
Tabloul hematologic poate fi complicat de suprapunerea altor mecanisme de anemie de
exemplu:
- anemia prin deficit de fier cauzată de pierderile digestive determinate frecvent de
tratamentul cu AINS sau glucocorticoizi;
- anemia macrocitară prin deficit de folat sau vitamina B12, posibil corelat cu
tratamentul cu MTX,
- anemia hemolitică (rară în AR),
- anemie prin hipoplazie medulară indusă de unele terapii remisive folosite în AR.
În formele active de AR se întâlnesc frecvent trombocitoză reactivă și limfadenopatie.
Sindromul Felty constă în asocierea unei AR vechi, seropozitive cu neutropenie,
splenomegalie, posibil hepatomegalie, uneori anemie și trombocitopenie, mai rar ulcere
cutanate pe membrele inferioare. Riscul de complicații bacteriene este crescut, corelat cu
scăderea numărului de neutrofile sub 1000/mm3, fiind responsabil de creșterea riscului de deces.
O variantă a acestuia, numit sindrom pseudo-Felty, se caracterizează prin asocierea la
neutropenie a unui număr crescut de limfocite mari granulare, care reprezintă celule T
citotoxice activate.
AR se asociază cu o creștere a riscului de afecțiuni limfoproliferative, în special
limfoame non-hodgkin.
Diagnosticul pozitiv și diferențial al AR, evidențierea gradului de activitate și a stadiului
leziunilor structurale, precum și a complicațiilor bolii sunt facilitate de explorări paraclinice: de
laborator și imagistice.
 Explorări de laborator [22, 25, 26, 30, 31]

O serie de anomalii de laborator sunt prezente în sângele și lichidul sinovial al
pacienților cu AR. Acestea evidențiază prezența inflamației sistemice și articulare, modificările
de tip autoimun caracteristice bolii, precum și consecințele afectării diverselor aparate și
sisteme de către mecanismul patogenic al bolii.
Reactanții de faza acută: PCR și VSH prezintă în general valori ridicate, creșterea fiind
de obicei corelată cu gradul de activitate a bolii și având valoare predictivă pentru apariția
leziunilor structurale. În aproximativ 25% din cazuri modificările celor doi parametri sunt
discordante între ele, după cum există și cazuri de AR activă cu teste de inflamație
cvasinormale. Determinantul major al VSH este concentrația serică de fibrinogen, evaluarea
depinde însă în mare măsură de numărul, dimensiunea și forma hematiilor, ceea ce face metoda
de evaluare imprecisă. Determinarea nivelului PCR nu depinde de nivelul hemoglobinei,
trebuie făcută exclusiv cantitativ, poate fi automatizată, ceea ce-i conferă un grad mai mare de
fidelitate și reproductibilitate, fiind de preferat.
Hemograma evidențiază frecvent anemie și trombocitoză, uneori însoțite de o
leucocitoză ușoară.
Prezența de auto-anticorpi este o trăsătură distinctivă a AR. Prezența FR și/sau ACPA
se întâlnește la aproximativ 80% din pacienții cu AR, la care definește varianta seropozitivă
de boală și are semnificație diagnostică și prognostică.
152
FR, cel mai frecvent de izotip IgM, mai rar IgG sau IgA se asociază, în special atunci
când este în titru mare, cu forme mai severe de boală, cu potențial eroziv mai important și o
frecvență mare de manifestări extra-articulare. Poate fi evidențiat prin variate tehnici de
laborator:
- tehnici clasice de aglutinare (de exemplu testul Waaler-Rose, utilizând hematii de
oaie, sau testul latex, cu particule de cauciuc natural);
- tehnici turbidimetrice (de exemplu nefelometria laser);
- tehnici tip ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
Sensibilitatea tehnicilor de evidențiere este în medie de 70%, cu specificitate moderată
pentru AR (mai mare pentru titrurile mari), în medie de 85%. Poate fi depistat la aproximativ
5% din populația generală și se întâlnește cu frecvență mare în diverse boli, de exemplu
sindromul Sjögren (75-90% din cazuri), boala mixtă de țesut conjunctiv (50-60%), lupusul
eritematos sistemic (LES, 15-35%), criglobulinemia mixtă (40-100% din cazuri), dar și în boli
infecțioase (hepatite virale C și B, endocardite, tuberculoză), sarcoidoză, ciroză biliară
primitivă, neoplazii (în special limfoame cu celule B).
Citrulina este un component important al epitopilor recunoscuți de auto-anticorpii care
se întâlnesc la pacienții cu AR. Metodele actuale de laborator care depistează prezența
anticorpilor indreptati impotriva peptidelor citrulinate, numiți ACPA sunt teste ELISA de
generația a doua sau a treia (anti-CCP-2, antiCCP-3), care pentru a crește sensibilitatea
testului folosesc peptide citrulinate ciclice sintetice. Cu o sensibilitate de 60-70% și o
specificitate foarte mare, de 95%, acestea reprezintă standardul de aur pentru depistarea de
laborator a AR. Se consideră că țintele tisulare identificate de ACPA sunt reprezentate de
epitopi citrulinați ce aparțin fibrinogenului/fibrinei, vimentinei, colagenului tip II și α-enolazei.
Au fost realizate teste ELISA pentru depistarea anticorpilor antivimentină (o proteină cito-
scheletică ubicuitară, care poate suferi un proces de citrulinare), considerați a avea o
specificitate pentru AR similară cu ACPA. Rar, prezența ACPA poate fi evidențiată și în alte
boli, de exemplu: LES, sindrom Sjögren, artrită psoriazică, tuberculoză activă, boală cronică
pulmonară.
Prezența ACPA în AR are valoare prognostică, asociindu-se cu forme mai severe și
mai erozive de boală. Se întâlnesc mai frecvent la pacienții care posedă epitop comun, acesta
părând să fie mai curând un factor de risc pentru formarea de ACPA și nu pentru AR per se.
Fumatul este asociat cu apariția formelor de AR ACPA pozitive, riscul fiind dependent de
prezența alelelor pentru epitopul comun.
Anticorpii antinucleari pot fi prezenți la aproximativ o treime din pacienții cu AR și se
asociază cu forme mai severe de boală și un prognostic nefavorabil. Anticorpii de tip ANCA
(anticitoplasmă neutrofile) sunt de obicei negativi, iar nivelele de complement (C3, C4, CH50)
sunt de obicei normale sau crescute.
Analiza lichidului sinovial evidențiază un aspect inflamator, cu o celularitate cuprinsă
între 2.500 și 25.000 elemente/mm3, cu predominanță de polimorfonucleare (˃ 50%), nivele
crescute de proteine, dar scăzute de glucoză, fără prezența de cristale și culturi negative.
Prezența artritei septice trebuie atent evaluată în diagnosticul diferențial.
153
 Explorări imagistice [25, 32]
Evaluarea imagistică articulară aduce informații utile clinicianului atât pentru
argumentarea diagnosticului pozitiv și diferențial, cât și pentru evaluarea în dinamică a evoluției
leziunilor structurale și monitorizarea eficacității terapiilor utilizate.
Radiologia convențională rămâne metoda imagistică de referință pentru evidențierea
leziunilor caracteristice AR și permite definirea severității și extensiei afectării articulare, fiind
în majoritatea cazurilor singura investigație imagistică necesară. Repetarea radiografiilor în
timp permite aprecierea gradului de progresie a bolii.
Leziunile caracteristice se evidențiază cel mai bine pe radiografiile antero-posterioare
de mâini (ce trebuie să includă și articulațiile RCC) și antepicioare, fiind reprezentate de trei
tipuri de modificări: osteoporoză peri-articulară, îngustarea spațiului articular și eroziuni
osoase. În stadiile avansate de boală, la acestea se adăugă devierile de ax articular (inclusiv
subluxații), anchiloza și modificări degenerative secundare (Fig. 4).
Primele modificări evidențiabile radiologic sunt tumefacțiile de părți moi, la nivelul
articulațiilor IFP și MCF precum și la stiloida ulnară, ulterior instalându-se osteoporoza
regională, zisa „în bandă”, dispusă de obicei în jurul articulațiilor IFP sau MCF/MTF.
Apariția celor mai caracteristice leziuni radiologice pentru AR, eroziunile corticale
(Fig. 2, 3, 5), presupune întreruperea continuității corticalei (intracapsular, cel mai frecvent la
marginea cartilajului articular/inserția sinovialei) și se vizualizează inițial ca o neclaritate a
conturului osos, cu progresia ulterioară către un defect osos evident. Primele modificări
radiologice se pot observa la nivelul antepiciorului, cu apariția de eroziuni în partea laterală a
capului metatarsianului V. La mâini eroziunile pot fi observate inițial în carp, stiloida ulnară și
MCF II. Instalarea eroziunilor osoase este precoce și frecventă: până la 30% din pacienții cu
AR dezvoltă eroziuni la nivelul MCF și IFP în primul an de evoluție a bolii, proporția crescând
la 90% după 2 ani de evoluție, în absența tratamentului. În funcție de localizare și de proiecția
imaginii radiologice, eroziunile precum și pierderile intra-osoase de os se pot vizualiza pe
radiografii sub formă de geode osoase.
Distrugerea cartilajului articular determină îngustarea uniformă a spațiului articular,
putând fi urmată de anchiloza articulației, în special la carp.
Tracțiunea exercitată de tendoane asupra articulațiilor afectate de procesul
inflamator/distructiv conduce în timp la instalarea deformărilor articulare, vizualizate pe
radiografii ca modificări de ax, inclusiv subluxații (Fig. 3, 4, 5). În formele vechi de boală,
modificarea congruenței anatomice a componentelor articulare determină o uzură prematură a
acestora și apariția unor leziuni degenerative secundare, exprimate prin osteocondensare și
pensare focală de spațiu articular.
Evaluarea semicantitativă a leziunilor radiologice a fost făcută inițial prin definirea
stadiului evolutiv al AR pe baza celor mai severe modificări observate, conform stadializării
descrise de Steinbrocker (Tabel 2).
Ulterior a fost utilizat scorul Sharp - o metodă mult mai precisă de evaluare a gradului
de afectare structurală articulară, prin analiza separată a eroziunilor și a îngustării de spațiu
articular. Acesta este utilizat în studiile clinice pentru obiectivarea progresiei radiologice și
aprecierea eficacității terapiilor utilizate în AR.
Diagnosticul afectării coloanei cervicale în AR, important din cauza severității
complicațiilor potențiale, este facilitat de examinarea radiologică a segmentului cervical în
154
incidență laterală, cu coloana în flexie. Identificarea unui spațiu de peste 3 mm între vertebra
C1 și marginea anterioară a vertebrei C2, precum si decalajul conturului posterior al apofizelor
spinoase la acest nivel, definesc prezenta subluxației atlanto-axiale, care la o dimensiune de
peste 8 mm are indicație chirurgicală.
Tehnologii moderne precum ultrasonografia și rezonanța magnetică (RM) sunt metode
valoroase și mai sensibile decât radiologia clasică pentru evidențierea modificărilor articulare
precoce din AR.
Tabel 2. Stadializarea Steinbrocker a AR [33]
stadiu semne radiografice deformare articulară anchiloză

I osteoporoză; fără modificări - -
distructive
II osteoporoză; pot fi prezente - -
ușoare distrucții de cartilaj
sau de os subcondral
III osteoporoză; distrucții de subluxație, deviere ulnară -
cartilaj și de os subcondral și/sau hiperextensie
IV criteriile stadiului III alături subluxație, deviere ulnară anchiloză
de anchiloză și/sau hiperextensie fibroasă sau
osoasă
Ultrasonografia (în scara gri și power Doppler) permite identificarea tumefacției de

părți moi și a prezenței de eroziuni osoase mai devreme decât prin radiologie convențională,
precum și măsurarea intensității procesului inflamator articular. Poate vizualiza cu ușurință
leziunile de părți moi (tendoane, mușchi), chiste, colecții lichidiene și poate fi utilizată pentru
ghidarea puncțiilor evacuatoare sau pentru administrarea de produse terapeutice. Utilitatea
metodei, care s-a dezvoltat substanțial în ultima perioadă, este subliniată de costurile scăzute și
posibilitatea de repetare frecventă a examinării.
RM este o metodă mai sensibilă decât radiologia pentru identificarea leziunilor
articulare, osoase și de părți moi. Datorită rezoluției superioare a tehnicii imagistice, RM
permite vizualizarea detaliată a modificărilor patologice și evidențiază apariția eroziunilor
osoase precoce comparativ cu alte metode. Identificarea prezenței edemului osos are valoare
predictivă pentru instalarea eroziunilor. RM este o metodă non-iradiantă, însă utilizarea clinică
este limitată de costurile investigației.
 Diagnostic pozitiv [2, 34, 35]

Recunoașterea AR încă din stadiile sale precoce de instalare este esențială pentru
inițierea la timp a terapiei remisive și obținerea unui control cât mai complet al procesului
evolutiv al bolii, inclusiv prevenirea sau oprirea progresiei leziunilor structurale.
Diagnosticul de AR poate fi confirmat cu relativă ușurință atunci când sunt prezente
afectarea inflamatoare poliarticulară, în special a articulațiilor mici de la mâini și picioare,
creșterea nivelului reactanților de faza acută, prezenta autoanticorpilor specifici bolii, de
exemplu ACPA, precum și a leziunilor radiologice caracteristice, eroziv-distructive. Tabloul
155
clinic al bolii nu este întotdeauna tipic, în special în stadiile inițiale, pretând la confuzii cu un
număr însemnat de alte afecțiuni. Procesul diagnostic se bazează pe realizarea unei anamneze
cuprinzătoare și a unui examen fizic amănunțit, atât articular, cât și general; vor fi efectuate
teste de laborator, precum și investigații imagistice. Demersul diagnostic va urmări în
permanență identificarea elementelor caracteristice bolii, pentru fundamentarea diagnosticului
pozitiv, dar și evidențierea modificărilor tipice altor boli, care să permită realizarea
diagnosticului diferențial.
Pentru a facilita recunoașterea AR, ACR (American College of Rheumatology) și
EULAR (European League Against Rheumatism) au elaborat în 2010 criterii de clasificare a
bolii destinate delimitării unor grupuri omogene de pacienți cu AR pentru a fi utilizate în
studiile clinice. Deși nu au fost validate pentru diagnosticul cazurilor individuale, în condițiile
în care nu există criterii de diagnostic pentru AR, acestea reprezintă un sprijin valoros pentru
clinician în vederea identificării corecte a bolii. Un avantaj suplimentar este acela că au fost
concepute pentru a recunoaște boala într-un stadiu precoce, comparativ cu criteriile din 1987,
care permiteau diferențierea cazurilor de AR constituită. Criteriile se aplică la pacienții care
prezintă cel puțin o articulație tumefiată și la care sinovita nu este explicată de o altă boală. Sunt
evaluate patru domenii (Tabel 3), iar scorul rezultă din adunarea punctelor acordate pentru
fiecare domeniu; pentru a clasifica un caz ca fiind AR este necesar un scor de cel puțin 6 puncte
din 10.
 Diagnostic diferențial [24, 25, 36]

Un număr important de boli prezintă unele trăsături asemănătoare AR și trebuiesc
diferențiate de aceasta. Elemente utile de luat în calcul sunt reprezentate de: tipul și localizarea
afectării articulare, prezența manifestărilor sistemice, modificări caracteristice ale
investigațiilor de laborator sau imagistice, evoluția în timp a bolii, precum și probabilitatea de
apariție a bolilor incluse în diagnosticul diferențial.
Boli frecvente
Boala artrozică poate fi confundată cu AR la pacientul de vârstă înaintată sau medie, în
special în cazul afectării articulațiilor mici ale mâinilor și mai ales în formele de artroză erozivă.
Artroza de mâini interesează frecvent articulațiile IFD (unde se asociază cu noduli Heberden)
și MCF I (rizartroza policelui). Tumefacția articulară din artroză este dură, osoasă și nu moale,
caldă ca în AR; redoarea matinală este de durată mai scurtă. Testele de inflamație și
autoanticorpii sunt de obicei absenți. Aspectul radiologic din artroze prezintă osteofite și
îngustări ale spațiului articular. Manifestările sistemice sunt absente. Diagnosticul diferențial
cu boala artrozică este important din cauza frecvenței mari a acestei boli și afectării uzuale a
articulațiilor mâinilor la femei.
Artritele microcristaline: guta și pseudoguta (condrocalcinoza) pot avea distribuție
poliarticulară în formele cronice, cu interesarea frecventă a articulațiilor interfalangiene, în
special la femei. Afectează însă adesea IFD (care nu sunt implicate în AR), iar prezența tofilor,
a hiperuricemiei, identificarea cristalelor de urat monosodic în lichidul sinovial sau în tofi și a
modificărilor caracteristice imagistice permite diagnosticul diferențial.
156
Tabel 3. Criteriile de clasificare ale AR conform ACR/EULAR 2010 [34]
A. Afectarea articulară [1] puncte

1 articulație mare [2] 0
2-10 articulații mari 1
1-3 articulații mici (cu sau fără afectare de articulații mari) [3] 2
4-10 articulații mici (cu sau fără afectare de articulații mari) 3
> 10 articulații (incluzând cel puțin o articulație mică) 5
B. Serologie (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) [4]
FR și anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3
C. Reactanți de fază acută (cel puțin un test necesar pentru
diagnostic)
PCR și VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
Note:
1. Primele articulații carpo-metacarpiene, primele articulații
metatarsofalangiene și articulațiile interfalangiene distale nu se evaluează.
2. articulații mari sunt: umerii, coatele, șoldurile, genunchii, articulațiile tibio-
tarsiene.
3. articulații mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale,
metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.
4. titrul mic se referă la valori mai mari decât valoarea superioară a normalului
(VSN) dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se
referă la valori mai mari de 3 ori VSN.
Abrevieri: FR – factor reumatoid, CCP – cyclic citrullinated peptides, AR –
poliartrită reumatoidă, PCR – proteina C reactivă, VSH – viteza de sedimentare
a hematiilor.
Poliartrite virale pot fi asociate infecției cu diverse virusuri, cele mai frecvent descrise
fiind: parvovirus B19, virus hepatitic B și C, rubeola, alfavirusuri, HTLV-1. Acestea pot să
mimeze tabloul clinic al AR în faza de debut: determină de obicei poliartralgii, mai rar
poliartrite, aproape întotdeauna acute și tranzitorii (care nu depășesc pragul de 6 săptămâni
caracteristic AR). În unele cazuri FR pot fi prezenți (frecvent asociați infecției cu VHC), de
obicei însă în titru mic; ACPA sunt însă întotdeauna absenți, la fel și modificările articulare
eroziv-distructive.
157
Boli mai puțin frecvente
Artrita psoriazică (APs), în special formele poliarticulare, cu afectare simetrică de IFP,
MCF și RCC poate fi dificil de diferențiat de AR. În favoarea diagnosticului de APs pledează
prezența psoriazisului cutanat sau unghial (cu mențiunea că există forme clinice în care artrita
precede manifestările cutanate), caracterul mai puțin simetric al artritei, afectarea IFD, prezența
asociată a dactilitei și entezitei. Serologia relevă de obicei absența FR și ACPA (unii pacienți
pot avea titruri mici de FR), iar aspectul radiologic asociază la leziunile eroziv-distructive (de
obicei mai grosolane decât în AR), modificări productive cu neoformare osoasă juxta-articulară.
Polimialgia reumatică poate asocia artralgii/artrite la articulațiile mâinilor. Tabloul
clinic este dominat de prezența mialgiilor proximale, afectând umerii și șoldurile. FR și ACPA
sunt de obicei absenți. Lipsesc leziunile imagistice caracteristice AR, în schimb ultrasonografia
depistează modificări de bursită și tenosinovită la nivelul centurilor.
Bolile reumatice sistemice inflamatorii, precum: lupusul eritematos sistemic,
sindromul Sjögren, scleroza sistemică, poli/dermatomiozita, boala mixtă/nediferențiată de
țesut conjunctiv, vasculitele sistemice pot prezenta artralgii sau artrite, în cadrul unui tablou
clinic complex. Fiecare dintre aceste boli prezintă trăsături clinice sau de laborator
caracteristice, care nu se întâlnesc în AR. Afectarea articulară din aceste boli este mai puțin
simetrică și nu se însoțește de deformările articulare tipice AR. Atunci când apar deformări
articulare, de exemplu în artropatia Jaccoud (întâlnită în LES și sindromul Sjögren), acestea nu
se produc ca urmare a distrucției articulare, ci ca urmare a creșterii laxității structurilor
capsulare și tendinoase peri-articulare, fiind ușor reductibile. Eroziunile articulare și îngustarea
de spațiu articular sunt absente. Deși FR poate fi prezent (de obicei în titru mic), ACPA este de
regulă absent.
Artritele periferice asociate spondilartritelor, artritelor reactive și artritelor
enteropatice prezintă manifestări articulare ce pot mima forme particulare de AR. Se
caracterizează prin oligo-artrită sau mono-artrită de articulații mari, cu caracter asimetric, iar în
cazul afectării degetelor asociază dactilita. Sunt frecvent prezente alte semne: entezopatii,
durere lombo-sacrată, uveită, uretrită, manifestări de boală inflamatoare intestinală, sacroiliită,
HLA-B27. FR și ACPA sunt absente.
Artrita din boala Lyme se manifestă prin artralgii migratorii și artrite intermitente sau
persistente, ce interesează cel mai frecvent genunchii, umerii, gleznele, RCC. Majoritatea
pacienților provin din zone endemice și prezintă eritem migrator sau alte manifestări ale bolii.
Diagnosticul este în principal serologic.
Artritele infecțioase sunt de obicei mono-articulare, iar diagnosticul este confirmat prin
identificarea germenului patogen în lichidul sinovial.
Artropatia paraneoplazică: pacienții cu diverse neoplazii pot prezenta artralgii sau
poliartrite, în cadrul unui sindrom paraneoplazic. Artritele sunt non-erozive, seronegative și au
o evoluție clinică dependentă de cea a neoplasmului asociat. O formă particulară este
osteoartropatia hipertrofică, care asociază hipocratism digital, dureri articulare și leziuni
periosteale, fiind cel mai frecvent asociată cancerului pulmonar. Pacienții cu sindroame
mielodisplazice asociază frecvent manifestări articulare ce seamănă cu AR și la jumătate din
cazuri preced modificările hematologice.
158
Boli rare
Sarcoidoza poate prezenta artrită cronică oligo- sau poliarticulară, asemănătoare AR,
putând interesa gleznele, genunchii, dar și articulațiile mici ale mâinilor. Radiografia toracică
și creșterea concentrațiilor serice de angiotensin-convertază tranșează diagnosticul. Sindromul
Löfgren este o formă acută de sarcoidoză, care asociază artralgii/artrite, de obicei cu tendință
la remisiune.
Sindromul RS3PE (Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)
se întâlnește la vârstnici, mai ales la bărbați, asociind o poliartrită acută a mâinilor cu edem
important ce lasă godeu, care este seronegativă și non-erozivă. Boala răspunde de obicei foarte
bine la tratamentul cu doze mici de glucocorticoizi.
Reticulohistiocitoza multicentrică este o boală rară de etiologie necunoscută, ce
prezintă noduli eritematoși moi dispuși periunghial și o formă rapid distructivă de artrită,
asemănătoare artritei mutilante ce poate fi întâlnită și în AR.
 Evoluția clinică a bolii. Complicații. Prognostic [25, 37]

Debutul clinic al AR este de obicei insidios, cu instalarea progresivă a simptomatologiei
articulare pe parcursul a săptămâni sau luni. Tabloul clinic al afecțiunii constituite este extrem
de variabil, de la forme blânde, interesând câteva articulații, până la forme poliarticulare, sever
evolutive, interesând aproape toate articulațiile periferice. Variabil este și gradul de afectare
articulară, cu diferențe mari în ce privește caracterul eroziv-distructiv al bolii de la un pacient
la altul. Prezentarea clinică a AR este polimorfă, fiind alcătuită dintr-o combinație variabilă de
manifestări articulare și musculoscheletale cu simptome și semne constituționale și de afectare
sistemică, viscerală.
Evoluția AR în timp este variabilă, majoritatea pacienților prezentând o fluctuație
periodică a intensității simptomelor și semnelor bolii, cu perioade de acutizare (pusee), ce
alternează cu perioade de acalmie, dar care de obicei are o evoluție lent progresivă, pe
parcursul a ani sau zeci de ani. De-a lungul progresiei bolii aceasta poate evolua la aceleași
articulații, sau poate interesa noi grupe articulare, după cum în timp pot apare și noi afectări
extra-articulare. La unii pacienți cu forme foarte agresive de boală, evoluția acesteia poate fi
mult accelerată. Oprirea completă, spontană, a evoluției bolii este posibilă, dar foarte rară în
absența tratamentului.
Pentru a înțelege evoluția în timp a bolii trebuie făcută distincție între două aspecte:
gradul de activitate a bolii și evoluția leziunilor structurale. Conceptul de activitate a bolii se
bazează pe nivelul procesului inflamator (articular și sistemic), acesta fiind determinantul major
al evoluției bolii în timp și al fluctuației, spontane sau sub tratament, a semnelor și simptomelor
sale. Leziunile structurale sunt ireversibile și cumulative, fiind consecința procesului distructiv
ce caracterizează boala.
În perioada timpurie de evoluție a AR primează procesul inflamator, iar deficitul
funcțional determinat de acesta este potențial reversibil sub acțiunea tratamentului administrat.
Pe măsură ce boala evoluează, se produce o acumulare a leziunilor structurale, iar deficitul
funcțional produs de acestea este ireversibil, nemaiputând fi influențat de terapiile utilizate. În
stadiile tardive de boală, evaluarea variațiilor în gradul de activitate a bolii devine tot mai
dificilă, durerea și impotența funcțională putând fi expresia nu numai a procesului evolutiv
inflamator, dar și consecința leziunilor mecanice, degenerative asociate.
159
AR este o boală gravă, care netratată conduce la distrugerea progresiva a articulațiilor
afectate. Alături de simptomele generate de inflamația articulară, instalarea leziunilor
structurale are drept consecință limitarea capacității funcționale articulare, care determină la
50% din pacienți încetarea activității profesionale în primii 5 ani de evoluție a bolii, și o
invaliditate gravă în primii 2 ani de la debut la 10% din cazuri. În formele severe de AR,
activități de bază precum hrănirea, igiena personală, deplasarea devin aproape imposibile,
generând un handicap locomotor major. Pentru a permite evaluarea globală a gradului de deficit
funcțional generat de boală s-a descris clasificarea funcțională Steinbrocker (Tabel 4).
Prezența seropozitivității pentru ACPA și FR, precum și un status funcțional scăzut (cu
scor HAQ sub 1) sunt principalii factori predictivi pentru o evoluție severă a bolii. Factori
suplimentari de prognostic negativ sunt reprezentați de: numărul mare de articulații interesate,
creșterea importantă a reactanților de faza acută (PCR, VSH), prezența afectării extra-articulare
și a leziunilor radiologice erozive în primii 2 ani de boală.
Prognosticul formelor active de AR este rezervat, la aceasta contribuind nu numai
leziunile articulare și instalarea deficitului funcțional, dar și complicațiile sistemice și viscerale
ale bolii, care determină o scurtare a duratei de viață cu 5-10 ani și o rată a mortalității de 2-
2,5:1 comparativ cu persoane de aceeași vârstă și sex fără AR.
Tabel 4. Clasificarea funcțională Steinbrocker [33]
clasa I capacitate funcțională completă, cu posibilitatea

exercitării normale a profesiei și a activităților
cotidiene, fără limitare.
clasa II activitatea zilnică poate fi efectuată, dar cu durere
și cu scăderea mobilității articulare.
clasa III capacitatea funcțională este limitată la o mică parte
din activitățile casnice și de autoîngrijire.
clasa IV infirmitate importantă; pacientul este imobilizat la
pat sau în scaun cu rotile și nu se poate autoîngriji.
Principalele cauze de mortalitate prematură la bolnavii cu AR sunt reprezentate de

patologia cardio-vasculară (42%), cu o creștere de 2 ori față de populația generală; cancere,
incluzând boli limfoproliferative și neoplasme pulmonare (14%); infecții, în special pneumonii
(9%) cu o creștere de 5 ori a riscului comparativ cu populația generală; hemoragii digestive
secundare utilizării AINS (4%). Aplicarea terapiilor moderne disponibile a ameliorat
prognosticul bolii și a scăzut semnificativ riscul de deces asociat unor complicații precum
vasculita reumatoidă sau afectarea severă de organ.
 Consecințele AR și evaluarea acestora [1, 37-40]

AR este o boală sistemică, consecințele sale având trei domenii majore de expresie:
activitatea bolii, leziunile structurale și deficitul funcțional. Acestea sunt interdependente:
activitatea bolii este generată de procesul inflamator, care determină și progresia leziunilor
structurale; nivelul inflamației și gradul de distrucție articulară generează la rândul lor deficitul
funcțional și scăderea calității vieții (Tabel 5). Pentru fiecare dintre aceste domenii au fost
160
descrise modalități specifice de evaluare, al căror obiectiv este precizarea nivelului de
activitate și a stadiului evolutiv al bolii, a prognosticului, precum și stabilirea unor obiective
terapeutice adecvate. Tratamentul AR are ca obiectiv imediat controlul procesului inflamator
și al simptomatologiei bolii, iar ca obiectiv pe termen lung oprirea sau reducerea progresiei
structurale, obiectivul final fiind acela al păstrării funcției articulare și implicit a calității vieții.
Pacienții cu AR necesită evaluări periodice clinice, de laborator și imagistice care să
cuantifice gradul de activitate a bolii și evoluția în timp a leziunilor articulare, apariția
manifestărilor sistemice/viscerale, dar și eventualele reacții adverse induse de tratamentul
administrat. Dacă la începutul bolii sau în perioadele cu activitate ridicată, evaluările se
recomandă a fi făcute la fiecare 4 săptămâni, ulterior, la formele de boală bine controlate
terapeutic acestea sunt necesare mai rar, la fiecare 2-6 luni. Având în vedere manifestările
polimorfe ale AR și faptul că parametrii clinici, de laborator și imagistici la un pacient nu au o
evoluție liniară sau întotdeauna corelată între ei, s-a demonstrat că evoluția AR poate fi urmărită
cu mai mare acuratețe nu prin compararea unor parametri individuali, ci prin utilizarea de indici
compoziți, care prezintă avantajul unei valori unice, cantitative, ușor de urmărit în timp și care
rezultă din combinația mai multor indici individuali (Tabel 6).
Tabel 5. Consecințele AR
Manifestări Mecanism Modalități de evaluare

ACTIVITATEA proces inflamator - clinic: NAD, NAT,
BOLII → (durere, tumefacție, → PGA
redoare) - laborator: CRP, VSH
- indici compoziți
↓ ↓
LEZIUNI leziuni structurale - imagistică: radiologie,
ARTICULARE → (eroziuni, îngustare → ultrasonografie, IRM,
spațiu articular, scoruri articulare
subluxații,
anchiloze)
↓ ↓
DEFICIT afectarea funcției PRO:
FUNCȚIONAL → fizice și a calității → - generice: HAQ-DI,
vieții SF-36
- specifice: RAPID3,
RAID
Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; CRP – C-reactive protein; HAQ-DI –

Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index; IRM – imagistică
prin rezonanță magnetică;NAD/T – numărul articulațiilor dureroase/tumefiate;
PRO – patient reported outcomes; RAID – Rheumatoid Arthritis Impact of
Disease; RAPID – Routine Assessment of Patient Index Data; SF-36 – Short
Form 36 Health Survey; VSH – viteza de sedimentare a hematiilor.
161
Examenul fizic articular trebuie să evalueze prezența a patru elemente: durere și
tumefacție articulară (acestea intră în alcătuirea indicilor compoziți), limitarea mobilității și
prezența deformărilor articulare. În vederea calculării DAS28, cel mai frecvent utilizat indice
compozit, se evaluează de obicei 28 articulații: IFP, MCF, RCC, coate, umeri, genunchi (toate
bilateral). La acestea se adăugă evaluarea oricărei alte articulații, dacă este afectată de boală:
antepicioare, tibiotalară, temporomandibulară, coloană cervicală. Asociat examenului articular
este obligatorie evaluarea funcțională articulară.
Examenul fizic general trebuie să caute în mod activ prezența de manifestări extra-
articulare, viscerale sau sistemice.
Examenele de laborator urmăresc evoluția în dinamică a parametrilor inflamației, dar
și apariția unor semne de afectare viscerală sau toxicitate medicamentoasă.
Evaluarea imagistică în dinamică, de obicei radiologică, permite aprecierea gradului
de control al bolii sub tratament remisiv și eventuala ajustare a acestuia. Cel puțin o radiografie
de mâini, incluzând carpul, și de antepicioare, incluzând MTF, sunt necesare la începutul bolii,
constituind imaginea de referință cu care se vor compara cele ulterioare, efectuate la interval de
1-2 ani. Examinarea DXA poate fi necesară pentru a evidenția apariția
osteoporozei secundare bolii sau induse de glucocorticoizi.
 Tratament [1, 41, 42]

Având în vedete potențialul rapid evolutiv al AR către instalarea precoce a leziunilor
structurale ireversibile, este extrem de important ca tratamentul bolii să înceapă cât mai
devreme de la debutul bolii. În același timp trebuie stabilite ținte terapeutice precise (principiul
„treat to target”) [43], a căror alegere este condiționată de stadiul evolutiv al AR. Atunci când
boala este la început, obiectivul terapiei trebuie să fie reprezentat de obținerea remisiunii; iar
atunci când afecțiunea se găsește deja într-un stadiu evolutiv avansat obiectivul tratamentului
devine obținerea unei activități joase a bolii. Ulterior schema terapeutică trebuie adaptată la
răspunsul obținut, ceea ce presupune o monitorizare continuă, prin repetarea periodică a
procesului de evaluare și ajustarea tratamentului pentru atingerea și apoi menținerea țintei
(principiul „tight control”) [44].
Trebuie precizat că în alegerea țintei terapeutice este mai importantă atingerea unui
nivel redus de activitate, de exemplu a remisiunii, decât obținerea unei ameliorări față de
nivelul de pornire.
162
Tabel 6. Indici compoziți de evaluare a activității bolii
activitatea bolii
Scor componente remisiune joasă moderată înaltă
1. DAS28- NAD/28; NAT/28, < 2,6 2,6-3,2 >3,2- >5,1
VSH/CRP VSH (mm/h) sau ≤5,1
(disease CRP (mg/dL); PGA
activity score) (mm)
criterii de răspuns EULAR folosind DAS28:
scăderea DAS28
nivel DAS atins > 1,2 0,6-1,2 < 0,6
DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns fără
moderat răspuns
3,2 ≤ DAS28 ≤ răspuns răspuns fără
5,1 moderat moderat răspuns
DAS28 > 5,1 răspuns fără răspuns fără
moderat răspuns
- formule:
𝐷𝐴𝑆28𝑉𝑆𝐻 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇/28 + 0,7 ln(𝑉𝑆𝐻) +
0,014 𝑃𝐺𝐴
𝐷𝐴𝑆28𝐶𝑅𝑃 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇28 + 0,7 ln(𝑃𝐶𝑅 + 1) +
0,014 𝑃𝐺𝐴 + 0,96
2. SDAI NAD/28; NAT/28, ≤3,3 >3,3-11 >11-≤26 >26

(simplified CRP (mg/dL); PGA
disease (cm); EGA (cm)
activity
index)
- formulă: SDAI = NAD/28 + NAT/28 + PCR + PGA + EGA
3. CDAI NAD/28; NAT/28; ≤2,8 >2,8-10 >10-≤22 >22
(clinical PGA (cm); EGA
disease (cm)
activity
index)
- formulă: CDAI = NAD/28 + NAT/28 + PGA + EGA
4. remisiunea - SDAI ≤ 3,3;
(ACR- - CDAI ≤ 2,8;
EULAR, - boolean*: NAD/28 ≤ 1, NAT/28 ≤ 1, PGA ≤ 1 cm, CRP ≤ 1
2011) # mg/dL, toate elementele fiind prezente concomitent
Abrevieri: EGA – evaluator global assessment (evaluarea stării generale de sănătate a pacientului de
către medic pe o scară analogă vizuală; în cm); NAT/D/28 - numărul de articulații tumefiate/dureroase
din 28 de articulații; PCR - proteină C reactivă (mg/dL); PGA - patient global assessment (evaluarea
stării generale de sănătate de către pacient pe o scară analogă vizuală; în mm sau cm); VSH = viteza de
sedimentare a hematiilor (mm/h).
Note:# definiția remisiunii conform ACR-EULAR 2011 nu acceptă utilizarea DAS28, considerată prea
laxă; * boolean: modalitate particulară de analiză statistică
163
Principiile generale de management în AR sunt reprezentate de:
- diagnosticul precoce al bolii;
- aplicarea terapiei sub îndrumarea unui medic reumatolog;
- utilizarea metodelor cantitative, de preferință a indicilor compoziți pentru evaluarea
periodică a activității bolii și monitorizarea răspunsului la tratament;
- elaborarea unei strategii terapeutice pe termen lung, de tip „treat to target”, având ca
obiectiv terapeutic obținerea remisiunii sau cel puțin a unei activități joase a bolii,
urmărind un control strict al acesteia („tight control”);
- alegerea schemei terapeutice în funcție de severitatea și activitatea bolii, prezența
comorbidităților (care pot contraindica unele terapii), răspunsul la tratamentele utilizate
anterior;
- utilizarea precoce a terapiilor remisive la toți pacienții cu AR activă;
- utilizarea de agenți antiinflamatori (glucocorticoizi și AINS) numai ca soluții
terapeutice adjuvante, asociate celor remisive;
- monitorizarea riscului de reacții adverse post-medicamentoase;
- instituirea unei scheme terapeutice complexe, incluzând alături de tratamentul
farmacologic și terapiile non-farmacologice: recuperare medicală, terapie
ocupațională, chirurgie;
- asocierea unor acțiuni profilactice, pentru reducerea riscului cardio-vascular, infecțios
(incluzând un program activ de vaccinare), oprirea fumatului;
- educația pacientului și implicarea acestuia în elaborarea și aplicarea schemei
terapeutice, în vederea asigurării unei complianțe cât mai bune pe termen lung.
Având în vedere rolul fundamental al inflamației atât în determinismul semnelor și
simptomelor bolii, cât și în progresia leziunilor structurale, instalarea deficitului funcțional și a
manifestărilor sistemice, obiectivul principal al terapiei AR este reprezentat de controlul
eficient al procesului inflamator.
Tratamentul farmacologic al AR se bazează pe utilizarea sistematică și obligatorie a

unor medicamente care determină nu numai ameliorarea simptomatologiei bolii, dar au și o
influență pe termen lung asupra evoluției acesteia, în sensul că pot preveni apariția leziunilor
structurale sau pot încetini ritmul de progresie al acestora și instalarea deficitului funcțional,
motiv pentru care sunt numite medicații remisive (zise și „de fond”) sau modificatoare de boală
(disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs). În funcție de tipul moleculei și de
modalitatea de producere, acestea se clasifica în:
- DMARD sintetice (Tabel 7), care sunt molecule de dimensiuni mici, produse prin
procedee de sinteză chimică, la rândul lor de două subtipuri: DMARD sintetice convenționale
(utilizate de mai multă vreme, cu un mecanism de acțiune imprecis definit, ce interferă mai
multe căi patogenice ale bolii) și DMARD sintetice țintite (recent introduse în terapie, cu
acțiune specifică asupra unei ținte moleculare precis definită);
- DMARD biologice (Tabel 8), care sunt molecule de dimensiuni mari (de obicei
glicoproteine), produse prin procedee de inginerie genetică, în culturi de celule vii, la rândul lor
acestea pot fi originale sau biosimilare [45].
164
Tabel 7. Preparate DMARD sintetice utilizate în tratamentul AR
numele doza uzuală doză de comentarii

preparatului de întreținere încărcare
DMARD sintetice convenționale
metotrexat 20-25 nu se începe cu o doză de 10 mg/săpt.;
mg/săpt. creștere graduală până la 20-25
po/sc, im mg/săpt. în 4-8 săpt.; comedicație cu
acid folic (10 mg/săpt.)
leflunomid 20 mg/zi po opțional doză de încărcare asociată mai des cu
reacții adverse gastrointestinale
sulfasalazină 2-3 g/zi po nu se începe cu o doză de 0,5-1 g/zi;
creștere graduală până la 2-3 g/zi în
4-8 săpt.
hidroxiclorochină 400 mg/zi po nu administrat singur numai în formele
de AR ușoară sau în combinație cu
alte DMARD
DMARD sintetice țintite
tofacitinib 10 mg/zi po nu baricitinib și alți inhibitori de JAK
kinaze în dezvoltare
DMARD sintetice convenționale de rezervă
ciclosporina A 3-5 mg/kg/zi nu preparate rezervate pentru cazurile de
po AR activă și severă, cu afectare
azatioprină 1-3 mg/kg/zi nu sistemică semnificativă (d. ex.
po afectări viscerale sau vasculită) sau
ciclofosfamidă 0,5-1 nu care nu au indicație/neresponsive la
g/m2/lună iv celelalte DMARD, inclusiv biologice
săruri de aur 50 mg/săpt. da pentru indisponibile în multe țări; rată mare
im forma im de reacții adverse (> 10%)
3-6 mg/zi po
Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; DMARD - disease-modifying antirheumatic

drugs; iv - intravenos; po - per os; sc – subcutanat; im - intramuscular .
O expunere detaliată a preparatelor farmacologice utilizate în AR se regăsește în alte

capitole ale acestei lucrări, în cele ce urmează fiind prezentată strategia generală a tratamentului
bolii (Tabel 9).
Recomandările EULAR privind managementul AR [46, 47] reprezintă un consens

european asupra utilizării terapiilor remisive și glucocorticoizilor, precum și a strategiilor
indicate pentru obținerea de rezultate optime, care se bazează pe datele disponibile în literatura
de specialitate și pe opinia experților. Publicate în 2010, recomandările au fost actualizate în
2013 și 2016 și includ 4 principii generale și 12 recomandări privind diverse aspecte ale
tratamentului bolii.
165
Tabel 8. Preparate DMARD biologice utilizate în tratamentul AR
numele tipul de moleculă țintă doza doză de comentarii

preparatului moleculară/ uzuală de încărcare
celulară întreținere
blocanți de TNFα
infliximab ac. monoclonal TNFα 3-7,5 da biosimilare
himeric mg/kg/4-8 aprobate
săpt. iv
etanercept proteină de TNFα 50 nu biosimilare
fuziune IgG-Fc mg/săpt. sc aprobate
receptor
adalimumab ac. monoclonal TNFα 40 mg/2 nu biosimilare în
uman săpt. sc dezvoltare
certolizumab fragment Fab de TNFα 200 mg/2 da -
ac. monoclonal săpt. sc
uman
golimumab ac. monoclonal TNFα 50 mg/lună nu -
uman sc
alte mecanisme de acțiune
rituximab ac. monoclonal receptorul 1000 mg/6 nu biosimilare în
himeric CD20 (celula luni iv dezvoltare
B)
abatacept proteină de inhibiția 125 nu există și formă cu
fuziune IgG-Fc costimulării mg/săpt. sc administrare iv
receptor cel. T,
macrofage
tocilizumab ac. monoclonal IL-6R 162 nu sarilumab (anti-
uman mg/săpt. IL6R)
sc/iv sirukumab (anti-
IL6) în dezvoltare
anakinra proteină IL-1 100 mg/zi nu utilizare limitată,
recombinantă sc din cauza
umană raportului
risc/beneficiu
nefavorabil
comparativ cu alte
terapii biologice
Abrevieri: ac – anticorp; DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs; IL - interleukină; IL-R

– receptorul pentru interleukină; iv - intravenos; po - per os; sc – subcutanat; TNF – tumor necrosis
factor.
166
Tabel 9. Strategia terapeutică în AR
 precizarea obiectivelor terapeutice:

 remisiune/activitate joasă a bolii
 păstrarea structurii și funcției articulare, a calității vieții
 modalități terapeutice:
 tratament remisiv*  precoce
 agresiv
 dinamic, adaptat funcție de răspunsul obținut
± ± gluco-corticoizi, AINS, analgezice
*precauții:
 raport favorabil risc/beneficiu
 prevenirea reacțiilor adverse medicamentoase
 atenție la comorbidități
 terapii non-farmacologice: reeducare funcțională, chirurgie
 profilaxie: reducerea riscului cardio-vascular, infecțios, orirea fumatului
 implicarea pacientului în alegerea și implementarea schemei terapeutice
Astfel, terapia remisivă trebuie începută de îndată ce diagnosticul de AR a fost

confirmat, în condițiile în care acesta trebuie precizat cât mai devreme de la debutul bolii,
inclusiv prin referire la criteriile de clasificare 2010 ACR/EULAR, care favorizează
recunoașterea timpurie a bolii.
Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:
 remisiunii susținute a bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de
boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului) și care să fie menținută
ulterior în timp;
 activității joase a bolii (low disease activity - LDA), la cazurile la care nu se poate obține
remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală, în care există leziuni
structurale importante).
Tratamentul remisiv se începe cu utilizarea unui DMARD sintetic convențional, între
acestea, în absența contraindicațiilor, metotrexatul este întotdeauna prima alegere și trebuie să
facă parte din prima strategie terapeutică în orice caz de AR activă. Metotrexatul este remisivul
sintetic convențional cel mai eficient și cel mai bine tolerat; este ieftin și are reguli clare de
prescriere și monitorizare. Este importantă optimizarea dozei în caz de răspuns insuficient, până
la 20-25 mg/săptămână și eventual trecerea de la forma orală la cea injectabilă
(biodisponibilitatea orală fiind variabilă).
La pacienții la care metotrexatul este contraindicat sau care au dezvoltat intoleranță la
acesta, se pot folosi remisive sintetice convenționale alternative: leflunomid sau sulfasalazina.
Hidroxiclorochina are o eficacitate clinică și de inhibiție a progresiei radiologice mai redusă
comparativ cu alte terapii de fond, motiv pentru care se utilizează numai în asociere cu alte
remisive sintetice convenționale sau singură în formele foarte ușoare de AR.
La pacienții naivi la remisive sintetice convenționale, acestea se pot folosi singure sau
în combinație (de exemplu MTX + SSZ, MTX + SSZ + HCQ, LEF + SSZ, LEF + HCQ, SSZ
167
+ HCQ etc.) [48] în funcție de agresivitatea bolii și de toleranța pacientului, dar aceste asocieri
nu sunt în mod deosebit recomandate. De menționat ca monoterapia cu metotrexat și
glucocorticoizi are o eficacitate similară asocierii de DMARDs sintetice convenționale, dar o
toleranță mai bună.
Tratamentul de scurtă durată cu glucocorticoizi trebuie indicat la inițierea sau
modificarea terapiei cu remisive sintetice convenționale, în asociere cu acestea, în diverse doze
și scheme de administrare (inclusiv în puls – terapie intravenoasă). Este demonstrată capacitatea
glucocorticoizilor de a potența efectului remisivelor sintetice convenționale, inclusiv
proprietatea lor de a reduce progresia leziunilor structurale [49]. În cazul administrării orale se
recomandă utilizarea de doze mici (până la 7,5 mg echivalent prednison zilnic), precum și
limitarea duratei terapiei la minimum posibil (dar nu mai mult de 6 luni). În cazul afectării
predominante a unei articulații se poate folosi administrarea intra-articulară de glucocorticoizi.
Sunt necesare precauții speciale legate de comorbidități și de riscul mare de reacții adverse, în
special în cazul utilizării de doze mari sau pe termen lung.
În formele active de AR monitorizarea evoluției bolii sub tratament trebuie să fie
frecventă (la fiecare 1-3 luni), utilizând indici compoziți și definiția ACR/EULAR 2011 pentru
remisiune. Ulterior, după atingerea țintei terapeutice, evaluarea se poate face mai rar, de
exemplu la 6 luni. În cazul în care nu se obține o ameliorare după 3 luni de la inițierea terapiei
remisive (conform definiției răspunsului terapeutic după EULAR, Tabel 8) sau ținta terapeutică
nu a fost atinsă după 6 luni, se impune ajustarea schemei de tratament.
Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă cu prima strategie remisivă utilizată, în absența
unor factori de prognostic negativ, se recomandă administrarea unui alt preparat remisiv
sintetic convențional (de exemplu leflunomidă sau sulfasalazină), fie în asociere cu primul
utilizat, fie în locul acestuia.
În cazul în care sunt prezenți factori de prognostic negativ (de exemplu un nivel ridicat
al activității bolii, seropozitivitate pentru ACPA și FR, apariția precoce de leziuni structurale
articulare) în cazul lipsei de răspuns la primul tratament remisiv sintetic convențional se
recomandă asocierea la acesta fie a unui remisiv biologic, fie a unui remisiv sintetic țintit (de
exemplu tofacitinib).
Atitudinea uzuală este de a utiliza un preparat biologic, medicul curant putând alege ca
primă soluție terapeutică biologică oricare dintre următoarele (nu există date științifice care să
justifice acordarea unei preferințe sau priorități unei clase terapeutice):
 inhibitori ai TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol,
golimumab, originale sau biosimilare (atunci când acestea sunt disponibile);
 inhibitori ai co-stimulării celulelor T: abatacept;
 inhibitori ai receptorului pentru IL6: tocilizumab;
 în anumite circumstanțe (de exemplu istoric de limfom sau boli demielinizante,
antecedente recente de neoplazie sau tuberculoză latentă cu contraindicație pentru
chimioprofilaxie) inhibitori ai receptorului CD20 al celulelor B: rituximab.
Orice terapie biologică se administrează asociat cu un remisiv sintetic convențional
(de regulă unul, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexatul, pentru care se recomandă o doză
minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului. În cazul în care
nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, inhibitorii
IL-6 și remisivele sintetice țintite pot prezenta unele avantaje comparativ cu alte biologice.
168
Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie
și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament
se face periodic (de obicei la fiecare 6 luni sau mai des, la nevoie).
Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă după 6 luni cu primul tratament biologic
administrat sau dacă bolnavul a dezvoltat o reacție adversă ce impune oprirea respectivului
tratament, se recomandă utilizarea altei terapii biologice sau a unui remisiv sintetic țintit.
Dintre terapiile biologice se poate alege oricare dintre următoarele opțiuni:
 un alt inhibitor TNF (pe care pacientul nu l-a mai încercat);
 abatacept;
 tocilizumab;
 rituximab (cu excepția situațiilor menționate anterior, acest preparat biologic este prin
definiție de linia a doua, fiind indicat numai la pacienții care nu au răspuns la un inhibitor
TNF).
Aceeași modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie,
respectiv dacă pacientul nu răspunde la terapie, pierde în timp răspunsul inițial sau dezvoltă o
reacție adversă care să impună oprirea terapiei.
Din cauza numărului mare de terapii remisive sintetice și biologice disponibile, precum
și riscului important de reacții adverse, câteva preparate remisive sintetice convenționale
(ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, sărurile de aur) au în prezent o indicație foarte
limitată în PR, rezervată doar formelor refractare sau cu manifestări extra-articulare grave, care
nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică, sau care au dezvoltat reacții adverse
la alte remisive sintetice sau biologice.
Având în vedere dezideratul reducerii riscurilor expunerii pe termen lung la terapii
biologice, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune stringentă (definită conform criteriilor
ACR/EULAR 2011), persistentă pentru o perioadă mai lungă (de regulă peste 12 luni), medicul
curant să ia în calcul, de comun acord cu pacientul, o reducere treptată („tapering”) a
tratamentului biologic administrat, în sensul scăderii progresive a dozelor sau creșterii
intervalului între administrări, dar cu menținerea neschimbată a terapiei remisive sintetice
convenționale asociate. Aceasta reducere se face în trepte, monitorizând evoluția pacientului,
cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele sau intervalele inițiale în cazul unui puseu
evolutiv de boală. Doar după o perioadă lungă de remisiune stringentă persistentă, menținută
după eventuala oprire a terapiei biologice, medicul curant, de comun acord cu pacientul, ar
putea lua în calcul și reducerea treptată a terapiei remisive sintetice.
Înainte de inițierea sau modificarea terapiei remisive se impune efectuarea unor
explorări paraclinice prealabile, care să evidențieze prezența unor eventuale contraindicații și
să reducă riscul reacțiilor adverse; ulterior acestea trebuie repetate periodic pe parcursul
terapiei, făcând parte din procesul de monitorizare al pacientului cu AR, alături de evaluarea
periodică a activității bolii. Testele de laborator trebuie să includă cel puțin hemograma,
reactanții de faza acută (CRP, VSH), aminotransferazele, creatinina și ureea; screeningul pentru
prezența infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C este obligatoriu la toți pacienții (la unii dintre
aceștia putând fi necesar un tratament antiviral prealabil inițierii tratamentului remisiv).
Bolnavii care au indicație de hidroxiclorochină vor necesita o examinare oftalmologică, iar
cei cu indicație de tratament biologic trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei latente, de
obicei prin evaluarea prezenței factorilor de risc, examen clinic, radiografie toracică și teste de
169
tip IGRA (interferon-gamma release assays - QuantiFERON TB Gold) sau testul cutanat la
tuberculină (așa-zisa intradermoreacție la PPD: extract proteic purificat, numit și test Mantoux).
Pacienții cu risc crescut de tuberculoză necesită un tratament preventiv al infecției tuberculoase
latente cu izoniazidă 5 mg/kg/zi, maxim 300 mg/zi, timp de 9 luni; terapia biologică poate fi
inițiată după minim o lună de chimioprofilaxie. După începerea tratamentului se recomandă
repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul
QuantiFERON), de obicei la 6-12 luni.
Administrarea de agenți antiinflamatori: AINS și glucocorticoizi în AR, este în general
utilizată pentru efectul său simptomatic, doar ca terapie asociată celei remisive, pentru perioade
scurte de timp, în special în perioada de inițiere a tratamentului de fond (până la instalarea
efectului acestuia) sau în cursul puseelor evolutive ale bolii. Ocazional se pot folosi analgezice,
precum paracetamol sau tramadol. Nevoia utilizării de preparate analgezice la un pacient cu AR
la care procesul inflamator este bine controlat, atrage atenția asupra posibilității asocierii altor
boli care să explice simptomatologia dureroasă, cum ar fi fibromialgia.
Evoluția naturală a AR este marcată de perioade de exacerbare, cunoscute ca pusee, ce
pot necesita administrarea temporară de glucocorticoizi (oral sau sub formă de puls intravenos),
AINS și analgezice, precum și optimizarea terapiei remisive deja administrate (de exemplu
creșterea dozei de metotrexat sau sulfasalazină). Persistența în timp a procesului inflamator sau
severitatea puseului atrag atenția asupra necesității schimbării terapiei remisive.
 Terapii non-farmacologice și măsuri profilactice

Un număr de intervenții non-farmacologice destinate reducerii riscului de complicații și
comorbidități sau de reacții adverse induse de terapie sunt componente importante ale strategiei
terapeutice complexe în AR. Dintre acestea trebuie amintite:
- educația pacientului în legătură cu fundamentele bolii, inclusiv opțiunile terapeutice
disponibile, cu o prezentare echilibrată a beneficiilor previzibile și potențialelor riscuri;
pacientul trebuie să fie un partener activ în definirea și aplicarea strategiei terapeutice utilizate;
- intervenții psiho-sociale, programe de self-management (de ex Arthritis Self-
Management Program dezvoltat de universitatea Stanford);
- un program echilibrat de repaus și activitate articulară, terapie fizică și ocupațională
(electro- și hidroterapia au rol foarte limitat, numai în perioadele de acalmie a bolii, fiind
interzise în timpul puseelor);
- utilizarea de orteze pentru a preveni instalarea deformărilor articulare;
- metode chirurgicale, ce pot merge de la sinovectomii (clasice sau artroscopice) în
formele cu afectare preponderentă a unei articulații mari, tendinoplastii, extirparea chistului
Baker, până la intervenții de protezare articulară, în formele cu distrucții osteo-articulare
importante
- consiliere nutrițională, inclusiv pentru evitarea riscului de diabet în cazul utilizării de
glucocorticoizi;
- acțiuni preventive pentru reducerea riscului cardio-vascular (controlul nivelului de
lipide, tensiunii arteriale, renunțarea la fumat);
- reducerea riscului de infecții, inclusiv prin aplicarea unui program activ de vaccinare
(anti-gripală, anti-pneumococică, anti-zosteriană), oprirea temporară a terapiei remisive în caz
de infecție severă;
170
- reducerea riscului de osteoporoză (aport adecvat de vitamină D și calciu, expunere
solară, evitarea medicațiilor predispozante, depistare prin DXA);
- metode contraceptive la persoanele cu potențial fertil, pentru ambele sexe, în special
în timpul terapiilor remisive.
 Tratamentul AR în stadii avansate de boală

La pacienții cu AR la care boala evoluează către stadii avansate, cu leziuni articulare
semnificative, simptomatologia poate fi prezentă în absența procesului inflamator, fiind
determinată de modificările secundare, de tip degenerativ. În aceste cazuri este importantă
evaluarea atentă a pacientului, pentru a identifica originea manifestărilor articulare: mecanică
sau cauzată de un puseu inflamator (asociat frecvent cu creșteri de CRP și VSH, anemie,
subfebrilitate și inflamație locală articulară), abordarea terapeutică fiind complet diferită.
Dacă prezența inflamației va fi gestionată ca orice puseu evolutiv de boală (remisive,
glucocorticoizi, AINS), în absența acesteia terapia se bazează mai mult pe analgezice și metode
non-farmacologice, incluzând terapia fizică și ocupațională, utilizarea de orteze și chirurgia
articulară.
Obiectivele terapiei în formele avansate de AR sunt reprezentate de reducerea durerii,
slăbiciunii musculare și asteniei, protecția structurilor articulare afectate și menținerea funcției
articulare restante.
- AR este cea mai frecventă boala inflamatoare articulară.
- Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți
(sex feminin, genetici) și evenimente declanșatoare din mediu (fumat, infecții), care
determină o modificare a toleranței imunologice a organismului și instalarea progresivă a
unei inflamații sinoviale și sistemice care va determina tabloul clinic tipic al bolii.
- AR afectează articulațiile sinoviale, artrita fiind de obicei poliarticulară și simetrică
(tipic: IFP, MCF, RCC, MTF). Dacă nu este eficient tratată, determină distrugerea
progresivă a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Asociază
frecvent manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen.
- AR se asociază frecvent cu prezența ACPA și FR, precum și creșterea CRP și VSH
(în perioadele de activitate a bolii); leziunea imagistică cea mai caracteristică este eroziunea
articulară.
- AR necesită metode cantitative de evaluare (de preferință indici compoziți) a gradului
de activitate a bolii și a stadiului evolutiv.
- AR este o boală severă, cu prognostic rezervat, iar instalarea timpurie a leziunilor
distructive ireversibile impune inițierea precoce a terapiei.
- Fundamentul terapiei AR este reprezentat de medicația remisivă, sintetică și
biologică; ea trebuie inițiată de îndată ce a fost confirmat diagnosticul, cât mai devreme
față de debutul bolii; dintre remisive, metotrexatul este prima opțiune.
- Strategia terapeutică în AR presupune alegerea unui obiectiv terapeutic (ideal:
remisiunea) și adaptarea schemei de tratament printr-un control strict al bolii, pentru
atingerea obiectivului stabilit.
- În timpul managementului AR, este importantă asigurarea unui raport beneficiu/risc
favorabil, evitarea complicațiilor și a reacțiilor adverse medicamentoase.
171
11. BOALA STILL A ADULTULUI
Cătălin Codreanu
 Definiție
Boala Still a adultului este o afecțiune inflamatoare rară ce apare de obicei la adultul
tânăr, asociind manifestări articulare și sistemice și care nu îndeplinește criteriile pentru artrită
reumatoidă (AR).
La sfârșitul secolului al XIX-lea, George Still a descris o serie de cazuri de poliartrită
cronică la copii care prezentau febră și limfadenopatie. În prezent această boală este cunoscută
ca fiind subtipul sistemic al artritei idiopatice juvenile (AIJ). O afecțiune asemănătoare, dar
cu debut la vârsta adultă a fost descrisa de Bywaters, aprope un secol mai târziu, fiind numită
boala Still a adultului (BSA) [50].
 Epidemiologie
BSA este o boală rară, incidența anuală fiind între 0,1-0,4 cazuri noi la 100.000 de
locuitori [51].
BSA se întâlnește cu frecvență relativ egală la cele două sexe. Poate apărea la orice
vârstă, dar cel mai frecvent debutul se produce între 16 și 35 de ani.
 Etiopatogenie
Cauza exactă a bolii nu este cunoscută. BSA este considerată o boală cu determinism
complex multifactorial: se crede că factori de risc genetici constituie terenul predispozant pe
care intervin agenți infecțioși care ar putea să declanșeze boala [52].
Dintre factorii de risc genetici a fost descrisă asocierea cu antigenele HLA-B17, B18,
B35 și DR2, neconfirmată însă de toate studiile; iar dintre factorii infecțioși este citată posibila
intervenție a unor virusuri (de exemplu parvovirusul B19, virusul rubeolos, virusul urlian, vi-
rusul Epstein-Barr), sau bacterii (de exemplu Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolit-
ica), fără a se putea demonstra însă o etiologie infecțioasă certă.
Este acceptată intervenția unei anomalii imunitare în patogenia bolii [53, 54]: im-
plicarea imunității înnăscute este demonstrată de activarea macrofagelor și neutrofilelor, posi-
bil prin intermediul interleukinei (IL) 18, iar imunitatea adaptativă intervine printr-un răspuns
celular helper de tip Th1, cu sinteză de interferon-γ, factor de necroză tumorală α (TNFα), și
IL-2. Este implicat și răspunsul de tip Th17, cu creșterea sintezei de citokine dependente de
acesta: IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 și IL-23.
 Tablou clinic [50, 54]

BSA se caracterizează prin asocierea unei triade ce include manifestări sistemice: febră,
rash cutanat și afectare articulară (artralgii sau artrite). Nu toate aceste manifestări sunt prezente
de la debut. Se mai pot asocia: mialgii, faringită, limfadenopatie, splenomegalie.
172
Debutul este de obicei acut, febra fiind cel mai frecvent prima manifestare a bolii: se
întâlnește la aproape toți pacienții cu BSA, care în mod tipic prezintă una sau două ascensiuni
febrile zilnice, de obicei în a doua parte a zilei, cu valori ce depășesc 39ºC și o variație rapidă
a curbei termice, cu peste 4ºC în decurs de numai câteva ore și rezoluție spontană între croșetele
febrile. Se poate asocia cu alte manifestări constituționale precum anorexie, scădere ponderală,
astenie.
Rash-ul cutanat este evanescent, se exprimă sub forma unei erupții maculo-papulare de
culoare roz somonată, non-pruriginoasă, dispusă de obicei pe trunchi și membre, care însoțește
febra și care dispare între episoadele febrile. Fenomenul Koebner, ce constă în reproducerea
erupției în zonele de solicitare mecanică, poate fi prezent.
Manifestări articulare sub forma artritei sau artralgiilor se întâlnesc practic la toți
pacienții cu BSA. Inițial artrita este oligo-articulară, dar poate evolua la forme poliarticulare,
ce pot deveni în timp eroziv-distructive. Cele mai frecvent afectate articulații sunt: genunchii,
articulațiile radiocubitocarpiene (apariția blocului carpian este considerată caracteristică, dar
rară), tibiotalare, coatele, interfalangiene proximale, umerii. Mialgiile sunt frecvente și însoțesc
episoadele febrile, însă miopatia inflamatoare este rareori întâlnită.
Alte manifestări clinice, ce apar relativ frecvent sunt reprezentate de:
- faringită/faringodinie: este frecvent întâlnită la debutul bolii sau în perioadele de pu-
seu, când examenul clinic evidențiază o faringită severă, non-supurativă, cu culturi bacteriene
negative;
- limfadenopatie, prin hiperplazie policlonală benignă de celule B, localizată frecvent
simetric paracervical și însoțită uneori de splenomegalie;
- afectare hepatică: hepatomegalie și creșterea enzimelor hepatice. Au fost descrise ca-
zuri rare de insuficiență hepatică fulminantă, frecvent letală, dar numai la pacienți care au fost
tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Au mai fost descrise manifestări clinice rare:
- pericardită, miocardită;
- pleurezie, infiltrate pulmonare tranzitorii;
- meningită aseptică, encefalită, convulsii;
- nefrită interstițială, amiloidoză renală.
Se poate complica prin sindrom de activare macrofagică, situație în care apar leucope-
nie și/sau trombocitopenie, precum și o creștere foarte importantă a trigliceridelor serice. Deși
nivelul feritinei și proteinei C reactive (CRP) sunt crescute, concentrațiile de haptoglobină și
fibrinogen pot fi normale, iar valoarea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) neașteptat de
scăzută. Diagnosticul este pus de biopsia medulară, care evidențiază prezența de macrofage
diferențiate (histiocite) care fagocitează celulele hematopoetice [55].
Au fost descrise trei modalități de evoluție în timp a BSA:
- monofazică: boala prezintă un singur episod evolutiv, cu durată de săptămâni sau luni
și rezoluție completă în cel mult un an; manifestările sistemice (febră, rash, hepato-splenomeg-
alie) predomină în tabloul clinic;
- intermitentă: pacienții prezintă mai multe episoade evolutive, cu rezoluție completă
între ele; de obicei episoadele ulterioare au severitate și durată mai mici decât cel inițial;
173
- cronică: manifestările bolii sunt persistente, predomină manifestările articulare și pot
apărea fenomene de artrită distructivă; forma monofazică și cea intermitentă pot evolua către
forma cronică [56].
Reactanții de fază acută (VSH și CRP) prezintă în mod constant valori mult crescute,
de obicei însoțite de leucocitoză cu neutrofilie, trombocitoză și anemie normocromă. Modi-
ficările hemogramei pot îmbrăca aspecte extreme, care să mimeze boli hematologice.
Concentrația serică a enzimelor hepatice este frecvent crescută.
Nivele mari de feritină serică se întâlnesc la peste două treimi din pacienți și se core-
lează cu gradul de activitate a bolii. Creșterea concentrației serice de feritină (de peste 5 ori
limita superioară a normalului), cu o proporție scăzută a feritinei glicozilate (sub 20%) se aso-
ciază cu o specificitate de peste 90% cu prezența BSA.
Factorii reumatoizi, precum și alte tipuri de autoanticorpi sunt absenți.
Explorarea radiografică a articulațiilor afectate evidențiază osteopenie peri-articulară;
la carp se observă îngustarea non-erozivă a spațiilor carpo-metacarpiene și intercarpiene, care
poate evolua către anchiloză osoasă. A fost descrisă afectarea rapid distructivă a șoldului, posi-
bil bilaterală, necesitând protezare.
 Diagnostic pozitiv
Diagnosticul BSA se bazează pe identificarea prezenței manifestărilor clinice și para-
clinice caracteristice afecțiunii. De-a lungul timpului au fost descrise mai multe seturi de criterii
de clasificare, cele mai cunoscute sunt cele publicate de Yamaguchi (Tabel 10). Aplicarea lor
necesită însă excluderea prezenței unui număr mare de afecțiuni.
Criteriile propuse mai recent de Fautrel și colaboratorii au specificitate mai bună, însă
sunt dependente de dozarea feritinei glicozilate, nu întotdeauna disponibilă pentru practician [58].
 Diagnostic diferențial [50]

Diagnosticul diferențial al BSA necesită excluderea unui număr mare de afecțiuni, din
cauza caracterului nespecific al multora dintre manifestările BSA: febra, erupțiile cutanate,
creșterea reactanților de fază acută sau artralgiile.
Cele mai importante categorii de boli ce trebuie luate în considerare sunt:
- boli infecțioase, în special infecții virale acute (de exemplu cu virusuri hepatitice, par-
vovirus B19, HIV);
- boli maligne, în special limfoproliferative;
- boli reumatice autoimune, de exemplu AR, lupus eritematos sistemic, dermato-po-
limiozita, artrite reactive;
- vasculite, de exemplu poliarterita nodoasă;
- sarcoidoza;
- boli auto-inflamatoare (de exemplu sindromul de hiper-IgD sau sindromul periodic
asociat receptorului TNF: TRAPS);
- dermatoze neutrofilice (de exemplu sindromul Sweet);
- boli rare: sindromul Schnitzler sau boala Kikuchi;
174
- reacții medicamentoase, în special DRESS (syndrome of drug reaction with eosino-
philia and systemic symptoms).
Tabel 10. Criteriile Yamaguchi pentru clasificarea bolii Still a adultului [57]
necesită prezența a ≥ 5 criterii, din care obligatoriu ≥ 2 criterii majore.

Criterii majore:
 febră ≥ 39ºC care durează ≥ 1 săptămână;
 artralgii sau artrită care durează ≥ 2 săptămâni;
 rash cutanat nonpruriginos macular sau maculopapular, de culoare roz-so-
mon, dispus de obicei pe trunchi sau extremități în timpul episoadelor fe-
brile;
 leucocitoză (≥ 10000/μL) cu cel puțin 80% granulocite.
Criterii minore:
 faringită / faringodinie;
 limfadenopatie;
 hepatomegalie sau splenomegalie;
 teste hepatice anormale, în special creșteri ale TGO, TGP;
 anticorpi antinucleari și factor reumatoid negativi.
 Tratament [50]
Alegerea schemei de tratament depinde de forma de manifestare, severitatea afectărilor
de organ sau articulare, gradul de activitate a bolii și include în general utilizarea succesivă sau
în combinație a mai multor linii de tratament:
- AINS și glucocorticoizi;
- terapii remisive sintetice convenționale și imunosupresoare;
- terapii biologice.
La pacienții cu forme medii de boală se încearcă timp de 2 săptămâni un tratament inițial
cu AINS, care însă nu sunt eficienți decât la o minoritate de pacienți, astfel încât majoritatea
vor necesita utilizarea de glucocorticoizi, în doze zilnice de 0,5-1 mg/kg echivalent prednison.
La cazurile severe de boală terapia cu glucocorticoizi va fi inițiată imediat după diagnostic.
După obținerea răspunsului terapeutic, corticoterapia este redusă progresiv, până la o doză de
întreținere cât mai mică, ideal sub 10 mg echivalent prednison pe zi, și ulterior oprită. Admin-
istrarea de glucocorticoizi în puls intravenos este de obicei rezervată formelor cu manifestări
foarte severe, cu afectare viscerală gravă.
În cazul în care după 2 luni de tratament cu glucocorticoizi nu se înregistrează un control
terapeutic corespunzător, se recomandă utilizarea unui remisiv sintetic, cel mai frecvent meto-
trexat, într-o schemă similară cu cea din AR. Acesta poate fi indicat concomitent cu inițierea
corticoterapiei, în special la pacienții cu manifestări articulare semnificative sau pentru a reduce
doza de glucocorticoizi necesară pentru a controla boala.
Dacă după 2-3 luni de tratament cu doze maximale de metotrexat (până la 25
mg/săptămână) nu se obține controlul bolii, se recomandă asocierea unei terapii biologice, opți-
unile fiind:
175
- anakinra (un blocant al receptorului pentru IL-1);
- tocilizumab (un blocant al receptorului pentru IL-6);
- blocanți ai TNF.
În formele refractare de boală, care nu răspund la niciuna dintre soluțiile terapeutice
enumerate, se mai pot încerca tratamentul cu: canakinumab (anticorp monoclonal îndreptat
împotriva IL-1β), rilonacept (un blocant al IL-1), rituximab (anticorp monoclonal îndreptat
împotriva receptorului CD20 de pe celulele B), ciclofosfamida, ciclosporina [59].
- Termenul de boală Still a adultului este utilizat pentru a descrie a afecțiune inflama-
toare ce apare de obicei la adultul tânăr, care seamănă cu formele sistemice de artrită idiopatică
juvenilă (descrise de Still la copil) și care nu îndeplinește criteriile pentru AR.
- BSA este o boală rară, cu etiopatogenie incomplet cunoscută.
- Debutul bolii este acut, cu febra ≥ 39ºC (cu 1-2 croșete febrile zilnice).
- BSA se caracterizează clinic prin triada: febră, rash cutanat evanescent și manifestări
articulare: artralgii/artrite.
- BSA are o componentă sistemică și viscerală importantă, care conferă gravitate bolii.
- Tratamentul BSA trebuie adaptat formei de boală și poate include: AINS, glucocorti-
coizi, remisive sintetice, biologice.
BIBLIOGRAFIE
1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023-38.
2. Liao KP, Karlson EW. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman
AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 691-7.
3. Cross M, Smith E, Hoy D et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden
of disease 2010 study. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(7):1316-22.
4. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and
other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis and rheumatism. 2011;63(3):633-9.
5. Spector TD. Rheumatoid arthritis. Rheumatic diseases clinics of North America. 1990;16(3):513-37.
6. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine.
2011;365(23):2205-19.
7. Plenge RM. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 735-42.
8. Holoshitz J. The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope. Current opinion in rheumatology.
2010;22(3):293-8.
9. de Vries N, Tijssen H, van Riel PL et al. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for
rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67-74 of the HLA-DRB1 molecule.
Arthritis and rheumatism. 2002; 46(4):921-8.
10. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the
molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1987;30(11):1205-13.
11. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the
association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nature genetics. 2012;44(3):291-6.
12. Jawaheer D, Gregersen PK. The search for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a call for global
collaboration. Arthritis and rheumatism. 2002;46(3):582-4.
13. Klein K, Gay S. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Current opinion in rheumatology. 2015;27(1):76-82.
176
14. Kallberg H, Ding B, Padyukov L et al. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis:
estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Annals of the rheumatic diseases.
2011;70(3):508-11.
15. Klareskog L, Malmstrom V, Lundberg K et al. L. Smoking, citrullination and genetic variability in the
immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Seminars in immunology. 2011;23(2):92-8.
16. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may
trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination.
Arthritis and rheumatism. 2006;54(1):38-46.
17. Wegner N, Wait R, Sroka A et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates
human fibrinogen and alpha-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis and
rheumatism. 2010;62(9):2662-72.
18. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced
susceptibility to arthritis. eLife. 2013;2:e01202.
19. Arend WP, Firestein GS. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical synovitis. Nature
reviews Rheumatology. 2012;8(10):573-86.
20. Szekanecz Z, Besenyei T, Szentpetery A et al. Angiogenesis and vasculogenesis in rheumatoid arthritis.
Current opinion in rheumatology. 2010;22(3):299-306.
21. Hill Gaston JS. Cellular immunity in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 758-62.
22. Hoffmann M, Lundberg K, Steiner G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 750-7.
23. Gravallese EM, Monach PA. The rheumatoid joint: synovitis and tissue destruction. In: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p.
768-82.
24. Brasington Jr. RD. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 704-11.
25. Bolosiu HD. Poliartrita reumatoidă. În: Păun R, editor. Tratat de medicină internă - Reumatologie. 1: Editura
Medicală; 1999. p. 688-722.
26. Turesson C, Matteson EL. Extraarticular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In:
Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier
Mosby; 2015. p. 712-9.
27. Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis:
incidence trends and risk factors over 46 years. Annals of the rheumatic diseases. 2003;62(8):722-7.
28. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010; 62:1583-91.
29. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid
arthritis? Arthritis Rheum. 2002; 46:862-873.
30. Listing J, Rau R, Muller B et al. HLA-DRB1 genes, rheumatoid factor, and elevated C-reactive protein:
independent risk factors of radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Berlin Collaborating
Rheumatological Study Group. The Journal of rheumatology. 2000;27(9):2100-9.
31. Whiting PF, Smidt N, Sterne JA et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated Peptide antibodies
for diagnosing rheumatoid arthritis. Annals of internal medicine. 2010;152(7):456-64; W155-66.
32. Learch TJ. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME,
Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 727-34.
33. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. Journal of the
American Medical Association. 1949;140(8):659-62.
34. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College
of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the rheumatic
diseases. 2010;69(9):1580-8.
35. van der Linden MP, Knevel R, Huizinga TW et al. Classification of rheumatoid arthritis: comparison of the
1987 American College of Rheumatology criteria and the 2010 American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria. Arthritis and rheumatism. 2011;63(1):37-42.
177
36. Lipsky PE. Algorithms for the diagnosis and management of musculoskeletal complaints. Introduction. The
American journal of medicine. 1997;103(6A):1S-2S.
37. Aletaha D, Smolen JS. Evaluation and outcomes of patients with rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p.
790-800.
38. Felson DT, Smolen JS, Wells G et al. American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis and
rheumatism. 2011;63(3):573-86.
39. Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint
counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis and rheumatism. 1995;38(1):44-8.
40. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for
use in clinical practice. Rheumatology. 2003;42(2):244-57.
41. Geraldino-Paradilla L, Bathon JM. Management of rheumatoid arthritis: synovitis. In: Hochberg MC, Silman
AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 802-8.
42. Kjeken I, Dagfinrud H, Heiberg T et al. Multidisciplinary approach to rheumatoid arthritis. In: Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015.
p. 809-14.
43. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the
recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):3-15.
44. Grigor C, Capell H, Stirling A et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis
(the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9430):263-9.
45. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying
antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(1):3-5.
46. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid
arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic
diseases. 2010;69(6):964-75.
47. Smolen JS, Landewe R, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with
synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2016 update. http://www.eular.org/
48. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone,
sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. The N. England journal of
medicine. 1996;334(20):1287-91.
49. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and
Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The New England journal of medicine.
1995;333(3):142-6.
50. Alonso ER, Olive A. Adult-onset Still disease. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME,
Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 720-6.
51. Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH et al. Epidemiology of adult Still's disease: estimate of the incidence
by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995; 54:587.
52. Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, et al. Risk factors for adult Still’s disease. J Rheumatol. 23:2049-2054
1996.
53. Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-onset Still’s disease: from pathophysiology to targeted
therapies. Int J Inflam. 2012:879020 2012.
54. Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev 2014; 13:708.
55. Bae CB, Jung JY, Kim HA, Suh CH. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still disease: clinical
features, predictive factors, and prognosis in 21 patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e451.
56. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, et al. Adult-onset still disease: manifestations, treatment,
outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014; 93:91.
57. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease.
The Journal of rheumatology. 1992;19(3):424-30.
58. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still
disease. Medicine (Baltimore) 2002; 81:194.
59. Pouchot J, Arlet JB. Biological treatment in adult-onset Still's disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;
26:477.
178
CAPITOLUL VI.
SPONDILOARTRITELE
12. CONCEPTUL DE SPONDILOARTRITE
 Generalități
Termenul de spondiloartrită (SpA) se referă la un grup heterogen de afecţiuni cu
caractere etiopatogenice, clinice şi terapeutice asemănatoare. Cele mai importante trăsaturi sunt
reprezentate de inflamația structurilor axiale (ȋn special articulația sacroiliacă), oligoartrita
asimetrică (ȋn special la nivelul extremităților membrelor inferioare), dactilită (deget “ȋn
carnat”), entesită (inflamția ȋn zona de insertie a tendoanelor, ligamentelor şi fasciilor) [1,2].
Alte trăsături caracteristice sunt: leziuni cutanate şi genitale, inflamație intestinală și
oculară, infecţii intestinale și genitale în antecedentele recente, antecedente familiale de
spondilartrită, valori crescute ale reactanților de fază acută, asocierea cu antigenul HLA-B27.
 Clasificarea spondiloartritelor
Spondilartritele grupează mai multe suferințe care de multe ori ȋşi suprapun
manifestările clinice şi paraclinice fiind uneori destul de greu de separat. Este vorba de:
o Spondilita anchilozantă (SA)
o Spondilartrita axială nonradiografică
o Artrita reactivă (cunoscută anterior sub denumirea de sindromul Reiter)
o SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică
o SpA asociata cu boala Crohn şi colita ulcerativă
o Spondilartrita juvenilă
În scopul inițierii unui tratament precoce și adecvat Grupul Internațional de Studiu al
Spondiloartritelor ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) a stabilit o
subclasificare a suferințelor încadrate în grupul SpA în funcție de tipul de afectare articulară în:
SpA predominant axiale şi SpA predominant periferice, validand totodată criteriile de
încadrare în cele două entități [1]. Tot cu această ocazie s-a schimbat şi terminologia anterior
folosită de „spondilartropatii seronegative” ȋn cea de „spondilartrite”, termen care sugerează
mai bine patogenia inflamatorie a suferinţelor incluse ȋn acest grup.
În grupul SpA predominant axiale sunt incluse:
 SpA axială nonradiografică (nr-axSpA)
 Spondilita anchilozantă.
179
În grupul SpA predominant periferice sunt incluse:
 Artrita reactivă
 SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică
 SpA asociată cu boala Crohn sau colită ulcerativă
 Spondilartrita juvenilă.
Criteriile de clasificare a spondiloartritelor predominant axiale se aplică pacienților
cu durere lombară joasă cu caracter inflamator debutată înaintea varstei de 45 ani, cu durată de
cel puțin 3 luni. Sensibilitatea acestor criterii este de 83% şi specificitatea de 84%, vezi Tabelul 1 [1].
Aceşti pacienţi sunt evaluați folosind un braț imagistic ce urmărește identificarea sacroiliitei și
un braț clinic bazat pe prezența antigenului HLA-B27.
 Brațul imagistic urmareste identificarea sacroiliitei pe radiografia convenţională
sau prin IRM (imagistica prin rezonanţă magnetică). Pentru diagnostic pacienții
trebuie sa aiba cel puțin încă un criteriu aditional din cele menționate mai jos.
 Pacienții din brațul clinic cu HLA-B27 prezent au nevoie de cel puțin 2 din
criteriile clinice SpA expuse mai jos pentru a putea fi clasificați ca având SpA
predominant axială.
Criterii utile pentru SpA predominant axială:

o Durere lombară cu caracter inflamator în momentul examinării (varsta debut <40 de
ani, debut insidios, ameliorare cu efortul fizic, agravare la repaosul fizic, apariția durerii
în timpul nopții)
o Artrită (diagnosticată de clinician)
o Entesită calcaneană (durere spontană sau la presiune ȋn zonele de inserție ale tendonului
achilian sau fasciei plantare)
o Uveită (confirmată de oftalmolog)
o Dactilită (diagnosticată de clinician)
o Psoriazis (diagnosticat de clinician)
o Boală inflamatoare intestinală – boală Crohn sau colită ulcerativă (diagnosticată de
clinician)
o Răspuns bun la antiinflamatoare nonsteroidiene în primele 24 - 48 ore utilizare
o Antecedente familiale de SpA: prezența la rudele de gradul unu sau doi a spondilitei
anchilozante, psoriazisului, uveitei anterioare acute, artritei reactive sau bolii
inflamatorii intestinale.
o Valori crescute ale proteinei C reactiva (CRP)
 Criteriile de clasificare pentru SpA predominant periferică [1].

La pacienţii cu artrite periferice fără un diagnostic precis, entesită și /sau dactilită,
criteriile ASAS de clasificare au avut o sensibilitate de 78% şi o specificitate de 83% [1]. Pentru
clasificarea ca şi SpA periferică pacienții nu trebuie să aibă concomitent durere lombară cu
caracter inflamator dar trebuie să prezinte în momentul examinării cel putin unul din
următoarele trei trăsaturi: artrită, entesită, dactilită. Dacă pacientul întrunește una din cele trei
trăsaturi el trebuie ulterior să mai aiba cel puțin una din trăsaturile grupului A sau cel puțin două
trăsături ale grupului B prezentate în Tabelul 2.
180
Tabel 1. Criterii de clasificare a spondiloartritelor predominant axiale conform grupului
ASAS (Sieper et al, Ann Rheum Dis 2009)
Un pacient cu durere lombară joasă cu durată > 3 luni şi cu vârstă de debut < 45 ani va
fi clasificat cu SpA axială dacă prezintă:
Sacroiliită imagistic* şi cel puţin o caracteristică clinică de SpA**
Sau
HLA B27 prezent şi cel puţin două dintre criteriile aditionale utile pentru SpA
Sacroiliita imagistic* Criterii utile pentru SpA predominant
- prezenţa inflamaţiei active pe IRM, înalt axială**
sugestivă pentru sacroiliita asociată SpA - durere lombară de tip inflamator
- artrită periferică
- sacroiliită dovedită radiografic conform - entezită calcaneană
criteriilor New York modificate - uveită
- dactilită
- psoriazis
- boală inflamatoare intestinală
- răspuns bun la AINS
- antecedente familiale de SpA
- HLA-B27 prezent
- proteina C reactivă crescută
Tabel 2. Criteriile de clasificare ASAS pentru Spondiloartrita de tip periferic
Artrită sau entezită sau dactilită plus

≥ 1 manifestările SAU ≥2 din trăsăturile
SpA grup A: SpA grup B:
Uveită Artrită
Psoriazis Entezită
Boală Crohn / colita ulcerativă Dactilită
Istoric de infecţie cu germeni Durere cu caracter inflamator a
trigger coloanei (în trecut)
HLA-B27 + Antecedente familiale de SpA
Sacroiliită dovedită imagistic
Este important de menţionat faptul că simptomele identificate la momentul prezentării

sunt cele care decid diagnosticul pozitiv [2]:
 dacă pacientul prezintă simptome axiale +/- manifestări periferice la momentul adresării
la medic, se aplică criteriile ASAS pentru SpA axială;
 dacă pacientul prezintă simptome periferice la momentul adresării la medic, se aplică
criteriile ASAS pentru SpA de tip periferic (chiar dacă pacientul a prezentat în trecut
durere cu caracter inflamator la nivelul coloanei vertebrale)
181
13. SPONDILITA ANCHILOZANTĂ
Daniela Opriş-Belinski
Spondilita anchilozantă (SA) face parte din grupul SpA predominant axiale. Este o boală
inflamatoare cronică care afectează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile
periferice. O caracteristică importantă este afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Boala
evoluează spre anchiloza coloanei vertebrale, proces reflectat în cuvintele de origine greacă
“spondilos” = vertebră şi “anchilos” = aplecat care ȋmpreună sugerează fuziunea corpilor
vertebrali [2,3].
 Etiopatogenie [2, 5]
În apariţia bolii factorii genetici joacă un rol important, tiparul HLA B27 fiind întâlnit
la 90-95% dintre pacienţi, în timp ce incidenţa HLA în populaţia generală este de aproximativ
8%. Rudele de gradul întâi HLA B27 pozitive ale bolnavilor cu spondilită anchilozantă au într-
un procent de 10-20% simptome clinice şi radiologice de boală, sau numai modificări
radiologice. Studiile pe gemenii monozigoţi arată o concordanţă a bolii de 60% ȋn timp ce,
pentru cei dizigoţi aceasta este de 20-25%.
Distribuţia geografică a SA urmează distribuţia HLA B27 în populaţie. Astfel, boala
este mai frecventă în tările nordice unde tiparul HLA B27 este întâlnit la aproximativ 15% din
populaţie şi este mai rară la populaţiile din zona ecuatorului unde prevalenţa HLA B27 variază
între 1-4%.
Studiilor epidemiologice care atestă implicarea HLA B27 în etiopatogenia bolii li se
alătură şi cercetările pe modele experimentale. Animale transgenice HLA B27 dezvoltă spontan
o boală inflamatoare cu artrite periferice şi axiale similară spondilartritei. Însă, dacă acestea au
fost ţinute într-un mediu steril, fără germeni, nu au prezentat modificările menţionate sugerând
contribuţia importantă a factorilor de mediu alături de cei genetici [4].
Dintre factorii de mediu, infecţia enterală cu Klebsiella pneumonie pare a contribui la
dezvoltarea bolii. La pacienţii cu SA au fost observate nivele crescute ale anticorpilor anti
Klebsiella de tip IgG şi IgA comparativ cu grupul de control format din subiecţi sănătoşi [4].
La nivelul antigenului HLA B27 şi agentului infecţios s-a identificat un peptid identic
de 6 aminoacizi. Această similitudine antigenică permite dezvoltarea unui raspuns imun cu
producerea de anticorpi ce reacţionează încrucişat cu celulele HLA B27 pozitive.
 Morfopatologie [2, 5]
Procesul inflamator cronic din SA este localizat atat scheletal cat şi extrascheletal și este
responsabil de apariția eroziunilor și ulterior a proliferărilor osoase [5, 6].
Examenul histologic evidențiază o infiltrare cu celule T (CD4+ and CD8+) și macrofage
CD68+, proliferarea fibroblastilor, neovascularizație și expresie crescută a factorului de
necroză tumorală alfa (TNFα) și transforming growth factor β mRNA.
La nivelul scheletului sunt afectate cu precădere articulațiile sacroiliace și entesele
(zonele de inserţie pe os a ligamentelor, tendoanelor sau capsulei). Inflamația enteselor
182
cunoscută sub numele de entesită este caracteristică tuturor spondilartritelor. Entesitele se
produc atat la nivel vertebral cât şi extravertebral (pelvis, calcaneu, etc). Fibrocartilajul de la
nivelul enteselor este sediul important al modificărilor imunopatogenice. La nivelul coloanei
procesul inflamator este localizat în zona de inserţie a inelului fibros (situat ȋn partea externă a
discului intervertebral) pe marginea vertebrei şi este urmat de erodare marginală. Erodarea
marginii antero-superioare şi respectiv antero-inferioare a corpului verebral va duce la pierderea
concavităţii acestuia cu apariţia vertebrelor “pătrate”. Ulterior urmează procesul de
osteoproliferare, inelul fibros inflamat se va osifica şi astfel vor lua naştere punti osoase
intervertebrale cunoscute sub numele de sindesmofite.
Leziunile inflamatoare erozive de la nivelul tuturor enteselor sunt urmate de osificare
cu apariţia spiculior osoşi observaţi frecvent la nivelul calcaneului, crestei iliace, marelui
trohanter sau tubeozităţii ischiatice.
Articulaţia sacroiliacă este afectată precoce de procesul inflamator, iar infiltrarea
ţesutului subcondral cu macrofage, limfocite, plasmocite va contribui la erodarea cartilajului
iniţial ȋn zona osului iliac, mai subţire şi apoi a celui sacrat, mai gros. Procesul este urmat de
osteoscleroză subcondrală şi în final anchiloză articulară. Sunt afectate și articulaţiile coloanei
vertebrale, atât cele sinoviale diartrodiale (interapofizare şi costovertebrale), cât şi cele
cartilaginoase nesinoviale (intervertebrale, manubriosternală, simfiza pubiană). Articulaţiile
periferice (şold, umăr, genunchi) sunt interesate mai rar decât vertebrale.
Sinovita articulaţiilor periferice şi a celor diartrodiale vertebrale, deşi are asemănări cu
cea din poliartrita reumatoidă, se deosebeşte de aceasta prin faptul că, formarea foliculilor
limfatici este mai rară. În plus se observă eroziuni cartilaginoase centrale datorate proliferării
ţesutului de granulaţie subcondral.
Extrascheletal procesul inflamator poate afecta frecvent tractul uveal anterior. Uveita
acută anterioară apare la aproximativ 25-30% din pacienţii cu SA. Se produce un infiltrat
inflamator în camera anterioară a ochiului şi după atacuri repetate irisul poate prezenta
modificări inflamatorii nespecifice, cu creşterea vascularizaţiei şi prezenţa unor macrofage
încărcate cu pigment. Celulele inflamatorii aderente la celulele endoteliale corneene formează
agregate denumite “precipitate keratitice”. Rădacina aortei, valvele aortice şi septul membranos
pot fi şi ele lezate de procesul inflamator. Se produce îngroşarea acestora şi fibroză în interiorul
ţesutului de conducere. Leziuni microscopice inflamatorii se evidenţiază la nivelul colonului şi
al valvei ileocecalele la majoritatea pacienţilor cu SA chiar în absenţa manifestărilor clinice.
Inflamaţia urmată de fibroză este prezentă şi la nivelul lobului superior pulmonar. La nivelul
sistemului nervos se pot produce arahnoidite iar renal nefropatie cu IgA [5].
Durerea lombară sau fesieră, expresie a afectării articulaţiei sacroiliace, domină
tabloul clinic la debutul bolii, în special la adulţii tineri sub 40 ani. Este întâlnită în aproximativ
80% din cazuri [7] şi prezintă caracterele durerii tipice de cauză inflamatoare (Tabel 3).
Durerea debutează insidios, este persistentă pe o durată de cel puţin 3 luni şi
recidivantă. Apare în repaus, de regulă în partea a doua a nopţii, trezeşte bolnavul din somn
şi se însoţeşte de redoare matinală prelungită peste 60 de minute. Durerea se ameliorează după
exerciţiu fizic şi se agravează după repaus prelungit. Mulţi pacienţi nu se pot odihni în timpul
nopţii simţind nevoia să facă câteva exerciţii înainte de a reveni în pat [6]. Uneori
183
durerii lombare i se asociază o radiculalgie sciatică cu iradiere până în spaţiul popliteu,
recidivantă, cu caracter alternan (sciatică în basculă).
Durerea toracică accentuată de tuse sau de inspirul profund sugerează afectarea
articulaţiilor costovertebrale şi entesita costosternală sau manubriosternală. Mulţi pacienţi
relatează o limitare a mişcărilor respiratorii.
Durerea cervicală şi redoarea indică afectarea segmentului cervical şi survine de regulă
tardiv în evoluţia bolii, dar sunt ȋnsă şi situaţii mai rare când poate fi întâlnită la debut. La 10%
din pacienţi pot fi afectate şi articulaţiile temporomandibulare.
Tabel 3. Criteriile experților pentru caracterizarea durerii cu caracter inflamator

(Adaptat după Sieper et al, Ann Rheum Dis 2009b;68:784–8.)
 Ameliorarea cu exercițiul
 Durere nocturnă
 Debut insidios
 Varsta de debut < 40 de ani,
 Lipsa ameliorării cu repausul fizic
Afectarea articulaţiilor centurilor (şold, umeri bilateral) caracterizează debutul

precoce al bolii fiind caracteristic formelor juvenile [8]. De asemenea, hidartroza intermitentă
a genunchiului poate reprezenta manifestarea debutului juvenil al spondilitei anchilozante.
Entesitele sunt responsabile de apariţia sensibilităţii dureroase la nivelul joncţiuniii
costosternale, proceslor spinoase, crestei iliace, marelui trohanter, tuberculilor tibiali sau
călcâiului. Astfel talalgiile acuzate frecvent de pacienţi la începutul bolii sugerează prezenţa
entesitei şi sunt urmarea fasciitei plantare sau tendinitei achilliene.
Semnele generale ca anorexia, febra, pierderea ponderală, transpiraţiile nocturne sunt
prezente în special în formele cu debut timpuriu, în adolescenţă [5].
 Examenul fizic [2,5]

Urmăreşte aprecierea mobilităţii coloanei şi a articulaţiilor periferice, observarea
deformărilor şi provocarea durerii în segmentele afectate de procesul inflamator. Examenul
fizic începe cu cercetarea sensibilităţii articulaţiei sacroiliace prin exercitarea unei presiuni
directe sau efectuarea unor manevre care solicită articulaţia. Acestea sunt reprezentate de
compresia directă a articulaţiilor sacroiliace, compresia pelvisului cu pacientul în decubit
lateral, sau compresia sacrului cu pacientul în decubit ventral. Durerea sacroiliacă poate fi
provocată şi prin flexia maximă, abducţia şi rotaţia externă a coapsei. Uneori examenul fizic al
articulaţiei sacroiliace este negativ chiar la debutul bolii în special când manevrele menţionate
nu se exercită cu forţă suficientă deoarece articulaţia este înconjurată de ligamente puternice
care permit doar o mică mobilitate a acesteia. Examenul fizic poate fi negativ şi tardiv, în stadii
avansate de boală când inflamaţia articulară a fost înlocuită cu fibroză şi formare de os.
Diminuarea mobilităţii coloanei lombare este determinată la debutul bolii de contractura
paravertebrală, secundară procesului inflamator, iar tardiv de fuziunea corpilor vertebrali şi
calcificările ligamentare. Limitarea anteflexiei coloanei lombare este evaluată prin
184
măsurarea indicelui deget-sol şi prin manevra Schober (Fig. 1). Într-una din variantele acestei
metode se marchează două repere osoase (unul, apofiza spinoasă L5 şi altul 10 cm mai sus). La
omul sănătos această distanţă creşte cu minim 5 cm în timpul flexiei maximale a coloanei
vertebrale şi este sub 5 cm la bolnavul cu spondilită anchilozantă netratată.
Flexia laterală este de asemenea mult limitată şi dureroasă. Odată cu progresia bolii,
coloana se rigidizează iar lordoza lombară se şterge. Deoarece pacientul tinde să-şi amelioreze
durerile adoptând o poziţie antalgică în anteflexie si totodată uneori datorită tasarilor vertebrale
legate de osteoporoza secundară segmentul toracic capătă o poziţie cifotică. Afectarea
articulaţiilor costovertebrale determină atât dureri toracice cât şi diminuarea expansiunii cutiei
toracice. În mod normal între expirul şi inspirul forţat se produce o expansiune a cutiei toracice
de peste 5 cm. În spondilita anchilozantă această valoare, scade sub 5 cm. Pacienţii au o
respiraţie de tip abdominal (abdomenul este protuberant cu miscări inspir-expir bine vizibile).
Afectarea coloanei cervicale va face ca în final capul să capete o poziţie flectată, cu privirea
îndreptată spre pamânt. Pentru evidenţierea limitării mobilităţii acestei zone se efectuează
manevrele bărbie-stern, tragus-perete (se măsoară cu un centimetru distanţa dintre reperele
menţionate), înclinări laterale şi mişcări de rotaţie ale capului. Când prinderea articulaţiilor
coxofemurale este severă, se poate ajunge la anchiloza articulară şi invaliditate.
Fig. 1. Testul Schober
 Manifestările extraarticulare
Afectarea oculară este cea mai frecventă. Este ȋntâlnită la 25-30% din pacienţi.
Episoadele de uveită acută anterioară cunoscute sub denumirea de irită sau iridociclită pot
precede sau pot fi prezente ȋn timpul sau după apariţia manifestărilor articulare inflamatoare.
Sunt mult mai frecvente la pacienţii cu antigenul HLA B27 pozitiv decat la cei HLA B27
negativ. Sunt frecvent unilaterale, cu tendinţă la recurenţe, pot regresa spontan sau pot duce la
orbire. Debutează de regulă acut cu dureri oculare, fotofobie, hiperlacrimaţie. Se produce
congestia corneei, irisul este edemaţiat şi apare decolorat comparativ cu cel contralateral. Pupila
este mică şi poate avea uneori aspect neregulat mai ales dacă apar sinechii.
Afectarea cardiovasculară este relativ rară. Aortita ca urmare a inflamaţiei valvei şi
rădăcinii aortei poate induce insuficienţă aortică. Aceasta este întâlnită la 3,5% din pacienţii cu
spondilită anchilozantă după o evoluţie a bolii de cel puţin 15 ani. Fibroza în interiorul ţesutului
de conducere este urmată de instalarea tulburărilor de conducere uneori cu crize Adam-Stokes.
Afectarea pulmonară se exprimă prin fibroză pulmonară localizată mai ales la nivelul
lobului superior. Poate fi silenţioasă clinic sau se poate manifesta prin dispnee şi
tuse productivă. Formarea de chiste şi infecţiile cu Aspergillus pot determina hemoptizii.
185
Afectările renale sunt rare şi sunt urmarea amiloidozei sau a unei glomerulonefrite
mezangiale cu depunere de IgA.
Manifestările neurologice sunt urmarea fracturilor pe o coloană rigidă, a subluxaţiilor
atlantoaxiale sau sindromului de coadă de cal. Fracturile apar de regulă la nivelul coloanei
cervicale cu producerea unei paraplegii, complicaţie extrem de gravă cu mortalitate crescută.
Sindromul de "coada de cal" poate fi şi rezultatul unei arahnoidite cronice.
Explorările paraclinice confirmă sindromul inflamator prin evidenţierea creşterii VSH
şi pozitivitatea proteinei C reactive. Creşterea IgA şi a complexelor imune sugerează o
imunitate aberantă. Anemia normocromă normocitară, datorată inflamaţiei cronice, este
prezentă la 15% dintre pacienţi. Antigenul HLA B27 este pozitiv dar această determinare nu
se face de rutină, ea fiind utilă la începutul bolii în cazurile de diagnostic incert.
Examenul radiologic reflectă modificările anatomopatologice. Sunt precoce la nivelul
articulaţiilor sacroiliace şi joncţiunea dorsolombară (Fig. 2). Modificările sacroiliace pot fi
prezente chiar la bolnavii fără durere, sau la cei cu manifestări articulare periferice.
Sacroiliita bilaterală este principalul criteriu de diagnostic radiologic. În funcţie de
stadiul de evoluţie al bolii se descriu 4 grade de sacroiliită astfel:
 gradul 0 - articulaţiile sacroiliace sunt normale;
 gradul I - suspiciunea de sacroiliită cu aspectul mai înceţoşat al articulaţiei;
 gradul II - sacroiliită minimă caracterizată prin pseudolărgirea spaţiului articular
datorită eroziunilor subcondrale pe ambele versante;
 gradul III - sacroiliită moderată caracterizată prin scleroză periarticulară
(osteocondensare) cu diminuarea interliniului articular;
 gradul IV- anchiloza articulaţiilor sacroiliace (punţi osoase între osul sacru şi
osul iliac cu fuziunea completă şi dispariţia spaţiului articular.
Fig. 2. Modificări radiografice tipice în SA Sacroiliita gr 3
186
Dintre modificările vertebrale sunt de menţionat:
- prezenţa sindesmofitului indus de calcificarea inelului fibros (Fig. 3);
- aspectul pătrat al vertebrelor vizibil pe radiografia lombară de profil şi datorat
pierderii concavităţilor prin eroziunea marginior anterioară, superioară şi
inferioară ale corpilor vertebrali;
- rectitudinea coloanei lombare.
Imaginea de coloană "de bambus" (Fig. 3) apare tardiv şi este datorată prezenţei
sindesmofitelor, anchilozei osoase a articulaţiilor interapofizare şi calcificării ligamentelor
interspinoase.
Entesita se exprimă radiologic prin spiculi osoşi la nivelul calcaneului, crestei iliace,
ramurii ischiopubiene, marelui trohanter.
Afectarea articulaţiilor periferice implică îngustarea concentrică a spaţiului articular,
neregularităţi ale osului subcondral cu scleroză subcondrală şi formarea de osteofite marginale
şi în final anchiloză osoasă.
Fig. 3. Sindesmofite
 Diagnosticul pozitiv
Pentru diagnosticul pozitiv se folosesc Criteriile New York din 1984 adaptate. Ele
includ atât modificări clinice sugestive cât şi radiologice (Tabel 3). Prezenţa modificărilor
radiologice vizibile la nivel sacroiliac este obligatorie pentru diagnosticul de spondilită
anchilozantă [2]. Vizualizarea radiografică a sacroiliitei este tardivă, multe studii demonstrând
că între momentul aparției primului simptom clinic şi ȋntrunirea criteriilor New York de
diagnostic pot trece în jur de 8-10 ani [14].
Diagnosticarea precoce a sacroiliitei se poate face prin IRM, iar pacientii cu modificări
pe IRM dar fără modificări radiografice sunt incluși în grupul SpA axiale nonradiografice.
187
Tabel 3. Criteriile New York modificate pentru diagnosticul spondilită anchilozantă
A. Criterii:
1. Clinice
a. Durere lombară joasă şi redoare matinală cu durată mai mare de 3 luni care se
ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus
b. Limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal
c. Limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate
2. Radiologice
Sacroiliită > gradul 2 bilateral sau sacroiliită unilaterală gradul 3-4
B. Diagnostic: Spondilita anchilozantă este definită dacă ȋndeplinirea criteriului
radiologic se asociază cu cel puţin un criteriu clinic.
 Diagnostic difernțial [2,5]

Cea mai frecventă confuzie se poate face cu hernia de disc. Caracterele durerii
manifestate prin debut brutal, agravată de efort şi calmată de repaus orientează diagnosticul
care va fi confirmat de radiografie, computer tomograf sau rezonanţă magnetică nucleară.
Hiperostoza scheletală difuză sau spondiloza hiperostozantă (boala Forestier) este o
suferinţă neinflamatoare care apare frecvent după 50 ani. Calcificările ligamentului longitudinal
anterior la nivelul a cel puţin patru vertebre și hiperostoză vertebrală cu punţi osoase determină
o limitare marcată a mişcărilor în segmentele afectate similară cu cea întâlnită în spondilita
anchilozantă. Expansiunea cutiei toracice este însă normală, articulaţiile costovertebrale nu sunt
lezate. De asemenea, absenţa afectărilor articulaţiilor sacroiliace, interapofizare şi absenţa
antigenului HLA B27 va permite diferenţierea între spondilita anchilozantă si hiperostoza
scheletală.
Durerile lombare nocturne şi persistente impun excluderea neoplaziilor, discitelor şi
sacroiliitei infecţioase, a bolii Paget. Modificările radiologice de la nivelul articulaţiei
sacroiliace trebuie diferenţiate de cele din iliita condensantă. Boala este mai frecventă la
femeile tinere, osteoscleroza fiind limitată la aripa iliacă. Diagnosticul diferenţial al spondilitei
anchilozante ȋl include şi pe cel al celorlalte spondilartrite.
 Evoluţie
Boala are o evoluţie îndelungată cu exacerbări şi remisiuni spontane sau terapeutice.
Rar evoluţia este gravă şi progresivă spre anchiloză. Cu cât debutul bolii este mai precoce cu
atât evoluţia este mai severă, debuturile în adolescenţă fiind marcate de afectarea articulaţiilor
periferice. Astfel 15% dintre bolnavii cu spondilită debutată la vârsta de 15-16 ani vor necesita
în următorii 15 ani proteză de şold. Prezenţa manifestărilor extraarticulare ca irita acută,
amiloidoza secundară, sau o evoluţie rezistentă la tratament întunecă prognosticul bolii.
Factorii de prognostic negativ sunt reprezentați de afectarea coxofemurală, irita,
cresterea VSH, raspunsul slab la AINS, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.
 Monitorizarea şi evaluarea bolii

Pentru a evalua activitatea bolii la pacienții cu SA nu există un indice standard ci
instrumente care se adresează exclusiv pacientului (PtGA, patient global assessment) sau
188
medicului (PGA, physician global assessment), markerilor de inflamație (VSH sau CRP) și
indicilor compoziți. Aceștia din urmă sunt BASDAI (Bath Ankylosing Disease Severity Index)
și ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score).
 Scorul BASDAI cuantifică activitatea bolii. Este un chestionar standard ce cuprinde 6
întrebări care evaluează 5 elemente clinice din ultima săptamană şi însumează rezultatele
apreciate utilizând o scală analogă vizuală (de la 0 la 10). Elementele clinice evaluate pe
parcursul ultimei săptămâni sunt:
1. Fatigabilitatea;
2. Durerea la nivelul coloanei vertebrale şi şoldului;
3. Durerea şi tumefacţia altor articulaţii în afara coloanei vertebrale;
4. Nivelul de disconfort la atingerea zonelor dureroase;
5. Redoarea matinală – evaluarea intensităţii.
6. Redoarea matinală – evaluarea duratei.
Calcularea scorului BASDAI reprezintă suma primelor 4 întrebări plus media întrebărilor 5 şi
6, totul împărţit la 5. Un scor BASDAI peste 4 presupune boală activă.
 ASDAS este primul scor care include atât evaluarea realizată de către pacient, pe baza
întrebărilor din BASDAI, cât și reactanții de fază acută. În funcție de rezultatul obținut,
pacienții sunt clasificați pe grupe de activitate: boală inactivă, boală moderat, înalt sau foarte
înalt activă. Conform recomandărilor grupului ASAS, un scor ASDAS mai mic de 1.3
corespunde unei boli inactive, un scor cuprins între 1.3 și 2.1 definește o boală cu activitate
moderată. Valoarea ASDAS între 2.1 și 3.5 indică o activitate înaltă a bolii, iar un scor de
peste 3.5 reflectă o activitate foarte înaltă de boală.
 Tratament
Terapia vizează calmarea durerii, reducerea inflamaţiei, menţinerea mobilităţii coloanei
vertebrale şi prevenirea anchilozei. Pentru menţinerea mobilităţii coloanei se recomandă
gimnastică medicală, hidroterapie şi practicarea unor sporturi cum ar fi înotul. Pacientul trebuie
sfătuit să doarmă pe pat tare, fără pernă pentru a evita anchiloza coloanei vertebrale în
anteflexie.
Medicamentele antiinflamatoare nonsteroidiene utilizate zilnic la dozele maxime
recomandate permit efectuarea exerciţiilor fizice, diminuând inflamaţia şi implicit durerea şi
contractura paravertebrală [2, 5, 10]. O caracteristică importantă a durerii axiale din spondilită
este raspunsul foarte bun la antiinflamatoarele nonsteroidiene (75% din pacienţi răspund ȋn
primele 48 de ore), ȋn contrast cu suferinţele degenerative lombare (ȋn spondiloza lombară
aproximativ 15% din pacienţi răspund ȋn acelaşi interval de timp). AINS sunt considerate astfel
„standardul de aur” în tratamentul spondilitei anchilozante. Pentru efectul optim trebuie folosite
dozele maxime recomandate (de exemplu Indometacin 150 mg/zi, Diclofenac 150 mg/zi,
Aceclofenac 200 mg/zi, Naproxen 1000 mg/zi, Piroxicam 20 mg/zi, Etoricoxib 90 mg/zi,
Celecoxib 400 mg/zi etc). În mod normal, efectul maxim se instalează după aproximativ 2
săptămâni de administrare continuă. Se recomandă ca la produsele cu administrare unică, doza
să fie administrată seara, cât mai târziu ȋnainte de culcare.
Recomandarea numărul 5 ASAS/EULAR [11] pentru managementul SA atrage atenţia
asupra faptului că AINS-urile, inclusiv coxibii reprezintă prima linie de tratament la pacienţii
cu SA cu durere şi redoare. De asemenea, tratamentul continuu cu antiinflamatoare este
189
recomandat ca prim pas pentru boala simptomatică, persistent activă. Totuşi, riscurile
cardiovascular, gastrointestinal şi renal trebuie luate ȋn calcul atunci când se prescrie un AINS.
Se pot folosi atât antiinflamatoare clasice cat si coxibi. Există studii clinice randomizate
care au arătat faptul că utilizarea continuă a AINS-urilor la doze maxime pe o durată lungă
(minim doi ani) are efect benefic asupra progresiei radiografice [12]. Eficacitatea şi siguranţa
coxibilor, atât etoricoxib [13] cât şi celecoxib [12] au fost probate ȋn studii clinice randomizate
fapt ce a dus la ȋnregistrarea acestei indicatii pentru ambele produse.
Spre deosebire de alte suferinţe inflamatorii articulare, glucocorticoizii per os au o
eficacitate scăzută. Cortizonicele pot fi utilizate în administrare locală intraarticular în artritele
periferice, intralezional în entesite sau în caz de irită acută.
În cazurile severe de spondilită cu manifestări periferice se poate recurge la terapia de
linia II a cu sulfasalazină 2-3 g/zi sau metotrexat 7,5-15 mg/săptămână. Aceasta nu are ȋnsă
efect asupra afectării axiale.
Terapia biologică anti TNF a schimbat prognosticul pacienților cu spondilită
anchilozantă. Există indicații precise ale grupului de experți ASAS privind utilizarea terapiei
biologice în SA si SpA axiale (Tabel 5). Agenții anti-TNF- sunt: anticorpi monoclonali anti-
TNF- (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) şi receptorul solubil de TNF-
(Etanercept) [14].
 Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric (o moleculă combinată în care
există o porțiune de origine murinică şi o porțiune de origine umană) de tip IgG1,
care se leagă de TNF- şi îi blochează activitatea. Doza uzuală este de 5 mg/kgc
administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 1,2,6 şi ulterior la 8 săptămâni.
 Adalimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet uman care se
administrează subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni.
 Certolizumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α umanizat, format doar din
fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (invelit în polietilenglicol) şi
se administrează subcutanat în doză de încărcare de 400 mg (se administrează 2
injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de
întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată
la 4 săptămâni, subcutanat;
 Golimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se
administrează subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună.

Etanerceptul este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri
identice de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1
umană, care se administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână.
În SA agenții anti TNF se folosesc în monoterapie (spre deosebire de poliartrita
reumatoidă unde pentru eficacitate maximă este obligatorie asocierea cu un medicament de
fond) și au efect asupra procesului inflamator, neinfluențand ȋnsă progresia radiografică [15].
Factorii predictivi ai raspunsului clinic la tratamentul cu blocante ale TNF sunt reprezentați de
durata scurtă a bolii, afectarea functională medie, vârsta tânără, valorile crescute ale CRP şi
VSH la iniţierea tratamentului, valorile crescute ale BASDAI, HLA-B27+, prezenţa inflamaţiei
spinale identificată la efectuarea IRM [16].
190
Folosirea precoce a acestora în formele de SpA axială nonradiografică, ȋnaintea apariției
eroziunilor osoase poate preveni apariția sindesmofitelor și a altor osteoproliferări.
Recent a fost aprobat un nou agent biologic anti IL-17, Secukinumab.
Agenții biologici trebuiesc ȋnsă atent monitorizați pentru prevenirea principalelor efecte
adverse. Acestea sunt reprezentate de:
 Risc de infecții; înaintea inițierii tratamentului este obligatoriu un screening
riguros al infecției tuberculoase active sau latente
 Risc de a dezvolta neoplazii, TNF având rol în apărarea anti neoplazică.
 Risc de agravare a insuficienței cardiace (controversat ȋn stadiile neavansate);
tratamentul este contraindicat pacienților cu insuficiență cardiacă stadiile III sau IV
 Risc de boală demielinizantă
 Risc de aparitie a anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like
 Risc reacții alergice
 Risc imunogenicitate, cu apariția de anticorpi ȋndreptaţi împotriva agentului
biologic.
În formele invalidante se recomandă efectuarea de proceduri ortopedice (osteotomii,
artroplastii).
- Spondiloartritele (SpA) se referă la un grup de boli cu caractere etiopatogenice, clinice
şi terapeutice asemănatoare.
- Grupul ASAS a stabilit o clasificare a suferințelor încadrate în SpA, în forme
predominant axiale şi predominant periferice, validând totodată criteriile de încadrare
în cele două entităţi.
- SA face parte din grupul spondiloartritelor axiale alături de SpA axială nonradiografică.
- Diagnosticul de SA este tardiv deoarece necesită prezența criteriului radiografic,
sacroiliita fiind vizibilă tardiv pe radiografia convenţională.
- Tratamentul se bazează pe utilizarea AINS, a sulfasalazinei (doar în formele cu afectare
periferică) și a agenţilor biologici.
- Există criterii bine stabilite de includere a pacienților pe terpie biologică.
191
Tabel 4. Recomandările ASAS de folosire a agenților anti TNF la pacienţii cu SpA
Selectia pacienților Recomandări

Diagnostic Pacienţii care ȋntrunesc criteriile New York modificate
pentru diagnostic cert de SA sau pacienţi cu forme axiale
de SpA
Boală activă ● Boală activă ≥ 4 săptămâni
● BASDAI ≥4 (0–10) și opinia pozitivă a experţilor
Răspuns inadecvat la tratament ● Toţi pacienții trebuie să aibă răspuns inadecvat la cel
puțin două AINS. Un răspuns inadecvat este definit dacă
pacientul n-a răspuns la cel puțin două AINS folosite la
doza maximă recomandată sau tolerată pentru cel puțin
4 săptămâni fiecare.
● Pacienții cu manifestări predominant axiale nu trebuie
să folosească DMARDs înaintea terapiei biologice.
● Pacienții cu artrite periferice simptomatice trebuie să
aiba un răspuns inadecvat la cel puțin un corticosteroid
injectat local şi un răspuns inadecvat la un DMARD,
preferabil sulfasalazină.
● Pacienţii cu entesite simptomatice trebuie să fi avut
un tratament local fără a exista răspuns la acesta.
Evaluarea bolii Scoruri ASAS și BASDAI
Evaluare răspuns
Criterii răspuns BASDAI: ameliorare cu 50% sau modificare cu 2 unitați
(pe scala 0–10) și opinia expertului în favoarea
continuării.
Momentul evaluării După cel puțin 12 săptămâni
192
14. ARTRITA REACTIVĂ
Gabriela Udrea
 Definție
Artrita reactivă (ReA) este o artrită sterilă care se dezvoltă după o infecție genitourinară
sau enterică. Termenul de artrită reactivă a fost propus de Ahvonen [17]. În trecut era utilizată
terminologia de boala Reiter, după numele celui care a descris triada: oligoartrită, uretrită și
conjunctivită [18].
 Epidemiologie
Factori genetici. Prevalența ReA o urmează pe cea a antigenului HLA B-27 din acea
populație și este în relație directă cu frecvența uretritei/cervicitei sau a diareei din populația
respectivă. ReA este mai frecventă în populația albă decât în cea neagră. La persoanele de
culoare neagră, ReA apare la cei cu HLA B27 negativ. 1-3% din pacienții cu uretrită nespecifică
și 1-4% din cei cu infecție enterică dezvoltă ulterior un episod de artrită. Procentul crește la 20-
25% după o infecție enterică in prezența lui B-27 [19].
Sexul. După o infecție enterică, femeile au aceeași probabilitate ca bărbații să dezvolte
o ReA postenterică. În cazul infecției cu transmitere sexuală, probabilitatea de a dezvolta o ReA
postvenerică este mai mare în cazul bărbaților (raport B/F 5/1 până la 10/1), posibil datorită
prostatei.
Vârsta. ReA este foarte frecventă la bărbații tineri, vârsta de debut fiind în decada a 2-
a, a 3-a de viață. Pacienții pediatrici cu ReA postenterică prezintă simptome după vârsta de 9
ani [20].
 Etiopatogenie
Factorii trigger infecțioși. O serie de bacterii Gram negative precum: Salmonella,
Shigella, Yersinia și Campylobacter sunt capabile să declanșeze ReA postenterice. Acestea
prezintă în membrana externă un lipopolizaharid (LPZ), sunt facultativ sau obligatoriu
intracelulare, aerobe și microaerofilice - caracteristici probabil responsabile pentru asocierea cu
ReA [21]. Chlamydia trachomatis este cel mai frecvent patogen urogenital asociat cu ReA [22].
Deși infecțiile enterice cu simptome severe asociază un risc crescut pentru ReA, infecțiile
venerice asimptomatice declanșează mult mai frecvent apariția artritei. Aproximativ 10% dintre
pacienții cu artrită reactivă nu prezintă semnele specifice unei infecții trigger [23, 24].
Printre germenii trigger mai puțin implicați în apariția ReA sunt: Clostridium difficile
[25], unele specii de Escherichia coli [26], Chlamydia pneumoniae [27], Ureaplasma
urealyticum [28] și Helicobacter pylori [29].
Predispoziția genetică. ReA este asociată cu HLA-B27, moleculă de clasa I a CMH
(complexului major de histocompatibilitate) implicată în prezentarea antigenului către LT
CD8+. Prevalența antigenului HLA-B27 la pacienții cu ReA este de 65-96%. Pacienții cu HLA-
B27 prezent au boală mai severă, afectare axială, manifestări constituționale mai pronunțate și
tendință la cronicizare [30].
193
Mecanismele prin care microorganismele trigger interacționează cu gazda (frecvent
HLA-B27 pozitivă) sunt puțin clarificate. Rolul antigenului HLA B27 în patogenia ReA a fost
subliniat de o serie de teorii:
Mimetismul molecular. Ipoteza sugerează că anticorpii direcționați împotriva
antigenelor bacteriene trigger reacționează încrucișat cu HLA-B27 și permit declanșarea unui
răspuns imun și apariția bolii clinice [31].
Teoria peptidului artritogen. Ipoteza sugerează că există diferite nonapeptide antigenice
(cu un reziduu ancoră de arginină în poziția a doua) care se regăsesc la toți patogenii inductori
de artrită reactivă. Aceste nonapeptide antigenice reacționează încrucișat cu peptidele self.
Când o persoană HLA B27+ este infectată cu un astfel de patogen se declanșează în articulație
un răspuns imun mediat de LT CD8+ [32].
Răspunsul celular mediat de antigenul de clasa I disfuncțional. Ipoteza sugerează că
molecula HLA -B27 poate suferi modificări aberante în procesul de prelucrare și plicaturare a
lanțului său greu și acest lucru determină un raspuns LT citotoxic aberant.
Relevant pentru rolul infecției în apariția ReA este modelul șoarecilor transgenici B27.
Șoarecii transgenici crescuți într-un mediu steril nu dezvoltă modificări inflamatorii la nivelul
intestinului și al articulațiilor spre deosebire de cei menținuți in mediu poluat bacterian care
dezvoltă boala.
Termenul de artrită reactivă implică originea imunologică a artritei în care germenele
trigger viabil nu există în articulație, ci mai degrabă fragmente de ADN bacterian (evidențiate
prin tehnica PCR – polimerazei lanțului) sau produși de degradare bacteriană în stare activă
metabolic [34]. Severitatea ReA corelează cu încărcătura bacteriană și cu o rată redusă a
clearance-ului bacterian.Pacienții cu ReA au monocite cu activitate bactericidă redusă în cazul
expunerii la bacteriile Gram negative trigger [35] (Fig. 4).
Fig. 4. Patogenia artritei reactive

Modificat după Sibilia, J., and F. X. Limbach. 2002. Reactive arthritis or chronic infectious
arthritis? Ann. Rheum. Dis. 61:580-587
194
Scenariul clasic constă în evenimentul trigger: infecție enterică sau venerică urmată la
1-4 săptămâni de triada: uretrită neinfecțioasă, artrită și conjunctivită, la care se pot asocia o
serie de manifestări extra-articulare (Fig. 5).
Debutul este adesea acut, cu simptome constituționale precum: febra, starea generală
alterată.
Artrita și manifestările musculoscheletale asociate. Oligoartrita asimetrică, fixă,
predominant a membrelor inferioare, tumefacția difuză a degetului (dactilită sau deget „în câr-
nat”), entesopatii sau sacroiliită.
Manifestările oculare. Conjunctivita sterilă (60% din cazuri) este regula pentru ReA,
manifestată prin senzație de corp străin, prurit, lăcrimare, ochi roșu, secreție alb-gălbuie în sacul
conjunctival și la nivelul carunculei care determină lipirea genelor. Conjunctivita se poate
complica cu uveită anterioară (20% din cazuri, frecvent unilaterală, HLA B27+), keratită,
sclerită, episclerită, cataractă, hipopion, glaucom, ulcer cornean, edem retinian.
Manifestările genitourinare: Uretrita se manifestă prin polakiurie, disurie, secreție
uretrală clară, mucoidă. Alte manifestări genito-urinare sunt: prostatita (80% din cazuri),
balanita circinata, vulvo-vaginita, bartolinita, cervicita, cistita.
Manifestările gastrointestinale: diaree, dureri abdominale, leziuni similare bolii
inflamatorii intestinale la ileocolonoscopie (60% din cazuri).
Fig. 5. Manifestările clinice ale artritei reactive
195
Manifestările cutaneomucoase: ulcerații bucale nedureroase (25%), eritem nodos
(artrita reactivă post-Yersinia enterocolitică), keratoderma blenoragicum (leziuni
hiperkeratozice palmoplantare caracteristice artritei reactive forma cronică, 15% din cazuri),
balanita circinată (30%), onicodistrofia (unghii opace cu pat unghial hiperkeratozic, 10%) (Fig. 6).
Manifestările cardiace. În formele acute: tulburări tranzitorii de conducere atrio-
ventriculare (1%), pericardită, miocardită, iar în formele cronice: aortita și insuficiența aortică
(1%).
Manifestările renale: nefropatia cu Ig A, proteinuria, microhematuria și uneori, în
formele cronice, depozitele amiloidice.
Ochi cu conjunctivită Dactilită degetele 3,4 picior stâng, deget 4

picior drept
Balanită circinată Keratoderma blenoragica
Fig. 6. Manifestări clinice ale artritei reactive
 Testele de laborator:
- Hemoleucograma: anemie (boala cronică), neutrofilie (boala acută)
- Reactanții de fază acută: VSH, CRP crescute
- Anticorpii de tip IgA la antigenele bacteriene specifice
- Serologie și culturi (urină, colul uterin, uretră) pentru Chamydia
196
- Antigenul de histocompatibilitate HLA-B27
- Sumar de urină: piuria aseptică.
 Teste imagistice:
- Radiografia. Precoce în evoluția artritei reactive, radiografia este
normală sau arată tumefacție de părți moi. Modificările radiologice specifice
artritelor (osteoporoza juxta-articulară, pensarea simetrică a spațiului articular,
eroziuni) apar la articulațiile mici ale picioarelor, mâinilor, pumnilor, genunchilor,
gleznelor sau articulațiilor sacroiliace. Caracteristică spondilartritelor este apariția
eroziunilor urmată de proliferarea osoasă. Periostita liniară este pusă in evidență la
nivelul calcaneului, metatarsienelor, metacarpienelor, diafiza falangelor,
genunchilor și la nivelul enteselor. Sacroiliita unilaterală este prezentă la 5-10% din
pacienții cu ReA acută, iar sacroiliita bilaterală asimetrică la 40-60% din pacienții
cu ReA cronică. La nivelul coloanei vertebrale pot apărea sindesmofite
nonmarginale, asimetrice la nivelul corpilor vertebrali T10-L3.
- Ultrasonografia. folositoare în identificarea entesitelor, sinovitelor,
tenosinovitelor.
- Imagistica prin rezonanța magnetică. utilă pentru identificarea
sacroiliitei, a sinovitei, tenosinovitelor, entesitelor.
- Tomografia computerizată identifică eroziunile, neregularitățile
suprafețelor articulare sacroiliace, in general, leziunile cronice. Puțin utilă pentru
diagnostic datorită gradului mare de iradiere pe zona pelvisului. Este de ajutor
pentru injectarea CT ghidată a articulațiilor sacroiliace.
 Alte teste:
- Artrocenteza cu analiza lichidului sinovial și biopsie sinovială: lichid de tip
inflamator, fără cristale, culturi sterile.
- Electrocardiogramă (ECG) : bloc atrioventricular gradul I.
 Diagnostic pozitiv și diferențial

Diagnosticul de artrită reactivă este un diagnostic clinic, aplicabil pacienților cu mani-
festări musculoscheletale de tipul: oligoartritei asimetrice a membrelor inferioare, entesită, dac-
tilită, durere lombară tip inflamator, care fac dovada infecției trigger- documentată clinic sau
prin culturi bacteriene și în absența dovezilor pentru alte cauze de oligoartrită, entesită sau mon-
oartrită. Imposibilitatea de a indentifica un agent cauzator trigger nu exclude diagnosticul de
artrită reactivă.
o Diagnostic diferențial:
1. Artrita gonococică se caracterizează prin:
- Poliartrită migratorie acută cu tenosinovită a mâinilor asociată cu leziuni,
veziculare, pustulare, maculopapuloase nedureroase la nivelul
extremităților;
- Nu există entesită, dactilită, spondilită, uveită, ulcerații orale;
- Culturile izolează Neisseria gonorhheae (<50% din cazuri);
197
- Răspuns pozitiv la peniciline, cefalosporine.
2. Spondilita anchilozantă se caracterizează prin:
- Sacroiliită bilaterală și simetrică, în timp ce in ReA este unilaterală și
asimetrică;
- Spondilita: sintesmofitele sunt subțiri, marginale și conferă coloanei aspectul
de bambus, pe când în ReA sindesmofitele sunt mai degrabă non-marginale
și asimetrice;
- Fibroza de lob superior pulmonar este prezentă doar in spondilita
anchilozantă;
- Uveita anterioară este mai frecventă în SA (30%).
3. Artrita psoriazică:
- Leziunile cutanate sunt aproape identice clinic și histologic.
- Afectarea articulațiilor interfalangiene distale este caracteristică artritei
psoriazice.
- Radiografia de mâini în artrita psoriazică pune în evidență aspectul de „toc
în călimară” (eroziunea capătului unei falange cu expansiunea bazei
celeilalte falange) și resorbția falangelor terminale.
4. Artrita din boala inflamatorie intestinală:
- Dificil de diferențiat de ReA;
- Artrita are un debut acut, este migratorie, asimetrică, pauciarticulară;
- Pacienții cu boală inflamatorie intestinală au sacroiliită simetrică și
sindesmofite marginale, spre deosebire de cei cu ReA care au sacroiliită
asimetrică și sindesmofite nonmarginale;
- Pioderma gangrenosum (5%) și stomatita aftoasă sunt manifestări
cutaneomucoase întâlnite în boala inflamatorie intestinală și nu în ReA;
- p ANCA sunt pozitivi în colita ulceroasă (50-60%), Ac anti Saccharomyces
cerevisiae în boala Crohn (50%), însă sunt absenți în ReA.
5. Artrita reumatoidă se caracterizează prin:
- Poliartrită simetrică a articulațiilor mici ale mâinilor și picioarelor, spre
deosebire de ReA unde predomină oligoartrita asimetrică a articulațiilor
mari;
- Nu sunt prezente entesita, sacroiliita, dactilita;
- Leziunile cutanate în AR sunt nodulii subcutanați și vasculita, pe când în
ReA keratoderma și balanita;
- Manifestările oculare în AR sunt: keratita, scleromalacia, iar în ReA:
conjunctivita, uveita;
- Uretrita este absentă în AR;
- Factorul reumatoid și anticorpii anti-CCP pot fi pozitivi;
- Artrita reumatoidă se asociază cu HLA-DR4, iar ReA cu HLA B27;
- Radiologic: modificări erozive, dar nu la articulațiile IFD.
6. Artrita septică:
- Este frecvent o monoartrită.
- Culturile din lichidul sinovial și din sânge sunt pozitive.
198
- Numărul de celule din lichidul sinovial peste 50.000/mmc, cu peste 75%
polimorfonucleare.
7. Reumatismul articular acut:
- Artrită migratorie acută a membrelor superioare și inferioare.
- Infecția trigger este localizată la nivelul căilor aeriene superioare.
- Anticorpii anti-streptolizina O (ASLO), anticorpii anti-DNA-ază B sunt
pozitivi, exudat faringian pozitiv.
8. Guta:
- Afectarea interfalangiană distală este frecventă in gută.
- Afectarea oculară și uretrală nu sunt prezente.
- Lichidul sinovial observat in lumină polarizată cu cristale aciculare și
birefringență negativă.
9. Artrita postvirală (infecția cu parvovirusul B19):
- Poliartrită simetrică a articulațiilor mici precedată de simptome de tip gripal.
- Uneori se poate asocia cu un rash maculopapular.
- Titrul crescut de IgM in primele 6 săptămâni de la expunere este diagnostic.
10. Artrita Lyme:
- Artrită migratorie care adesea afectează numai o articulație la un moment
dat (în general articulație mare) asociată cu eritem migrans la locul
ințepăturii de căpușe.
- Titrul Lyme pozitiv la reacția Western blot este diagnostic.
11. Sindromul SAPHO (sinovită, acnee, pustuloză, hiperostoză și osteomielită)
12. Sindromul PAPA (artrită septică, pioderma gangrenosum și acnee)
 Evoluție și complicații
În general, evoluția ReA este auto-limitată, cu dispariția completă a simptomelor în 3-
12 luni [36]. ReA are tendința să recidiveze în special la persoanele HLA-B27 pozitive cu
ocazia unei noi infecții sau a altui factor stressor. Aproximativ 15-30% din pacienții cu ReA
dezvoltă forme cronice de boală, uneori artrite distructive sau entesite sau spondilită. Predictori
pentru cronicizarea ReA sunt: afectarea șoldului, VSH mai mare de 30 mm/h, lipsa de răspuns
la AINS, limitarea mișcărilor în coloana lombară, dactilita, oligoartrita, debutul înainte de vârsta
de 16 ani [37].
 Tratament
Dat fiind faptul că 2/3 din pacienții cu ReA au o evoluție autolimitată, pentru aceștia
tratamentul este mai degrabă unul simptomatic, suportiv. Arsenalul teraputic pentru asemenea
situații constă în:
-terapie fizicală;
-AINS;
-corticosteroizi topic/intra-articular/la nivelul enteselor/articulațiilor sacroiliace;
-corticosteroizi sistemic în doze mici și pe perioade foarte scurte- pentru formele
poliarticulare sau cele asociate cu manifestări oculare severe;
- antibiotice pentru tratamentul infecției trigger venerice (7-10 zile);
199
- Sulfasalazina este indicată la cei ale căror simptome nu s-au ameliorat după 1 lună de
tratament cu AINS, la cei care au contraindicație pentru AINS. Methotrexatul se recomandă în
absența răspunsului la sulfasalazină sau în intoleranța la sulfasalazină.
Spitalizarea în ReA este indicată pentru pacienții care:
- nu tolerează medicația per os;
- nu se pot mobiliza datorită afectării articulare severe;
- au dureri intense;
- au comorbidități.
- Artrita reactivă este încadrată în grupul spondilartritelor periferice și apare la ado-
lescentul și adultul tânăr la 1-4 săptămâni după o infecție enterică sau venerică.
- 2/3 din pacienți sunt pozitivi pentru HLA-B27 și au un risc crescut pentru boala
axială și cronicizare.
- Triada: artrită, uretrită, conjunctivită este extrem de sugestivă pentru diagnostic.
- Diagnosticul este unul clinic.
- Asimetria proliferării osoase, a sinovitei și sacroiliitei sunt aspecte radiologice
caracteristice.
- AINS constituie prima linie terapeutică. În absența răspunsului sau când există con-
traindicații pentru AINS se administrează corticosteroizi intra-articular și apoi sul-
fasalazină sau methotrexat.
- Pacienții cu infecție chlamydială necesită tratament antibiotic. Tratamentul antibi-
otic nu s-a dovedit eficient in artrita reactivă postenterică.
200
15. ARTRITA PSORIAZICĂ
Gabriela Udrea
 Definiție
Artrita psoriazică (AP) este o afecțiune inflamatorie articulară asociată cu psoriazisul,
încadrată în grupul spondilartritelor.
 Epidemiologie
Psoriazisul afectează 2% din populație, iar dintre aceștia aproximativ 1/3 vor dezvolta
artrită psoriazică. Incidența AP variază între 0,1/100.000 în Japonia și 23,1/100.000 în Finlanda,
iar prevalența în Europa și America între 0,02-0,42 % [38]. Vârsta de debut a bolii este cuprinsă
între 30 și 55 de ani și afectează ambele sexe în mod egal [39].
 Etiopatogenie
Mecanismele etiopatogenice exacte nu sunt cunoscute. Etiologia este multifactoriala,
iar factorii de mediu împreună cu factorii imunologici acționează pe fondul unei predispoziții
genetice. Predispoziția genetică a unui individ constituie de fapt stadiul preclinic al artritei
psoriazice. Repertoarul de limfocite T dezvoltat în funcție de peptidele self individuale și de
propriul complex major de histocompatibilitate (CMH) este pregătit pentru autoreactivitate,
însă rămâne inactiv până când este stimulat. Odată ce procesul imun este activat, LT și celulele
accesorii (LB, macrofage, neutrofile) infiltrează entesele, sinovia și tegumentul, iar acestea din
urmă reacționează la produsele și consecințele infiltratului inflamator [40].
Factori genetici. 40% din pacienții cu psoriazis și AP au un istoric familial al acestor
afecțiuni în rândul rudelor de gradul 4 [41]. Studiile familiale au pus în evidență un risc de 50
de ori mai mare pentru artrită psoriazică la rudele de gradul 1 ale celor deja diagnosticati [42].
Șoarecii transgenici HLA B27 puşi într-un mediu obișnuit dezvoltă leziuni unghiale și cutanate
de tip psoriaziform. Antigenele de clasa I-a sau a II a ale CMH sunt implicate în patogenia AP.
Sunt studii care sugerează că diferite alele ale CMH operează independent în funcție de fe-
notipul de boală. Prin urmare, HLA-Cw*06 și HLA DRB1*07 sunt prezente la pacienți cu AP
și psoriazis tip I (debut înainte de vârsta de 40 ani), dar nu la cei cu psoriazis tip II (debut după
vârsta de 40 de ani). Aceste studii arată că ar putea exista două căi genetice în AP. Una ar fi
legată de alelele HLA- B*27 și B*39 și alta prin alelele HLA-C allele Cw* 0602 (Psors1).
Fenotipul Cw* 0602 (Psors1) este asociat cu boală cutanată severă, cu un interval mai lung (≥
10 ani) între apariția psoriazisului și afectarea musculoscheletală din AP. La cei cu HLA B*27
sau B*39 componenta musculoscheletală apare în același timp cu componenta cutanată [43, 44].
Factori de mediu au fost incriminați în perioada premergătoare dezvoltării artritei pso-
riazice la cei cu psoriazis [45]. Trauma poate precede debutul AP la 8-9 % din pacienți. Este
incriminat fenomenul Koebner prin care trauma cutanată poate induce o placă psoriazică la
pacienții cu psoriazis. Este posibil ca trauma unei articulații să determine un fenomen ase-
mănător [46].
201
Psoriazisul poate fi indus și exacerbate la persoanele susceptibile prin intermediul LTh1
specifice proteinei M a streptococului β hemolitic tip A care reacționează incrucișat cu keratina
epidermică umană [47]. O serie de factori independenți au fost asociați cu debutul AP, precum:
vaccinarea anti-rubeolică, ulcerațiile orale recurente, infecțiile care necesită tratament antibiotic [45].
Factorii imunologici. Un eveniment trigger din mediul înconjurător produce o leziune
care inițiază un răspuns imun înnăscut la indivizii predispuși genetic. În AP, tegumentul și si-
noviala articulară sunt infiltrate predominant cu LT CD4+, pe când entesele sunt infiltrate pre-
dominant cu LT CD8+ [48]. Atât în sângele pacienților cu psoriazis și AP căt și în lichidul
sinovial au fost identificate nivele crescute de LTh1, LTh2 și LTh17. Pielea și sinoviala exprimă
în exces cantități crescute de cytokine cu efecte pleiotrope: TNF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-
15, și IL-18 [49]. TNF-ul crește vascularizația în sinovie și în piele, stimulează diferențierea în
osteoclaste și migrarea către sinovia inflamată și osul subcondral contribuind la distrucția pro-
gresivă a osului [50]. IL-23, citokină cheie în promovarea fenotipului de limfocite LTh17 este
crescută în leziunile psoriazice, iar expresia subunității p19 a IL-23 este asociată cu markerii de
activitate ai AP [51]. Expresia IL-17A în leziunile cutanate corelează cu activitatea bolii în
psoriazis [52]. IL-17A acționează asupra osteoblastelor și osteoclastelor și promovează re-
sorbția osoasă, care contribuie la distrucția articulară [53].
Manifestările musculoscheletale
o Manifestările articulare grupate în 5 modele articulare (Moll și Wright):
1. Oligoartrita asimetrică: este modelul articular cel mai frecvent
întâlnit, asociat cu dactilită, entesită, artrită interfalangiană distală. Aproape
½ din pacienții cu această formă pot evolua într-o formă de poliartrită
simetrică.
2. Poliartrita simetrică afectează articulațiile mici ale mâinilor și
picioarelor (inclusiv articulațiile interfalangiene distale), pumnii, gleznele,
genunchii, coatele. Se diferențiază de artrita reumatoidă prin afectarea
interfalangiană distală, tendința spre deformare și anchiloză a articulației
radiocubitocarpiene.
3. Artrita interfalangiană distală asociază frecvent modificări
unghiale și leziune cutanată psoriazică.
4. Artrita mutilantă-apare la 5% din pacienții cu AP. Osteoliza
falangelor, a metacarpienelor și metatarsienelor determină telescoparea
degetelor de la mâini și picioare.
5. Spondilita cu sau fără sacroiliită. Spondilita poate afecta orice
segment al coloanei vertebrale. Durerea lombară de tip inflamator poate fi
minimă sau absentă, chiar dacă modificările radiologice sunt importante.
Sacroiliita poate apare independent de spondilită. Este frecvent
asimptomatică și asimetrică.
o Entesopatia sau entesita este inflamația tendonului, ligamentului sau capsulei
articulare la locul de inserție pe os urmată de calcificare. Cele mai frecvente puncte
entesitice sunt: inserția tendonului Achilles, a aponevrozei plantare pe calcaneu, inserția
tendonului cvadriceps pe rotulă, inserția tendonului patelar pe tuberozitatea tibială [54].
202
o Dactilita sau „degetul in cârnat” constă în inflamația tecilor tendoanelor flexoare
ale degetelor asociată cu artrita interfalangiană proximală și distală. Atunci când este
localizată la nivelul halucelui sau degetelor de la picioare artrita se poate confunda cu
guta. Deși caracteristică grupului spondilartritelor, în special în artrita psoriazică,
dactilita poate fi prezentă și în sarcoidoză sau siclemie. Numărul degetelor cu dactilită
este considerat un marker de severitate a AP [55].
Manifestările cutanate: Leziunea cutanată psoriazică tipică este de placă eritematoasă
bine demarcată, acoperită de scuame albe-argintii cu grosime variabilă, care după îndepărtare
lasă o maculă roșie, lucioasă cu mici puncte sângerânde (semnul Auspitz). Leziunea este
dispusă electiv pe suprafețele de extensie ale coatelor, genunchilor, la nivelul scalpului,
urechilor, ariei presacrate. Alte zone unde poate fi căutat psoriazisul sunt plamele, plantele, linia
scalpului, zona perineului, fesieră, ombilic, spate (Fig. 8).
Fig. 7. Unghii psoriazice, cu hiperkeratoză, depresiuni și striații transversale, onicoliză
Fig. 8. Leziune cutanată de tip psoriazic
Manifestările unghiale: Afectarea unghială este singura trasatură care identifică

pacienții cu psoriazis cu potențial de a dezvolta artrită psoriazică [56]. Dintre acestea
enumerăm: depresiunile cupuliforme ale lamei unghiale, striațiile unghiale, onicoliza (separarea
unghiei de patul unghial), hiperkeratoza unghială, colorația brun-gălbuie a unghiei (semnul
picăturii de ulei). Niciuna dintre aceste manifestări nu sunt specifice pentru AP, insă prezența a
203
20 de striații pe o singură unghie la un deget afectat de dactilită sau cu artrită interfalangiană
distală este caracteristică pentru artrita psoriazică (Fig. 7). Micoza unghială este principalul
diagnostic diferențial de considerat în cazul unui pacient cu poliartrită seronegativă.
Manifestările oculare sunt prezente la 30% din pacienții cu AP. Acestea sunt
reprezentate de conjunctivită și uveita acută anterioară. Pacienții cu uveită au în 43% din cazuri
sacroiliită și in 40% din cazuri HLA B27 prezent.
Relația artrită-psoriazis. Psoriazisul este prezent la 70% din pacienți cu mulți ani
înainte de apariția artritei. Psoriazisul și artrita apar concomitent la 15% din pacienți. La un
procent de 15% din pacienții adulți artrita apare înainte de leziunile cutanate și unghiale (artrita
sine psoriazis).
Alte manifestari extra-articulare (rare): insuficiența aortică, nefropatia cu IgA, fibroza
pulmonară a lobilor superiori, amiloidoza.
 Testele de laborator:
- Hemoleucograma: anemie normocromă, normocitară și trombocitoză.
- Proteina C reactivă și VSH-ul sunt crescute la aproximativ 40% din pacienții
cu AP, în special cei cu formă poliarticulară.
- Factorul reumatoid. Pacienții cu AP sunt în mod caracteristic seronegativi
pentru FR, deși la aproximativ 5-9% dintre aceștia poate fi prezent.
- Acidul uric poate fi crescut la aproximativ 10-20% din pacienții cu boală
cutanată generalizată și poate predispune pacienții la atacuri acute de gută.
- Concentrația serică a Ig A este crescută la 2/3 din pacienții cu AP și la 1/3
din cei cu psoriazis.
- Lichidul sinovial este de tip inflamator, cu un număr de leucocite de
aproximativ 5000-15.000/ul, cele mai multe fiind PMN, concentrația
glucozei și a complementului fiind in limite normale.
 Teste imagistice:
- Radiografia:
- Pentru articulațiile periferice:
o Afectarea interfalangiană distală;
o Combinație unică: eroziuni și formare de os cu o distribuție specifică;
o Absența osteopeniei juxta-articulare;
o Spațiul articular – îngustat sau lărgit;
o Eroziuni marginale severe (Fig. 9);
o Aspectul în “toc de călimară” (articulații mici mâini și picioare);
o Proliferare osoasă (spiculi, “tras cu pensula”);
o Periostita la nivelul metafizelor si diafizelor;
o Fuziune osoasă intra-articulară, asimetrică;
o Resorbție falangiană distală la mâini și picioare
- Pentru afectarea axială:
o Sacroiliita unilaterală sau bilaterală și asimetrică;
o Sindesmofite izolate/nonmarginale/ orice porțiune a coloanei/asi-
metrice;
204
o Osificări paraspinale;
o Localizare cervical izolată, cu tendință la anchiloză.
Pentru entesopatie: eroziune urmată de calcificare la nivelul calcaneului,
trohanterului femural, tuberozității ischiatice, maleolei, olecranului,
rotulei.
- Ultrasonografia musculoscheletală este o metodă utilă pentru diagnosticul
sinovitei, entesitei active și al dactilitei.
- Imagistica prin rezonanță magnetică este tehnica imagistică cea mai
sensibilă și specifică pentru identificarea sacroiliitei, a modificărilor
specifice de la nivelul scheletului axial, mâini și picioare (sinovită, entesită,
dactilită). Identifică precoce eroziunile, țesutul inflamator de granulație și
edemul de măduvă osoasă [20].
 Diagnostic pozitiv și diferențial

Diagnosticul pozitiv. Artrita psoriazică este prin definiție o artrită seronegativă (factorul
reumatoid absent) asociată cu psoriazisul. Frecvent, însă AP se poate manifesta cu durere
spinală de tip inflamator, tendinită, entesită sau dactilită, situații în care diagnosticul devine mai
dificil. În aceste cazuri și în prezența artritei cu titruri mici de factor reumatoid criteriile de
clasificare CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) permit diagnosticul [58].
Aceste criterii necesită prezența artritei (articulații, coloană sau entesă) cu ≥ de 3 puncte din 5
categorii. Prezența psoriazisului primește 2 puncte, în timp ce celelalte manifestări clinice
primesc câte 1 punct:
1. Prezența psoriazisului, istoric de psoriazis sau istoric familial de psoriazis;
2. Psoriazis unghial cu onicoliză, depresiuni transversale și hiperkeratoză;
3. Prezența sau istoricul de dactilită;
4. Absența factorului reumatoid seric;
5. Modificări radiologice de tipul formarea de os nou (exceptând osteofitele) pe radiografia
de mâini și picioare.
 Diagnosticul diferențial în functie de modelul articular:

Forma poliarticulară simetrică:
1. Artrita reumatoidă:
- Absența dactilitei și a entesitei;
- Absența leziunilor cutanate și unghiale de tip psoriaziform;
- Absența istoricului familial de psoriazis;
- În AR în mod caracteristic: afectarea articulațiilor radiocubitocarpiene,
metacarpofalangiene și interfalangiene proximale cu absența afectării
articulațiilor interfalangiene distale;
- Absența modificărilor radiologice caracteristice din artrita psoriazică
precum :osteoliza, acro-osteoliza, periostita, aspectul de „toc in călimară”;
- Absența afectării spinale și a articulațiilor sacroiliace.
2. Guta:
- Prezența tofilor gutoși;
205
- Radiologic eroziunile osoase au margini osteosclerotice, aspect “în
muscătură de șobolan”, spațiul articular păstrat și absența osteopeniei sunt
caracteristice atât gutei cât și AP;
- Absența dactilitei;
- Prezența cristalelor de acid uric în lichidul sinovial;
- Uneori artrita psoriazică poate coexista cu guta și atunci certitudinea
diagnosticului de guta o conferă prezența cristalelor de acid uric în lichidul
sinovial.
3. Pseudoguta pseudoreumatoidă:
- Ambele se pot prezenta cu simetrie a afectării articulare;
- În pseudogută predomină afectarea articulațiilor mari și mai puțin a celor
mici;
- Articulațiile interfalangiene distale nu sunt afectate în gută;
- Lichidul sinovial în pseudogută prezintă cristale de pirofosfat de calciu
dihidrat care în lumină polarizată au birefringența slab pozitivă;
4. Osteoartrita erozivă a mâinilor (boala Crain):
- Seamănă clinic foarte bine cu AP, afectează însă IFD, IFP, prima articulație
carpometacarpiană și prima MTF. Nu afectează pumnii și articulațiile
metacarpofalangiene sau MTF 2-5;
- Modificările radiologice sunt caracteristice cu osteofite, eroziuni centrale și
aspectul de „T inversat„ sau „aripă de pescăruș”.
Forma oligoarticulară asimetrică:
1. Artrita reactivă:
- Prezența episodului infecțios trigger;
- Prezența manifestărilor urogenitale și gastrointestinale;
- Absența afectării interfalangiene distale;
- Predilecția pentru afectarea membrelor inferioare spre deosebire de AP unde
este o predilecție pentru membrele superioare.
2. Artrita acută sarcoidotică:
- Afectarea predominant simetrică a membrelor inferioare spre deosebire de
AP unde predomină afectarea membrelor superioare
- Prezența adenopatiei hilare și a eritemului nodos
- Evoluție benignă, self limitată.
Forma spondilitică:
Spondilita anchilozantă (SA):

- Boala spinală este mai severă în SA cu simetrie a modificărilor radiologice
de la nivelul coloanei si a articulațiilor sacroiliace spre deosebire de AP în
care manifestările radiologice sunt asimetrice și mai puțin severe;
- Leziunile cutanate și unghiale caracteristice psoriazisului lipsesc în SA;
206
Spondilartritele enteropatice:
- Modificările radiologice de tip sacroiliita simetrică și prezența
sindesmofitelor subțiri, marginale sunt asemănătoare SA și diferite de AP cu
sacroiliită frecvent asimetrică și sindesmofite, largi, nonmarginale și
asimetrice.
Forma interfalangiana distală:
Artroza primară
- Prezența leziunilor cutanate și unghiale de tip psoriaziform în AP, deși ele
pot fi prezente și în artroza asociată cu psoriazis;
Reticulohistiocitoza multicentrică
- Afectează frecvent femeile;
- Leziunile cutanate papulonodulare pe față, mâini, scalp, gât sunt diferite de
leziunile cutanate psoriaziforme;
- Afectează la fel ca în AP articulațiile IFD, iar leziunile sunt extrem de
distruc-tive;
- Modificările radiologice sunt asemănătoare cu cele din AP: eroziuni bine
circumscrise, lărgirea spațiului articular și absența osteopeniei periarticulare.
Forma mutilantă:
Artrita reumatoidă
Artrita cronică gutoasă
Reticulohistiocitoza multicentrică
Fig. 9. Artrită psoriazică: periostită falangiană, eroziuni marginale
207
 Evoluție și complicații
Chiar dacă inițial AP era considerată o afecțiune cu evoluție ușoară, 40% dintre pacienți
dezvoltă o artrită erozivă și deformantă, iar 7% necesită intervenții chirurgicale de protezare
articulară.
Factorii de prognostic negativ pentru progresia leziunilor articulare sunt: prezența unui
număr mare de articulații tumefiate la momentul prezentării, VSH-ul crescut, lipsa de răspuns
la un număr mare de terapii anterioare, reducerea calității vieții (HAQ), prezența antigenului
HLA B27, DQw3, prezența anticorpilor anti-CCP, prezența dactilitei și a manifestărilor extra-
articulare [59]. Persoanele cu AP spre deosebire de cele cu psoriazis fără artrită au un risc
semnificativ mai mare de hipertensiune, obezitate, hiperlipidemie, diabet zaharat tip 2 și even-
imente cardiovasculare [60]. Pacienții cu AP au un risc de 5 ori mai mare de moarte prin boală
respiratorie și un risc de 1,5 ori mai mare de moarte prin boală cardiovasculară comparativ cu
populația generală [61].
 Tratament
Obiectivul tratamentului constă în atingerea remisiei sau reducerea la minim a activității
bolii prin monitorizări și ajustări repetate ale terapiei.
EULAR (European League Against Rheumatism) face următoarele recomandări
terapeutice:
o Anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) – administrate pentru ameliorarea semnelor
și simptomelor musculoscheletale;
o Medicația de fond sau terapiile convenționale sintetice care modifică activitatea
bolii (DMARDcs) - exemplu: methotrexatul (7,5-25 mg/săptămână), sulfasalazina (2-
3g/zi) și ciclosporina (3,5 mg/kgc/zi)—se vor administra în stadiile precoce la pacienții
cu boală activă. Dacă pacientul cu AP are și boală cutanată activă, methotrexatul este
DMARDcs-ul preferat, fiind eficace atât pe boala cutanată cât și pe cea articulară. În
absența răspunsului la un DMARDcs în doză maximă tolerată se asociază un al doilea
DMARDcs.
o Corticosteroizii local (la nivelul articulațiilor tumefiate, la nivelul punctelor entesitice
dureroase) sau oral (în doze foarte mici și pe durată foarte scurtă deoarece există riscul
accentuării leziunilor cutanate).
o Medicație biologică care modifică activitatea bolii (DMARDb) (biologice)
Inhibitorii TNF (adalimumab, etanercept, infliximab) sunt recomandați atunci când
au fost administrate în asociere două DMARDcs-uri în doză maximală și boala este în contin-
uare activă. Terapia cu inhibitor TNF este avută în vedere și atunci când un pacient cu entesită
activă și/sau dactilită nu răspunde suficient la AINS sau corticosteroid local sau când un pacient
cu boală axială nu răspunde la AINS. Dacă un inhibitor TNF produce un răspuns inadecvat, se
va înlocui cu un alt inhibitor TNF [62].
Precauții privind utilizarea inhibitorilor TNF:
Nu se inițiază și nu se continuă inhibitorul TNF la un pacient cu o infecție serioasă;
Toți pacienții vor efectua screening pentru TBC, HIV, hepatită B (VHB), hepatită C
(VHC);
Se va lua in considerare chimioprofilaxia pentru tuberculoză și VHB la pacienții cu risc
crescut înainte de inițierea inhibitorului TNF;
208
La pacienții cu hepatită B sau C, terapia anti–TNF se inițiază numai la cei cu boală
bine controlată și corect monitorizată; terapia antivirală este indicată pentru pacienții cu HBV;
Se evită inhibitorul TNF la pacienții cu diagnostic actual de neoplazie sau istoric de
neoplazie, chiar dacă există o mare probabilitate de vindecare a acesteia la mai mult de 10 ani
de la diagnostic;
Se recomandă screening pentru cancer cutanat la pacienții care primesc inhibitor TNF;
Se recomandă oprirea terapiei anti-TNF înainte de sarcină și se reîncepe după oprirea
alimentării la sân [63].
o La pacienții cu artrită periferică care nu răspund la inhibitorii TNF se recomandă un
DMARDb de tipul anticorpi anti p 40 IL 12/23 (ustekinumab) sau anticorpi anti –IL
17A (secukinumab) [64, 65].
o Medicație targetată sintetic care modifică activitatea bolii (DMARDts) au indicație
pentru pacienții cu artrită periferică care nu au răspuns la DMARDcs, la DMARDb:
o Inhibitorii de 4 fosfodiesterază – apremilast [66]
o Inhibitorii JAK- tofacitinib
o Recuperarea fizicală:
o Faza acută: repaus, orteze, protecție articulară, conservarea energiei;
o Faza subacută sau cronică: kinetoterapie cu exerciții izometrice, terapii cu proceduri
calde precum parafină, diatermie, ultrasunete.
o Tratamentul ortopedic: sinovectomie artroscopică (sinovita cronică, severă, monoar-
ticulară), protezare articulară (genunchi, șolduri, articulații mici ale mâinilor).
- Artrita psoriazică este o artrită care apare la 8% din pacienții cu psoriazis.
- Artrita poate precede, coincide sau urma după diagnosticul de psoriazis.
- Modelele articulare de artrită psoriazică sunt: poliartrita simetrică, oligoartrita asi-
metrică, artrita interfalangiană distală, spondilita cu sau fară sacroiliită, artrita mu-
tilantă.
- Trăsături caracteristice artritei psoriazice: depresiunile unghiale și onicoliza, artrita
interfalangiană distală, dactilită, osificare paravertebrală, telescoparea degetelor.
- Terapia: AINS, DMARDcs, DMARDb, DMARDts, recuperare fizicală, ortopedic.
BIBLIOGRAFIE
1. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, Dougados M, Huang F, Gu J,
Kirazli Y, Van den Bosch F, Olivieri I, Roussou E, Scarpato S, Sørensen IJ, Valle-Oñate R, Weber U, Wei
J, Sieper J. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral
spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):25.
2. Opris D. Spondilita anchilozantă și spondilartritele –Compendiu de specialitati medico-chirurgicale. Ed.
Medicala 2016, 141-152.
3. Van der Linden SM. Ankylozing Spondylitis in Kelley, Harris, Ruddy, Sledge "Textbook of Rheumatology".
6 Ed W.B.Saunders Company - 2001 p.1039.
4. Ahmadi K, Wilson C. Antibodies to Klebsiella pneumoniae lipopolizaccharide in patients with ankylosing
spondylitis. Br.J.Rheumaol 37:1330,1998.
5. Ionescu R. Spondilartropatii seronegative in Esentialul in reumatolgie. ed. Amaltea 2006,281-293.
209
6. Gonzales S, Martinez-Bora J. Immunogenetics. HLA B27 and spondylarthropathies. Curr Opin Rheumatol
11:257-264, 1999.
7. Kahn MA. Ankylosing spondylitis in “Primer on Rheumatic Diseases”. 11th Ed Atlanta, Arthritis Foundation
1997 p.189-195.
8. Burgos Vargas R, Petty RE. Juvenile ankylosing spondylitis. Rheum Dis Clin N Am 18:123 -142,1992.
9. Ball G.V. Ankylosing sondylitis-in "Arthritis and allied conditions". 11th Ed-McCarty (Ed)-Lea & Febiger
1989 p.934.
10. Calin A. Ankylosing spondylitis-in "Diagnostic and management of rheumatic diseases". 2nd Ed-Katz(Ed)-
Lippincott 1990 p.423.
11. Braun J, Berg R, Baraliakos X et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management
of ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 doi:10.1136/ard.2011.151027.
12. Wanders A. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Reduce Radiographic
Progression Patients With Ankylosing Spondylitis. Arthritis & Rheumatism 2005;6;52:1756-1765.
13. van der Heijde D, Baraf HS, Ramos-Remus C, Calin A et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in
ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study, Arthritis Rheum. 2005
Apr;52(4):1205-15.
14. Sieper J. Developments in the scientific and clinical understanding of the spondyloarthritides. Arthritis Res
Ther. 2009;11(1):208.
15. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J. Continuous long-term anti-TNF therapy does not lead
to an increase in the rate of new bone formation over 8 years in patients with ankylosing spondylitis, Ann
Rheum Dis. 2014;73(4):710.
16. Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, Braun J, Sieper J. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to
tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004;63(6):665.
17. Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Arthritis associated with Yershinia enterocolitica infections. Acta Rheum
Scand 1969; 15: 232-53.
18. Nicholls A. Reiter’s disease and HLA-B27. Ann Rheum Dis 1975; 34 (Suppl): 27-8.
19. Pope JE, Krizova A, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, Ouimet JM. Campylobacter reactive arthritis: a sys-
tematic review. Semin Arthritis Rheum. 2007; 37(1):48-55.
20. Sahlberg AS, Granfors K, Penttinen MA. HLA-B27 and host-pathogen interaction. Adv Exp Med Biol. 2009;
649:235-44.
21. Leirisalo-Repo M. Reactive Arthritis. Scand. J. of Rheumatology, 2005;34(4): 251- 59.
22. Beutler AM, Whittum-Hudson JA, Nanagara R, Schumacher HR, Hudson DP. Intracellular location of in-
apparently infecting Chlamydia in synovial tissue from patients with Reiter’s syndrome. Immunologic Res.
1994; 13(2-3):163-71.
23. Carter JD, Hudson AP. Reactive arthritis: clinical aspects and medical management. Rheum Dis Clin North
Am. 2009; 35 (1):21-44.
24. Garg AX, Pope JE, Thiessen-Philbrook H, Clark WF, Quimet J. Arthritis risk after acute bacterial gastroen-
teritis. Rheumatology (Oxford). 2008; 47(2):200-4.
25. Birnbaum J, Bartlett JG, Gelber AC. Clostridium difficile: An under-recognized cause of reactive arthritis?
Clinical Rheumatology. 2008; 27(2): 253-55.
26. Schiellerup P, Krogfelt KA, H. Locht H. A comparison of self-reported joint symptoms following infection
with different enteric pathogens: effect of HLAB27. J. of Rheumatology.2008; 35 (3):480-87.
27. Rizzo A, Domenico MD, Carratelli CR, Paolillo R. The role of Chlamydia and Chlamydophila infections in
reactive arthritis. Internal Medicine. 2012;51(1): 113-17.
28. Galadari I, Galadari H. Nonspecific urethritis and reactive arthritis. Clinics in Dermatology. 2004;22(6):
469-75.
29. Soderlin MK, Alasaarela E, Hakala M. Reactive arthritis induced by Clostridium difficile enteritis as a com-
plication of Helicobacter pylori eradication. Clinical Rheumatology.1999;18(4):337-38.
30. Kaarela K, Jantti JK, Kotaniemi KM. Similarity between chronic reactive arthritis and ankylosing spondyli-
tis. A 32-35 year follow-up study. Clin Exp Rheumatol.2009. 27(2) :325-8.
31. Alvarez-Navarro C, Cragnolini JJ, Dos Santos HG, Barnea E, Admon A, Morreale A. Novel HLA-B27-re-
stricted epitopes from Chlamydia trachomatis generated upon endogeneous processing of bacterial proteins
suggest a role of molecular mimicry in reactive arthritis. J Biol Chem. 2013; 288(36) :25810-25.
210
32. Madden DR, Gorga JC, Strominger JL, et al. The structure of HLA-B27 reveals nonamer self-peptides bound
in an extended conformation. Nature 1991; 353:321-25.
33. Mear JP, Schreiber KL, Munz C, et al. Misfolding of HLA-B27 as a result of its B pocket suggests a novel
mechanism for its role in susceptibility to spondyloarthropathies. J Immunol 1999; 163:6665—6670.
34. Cox CJ, Kempsell KE, Gaston JS. Investigation of infectious agents associated with arthritis by reverse
transcription PCR of bacterial rRNA. Arthritis Research & Therapy, 2003;5(1) : R1-R8.
35. Sibilia, J., and F. X. Limbach. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann. Rheum.
Dis.2002;61:580-87.
36. Rohekar S, Pope J. Epidemiologic approaches to infection and immunity: the case of reactive arthritis. Curr
Opin Rheumatol.2009.21(4) :386-90.
37. Amor B, Santos RS, Nahal R, Listrat V, Dougados M. Predictive factors for the longterm outcome of
spondyloarthropathies. J Rheumatol.1994.21(10) :1883-7.
38. Jung-Tai Liu, Horn-Ming Yeh, Shyun-Yeu Liu, Kow-Tong Chen. Psoriathic arthritis: epidemiology,
diagnosis, and treatment. World J. Orthop. 2014;5(4):537-543.
39. Mallbris L, Larsson P, Berggvist S, Vingard E, Granath F, Stahle M. Psoriasis phenotype at disease onset:
Clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol. 2005; 124(3):499:504.
40. Fitzgerald O, Winchester R. Psoriatic arthritis: from pathogenesis to therapy. Arthritis Res
Ther.2009;11(1):214; doi:10.1186/ar2580.
41. Gladman DD, Anhorn KA, Schachter RK, Mervart H. HLA antigens in psoriatic arthritis. J Rheumatol.
1986;13:586.
42. Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64
Suppl2:ii37.
43. Winchester R, Minevich G, Kane D, Bresnihan B, Greenberg D, FitzGerald O. Heterogeneity of the psoriasis
phenotype revealed by HLA class I haplotype associations in psoriatic arthritis and psoriasis. Clin Immu-
nol.2008;127(1):S88–S89. doi: 10.1016/j.clim.2008.03.247/.
44. Ho PY, Barton A, Worthington J, Plant D, Griffiths CE, Young HS, Bradburn P, Thomson W, Silman AJ,
Bruce IN. Investigating the role of the HLA-Cw*06 and HLA-DRB1 genes in susceptibility to psoriatic ar-
thritis: comparison with psoriasis and undifferentiated inflammatory arthritis. Ann Rheum
Dis.2008;67:677–682. doi: 10.1136/ard.2007.071399.
45. Pattison E, Harrison BJ, Griffiths CE, Silman AJ, Bruce IN. Environmental risk factors for the development
of psoriatic arthritis: results from a case-control study. Ann Rheum Dis.2008;67:672–676. doi:
10.1136/ard.2007.07393.
46. Punzi L, Pianon M, Bertazzolo N, Fagiolo U, Rizzi E, Rossini P, et al. Clinical, laboratory and immunoge-
netic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis: a study of 25 patients. Clin Exp Rheumatol 1998;16:277–
281.
47. Valdimarsson H, Sigmundsdottir H, Jonsdottir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and
maintained by M-protein-specific Tcell that cross-react with keratin? Clin Exp Immunol.1997;107 Suppl
1:21-24.
48. Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, Feldman SR, Lebwohl M, Koo JY, et al. Guidelines of care for the
management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of
care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:851–864.
49. van Kuijk AW, Reinders-Blankert P, Smeets TJ, Dijkmans BA, Tak PP. Detailed analysis of the cell infiltrate
and the expression of mediators of synovial inflammation and joint destruction in the synovium of patients
with psoriatic arthritis: implications for treatment. Ann Rheum Dis 2006;65:1551–1557.
50. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, Hicks DG, Schwarz EM. Mechanisms of TNF-α– and RANKL-mediated
osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003;111: 821–831.
51. Celis R, Planell N, Fernández-Sueiro JL, Sanmartí R, Ramírez J, González-Álvaro I, et al. Synovial cytokine
expression in psoriatic arthritis and associations with lymphoid neogenesis and clinical features. Arthritis
Res Ther 2012;14:R93.
52. Lowes MA, Kikuchi T, Fuentes-Duculan J, Cardinale I, Zaba LC, Haider AS, et al. Psoriasis vulgaris lesions
contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol 2008; 128:1207–1211.
211
53. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, et al. Th17 functions as an osteo-
clastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med 2006;203:2673–
2682.
54. Wong PCH, Leung YY, Li EK, Tam LS. Measuring disease activity in psoriatic arthritis. International J of
Rheumatology. 2012 dx.doi.org/101155/2012/839425.
55. Brockbank JE, Stein M, Schentag CT, Gladman DD. Dactylitis in psoriatic arthritis: a marker for disease
severity? Ann Rheum Dis.2005;64(2):188-190.
56. Langenbruch A, Radtke NA, Krensel M, Jacobi A, Reich K, Augustin N. Nail involvement as a predictor of
concomitant psoriatic arthritis in patients with psoriasis. British J of Dermatol. 2014;171(5):1123-1128.
57. Ostergaard M, McQueen F, Bird P, et al. The OMERACT Magnetic Resonance Imaging Inflammatory Ar-
thritis Group - advances and priorities. J Rheumatol. 2007;34(4):852-853.
58. Taylor W, Gladman D, Helliwell P et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new
criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-2673.
59. Gladman DD, Mease PJ, Choy EHS, et al. Risk factors for radiographic progression in psoriatic arthritis:
subanalysis of the randomized controlled trial ADEPT. Arthritis Res Ther
2010;12:R113.doi:10.1186/ar3049.
60. Husted JA, Thavaneswaran A, Chandran V, Eder L, Rosen CF, Cook RJ, et al. Cardiovascular and other
comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with psoriasis. Arthritis Care
Res. 2011;63(12):1729-1735.
61. Gladman, D. D. Mortality in psoriatic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.2008;26(51), S62-S65.
62. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, et al. European League
Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological ther-
apies. Ann Rheum Dis.2012. 71(1):4-12.
63. Coates LC, Tillett W, Chandler D, et al, on behalf of BSR Clinical Affairs Committee & Standards, Audit and
Guidelines Working Group and the BHPR. The 2012 BSR and BHPR guideline for the treatment of psoriatic
arthritis with biologics. Rheumatology (Oxford). 2013.52(10):1754-1757.
64. Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,
for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009;373:633–
640.
65. McInnes IB, Sieper J, Braun J, et al. Efficacy and safety of secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A
monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis: a 24-week, randomised, dou-
ble-blind, placebo-controlled, phase II proof-of-concept trial. Ann Rheum Dis 2014;73:349–356.
66. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised,
placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis
2014;73:1020–1026.
212
CAPITOLUL VII. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
16. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Ruxandra Ionescu, Ioana Săulescu
Lupusul Eritematos Sistemic (LES) este o boală autoimună caracterizată prin producție
de autoanticorpi, formare de complexe imune, urmată de depunerea acestora la nivel tisular și
apariția fenomenelor inflamatorii cronice. Tabloul clinic este extrem de polimorf, fiind
caracteristică afectarea multiorganică, evoluția ondulantă cu perioade de exacerbări și
remisiuni, putând să varieze ca forme de prezentare de la forme clinice fără risc vital – precum
afectarea cutanată sau articulară – până la forme cu potențial sever – așa cum întâlnim în
suferința renală sau neurologică [1].
 Epidemiologie
Lupusul Eritematos Sistemic este una din bolile autoimune ce afectează preponderent
femeile de vârstă tânără, acestea fiind afectate de 10-12 ori mai frecvent ca bărbații [2]. La 65%
din pacienţii cu LES boala debutează între 16 şi 55 ani. Debutul juvenil, înainte de 16 ani, apare
la aproximativ 20% din cazuri, iar formele tardive, după 55 ani, apar la 15% din cazuri [3].
Incidenţa şi prevalenţa LES variază între diferite categorii etnice sau zone geografice.
În Statele Unite, prevalența bolii este estimată la 51 cazuri din 100000 locuitori. Incidența s-a
triplat în ultimii 40 ani, acest fapt datorându-se și îmbunătățirii permanente a metodelor
diagnostice, ceea ce a făcut posibilă recunoașterea şi a cazurilor cu forme uşoare de evoluţie.
Boala este mai des întâlnită în rândul Afro-Americanilor și al celor din America Latină, aceștia
dezvoltând și forme mai severe de boală [3]. Studiile au arătat că populaţia neagră dezvoltă
boala la vârste mai tinere, înregistrând o incidenţă şi prevalenţă de 2-3 ori mai mare decât
populaţia albă [4].
 Etiopatogenie
LES este o suferinţă cronică, în a cărei apariţie se poate vorbi de o succesiune de faze.
Există o lungă perioadă de predispoziţie în care susceptibilitatea genetică, factori de mediu sau
hormonali conduc la apariţia răspunsului autoimun. Este perioada preclinică, caracterizată de
apariţia autoanticorpilor, iniţial nespecifici, perioadă ce poate să evolueze de la câteva luni la
căţiva ani. Ulterior, apar anticorpii cu specificitate mare pentru această suferinţă şi începe
perioada clinică, cu afectarea diferitelor organe, cu evoluţie ondulantă, cu exacerbări şi
remisiuni. În timp, se constată acumularea de comorbidităţi legate de leziuni distructive ireversibile,
datorate fie bolii în sine, fie terapiilor utilizate (glucocorticoizi, imunosupresoare) [3, 5]. Acest
213
pattern de evoluţie subliniază încă o dată că doar anticorpii singuri nu sunt suficienţi pentru
apariţia bolii, la apariţia acesteia conlucrând factori genetici, de mediu sau hormonali [6].
 Factori genetici
Implicarea factorilor genetici în apariţia bolii este demonstrată de studiile de agregare
familială. Gemenii monozigoţi au un risc de 25-50% de a face boala, riscul fiind de 10 ori mai
mic pentru gemenii dizigoţi [1, 5]. Rudele de grad 1 al unui pacient cu LES au un risc de 6 ori
mai mare de a face şi ei LES şi de 4 ori mai mare de a dezvolta o altă boală autoimună sau doar
de a dezvolta anticorpi antinucleari (ANA) [1].
Studiile genetice au demonstrat asocierea LES cu genele sistemului major de
histocompatibilitate de clasă II ( HLA), HLA- DR2 şi DR3 crescând riscul până la 1.5 ori la
heterozigoţi şi până la 2.5 ori la homozigoţi [5]. Deficienţa unor componente ale
complementului, precum C1q, C2, C4, duce la o creştere a riscului pentru LES de 5-10 ori,
aceste modificări contribuind la alterarea clearance-ului apoptotic al materialelor celulare [1,5].
Pe lângă acestea, şi alte deficienţe genetice asociază un risc mai mic de sine stătător, fiind
necesare mai multe mutaţii genetice simultan. Este vorba despre anomalii de expresie ale
Proteinei C Reactive (CRP), ale receptorilor Fcγ, ale căilor de activare ale limfocitelor B sau T,
etc [1]. Un rol deosebit este astăzi atribuit activării excesive a imunităţii înnăscute, pe calea Toll
like receptorilor (TLR) şi tipului I de Interferon [7].
 Factori hormonali
Implicarea factorilor hormonali este dovedită de predominanţa LES la femeile aflate în
perioada fertilă a vieţii lor. Estradiolul pare să fie implicat în prelungirea vieţii limfocitelor B
şi T. Femeile expuse la contraceptive orale sau terapie de substituţie estrogenică au un risc uşor
mai mare (de 1.9 ori) decât femeile neexpuse în a dezvolta boala [8]. Pe modele murine,
administrarea de estrogeni sau de prolactină induce apariţia unui fenotip autoimun, în timp ce
administrarea de hormoni androgeni are efect protectiv [1, 5]. Un rol important pare să-l joace
şi cromozomul X. La acest nivel se găsesc gene implicate în activarea răspunsului imun
înnăscut via TLR 7/9 [5].
 Factori de mediu
Dacă facorii genetici și hormonali determină predispoziția pentru LES, declanșarea bolii
este cel mai frecvent determinată de interferenţa acestora cu factori de mediu. Printre aceştia se
numără expunerea la ultraviolete (în mod particular UV B), unele infecţii (mai ales virale, de
tip Epstein-Barr), administrarea unor medicamente (peste 100 de medicamente precum
hidralazina, izoniazida, clorpromazina, inclusiv unele molecule biologice ca anti TNFα) [1, 5, 9].
 Procese patogenice
Se poate spune că procesul imun implicat în apariţia LES este dat de depunerea la nivel
tisular a autoanticorpilor patogeni, precum şi a complexelor imune. Astfel, autoantigenele
eliberate de la nivelul celulelor apoptotice sunt prezentate limfocitului T prin intermediul
celulelor dendritice. Limfocitul T activat eliberează citokine (precum Interleukina 10 sau 23)
sau molecule de suprafaţă (CD-40L, CTLA-4) determinând astfel activarea limfocitului B.
Acesta poate să fie activat şi printr-un mecanism independent de limfocitul T şi anume
214
semnalizarea pe calea TLR-urilor sau a Receptorilor pentru Antigen de pe Limfocitul B (BCR).
Se poate vorbi de o întrepătrundere între anomalii ale apoptozei, precum şi ale răspunsului imun
înnăscut şi adaptativ ce conlucrează la apariţia LES.
O sursă pentru apariţia autoantigenelor o reprezintă procesul de apoptoză. La pacienţii
cu LES s-a dovedit existenţa unei rate crescute a apoptozei spontane, precum şi a celei induse
de expunerea la ultraviolete, dar şi o alterare a mecanismelor de îndepărtare a materialului
apoptotic. Consecinţa o reprezină ruperea toleranţei la self [3].
Autoantigenele pot să fie structuri de pe suprafaţa celulelor (de pe eritrocite, leucocite,
trombocite sau altele), dar şi structuri din nucleu sau citoplasmă. La procesul patogenic par să
contribuie şi antigene exogene care, prin asemănare cu antigenele proprii (mimetism
molecular), declanşează cascada imună [9].
 Leziunile tisulare
Acestea au la bază reacţia imună de tip II (prin autoantigene, citotoxică) şi de tip III
(prin complexe imune).
Leziunile tisulare mediate de autoantigene sunt cel mai adesea implicate în apariţia
leziunilor neuropsihiatrice, după ce autoanticorpii determină liză celulară. Acelaşi tip de
mecanism poate să fie implicat şi în distrugerea hematiilor, a trombocitelor sau a leucocitelor [3, 9].
Leziunile tisulare mediate de complexe imune sunt consecinţa incapacităţii eliminării
acestora, clearance-ul complexelor imune fiind deficitar datorită unor deficiențe de receptori
eritrocitari (CR1) sau macrofagici. În condițiile în care acestea nu mai sunt îndepartate ele se
vor depune la nivel tisular, contribuind la recrutarea celulelor inflamatorii, la eliberare de
radicali de oxigen şi la activarea cascadei coagulării [3].
 Manifestări generale:
Sunt nespecifice, printre acestea numărându-se febra, astenia şi fatigabilitatea, scăderea
ponderală sau prezenţa limfadenopatiilor. Febra este o cauză frecventă de spitalizare a acestor
pacienţi, putând să semnifice atât activitate crescută a bolii, cât şi asocierea unei infecţii.
Limfadenopatile sunt cel mai frecvent la nivel cervical sau axilar, adesea mobile, dureroase şi
neaderente la planurile profunde, în asociere cu semne de activitate şi în alte organe. În caz de
dimensiuni mari sau modificarea caracterului acestora – duri, aderenţi – este indicat să se
excludă infecţiile sau bolile limfoproliferative [10]. Fatigabilitatea, scăderea ponderală pot să
fie întâlnite atât în boala activă, dar pot să fie cauzate şi de fibromialgie sau depresie.
 Manifestări cutaneo-mucoase:
Acest tip de afectare este aproape universal întâlnită la pacienţii cu LES. Cea mai
utilizată clasificare a manifestărilor cutanate este cea elaborată de Gilliam, care împarte aceste
manifestări în leziuni specifice LES şi leziuni nespecifice LES, cele specifice putând să fie la
rândul lor acute, subacute sau cronice [11], aşa cum reiese din tabelul 1.
215
Tabel 1. Clasificarea leziunilor cutanate [3, 12]
Leziuni specifice Leziuni nespecifice
Acute: Rash malar Vasculită cutanată: urticariană, leuco-

Eritem generalizat citoclastică, necrotizantă, hemoragii sub-
Lupus bulos unghiale, eritem periunghial, noduli ai pulpei
Necroliză toxică epidermală de degetelor, macule pe eminenţele tenare şi
tip acut hipotenare
Subacute: Lez. policiclice, anulare Sindrom Raynaud, eritromelalgie,

Lez. papuloscuamoase sclerodactilie
( psoriaziforme)
Cronice: Lez. discoide, localizate Livedo reticularis, gangrene digitale

Lez. discoide generalizate
Paniculită (lupus profundus)
Leziuni hipertrofice, verucoase
Alopecie
Ulceraţii orale
Lez. asociate: psoriazis, lichen plan, por-firie
Calcinosis cutis
Leziunea cutanată considerată înalt sugestivă de LES este eritemul malar bilateral „ în
fluture”, prezent pe eminențele malare și piramida nazală, cu respetarea șanțului nazo-labial.
Este de obicei precipitat de expunerea la soare, având un caracter tranzitor, cu vindecare fără
cicatrici. Aceat tip de leziune trebuie diferenţiată de eritemul facial din dermatomiozită, cel
indus de rozacee, dermatită seboreică sau atopică şi, nu în ultimul rând, de dermatita atrofică
indusă de glucocorticoizi [3, 12]. Leziunile subacute sunt policiclice, psoriaziforme, de obicei
fotosensibile, existând o asociere strânsă cu prezenţa anticorpilor antiRo şi anti La [1, 3, 12].
Apar frecvent pe tegumentul toracic, zonele expuse ale braţelor şi tind să respecte regiunea
centrală a feţei [1]. Se vindecă cu restitutio ad integrum, dar pot lăsa zone depigmentate [12].
Există medicamente citate drept trigger al acestor leziuni: hidroclorotiazida, inhibitorii de
enzimă de conversie, terapia anti TNF α, în acest caz pacienţii dezvoltând şi anticorpi
antihistone [1]. Lupusul cronic sau discoid se însoțeşte de hipercheratoză și atrofie și lasă
cicatrice. Fotosensibilitatea poate să fie acută sau cronică, ea fiind descrisă de către pacient ca
216
rash nou sau accentuare a unei leziuni anterioare in primele 30 minute după expunerea la soare,
având o durată de aproximativ 2 zile [13].
Ulceraţiile mucoase orale sau nazale sunt de obicei nedureroase, localizate la nivelul
palatului dur sau la nivelul porţiunii inferioare a septului nazal. Se asociază cu boala activă [1, 3].
Alopecia poate să fie localizată la nivelul scalpului, dar și la nivelul genelor sau al sprâncenelor.
Părul “lupic” este subțire, uscat, se rupe cu ușurință de la emergență. Dacă alopecia însoțește
leziunile discoide, cronice, poate fi permanentă. Alopecia este reversibilă, când însoțește
leziunile acute și subacute, corelându-se cu activitatea bolii. Un element important este acela
că alopecia poate fi legată și de administrarea de medicamente citotoxice precum
ciclofosfamida [1, 12].
 Afectarea musculo-scheletală
Acest tip de afectare este întâlnit frecvent la pacienţii cu LES, atât ca manifestare de
debut a bolii, cât şi ulterior în perioadele de activitate. Din perspectiva pacientului, durerea
musculoscheletală şi fatigabilitatea reprezintă una din problemele majore pe care această
patologie le determină [14].
Artrita tipică seamănă cu cea din poliartrita reumatoidă ca şi localizare, cu implicare
simetrică a articulaţiilor mici ale mâinii, dar şi a articulaţiilor mari - genunchi, coate, însă este
cel mai adesea neerozivă. O formă particulară de suferinţă articulară este reprezentată de
artropatia Jaccoud, în care aspectul clinic datorat deformărilor sistemului articular al mâinii -
adesea cu aspect de “gât de lebădă”- este greu de diferenţiat de deformările din poliartrita
reumatoidă, însă, în LES, suferinţa este secundară tenosinovitei sau a laxităţii sistemului
periarticular, fiind reductibilă [1, 15]. Foarte rar sunt citate artrite erozive, pacienţii întrunind
criteriile de clasificare atât pentru LES, cât şi cele pentru poliartrita reumatoidă, entitate
cunoscuta sub numele de sindromul rhupus [16].
Suferinţa musculară variază de la mialgii, slăbiciune musculară, până la miozită francă,
demonstrată de creşterea enzimelor serice de origine musculară (Creatinfosfokinaza,
transaminazele). Cel mai adesea este localizată la nivelul centurii scapulo-humerale, cu evoluţie
progresivă. În diagnosticul diferenţial al suferinţei musculare trebuie luată în discuţie miopatia
indusă de cortizon, de statine sau de antimalarice [17].
Osteonecroza aseptică este o cauză majoră de morbiditate şi dizabilitate întâlnită la
pacienţii cu LES. Este cel mai adesea localizată la nivelul capului femural, dar poate să fie
întâlnită şi la nivelul genunchiului, umărului, pumnului sau la nivelul gleznei. Printre factorii
implicaţi în apariţia acestei patologii se numără corticoterapia, dar şi asocierea vasculitei, a
sindromului Raynaud sau a sindromului antifosfolipidic [3, 18].
Osteoporoza şi riscul crescut de fractură sunt de asemenea întâlnite frecvent la aceşti
pacienţi. Inflamaţia cronică, terapia cu glucocorticoizi, deficienţa de vitamină D, suferinţele
renale sau tiroidiene asociate, precum şi insuficienţa ovariană contribuie la apariţia acestei pa-
tologii în rândul pacienţilor cu LES [19].
 Afectarea cardio-vasculară
Cea mai frecventă suferinţă cardio-vasculară este pericardita (întâlnită până la aproape
40% din pacienţi). Severitatea acesteia poate să varieze de la asimptomatică până la prezenţa
durerii toracice anterioare accentuate de inspir şi decubit, cu ameliorare în poziţia şezând.
217
Tabloul clinic poate să fie determinat doar de inflamaţia pericardului sau de acumularea de
lichid la acest nivel. Tamponada este rar descrisă la pacienţii cu LES.
Miocardita este rară (mai puţin de 10 % din pacienţi) [1, 20]. Ea trebuie suspectată în
condiţiile apariţiei unei tahicardii sau a fenomenelor de insuficienţă cardiacă altfel neexplicate.
Evaluarea echocardiografică poate arăta hipokinezie globală, înalt sugestivă pentru miocardită [20].
Afectarea valvulară este o manifestare comună în LES, fiind de obicei asociată cu
prezenţa anticorpilor antifosfolipide. Cel mai frecvent evaluarea ultrasonografică a cordului
constată îngroşarea valvelor mitrale şi aortice sau aspectul de endocardită verucoasă Libman -
Sacks, cu apariţia ulterioară a fenomenelor de tip insuficienţă valvulară. Ca şi complicaţii sunt
citate grefele bacteriene - ce impun profilaxia antibiotică în legătură cu intervenţiile invazive -
sau fenomenele embolice cerebrale [3].
Vasculita coronariană poate să determine modificări nespecifice de fază terminală.
 Afectarea pulmonară
Ca şi în cazul afectării cardiace, cea mai frecventă formă de suferinţă pulmonară
întâlnită la pacienţii cu LES este serozita. Şi în acest caz, manifestarea clincă poate să fie
determinată de simpla inflamație a pleurei sau de apariţia revărsatului pleural. Acesta este de
regulă bilateral, cu caracter de exudat, extrem de importantă pentru diagnostic fiind prezenţa
anticorpilor antinucleari (ANA) în lichidul extras. Absenţa acestora, afectarea unilaterală impun
excluderea etiologiei infecţioase sau neoplazice [21].
Afectarea parenchimului pulmonar este întâlnită mai rar. Poate să fie de tip acut -
pneumonita lupică sau hemoragia alveolară- sau de tip cronic - pneumonita interstiţială difuză.
Pneumonita lupică este adesea dificil de diferenţiat de o suferinţă infecţioasă sau de un
tromboembolism pulmonar, tabloul clinic fiind dominat de febră, junghi toracic, tuse cu
expectoraţie, tahipnee. Evaluarea imagistică demonstrează prezenţa infiltratelor situate
predominant bazal, uni sau bilateral. Evoluţia poate să fie cu sau fără hemoragie alveolară,
aceasta adăugând un plus de gravitate atât tabloului clinic, cât şi prognosticului vital. Asociază
semne de boală intens activă caracterizată de prezenţa anticorpilor anti ADN dublucatenar, a
hipocomplementemiei sau a anemiei [1, 3, 22]. Pneumonita interstiţială difuză nu este atât de
frecventă în LES comparativ cu alte patologii autoimune, prevalenţa sa în LES fiind între 3%
si 8%, fiind mai frecvent întâlnită pe măsură ce creşte durata bolii [23].
Afectarea vasculară pulmonară poate să fie datorată tromboembolismului pulmonar -
întâlnit frecvent în asociere cu sindromul antifosfolipidic - sau datorată hipertensiunii
pulmonare [1].
 Afectarea gastro-intestinală
Poate sa fie datorată bolii, dar şi medicaţiei administrate. Ca şi regulă generală,
manifestările gastro-intestinale sunt atribuite lupusului activ atunci când există semne de
activitate şi la nivelul altor organe, asociind totodată modificări serologice de tipul
hipocomplementemiei sau al hiperproducţiei de autoanticorpi [1].
Cel mai adesea, pacienţii se prezintă pentru dureri abdominale, anorexie, greaţă şi
vărsături. După excluderea posibilelor efecte adverse ale medicaţiei (ale antiinflamatoarelor
steroidiene sau non-steroidiene, ale imunosupresoarelor), trebuie luate în discuţie vasculita
218
mezenterică, cu sau fără infarct intestinal, sindroamele de pseudo-obstrucţie intestinală,
peritonita, pancreatita sau existenţa leziunilor inflamatorii intestinale [3, 24].
Ascita este descrisă la 8% - 12% din cazuri. Ea poate să fie de tip exudat, cauzată de
inflamaţia seroasei sau transudat, fiind secundară sindromului nefrotic, insuficienţei cardiace
sau sindromului de malabsorbţie. Totodată, nu trebuie uitat sindromul Budd –Chiari, mai ales
în prezenţa anticorpilor antifosfolipide [24].
Afectarea hepatică s-a dovedit a fi mult mai frecventă decât a fost descrisă iniţial.
Astfel, hepatomegalia este întâlnită la aproape 30% din pacienţi, iar creşterea enzimelor
hepatice până la 60% din bolnavi. Această creştere poate să fie determinată de boala activă sau
de consumul de antiinflamatoare non-steroidiene. Steatoza hepatică întâlnită frecvent la aceşti
pacienţi poate să fie explicată şi de corticoterapie [1, 3].
 Afectarea renală
Este una din suferinţele ce imprimă caracter de gravitate evoluţiei pacientului cu LES,
contribuind la acumularea de morbiditate şi la creşterea mortalităţii [25]. Formarea de complexe
imune şi depunerea acestora la nivel renal vor determina procese inflamatorii intraglomerulare,
cu recrutarea leucocitelor, urmate de activarea şi proliferarea celulelor renale, având drept
rezultat apariţia nefritei lupice. Clasificarea unanim acceptată în prezent este cea dezvoltată de
Societatea Internaționaă de Nefrologie în colaborare cu Societatea de Patologie Renală
(ISN/RPS) din 2004 [26]. Această clasificare se regăseşte în tabelul 2. Încadrarea în aceste
tipuri histopatologice poate să nu aibă un impact clinic şi terapeutic foarte mare faţă de
elementele paraclinice ce orientează diagnosticul spre nefrită (proteinuria/ 24 ore, sedimentul
urinar sau funcţia renală), pacienţii putând să evolueze în timp dintr-o formă în alta [1]. Din
punct de vedere histopatologic, de o importanţă mai mare este informaţia legată de leziunile
active sau cronice ce se regăsesc în tabelul 3 [1].
Parametrii de laborator utilizaţi în evaluarea nefritei lupice sunt reprezentaţi de:
- proteinuria pe 24/ore: valori persistent crescute peste 0,5g/24 ore;
- sediment urinar activ: hematii dismorfe, prezenţa cilindrilor celulari;
- funcţia renală: cretinina serică peste limita superioară a laboratorului, clearance creati-
nină scăzut;
- semne de activitate imunologică: hipocomplementemie, titru crescut de Ac anti ADN dc.
Aceşti parametrii sunt utilizaţi atât în scopul depistării nefritei, dar şi pentru
monitorizarea eficienţei tratamentului.
 Afectarea neuro-psihiatrică
Este poate forma de afectare din cadrul LES cel mai puţin înţeleasă. Manifestările
clinice pot sugera o suferinţă focală sau difuză a sistemului nervos central sau periferic.
Evaluarea corectă trebuie să facă diferenţa între afectarea prin activitatea LES şi cauzele
secundare determinate de infecţii, toxice medicamentoase sau cauze metabolice. Nomenclatura
actuală include 19 sindroame neuropsihiatrice, cuprinse în tabelul 4 [27].
219
Tabel 2. Clasificarea nefritei lupice conform Societăţii Internaționale de Nefrologie şi a
Societăţii de Patologie Renală (ISN/RPS), 2004
Clasa I Nefrita mezangială minimă: glomeruli

normali la microscopul optic, depozite
imune mezangiale la imunofluorescenţă
Clasa II Nefrita mezangială proliferativă:

hipercelularitate mezangială la microscopul
optic, depozite imune mezangiale la
imunofluorescenţă
Clasa III Nefrita proliferativă focală: afectarea <50%

din glomeruli, cu sau fără suferinţă mezan-
gială
IIIA: leziuni active
IIIA/C: leziuni active şi cronice
IIIC: leziuni cronice, inactive, cu cicatrice
Clasa IV Nefrita proliferativă difuză: afectare a >50%

din glomeruli, de tip A, A/C, C
Clasa V Nefrita membranoasă
Clasa VI Nefrita scleroasă a 90% din glomeruli, fără

leziuni active
Tabel 3. Descrierea leziunilor active şi cronice din nefrita lupică
Leziuni active Leziuni cronice
Proliferare celulară Semilune fibroase
Necroză fibrinoidă Scleroză glomerulară
Trombi hialini Fibroză interstiţială, periglomerulară
Corpi hematoxilinici Atrofie tubulară
220
Patogeneza acestor leziuni este departe de a fi complet înţeleasă. În prezent se vorbeşte
despre rolul pivotal al disfuncţiei endoteliale în procesele ce permit trecerea la nivelul
sistemului nervos central a autoanticorpilor (anti-proteină P ribozomală, anti neuronali), a
citokinelor sau a celulelor ce vor declanşa afectarea difuză. Prezenţa anticorpilor antifosfolipide
contribuie prin procese trombotice sau embolice la instalarea manifestărilor de tip focal [1].
Pentru diagnosticarea corectă a acestor forme de afectare, pe lângă evaluarea de rutină
de laborator, sunt necesare studii electroencefalografice, evaluarea lichidului cefalorahidian,
studii imagistice (tomografie computerizată, imagistică prin rezonanţă magnetică sau
angiografie).
Tabel 4. Tipuri de afectare neuropsihiatrică în lupus, adaptat după: ACR Ad hoc

Commitee on Neuropsyhiatric Lupus Nomenclature [27]
Sistem nervos central Sistem nervos periferic
Meningită aseptică Poliradiculonevrită demielinizantă (sdr.

Guillain Barre)
Boala cerebrovasculară Neuropatie autonomă
Sindrom demielinizant Mononevrita unică/multiplex
Cefalee (sindrom migrenos şi hipertensiunea Miastenia gravis

craniană benignă)
Coree Neuropatie craniană
Mielopatie Plexopatie
Convulsii Polineuropatie
Stare confuzională acută
Sindrom anxios
Disfuncţie cognitivă
Tulburări ale dispoziţiei
Psihoză
 Afectarea sistemului reticulo-endotelial

Limfadenopatiile sunt descrise fie ca manifestare de debut a LES, fie pe parcursul
evoluţie bolii, în perioadele de activitate. Ganglionii limfatici au de regulă caracter inflamator,
fiind localizaţi la nivel cervical, axilar sau inghinali, necesitând biopsie dacă aspectul clinic este
sugestiv de malignitate sau infecţie (tuberculoză). Splenomegalia întâlnită în perioadele de
activitate nu este întotdeauna asociată cu citopenii [3].
221
 Afectarea oculară
Până la 8% din pacienţi pot dezvolta inflamaţia arterelor retiniene, iar un procent egal
dezvoltă tromboze la acest nivel. Vasculita retiniană se asociază cu semne de activitate a LES
şi în alte organe. Conjunctiva şi corneea suferă prin asocierea cu sindromul Sjogren secundar.
Uveita, sclerita şi nevrita optică sunt citate ca fiind rare [3].
 Anomalii hematologice
Afectarea hematologică este extrem de frecventă în LES, caracterizându-se prin
citopenii. Poate să apară la debutul bolii – punând probleme de diagnostic diferenţial cu
afecţiuni hematologice primare - sau oricând în evoluţia bolii.
Anemia este cel mai adesea uşoară sau moderată, cauzele cele mai frecvente fiind cele
legate de inflamaţia cronică sau hemoliza autoimună, cu test Coombs pozitiv sau
microangiopatică [1,3]. Alte cauze de anemie sunt cele secundare insuficienţei renale,
administrării de antiinflamatoare (anemie feriprivă) sau imunosupresoare (Azatioprină,
Ciclofosfamidă).
Leucopenia este definită ca scăderea numărului de leucocite sub 4000/mm³, fiind
întâlnită până la 40% din pacienţi, mai ales în condiţii de boală activă. Ea se poate asocia cu
limfopenie (<1000/mm³) sau neutropenie. Normalizarea sau creşterea uşoară a leucocitelor la
aceşti pacienţi poate semnifica asocierea unei infecţii.
Trombocitopenia este cel mai adesea mediată imun, dar la ea poate contribui şi
consumul crescut prin hipersplenism sau hemoliză microangiopatică [3]. 25% - 50% din
pacienţi au pe parcursul evoluţiei bolii trombocitopenie uşoară: 100000 – 150000/mm³, formele
severe (sub 50000/mm³ ) fiind rare, de obicei asociate cu semne de activitate şi în alte organe.
O altă cauză de trombocitopenie poate să o reprezinte asocierea sindromului antifosfolipidic.
 Anomalii ale coagulării

Unul din criteriile de clasificare pentru LES se referă la prezenţa anticorpilor
antifosfolipide, anticorpi ce contribuie la anomaliile coagulării ce pot să apară la aceşti pacienţi.
Astfel, se poate constata prelungirea timpului parțial de tromboplastină ce nu se corectează la
adăugarea plasmei proaspete ca urmare a prezenţei lupusului anticoagulant. Se mai pot întâlni
anticorpi anticardiolipina sau anti β2glicoproteină 1, reacţie VDRL fals pozitivă. Aceste
anomalii pot precede primele manifestări ale lupusului, putându-se asocia cu tromboze arteriale
sau venoase, avorturi spontane, livedo reticularis, trombocitopenie [1].
 Testele de inflamaţie
Testele de inflamație arată de regulă creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor, atât
în perioada de activitate a LES, cât și în perioadele de acalmie, datorită gammapatiei
policlonale. Proteina C reactivă nu se corelează cu activitatea bolii sau creșterea VSH-ului, ea
având de regulă valori normale. Când are valoare crescută poate semnifica o infecție, serozită
sau vasculită.
222
 Anomaliile imunologice
Anomalia imună caracteristică LES este reprezentată de apariţia autoanticorpilor.
Aceștia au ca ţintă structuri proprii localizate în nucleu, citoplasmă sau pe suprafața celulară,
dar și împotriva unor molecule solubile precum factori ai coagulării sau proteina C reactivă [28].
Asocierea tipică este reprezentată de anticorpii antinucleari (ANA), anticorpi găsiți la peste
95% din pacienţii cu LES. Evaluarea prezenţei acestora se face fie printr-un test de
imunofluorescenţă indirectă (HEp2), fie prin metoda ELISA acurateţea acestei metode crescând
în ultimul timp. Aceşti anticorpi au însă o specificitate scazută, putând să fie găsiţi şi în alte boli
autoimune (sclerodermie, polidermatomiozită, poliartrită reumatoidă, tiroidită autoimună,
hepatită autoimună), dar şi în infecţii, neoplazii sau la indivizi sănătoşi [3, 29]. De aceea, doar
prezenţa anticorpilor nu este suficientă pentru diagnosticul de LES.
Fluorescenţa apare sub aspecte variate, în funcţie de tipul autoanticorpilor: fluorescenţă
omogenă (anticorpi antinucleoproteine, antihistone), fluorescenţă inelară (anti ADN
dublucatenar), fluorescenţă pătată (anti Ro, anti La, Sm, U1RNP) sau nucleolară.
Tipurile cele mai frecvente de anticorpi întâlniţi în LES şi asocierea clinică sau de
laborator se regăsesc în tabelul 5 [1, 30].
Nivelul complementului hemolitic- CH50- și al fractiilor sale, în special C3, sunt
scăzute, corelându-se cu boala activă. Există însă și cazuri de deficite congenitale ale C2, C4.
Se mai pot întâlni complexe imune circulante, crioglobuline, factor reumatoid pozitiv.
Hipergamamglobulinemia policlonală este un alt element de laborator întâlnit frecvent,
contribuind şi la discordanţa dintre VSH şi proteina C rectivă.
Stabilirea diagnosticului pozitiv de LES presupune integrarea tabloului clinic,
paraclinic, precum şi al anomaliilor imune specifice. Fiind o patologie extrem de polimorfă,
evoluţia criteriilor de clasificare a avut drept ţintă îmbunătăţirea sensibibilităţii şi a specificităţii
acestora. Primele criterii utilizate au fost criteriile Colegiului American de Reumatologie
(ACR) publicate în 1982 și revizuite în 1997, însă acestea nu surprindeau manifestări cutanate
sau neurologice destul de caracteristice LES, nici anomalii imunologice de tipul
hipocomplementemiei şi nu făceau referire la biopsia renală. S-a constituit astfel un grup
internațional de experți în acest domeniu: “The Systemic Lupus Internațional Collaborating
Clinics” SLICC- ce au elaborat criteriile SLICC de clasificare, validate în 2012 [31]. Aceste
criterii sunt împărțite în criterii clinice și criterii imunologice. Pentru ca un pacient să fie
clasificat ca având LES sunt necesare cel puțin 4 criterii simultane sau succesive, dintre care 1
criteriu clinic și 1 criteriu imunologic sau biopsie renală sugestivă de LES în prezența ANA sau
a Ac anti ADN dc pozitivi.
223
Tabel 5. Tipuri de anticorpi descrişi în LES
Autoanticorpi Frecvența Asocieri clinice Activitatea bolii
ANA 95% Nespecifici Doar în scop diagnostic
Anti ADN 50-70% Specifici, asociere cu Se asociază cu activitatea

dublu catenar nefrita bolii
(dc)
Anti Sm 20-30% Specifici, Nu se corelează cu

activitatea bolii
Anti U1RNP 30-40% Nespecifici, Raynaud’s, Nu se corelează cu

artrită, Hipertensiune activitatea bolii
pulmonară
Anti Ro , La 15-35% Nespecifici, asociere cu Nu se corelează cu

manifestări cutanate, activitatea bolii
sindrom Sicca, LES
neonatal
Anti proteina P 10-15% Specifici, psihoză, afect. Nu se corelează cu

ribozomala SNC difuză, afectare activitatea bolii
hepatica
Anti histone 90% Nespecifici, asociere cu Nu se corelează cu

LES clasic şi LES indus activitatea bolii, persistă 6
medicamentos luni -1 an de la întreruperea
medicaţiei
Anti-fosfolipide 30% Nespecifici, tromboze, Nu se corelează cu

avort spontan activitatea bolii
Anti-antigene 10-80% Nespecifici, contribuie Nu se corelează perfect cu

de suprafaţă la anemia hemolitică, activitatea bolii
celulară trombocitopenie,
leucopenie, afectarea
neurologică (pattern
difuz)
224
Criteriile SLICC 2012 de clasificare a LES [31]:
Criterii clinice:
1. Lupus cutanat acut: rash malar, lupus bulos, rash maculopapular, necroliză toxică
epidermală, fotosensibilitate în absența dermatomiozitei sau lupus cutanat subacut cu
leziuni policiclice sau psoriaziforme ce nu lasă cicatrice, cu depigmentare postinfla-
matorie tranzitorie sau telangiectazii;
2. Lupus cutanat cronic: rash discoid (localizat sau generalizat), leziuni hipertrofice
verucoase, paniculită, leziuni mucoase, lupus tumidus, vasculită pulpa degetelor;
3. Ulcerații orale: la nivelul cavității bucale sau nazale, în absența altor cauze cum ar fi
vasculită, boală Behcet, infecții (herpesvirus), boală inflamatorie intestinală, artrită
reactivă;
4. Alopecie reversibilă: păr friabil, ce se rupe de la emergență, în absența altor cauze:
medicamente, deficit de fier, alopecie androgenica, alopecia areata;
5. Sinovită cu prinderea a cel puțin 2 articulații, caracterizate prin tumefacție sau lichid
intraarticular sau artralgii la cel puțin 2 articulații cu redoare matinală peste 30 minute;
6. Serozită:
Pleurezie: revărsat pleural, frecătură pleurală cu durată de cel puțin o zi;
Durere de tip pericarditic de cel puțin o zi, revărsat pericardic, frecătură pericardică ,
modificări EKG sugestive în absența uremiei, infecțiilor, sdr. Dressler;
7. Renal:
raportul urinar proteine/creatinină (sau proteinurie pe 24h) echivalentă a 500mg
proteine/24h,
cilindrii hematici;
8. Neurologic:
convulsii, psihoză, mononevrita multiplex în absența altor cauze;
neuropatie periferică sau craniană în absența altor cauze ca vasculită, diabetul zaharat,
infecțiile, mielită, stare confuzională acută după excluderea ator cauze ca cele
toxic/metabolice, uremie, medicamente;
9. Anemia hemolitică autoimună
10. Leucopenia: <4000/mm³ în cel puțin o determinare, în absența altor cauze ca
hipertensiunea portala, medicamente, sdr. Felty sau
Limfopenia <1000/mm³ în cel puțin o determinare, după excluderea altor cauze cum ar
fi corticoterapia, infecțiile;
11. Trombocitopenia: < 100000mm³ în cel puțin o determinare, după excluderea altor
cauze: hipertensiunea portală, purpură trombotică trombocitopenică, medicamentele;
Criterii imunologice:
1. ANA peste valoarea de referință a laboratorului;
2. AC anti ADN dc de cel puțin 2 ori peste valoarea de referință a laboratorului prin metodă
ELISA;
3. AC anti Sm pozitivi;
225
4. AC antifosfolipide pozitivi: lupus anticoagulant prezent, titru mediu sau mare pentru Ac
anticardiolipina de tip IgA, Ig M, Ig G, Ac anti-2glicoproteina 1 pozitivi de tip IgA, Ig
M, Ig G,
5. Hipocomplementemie: scăderea C3, C4, CH50,
6. Test Coombs pozitiv în absența anemiei hemolitice.
 Diagnostic diferenţial
Problemele de diagnostic diferenţial sunt diferite pe parcursul evoluţiei bolii. Tabloul
clinic nespecific sau mai sărac poate să întârzie stabilirea diagnosticului de LES, mai ales în
absenţa autoanticorpilor consideraţi specifici. Pe parcursul evoluţiei bolii este însă importantă
diferenţierea dintre elementele de activitate (afectare cutanată, renală, neuropsihiatrică,
hematologică, etc.) şi cele care pot să fie determinate de comorbidităţi sau complicaţii ale
terapiei, situaţii care impun sancţiuni terapeutice diferite. Astfel, debutul dominat de artrite
simetrice poate să ducă la confuzia cu poliartrita reumatoidă, prezenţa mialgiilor, a
sindromului Raynaud poate să sugereze boala mixtă de ţesut conjunctiv.
 Forme clinice
 Lupus incomplet
Se referă la acei pacienţi care asociază elemente clinice sugestive de LES (precum
alopecie, fotosensibilitate, artralgii, ANA pozitiv, etc.), fără a avea elemente cu specificitate
crescută (autoanticorpi specifici, hipocomplementemie, leziuni cutanate specifice, etc.) sau care
nu întrunesc minimul criteriilor de clasificare descrise anterior. În majoritatea cazurilor, aceşti
pacienţi nu vor dezvolta niciodată afectare severă de organ (precum nefrita, afectarea
neuropsihiatrică sau hemoragia alveolară) [3].
 Lupusul indus medicamentos

O multitudine de medicamente au fost asociate cu apariţia lupusului medicamentos.
Printre acestea, un risc crescut îl au hidralazina, procainamida, izoniazida, minociclina, terapia
anti TNFα, interferon α, etc. Această entitate trebuie suspectată când pacientul dezvoltă
elemente clinice sugestive precum artrită, febră, serozită, rash în legătură directă cu
administrarea medicamentului. Afectarea renală sau a sistemului nervos central nu se întâlnesc
de obicei în cadrul acestei entităţi [3, 33]. Asociază ANA pozitiv, cu anticorpi antihistone, în
timp ce hipocomplementemia sau Ac anti ADN dc apar doar în lupusul indus de anti TNF α.
sau de Interferonul α [34]. Tabloul clinic şi paraclinic se şterge în 6 luni – 1 an, nefiind necesară
decât terapie antiinflamatoare.
 Lupusul cu Sindrom antifosolipidic

Sindromul antifosfolipidic este cea mai comună formă de trombofilie non-genetică,
fiind caracterizat de prezența trombozelor vasculare și/sau a morbidității de sarcină, în prezența
anticorpilor antifosfolipidici: anticoagulantul lupic, anticorpii anticardiolipina și anti β2
glicoproteina 1 (antiβ2GP1) [35]. Acești anticorpi sunt prezenți la 30-40% din pacienții cu LES,
însă doar 10% dintre aceștia dezvoltă și manifestări clinice [36].
226
Primele criterii de clasificare pentru acest sindrom au apărut în 1999 - criteriile Sapporo,
ce cuprind criterii clinice și de laborator. Ele au fost up-datate în 2006, la Sydney și au inclus
și anticorpii antiβ2GP1, iar intervalul de persistență al autoanticorpilor a crescut de la 6 la 12
săptămâni. Aceste criterii de clasificare se regăsesc în Tabelul 6. Pentru a se considera că un
pacient are sindrom antifosfolipidic sunt necesare cel puțin un criteriu clinic și unul de
laborator. Trebuie însă menționat că, pe lângă manifestările clinice ce se regăsesc în aceste
criterii, există manifestări înalt sugestive pentru această patologie, având la origine statusul
procoagulant. Ele nu au fost incluse în criteriile de clasificare datorită lipsei de specificitate [37].
Printre aceste manifestări se numără cele cutanate (livedo reticularis, ulcerații/necroze),
neurologice (centrale - accidente ischemice/convulsii sau periferice - sdr. Guillain - Barre),
cardiace (endocardita Libman- Sacks, infarctul miocardic), hematologice (trombocitopenia,
anemia hemolitică), renale (microangiopatia trombotică), osoase (osteo-necroza aseptică), etc [37].
Tratamentul este individualizat în funcție de statusul pacienților și de istoricul
evenimentelor trombotice. Astfel, pacienții care au doar anticorpii prezenți, fără elemente
clinice, nu necesită terapie specifică, însă se va efectua profilaxia evenimentelor trombotice în
caz de imobilizare sau intervenții chirurgicale. La acești pacienți se administrează frecvent doze
mici de Aspirină, deși nu există un consens universal [38]. Hidroxiclorochina utilizată la
pacienții cu LES are și proprietăți antitrombotice. Toți pacienții cu evenimente trombotice
necesită terapie anticoagulantă.
 Tratament
Măsurile generale vizează reducerea expunerii la raze UV (mai ales de tip B) prin
folosirea regulată a cremelor cu factor de protecție minim 50, evitarea expunerii la soare sau
evitarea unor medicamente ce cresc fotosensibilitatea (psoralen, tetracicline). Dieta trebuie
adaptată în cazul în care pacientul are corticoterapie, pentru a preveni eventuale efecte adverse
ale acesteia precum diabetul, hipertensiuniea arterială sau dislipidemia. Pacientul este totodată
sfătuit să renunţe la fumat, acesta contribuind la apariţia fenomenului Raynaud şi la scăderea
eficacităţii Hidroxiclorochinei [34].
 Tratamentul farmacologic
Pentru tratarea corectă a pacientului cu LES este extrem de importantă identificarea
tipului de afectare de organ, precum şi dacă afectarea acestuia are potenţial reversibil, deci se
datorează bolii active, sau ireversibil, fiind atribuit leziunilor cumulative de damage. Ca și
principii generale, afectarea cu potențial vital necesită corticotrapie în doze moderate sau mari,
urmată de obicei de imunosupresoare și, mai nou, chiar de terapie biologică. În formele fără
risc vital este indicată administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, Hidroxiclorochină sau
corticoterapie în doză mică [34, 39, 40, 41].
Tratamentul farmacologic presupune următoarele principii:
1. afectarea cu potențial vital (cardiopulmonar, hepatic, renal, hematologic, sistem nervos
central) necesită corticoterapie și imunosupresie,
2. afectarea fără risc vital (afectarea cutaneomucoasă, constituțională, musculoscheletală,
serozitică) necesită terapie modificatoare de boală,
3. terapia organ specifică: terapia rashului, terapie anticonvulsivantă etc,
227
4. terapia adjuvantă, reprezentată de bisfosfonati, inhibitori de enzimă de conversie,
statine, etc, are rolul prevenirii sau tratării comorbidităţilor [34].
Tabel 6. Criteriile de clasificare ale Sindromului antifosfolipidic
Criterii clinice
1. Tromboze vasculare: 2. Morbiditate de sarcină:

- una sau mai multe episoade de -una sau mai multe morți fetale
tromboze arteriale, venoase sau de neexplicate, cu făt normal morfologic, la /
vas mic prezente în orice țesut sau peste 10 săptămâni de sarcină
organ; - una sau mai multe nașteri
- confirmate imagistic sau prin premature, înainte de săptămână
evaluare histopatologică (în acest 34 de sarcină, datorate eclamsiei
caz tromboza nu trebuie sa sau preeclamsiei / insuficienței
asocieze semne evidente de placentare;
inflamație vasculară). - cel puțin 3 avorturi spontane
consecutive, înainte de
săptămâni 10 de sarcină, cu
excluderea cauzelor genetice,
hormonale sau anatomice.
Criterii de laborator: prezente la 2

determinări separate, la cel puțin 12
saptămâni distanță
- Lupus anticoagulant (prelungirea

timpului parțial de
tromboplastina ce nu se
corectează la adăugarea de
plasmă proaspată);
- anticorpii anticardiolipină: Ig G
sau Ig M (în titru moderat sau
mare);
- antiβ2GP1: Ig G sau Ig M ( în
titru moderat sau mare).
Antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru
afectarea de tip cutanat, articular şi, poate cel mai important, pentru scăderea riscului de
reactivare al bolii [1, 41]. Alte efecte benefice ale antimalaricelor de sinteza sunt reprezentate
de efectele antiagregante plachetare, hipolipemiante sau cel de a permite reducerea dozelor de
cortizon. Hidroxiclorochina 200-400mg/zi (5-7mg/kg corp) este preparatul cel mai utilizat.
Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni [42]. Se
228
impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni datorită riscului de leziuni retiniene
ireversibile. Alte efecte adverse mai rare sunt: neuropatia peiferică, hiperpigmentări
tegumentare.
Dapsona 100-200 mg/zi este utilă în afectarea cutanată severă, mai ales de tip bulos [34].
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt utilizate pentru formele ușoare, pentru
combaterea febrei, pentru suferinţa musculoscheletală sau pentru forme ușoare de serozită. În
ceea ce privește clasele de AINS, ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul
crește fotosensibilitatea, iar coxibii sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic [34].
Necesită monitorizarea funcţiei renale şi hepatice.
Corticosteroizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în
controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral în doze mici
(0,25mg/kg corp), medii (0,5mg/kgcorp) sau mari (1mg/kgcorp) în funcție de afectarea de organ.
Ca şi regulă generală se recomandă utilizarea dozei minime necesare pentru efectul dorit [43, 44],
cu adaptarea permanentă a dozelor în funcţie de rezultat şi comorbidităţi. În formele severe se poate
utiliza și pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon 1g/zi 3 zile consecutiv. După controlul
activității bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală. Deși
dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunțarea completă la cortizon sau măcar schema
alternă de administrare, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienții acumulând astfel noi
comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă,
glaucom [39].
Imunosupresoarele sunt indicate în formele severe, cu risc vital din punct de vedere al
afectării de organ. Ele permit şi scăderea dozelor de cortizon în formele corticodependente sau
corticorezistente. Tabelul 7 cuprinde imunosupresoarele folosite frecvent în tratamentul LES [39, 40].
Plasmafereza este indicată în caz de nivele crescute de complexe imune circulante,
crioglobulinemie, hipervâscozitate, alveolite hemoragice, purpură trombotică trombocito-
penică [39, 40].
Imunoglobulinele i.v. au ca mecanism de acţiune scăderea nivelului de anticorpi şi
solubilizarea complexelor imune. Doza administrată este de 300-500 mg/kg corp 5 zile
consecutiv, putându-se repeta lunar, până la obţinerea remisiunii. Se utilizează mai ales în
citopeniile refractare la tratament, sindromul antifosfolipidic catastrofic [1].
Terapia biologică în LES are drept ţintă procesul imun, ţintele alese fiind reprezentate
de producerea de autoanticorpi, de procesul de activare a complementului, de depunerea
complexelor imune, de producerea variatelor citokine sau de activarea celulelor implicate în
aceste procese, precum limfocitul B sau T. Faţă de terapia imunosupresoare, are avantajul că
evită imunosupresia nespecifică. Singura terapie aprobată până în prezent este reprezentată de
Belimumab. Este un anticorp monoclonal ce inhibă o moleculă stimulatoare a limfocitului B –
BLyS. Indicaţia aprobată pentru belimumab este LES activ care nu este suficient controlat prin
terapia standard (reprezentată de glucocorticoizi, hidroxiclorochină sau imuno-supresoare),
dovedind totodată şi activitate imună prin prezenţa anticorpilor antinucleari /anti ADN dc sau
a hipocomplementemiei [45, 46].
Rituximabul este un anticorp monoclonal anti – CD20 care şi-a dovedit eficienţa în
studii mici open-label pentru LES sever, refractar la terapia standard, chiar dacă studiile
randomizate nu au putut să obţină acelaşi rezultat favorabil [1].
Alte terapii în curs de investigare: anti-interferon, anticorpi anti Il10 [1].
229
Tabel 7. Imunosupresoare utilizate în LES
Ciclofosfamida Indicată în formele severe, cu potenţial vital: afectare renală de tip

nefrită proliferativă sau membranoasă, SNC, afectare pulmonară,
hematologică
Puls lunar 10-15mg/kg/corp timp de 6 luni, apoi la 2-3 luni, pentru
menţinerea răspunsului sau 500mg intravenos la 2 săptămâni timp
de 3 luni, urmat de terapie de întreţinere (Azatioprina,
Mycophenolat Mofetil)
Reacţii adverse hematologice, cistită hemoragică, insuficienţă
ovariană etc.
Azatioprina Permite reducerea dozelor de cortizon, utilizat frecvent ca terapie

de întreţinere dupa inducţia imunosupresiei cu Ciclofosfamidă
Doza 1,5-2,5mg/kgcorp/zi
Poate fi utilizat pe parcursul sarcinii, trece însă în laptele matern
Reacţii adverse mai puţin severe: hematologice, digestive,
pancreatită etc.
Mycophenolat mofetil Util în nefrita lupică, putând fi utilizat atât în perioada de inducţie,
cât şi în cea de menţinere
Studii mici sugerează eficienţa şi în lupusul non-renal
Doza de 2-3 g/zi
Efecte adverse hematologice, gastrointestinale, risc crescut de
infecţii
Ciclosporina Util in nefrita membranoasă

Doza de 2,5 -5mg/kg/corp
Efecte adverse: nefrotoxicitate, hipertensiune arterială, hipertrofie
gingivală, parestezii, dislipidemii, hiperuricemie etc.
Metotrexat Pentru afectarea musculoscheletală sau unele forme de rash

Efecte adverse: hematologice, gastrointestinale, mucoase
Leflunomid Pentru afectarea musculoscheletală

Efecte adverse: hematologice, gastrointestinale, creşterea tensiunii
arteriale, retenţie azotată, alopecie
Evoluţia LES este cel mai adesea ondulantă, caracterizându-se prin perioade de
exacerbări şi remisiuni, putând să fie întâlnite episoade de crescendo ale activităţii bolii,
perioade de boală activ persistentă, perioade de ameliorare a tabloului clinic mergând chiar până
la remisiune clinică sau clinico-imunologică [47]. Severitata bolii este dată de afectarea de
organ de tip renal, neurologic sau cardio-pulmonar.
230
Complicațiile sunt fie rezultatul bolii în sine, fie al terapiilor utilizate. Corticoterapia
este considerată în prezent un contributor major la acumularea de comorbidităţi întâlnite la
aceşti pacienţi, precum apariţia diabetului zaharat, a osteoporozei, a cataractei, a creşterii
riscului de infecții, a sindromului Cushing sau necrozelor aseptice.
Infecțiile sunt o cauza importantă de morbiditate și mortalitate în cadrul acestei
patologii. Toate tipurile de infecţii sunt întâlnite cu o frecvenţă crescută (infecţii virale,
bacteriene, fungice, mycobacterii tuberculoase sau non-tuberculoase) [1]. Extrem de importantă
este diferenţierea episodului infecţios de unul datorat activităţii bolii. Creşterea proteinei C
reactive, pseudonormalizarea leucocitelor sugerează infecţie.
Din punct de vedere al neoplaziilor, există o asociere crescută cu limfoamele non-
Hodgkin, cu cancerul pulmonar sau cu displaziile cervicale, mai ales datorită infecţiei cu
Human Papiloma virus [1].
Ateroscleroza precoce, accelerată este un alt fenomen ce contribuie la creşterea
severităţii prognosticului vital. În prezent sunt autori care susțin că lupusul eritematos sistemic,
ca și diabetul zaharat, ar trebui privit ca factor de risc independent cu impact major în
dezvoltarea infarctului de miocard [1, 48].
Îmbunătăţirea constantă a supravieţuirii pacienţilor cu LES este acum o realitate. Există
o creştere a supravieţuirii la 5 ani de la 50% la peste 90% în ultimii 40 ani, cu o rată de
supravieţuire la 10 ani de aproape 90% [49]. În acest scop, evaluarea pacienților cu LES
presupune pe lângă stabilirea extensiei bolii şi a activității acesteia şi identificarea
comorbiditatilor pentru elaborarea unor strategii de prevenire a acestora.
- Lupusul eritematos sitemic reprezintă o boală inflamatoare de țesut vasculo-conjunctiv
în care se pierde toleranța la self, rezultatul fiind apariția autoanticorpilor.
- Manifestările clinice sunt polimorfe ceea ce face ca diagnosticul să fie dificil.
- Explorările paraclinice specifice LES se bazează pe punerea în evidență a anticorpilor
antinucleari, anti ADNdc si anti Sm.
- Lipsa de specificitate a tabloului clinic și a manifestărilor paraclinice și diagnosticarea
tardivă a LES a impus stabilirea unor criterii noi de clasificare (criteriile SLICC 2012).
- Terpia în LES se bazează pe antiinflamatoare (steroidiene și nonsteroidiene) și
imunosupresoare.
- Antimalaricele de sinteză reprezintă baza tratamentului în LES deoarece previn
recăderile, au efecte benefice pe manifestările tegumentare, permit reducerea dozelor de
cortizonic și au efct antiagregant plachetar și hipolipemiant.
BIBLIOGRAFIE
1. Stichman J, Zell Jo Ann, Systemic Lupus Erythematosus, in Rheumatology Secrets, editia a -3a, Elsevier,
2015
2. Lahita RG, The role of sex hormones in SLE, Curr Opin Rheumatol, 1999; 11: 352-356
3. Bertsias G, Cervera R, Boumpas DT, Systemic Lupus Erhytematosus: pathogenesis and clinical features,
in Eular Textbook on Rheumatic Diseases, 2012
4. Somers EC, et al, Population-based incidence and prevalence of Systemic Lupus Erythematosus: the
Michigan Lupus Epidemiology and Surveillence program, Arthritis Rheumatol, 2014; 66(2): 369-378
231
5. Bevra H.H., The pathogenesis of SLE, in Dubois' Lupus erythematosus and related Syndromes, editia a-8a,
Elsevier, 2013
6. Crow MK, Developments in the clinical understanding of lupus, Arthritis Research and therapy 2009;
11:245(doi: 10.1186/ar2762)
7. Aringer M, Gunther C, Lee-Kirsch MA, Innate immune processes in Lupus Erythematosus, Clin Imunol,
2013; 147: 216-222
8. Sanchez-Guerrero J, et al, Past use of oral contraceptives and the risk of developing SLE, Arthritis Rheum,
1997; 40: 804-808
9. Ruxandra Ionescu, Lupusul Eritematos Sistemic în “Esențialul în reumatologie”, Ed. Amalteea, Bucuresti,
2006
10. Melikoglu MA, et al, The clinical importance of lymphadenopathy in systemic lupus erythematosus, Acta
Reumatol Port, 2003; 33: 402-406
11. Gilliam NJ, et al, Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus, J Am Acad
Dermatol, 1981, 4: 471
12. Chong BF, Werth VP, Skin Disease in cutaneous lupus erythematosus, in Dubois' Lupus erythematosus
and related Syndromes, editia a-8a, Elsevier, 2013,
13. Firestein GS, Budd RC, Harris Ed jr, et al, Kelley's Textbook of Rheumatology, editia a 8-a, Elsevier, 2008
14. Robinson DJ, Aguilar D, et al, Impact of systemic lupus erythematosus on health, family and work: the
patient perspective, Arthritis Care Res, 2010; 62: 266-273
15. Sierra - Jimenez G, Sanchez - Ortiz A, et al, Tendinous and ligamentous derangements in systemic lupus
erythematosus, J Rheumatol, 2008; 35: 2187-2191
16. Fernandez A, Quintana G, et al, Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthropathy to
rhupus, Clin Rheumatol, 2004; 23:523-526
17. Casado E, Gratacos J, et al, Antimalarial myopathy: an underdiagnosed complication? Prospective
longitudinal study of 119 patients, Ann Rheum Dis, 2006; 65: 385-390
18. Hamijoyo L, Llamado L, et al, Risk factors for avascular necrosis among Filipino patients with systemic
lupus erythematous, Int J Rheum Dis, 2008; 11:141-147
19. Garcia - Carrasco M, Mendoza-Pinto C, et al, Osteoporosis in patients with systemic lupus erythematosus,
Isr Med Assoc J, 2009; 11: 486-491
20. Tincani A, Rebaioli CB, et al, Heart involvement in systemic lupus erythematosus, anti-phospholipid
syndrome and neonatal lupus, Rheumatology, (Oxford), 2006; 45:8-13
21. Toworakul C, Kasitanon N, et al, Usefulness of pleural effusion antinuclear antibodies in the diagnosis of
lupus pleuritis, Lupus, 2011; 20: 1042-1046
22. Kamen DL, Strange C, Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematous, Clin Chest Med, 2010;
31: 479-488
23. Torre O, Harari S, Pleural and pulmonary involvement in systemic lupus erythematosus, Presse Med, 2011;
40:e19-e29
24. Tian XP, Zhang X, Gastrointestinal involvement in systemic lupus erythematosus: insight into
pathogenesis, diagnosis and treatment, World J Gastroenterol, 2010; 16(24): 2971-2977,
25. Danila MI, Pons – Estel GJ, et al, Renal damage is the most important predictor of mortality within the
damage index: data from LUMINA LXIV, a multiethnic US cohort, Rheumatology, 2009; 48(5): 542-545
26. Weening JJ, D' Agati VD, et al, The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus
revised, Kidney Int , 2004; 65: 521- 530
27. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus
syndromes. Arthritis Rheum. 1999;42:599-608
28. Sjowall C, Bengtsson T, Skogh T, CRP and anti-CRP autoantibody in Systemic Lupus Erythematosus, Curr
Rheumatology Review, 2005; 1: 81-89
29. Crow MK, Developments in the clinical understanding of lupus, Arthritis Research and therapy 2009;
11:245
30. Quismorio FP, Torralba KD, Clinical application of serologic tests, serum protein abnormalities and other
clinical tests in SLE, in “Dubois`Lupus Erythematosus and related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
31. Petri M et al, Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics
Classification Criteria for SLE, Arthritis and Rheumatism 2012; 64: 2677-2686
232
32. Schoonen WM, Thomas SL, et al, Do selected drugs increase the risk of lupus? Amatched case-control
study, Br J Clin Pharmacol, 2010; 70: 588-596
33. Haraoui B, Keystone E, Musculoskeletal manifestations and autoimune diseases related to new biologic
agents, Curr Opin Rheumatol, 2006; 18: 96-100
34. Ishimori M, Weisman MH, Setoodeh K, Wallace DJ, Principles of therapy and local measures, in
“Dubois`Lupus Erythematosus and related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
35. Negrini S, Pappalardo F, Murdaca G, et al, The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to
treatment, Clin Exp Med, 2016, Jun 22. Medline
36. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, et al, Risk factors for thrombosis and primary thrombosis
prevention in patients with systemic lupus erythematous in patients with or without antiphospholipid
antibodies, Arthritis Rheum, 2009; 61(9): 29-36
37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al, International consensus statement on an update of the
classification criteria for definite antiphospholipide syndrome (APS), J Thromb Haemostat, 2006; 4(2):
295-306
38. Barbhalya M, Erkan D, Top 10 clinical research developments in antiphospholipid syndrome, Curr
Rheumatol Rep, 2013; 15(10): 367
39. Kirou KA, Boumpas D, Systemic glucocorticoid therapy in SLE, in “Dubois`Lupus Erythematosus and
related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
40. Mc Cune JW, Gonzalez-Rivera T, Immunosuppressive drug therapy, in “Dubois`Lupus Erythematosus and
related Syndromes”, editia a 8-a, Elsevier, 2012
41. Tsakonas E, et al, A long term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in Systemic Lupus
Erythematosus. Canadian Hydroxychloroquine Study Group, Lupus 1998; 7: 80-85
42. Klippel JH, Primer on the Rheumatic Diseases, editia a13-a, Springer, 2007
43. Duru N., et al, EULAR evidence-based and consensus based recommendations on the management of
medium to high dose glucocorticoid therapy in rheumatic disease, Ann Rheum Dis, 2013
44. Buttgereit F, et al, Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment
regimens, Ann Rheum Dis, 2002
45. von Vollenhovven RF., Novel Therapies for SLE: biological agents available in practice today, in „Dubois
Lupus Erhythematosus and related Syndromes”, editia a -8-a, Saunders, 2013
46. Hahn BH, Belimumab for Systemic Lupus Erythematosus, NEJM, 2013; 368: 1528-1535,
47. Nikpour M, Urowitz MB, Ibanez D, et al, Freuency and determinants of flare and persistently active disease
in systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum, 2009; 61(9): 1152-1158,
48. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GRV, The Euro-lupus project: epidemiology of systemic lupus
eryhtematosus in Europe, Lupus 2009; 18(10): 869-874,
49. Petri M, Purvey S, Fang H, Magder LS, Predictors of organ damage in Systemic Lupus Erythematosus: the
Hopkins' lupus cohort, Arthritis Rheum, 2012; 64(12): 4021-4028.
233
CAPITOLUL VIII.
SINDROMUL SJÖGREN
17. SINDROMUL SJÖGREN
Sindromul Sjögren (SS) este o afecţiune inflamatorie cronică autoimună, lent

progresivă, caracterizată de afectarea ţintită a tuturor glandelor exocrine, dar asociată şi cu
manifestări extraglandulare. Manifestările clinice cele mai frecvente sunt, consecutiv afectării
lacrimale şi salivare, xeroftalmia (scăderea secreţiei lacrimale) şi xerostomia (scăderea secreţiei
salivare).
 Epidemiologie
Deşi uneori subdiagnosticat datorită manifestărilor clinice care pot trece neobservate de
către pacient o anumită perioadă, este totuşi o afecţiune destul de frecventă. O metaanaliză [1]
a studiilor populaţionale publicată ȋn urmă cu câţiva ani a estimat o incidenţă de 7 indivizi la
100000 de locuitori şi o prevalenţă de 0,043%. În ceea ce priveşte caracteristicile populaţionale,
Sindromul Sjögren afecteză cu predilecţie persoanele de sex feminin după decada a 5-a de
viaţă. Raportul femei/ bărbaţi (F/B) este de 9:1 [1, 2].
 Etiopatogenie
Poate evolua ca singura afecţiune autoimună a individului afectat (SS primar) sau
asociat altor afecţiuni autoimune (SS secundar), frecvent din cele aparţinand grupului bolilor
de ţesut conjunctiv. În acest context asocierea cea mai frecventă este cu poliartrita reumatoidă.
Acest diagnostic este întâlnit în peste jumătate din totalitatea cazurilor de Sindrom Sjögren
secundar, în timp ce numai 7-25% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă dezvoltă sindrom si,
în special după mai mulţi ani de evoluţie a afectării articulare [3]. Poate fi ȋntâlnit la 9-14% din
pacienţii cu lupus eritematos sistemic [4], dar și în boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza
sistemică [5], poli/dermatomiozită, crioglobulinemia mixtă etc. Se ȋntalneste şi asociat unor boli
autoimune organ specifice de tipul cirozei biliare primitive, hepatitei autoimune sau tiroiditei
autoimune [6].
Așa cum se întâmplă şi cu alte boli autoimune, pȃnă ȋn momentul de faţă etiopatogenia
Sindromului Sjȍgren nu este pe deplin elucidată, luându-se ȋn discuţie o posibilă interacţiune
ȋntre factorii genetici şi de mediu. Deşi pare a exista un teren genetic predispozant cazurile
multiple de SS ȋn aceeaşi familie sunt rare. Sunt descrise totuşi aglomerări familiare de boli
autoimune la rudele pacienţilor cu Sjögren [7]. Factorii de mediu cel mai des luaţi ȋn discuţie
sunt reprezentaţi de infecţiile virale, ȋn special cu portaj la nivelul glandelor salivare cum ar fi
234
cele herpetice, virusul citomegalic (CMV), Virusul Ebstein Barr (EBV), virusul hepatitei C,
virusul coxsackie, retroviruşi (HTLV1) sau enteroviruşi [8]. Există ipoteze ce sugerează
inițierea procesului patogenic din SS prin fragmente virale prin fragmente virale ce declanșează
o reacție de tip mimetism molecular (reactivitate ȋncrucişată cu molecule self) sau prin
denaturarea unor molecule self care astfel ar deveni imunogene.
Strand și Talal au introdus în 1980 termenul de exocrinopatie autoimună pentru a descrie
procesul patogenic primar din Sindromul Sjȍgren dominat de prezenţa infiltratului inflamator
la nivelul glandelor exocrine. Analizele imunohistologice ale infiltratului limfocitar celular din
glandele salivare ale pacienţilor cu Sindrom Sjogren (SS) arată o predominanţă a limfocitelor
T spre deosebire de alte linii celulare, cu puţine celule B şi macrofage. Studiile efectuate au
relevat faptul că majoritatea limfocitelor T sunt de tip T helper (Th) CD4+ iar raportul între
CD4/ CD8 este între 3-5/1 [9].
Manifestările clinice sunt dominate de afectarea glandulară, ȋn special la nivel lacrimal
şi salivar, asociată sau nu cu diverse manifestări extraglandulare.
 Afectarea glandulară
Afectarea oculară, consecinţa infiltrării limfocitare a glandelor lacrimale, duce la
scăderea progresivă a secreţiei lacrimale fiziologice (xeroftalmie). Aceasta reprezintă
principala cauză de adresabilitate la medic. Lipsa stratului lacrimal vâscos, protector se asociază
cu distrugeri importante la nivelul epiteliului corneean şi conjunctival cu producerea unei
cheratite filamentoase cunoscută sub denumirea de Keratoconjunctivita Sicca (termenul a fost
introdus de către oftalmologul suedez Henrik Sjȍgren ȋn anul 1930). Manifestările subiective
descrise de pacient se referă mai puţin la “uscăciune” cât mai ales la senzaţia de arsură, de „nisip
ȋn ochi”, uneori fotofobie şi oboseală a privirii. În general se instalează insidios. Obiectiv, se
constată conjunctive congestionate şi eroziuni corneene, uneori suprainfecţii. Rar se pot observa
măriri de volum ale glandelor lacrimale.
Evaluarea secreţiei lacrimare se face cu ajutorul testului Schirmer ce constă ȋn
introducerea la nivelul sacului conjunctival a unei hârtii de filtru lată de 5 mm şi îndoită la un
capăt. Este sugestiv pentru scaderea secreţiei lacrimale din SS atunci când la citirea în lumină
se observă o umezire sub 5mm. O altă variantă este testul Schirmer II cu stimularea reflexului
nazo-lacrimal cu vapori de amoniac 10% emanaţi la 20 cm de nas. Valori fals pozitive apar la
fumători, după consumul unor medicamente anticolinergice, în stări de deshidratare severă,
testul fiind sensibil dar nu specific [10]. Mai pot fi utilizate testul cu roz Bengal sau verde de
lizamină care aplicate în ochi sub formă de soluţii oftalmice sunt captate la nivelul zonelor
devitalizate.
Afectarea salivară se datorează implicării tuturor glandelor salivare ȋn egală măsură.
Consecinţa este senzaţia de gură uscată (xerostomie), de arsuri la nivelul limbii, dificultatea de
a vorbi timp îndelungat, disfagie pentru solide. În timp se complică cu înmulţirea florei
bacteriene şi halenă, candidoză orală, carii dentare (ȋn special cervicale) şi edentaţii,
modificarea sau pierderea totală a percepţiei gustative prin atrofia papilelor filiforme. Un pro-
cent variabil ȋntre 30 şi 60% din pacienţi pot prezenta ȋn evoluţie tumefacţii ale glandelor
salivare, ȋn special parotide. În general sunt simetrice şi nedureroase. Prezenţa durerii sugerează
235
suprainfecţie bacteriană. Pe de altă parte, tumefacţia persistentă, progresivă şi asimetrică poate
ridica suspiciunea de evoluţie spre limfom malign localizat la nivel glandular.
Cea mai importantă explorare, considerată “standardul de aur” în Sindromul Sjögren, o
reprezinta biopsia de glandă salivară minoră sau accesorie localizată la nivelul buzei
inferioare. Cu ajutorul ei pot fi vizualizate şi modificările precoce (infiltrat limfoplasmocitar
periacinar) chiar atunci când alte evaluări sunt negative. Este pozitivă atunci când scorul focus
este >1. Un focus reprezintă o aglomerare de minim 50 de limfocite, iar scorul focus se defineşte
ca numărul de focusuri adunate pe o suprafaţă de 4 mm2. Se mai poate face sialografie,
scintigrafie, sialochimie şi sialometrie sau evaluări imagistice de tip ecografie pa-
rotidiană sau rezonanţă magnetică.
Alte afectări glandulare pot fi ȋntâlnite deoarece diminuarea secreţiei glandulare poate
fi evidenţiată la nivelul tuturor glandelor exocrine. Poate apărea uscăciunea mucoasei nazale,
xerotrahee cu scăderea secreţiilor bronşice manifestată prin tuse seacă, voce răguşită,
traheobronşite recurente. La nivel digestiv se întâlneşte disfagie datorită uscăciunii faringiene
şi esofagiene. Interesarea stomacului se produce prin hipoclorhidrie, hipopepsinemie iar
aspectul este de gastrită atrofică (au putut fi identificaţi şi anticorpi anti celulă parietală
gastrică). Afectarea pancreasului exocrin poate fi frecvent evidenţiată histologic, cu modificări
asemănătoare celor din glandele salivare, însă manifestările clinice şi paraclinice sunt rare [11]. Rar,
pacienţii pot dezvolta pancreatită autoimună.Vaginal apare scăderea secreţiei fizilogice cu
dispareunie consecutivă, iar la nivel cutanat se poate întâlni uscaciune tegumentară şi
hipercheratoză însoţite de prurit.
 Afectarea extraglandulră
Deşi ȋn Sindromul Sjȍgren ȋntȃlnim preponderent afectarea glandelor exocrine, mani-
festările extraglandulare pot fi ȋntȃlnite ȋntre 25-50% din cazuri. Importanţa lor este legată de
faptul că influenţează atȃt calitatea vieţii pacienţilor cȃt şi prognosticul afecţiunii. Sunt mai
frecvent identificate la pacienţii cu SS primar, mai ales ȋn condiţiile ȋn care la cei cu SS secundar
pot fi destul de greu de diferenţiat de manifestările afecţiunii asociate.
Simptomele constitutionale includ atât alterarea stării generale cu fatigabilitate, posibil
ascensiune termică, scădere în greutate uneori asociată cu artralgii şi mialgii. La fel ca şi ȋn alte
afecţiuni autoimune, fatigabilitatea este frecvent întâlnită şi influenţează profund calitatea vieţii
pacientilor. Nu corelează ȋn general cu activitatea bolii sau cu markerii de inflamaţie.
Afectarea musculoscheletală poate fi ȋntalnită până la jumătate din pacienţi şi este re-
prezentată de artralgii sau artrite simetrice intermitente localizate ȋn special la nivelul articu-
laţiilor mici ale mâinilor sau gleznelor.
Afectarea cutanată poate asocia, pe lângă xeroză şi prurit, modificări asemănătoare cu
cele din lupusul subacut sau de tip eritem anular (leziuni eritematoase cu margine indurată).
Acestea din urmă sunt ȋntalnite mai frecvent la populaţia asiatică.
Fenomenul Raynaud este ȋntâlnit la 15-30% din pacienţi şi este mai puţin sever decât ȋn
alte suferinţe autoimune [12].
Manifestările vasculitice cutanate sunt prezente în 10% până la 58% [12] din cazuri şi
sunt importante în prognosticul şi evoluţia SS. În 95% din cazuri sunt implicate vasele mici
(vasculită leucocitoclastică). Pacienţii cu vasculită cutanată au o prevalenţă crescută a afectării
236
articulare, a neuropatiei periferice, a fenomenului Raynaud şi a afectării renale. Vasculita vase-
lor mici se manifestă sub formă de purpură palpabilă, leziuni urticariene, maculopapule
eritematoase. Manifestările vasculitice, ȋn special cele de tip vasculită de vas mic, purpura pal-
pabilă, leziuni ischemice periferice, asociate sau nu, crioglobulinemiei mixte sunt considerate
predictori importanţi pentru evoluţia spre limfom malign.
Spectrul afectărilor pulmonare este destul de larg fără a asocia o gravitate foarte mare.
Întâlnim manifestări interstiţiale al căror pattern histologic poate include: pneumonie intersti-
ţială nespecifică, pneumonie organizată, pneumonie interstiţială comună, pneumonită inter-
stiţială limfocitară [14].
Implicarea renală este foarte variabilă şi include nefrita interstiţială, acidoză tubulară
renală şi destul de rar afectare glomerulară. În general evoluează lent.
Prevalenţa neuropatiei periferice în SS variază între 10-50%. Spectrul clinic al afectării
SNP este variat. El include polineuropatie simetrică distală, neuropatie senzorială, mononeu-
ropatie (multiplex), neuropatie vegetativă şi variate combinaţii ale acestor afecţiuni. Debutul
este insidios şi evoluţia lent progresivă conducând la grade diferite ale deficitului.
O caracteristică importantă a Sindromului Sjögren (atât primar cât şi secundar) este
posibilitatea de transformare în Limfom malign non-Hodgkinian cu originea la nivelul lim-
focitului B. Aceasta este considerată de altfel, cea mai de temut complicaţie a acestei afecţiuni
şi cea care ar trebui să inducă cea mai atentă monitorizare a pacienţilor. Incidenţa neoplaziei
variază între 5-8%, iar riscul de transformare malignă este de aproximativ 44 de ori mai mare
la un pacient cu Sjögren decât la persoanele sănătoase de aceeaşi vârstă şi sex. O caracteristică
importantă a acestor limfoame, care însă face diagnosticarea proliferarii destul de dificila, este
faptul că ele interesează mai ales zonele extraganglionare, ȋn special glandele exocrine, frecvent
parotide [12-15]. Diverse studii au atras atenţia asupra unor posibili factori predictivi ai evo-
luţiei spre limfom. Este vorba de manifestări clinice (adenopatia sau tumefacţia parotidiană
persistentă, purpura palpabilă) sau de laborator (hipocomplementemia, crioglobulinemia) [12, 15].
 Modificări de laborator
Deşi este o suferintă inflamatorie autoimună, proteina C reactivă nu are ȋn general valori
foarte crescute, o valoare normală neexcluzând activitatea de boală. VSH-ul poate fi crescut, ȋn
special ȋn condiţii de hipergamaglobilinemie.
Hemoleucograma poate prezenta variate semne de citopenie, ȋn special leucopenie, mai
rar trombocitopenie. Leucopenia este ȋn general uşoară şi frecvent fără modificarea formulei
leucocitate [16]. Dacă apare, limfopenia la un pacient cu SS vechi ar trebui să ridice suspiciunea
de evoluţie spre limfom malign. Anemia normocromă normocitară uşoară este identificată la
aproximativ 20% din pacienţi, ȋn special cei cu forme extraglandulare severe [12].
La fel ca şi ȋn alte suferinţe autoimune, hipergamaglobulinemia este frecventă, fiind
descrisă cu o prevalenţă estimată ȋntre 36 şi 62% [16].
Crioglobulinele, ȋn general datorate crioglobulinemiei mixte de tip II, pot fi ȋntalnite
asociate cu manifestări vasculitice. Triada crioglobulinemie, vasculită (purpură palpabilă) şi
hipocomplementemie (ȋn special C4) reprezintă un factor de prognostic negativ [17] legat ȋn
special de posibila evoluţie spre limfom malign.
Identificarea de autoanticorpi, ȋn special de tipul factorului reumatoid (FR) şi a anti-
corpilor anti nucleari (AAN) este foarte frecvent ȋntâlnită la pacienţii cu SS. Factorul reumatoid
237
poate fi detectat la 50-80% dintre pacienţi şi nu reprezintă neapărat un marker al unei poliartrite
reumatoide concomitente. Anticorpii antinucleari de interes pentru SS sunt anti-SS-A/Ro şi anti-
SS-B/La, care, deşi din punct de vedere al denumirii, SS provenind de la Sindrom Sjögren, sunt
strâns legaţi de acesta, nu sunt specifici afecţiunii. AAN, identificaţi la 50-80% din subiecţii cu
Sjögren sunt asociaţi cu imunofluorescenţă pătată pe substrat Hep-2 şi apar ȋn special la pacienţi
cu infiltraţie glandulară mai importantă şi manifestări extraglandulare mai severe [18]. Mai pot
fi ȋntalnite şi alte tipuri de autoanticorpi cum ar fi anticorpii anti fodrin, anticorpii anti receptori
muscarinici, anti ducte salivare, anti mitocondriali etc.
Suspiciunea de Sindrom Sjögren este ridicată la indivizii cu simptome persistente (peste
3 luni) de xerostomie, xeroftalmie asociate eventual cu tumefacţii parotidiene, carii dentare şi
modificări serologice sugestive (FR, AAN).
În momentul de faţă se folosesc două seturi de criterii de clasificare, este vorba de Cri-
teriile Consensului Europeano-American pentru SS primar [18] (tabelul 8) şi Criteriile Ameri-
can College of Rheumatology [20].
Tabel 1. Criteriile Consensului Europeano-American
CRITERIILE CONSENSULUI AMERICANO-EUROPEAN

Sindrom Sjogren primar
1.Simptome ale ochilor uscaţi (evoluând cu o durată > 3 luni)

2.Semne ale ochilor uscaţi: -test Schirmer/test Rose Bengal pozitiv
3.Simptome ale gurii uscate (evoluând cu o durată > 3 luni)
4.Teste pozitive pentru scăderea secreţiei salivare: sialometrie/sialografie/scintigrafie pozitivă
5.Biopsie de glandă salivară minoră pozitivă (scor focus > 1)
6.Autoanticorpi prezenţi: SS-A, SS-B.
Diagnostic pozitiv: 4 din 6 criterii prezente, unul din criteriile 5 sau 6 obligatoriu
Criterii de excludere:
-antecedente de radioterapie la nivelul capului sau gâtului
-infecţie cu virus hepatic C
-infecţie HIV/SIDA
-diagnostic precedent de limfom
-sarcoidoză
-boala grefă contra gazdă
-folosirea medicaţiei anticolinergice.
Aceste criterii au o sensibilitate de 96,1% şi o specificitate de 94,2% [19].

La punctele 1 si 3 pot fi utile următoarele variante:
1. Simptome oculare: un raspuns pozitiv la minim una din întrebările:
a. Ați avut în ultimile 3 luni persistent senzatie de uscăciune oculară?
b. Ați avut senzație persistentă de “nisip în ochi”?
c. Aveți nevoie să utilizați lacrimi artificiale mai mult de 3 ori/zi?
3. Simptome salivare: un răspuns pozitiv la minim una din întrebările:
238
a. Ați avut în ultimile 3 luni senzație persitentă de uscăciune a gurii?
b. Ați avut glande salivare persistent/recurent tumefiate ca adult?
c. Beți des apă pentru a vă ajuta sa înghițiți alimentele?
Criteriile ACR sunt provizorii, nu fac distincţia ȋntre SS primar şi secundar şi nu au fost
ȋncă adoptate de EULAR (European League Aganist Rheumatism).
Deşi aparent susţinerea unui diagnostic de SS nu este foarte dificilă, ȋn realitate, datorită
multitudinii de afecţiuni care pot prezenta atât manifestările glandulare principale (xerostomie
şi xeroftlmie) cât şi modificări imunologice (FR, AAN), acest lucru poate duce la confuzii. De
cele mai multe ori stabilirea diagnosticului de certitudine pune probleme care nu pot fi rezolvate
decât prin explorări minuţioase şi foarte frecvent prin examen histopatologic.
Scăderea secreţiei glandulare se poate datora consumului anumitor medicamente de tipul , ,
- -blocante (Clonidina, Propranolol, Labetalol etc), antispastice (Papaverină), antidepresive
triciclice, antiparkinsoniene (Carbidopa, Levodopa), antihistaminice, benzo-diazepine, sim-
patomimetice (pseudoefedrină) [1, 2]. Antecedentele de radioterapie a extremităţii cefalice pot
produce fibroză glandulară şi afectare funcţională severă. Xerooftalmia se mai poate asocia cu
blefarite, infecţii virale, folosirea îndelungată a lentilelor de contact, iar xerostomia cu cauze
psihogenice, deshidratare, leziuni traumatice la nivelul capului şi gâului, scleroza în plăci.
Diagnosticul difereţial cel mai greu de realizat este cu acele afecţiuni la care putem
întâlni atât scăderea secreţiei salivare şi lacrimale cât şi tumefacţiile parotidiene: infecţia cu
HIV, virus hepatic C, sarcoidoză [20]. Alte afecţiuni care pot mima Sindromul Sjögren sunt:
hiperlipoproteinemiile tip IV şi V, diabetul zaharat, amiloidoza, boala grefă contra gazdă etc.
 Tratament
Tratamentul presupune medicaţie simptomatică adresată ȋn special afectării glandulare,
dar şi imunosupresor în special pentru manifestările extraglandulare severe.
Măsurile igieno-dietetice necesită educaţia pacientului pentru a avea o igienă riguroasă
a cavităţii bucale cu evitarea cariilor, evitarea expunerii la frig în cazul asocierii fenomenului
Raynaud. Se recomandă precauţie la folosirea unor medicamente care pot scădea suplimentar
secreţia glandulară (vezi diagnosticul diferenţial).
Simptomatologia datorată scăderii secreţiei lacrimale poate fi ameliorată prin
administrarea regulată a diverselor preparate de lacrimi artificiale. În lipsa răspunsului
satisfăcător se pot folosi pe perioade scurte steroizi topici sau ciclosporină (emulsie oftalmică
0,05%) [21].
Deoarece scăderea secretorie importantă se poate observa şi la cei care au distrusă
numai o parte a structurilor glandulare, folosirea unor agonişti colinergici parasimpa-tomimetici
neselectivi, de tipul Pilocarpinei sau selectivi, Cevimeline are efecte benefice prin stimularea
secreţiei la nivelul structurilor restante. Efectele, datorate acţiunii asupra receptorilor
muscarinici glandulari M3, au fost vizibile la cei cu afectare precoce şi numai în timpul
administrării [22].
Pentru afectarea articulară se folosesc frecvent antiinflamatoare nonsteroidiene utilizate
ȋn dozele uzuale. În cazul lipsei de eficienţă poate fi utilizată Hidroxiclorochina (HQN) ȋn doze
de 200-400mg/zi. Acelaşi tratament poate fi folosit şi ȋn cazurile persistente de mialgii sau
239
fatigabilitate. Totuşi, un studiu [23], dublu-orb, placebo-controlat, care a evaluat pacienţii trataţi
timp de 6 luni cu 400 mg HCQ a arătat rezultate comparabile cu placebo pe scala analogică
vizuală pentru fatigabilitate, durere şi xeroză, sustinând lipsa de efect ȋn folosirea pe termen
scurt. Tot pentru afectarea articulară severă, ȋn cazul lipsei de răspuns la antimalarice, se poate
folosi metotrexat.
Medicaţia imunosupresoare nu şi-a dovedit eficacitatea pentru simptomatologia
glandulară dar poate fi utilă ȋn managementul afectărilor extraglandulare de tipul artrită severă,
vasculită, manifestări neurologice sau cutanate importante. Nu există ȋnsă trialuri clinice
randomizate care să probeze acest aspect. Se poate utiliza ciclofosfamidă, imuran sau
micofenolat mofetil.
Referitor la tratamentul biologic, până ȋn momentul de faţă, ȋn ciuda câtorva trialuri
clinice existente, niciun produs nu a primit aprobarea pentru tratamentul SS. Blocantele TNFα
nu şi-au dovedit eficacitatea [24, 25] iar rezultatele obţinute cu alte ţinte terapeutice (rituximab,
epratuzumab, belimumab, abatacept etc) nu au fost pe deplin satisfăcătoare.
 Mesaje de reţinut:
- SS este o afecţiune autoimună cronică ce lezează ţintit glandele exocrine
- afectează ȋn special femeile după decada a cincea de vârstă
- se poate asocia şi cu alte boli autoimune (SS secundar)
- ȋn evoluţie pot apărea diverse manifestări extraglandulare
- se poate complica cu limfm malign non-hodgkinian
- tratamentul disfuncţiei glandulare este ȋn principal simptomatic
- imunosupresia este rezervată afectărilor extraglandulare.
BIBLIOGRAFIE
1. Qin B, Wang J, Yang Z, Yang M, et al, Epidemiology of primary Sjögren's syndrome: a systematic re-
view and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(11):1983.
2. Amarasena R, Bowman S. Sjogren's syndrome. Clin Med. 2007 Jan-Feb;7(1):53-6.
3. Scofield RH, Bruner GR, Harley JB, Namjou B, Autoimmune thyroid disease is associated with a diagnosis
of secondary Sjogren’s syndrome in familial systemic lupus, Ann Rheum Dis 2007;66:410-413
4. Baer AN, Maynard JW, Shaikh F, Magder LS et al, Secondary’s Sjögren’s Syndrome in lupus erythemato-
sus defines a distinctive disease subset, J Rheumatol 2010;37:1143-9
5. Avouac J, Airo P, Dieude P, Caramaschi P et al Associated Autoimmune Diseases in Systemic Sclerosis
Define a Subset of Patients. J Rheumatol March 2010 37(3):608-614
6. Fox PC. Autoimmune diseases and Sjogren’s Syndrome, an autoimmune exocrinopathy Ann N Y Acad Sci.
2007
7. Kuo CF, Grainge MJ, Valdes AM, See LC et al, Familial Risk of Sjögren's Syndrome and Co-aggregation
of Autoimmune Diseases in Affected Families: A Nationwide Population Study, Arthritis Rheumatol. 2015
Jul;67(7):1904-12. doi: 10.1002/art.39127.
8. Zhou R, Rana TM. RNA-based mechanisms regulating host-virus interactions. Immunol Rev 2013; 253:97.
9. Gottenberg JE, Lavie F, Abbed K, et al. 2005. CD4 CD25 high regulatory T cells are not impaired in
patients with primary Sjögren’s syndrome. J Autoimmun 24;235-42
10. P Versura, M Frigato, M Cellini, R Mulè, et al, Diagnostic performance of tear function tests in Sjogren's
syndrome patients Tear test and Sjogren's syndrome, Eye 21, 229-237 (February 2007) |
doi:10.1038/sj.eye.6702204
11. Hernández-Molina G, Michel-Peregrina ML. Sjögren's syndrome and pancreatic affection Reumatol Clin.
2011 Mar-Apr;7(2):130-4.
12. Ramos-Casals M, Anaya JM, Garcia-Carrasco M et al. Cutaneous vasculitis in primary Sjogren syndrome:
classification and clinical significance of 52 patients. Medicine 2004;83:96–106
240
13. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, et al. Primary Sjogren syndrome. BMJ 2012;344:e3821.
14. Parambil J. G., Myers J. L.,. Lindell R. M,. Matteson E. L, Ryu J. H. Interstitial lung disease in primary
sjogren syndrome. Chest, November 1, 2006; 130(5): 1489 - 1495
15. E Theander, G Henriksson et al, Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren’s syndrome: a
cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors, Ann Rheum Dis 2006;65:796-803
doi:10.1136/ard.2005.041186
16. Malladi AS, Sack KE, Shiboski SC, Shiboski CH et al, Primary Sjögren's syndrome as a systemic disease:
a study of participants enrolled in an international Sjögren's syndrome registry. Arthritis Care Res (Hobo-
ken). 2012 Jun;64(6):911-8
17. García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallarés L et al, Primary Sjögren syndrome: clinical and
immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine. 2002;81(4):270.
18. Borg EJ, Risselada AP, Kelder JC, Relation of systemic autoantibodies to the number of extraglandular
manifestations in primary Sjögren's Syndrome: a retrospective analysis of 65 patients in the Netherlands.
Semin Arthritis Rheum. 2011 Jun;40(6):547-51.
19. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM et al, Classification criteria for Sjögren's syndrome:
a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group, Ann
Rheum Dis 2002;61:554-558 doi:10.1136/ard.61.6.554
20. Loustaud-Ratti V, Riche A, Liozon E, Labrousse F et al, Prevalence and characteristics of Sjögren's syn-
drome or Sicca syndrome in chronic hepatitis C virus infection: a prospective study. J Rheumatol 2001,
28:2245-2251.
21. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Bosch X, Tzioufas AG, Topical and systemic medica-
tions for the treatment of primary Sjögren's syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):399.
22. Bryne AC. Muscarinic agonists in the treatment of Sjögren's syndrome. A literature review of pilocarpine
and cevimeline. 2008.
23. Gottenberg JE, Ravaud P, Puéchal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in
primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA 2014; 312:249.
24. Mariette X et al, Inefficacy of infliximab in primary Sjögren's syndrome: results of the randomized, con-
trolled Trial of Remicade in Primary Sjögren's Syndrome (TRIPSS), Arthritis Rheum. 2004
Apr;50(4):1270-6.
25. Sankar V et al, Etanercept in Sjögren's syndrome: a twelve-week randomized, double-blind, placebo-con-
trolled pilot clinical trial. Arthritis Rheum. 2004 Jul; 50(7):2240-5
241
CAPITOLUL IX.
SCLERODERMIA SISTEMICĂ
18. SLERODERMIA SISTEMICĂ
Carina Mihai, Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă
 Definiție
Scleroza sau sclerodermia sistemică (ScS) este o boală de ţesut conjunctiv (BȚC), ca-
racterizată prin autoimunitate, alterarea microvascularizaţiei şi fibroză interstiţială interesând
tegumentul şi unele organe interne (pulmon, cord, tub digestiv).
 Epidemiologie
ScS este o afecțiune relativ rară, între BȚC fiind mai rară decât lupusul eritematos
sitemic sau sindromul Sjögren. Este de 4 ori mai frecventă la femei decât la bărbați și are o
incidență anuală (ajustată pentru vârstă și sex) estimat, într-o statistică americană efectuată între
2003-2008, la 5,6 cazuri per 100000 persoane. Prevalența bolii, după aceeași autori, a variat
între 13,5/100000 în 2003 și 18,4/100000 în 2008 [1].
 Etiopatogenie
Etiologia ScS nu este cunoscută, ea fiind însă cel mai probabil plurifactorială și im-
plicând un teren genetic predispus, poligenic, în care mai ales genele complexului major de
histocompatibilitate joacă un rol important. O serie de factori externi au fost incriminați în eti-
ologia bolii: policlorura de vinil, unii solvenți organici, praful de siliciu, implantele de silicon,
unii agenți infecțioși precum virusul citomegalic, etc [2].
În privința patogeniei ScS, paradigma actuală consideră ca fiind evenimente foarte tim-
purii lezarea endoteliului vascular și tulburările sistemului imun, cu apariția microvasculopatiei
și a autoanticorpilor specifici ScS. Aceștia din urmă fac parte din grupul anticorpilor
antinucleari și sunt foarte numeroși; cel mai frecvent sunt întâlniți anticorpii: anti-
topoizomerază I (cunoscuți și ca -antiScl70), anti-centromer și anti-ARN polimerază III [2]. La
o parte din pacienți activarea sistemului imun asociază și inflamație, localizată în proporții
variabile la nivelul tendoanelor, articulațiilor, musculaturii striate, dar și în derm sau în inter-
stițiul pulmonar; acești pacienți au o evoluție mai severă a ScS.
Vasculopatia din ScS afectează vasele mici (arteriole, capilare, venule), și constă în
proliferare intimală și transformare mio-fibroblastică a tunicii musculare arteriolare. Consecința
este stenoza și chiar obstrucția vasculară, cauză de ischemie cronică a țesuturilor afectate. La
aceasta se adaugă și hiperreactivitatea vasculară cu vasospasm exagerat, manifestată clinic prin
fenomenul Raynaud. Modificările microvascularizației pot fi vizualizate de rutină la nivelul
242
cuticulelor periunghiale, prin capilaroscopie; ele se pot însă regăsi și la eventuala examinare
histologică (bioptică sau necroptică) a parenchimului pulmonar, a peretelui tubului digestiv, sau
a rinichiului.
Fibroza este un fenomen patogenic mai tardiv decât microvasculopatia și reprezintă
trăsătura cea mai tipică a ScS. Ea afectează dermul, cu evoluție centripetă (de la periferie către
centru), dar poate fi regăsită și în interstițiul pulmonar și miocardic, precum și în tunica
musculară a tubului digestiv. Fibroza se datorează sintezei excesive, de către fibroblaști, a
colagenului și altor componente ale matricei interstițiale [2].
Ca toate BȚC, ScS are un tablou clinic variabil, dar cu prezența la majoritatea pacienților
a manifestărilor cutanate, musculo-scheletale și vasculare periferice. Afectarea organelor in-
terne (pulmon, cord, rinichi, tub digestiv) este mai puțin frecventă, cu excepția celei digestive:
peste 70% din pacienți au manifestări esofagiene [3].
 Manifestări vasculare periferice și cutanate

Afectarea vasculară periferică este de regulă prima manifestare a bolii și se manifestă
clinic la peste 95% din pacienții cu ScS prin fenomenul Raynaud, expresie a vasoconstricției
exagerate induse de frig, dar și de alți stimuli, dintre care mai important este stressul. Reacția
fiziologică la frig constă în înroșirea degetelor; la persoanele cu fenomen Raynaud, expunerea
la frig determină însă spasm arteriolar intens, cu paloarea degetelor (afectând, de regulă, toate
degetele, simetric bilateral); aceasta este urmată de cianozarea lor și, în cele din urmă, de o
vasodilatație excesivă, cu înroșirea de lungă durată a degetelor. Diagnosticul de fenomen Ray-
naud se pune de regulă anamnestic, pacientul descriind paloarea și/sau cianoza degetelor, induse
de frig și de emoții puternice. Dacă este prezentă doar albirea (sau doar cianozarea) degetelor
la frig, putem vorbi despre un fenomen Raynaud incomplete [4].
Tot la nivel cutanat, dar în relație cu afectarea vasculară periferică din ScS, se observă
telagiectaziile și ulcerațiile digitale. Telangiectaziile, situate de regulă pe palme, degete și la
nivelul feței, sunt capilare foarte dilatate, care pot fi observate ca atare sau cu un dermatoscop.
Modificările capilare la nivelul cuticulelor degetelor mâinilor se vizualizează prin
capilaroscopie periunghială (CPU). Microvasculopatia din ScS are ca aspecte caracteristice
capilarele foarte dilatate (“megacapilare”) și scăderea densității rețelei capilare, ceea ce se poate
observa prin CPU la peste 80% dintre pacienții cu ScS. CPU mai poate evidenția
microhemoragii, capilare ramificate și dezorganizarea arhitecturii rețelei capilare periunghiale
(vezi capitolul Investigații – Capilaroscopia periunghială). Ulcerațiile digitale apar la cca. 40%
dintre pacienți, mai adesea în primii ani de la debutul bolii, și sunt localizate cel mai frecvent
pe pulpa degetelor mâinilor, fiind dureroase și invalidante (ulcerații ischemice pure). Ulcerațiile
localizate pe suprafețele de extensie ale articulațiilor anchilozate în flexie (interfalangiene,
mecatarpo-falangiene) au un mecanism de producere mixt, ischemic și mecanic – prin ex-
punerea la microtraumatisme (Fig.1). Pe vârful degetelor se pot observa cicatrici stelate, re-
zultate din ulcerații reepitelizate. Unele leziuni digitale sunt dificil de clasificat ca ulcerații sau
cicatrici, importantă rămâne însă observarea lor, care ne indică un grad mai mare de severitate
a microvasculopatiei sclerodermice, spre deosebire de pacienții fără ulcerații sau cicatrici. Sta-
diul cel mai sever al vasculopatiei periferice din ScS este reprezentat de gangrena digital [5].
243
Fibroza tegumentelor, marca tipică a ScS, este prezentă la peste 90% din pacienți, ea
lipsind doar în stadiile foarte timpurii de boală sau la rarele cazuri desemnate ca “sine sclero-
derma”. Ea apare inițial la nivelul degetelor mâinilor (sclerodactilie) și poate fi precedată de
edemul acestora, aspect cunoscut sub denumirea de “degete pufoase” (puffy fingers). Pielea
sclerodermică este îngroșată și aderentă la planurile subiacente (vezi Fig. 1), ceea ce face difi-
cilă, uneori chiar imposibilă, realizarea pliului cutanat prin pensarea cu două degete a pielii de
către examinator.Extinderea fibrozei cutanate de la nivelul degetelor în regiunile situate
proximal față de de articulațiile metacarpo-falangiene (MCF) ne oferă un diagnostic clinic de
ScS, acest aspect (sclerodactilie + scleroză cutanată proximal de art. MCF) fiind criteriul major
de clasificare pentru ScS. La nivelul feței, fibroza tegumentului realizează o serie de modificări
caracteristice: ștergerea ridurilor de expresie din jurul ochilor, efilarea nasului, subțierea
buzelor cu apariția unor riduri radiale periorale și micșorarea aperturii bucale. Toate aceste el-
emente definesc faciesul sclerodermic, prezent la majoritatea cazurilor evoluate (Fig. 2).
Fig. 1. Mâini sclerodermice

(Sclerodactilie, contracturi ale
articulațiilor mici, cicatrici pe
suprafețele de extensie ale ar-
ticulațiilor- colecția Spitalului
Dr. I. Cantacuzino)
Fig. 2. Faciesul sclerodermic

(Microstomia, buzele subțiate, nasul
efilat și numeroasele telangiectazii
-colecția Spitalului Dr. I. Cantacuzino)
În funcție de extensia fibrozei cutanate se definesc subsetul de ScS cu afectare cutanată

limitată (ScS-l), în care modificările se regăsesc la degete, mâini, antebrațe, față, eventual și la
244
nivelul picioarelor și gambelor, și subsetul cu afectare cutanată difuză (ScS-d), în care fibroza
progresează și la nivelul brațelor, coapselor sau trunchiului [6].
Foarte frecvent, pielea este hiperpigmentată difuz, iar în unele cazuri apar și zone de
hipopigmentare sub forma de macule mici, vitiligo-like, conferind aspectul de “sare și piper”.
Unii pacienți dezvoltă depozite subcutanate de hidroxiapatită (calcinosis cutis), mai ales în
pulpa degetelor, dar și la nivelul suprafețelor de extensie ale articulațiilor (degete, coate, genunchi).
Prezente la mai puțin de un sfert din pacienți, aceste calcificări de părți moi pot fi uneori masive
și sunt adesea foarte supărătoare. Unele calcificări pot ulcera, cu evacuarea unui material cretos.
 Manifestări musculo-scheletale
Majoritatea pacienților cu ScS prezintă artralgii și mialgii; doar o parte dezvoltă sinovită
(cu dureri și tumefacții articulare). Miopatia inflamatorie, asemănătoare cu cea din polimiozita
primară, este prezentă la un procent mic de cazuri și se exprimă clinic prin astenie musculară la
nivelul centurii scapulare și/sau pelvine [5].
Fibroza tendoanelor, alături de cea cutanată și de inflamația sinovială, poate duce la
contracturi articulare, cu diverse grade de anchiloză (Fig.1). Acest fenomen este observat cel
mai frecvent la degetele mâinilor și, în cazuri mai rare, dar severe (cu afectare cutanată difuză),
la glezne, genunchi, pumni, coate și umeri. Fricțiunile tendinoase sunt definite de crepitația
percepută de către examinator prin poziționarea mâinii sale pe aria de proiecție a tendoanelor
membrelor - atunci când pacientul execută mișcări de flexie -extensie. Cel mai adesea sunt
decelate deasupra gleznelor, dar și la nivelul genunchilor, pumnilor și coatelor; ele sunt semn
de prognostic nefavorabil și apar la pacienții cu afectare cutanată difuză (ScS-d) [3, 5].
 Manifestări digestive
Peste 70% din pacienții cu ScS au afectare esofagiană, consecință a fibrozării tunicii
musculare netede, în cele două treimi distale ale esofagului. Concomitent cu scăderea peristal-
tismului scade și tonusul sfincterului esofagian inferior și al cardiei, consecințele clinice fiind
disfagia și pirozis-ul. Prin manometrie esofagiană, tulburările de motilitate esofagiană pot fi
decelate chiar la peste 90% dintre pacienți. Refluxul gastro-esofagian sever, neglijat terapeutic,
se poate complica cu esofagită, stricturi sau chiar cu metaplazia intestinală a mucoasei esofa-
giene distale, o condiție preneoplazică cunoscută ca sindromul Barrett [6].
Restul tubului digestiv, de la stomac la rect, este afectat de regulă mai discret, cu rare
excepții. Afectarea gastrică se manifestă prin balonare postprandială și sațietate precoce. Rare-
ori, telangiectaziile din mucoasa gastrică sunt numeroase și sângerează, ducând cu timpul la
anemie feriprivă. Afectarea intestinului subțire, cu hipoperistaltism, poate duce la colonizarea
acestuia cu floră colonică, a cărei proliferare excesivă determină diaree cronică și malabsorbție
generalizată, severă, care duce la cașexie. Aceste cazuri sunt din fericire rare, dar au un prog-
nostic foarte rezervat. Tot foarte rar, scăderea marcată a peristaltismului intestinal determină un
sindrom pseudoocluziv, cu absența timp de mai multe zile a scaunului și meteorizarea im-
portantă a abdomenului; zgomotele peristaltice sunt rare sau chiar absente, spre deosebire de o
ocluzie intestinală veritabilă [5].
Afectarea colonului se exprimă clinic prin constipație; rareori în ScS se întâlnește pro-
lapsul rectal, cu incontinență fecală – complicație care afectează sever calitatea vieții pa-
cientului.
245
Tot rar, ScS poate asocia afectare hepatică de tipul cirozei biliare primitive.
 Manifestări cardio-pulmonare
Afectarea pulmonară din ScS este, cel mai frecvent, fibroza interstițială de tip pneu-
monie interstițială nespecifică. Prezentă la peste 50% din pacienți, ea este uneori severă și evo-
lutivă. Cealaltă formă de afectare pulmonară din ScS este hipertensiunea arterială pulmonară
(HTAP), complicație mai degrabă tardivă, afectând până la 15% dintre pacienți. Afectarea
pulmonară este în prezent principalacauză de deces legată de ScS. Atât în cazul fibrozei cât și
în HTAP, manifestările clinice sunt dispneea progresivă de efort și tusea neproductivă – ambele
relativ nespecifice și cu debut insidios. Este foarte importantă orientarea anamnezei asupra
acestor simptome, întrucât un diagnostic precoce de afectare pulmonară oferă șansa unui prog-
nostic mai bun.Toți pacienții cu ScS, chiar și cei fără dispnee semnificativă, trebuie investigați
paraclinic, la prima prezentare și ulterior cel puțin o dată pe an, prin teste funcționale pul-
monare, imagistică (la prima prezentare tomografia pulmonară cu secțiuni fine este obligatorie)
și ecocardiografie (vezi Explorări paraclinice) [7].
Mai rară decât afectarea pulmonară, interesarea cordului în ScS se manifestă cel mai
adesea printulburări de ritm și de conducere. O parte din pacienți au blocuri fasciculare sau de
ramură, mai rar blocuri atrio-ventriculare. Dintre tulburările de ritm, mai frecvente sunt extra-
sistolele, urmate de flutterul și fibrilația atrială. Moartea subită a unora dintre pacienții cu ScS
este atribuită unor aritmii ventriculare severe [3].
Afectarea miocardului este de tip fibroză interstițială neomogen răspândită; rareori
aceasta duce la cardiomiopatierestrictivă. Este însă întâlnită mai frecvent disfuncția diastolică
a ventriculului stâng. De asemenea, secundar afectării pulmonare (fibroză sau HTAP), pacienții
cu ScS pot dezvolta insuficiență a cordului drept.
În sfârșit, rară, pericardita este întâlnită în ScS și poate duce, într-un număr mic de ca-
zuri, la tamponadă.
 Manifestări renale
Cea mai frecventă formă de interesare renală în ScS este proteinuria izolată, factor de
prognostic prost, asociat cu o mortalitate crescută. Ea este urmată, ca frecvență, de criza renală
sclerodermică (CRS), o formă de insuficiență renală rapid progresivă, cu mecanism vascular:
leziunea histologică se regăsește la nivelul arteriolelor renale, care suferă hiperplazie a intimei
și mediei, cu îngustarea lumenului. Un rol important în producerea CRS îl joacă sistemul ren-
ină-angiotensină-aldosteron.
Clinic, pacienții cu CRS dezvoltă hipertensiune arterială, cu agravare rapidă și eventual
complicată cu insuficiență ventriculară stângă sau edem cerebral. Totodată, diureza se reduce,
pacienții devenind oligurici și apoi anurici. CRS apare mai frecvent la pacienții din subsetul
ScS-d, în primii ani de la debutul bolii, și ca factor de risc a fost identificată corticoterapia
sistemică cu doze mai mari de 15 mg/zi prednison (sau echivalent). Este importantă urmărirea
tensiunii arteriale cu aparat propriu, acasă, de către pacienți, întrucât un diagnostic precoce de
CRS și instituirea urgentă a tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) modifică radical prognosticul. Înainte de apariția IECA, mortalitatea CRS era de peste
85%, în prezent ea fiind sub 25% prin utilizarea acestora și a hemodializei. Dacă tratamentul se
246
instituie cu întârziere, există riscul ca pacientul să rămână dependent de hemodializă și să nece-
site transplant renal [5].
Rar, pacienții cu ScS pot dezvolta glomerulonefrite, exprimate prin sindrom nefritic sau
nefrotic.
 Manifestări sistemice
Majoritatea pacienților cu ScS descriu fatigabilitate. Cei cu forme mai severe de boală
prezintă anorexie și scădere în greutate, putând ajunge la cașexie. Febra este necaracteristică,
prezența ei sugerează o infecție.
Întrucât de cele mai multe ori diagnosticul de ScS estestabilit în baza examenului clinic,
cu constatarea afectării cutanate caracteristice, explorarea paraclinică are predominant rolul de
evaluare a afectării de organ/sistem și de stabilire a severității bolii. În cazurile aflate foarte
aproape de debut, sau cu manifestări clinice discrete, capilaroscopia periunghială (CPU) per-
mite un diagnostic precoce, prin evidențierea modificărilor vasculare specific ScS (vezi mai
sus, manifestări vasculare periferice) [3]. CPU este astfel foarte importantă pentru deosebirea
pacienților cu fenomen Raynaud care vor evolua către ScS de cei care au fenomen Raynaud
primar sau de etiologie non-imună.
Investigațiile de laborator necesare pentru evaluarea unui pacient cu (sau suspectat de)
ScS includ: hemograma, care nu prezintă modificări specifice în ScS, cea mai frecventă
anomalie fiind anemia inflamatorie; reactanții de fază acută (VSH, proteina C reactivă,
fibrinogen), a căror creștere caracterizează cazurile cu activitate crescută a bolii și prognostic
prost; transaminazele și creatinkinaza serică, pentru decelarea eventualei componente
miozitice; acidul uric seric (o valoare crescută este factor predictiv independent pentru HTAP)
și complementul seric (cel puțin fracțiunea C3), care în cazurile evolutive poate avea valori
scăzute, ca în lupusul eritematos sistemic [5]. La examenul sumar de urină, detectarea
proteinuriei sugerează afectare renală și esteun factor de prognostic nefavorabil. Pacienții cu
CRS dezvoltă retenție azotată.
Testele serologice de determinat la momentul diagnosticului sunt anticorpii antinucleari
(prin tehnica imunofluorescenței indirecte – vezi capitolul Investigații paraclinice) și
autoanticorpii ScS-specifici: anti-Scl-70 – care au ca substrat antigenic anti-topoizomeraza I,
anti-centromer, anti-ARN polimerază III etc. Acești 3 autoanticorpi sunt importanți pentru
diagnostic, fiind incluși în criteriile de clasificare ACR/EULAR pentru ScS, dar au și valoare
prognostică: anticorpii anti-centromer definesc un subset de pacienți cu pronostic mai bun, în
timp ce anticorpii anti-Scl 70 se asociază cu fibroza pulmonară și o speranță de viață mai redusă.
În prezent sunt cunoscuți peste 25 de autoanticorpi ScS-specifici, dar în uz clinic au intrat doar
o parte dintre ei. Teste imunologice de tip imunoblot, care pot identifica concomitent 10-15
tipuri distincte de autoanticorpi, sunt disponibile comercial și includ și antigene ca Pm-Scl,
Th/To, U1RNP [3].
Electrocardiograma se efectuează de rutină și permite evidențierea tulburărilor de ritm
și de conducere. Ecocardiografia este de preferat să se efectueze cel puțin la momentul
diagnosticului și apoi anual, pentru a detecta pericardita și a evalua funcția sistolică și diastolică
a ambilor ventriculi. La pacienți cu ScS cu durată de peste 3 ani există un risc mai mare de
247
HTAP, iar examenul ecocardiografic cu power-Doppler permite estimarea presiunii arteriale
pulmonare sistolice, prim măsurarea vitezei de regurgitare tricuspidiană. Absența regurgitării
tricuspidiene sugerează un risc neglijabil de HTAP. Pentru diagnosticul de HTAP este necesar
cateterismul cordului drept, metodă invazivă rezervată pacienților cu risc înalt de HTAP
(sugerat ecocardiografic). La pacienții la care suspectăm o afectare miocardică sclerodermică
este utilă imagistica în rezonanță magnetică [5, 7].
Explorarea funcțională pulmonară include spirometria, cu determinarea capacității
vitale forțate (CVF), și determinarea difuziunii alveolo-capilare a monoxidului de carbon
(DLCO). Ambii parametri scad în fibrozele pulmonare, inclusiv în cea din ScS, în timp ce în
HTAP DLCO scade iar CVF păstrează valori cvasinormale. Este recomandabilă realizarea
testelor funcționale pulmonare la momentul diagnosticului și apoi cel puțin anual, iar la
pacienții cu afectare pulmonară la intervale de 3-6 luni, pentru evaluarea evolutivității și a
răspunsului la tratament [7].
Pentru detectarea afectării interstițiale pulmonare, explorarea de referință este
computer-tomografia (CT) pulmonară de înaltă rezoluție (cu cupe fine, de maxim 2 mm).
Aceasta este necesară la toți pacienții la prima prezentare și permite vizualizarea aspectului de
tip “sticlă mată” precum și a celui reticulo-nodular, de tip “fagure de miere”. Din păcate, CT
pulmonară este foarte iradiantă, deocamdată, de aceea repetarea ei se face cât mai rar posibil
(la 1-2 ani), la acei pacienți la care probele funcționale pulmonare se deteriorează. Examenul
lichidului de lavaj bronho-alveolar este rezervat unor cazuri selecționate și nu se efectuează de
rutină [3, 5].
Afectarea digestivă poate fi explorată prin pasaj baritat eso-gastro-duodenal și endosco-
pie digestivă superioară; afectarea esofagiană poate fi evidențiată în stadii precoce prin pH-
metrie și manometrie esofagiană.
Calcificările de părți moi sunt evidențiabile prin radiografii standard, dintre care cel mai
adesea este efectuată cea a mâinilor. În cazuri rare, pe radiografie se pot observa leziuni de
artrită erozivă, similar celor din poliartrita reumatoidă.Sinovita și tenosinovita pot fi obiectivate
ecografic. La pacienții la care suspectăm asocierea cu miozită vom efectua electromiografie și,
eventual, imagistică în rezonanță magnetică pentru decelarea edemului muscular.
Biopsia cutanată, de cele mai multe ori, nu este necesară pentru diagnostic. În cazuri
rare ea poate fi realizată în scopul diagnosticului diferențial, atunci când este mai probabilă o
altă boală cu îngroșare cutatată (vezi mai jos Diagnostic diferențial) [3].
 Diagnostic pozitiv și diferențial

Diagnosticul pozitiv de ScS este facil în cazurile cu fibroză cutanată evidentă. În tabelul
9 sunt arătate criteriile de clasificare validate recent de Colegiul American de Reumatologie
(ACR) în colaborare cu Liga Europeană împotriva Reumatismului (EULAR), având o sensibil-
itate și o specificitate excelente (peste 90%) ceea ce le apropie de performanța unor criterii de di-
agnostic [8].
La persoanele care prezintă fenomen Raynaud, un aspect capilaroscopic de tip sclero-
dermic și prezența auto-anticorpilor ScS-specifici sugerează un risc crescut de evoluție către
ScS. Acești pacienți trebuie reevaluați periodic, în idea realizării unui diagnostic cât mai pre-
coce de ScS.
248
Un tip particular de ScS-l este sindromul CREST (denumire acronimică în care C=cal-
cinoză, R=Raynaud, E=afectare esofagiană, S=sclerodactilie, T=telangiectazii).
Diagnosticul diferențial al ScS se face cu alte boli în care apare îngroșarea tegumentelor:
mixedem, fasciita eozinofilică (Schulman), scleredema adultorum (Buschke). Ultimele două
sunt boli foarte rare, cu mecanism necunoscut, în care se remarcă îngroșarea pielii la nivelul
membrelor, simetric bilateral (în fasceita eozinofilică), respectiv la nivelul trunchiului, mai ales
pe gât, ceafă, decolteu (în scleredema adultorum), dar cu cruțarea degetelor mâinilor, semn
important care permite excluderea ScS [3].
 Evoluție, prognostic, complicații

ScS are o evoluție cronică, uneori benignă și foarte lentă (în unele cazuri din subsetul
ScS-l pot trece decenii de la apariția fenomenului Raynaud la instalarea altor semne și simp-
tome), alteori rapidă, severă (în subsetul ScS-d în care apar de la început fibroza cutanată și
manifestările vasculare periferice, iar progresia este accelerată) [6]. Ceea ce este însă particular
ScS între bolile de țesut conjunctiv este mortalitatea crescută (cea mai mare din grupul BȚC) și
faptul că doar rareori evoluează cu pusee și perioade de remisiune. Am putea considera ScS ca
o boală cu puseu unic de activitate, cu durata de mai mulți ani, după care în majoritarea cazurilor
se remarcă o retragere a sclerozei cutantate, în sens invers instalării ei, precum și normalizarea
reactanților de fază acută (VSH, CRP). În etapele evolutive tardive se șterg diferențele dintre
cele două subseturi (ScS-d și ScS-l) și persistă problemele datorate fibrozei viscerale (ex. sin-
dromul ventilator restrictiv, disfuncția tractului digestiv) și musculo-tendinoase (contracturile
articulare) [5].
Riscul de criză renală sclerodermică este maxim la pacienții din subsetul ScS-d, în
primii 5 ani de la debut. Dimpotrivă, riscul de HTAP este mai mare după primii 3 ani de la
debut, indiferent de subset.
Pacienții cu HTAP sau fibroză pulmonară extinsă evoluează progresiv către insuficiență
respiratorie și cord pulmonar cronic. Afectarea pulmonară din ScS este în prezent principala
cauză de deces a acestor pacienți.Principalii factori de risc pentru o evoluție severă a fibrozei
pulmonare sunt: apartenența la subsetul ScS-d, debutul recent, progresia rapidă a afectării cu-
tanate, anticorpii anti-Scl70, reactanții de fază acută crescuți [7].
 Tratament
Tratamentul ScS este complex și trebuie adaptat pentru fiecare pacient în parte [9, 10, 11].
Măsurile igieno-dietetice includ evitarea frigului, protejarea extremităților cu mănuși respectiv
încălțăminte calduroasă, alimentație adaptată la gradul afectării digestive (se vor avea în vedere
măsurile anti-reflux gastro-esofagian) și gimnastică blândă, dar perseverentă a articulațiilor
afectate de contracture [9].
Tratamentul medicamentos nu include, deocamdată, mjloace farmacologice care să
reușească stăpânirea tuturor manifestărilor bolii. De aceea, în majoritatea cazurilor, vom folosi
concomitent mai multe medicamente, vizând controlul diferitelor afectări de organ/sistem [10].
249
Tabel 1. Criteriile de clasificare ACR/EULAR 2013 pentru ScS [8]
Criterii Punctaj
Scleroză cutanată interesând degetele, extinsă 9

proximal de articulațiile MCF
Afectare cutanată interesând degetele Edem digital 3
(se va nota scorul cel mai înalt) (puffy fingers)
Sclerodactilie 4
Leziuni în pulpa degetelor Ulcerații digitale 2

(se va nota scorul cel mai înalt) Cicatrici stelate 3
Telangiectazii 2
Anomalii capilaroscopice specific ScS (mega- 2

capilare, scăderea densității capilarelor)
Hipertensiune arterială pulmonară / afectare in- 2
terstițială pulmonară
Fenomen Raynaud 3
Autoanticorpi specifici ScS: anti-Scl70, anti- 3
centromer, anti ARN polimerază III
*Punctaj necesar pentru clasificarea ca ScS: minim 9
Pentru controlul fenomenului Raynaud, medicația de primă linie o reprezintă blocantele

dihidropiridinice ale canalelor de calciu (BCC): nifedipina și BCC de generație mai nouă, ad-
ministrate oral, de obicei în doze mari, bineînțeles în limitele toleranței (ex. nifedipină retard
30 mg/zi). În cazul crizelor frecvente, severe de fenomen Raynaud, necontrolate cu BCC, se
pot administra analogi sintetici ai prostaciclinei (prostanoizi), intravenos sau inhalator.Pacienții
cu ulcerații digitale, mai ales când acestea survin în timpul tratamentului cu BCC,sunt tratați cu
agenți din următoarele 3 clase mai recente de medicație vasodilatatoare: prostanoizi, inhibitori
ai fosfodiesterazei 5 și antagoniști ai receptorilor endotelinei 1 (ARET-1). Pentru primele două
clase există dovezi că ar accelera vindecarea ulcerațiilor, în timp ce ARET-1 previn recurența
acestora [11].
Prostanoizii sunt, istoric, prima clasă de agenți vasodilatatori cu efect pe vasele mici, și
au dezavantajul că nu se pretează la administrarea orală. Membrii acestei clase – epoprostenol,
triprostinil, iloprost – se administrează intravenos, subcutanat sau intranazal. Un agonist oral al
receptorilor prostaciclinei, selexipagul, are rezultate promițătoare și este în prezent studiat în
trialuri clinice de fază III [11].
250
Inhibitorii fosfodiesterazei 5 (IPDE-5) sunt reprezentați de sildenafil și tadalafil și au
avantajul administrării orale (ex. sildenafil 20 mg de 3 ori pe zi). Dintre ARET-1, care de ase-
menea se administrează oral, bosentanul, în doză de 125 mg de 2 ori pe zi, s-a dovedit eficace
în prevenția recurenței ulcerațiilor digitale [9].
Alte medicamente frecvent utilizate alături de vasodilatatoare pentru controlul mani-
festărilor vasculare periferice din ScS, deși nu dispun de studii care să le ateste eficacitatea, sunt
antiagregantele plachetare (mai ales aspirina, în doze de 75-100 mg/zi) și pentoxifilina.
Pacienții cu gangrene digitale beneficiază de anticoagulare cu heparină (atât nefracționată cât
și cu masă moleculară mică); la aceștia nu trebuie uitat tratamentul local (eventual chirurgical),
tratamentul analgezic și, după caz, cel antibiotic [11].
Tratamentul HTAP este de dorit să se inițieze în etape evolutive cât mai precoce ale
acesteia, ceea ce impune un diagnostic precoce (ideal în clasa funcțională II a dispneei). Se
începe cu tratament oral din clasa IPDE-5 (sildenafil, tadalafil) sau ARET-1 (bosentan, ambris-
entan, macitentan) și este de dorit trecerea promptă la asocierea acestor agenți vasoactivi la
pacienții la care se remarcă agravarea simptomelor sau deteriorarea probelor funcționale pul-
monare. O nouă clasă de medicație orală pentru HTAP, stimulatorii guanilat-ciclazei solubile,
are ca reprezentant unic riociguatul, aprobat atât în SUA cât și în Europa; acesta poate fi folosit
atât în monoterapie, cât și în combinație cu ceilalți agenți vasoactivi. În sfârșit, în cazurile severe
se adaugă la medicația orală și prostanoizi, în administrare intravenoasă continuă (epo-
prostenol), cu pompă subcutanată (treprostinilul) sau inhalator, intranazal (ilomedinul).Trata-
mentul HTAP ameliorează calitatea vieții, crește toleranța la efort și prelungește semnificativ
durata de viață a pacienților cu HTAP [7, 11].
Tratamentul cu agenți imunosupresivi (metotrexat, azatioprină, ciclofosfamidă, mico-
fenolat mofetil, ciclosporină A) nu este indicat la toți pacienții cu ScS. Cei cu afectare cutanată
semnificativă, dar fără fibroză pulmonară, pot beneficia de metotrexat (MTX); acesta mai este
indicat la pacienții cu sinovită sau miozită, în doze de 10-25 mg/săptămână, oral sau subcutanat [9].
Pacienții cu afectare interstițială pulmonară evolutivă pot beneficia de tratament cu ciclo-
fosfamidă (CYC). (11) Este de preferat administrarea CYC în perfuzie, în cicluri lunare de 0,5-
0,8 mg/m2 (administrare unică sau fracționat în 2-3 zile), timp de 6 luni, după care se spațiază
ciclurile la 2-3 luni pentru un total de 18-24 luni de tratament [12]. La pacienții cu evoluție bună
după primele 6 luni de tratament cu CYC (creștere cu peste 10% a DLCO și/sau CVF) se poate
recurge la tratament de întreținere cu azatioprină (1-2 mg/kg/zi) sau micofenolat mofetil (2-3 g/zi),
ambele cu administrare orală. Recent, un studiu clinic randomizat a dovedit că eficacitatea mi-
cofenolatului ca imunosupresiv de primă intenție este similară cu cea a CYC la pacienții cu ScS
și afectare interstițială pulmonară, cu un profil de siguranță superior acesteia [13]. Glucocorti-
coizii trebuie utilizați cu multă prudență la pacienții cu ScS întrucât sunt asociați cu un risc
crescut de criză renală [9]. La pacienții cu miozită, sinovită sau tenosinovite severe ei pot fi
administrați pe perioade relative scurte (săptămâni-luni), încercând a nu se depăși o doză zilnică
de 15 mg prednison. Pacienții cu manifestări musculo-articulare mai pot beneficia și de anti-
inflamatoare nesteroidiene (cure scurte) și/sau analgezice (paracetamol, tramadol) [11].
Pacienții cu ScS-d, fibroză pulmonară și factori de risc multipli pentru o evoluție severă
pot de asemenea beneficia de transplantul autolog de celulă stem hematogenă (TACS). Acesta
presupune izolarea celulelor stem din sângele periferic și activarea lor în ambulator, ablația
sistemului imun al pacientului (de regulă cu mega-doze de CYC) și, în final, reconstituirea
251
sistemului imun prin administrarea intravenoasă a celulelor stem. TACS are o mortalitate
periprocedurală relativ mare datorită imunodepresiei severe pe care o presupune. Un studiu
clinic randomizat a arătat că pacienții care fac TACS au o rată mai bună de supraviețuire fără
complicații după 2 ani de la inițierea tratamentului, în comparație cu cei care primesc tratamen-
tul clasic cu CYC [13].
Tratamentul crizei renale scerodermice include IECA și, eventual, terapie de substituție
a funcției renale (TSFR). Prognosticul CRS a fost mult îmbunătățit după apariția IECA.
Pacienții care ajung să facă TSFR sunt de regulă hemodializați, așteptându-se minim un an până
la un eventual transplant renal, întrucât există speranța de recuperare, cel puțin parțială, a
funcției renale, în primii 2 ani de la debutul CSR [11].
Tratamentul afectării digestive din ScS variază în funcție de tipul de afectare. La
pacienții cu reflux și/sau disfagie, prokineticele au un beneficiu limitat, totuși pot fi încercate
în scopul ameliorării simptomelor. Tratamentul de bază al refluxului gastro-esofagian este re-
prezentat de inhibitorii de pompă protonică (omeprazol, pantoprazol etc.) în administrare pe
perioade îndelungate, în doze care să realizeze controlul simptomelor. Pacienții cu diaree
cronică prin supraproliferare bacteriană au nevoie de tratament antibiotic oral, cu spectru larg,
timp îndelungat, cu schimbarea antibioticului la fiecare 2-4 săptămâni. Cei cu malabsorbție
severă beneficiază de nutriție parenterală totală până la reluarea toleranței la alimentația orală. [9].
Întrucât la o parte din pacienți boala continuă să evolueze în ciuda tratamentului, iar pentru
multe dintre manifestările clinice nu dispunem de un tratament care să asigure dispariția aces-
tora (remisiunea clinică a bolii), în prezent se desfășoară pe plan mondial un amplu efort de
cercetare. Sunt testați în ScS atât agenți biologici deja aprobați pentru alte indicații (ex. în
poliartrita reumatoidă), ca tocilizumabul, abataceptul și rituximabul, cât și alte medicamente,
cele mai multe vizând blocarea procesului de fibroză.În concluzie, avem motive să credem că
în următorii ani vom asista la apariția unor tratamente pentru ScS superioare celor din prezent,
care să reușească controlul acestei boli [10].
- Sclerodermia sistemică este o boală de țesut conjunctiv caracterizată prin microvas-
culopatie și fibroză cutanată și viscerală. Are un progrnostic nefavorabil și o mortali-
tate considerabilă.
- Diagnosticul este adesea ușor de stabilit în fazele evolutive avansate, prinsimplu ex-
amen clinic, care constată fibroza cutanată acrală, cu evoluție centripetă. Majoritatea
pacienților au și fenomen Raynaud și manifestări musculo-articulare. O parte dez-
voltă fibroză a organelor interne, de temut fiind fibroza pulmonară progresivă.Com-
plicații viscerale mai rare sunt hipertensiunea arterială pulmonară (în absența fibro-
zei) și criza renală sclerodermică. Pacienții trebuie reevaluați periodic, cu investigații
paraclinice sistematice, pentru decelarea extinderii bolii și surprinderea acesteia cât
mai precoce.
- Tratamentul actual include imunosupresive (la pacienții cu sinovită, miozită sau afec-
tare interstițială pulmonară), vasodilatatoare (pentru controlul manifestărilor vascu-
lare periferice și, după caz, a HTAP) și medicație simptomatică. El trebuie adaptat
manifestărilor clinice ale fiecărui pacient.
252
BIBLIOGRAFIE
1. Furst DE, Fernandes AW, Iorga SR, et al. Epidemiology of systemic sclerosis in a large US managed care
population. J Rheumatol. 2012; 39: 784-786.
2. Codullo V, Distler O, Montecucco C. Pathophysiology of systemic sclerosis, in: Novel Insights into
Systemic Sclerosis Management, Editori Cutolo M & Smith V, Ed. Future Medicine, Londra 2013: 22-
35.
3. Matucci Cerinic M, Steen V, Nash P et al. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and
diagnosis. Rheumatology 2009; 48: iii8 – iii13.
4. Giordano N, Montella A, Corallo C, et al. Pulmonary hypertension: a correct diagnosis for a suitable
therapy in scleroderma patients. Clin Exp Rheumatol. 2015; 33(4 Suppl 91): S182-189.
5. Elhai M, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Systemic sclerosis: Recent insights. Joint Bone Spine. 2015;
82:148-153.
6. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2001;
28: 1573 – 1576.
7. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic
sclerosis – a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research (EUSTAR) group data base. Ann
Rheum Dis. 2007; 66: 754–763.
8. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. Classification criteria for systemic sclerosis: an American
College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis.
2013; 72: 1747-1755.
9. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J et al. EULAR/EUSTAR recommendations for the treatment of
systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 620-628.
10. Dobrota R, Mihai C, Distler O. Personalized medicine in systemic sclerosis: facts and promises. Curr
Rheumatol Rep. 2014;16: 425.
11. Nihtyanova SI, Ong VG, Denton CP. Current management strategies for systemic sclerosis. Clin Exp
Rheumatol. 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
12. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung dis-
ease. N Engl J Med. 2006; 354: 2655-2666.
13. Clements P, Tashkin DP, Roth M, et al. The Scleroderma Lung Study II (SLS II) shows that both oral
cyclophosphamide and mycophenolate mofetil are efficacious in treating progressive interstitial lung dis-
ease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): abstract 1075.
14. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. High dose immunoablation and autologous hematopoietic stem
cell transplantation versus monthly intravenous pulse therapy cyclophosphamide in severe systemic scle-
rosis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4167-4174.
253
CAPITOLUL X.
BOALA MIXTĂ DE ȚESUT CONJUNCTIV
19. BOALA MIXTĂ DE ȚESUT CONJUNCTIV
Ioan Ancuța
Boala mixtă de țesut conjunctiv (BMTC) sau maladia Sharp este o entitate clinică aparte,
cu o etiologie necunoscută, cuprinzând elemente de polimiozită (PM), sclerodermie (SSc), lu-
pus eritematos sistemic (LES) şi poliartrită reumatoidă (PR) în asociere cu titruri înalte de an-
ticorpi anti-U1-RNP. Manifestările clinice evoluează insidios, pe parcursul mai multor ani, fără
a fi prezente integral de la începutul bolii [3, 22].
 Epidemiologie
Nu se cunoaște cu exactitate prevalența acestei afecţiuni (2:100.000 anual) [1], indica-
torii epidemiologici fiind, însă, net inferiori LES, dar comparabili cu cei ai SSc. BMTC
afectează cu predilecţie femeile, cu un raport pe sexe ce variază între 9-16:1. Deşi vârful de
incidenţă se situează în etapa de vârstă 28-37 ani, boala poate debuta la orice vârtă [22].
 Etiopatogenie
BMTC rămâne în continuare parţial descifrată, intervenţia unor factori trigger (de me-
diu, inclusiv substanţe chimice sau agenţi infecţiosi) promovând un răspuns imun aberant pe un
teren cu susceptibilitate genetică [22].
Reţinem eventualitatea implicării toxicelor de tipul clorurii de vinil sau a siliciului în
iniţierea evenimentelor patogenice caracteristice bolii, dar şi rolul infecţiilor virale (retrovi-
rusuri, virusul Epstein-Barr, citomegalovirus) şi a mimentismului molecular în apariţia anticor-
pilor anti-U1-RNP specifici afecţiunii [22]. Spre deosebire de alte boli reumatismale cu deter-
minism imun, procainamida este singurul agent terapeutic cu potenţial inductor al BMTC, fiind
raportate creşteri pasagere ale răspunsului imun anti-RNP la iniţierea medicaţiei [22].
Se consideră că autoantigenul declanșator al autoimunităţii în contextul BMTC este ri-
bonucleoproteina U1; practic, activarea celulelor dendritice (prin intermediul receptorilor
TLR3/7/8) și a limfocitelor B de către această nucleoproteină determină sinteza de autoanticorpi
anti-U1-RNP [5]. Ambele linii celulare menţionate intervin ulterior în activarea subpopulaţiei
TCD4+, cu impact dual asupra clonelelor de limfocite B producătoare de autoanticorpi specifici
(anti-U1-RNP)și TCD8+ citotoxice, prin intermediul factorilor de diferențiere și creștere. La
rândul lor, limfocitele TCD8+ activate eliberează granzime din grupul proteazelor (perforina,
caspaza 3) care lizează proteine multiple, inclusiv ADN-ul, determinând apoptoza [6]. Pe de
254
altă parte, aceste enzime modifică permeabilitatea membranei mitocondriale, promovând lezi-
uni celulare ireversibile prin stress oxidativ. Suplimentar, celulele TCD8+ blochează activitatea
subpopulaţiei T reglatoare (TR) inducând pierderea toleranței imune. Aşadar, semnalul de
pierdere a toleranței imune și de formare a leziunilor tisulare în BMTC, acţionează în dublu
sens limfocit B - limfocit T - limfocit B [4].
BMTC este considerată o entitate clinică distinctă dat fiind următoarelor caracteristici
genetice, serologice şi clinic [22]:
o Asocierea preferenţială cu HLA-DR1 și HLA-DR4 [19], în condițiile în care LES se aso-

ciază cu HLA-DR2 și HLA-DR3, SSc se asociază cu HLA-DR3 și HLA-DR5, iar PM se
asociază cu HLA-DR3 [2]; reţinem relaţia artrită erozivă în cadrul BMTC – fenotip HLA-DR4
comun cu PR [22];
o Titrurile mari de anticorpi specifici tip IgG anti-U1-snRNP. Acești anticorpi recunosc
fracțiuni de material nuclear (complex ribonucleoproteină) cu rol în procesarea preARN-ului
mesager (preARNm) în ARNm, denumite spliceozomi. Cele două subunități ale spliceo-
zomilor, respectiv small ribonucleoprotein particles (snRNP) și heterogeneous nuclear ri-
bonucleoprotein particles (hnRNP) conferă, practic, potenţialul imunogenic al acestora, fi-
ind implicate în amorsarea răspunsului imun aberant. La rândul său, grupul snRNP conține
o subunitate specifică (U1-RNP), responsabilă de producerea anticorpilor IgG anti-U1-RNP, și
o parte nespecifică (proteina Smith, Sm), care generează anticorpii anti-Sm (carateristici
LES). Grupul hnRNP conține preARNm și are o porțiune antigenică numită proteină
hnRNP-A2; anticorpii anti-hnRNP-A2 sunt pozitivi deopotrivă în BMTC și LES [20, 22].
o Manifestările clinice specifice. Pacienţii cu BMTC la care se regăsesc titruri înalte de an-
ticorpi anti-U1-RNP sunt adesea caracterizaţi de artrite seropozitive erozive, cu un pattern
PR-like, şi au mai frecvent afectare pulmonară de tip hipertensiune arterială pulmonară;
suplimentar, manifestările severe renale şi de sistem nervos central nu decat sunt ocazional
raportate [7, 22].
Tabloul clinic al BMTC însumeazӑ aspecte clinice comune mai multor boli autoimune
de ţesutconjunctiv, respectiv LES, SSc, PM şi PR; acestea apar treptat, în timp [22]. Inițial, sunt
descrise manifestări de tipul fenomenului Raynaud, artritei, edemului mâinilor bilateral (faţa
dorsalӑ), miozitei și disfuncției esofagiane [16], eventual asociate unei simptomatologii gene-
rale, nespecifice definitӑ prin fatigabilitate, astenie, limfadenopatie, febrӑ; foarte rar există de
la început afectare renală sau de sistem nervos central [18].
 Manifestӑri cutaneo-mucoase
Afectarea cutanatӑ îmbracӑ aspecte scleroderma- sau lupus-like [22]; astfel, edemul
feței dorsale a mâinilorapare ca element frecvent de diagnostic la 60% din cazuri, fiind prezent
şi în stadiul edematos al SSc, alӑturi de puffy fingers [22]. De asemenea, sclerodactilia şi cal-
cinoza pot fi decelate în BMTC [22]. Mai mult, la circa jumătate din cazuripot apare rash malar,
fotosensibilitate sau papule Gottron, în timp ce manifestări de tipul ulceraţiilor orale, livedo
reticularis, leziuni discoide, telangiectazii, rash heliotrop sau sindrom sicca (xerostomie,
xeroftalmie sunt, de asemenea, raportate în procent semnificativ [22].
255
 Manifestӑri vasculare
Se regӑsesc la majoritatea pacienţilor cu BMTC, cea mai frecventӑ expresie clinicӑ a
vasculopatiei periferice digitale fiind fenomenul Raynaud [17]. Prezent din stadiile precoce ale
bolii şi putând precede cu caţiva ani debutul altor manifestӑri specifice bolii, fenomenul Raynaud
se poate complica cu ulceraţii digitale şi/ sau gangrenӑ digitalӑ, conturând un tablou clinic şi
capilaroscopic similar SSc [22]. Un alt aspect al vasculopatiei din BMTC este hipertensiunea
arterialӑ pulmonarӑ, ce reflectӑ vasculopatia proliferativӑ cu afectare predominantӑ a vaselor
mari [22].
 Manifestӑri musculo-scheletale
Artralgia și artrită sunt frecvente și considerate element de diagnostic conform criteriilor
în vigoare [22]. Discutӑm de artritӑ erozivӑ, cu pattern PR-like (afectare poliarticularӑ, bilat-
eralӑ, simetricӑ, preferenţial la nivelul articulaţiilor mici ale mâinilor şi piciorului), seropozitivӑ
(factor reumatoid) în peste 50% din cazuri [16], cu deformӑri, dizabilitate şi severitate superio-
arӑ artritei descrise în LES sau SSc [22]. Evaluarea radiologicӑ relevӑ prezenţa leziunilor ca-
racteristice PR, şi anume eroziuni marginale, osteoporozӑ periarticularӑ, geode subcondrale,
eventual subluxaţii [22]. Artrita non-erozivӑ şi artropatia Jaccoud sunt mai rar prezente [22].
Alte manifestӑri includ liza falangei terminale (pânӑ la 60% cazuri), artritӑ mutilantӑ şi sub-
luxaţia atlanto-axoidianӑ, ultimele douӑ fiind rare [22].
Miozita cu alterarea performanţelor musculare şi, eventual, bulversarea enzimologiei
musculare serice comparabilӑ cu PM clasicӑ, este o manifestare frecventă în BMTC, mergând
pânӑ la ¾ din cazuri [3, 22]. Catalogatӑ ca şi criteriu clinic relevant pentru diagnostic, miozita
este adesea prezentӑ din etapa iniţialӑ bolii, cu debut acut, febril şi rӑspuns bun la glucocorti-
coizi [22].
 Manifestӑri pulmonare
Deşi în majoritatea cazurilor asimptomaticӑ, afectarea pulmonarӑ în BMTC este
frecventӑ şi multifaţetatӑ. Manifestӑrile comune includhipertensiunea arterialӑpulmonară
(HTAP), boala pulmonară interstițială şi pleurezia, în timp ce aspecte clinice de tipul bolii trom-
boembolice, alveolitei hemoragice, disfuncției respiratorii restrictive, vasculitei şi pneumoniei
de aspirație (secundară refluxului gastroesofagian) aparţin categoriei manifestӑrilor rare [16, 22].
Principalele simptome legate de afectarea pulmonarӑsunt nespecifice BMTC, respectiv
tusea uscată non-productivӑ, dispneea, senzația de constricție și durerea toracică [22].
Boala interstiţialӑ pulmonarӑ apare la mai mult de 50% din BMTC, fiind cuantificate pe baza
unui protocol complex de explorare ce presupune de la CT de înaltӑ rezoluţie (aspecte caracter-
istice de „geam mat”) şi clasica radiografie toracică cu infiltrate reticulare bibazilar, la alterarea
capacității de difuziune alveolo-capilare a monoxidului de carbon (DLCO) şi afectare de tip
restrictiv a probelor funcţionale pulmonare [22].
Alӑturi de aceasta, HTAP reprezintӑ una din complicaţiile redutabile ale BMTC, fiind
o cauză majoră de deces, raportatӑ la aproximativ o treime din cazuri [22]. Definitӑ prin
creşterea presiunii în artera pulmonarӑ la valori de peste 25 mmHg în repaus asociatâ cu o
presiune capilarӑ pulmonarӑ sub 15 mm Hg decelabilӑ prin cateterism cardiac drept, HTAP
reţine atenţia prin potenţialul de severitate şi necesitatea screening-ului sistematic al pacienţilor
la risc [22].
256
 Manfestӑri cardiace
Afectarea cardiacӑ este descrisӑ per ansamblu la un procent de 20-30% din pacienţii cu
BMTC [22], cea mai comună manifestare fiind pericardită cu elemente definitorii comparabile
cu pericardita din LES. Miocardita este rară [14], iar afectarea miocardicӑ este, de cele mai
multe ori, consideratӑ secundară HTAP şi manifestӑ prin aritmii şi insuficienţă cardiacă. Ano-
maliile ECG sunt raportate la 1 din 5 cazuri de BMTC, variind de la hipertrofia ventriculară și
atrială dreaptă la tulburări de conducere [22]. Mai mult, riscul de evenimente cardio-vasculare
este şi apanajul BMTC [22].
 Manifestӑri gastro-intestinale
Frecvent este vorba de simptome legate de disfuncţia esofagianӑ de tipul bolii de reflux
gastroesofagian cu fenomene de pirozis, odinofagie, regurgitație, simptome similare cu cele din
sclerodermie [10]. Tulburӑri de peristalticӑ se regӑsesc la nivelul întreg tractului digestiv, atât
la nivel gastric (evacuare întârziatӑ), cât şi la nivel intestinal, cu sindroame secundare de mal-
absorbţie şi pseudodiverticulitӑ [22]. Mult mai rar sunt aduse în atenţie perforaţiile colonice cu
hemoperitoneu, megacolonul, ascitӑ, enteropatia cu pierdere proteicӑ importantӑ, ciroză biliară
primitivă, hipertensiune portală, pneumatoză intestinală, hepatitӑ cronică autoimună şi sindrom
Budd-Chiari [22].
 Manifestӑri neuro-psihiatrice
Afectarea severӑ a sistemului nervos central este extrem de rară în BMTC; sunt descrise
însӑ neuropatii periferice de tipul nevralgiei trigeminale în circa 25% cazuri, similare celei din
SSc [11, 22]. Cefaleea, mai ales de cauzӑ vascularӑ, şi hipoacuzia neurosenzorială sunt adesea
identificate [22]. Între manifestӑrile neurologice rare se regӑsesc hemoragia cerebrală, mielita
transversӑ, encefalopatie multifocală progresivă şi neuropatie demielinizantă sindrom de coadă
de cal, vasculita retiniană [22].
 Manifestӑri renale
Ca și afectarea de sistem nervos central, boala renală severӑeste foarte rară în BMTC.
Sunt descrise, la ¼ din bolnavi, forme ușoare de glomerulonefritӑ proliferativӑ focale sau mem-
branoasӑ [15]. Mai mult, criza renalӑ hipertensivӑ asemanatoare celei din SSc poate fi apanajul
BMTC. Se pare însa cӑ prezenţa anomaliilor serologice de tip anticorpi anti-U1-RNP conferӑ
protecţie în faţa afectӑrii renale semnificative, deopotrivӑ în contextul BMTC, dar şi al LES [22].
 Manifestӑri hematologice
Circa jumătate din pacienți prezintӑlimfadenopatie nespecifică. Manifestările de tip ane-
mie, limfopenie şi leucopenie sunt frecvent raportate în BMTC [22]; dacӑ anemia este legată
de inflamatia cronicӑ, de obicei, de severitate joasӑ, afectarea liniei albe este strict corelatӑcu
activitatea bolii, la fel în LES [22]. Pe de altӑ parte, trombocitopenia mediatӑ imun este mult
mai rar raportatӑ [18, 22].
257
 Explorari paraclinice
 Markeri serologici
Anomaliile imunologice se situează pe două paliere, respectiv anticorpi specifici BMTC
(anti-U1RNP) şi anticorpi nespecifici BMTC, decelaţi şi în alte boli reumatologice cu deter-
minism imun.
Anticorpii anti U1-RNP reprezintă elementul de specificitate al bolii, titrul crescut peste
1:1600 prin metoda de hemaglutinare având valenţe diagnostice; reţinem aspectul caracteristic
pătat, demonstrat prin imunofluorescența indirectă şi corelația cu statusul de activitate al bolii [22].
Panelul de anticorpi nespecifici se referă la anticorpii antinucleri totali (ANA) prezenţi
la majoritatea pacienților [3], factorul reumatoid pozitiv în 50-70% din cazuri, anticorpii anti-
Ro/SS-A şi anti-La/SS-B identificaţi în 25% cazuri, asociat manifestărilor de tipul sindromului
sicca; anticorpii antifosfolipidici sunt ocazional prezenţi, corelat cu trombocitopenia şi
hipertensiunea pulmonară [22].
Suplimentar, hipergamaglobulinemie, în special de tip IgG, şi hipocomplementemia
sunt elemente de însoţire prezente în circa 25% cazuri [22].
 Markeri de inflamaţie
VSH şi proteina C reactivă (CRP) sunt, în general, crescute şi reflectă activitatea bolii.
 Alte explorări
Afectarea viscerală polimorfă impune o serie de explorări complementare, necesare
pentru diagnosticare, cuantificarea activităţii şi severităţii; astfel se pretează efectuarea de radi-
ografie toracică, CT pulmonar de înaltă rezoluție şi teste funcționale respiratorii, ECG şi eco-
cardiografie, tranzit baritat eso-gastro-duodenal cu manometrie, eventual endoscopie digestivă,
capilaroscopie [22].
 Diagnostic pozitiv
Au fost formulate patru seturi de criterii de diagnostic şi clasificare a BMTC, ce în-
sumează manifestări clinice şi serologice definitorii pentru boală [22]. Redăm criteriile Alar-
con-Segovia care sunt cel mai frecvent utilizate în practică, prezentând cea mai bună sensibili-
tate şi specificitate diagnostică (Table 1)[22].
Tabel 1. Criteriile de diagnostic Alarcon-Segovia* pentru BMTC [9]
Criterii clinice Criterii serologice (obligatoriu)

1. Mâini edemaţiate Anticorpi anti-RNP >1/1600 (metoda hemaglutinării)
2. Acroscleroză
3. Fenomen Raynaud
4. Miozită
5. Sinovită
* Diagnosticul pozitiv este realizat pe baza criteriului serologic (considerat criteriu obligatoriu) și prezența a cel
puțin3 criterii clinice; prezenţa criteriilor clinice 1-3 (mâini edemațiate, acroscleroză, fenomen Raynaud) implică
obligativitatea criteriului 4 (miozită) sau 5, pentru diferențierea de SSc.
258
 Diagnostic diferențial
Dat fiind polimorfismul clinic şi, mai ales, manifestărilor comune cu LES, PM, SSs şi PR,
se impune un diagnostic diferenţial pertinent cu aceste boli. Mai mult, boala nediferenţiată de
ţesut conjunctiv şi sindroamele overlap reprezintă alte patologii de luat în atenţie pentru o
corectă catalogare a pacientului [22]. Astfel:
o boala nediferențiată de țesut conjunctiv, deşiasociază elemente clinice și imunologice ca-

racteristice bolilor de ţesut conjunctiv (exemplu: artrita inflamatorie plus ANA pozitivi), nu
sunt întrunite criteriile de diagnostic pentru nici una dintre aceste; de menţionat că mai mult
de jumatate din astfel de cazuri ajung, în timp, să îndeplinească criteriile specifice de di-
agnotic pentru una din colagenoze [22];
o sindroamele overlap de tipul PR-SSc, PM-SSc, LES-sdr Sjogren, reunesc criterii de diag-
nostic pentru ambele entităţi [22].
O analiză comparativă a aspectelor clinice şi paraclinice ale BMTC versus LES, SSc, PM
sau PR este redată în tabelul 2 [22].
Tabel 2. Manifestări clinico-biologice BMTC versus LES, SSc, PM, PR
Parametri LES SSc PM PR BMTC

Clinic
Fenomen Raynaud + +++ + + +++
Hipomotilitate esofagiană + +++ + - ++
Boală pulmonară + ++ + + ++
Miozită + + +++ + ++
Poliartrită ++ + + +++ +++
Limfadenopatie + + + ++ +
Glomerulonefrită ++ ++ + + +
Scleroza difuză + +++ + - +
Biologic
hipergamaglobulinemie ++ + + + +++
Anticorpi anti-U1RNP + + + - +++
Anticorpi anti-ADNdc +++ ++ + + +
Anticorpi anti-Sm ++ - + - +
Hipocomplementemie +++ + + +
Leucopenie ++ + + + +
*interpretare: +++, foarte frecvent; ++ moderat frecvent; + rar; - absent
 Tratament
Tratamentul BMTC nu este unul specific, ci preluat din protocoalele terapeutice aferente
LES, SSc, PM/DM, PR [21]. Adaptarea terapiei se realizează în funcție de prezența dominantă
a elementelor clinice, raportat la etapa de activitate şi severitate a afectării viscerale [12, 13].
Tratamentul manifestărilor articulare include în formele ușoare (artralgii sau artrită
non-erozivă) AINS, iar în formele non-responsive doze joase de corticoterapie asociate sau nu
259
cu antimalaric de sinteză. Atenţie la adminstrarea AINS (ibuprofen), legat de riscul de menin-
gită aseptică în BMTC [22]. Pentru formele severe, refractare sau de artrită erozivă, sunt utili-
zate remisivele sintetice de tipul metotrexat-ului sau leflunomidei. Deşi cu răspuns spectaculos
pe afectarea poliarticulară refractară, utilizarea blocanților de TNF alfa nu se recomandă de-
oarece precipită manifestările lupus-like ale BMTC [21, 22].
Tratamentul manifestărilor miozitice presupune adminstrarea corticoterapiei în doze
0.5-1mg/kg/zi prednison sau echivalent asociată sau nu cu imunosupresoare de tipul azathio-
priei sau methotrexat-ului în funcţie de severitatea citolizei musculare [22]. În cazurile severe
de miozită, refractare la terapia menţionată, se preferă imunoglobulinele i.v. [22].
Tratamentul manifestărilor cutanate lupus-like de genul rash se referă, în primul
rând, la evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete şi utilizarea de creme cu ecran fotoprotector
(SPF-100), la care se asociază antimalarice de sinteză (hidroxiclorochină), eventual corticoste-
roizi topic [22].
Tratamentul manifestărilor vasculare are în atenţie deopotrivă vasculopatia periferică dig-
itală (fenomen Raynaud, ulceraţii digitale) și HTAP, făcând apel la medicaţia vasoactivă [21, 22].
Pentru fenomenul Raynaud, terapia non-farmacologică este axată pe măsuri profilactice,
respectiv evitarea factorilor declanşatori sau agravanţi (frig, cafeina, fumat, beta-blocante).
Medicația standard utilizată este reprezentată de blocanții de calciu (nifedipină, amlodipină),
vasodilatatoare periferice de tipul pentoxifilinei pentru formele moderate, în timp ce pentru
formele severe cu ulceraţii digitale, ischemie critică digitală şi/sau gangrenă se asociază pros-
taglandine (analogi de prostaciclină, iloprost, adminstrat perfuzabil, analog de PGE1, alprosta-
dil, sau derivaţi de PGI2, epoprostenol) [21, 22]. Antagoniştii receptorilor de endotelină
(bosentan) au efect profilactic în apariția de noi ulceraţii digitale. Simpatectomia digitală este
rezervată cazurilor cu ischemie digitală critică [21, 22].
HTAP secundară BMTC are indicație terapeutică în funcţie de clasa funcţională WHO
şi presupune medicaţie vasoactivă de tipul prostaciclinei, inhibitorilor de 5-fosfodiesterază
(PDE), antagoniştilor de receptori endotelină; adminstrarea blocanţilor de canale calcice este
dependentă de testul de vasoreactivitate [13, 22]. Diureticele, digoxinul, anticoagularea orală şi
oxigenoterapia nu sunt însă validate în acest context [21, 22].
Beneficiile corticosteroizilor și a ciclofosfamidei sunt raportate pe cazuri selecţionate
de HTAP asociată BMT [13, 22].
Tratamentul afectării cardiace de tipul pericarditei urmează tratamentul din LES cu
AINS asociate sau nu cu corticoterapie doze variabile (0.5-1 mg/kg/zi) în situaţia persistenţei.
Fiind catalogată ca manifestare potenţial ameninţatoare de viaţă, miocardită are indicație de
doze mari de corticoterapie orală (1mg/kg/zi prednison sau echivalent), cu pulse-terapie i.v.
prealabilă (1g metilprednisolon per adminstrare, 3 zile consecutiv), în asociere cu azathioprină,
micofenolat de mofetil sau ciclofosfamidă ca terapie de menţinere a remisiunii [22].
Tratamentul afectării gastro-intestinale în BMTC este similar cu cel din sclerodermie
pentru disfuncția esofagiană referitor la inhibitorii de pompă de protoni (omeprazol, pantopra-
zol) şi medicaţia prokinetică (metoclopramid); glucocorticoizii în doze medii (25-30mg/zi pred-
nison sau echivalent) măresc presiunea în sfincterul esofagian inferior și au un efect de
îmbunătățire a peristalticii [21, 22].
260
Tratamentul afectării pulmonare este raportat la semnificaţia clinică, făcând apel la
simplul AINS (afectare pleurală simptomatică de severitate joasă) sau corticoterapie în doze
0.5-1 mg/kg/zi oral în cazuri severe, în conformitate cu protocolul afectării serozitice din LES [22].
Alveolită fibrozantă impune asocierea ciclofosfamidei (adminstrare orală sau pulsuri
lunare iv, respectând condiţiile specifice acestei medicaţii) cu corticoterapie (1 mg/kg/zi pred-
nison oral sau pulse terapie clasică cu metilprednisolon) [22].
Tratamentul afectării renale. Forma comună de afectare în BMTC este glomerulone-
frită membranoasă, si este descrisa rar [22]. Tratamentul include la formele ușoare inhibitori
de enzimă de conversie pentru scăderea proteinuriei iar pentru formele medii corticoterapie
asociată cu micofenolat mofetil sau ciclofosfamida [22].
Tratamentul manifestărilor neurologice de tip nevralgie de trigemen se limiteza la
corticoterapie în perioadă limitată (7-10 zile) cu doze de 25-30mg/zi prednison sau echivalent,
asociata cu analgezice și anticonvulsivante de tipul carbamazepinei [22].
Tratamentul manifestărilor hematologice. Anemia, leucopenia și trombocitopenia nu
ajung severe în boală mixtă de țesut conjuctiv și de aceea nu au un tratament specific [22].
Trombocitopenia severea este foarte rară și tratamentul ei este cel clasic cu corticoterapie
1mg/kg/zi prednison sau echivalent [22].
 Prognostic
BMTC este, în general, mai bun comparativ cu LES, SScsau PM, dar devine rezervat în
cazurile de HTAP, considerata principala cauza de mortalitate [22].
Mesaje de reținut:
- Orice pacient care nu îndeplinește în totalitate criteriile de diagnostic pentru PR, LES,
SSc sau PM poate avea o BMTC.
- Particular pentru această boală este prezența tumefacțiilor la mâini, a artritei erozive cu
factor reumatoid pozitiv, a hipertensiunii arteriale pulmonare și a fenomenului Raynaud.
Foarte rar există afectare renală și de sistem nervos central
- Anticorpii anti U1-RNP sunt extrem de specifici
- Prognosticul bolii este mai bun decât la bolile de la care împrumută manifestări clinice,
dar este sever în cazul prezenței hipertensiunii arteriale pulmonare.
- Boală nu are un tratament specific decât cel similar patologiei pe care o împrumută.
BIBLIOGRAFIE
1. Ungprasert P, Crowson CS, Chowdhary VR, Ernste FC, Moder KG, Matteson EL. Epidemiology of connec-
tive tissue disorders. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45 Suppl 3:iii3-4
2. Kaneoka H, Hsu KC, Takeda Y, Sharp GC, Hoffman RW. Molecular genetic analysis of HLA-DR and HLA-
DQ genes among anti-U1-70-kd autoantibody positive connective tissue disease patients. Arthritis Rheum.
1992; 35(1):83-94.
3. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease--an apparently
distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen
(ENA). Am J Med. 1972;52(2):148-59.
4. Fenning S, Wolff-Vorbeck G, Hackl W, Krawinkel U, Luhrmann R, Northemann W, et al. T cell lines rec-
ognizing the 70-kD protein of U1 small nuclear ribonucleoprotein (U1snRNP). Clin Exp Immunol. 1995
Sep;101(3):408-13.
261
5. Greidinger EL, Zang YJ, Jaimes K, Martinez L, Nassiri M, Hoffman RW. CD4(+) T cells target epitopes
residing within the RNA-binding domain of the U1-70-kDa small nuclear ribonucleoprotein autoantigen
and have restricted TCR diversity in an HLA-DR4-transgenic murine model of mixed connective tissue dis-
ease. J Immunol. 2008 Jun 15;180(12):8444-54.
6. Casciola-Rosen L, Andrade F, Ulanet D, Wong WB, Rosen A. Cleavage by granzyme B is strongly predic-
tive of autoantigen status: implications for initiation of autoimmunity. J Exp Med. 1999;190(6):815-26.
7. Kasukawa R TT, Miyawaki S et al. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective
tissue disease. Amsterdam: Elsevier 1987.
8. Alarcon-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue
disease. Study of 593 patients. J Rheumatol. 1989;16(3):328-34.
9. Alarcon-Segovia D. Mixed connective tissue disease and overlap syndromes. Clin Dermatol.
1994;12(2):309-16.
10. Marshall JB, Kretschmar JM, Gerhardt DC, Winship DH, Winn D, Treadwell EL, et al. Gastrointestinal
manifestations of mixed connective tissue disease. Gastroenterology. 1990;98(5 Pt 1):1232-8.
11. Hagen NA, Stevens JC, Michet CJ, Jr. Trigeminal sensory neuropathy associated with connective tissue
diseases. Neurology. 1990 Jun;40(6):891-6.
12. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive therapy in lupus-
and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis
of twenty-three cases. Arthritis Rheum. 2008 Feb;58(2):521-31.
13. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in connective tissue
diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest. 2006 Jul;130(1):182-9
14. Dutschmann L, Ferreira C, De Sousa G, Miranda MI, Santos MJ, Pereira MJ, et al. Cardiac manifestations
of connective tissue diseases]. Acta Med Port. 1989;2(2):103-10.
15. Kitridou RC, Akmal M, Turkel SB, Ehresmann GR, Quismorio FP, Jr., Massry SG. Renal involvement in
mixed connective tissue disease: a longitudinal clinicopathologic study. Semin Arthritis Rheum.
1986;16(2):135-45.
16. Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, et al. Clinical and immunoserological
characteristics of mixed connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension. Scand
J Immunol. 2006 Jul;64(1):69-76.
17. Grader-Beck T, Wigley FM. Raynaud's phenomenon in mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin
North Am. 2005;31(3):465-81
18. Smolen JS, Steiner G. Mixed connective tissue disease: to be or not to be? Arthritis Rheum. 1998;41(5):768-
77.
19. Kaneoka H, Hsu KC, Takeda Y, Sharp GC, Hoffman RW. Molecular genetic analysis of HLA-DR and HLA-
DQ genes among anti-U1-70-kd autoantibody positive connective tissue disease patients. Arthritis Rheum.
20. Rosen A, Casciola-Rosen L. Clearing the way to mechanisms of autoimmunity. Nat Med. 2001;7(6):664-5.
21. Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblat M. Rheumatology. Sixth edition. Elsevier 2015
22. Beyer C, Distler O, Distler JHW, Connective Tissue Diseases: Concepts and Overlap Syndromes, In: EU-
LAR. Textbool on Rheumatic Diseases, ed Bijlsma J, coed sa Silva JA< Hachulla E, Dogerty M, Cope A,
Liote F, BMJ Group 2012; pp 457-475
262
CAPITOLUL XI.
MIOPATII INFLAMATOARE IDIOPATICE
20. MIOPATII INFLAMATOARE IDIOPATICE
Denisa Predețeanu
Miopatiile inflamatoare idiopatice (MII) sau miozitele reprezintă un grup heterogen de

afecţiuni rare caracterizate prin slăbiciunea musculaturii proximale a membrelor ca urmare
a unui proces inflamator cronic şi nesupurativ al muşchiului scheletic striat și uneori al
pielii cu evoluție la atrofii și contracturi musculare. Polimiozita (PM), dermatomiozita
(DM), miozita cu corpi de incluziune (MCI) și miopatia necrotică mediată imun (MNMI) sunt
cele 4 afecțiuni majoreintegrate actualmente în grupul MII, ele prezentând, alături de
caracteristica comună a grupului manifestată prin slăbiciunea musculaturii proximale a
membrelor, elemente clinice și histopatologice diferite.
 Epidemiologie
MII sunt boli relativ rare. Estimările epidemiologice sunt dificil de obţinut, deoarece
bolile sunt neobişnuite şi, în plus, lipsesc criterii de diagnostic acceptate universal și există
diferențe majore geografice de codificare și raportare a cazurilor.
Este important de subliniat că incidența și prevalența generală actuală a MII este în
creștere față de cea raportată anterior datorită conștientizării medicilor asupra heterogenicității
acestui grup de boli și a progreselor în performanța diagnostică și a managementului corect al
acestor bolnavi. O revedere sistematică a literaturii de specialitate între 2008 si 2013 arată că
incidența generală este de 1,16-19/milion/an, iar prevalența generală este de 2,4-33,8/100 000
indivizi [1].
În general,vârsta de debut pentru MII are o distribuţie cu vârfuri între 10 şi 15 ani la
copii şi 45 şi 60 ani la adulţi, acest aspect susţinând conceptul formelor separate la copii faţă de
adulţi. Astfel, dacă la copii predomină DM juvenilă asociată cu vasculită, la adulţi predomină
PM asociată cu neoplazie sau cu alte boli ale ţesutului vasculo-conjunctiv. Femeile sunt afectate
mai frecvent decât bărbaţii, rata generală femei/bărbaţi fiind de 2,5/1. Dacă în DM juvenilă rata
femei/bărbaţi este 1/1, în PM asociată cu alte boli ale ţesutului vasculo-conjunctiv ea este de 8-10/1.
MCI este cea mai comună formă de MII la bărbați de peste 50 ani. MNMI este o entitate
recent recunoscută, existând actualmente o incidență crescută a acestei forme de MII justificată
de folosirea de statine.
263
 Etiopatogenie
Cauza MII este incomplet cunoscută, dar se presupune a fi multifactorială,
considerându-se că în producerea lor factorii imuni şi factorii de mediu acţionează simultan sau
succesiv la indivizi susceptibili genetic.
1. Factorii imuni: Asocierea MII cu alte boli autoimmune (tiroidita Hashimoto,

diabetul zaharat de tip I, ciroza biliară primitivă, infecţia hepatică cu virus C etc.) precum şi
prezenţa unor autoanticorpi specifici miozitei, detectaţi aproape exclusiv în aceste suferinţe şi
îndreptaţi împotriva unor complexe citoplasmatice ARN-proteine (ribonucleoproteine)
implicate în procesul de sinteză proteică și a unor autoanticorpi asociați miozitei prezenți și
în alte boli inflamatoare ale țesutului vasculo-conjunctiv susţin rolul autoimunităţii în
etiopatogenia acestui grup de suferinţe. Autoanticorpii specifici miozitici în asociere cu
anticorpii asociați miozitei sunt prezenți în 50-60% dintre pacienții cu MII, ei permițând o mai
bună caracterizare clinică a suferințelor integrate în acest grup în momentul diagnosticului.
o Autoanticorpii specifici miozitei recunosc ţinte antigenice multiple (tipuri de tARN,
aminoacil-tARN sintetaze, componente ale ,,signal recognition particle” SRP, factori
translaţionali, componente ale complexului de remodelare a nucleozomului), dar cei mai
importanţi sunt cei direcţionaţi împotriva aminoacil-tARN sintetazelor. Prevalenţa
autoanticorpilor anti-aminoacil-tARN sintetaze în cadrul MII este de 34,4%. Este de
menționat faptul că autoanticorpii anti-Jo-1 sunt cei mai prevalenți în PM, iar
autoanticorpii anti-Mi2 sunt cei mai prevalenți în DM. Noi autoanticorpi specifici
miozitici (anti-CADM-140, anti-p155/140, anti-200/100) precum și țintele lor
antigenice au fost identificate recent, stabilindu-se totodată și prevalența lor în cadrul
grupului MII și asocierea lor cu anumite subseturi clinice de boală.
Prezenţa autoanticorpilor specifici miozitei se asociază cu subseturi clinice distincte
de boală, ei având valoare predictivă a determinărilor de organ extramusculare și chiar
a evoluției bolii sub tratament. Astfel, identificarea autoanticorpilor anti-sintetaze
îndreptați față de variate aminoacil-tARN sintetaze care catalizează legarea
aminoacizilor la ARN-ul corespunzător se asociază puternic cu sindromul anti-sintetază
care constă din miozită (PM>DM), boală interstiţială pulmonară (40-60%), artrită
(deformantă, neerozivă), “mâna mecanicului”, fenomen Raynaud şi febră, având un
răspuns favorabil la terapia cortizonică. De menționat că autoanticorpii anti- aminoacil-
tARN sintetaze pot fi prezenți la pacienții cu MII chiar înainte de apariția simptomelor
musculare.
Asocierea miozitei cu autoanticorpi anti-signal recognition particle (SRP) îndreptați
față de o proteină citoplasmatică cu rol în recunoașterea și translocarea proteinelor nou
sintetizate de-a lungul reticulului endoplasmic defineşte PM severă, extensivă cu
afectare cardiacă, rată de mortalitate crescută şi răspuns slab la terapia
imunomodulatoare standard. Prezenţa autoanticorpilor anti-Mi2 îndreptați față de o
helicază nucleară defineşte DM clasică cu rash cutanat, eritem periunghial şi răspuns
bun la terapia cortizonică. Autoanticorpii anti-clinical amiopatic dermatomyositis-140
(CADM-140) care recunosc drept autoantigen melanoma differentiation-associated
gene5 (MDA5) se întâlnește la populatia asiatică caracterizînd DM amiopatică cu
264
manifestări cutanate fără sindrom miopatic in asociere cu pneumopatia interstitială
severă. Anticorpii anti-p155/140 sunt îndreptați față de transcriptional intermediary
factor 1 (TIFI-γ) și sunt asociati frecvent cu malignitatea avînd o sensibilitate de 70%
și o specificitate de 89%. Anticorpii anti-200/100 îndreptați față de 3hidroxi-3-
metilglutaril CoA reductaza (HMG/CoA-reductaza) caracterizează MNMI indusă de
statine (Tabel 1) [2]. De menţionat că nu este încă stabilit actualmente dacă
autoanticorpii specifici miozitei au rol în mecanismul imunopatogenic al bolii sau ei
sunt numai un epifenomen.
Tabel 1. Autoanticorpi specifici miozitei, asocieri clinice, frecvență [2]

Autoanticorpi Autoantigen țintă Aspect clinic Frecvență (%)
Anti-sintetază Aminoacil-tARN sintetaza “Mâna mecanicului”, artrită, 30-40
fenomen Raynaud,
pneumopatie interstițială,
miozită, febră
Jo-1 Histidil-tARN sintetaza 20
PL-7 Treonil-tARN sintetaza <5
PL-12 Alanil-tARN sintetaza <5
OJ Izoleucil-tARN sintetaza <5
EJ Glicil-tARN sintetaza <5
KS Asparaginil-tARN sintetaza <5
Ha Tirosil-tARN sintetaza <1
Zo Fenilalanil-tARN sintetaza <1
Anti-CADM-140 Melanoma differentiation- Pneumopatie interstițială 50-73
associated gene 5 (MDA5) severă la populația asiatică (populația
asiatică)
Anti-p155/140 Transcriptional intermediary Malignitate 13-21
factor 1 γ (TIF I-γ)
Anti-SRP Signal recognition particle (SRP) Miopatie necrozantă, afectare 5-10
CV
Anti-Mi2 Helicaza nucleară Dermatomiozită cutanată <10
clasică
Anti-200/100 3-hydroxy-3-metilglutaril Miopatie necrotizantă asociată <10
coenzima A reductaza cu statine
(HMG-CoA) reductaza
o Autoanticorpii asociați miozitei apar frecvent la pacienții cu MII, prevalența lor fiind
de aproximativ 41,4%. Astfel, autoanticorpii anti-PM-Scl și autonticorpii anti-Ku
caracterizează pacienții cu sindrom overlap miozită-sclerodermie, iar autoanticorpiii
anti Ro (SS-A) se corelează cu manifestări clinice de sindrom Sjogren și LES [3].
o Mecanismele imunopatogenice au dobândit recent rol important în inducerea MII.
Modalitatea prin care agenţii etiologici produc boala este considerată a fi de ordin
imunologic, dar ponderea mecanismului fundamental de producere a leziunii, prin
mediere imună celulară sau humorală, este diferită în funcţie de tipul de MII. Este
cunoscut de multă vreme că examinarea biopsiilor musculare prin tehnici de
imunofluorescenţă arată o distribuţie diferită a limfocitelor în infiltratul inflamator
265
mononuclear la pacienţii cu DM pe de o parte şi PM sau MCI pe de altă parte, aceasta
pledând pentru mecanisme diferite de producere a entităţilor menţionate.
Astfel, în DM limfocitele B sunt relativ frecvente în regiunea perivasculară unde se
identifică şi componente ale complementului (complexul de atac al membranei/C5-9), aceasta
arătând că există o injurie vasculară iniţială cu microangiopatie şi ischemie musculară. Alături
de limfocitele B se identifică în proporţie crescută şi celule T helper (CD4+) situate în special
perivascular şi în perimisium. Există de asemenea în endomisium şi rare celule T activate care
sunt celule T citotoxice (CD8+). Aceste observaţii susţin ideea existenţei în DM a unui
mecanism imun mediat predominant humoral. Atrofia perifasciculară a fibrelor musculare
striate este caracteristică şi este atribuită efectelor ischemice.
În contrast, în PM şi MCI limfocitele B sunt rare, dar se remarcă prezenţa în
endomisium a celulelor T citotoxice (CD8+) acompaniate de macrofage care invadează fibrele
musculare non-necrotice. În plus, moleculele HLA de clasa I, care în mod normal isi pierd
expresia de pe fibrele musculare în cursul dezvoltării lor, vor avea o expresie crescută pe fibrele
musculare la pacienții cu miozită și, prin funcția lor de prezentare a antigenului endogen sau
viral celulelor T citotoxice CD8+, vor produce moartea celulelor musculare prin efect citotoxic
direct al celulelor TCD8+. Examinarea ultrastructurală arată că fibrele musculare au aspect de
“fagure de miere” prin cavităţi pline cu macrofage şi celule T citotoxice (CD8+) care îşi trimit
prelungiri în miocite. În MCI examinarea histologică a grupelor musculare cel mai intens
afectate evidenţiază modificări asemănătoare PM, constând în inflamaţie în endomisium şi
perimisium, necroză şi regenerări de fibre musculare striate asociate cu atrofie. Tehnicile de
imunohistochimie arată prezenţa de limfocite T citotoxic (CD8+) şi macrofage care invadează
fibrele musculare non-necrotice şi ulterior le distrug. Caracteristica histologică a MCI constă în
evidenţierea la microscopul optic prin colorația cu tricrom pe preparatele la gheață a unor
vacuole înconjurate de material granular situat în interiorul fibrelor musculare. La microscopia
electronică s-a constatat că aceste granulaţii conţin filamente de 15-20 nm prezente în special
în citoplasmă şi mai rar în nucleu în imediata vecinătate a vacuolelor. Aceste granulaţii au fost
identificate ca fiind depozite de amiloid, explicând astfel răspunsul slab la tratament al acestui
tip de miopatie. Aceste constatări arată că, spre deosebire de DM, în PM şi MCI injuria
musculară este produsă printr-un mecanism imun mediat predominant celular [4, 5].
În MNMI biopsia musculară arată necroză extensivă a fibrelor musculare cu infiltrat
inflamator limfocitar minim în asociere cu o expresie crescută a moleculelor HLA de clasa I pe
fibrele musculare necrotice [6].
Se consideră actualmente că expresia crescută a moleculelor HLA de clasa I pe suprafaţa
celulelor musculare striate degenerate sau regenerate de la pacienţii cu MII este implicată în
inducerea slăbiciunii musculare şi pierderea funcţiei musculare chiar în absenţa infiltratului
inflamator sau distrucţiei fibrei musculare striate prin dezvoltarea ţesutului fibros sau grăsos.
o Citokinele au roluri importante în procesele imuno-inflamatoare şi probabil că participă
şi în imunopatogenia MII. Studiile imunohistochimice pe biopsii musculare de la
pacienţii cu MII arată expresii crescute de TNFα şi IL-1 β, ele fiind produse predominant
de către celulele mononucleare activate din leziunea histologică musculară. TNFα şi IL-
1 β sunt implicate în creşterea expresiei moleculelor HLA de clasa I pe suprafaţa
celulelor musculare striate de la pacienţii cu MII, deşi acest efect este mai diminuat
decât cel mediat prin IFNγ [7].
266
o Apoptoza. Studii recente atribuie apoptozei semnificaţie importantă în etiopatogenia
MII. Apoptoza mediată prin Fas/FasL şi TNF-R1/TNFα este importantă în MII, aceasta
fiind susţinută de expresia crescută a Fas şi TNF-R1 pe suprafaţa celulelor musculare
striate şi a celulelor mononucleare inflamatoare din leziunea histologică musculară. Este
stabilit actualmente că la pacienţii cu MII apoptoza este blocată intracelular prin
expresia crescută local a variate molecule antiapoptotice cum este Fas–associated death
domain-like IL-1 converting enzyme (FLICE)-inhibitory protein [8].
2. Factorii exogeni implicaţi în etiologia MII sunt factorii infecţioşi, medicamentele,

neoplazia și razele UV.
o Factori infecţioşi cunoscuţi a fi candidaţi în producerea suferinţei musculare sunt

viruşii şi paraziţii.
Viruşii implicaţi în inducerea MII sunt picornaviruşii şi retroviruşii. Se consideră că
există anumite similitudini structurale între proteine virale şi proteine self cum sunt aminoacil-
tARN sintetaza în aşa fel încât prin mecanismul de ”mimetism” molecular anticorpii antivirali
produşi în cursul unei infecţii virale sunt îndreptaţi şi împotriva aminoacil-tARN sintetazei.
Retroviruşii umani (HTLV-1, HIV) prezintă cea mai convingătoare asociaţie cu MII.
Boala asociată cu infecţia cu HIV poate apare în orice stadiu al infecţiei, sugerând că virusul
însuşi, mai mult decât modularea imună, este factorul cauzativ. Caracteristicile clinice,
electromiografice, patologice şi imunocitochimice sunt identice cu boala seronegativă.
Antigenele HIV nu au fost localizate în interiorul fibrei musculare scheletice ci numai în
infiltratul celular limfoid care caracterizează suferinţa, aceasta implicând că replicarea virală
nu apare în fibrele musculare. Caracteristici imunopatologice similare au fost descrise şi în
infecţia cu HTLV-1.
Dintre paraziţi, Toxoplasma gondi şi Borrelia burgdorferi sunt implicaţi ca factori
etiologici ai unor forme de MII, deşi în mod obişnuit nu există o legătură între o boală parazitară
şi dezvoltarea ulterioară a unei miozite. Deşi aceste organisme nu pot fi cultivate din muşchi şi
nu au fost găsite în ţesuturile pacienţilor cu MII, prezenţa unor titruri crescute de anticorpi anti-
Toxoplasma gondi susţine ideea că, cel puţin pentru unele cazuri de PM, ele ar fi consecinţa
unei infecţii cu toxoplasma.
o Medicamentele capabile de producerea unei miopatii sunt: clorochina şi
hidroxiclorochina, colchicina, corticosteroizii, D-penicilamina, statinele etc. De
menționat că cel mai frecvent medicamentele produc miopatie foarte asemănătoare
clinic cu PM dar care se ameliorează la intreruperea tratamentului; de menționat că în
situația în care miopatia medicamentoasă NU se ameliorează la scoaterea
medicamentului respectiv, s-ar putea lua in discuție valoarea de “trigger” al
medicamentului respectiv pentru inducerea unei MII. Biopsia musculară a unui pacient
cu miopatie indusă de medicamente arată necroză importantă cu inflamație redusă.
Mecanismele prin care medicamentele induc miopatie nu sunt cunoscuteîn totalitate.
Cea mai comună miopatie indusă de medicamente este miopatia indusă de statine
caracterizată prin dureri și crampe musculare.Prognosticul este favorabil cu refacere spontană
după întreruperea statinei. O variantă a miopatiei indusă de statine este MNMI indusă de statine
care se caracterizează prin cresteri foarte mari de CK, uneori cu rabdomioliză și risc de
267
insuficiență renală precum și cu niveluri crescute de autoanticorpi anti-200/100 (anti-HMGCoA
reductaza); există o asociere a MNMI indusă de statine cu genele HLA de clasa a II-a și mai
ales cu HLA-DRB1*1101.
Glucocorticoizii, in special in doze mari și pentru perioade lungi de timp, pot induce
miopatie cortizonică cu caracteristici clinice și paraclinice definite. Miopatia cortizonică poate
apare la pacienții cu MII in cursul tratamentului cortizonic ridicând probleme evidente de
diagnostic diferențial.
Alcoolul poate rar induce o rabdomioliză acută, dar cel mai frecvent produce o miopatie
cronică în care biopsia musculară arată acumulare de lipide în fibrele musculare și absența
inflamației.
Clorochina și hidroxiclorichina sunt de asemenea miopatice; deși hidroxiclorochina este
indicată in tratamentul manifestărilor cutanate din DM, perioda de utilizare este limitată tocmai
datorită efectului ei miopatic.
o Neoplazia se asociază frecvent cu anumite forme de MII si în special cu DM care este
cea mai importantă manifestare paraneoplazică reumatologică. Riscul crescut al
pacienților cu DM de a dezvolta o neoplazie este atât la debut cât și în cursul a
aproaximativ 10 ani de evoluție a bolii reumatologice. Este cunoscut faptul că DM cu
autoimunitate negativă (anti-tARN sintetaza, anti-Mi2), cu sindrom inflamator
nespecific absent (VSH, fibrinogen, proteină C reactivă) și valori normale de CK au
riscul cel mai mare de a se asocia cu o neoplazie.
Neoplasmele cele mai frecvent asociate cu DM ca paraneoplazie sunt cele de plămân,
sân, ovar, uter, laringe, stomac, colon; de menționat că și neoplaziile hematologice cum sunt
limfoamele se pot asocia cu DM.
Consecința clinică a riscului crescut a DM de a se asocia cu o neoplazie este necesitatea
unui screening complet pentru neoplazie atât la debutul bolii cât și în cursul evoluției ei.
Pentru PM, asocierea cu o neoplazie este nesigură [9].
o Radiațiile UV sunt de asemenea implicate in inducerea leziunilor caracteristice DM și
aceasta este susținută de apariția leziunilor cutanate caracteristice bolii pe suprafețe ale
corpului expuse la soare.
3. Terenul genetic. Există o asociere caracteristică a suferinţei cu un anumit fenotip

HLA. Astfel, peste 50% dintre pacienţi aparţin fenotipului HLA-DR3 care este aproape constant
asociat cu HLA-B8 şi pacienţii cu autoanticorpi anti t-RNA sintetaza aparţin fenotipului HLA-
DRw52.
Manifestările clinice ale bolii depind de tipul de MII şi de momentul examinării

pacientului.
1. Manifestările generale sunt reprezentate de febră, inapetenţă, scădere ponderală,
sindrom Raynaud. De menţionat că 20% dintre pacienţi pot prezenta o neoplazie care poate
precede sau succede boala inflamatoare musculară.
2. Manifestările musculare sunt urmarea miopatiei care poate afecta orice muşchi
striat. Cea mai frecventă manifestare musculară este slăbiciunea musculară (80-90%). Scăderea
268
forţei musculare se instalează cel mai frecvent în mod lent (săptămăni, luni, mai rar ani).
Interesarea este simetrică şi se produce iniţial la segmentele proximale ale membrelor, mai ales
la membrele inferioare, făcând uneori imposibilă flexia coapsei pe abdomen şi creind
dificultăţi la ridicatul de pe scaun sau la urcatul şi coborâtul treptelor (>90%).
Interesarea musculaturii centurii scapulare (> 85%) fac dificilă ridicarea braţelor, pieptănatul,
etc. În stadiile iniţiale de boală se remarcă tumefierea musculară cu evoluţie tardivă spre atrofie
asociată cu contracturi musculare şi calcinoză. Afectarea muşchilor flexori ai cefei făcând difi-
cilă ridicarea capului de pe pernă ca şi menţinerea poziţiei ortostatice semnifică o formă
agresivă de boală. Muşchii globilor oculari nu sunt interesaţi niciodată, cu excepţia rarelor
cazuri de asociere a bolii cu miastenia gravis.
3. Manifestările tegumentare sunt prezente la aproximativ 40% dintre pacienţi.
Interesarea tegumentului, în cadrul DM, se exprimă prin rash net delimitat față de tegumentul
normal și care apare mai ales la faţă, scalp şi ceafă. Localizarea la faţă se face periorbitar cu
edem al pleoapelor de culoare violaceu-liliachie (“rash heliotrop”) sau la nivelul obrajilor și
nasului cu eritem de culoare rosie-violacee cu afectarea sanțului nazo-labial. Pe gât se descrie
un eritem în ” V “, iar pe umeri sub formă de ”şal”. Se mai descriu şi erupţii eritemato-maculo-
papuloase, formate din pete proeminente de culoare roşie-violet, scuamoase, localizate pe faţa
dorsală a articulaţiilor mâinilor, la nivelul coatelor, genunchilor şi maleolei mediale fie ca
papule (papule Gottron) sau macule (semn Gottron). Prin dilatarea anselor capilare,
patul unghial devine hiperemic, iar periunghial se observă deseori hipertrofia cuticulei
periunghiale cu telangiectazii. “Mâna mecanicului“ se caracterizează printr-o erupţie de tip
exfoliativ pe faţa palmară a primelor trei degete ale mâinii.
La mulţi pacienţi în ţesuturile moi se dezvoltă calcificări în mase compacte sau lineare
(mai ales în tegument, ţesut subcutanat, fascii).
De menţionat că 10% dintre pacienţi pot prezenta manifestări tegumentare de DM
confirmate bioptic, dar fără dovada clinică şi paraclinică de afectare musculară, situaţie
cunoscută ca DM amiopatică sau DM sine miozita. Infecţia cu Trichinella spiralis, dermatita
de contact şi unele medicamente (hidroxyureea, D-penicilamina, acidul niflumic, etc.) pot cauza
modificări cutanate care mimează cu DM.
Rash facial, rash toracic “in V” Papule Gottron

Fig. 1. Manifestări tegumentare în DM-2010 (colecția Spital Clinic „Sf. Maria”)
269
4. Manifestări articulare sunt reprezentate de artralgii sau artrite ale mâinilor bilateral,
acute sau cronice, foarte asemănătoare cu cele din PR dar nicodată erozive.
5. Manifestările viscerale semnifică evoluţia severă a bolii:
o Manifestările gastro-intestinale sunt urmarea miozitei musculaturii faringiene
posterioare şi a celei esofagiene din treimea superioară cu structură de fibră musculară striată.
Cele mai comune manifestări gastro-intestinale sunt legate de anomalii motorii, dar
manifestările amenințătoare de viață sunt secundare vasculopatiei ischemice.
Pacienții pot avea dificultate în deglutiție și regurgitare nazală, peristaltică esofagiană
și gastrointestinală anormală, reducerea mobilității gastrointestinale, hernie hiatală cu esofagită
de reflux și formare ulterioară de stricturi.La producerea disfagiei mai contribuie, printr-un
mecanism neelucidat, afectarea sfincterului esofagian inferior cu structură de fibră musculară
netedă. Disfagia reprezintă un semn de gravitate şi de prognostic sever al bolii. Procesul
inflamator duce la modificări în endoteliul arterelor mici și capilarelor cu ischemie și necroză
în orice parte a tractului gastro-intestinal, rezultând în ulcerație, perforație și hemoragie.
o Manifestările pulmonare reprezintă cea mai frecventă afectare extramusculară,
apărând la 40% dintre pacienții cu PM/DM; există multiple pattern-uri ale afectării pulmonare
în PM/DM, boala pulmonară interstițială (BPI) fiind cea mai frecventă. Implicarea muşchilor
intercostali şi a diafragmului reprezintă principalul mecanism al afectării pulmonare din
PM/DM; o condiție potențial fatală, pneumonia de aspirație, apare la 17% dintre pacienții cu
PM/DM cu afectare pulmonară. Autoanticorpii anti-aminoacil-tARN sintetaza (anti-Jo-1, anti-
PL-7, anti-PL-12 etc) determină frecvența, evoluția și severitatea BPI la pacienții cu PM/DM,
ei putând avea și valoare predictivă.
Diagnosticul afectării pulmonare la pacienții cu PM/DM se stabilește pe baza acelorași
elemente utilizate in toate bolile de țesut vasculo-conjunctiv cu afectre pulmonară: examen
clinic (tuse seacă, dispnee de efort), radiografia pulmonară (desen interstițial accentuat
infrahilar), probe funcționale respiratorii (disfuncție ventilatorie de tip restrictiv) cu reducerea
capacității de difuziune alveolo-capilară a monooxidului de carbon, examen CT pulmonar de
înaltă rezoluție (desen interstitial de tip “fagure de miere”); lavajul bronhoalveolar cu cercetarea
celularității oferă cea mai fidelă informație referitoare la activitatea bolii.
Este important de subliniat că afectarea pulmonară poate fi observată și la pacienți fără
afectare musculară evidentă.
o Manifestările cardio-vasculare clinice sunt rare. Miocardita este responsabilă
de apariţia tulburărilor de ritm şi conducere atrio-ventriculare sau intraventriculare. Fenomenul
Raynaud, semnificând implicarea arteriolelor digitale, este întâlnit în MII mai ales în asociere
cu hipertrofia cuticulară și teleangiectaziile periunghiale [10].
Examenele de laborator utilizate în diagnosticarea bolii sunt variate şi sunt reprezentate
de:
1. Creşterea nivelului enzimelor serice de origine musculară - creatinkinaza (CK),
adolaza (ALD), transaminaza glutamoxalacetică (TGO) şi lacticodehidrogenaza (LDH) -
confirmă prezenţa sindromului miopatic.
270
CK există în ser sub forma a trei izoforme: MM, MB şi BB. Izoforma MM predomină
în muşchiul scheletal şi cardiac. Izoenzima MB este găsită predominant în muşchiul cardiac, ea
fiiind un component minor şi al muşchiului scheletal mai ales în faza embrionară şi de
regenerare. Izoenzima BB este majoră în creier şi muşchiul neted. Prezenţa unor nivele crescute
de CK impune stabilirea sursei tisulare a enzimei. Exerciţiile fizice atât izometrice cât şi
aerobice, medicamentele (morfina, benzodiazepina şi barbituricele), injuriile hipoxice şi
inflamatoare produc creşteri ale nivelului seric al CK.
În MII CK este crescută de aproximativ 10 ori normalul. Are mare valoare diagnostică
şi prognostică, fiind un indicator sensibil al extensiei necrozei fibrei musculare util pentru
monitorizarea pacienţilor sub tratament. În MII majoritatea nivelurilor serice crescute ale CK
rezultă din necroza musculară, creşterile fiind atribuite izoformei MM. Totuşi, izoforma MB
poate apare în miozita fără afectare cardiacă.
Extrem de rar valorile CK sunt normale. Această situaţie poate fi întâlnită când există
un inhibitor circulant al CK, în formele tardive de boală cu atrofii musculare severe sau când
boala se asociază cu o neoplazie.
Alte enzime de origine musculară (ALD, TGO, LDH) sunt utilizate împreună cu CK in
dignosticul pozitiv al bolii şi monitorizarea pacienţilor sub tratament.
Pacienţii cu MII pot prezenta şi creşteri ale excreţiei urinare de creatină, precum şi valori
crescute ale mioglobinei serice şi uneori mioglobinurie.
2. Explorarea electromiografică (EMG) prezintă traseu de tip miopatic. Înregistrarea
constă în apariţia de fibrilaţii spontane de repaus, asociate cu potenţiale polifazice de durată
scurtă şi amplitudine mai mică decât normalul produse de contracţia musculară voluntară
precum şi descărcări pseudomiotonice bizare, repetitive de mare frecvenţă evocate de
contracţia muşchiului prin inserţia unui electrod. De menţionat că triada completă este găsită
la 40% dintre pacienţi şi că 10-15% dintre pacienţi pot prezenta EMG normală.
EMG este utilă şi pentru selectarea muşchiului în vederea efectuării biopsiei musculare.
3. Biopsia musculară practicată în zone musculare care nu au suferit traumatisme,
injecţii și care nu au fost supuse studiului EMG dă informaţii variate în diversele faze evolutive
ale bolii (Fig. 3).
Astfel, în faza inițială, activă a bolii explorarea morfologică arată următoarele
modificări ale fibrei musculare striate: degenerescenţă vacuolară a fibrelor musculare, necroză
miofibrilară dispusă focal sau segmentar, infiltrat cu celule mononucleare (limfocite,
plasmocite, macrofage) dispus în endomisium şi perimisium cu invadarea fibrelor musculare în
cazul PM şi MCI sau perivascular fără invadarea fibrelor musculare în DM, angiită a vaselor
pielii, ţesutului subcutan şi tractului intestinal cu tromboze şi microinfarcte. Internalizarea
nucleilor fibrelor musculare și omogenizarea lor sunt alte caracteristici ale fazei acute a bolii.
În faza tardivă, cronică a bolii se remarcă: fibrozare endomisială şi perimisială, atrofie
perifasciculară, semne de regenerare miofibrilară, calcificări musculare.
271
Infiltrat inflamator mononuclear Internalizarea nucleilor fibrelor musculare
Fig. 2. Aspectul histologic al biopsiei musculare în MII-MO (colecția Spital Clinic “Sf.
Maria”)
4. Biopsia tegumentară se practică numai în DM, leziunile histologice din tegumentul

afectat fiind identice cu cele de tip lupic: atrofie epidermică, vacuolizarea celulelor bazale,
dilataţie vasculară în derm asociată cu infiltrat limfocitar.
5. Creşterea reactanţilor serici ai fazei acute a inflamaţiei: VSH-ul, alfa 2 globulina,
proteina C reactivă, fibrinogenul înscriu valori patologice în perioadele de activitate ale
suferinţei.
6. Anomaliile imunologice identificate în variatele momente ale evoluţiei bolii sunt
dominate de prezenţa autoanticorpilor:
-autoanticorpi specifici miozitei (anti-aminoacil-tARNsintetaza, anti-SRP, anti-Mi2
etc) care definesc subtipuri stabile de boală cu răspunsuri variate la tratament și caracteristici
prognostice stabilite
-autoanticorpi asociaţi miozitei (ANA, FR, anti-RNP, anti-PM/Scl, anti-Ku) care fiind
lipsiţi de specificitate se întâlnesc şi în alte suferinţe ale ţesutului vasculo-conjunctiv (LES,
scleroză sistemică, sindrom Sjogren etc.)
De menţionat că pacienţii cu MII mai pot prezenta şi alte anomalii imunologice
(hipergammaglobulinemie, complexe imune circulante etc.) lipsite de specifictate.
272
7. Anomalii capilare vizibile la capilaroscopie sub forma modificărilor distrofice ale
capilarelor periunghiale apar în special în DM asociată cu alte boli de colagen sau în PM cu
sindrom Raynaud.
8. Imaging prin rezonanță magnetică (IRM) de tip “hole-body”, folosind short tau
inversion recovery (STIR) sau imagini de tip T1-și T2-weighted poate distinge între mușchiul
normal, edem ca semn de inflamație și fibroză ca eveniment final al procesului inflamator. Deși
poate stabili extensia procesului inflamator muscular, poate indica locul de elecție al unei
eventuale biopsii musculare și poate fi utilizat în urmărirea răspunsului la tratament, IRM nu
poate înlocui biopsia musculară datorită lipsei ei de specificiate.
9. Alte investigaţii cum sunt videofluoroscopia faringo-esofagiană, studiul transferului
alveolo-capilar al monooxidului de carbon (DLco) şi scintigrafia miocardică sunt indicate
pentru stabilirea determinărilor viscerale ale bolii în stadiu infraclinic.
Există multiple seturi de criterii vechi și noi utilizate în diagnosticul și clasificarea MII.
Este de menționat faptul că criteriile mai vechi sunt sensibile, dar nu sunt specifice deși sunt
incă folosite in studii clinice și astfel sunt responsabile de includerea de pacienți care nu au MII.
Diagnosticul pozitiv al PM/DM se bazează încă pe criteriile lui Bohan și Peter din 1975
(Tabel 2)[11, 12].
Tabel 2. Criterii diagnostice pentru PM/DM (Bohan şi Peter) [11, 12]
1. Slăbiciune musculară simetrică a muşchilor extremităţilor şi muşchilor

anteriori ai gâtului, progresând pe perioade de săptămâni sau luni cu sau fară disfagie sau
afectare a musculaturii respiratorii
2. Biopsie musculară arătând necroza fibrelor musculare de tip 1 și 2, fagocitoză,
regenerare, atrofie perifasciculară, variaţie în mărimea fibrelor musculare şi infiltrat
inflamator (endomisium, perimisium, perivascular)
3. Creşterea enzimelor serice musculare (CK, AL, TGO, LDH)
4. Modificări electromiografice (EMG) cu potenţiale polifazice scurte, mici și de
amplitudine joasă, cu fibrilaţii spontane chiar în repaos secundare iritabilităţii inserţionale
şi cu descărcări repetitive bizare de înaltă frecvenţă.
5. Manifestări dermatologice (rashuri cutanate caracteristice de DM)
PM definită: criteriile 1-4; PM probabilă: 3 dintre criteriile 1-4; PM posibilă: 2 dintre

criteriile 1-4
DM definită: criteriul 5 și 3 dintre criteriile 1-4; DM probabilă: criteriul 5 și 2 dintre criteriile
1-4; DM posibilă:criteriul 5 și 1 dintre criteriile 1-4.
În 1997, Targoff și colaboratorii au propus un nou set de criterii de clasificare pentru

MII bazate pe criteriile lui Bohan și Peter cu includerea autoanticorpilor specifici miozitei [13].
273
Tabel 3. Criterii de clasificare pentru MII (Targoff) [13]
1.Excluderea altor miopatii (toxice,metabolice, infecțioase, distrofice, genetice)

2.Criterii de clasificare primare
- Criterii de clasificare Bohan și Peter (DM: rash heliotrop, papule Gottron
sau semn Gottron): 1-5
- Oricare dintre autoanticorpii specifici miozitei: anti-tARN sintetaza, anti-
Mi2 sau anti-SRP
MII definită: oricare 4 din 6
MII probabilă: oricare 3 din 6
MII posibilă: oricare 2 din 6
Ținând seama de faptul că în MII afectarea pulmonară este comună și că autoanticorpii

anti-tARNsintetaza marchează prezența sau preced dezvoltarea BPI, o entitate clinică nouă
denumită sindromul anti-sintetaza a fost identificată recent și criterii de diagnostic au fost
propuse [14].
Tabel 4. Criterii diagnostice pentru sindromul anti-sintetaza (Solomon) [14]
Criterii majore
1. BPI (neexplicată prin expuneri la factori de mediu, ocupaționali sau droguri)
2. PM/DM în conformitate cu criteriilr lui Bohan și Peter
Criterii minore
1. Artrita
2. Fenomenul Raynaud
3. Mâna mecanicului
Criterii diagnostice pentru sindromul anti-sintetaza: prezența oricărui autoanticorp anti-
tARN sintetaza+2 criterii majore sau 1 criteriu major și 2 criterii minore
 Forme clinice
Stabilirea diagnosticului de sindrom miopatic (clinic, imunobiochimic,
electromiografic, histologic) impune ulterior identificarea formei clinice de MII.
PM idiopatică primară apare la 1/3 dintre bolnavi. Are un debut
insidios, interesează mai ales musculatura centurii pelvine, 25% dintre bol-
navi prezintă disfagie, iar 1/3 au manifestări cardiace. Se asociază relativ frecvent cu
autoanticorpi anti-t-ARN sintetaza cel mai prevalent fiind antoanticorpul anti-Jo-1.
DM idiopatică primară care apare de asemenea la 1/3 dintre bolnavi are caracteristică
afectarea tegumentară cu edem periorbitar şi prezenţa de calcificări ale părţilor moi. Se asociază
cu autoanticorpi anti-t-ARN sintetaza și anti-Mi2. DM cu titruri crescute de autoanticorpi
specifici miozitei, cu sindrom inflamator important asociată cu vasculită cutanată sau alte boli
alețesutului vasculo-conjunctiv este cel mai frecvent idiopatică primară și mai puțin
paraneoplazică.
274
Miozita paraneoplazică defineşte miozita în care neoplazia poate preceda, poate
evolua concomitent sau poate urma suferinţei reumatice. Neoplazia apare la aproximativ 25%
dintre pacienții adulți cu DM și 10-15% dintre pacienții cu PM. Neoplazia a fost de asemenea
asociată și cu DM amiopatică. Această formă clinică de boală impune explorări
diagnostice variate pentru diagnosticul unei neoplazii oculte sau clinic manifeste. Mecanismele
prin care miozita se asociază cu neoplazia nu sunt cunoscute in totalitate dar se presupune că
inflamația cronică, tratamentul imunosupresor și dezvoltarea autoimunității incrucisate față de
elemente tumorale și self ar putea explica asocierea miozitei cu neoplazia. Autoanticorpii anti-
p155/140 se asociaza cu neoplazia.
DM copilului asociată cu vasculită se caracterizează prin existenţa fenomenelor
vasculitice care uneori se pot exprima prin dezvoltarea de leziuni necrotice în piele, rinichi,
tract gastrointestinal şi mai rar în creier. Existenţa vasculitei mezenterice este implicată în
inducerea ulcerațiilor, hemoragiilor şi perforaţiilor gastro-intestinale. Calcificările subcutane se
întâlnesc frecvent la nivelul grupurilor musculare periarticulare.Cunoscute sub denumirea de
calcinosis cutis ele sunt cel mai frecvent depozite de fosfat bazic de calciu (apatită). Această
formă de boală nu se asociază de obicei cu o neoplazie.
Miozita cu corpi de incluziune (MCI) survine de regulă la bărbaţi după vârsta de 50
ani. Debutul bolii este insidios, fiind afectată atât musculatura proximală cât şi cea distală a
membrelor. Slăbiciunii musculare şi atrofiei uneori asimetrice li se asociază şi neuropatii
periferice, ele fiind cauza căderilor pe care le prezintă frecvent pacienții cu MCI. Din cauza
slăbiciunii musculare distale şi a abolirii precoce a reflexului rotulian, în contextul afectării
severe a muşchiului cvadriceps, boala este frecvent confundată cu o suferinţă neurologică.
Există o serie de criterii clinice şi imunobiologice care ajută la diferenţierea MCI faţă de
PM idiopatică primară (Tabel 5).
Tabel 5. Diferenţe clinice şi imunobiologice între MCI şi PM idiopatică primară
Caracteristica Miozita cu corpi de incluziune Polimiozita

F>B
Caracteristici demografice B>F
Toate vârstele
Vârsta>50 ani
Proximală şi distală Proximală
Afectare musculară
Asimetrică Simetrică
Neuropatie FPI, artrită, miocardită
Alte afectări de organ
Rar Frecvent (60-80%)
AAN
NU DA
Ac. Specifici-miozitei
EMG Traseu miopatic şi neuropatic Traseu miopatic
Infiltrat cu celule T CD8+
Biopsie musculară Infiltrat cu celule T CD8+
Vacuole cu amiloid
Nu Frecvent
Răspuns la tratament
275
Alte MII O serie de alte miozite mai rar întâlnite în practică şi deci mai puţin importante
se încadrează în grupul MII.
Miozita eozinofilică, raportată ca aparţinând sindromului hipereozinofilic, se manifestă
prin slăbiciune a musculaturii proximale a membrelor, creşterea enzimelor serice de origine
musculară, semne electromiografice caracteristice miozitei şi prezenţa unui infiltrat inflamator
eozinofilic focal sau nodular. Boala se poate asocia cu fasciita eozinofilică şi cu sindromul
mialgic eozinofilic secundar ingestiei de l-triptofan contaminat. Majoritatea pacienţilor răspund
favorabil la tratamentul cu prednison.
Miozita osifiantă poate fi localizată sau generalizată. Forma localizată apare în special
după traumatisme. Se însoţeşte de tumefacţia şi indurarea muşchiului traumatizat care, la
aproximativ o lună de la debutul bolii, se poate calcifica. Examenul histologic evidenţiază trei
zone distincte: un miez celular cu fibroblaşti, histiocite şi rare celule gigante, o zonă de straturi
compacte de ţesut conjunctiv aranjate paralel unele faţă de celelalte, iar la periferie arii osoase.
Forma generalizată, progresivă este înnăscută de tip autosomal dominant. Tumefierea caldă şi
dureroasă a unor grupe musculare (paravertebral, perete abdominal, torace, extremităţi) asociată
cu retracţie şi însoţită de defecte scheletice congenitae (microdactilie, exostoză, absenţa
incisivilor superiori) caracterizează suferinţa.
Miozita cu celule gigante se dezvoltă în masa musculară scheletică într-o varietate de
condiţii cum sunt tuberculoza, sarcoidoza şi reacţia de corp străin. Celulele musculare pe cale
de regenerare sunt multinucleate şi pot fi confundate cu celulele gigante.
 Diagnostic diferențial
Deşi MII sunt boli relativ rare, lista suferinţelor care cauzează sindrom miopatic
(fatigabilitate musculară, mialgie, crampe etc.) este lungă, diferenţierea făcându-se pe baza
anamnezei, a examenului clinic şi a investigaţiilor paraclinice (Tabel 6) [15].
1. Miopatiile toxice/medicamentoase. Anamneza unui pacient cu sindrom miopatic
trebuie să cuprindă informaţii exacte referitoare la consumul de alcool şi ciuperci, utilizarea de
medicamente, fiind cunoscută implicarea lor în inducerea acestui sindrom.
2. Miozitele infecţioase trebuiesc de asemenea diferenţiate de MII. Numeroşi agenţi
infecţioşi (bacterii, viruşi, paraziţi, fungi) pot cauza un sindrom miopatic foarte asemănător cu
PM. Este de menţionat faptul că orice pacient cu sindrom miopatic, mai ales dacă forma de
boală este severă şi rezistentă la tratament, necesită determinarea anticorpilor anti-HIV
deoarece PM este o manifestare articulară frecventă la pacienţii cu SIDA.
3. Boli endocrine. O multitudine de boli endocrine pot avea în tabloul lor clinic sindrom
miopatic, dar cel mai frecvent mixedemul poate fi confundat cu PM.În această situaţie pot apare
creşteri foarte mari ale nivelului sanguin al CK (>3 000 U/l). Totodată, multiple
diselectrolitemii (hipo/hipercalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezie-mia) pot
asocia sindrom miopatic.
4. Bolile neuromusculare pot fi diferenţiate de PM datorită dezvoltării asimetrice a
slăbiciunii musculare, a afectării extremităţilor distale a membrelor, a alterării senzoriului şi a
funcţiei nervilor cranieni.
276
Tabel 6. Categorii de boli care pot cauza sindrom miopatic [15]
1. Miopatii toxice/medicamentose: alcool, amiodaronă, clorochină/hidroxiclorochină,

colchicină, D-penicilamină, ciclosporină, simvastatină, benzofibrat, zidovudină, cocaină, heroină
etc.
2. Miozite infecţioase: bacteriene: Staphylococcus, Streptococcus, Clostridium perfringens,
Borrelia burgdorferi etc.,
viruşi: adenoviruşi (2,21), coxsackieviruşi (A9, B1-5), echoviruși ( A9), viruşi gripali (A,B)
virusul citomegalic, virusul Epstein-Barr, virusul hepatitei B, HIV, HTLV-1
paraziţi: Toxoplasma, Trichinella, Toxocara
fungi: Candida, Cryptococcus
3. Boli endocrine: hipotiroidismul/hipertiroidismul, boala Addison, acromegalia, boala Cushing,
DZ, hipo/hipercalcemia, hipokalemia, hipomagneziemia, hipofosfatemia
4. Boli neuro-musculare: distrofii musculare: distrofia Duchenne
boli ale joncţiunii neuro musculare: miastenia gravis, sindromul Eaton-Lambert
boli de denervare: scleroza laterală amiotrofică (SLA)
5. Miopatii metabolice: boala de stocaj a glicogenului (deficienţa de miofosforilază Mc Ardle
etc.)
anomalii ale metabolismului lipidic (deficienţa de carnitin-palmitoil transferaza etc.)
miopatii mitocondriale
boli nutriţionale (malabsorbţia lipidelor, deficienţă de vitamina D şi E)
6. Rabdomioliza: sindromul de strivire, efortul fizic excesiv, şocul electric, status epilepticus,
PM/DM, medicamente
7. Alte boli: boli reumatice : polimialgia reumatică, fibromialgia, vasculite sistemice
neuromiopatia carcinomatoasă
sarcoidoza
insuficienţa de organ: uremia, insuficienţa hepatică
Distrofiile musculare (distrofia musculară Duchenne, distrofia musculară Becker) sunt

suferinţe înnăscute, transmise cel mai frecvent autozomal recesiv legate de cromozomul X şi
caracterizate prin slăbiciune a musculaturii centurilor cu debut în copilărie sau adolescenţă şi
cu evoluţie progresivă acompaniată de topire musculară, scapule în formă de aripă, mers
hiperlordotic şi pseudohipertrofia musculaturii gambei.
Bolile de denervare cuprind atrofiile musculare spinale, boli autosomal recesive ducând
la o degenerare lent progresivă a celulelor cornului anterior al măduvei spinării şi scleroza
laterală amiotrofică care rezultă în degenerare rapidă atât a neuronului motor inferior cât şi a
neuronului motor superior asociată cu paralizii bulbare şi pseudobulbare.
Dintre bolile joncţiunii neuro-musculare, miastenia gravis şi sindromul Eaton-Lambert
sunt cele mai frecvente suferinţe care trebuiesc diferenţiate de MII. Deşi slăbiciunea musculară
proximală mai ales a musculaturii centurii proximale poate fi caracteristica clinică dominantă a
suferinţei, afectarea musculaturii extraoculare şi bulbare ajută la diferenţeierea miasteniei
gravis de PM. Sindromul Eaton-Lambert se caracterizează prin slăbiciune musculară proximală
asociată cu tulburări ale sistemului nervos autonom (uscăciunea gurii, neuropatie, impotenţă)
şi se asociază în peste 60% dintre cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici.
277
Neuropatiile proximale (amiotrofia diabetică, sindromul Guillain-Barre, polineuro-
patiile autoimune şi porfiria acută intermitentă) pot cauza simptome miopatice şi de aceea sunt
uneori confundate cu PM.
5. Miopatiile metabolice reprezintă un grup heterogen de condiţii care au în comun
anomalii ale metabolismului energetic muscular, având ca rezultat final disfuncţia musculară
scheletală.
Miopatiile primare afectează metabolismul glicogenului, metabolismul lipidelor sau a
mioadenilat-deaminazei. Dintre bolile metabolismului glicogenului este de menţionat
deficienţa de miofosforilază sau boala McArdle cauzată de insuficienţa de degradare a
glicogenului în condiţii anaerobiotice. Se manifestată prin episoade de slăbiciune şi durere a
musculaturii care este contractată frecvent şi pe o perioadă prelungită de timp şi pretează cel
mai des la diagnostic diferenţial cu MII. Dintre bolile metabolismului lipidic, deficienţa de
carnitină care rezultă în incapacitatea de transport în mitocondrie pentru oxidare a acizilor graşi
cu catenă lungă şi acumularea lipidelor la nivelul fibrelor musculare poate mima PM. Pacienţii
cu deficienţă de mioadenilat-deaminaza care sunt capabili în cursul efortului fizic de a genera
lactatul în circulaţie, dar cu incapacitate de a genera amoniu, prezentând predominant crampe
şi mialgii postefort trebuiesc diferenţiaţi de pacienţii cu MII.
6. Rabdomioliza nu este o boală, ci ea este consecinţa oricărei cauze de necroză
musculară extensivă. Condiţiile care se pot asocia cu rabdomioliză sunt multiple: sindromul de
strivire, efortul fizic prelungit, şocul electric, status epilepticus, PM/DM, medicamente
(lovastatin, simvastatin, benzafibrat, gemfibrozil, alcool, barbiturice, cocaină, heroină).
Rezultatul clinic al rabdomiolizei este mialgia intensă asociată cu redoare musculară şi
tumefacţie. Valorile CK seric pot atinge nivele foarte mari. Dacă cauza rabdomiolizei este
corectată refacerea musculară este rapidă şi de obicei fără efecte reziduale. Complicaţiile
potenţiale ale rabdomiolizei includ hipocalcemia, hiperuricemia, mioglobinuria şi hiperkale-
mia. Riscul către insuficienţă renală acută creşte o dată cu concentraţia serică de CK, nivele
sanguine de potasiu şi fosfor, valoarea mioglobinuriei şi starea de deshidratare a organismului.
7. Alte boli. O serie de alte boli cu mecanisme etiopatogenice şi tablouri clinice variate
(polimialgia reumatică, neuromiopatia carcinomatoasă, sarcoidoza etc.) pot prezenta şi sindrom
miopatic.
 Evoluție / Prognostic
Boala are o evoluţie cronică cu perioade de activitate şi remisiune. În evoluție, colorația
roșie/violacee a manifestărilor cutanate (rash periorbital, rasch facial etc) scade în intensitate și
se produc atrofii musculare cu afectarea funcționalității și scăderea calității vieții pacientului
Prognosticul bolii este dependent de dezvoltarea manifestărilor viscerale şi de apariţia
infecţiilor favorizate prin imunosupresia indusă de boală şi tratament. În general, prognosticul
este mai bun la copil faţă de adult prin absenţa paraneoplaziei, deşi evoluţia cu calcificări
musculare extensive implică afectarea importantă a funcţionalităţii musculo-articulare.
Speranţa de viaţă este extrem de variată, dar creşteri la 5 ani de la 60% în era precorticoidă la
80% în raportările recente se explică prin conştientizarea asupra diagnosticului, introducerea
precoce a tratamentul cortizonic şi imunosupresor precum şi monitorizarea strictă a pacienţilor.
În plus, prezenţa anticorpilor specifici miozitei (anti-tARN sintetaza, anti-SRP, anti-Mi2) au
278
valoare predictivă pentru răspunsul la tratament. Asocierea unei neoplazii întunecă
prognosticul bolii.
Atrofii musculare, scaderea intensității rashului Diminuarea papulelor Gottron

Fig. 3. Evoluția manifestărilor tegumentare în DM-2014 (colecția Spital Clinic „Sf. Maria”)
 Tratament
Ținând seama de existența unui număr limitat de studii clinice controlate-placebo,
tratamentul MII se bazează pe studii retrospective efectuate pe serii mici de cazuri, studii de tip
“open-label” și opinia experților. Având în vedere existența manifestărilor musculare asociate
cu manifestări cutanate și osteoarticulare în asociere cu manifestări viscerale multiple
(digestive, pulmonare, cardiace, neurologice) o abordare multi-disciplinară (reumatologie,
dermatologie, gastroenterologie, pneumologie etc.) este obligatorie pentru un management
corect al suferinței.
Tratamentul MII are drept scop suprimarea cât mai precoce a procesului inflamator
muscular în vederea reducerii marcate a distrucţiilor musculare responsabile de incapacitate
funcţională musculo-articulară, reducerea leziunilor de organ implicate în creșterea
morbidității și mortalității care caracterizează suferința și creșterea calității vieții cure
dobândirea capacității de efectuare a activităților zilnice.
Tratamentul MII este diferenţiat în funcţie de parametri multipli:
o extensia procesului inflamator muscular
o prezenţa manifestărilor extramusculare viscerale
o existenţa comorbidităţilor și complicațiilor bolii și tratamentului
Asocierea recunoscută a MII cu variate neoplazii în cadrul sindromului paraneoplazic
implică, anterior începerii tratamentului, investigaţii complete pentru diagnosticul unei
neoplazii oculte sau clinic manifeste.
1. Tratamentul igieno-dietetic constă în repaus la pat în perioadele de activitate a bolii,
formele de boală nou diagnosticate necesitând internare în spital pentru evaluare completă și
urmărirea efectului și a eventualelor efecte adverse ale medicației inițiate. Exercițiul fizic
279
controlat de către fiziochineto-terapeut specializat, inițiat precoce în combinație cu terapia
medicamentoasă, are rol major în refacerea performanței musculare (masa musculară, rezistența
musculară). Educarea deglutiţiei pentru evitarea pneumoniei de aspiraţie se indică în formele
de boală cu afectare digestivă.
2. Tratamentul medicamentos Deoarece corticoterapia reprezintă principala opţiune
terapeutică în MII, ele pot fi diferenţiate, în funcţie de răspunsul la corticoterapie, în forme
responsive şi forme refractare la cortiocterapie.
o MII responsive la corticoterapie
Studii clinice inițiale asociate cu studii histologice repetate la pacienți cu PM și DM sub
corticoterapie au arătat că glucocorticoizii scad infiltratul inflamator, scad expresia locală a
unor molecule proinflamatoare (IL-1 alfa, IL-1 beta, molecule de adeziune), reduc expresia
moleculelor HLA de clasa I la nivelul fibrelor musculare în asociere cu îmbunătățirea funcției
musculare [16].
Deși NU există actualmente studii controlate placebo cu glucocorticoizi în MII, ei
reprezintă medicaţia standard de primă alegere în MII. Iniţial, prednisonul este administrat în
doze de 0,75-1 mg/kg/zi (doza maximă de 60-80mg) pentru o perioadă de timp variabilă (2-4
săptămâni) până la inducerea remisiunii aparente (îmbunătăţirea rezistenţei musculare,
normalizarea valorilor CK şi VSH-ului precum şi a aspectului EMG). Ideal, doza iniţială de
prednison este menţinută până când rezistenţa musculară s-a normalizat şi valorile CK au
revenit la normal şi au rămas în limite normale pe o perioadă de 4-8 săptămâni. Odată ce
remisiunea este aparentă, doza de prednison se reduce gradat în trepte mici de 10 mg la 2
săptămâni până când se atinge doza de 30 mg/zi și ulterior reducerea se face mai lent cu 5 mg
la 2 săptămâni până la doza de 20 mg când se poate introduce posologia alternă. Corticoterapia
în posologie alternă cu cea mai mică doză eficientă pentru evitarea reacţiilor adverse se continuă
pe o perioadă lungă de timp de aproximativ 1-2 ani [17].
Formele de boală extensive cu implicarea unor grupe musculare importante sau prezenţa
de manifestări viscerale severe şi ameninţătoare de viaţă (disfagie cu scădere ponderală, boală
pulmonară interstițială, etc) pot beneficia iniţial de puls terapie cu metil-prednisolon (500-1000
mg/zi 3 zile succesiv) urmată de o corticoterapie orală in doză mare cu scădere progresivă
conform posologiei prezentate.
Se menţionează că 75% dintre pacienţii cu MII, mai ales cei cu niveluri crescute de CK,
cu sindrom inflamator nespecific important şi cele asociate cu alte boli ale ţesutului vasculo-
conjunctiv, răspund favorabil la tratamentul cu glucocorticoizi, realizând o remisiune completă.
Ineficienţa corticoterapiei este în majoritatea cazurilor urmarea administrării unei
posologii insuficiente cu scăderea prea rapidă a dozelor zilnice, a erorii diagnostice, a asocierii
bolii reumatice cu o neoplazie sau prezenţei unei miopatii postcortizonice; este de menționat că
aproximativ 60% dintre pacienții aflați in tratament cortizonic pot dezvolta miopatie
cortizonică.
Există câteva caracteristici clinice și paraclinice al miopatiei cortizonice, foarte
importante în practica clinică, deoarece ele ar ajuta la rezolvarea dilemei determinată de
existența miozitei active versus miopatia cortizonică (Tabel 7) [18].
280
Tabel 7. Caracteristici clinice și paraclinice ale miopatiei cortizonice [18]
Caracteristici clinice - Slăbiciune musculară a musculaturii proximale a

membrelor inferioare fără durere
- Semne extramusculare de impregnare cortizonică
(sindrom Cushing)
- Îmbunătățire clinică majoră cu renunțare la glucocorticoizi
fluorinați (dexametazonă) și utilizare de glucocorticoizi
nefluorinați (prednison), reducerea substanțială a dozelor
și introducere de Vitamina D
Caracteristici - Nivele mult scăzute sau normale de CK
paraclinice - Fără semne de miozită activă pe EMG și IRM
- Nivelel crescute de creatină urinară
- Atrofie selectivă de fibre musculare de tip II
o MII refractare la corticoterapie

Formele de boală considerate refractare la corticoterapie beneficiază de tratament cu
medicamente imunosupresoare. Momentul introducerii terapiei imunosupresoare este încă în
dezbatere, dar el este dependent de răspunsul inițial la glucocorticoizi, de incapacitatea de a
scădea progresiv doza de glucocorticoizi, efecte adverse ale corticoterapiei și slăbiciune
musculară progresivă mai ales implicând mușchii faringieni și respiratori.
Medicamentele imunosupresoare acționează lent necesitând 3-6 luni până la atingerea
eficacității totale, pot prezenta reacțiile adverse cunoscute și au efect de scădere a dozelor de
glucocorticoizi (steroid sparing agents). Este de menționat că actualmente nu există studii care
să arate superioritatea unuia dintre acești agenți față de altul.
Alegerile uzuale sunt:
Metotrexatul (MTX) în doză de 20-25mg/săptămână (oral) cu monitorizarea
hematologică, hepatică şi pulmonară este folosit cel mai frecvent; de menționat că screening-ul
pentru boala pulmonară interstițială este necesar inaintea inițierii tratamentului cu MTX,
deoarece pneumonita indusă de MTX este indistinctibilă de boala pulmonară interstițială
asociată cu boli de țesut vasculo conjunctiv.
Azatioprina (AZA) în doză de 2-3 mg/kg/zi (doza maximă uzuală de 150 mg/zi în doze
divizate) este utilizată mai ales la adult în scheme în care imunosupresorul este indicat inițial
zilnic și ulterior după realizarea remisiunii se poate indica la 2 zile, de obicei în asociere cu
corticoterapia. Hemoleucograma, enzimele hepatice și creatinina se măsoară o dată pe lună
pentru primele 3 luni consecutiv și o dată ce doza stabilă este realizată determinarea la 2-3 luni
este cea adecvată.
Micofenolatul mofetil (MFM) în doză de 500 mg de 2 ori pe zi cu creșterea dozelor
cu 500 mg la fiecare săptămână până la 2 g/zi se dovedește eficace in tratamentul MII.
Complianța este o problemă la doze mari (peste 3 g/zi) când reacțiile adverse (greață, diaree)
281
sunt frecvente Monitorizarea nivelului de MFM (glucuronide) în vederea stabilirii că
medicamentul este în limite terapeutice este frecvent utilizată în practica clinică.
Ciclofosfamida (CFM) utilizată în puls-terapie (doza totală 1000mg/puls) în asociere
cu metilprednisolon (doza totală 3 g) este rezervată pentru forme severe de boală cu manifestări
de organ amenințătoare de viață. CFM este indicată și in tratamentul DM juvenile asociată cu
vasculită
De menţionat că asocierea medicaţiei imunosupresoare permite scăderea dozelor de
prednison, dar utilizată pe termen lung această terapie este cunoscută a creşte riscul infecţiilor
şi neoplaziilor.
o MII refractare la corticoterapie şi imunossupresie
Unele forme de boală sunt rezistente la corticoterapie şi imunosupresie, ele beneficiind

de alte abordări terapeutice:
Imunoglobuline (Ig) iv Este cunoscut de multă vreme că Ig ivinterferă cu multiple

evenimente patogenice implicate în inducerea MII: inhibă activarea complementului și
formarea complexului de atac al complementului (C5-C9), modulează producția de
autoanticorpi și neutralizarea lor prin anticorpi anti-idiotip, scad expresia locală a moleculelor
costimulatoare, a citokinelor și chemokinelor proinflmataore.
Pentru pacienții adulți cu MII care au disfagie, scădere ponderală severă, slăbiciune
musculară notabilă și rash sever Ig iv la o doză de 1-2 mg/kg corp de obicei administrat 2 zile
consecutiv o dată pe lună pentru 1 până la 6 luni este o posologie frecvent folosită în practica
clinică.
Utilizarea Ig in MII se bazează pe un studiu dublu orb, controlat placebo, efectuat pe un
lot de 15 pacienți cu DM rezistență sau parțial responsivă laterapia convențională care a arătat
că tratamentul cu Ig iv 2g/zi sau placebo timp de 3 luni cu menținerea corticoterapiei in doză
stabilă a arătat nu numai o îmbunătățire semnificativă a rezistenței musculare și a rashului
cutanat dar și o îmbunătățire histologică importantă a citoarhitectonicii musculare cu creșterea
diametrului fibrelor musculare, a numărului mediu de capilare în asociere cu scăderea expresiei
moleculelor HLA de clasa I și a altor molecule proinflamatoare și profibrotice (adhesion
molecule-1, tranforming growth factor beta). În PM, serii mici necontrolate au arătat o
ameliorare importantă a rezitenței musculare cu 70% la pacienții tratați cu Ig iv [19].
Rituximab, prin efectul de depleție al celulelor B, este indicat in tratamentul multor

boli inflamatoare autoimune precum și în MII.
Un studiu efectuat pe un lot de 200 pacienți cu MII (76 cu PM, 76 cu DM a adultului
și 76 cu DM juvenilă) refractare la corticoterapie și minim 1 imunosupresor a arătat că 83%
dintre pacienți au realizat criteriile de imbunătățire [20].
Hidroxiclorochina, utilizată pe perioade limitate de timp datorită efectului miopatic,

este indicată în tratamentul leziunilor cutanate din DM, ea fiind eficientă chiar în formele
paraneoplazice de boală. Hidroxiclorochina se indică iniţial în doză de 400mg/zi timp de 4
282
săptămâni, urmată de 200 mg/zi timp de 6-8 săptămâni. Monitorizarea oftalmologică la 6 luni
este obligatorie pentru depistarea retinopatiei indusă de medicament.
Ciclosporina A în doză de 2,5-7,5 mg/kg/zi este indicată preferenţial în forma de boală

juvenilă sau la pacienţi adulţi care nu au răspuns la alte tratamente.
Terapia anti-TNF alfa (infliximab, etanercept) NU și-a dovedit eficacitatea în MII
Alte terapii (plasmafereza, limfafereza, transplantul de celule-stem autologe)

reprezintă abordări terapeutice neconvenţionale în forme de boală severe cu manifestări
viscerale grave şi ameninţătoare de viaţă, dar ele nu par să aibă utilitatea clinică scontată.
Tratamentul chirurgical al tumorii în caz de paraneoplazie ameliorează substanţial sau
vindecă boala reumatică.
Există actualmente o multitudine de scoruri validate sau pe cale de validare pentru
măsurarea răspunsului la tratament. Recent, o colaborare internațională între International
Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) și Paediatric Rheumatology
International Trials Organisation (PRINTO) au propus un set preliminar de măsurători pentru
evaluarea activității sub tratament a MII la adult și copil folosit încercetare, dar cu valoare
importantă și în practica clinică [21].
Tabel 8. Set preliminar de măsurători pentru evaluarea activității bolii sub tratament în MII [21]
Evaluare globală a activității boliiVAS

paediatric (medic) Scala Likert
Evaluarea globală a activității VAS
bolii (pacient/părinte) Scala Likert
Testarea rezistenței musculare 0 - Absenta contracției musculare
(grade) 1 - Contracție palpabilă, mișcare redusă sau absența
ei
2 - Mișcare posibilă, dar nu antigravitațională
3 - Mișcare antigravitațională posibilă
4 - Mișcare posibilă contraunei rezistențe manuale
5 - Mișcare posibilă contra unei rezistențe manuale
considerabile
Nivelele serice a cel puțin 2 din 4 CK, LDH, TGP, TGO
enzime musculare
Scorul extramuscular (6 organe) Simptome generale, piele, articulații
inclusiv mușchii Tract gastrointestinal, plămân, inimă
Mușchi
283
- MII sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin slăbiciune a musculaturii
proximale a centurilor.
- Mecanisme imune şi factori exogeni acţionând pe un teren genetic determinat sunt
implicaţi în inducerea bolii.
- Autoanticorpii specifici miozitei definesc anumite subseturi stabile de boală cu evoluție
și răspuns variat la tratament.
- Diagnosticul pozitiv al MII se bazează pe elemente clinice, imunologice și
electromiografice, el confirmându-se prin biopsie musculară.
- Identificarea tipului de MII (PM/DM, MCI, MNMI) este obligatorie în practica clinică
pentru un management corect.
- Diagnosticul diferenţial se face cu multiple suferinţe care prezintă în tabloul lor clinic
sindrom miopatic.
- MII cu debut la vârsta adultă impune investigaţii suplimentare pentru diagnosticul unei
neoplazii oculte sau manifeste.
- Tratamentul MII este diferențiat în funcție de forma clinică de boală
BIBLIOGRAFIE
1. Meyer A, Meyer N, Schaeffer M, et al. Incidence and prevalence of inflammatory myopathies: a syste-
matic review. Rheumatology (Oxford) 2015 Jan;54(1):50-63
2. Betteridge ZE, Gunawarden H, J McHugh N. Novel autoantibodies and clinical phenotypes in adult and
juvenile myositis. Arthritis Res Ter 2011;13(2):209
3. Cruellas MG, Viana Vdos S, Levy-Neto M, et al. Myositis-specific and myositis associated antibody
profiles and their clinical association in a large series of patients with polymyositis and dermatomyositis.
Clinics (SaoPaulo) 2013 Jul;68(7):909-914
4. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362(9388):971
5. Dalakas MC. Inflammatory disorders of muscle: progress in polymyositis, dermatomyositis and inclusion
body myositis. Curr Opin Neurol 2004; 17(5):561
6. Hamann P, Cooper R, Mc Hugh N, Chinoy H. Statin-induced necrotizing myositis-A discrete autoimmune
entity within the “statin-induced myopathy-spectrum, Autoimmun Rev 2013 Oct;12 (12):1177-81
7. Yi-Ping Li, Reid BM. Effect of tumor necrosis factor-α on skeletal muscle metabolism. Curr Opin
Rheumatol 2001;13(6):483-486
8. Nagaraju K, Casciola-Rosen L, Rosen A, et al. The Inhibition of Apoptosis in Myositis and in Normal
Muscle Cells. J Immunol 2000;164:5459-5465
9. Lundberg IE, Cooper RG, Chinoy H. Polymyositis and Dermatomyositis – în “EULAR Textbook on
Rheumatic Diseases”, 1st Ed, Bijlsma JWJ, P da Silva JA, Hachulla E, Doherty M, Cope A, Liote F, BMJ
Group, 2012, 568-593
10. Predețeanu D. Boli inflamatoare musculare: Polimiozita/Dermatomiozita în Esențialul în Reumatologie,
ediția a 2-a revizuită, R. Ionescu (coordonator), Editura Medicală Amaltea 2007, 399-417
11. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;292:344-
347
12. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975;292:403-
407
13. Targoff IN, Miller FW, Medsger TA, et al. Classification criteria for the idiophatic inflammatory
miopathies. Curr Opin Rheumatol 1997;9:527-35
14. Solomon J, Swiaris JJ, Brown KK. Myositis-related interstitial lung disease and anti-syntetase syndrome.
J Bras Pneumol 2011 Feb;37(1):100-109
15. Baer AN. Differential diagnosis of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep2006 Jun;
8 (3):278-87
16. Lundberg I, Kratz AK, Alexanderson H, Patarroyo M. Decreased expression of interleukin-1alfa, inter-
leukin-1beta and cell adhesion molecules in muscle tissue following corticosteroid treatment in patients
with polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2000 Feb;43 (2):336-48
284
17. Ernste FC, Reed AM. Idiopathic Inflammatory Myopathies: Current Trends in Pathogenesis, Clinical
Features and Up-to Date Treatment Recommendations. Mayo Clin Proct 2013 Jan;88 (1):83-105
18. Pereira RM, Freire de Carvalho. Glucocorticoid-induced myopathy. Joint Bone Spine 2011;78 (1): 41-44
19. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobuline in inflammatory myopathies: experience based on
controlled clinical trials. Neurol Scin 2003; 24:S256-S259
20. Oddis CV, Reed AM, Aggarwalk R, et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile
dermatomyositis and adult polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. RIM Study Group. Arthritis
Rheum 2013;65(3):314
21. Miller FW, Rider LG, Chung YL, et al. International Myositis Outcome Assessment Collaborative Study
Group. Proposed preliminary core set measures for disease outcome assessment in adult and juvenile
idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatol (Oxford) 2001 Nov;40 (11):1262-73
285
CAPITOLUL XII.
SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC
21. SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC
Simona Caraiola
 Definiţie
Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o boală autoimună, definită ca asocierea unor
manifestări clinice (tromboză venoasă sau arterială, patologie specifică de sarcină) cu prezenţa
unor anticorpi - anticorpii antifosfolipidici (aFL) [1]. Din multitudinea de aFL identificaţi până
în prezent, doar cei anticardiolipinici (aCL), antiβ2 glicoproteina I (antiβ2GPI) şi prezenţa
lupus-ului anticoagulant (LA) reprezintă criterii de diagnostic al SAFL.
Deşi recent descrisă-în 1983-boala a suscitat interes în lumea medicală prin varietatea
manifestărilor clinice, care o situează la intersecţia dintre diverse specialităţi: reumatologie,
ginecologie, cardiologie, neurologie, hematologie, pneumologie etc. Actual, SAFL este
clasificat ca: SAFL primar-boală de sine-stătătoare şi SAFL secundar-asociat altor patologii
non-autoimune sau autoimune, printre care cea mai frecventă este lupus-ul eritematos sistemic
(LES). De asemenea, este posibil ca pacientele să aibă doar manifestări obstetricale, situaţie
denumită SAFL obstetrical.
 Epidemiologie
Actual nu se cunosc cu exactitate prevalenţa şi incidenţa SAFL. Datele din literatură
arată o distribuţie pe sexe de F/M=4.5/1, mai pregnant în favoarea sexului feminin la pacienţii
cu SAFL secundar LES (F/M=7/1), comparativ cu populaţia cu SAFL primar (F/M=3.5/1);
vârsta la debutul bolii variază între 15 şi 50 de ani [2].
 Etiopatogenie
Etiopatogenia SAFL este necunoscută, fiind rezultatul acţiunii unor factori de mediu pe
un teren cu predispoziţie genetică pentru boală.
Pornind de la identificarea SAFL la mai mulţi membri ai aceleiaşi familii, s-a lansat
ipoteza unei predispoziţii genetice pentru SAFL. Determinismul genetic în SAFL este
multigenic, iar manifestările clinice ale bolii apar de obicei la pacienţi cu trombofilii
concomitente [3].
Simpla prezenţă a aFL nu este suficientă pentru a susţine diagnosticul de SAFL.
Mai mult, aFL au fost detectaţi în serul unor persoane sănătoase [4], ceea ce demonstrează că
nu toţi aFL sunt patogeni. Patogenitatea aFL este diferită în funcţie de tipul de aFL-aCL,
antiβ2GPI, LA, de izotip-IgA, IgM, IgG, de titrul anticorpilor, dar mai ales de persistenţa serică
286
a acestora. În plus, există date conform cărora riscul de tromboză indus de prezenţa aFL creşte
proporţional cu numărul de aFL detectaţi [5].
aFL pot fi detectaţi în serul pacienţilor cu diverse infecţii bacteriene, parazitare
(toxoplasmoza) şi virale (hepatita C, infecţia HIV, parvoviroza, rubeola [6]), cu diverse boli
autoimune-poliartrita reumatoidă [7], sindromul Sjogren primar [8], sclerodermie [9], cu
neoplazii solide sau hematologice, dar nu se asociază cu tromboze clinice în marea majoritate
a cazurilor [10, 11, 12]. Dintre medicamentele care pot determina apariţia aFL remarcăm
contraceptivele orale, diverse anticonvulsivante, antipsihotice, dar şi antiaritmice,
antihipertensive şi chiar unele antibiotice; prezenţa aFL este rar asociată cu manifestări clinice
de tip trombotic [13].
AFL şi patogenia SAFL

AFL recunosc diferite antigene-fosfolipide, complexe proteine-fosfolipide, factori ai
coagulării/fibrinolizei. Deşi istoric aCL au fost primii identificaţi, corelarea cu trombozele
clinic manifeste este mică [145] şi este proporţională cu titrul anticorpilor [15].
Mecanismul de apariţie a aFL este încă neelucidat, fiind probabil rezultatul interacţiunii
dintre factorii de mediu şi cei genetici. Pentru dezvoltarea ulterioară a manifestărilor clinice
caracteristice SAFL, este imperios necesară activarea vasculară locală (“two-hit theory”) [16],
de către factori cum ar fi sarcina, imobilizarea prelungită, neoplaziile, contraceptivele orale, dar
şi hipertensiunea arterială, fumatul, dislipidemiile şi sindromul nefrotic [17].
β2 GPI este o proteină plasmatică, cu rol de anticoagulant natural. β2 GPI, care este
structurată pe 5 domenii cu roluri diferite; nu se leagă de celule structural şi funcţional normale [18];
fixarea fosfolipidelor la nivelul celui de-al V domeniu, determină expunerea epitopului de la
nivelul domeniului I, responsabil de interacţiunea dintre β2 GPI şi anticorpii antiβ2 GPI [19].
Consecinţa legării anticorpilor antiβ2 GPI la nivel membranar de complexul β2 GPI/fosfolipide este
activarea celulară, care la nivel endotelial determină un profil proinflamator şi procoagulant [20] -
stimularea sintezei de citokine, a producţiei directe de factor tisular, dar şi creşterea expresiei
moleculelor de adeziune pe suprafaţa celulei endoteliale. Printre efectele activării endoteliale
se remarcă şi un nivel local crescut de tromboxan (rezultat al degradării acidului arahidonic) [21],
cu rol în aderarea plachetară, cu stimularea consecutivă a trombozei. În plus, apariţia unui
dezechilibru între sinteza de prostacicline şi tromboxan, duce la alterarea echilibrului
vasoconstricţie/vasodilataţie, cu favorizarea indirectă a procesului de tromboză. Antiβ2 GPI
sunt extrem de heterogeni-se pare că doar anticorpii anti-domeniul I al β2 GPI sunt implicaţi
în patogenia SAFL [22], fiind corelaţi atât cu manifestări trombotice sistemice, cât şi cu
patologie de sarcină [23].
LA nu este un anticorp, ci diverşi aFL desfăşoară activitate de tip lupus
anticoagulant-interferă coagularea fosfolipid-dependentă, alungind in vitro diverse teste de
coagulare. Dintre markerii serologici utilizaţi în diagnosticul de SAFL, LA se corelează cel
mai bine atât cu tromboza venoasă, cât şi cu cea arterială [24], fiind şi cel mai fidel
predictor al recurenţelor trombotice la pacientele diagnosticate anterior doar cu SAFL
obstetrical [25].
287
Polimorfismul tabloului clinic din SAFL este consecinţa evenimentelor trombotice care
afectează vasele mari/medii (macroangiopatia SAFL) şi vasele mici (microangiopatia SAFL)
din orice teritoriu, a patologiei de sarcină şi a unor manifestări clinice “non-trombotice”, a căror
etiologie este controversată. Manifestările clinice sunt considerate “majore”- când îndeplinesc
condiţiile pentru a fi încadrate ca şi criteriu clinic de diagnostic (vezi criteriile de diagnostic)
sau “minore”. Dintre criteriile considerate minore remarcăm trombocitopenia, livedo
reticularis, epilepsia şi afectarea valvulară (îngroşări/vegetaţii).
 Manifestări cardiace
Afectarea cardiacă cea mai frecventă este cea valvulară-îngroşări/vegetaţii, fiind de
obicei asimptomatică (descoperire incidentală ecocardiografică); mecanismul de apariţie a
afectării valvulare este non-trombotic, ceea ce determină încadrarea acesteia în grupul
manifestărilor minore ale SAFL. În SAFL s-a evidenţiat prezenţa trombozelor intracardiace,
dar şi manifestări de tip boala coronariană ischemică şi cardiomiopatie [26]. Cardiomiopatia
apare în contextul afectării difuze microvasculare din SAFL, având de obicei consecinţe de tip
disfuncţie sistolică sau diastolică [27] şi, excepţional, de tip cardiomiopatie dilatativă.
Implicarea aFL în procesul de ateroscleroză şi asocierea acesteia cu SAFL este subiect
de controverse şi de studiu. Pornindu-se de la relaţia strânsă dintre bolile autoimune şi
ateroscleroza [28], s-au efectuat studii care au decelat existenţa aterosclerozei subclinice la
pacienţii cu SAFL [29, 30, 31]. Totuşi, nu s-a demonstrat implicarea fermă a aterosclerozei ca
factor etiologic major în infarctul miocardic acut la populaţia cu SAFL. Ipoteza existenţei unui
mecanism dublu tromboză-ateroscleroză, responsabil de apariţia infarctului miocardic la
pacienţii cu SAFL, pare incitantă, dar rămâne să fie demonstrată sau infirmată în viitor.
Deşi există date în literatură conform cărora diverşi aFL sunt asociaţi cu apariţia
evenimentelor cardiovasculare [32, 33] în populaţia generală, inclusiv cu riscul de stenoză
postangioplastie [34], nu se recomandă testarea de rutină a aFL la aceşti pacienţi. Testarea aFL
se va efectua la pacienţii cu infarct miocardic acut dacă: au vârsta sub 50 de ani, au antecedente
herodocolaterale de boală autoimună, au antecedente personale de avorturi spontane recurente
sau tromboze venoase/arteriale [35].
 Manifestări neurologice
Mecanismele implicate în apariţia manifestărilor neurologice centrale şi periferice sunt
reprezentate de tromboza vasculară şi de legarea directă a aFL de celula nervoasă [36].
Afectarea neurologică comună în SAFL este reprezentată de AVC ischemic, respectiv
AIT, cu prevalenţe de aproximativ 20%, respectiv 11% în studiul Euro-Phospholipid [2].
Teritoriul afectat predominant în SAFL este cel aferent arterei cerebrale medii [37], dar
trombozele pot surveni în orice teritoriu. Afectarea microvasculară, frecvent recurentă la nivel
cerebral, determină apariţia tabloului clinic de demenţă multiinfarct [38].
Tromboza venoasă cerebrală este rar diagnosticată la pacienţiicu SAFL; de obicei, în
aceste cazuri SAFL se asociază cu alte trombofilii.
Sindromul Sneddon este o entitate clinică particulară definită ca asocierea AVC
ischemic/AIT cu livedo reticularis; frecvent diagnosticat în asociere cu SAFL, nu reprezintă
totuşi o formă de SAFL [39].
288
Dintre manifestările “non-trombotice” reţinem migrena, crizele epiletice, coreea şi
disfuncţia cognitivă. Relaţia între migrenă şi aFL este atât de frecventă în practică, încât s-a
sugerat introducerea aFL ca test de screening la pacienţii cu migrenă de etiologie necunoscută [40].
Disfuncţia cognitivă, manifestată ca pierdere a memoriei, scădere a puterii de concentrare,
afectare a limbajului, dar şi scăderea atenţiei susţinute [41], reprezintă o problemă reală de
diagnostic şi tratament în practică.
Alte manifestări neurologice rare, cum ar fi mielopatia şi polineuropatie periferică, apar
ca o consecinţă a ischemiei, reprezentând o provocare diagnostică şi terapeutică pentru
clinician.
 Manifestări pulmonare
Tromboembolismul pulmonar acut reprezintă manifestarea clinică comună la
pacienţii cu SAFL [2], asociată sau nu cu tromboza venoasă periferică. Trombozele mici şi
recurente în circulaţia pulmonară pot determina apariţia hipertensiunii pulmonare la pacienţii
cu SAFL.
Afectarea microvasculară pulmonară din SAFL este extrem de polimorfă şi severă,
constând în hemoragii alveolare, microtromboze, sindrom de detresă respiratorie a adultului [42].
Manifestările clinice de tip dispnee, tuse, hemoptizii, febră de multe ori cu debut brutal însoţite
de imagini radiologice nespecifice, pun reale probleme de conduită diagnostică şi terapeutică
în practica medicală.
Fig. 1. CT toracic-tromb pulmonar, respectiv infarct pulmonar la o pacientă cu SAFL

primar (din colecţia Spitalului Colentina)
 Manifestări renale
Afectarea renală în SAFL este reprezentată de tromboza de vase mari/medii arteriale
şi/sau venoase (cu consecinţe de tip hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă renală pentru
afectarea arterială, respectiv sindrom nefrotic pentru cea venoasă), dar mai ales de afectarea
microvasculară renală tipică supranumită nefropatia din SAFL [43].
Aspectul histopatologic particular (tromboză, edem endotelial şi hiperplazie
miointimală) [44] din nefropatia SAFL are ca expresie comună proteinuria asimptomatică
uşoară; în funcţie de extensia leziunilor trombotice, proteinuria se poate asocia cu insuficienţă
renală şi uneori cu hipertensiune arterială severă.
289
 Alte manifestări
Deşi nu se încadrează ca manifestări majore, manifestările dermatologice şi
hematologice au o prevalenţă înaltă în SAFL (30%-trombocitopenia, 24%-livedo reticularis).
Aspectul clinic, respectiv paraclinic, este extrem de polimorf-livedo reticularis,
ulceraţii/necroze cutanate şi digitale, respectiv anemie hemolitică, trombocitopenie [2].
Spectrul manifestărilor digestive variază de la afectare de tub digestiv-ischemie mezenterică,
până la afectare pancreatică, hepatică sau splenică [45]. În cadrul SAFL se pot identifica
manifestări foarte rare, dar cu potenţial evolutiv şi funcţional sever, cum ar fi trombozele
retiniene [46], hemoragia acută posttrombotică suprarenaliană, osteonecroza aseptică.
Actual, pentru susţinerea diagnosticului de SAFL este necesară detecţia aCL şi/sau a
antiβ2 GPI prin metoda ELISA sau detecţia activităţii de tip LA, conform recomandărilor
Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemostază. Datele din literatură au arătat diferenţe
mari între diversele teste utilizate pentru detecţia aFL [47, 48], ceea ce crează probleme în
interpretarea rezultatelor.
În practica curentă, alungirea aPTT-ului ridică suspiciunea existenţei LA şi impune
continuarea procolului de detecţie a LA [49]. Pentru detecţia aCL şi a antiβ2 GPI există un
consens internaţional pentru efectuarea testului ELISA [50].
O importanţă deosebită se acordă detecţiei aFL “non-diagnostici” (antifosfatidilserină,
antifosfatidiletanolamină, antifosfatidilinozitol, antiprotrombină, etc.), a căror implicare în
apariţia manifestărilor clinice specifice SAFL devine din ce în ce mai evidentă în contextul
descrierii SAFL seronegativ (va fi definit ulterior). Metodele de laborator sunt în continuă
dezvoltare, atât pentru aFL “diagnostici”, cât şi pentru cei “non-diagnostici”, în încercarea de
standardizare la nivel internaţional.
Evident, pe lângă detecţia aFL, explorarea paraclinică în SAFL cuprinde toate metodele
paraclinice necesare pentru diagnosticul diverselor manifestări trombotice din SAFL (ecografie
Doppler vasculară, ecografie morfologică de sarcină, tomografie computerizată
pulmonară/cerebrală, etc.), dar şi pentru stabilirea etiologiei în cazurile de SAFL secundar (boli
autoimune, infecţii, cancere etc.).
 Diagnostic pozitiv şi diferenţial

Diagnosticul pozitiv al SAFL este susţinut pe baza criteriilor de clasificare din 2006.
Pentru diagnostic este necesară prezenţa unui criteriu clinic şi a unui criteriu de laborator,
definite mai jos.
 Criteriile de clasificare SAFL Sydney 2006 [51]
Criterii clinice:
1. tromboze vasculare-1/mai multe episoade de tromboză arterială/venoasă/vase mici;
este necesară confirmarea imagistică sau histopatologică (tromboză fără inflamaţie) a
trombozei.
290
2. patologie de sarcină:
a. 1/mai multe morţi intrauterine inexplicabile, cu fetus normal morfologic
(ecografie/examinare directă a fetusului) peste săptămȃna 10 de sarcină, sau
b. 1/mai multe naşteri premature înainte de săptămȃna 34 de sarcină (nou-născut
normal morfologic), datorată eclampsiei/preeclampsiei/insuficienţei placentare,
sau
c. 3/mai multe avorturi spontane consecutive şi inexplicabile înainte de săptămȃna
10 de sarcină, fără anomalii anatomice/hormonale/cromozomiale materne sau
paterne
Criterii de laborator (este necesară detecţia de minim 2 ori, la minim 12 săptămȃni

distanţă):
1. detecţia LA, conform ghidurilor Societăţii Internaţionale de Tromboză şi
Hemostază
2. detecţia în titrul mediu sau înalt a izotipului IgG şi/sau IgM de aCL, prin metoda
ELISA
3. detecţia izotipului IgG şi/sau IgM de anticorpi antiβ2 GPI, prin metoda ELISA.
Diagnosticul diferenţial în SAFL este extrem de variat în funcţie de manifestarea

clinică-tromboză arterială şi/sau venoasă, patologie de sarcină. La pacienţii cu tromboză
venoasă recurentă este necesară efectuarea bilanţului pentru trombofilii ereditare (de exemplu:
factor V Leiden, proteină S, C etc.) sau dobândite (de exemplu: cancere solide sau
hematologice), pe când la cei cu tromboză arterială este necesară excluderea cauzelor embolice,
a aterosclerozei şi, mai rar, a unor vasculite ce se asociază cu tromboze [52].
 Situaţii particulare
Dovada interesului, dar şi a dificultăţii diagnosticului serologic de SAFL rezultă şi din
elaborarea în 2012 a unui ghid de recomandări, care stabileşte cine necesită testare pentru aFL
şi care test va fi utilizat [53].
Populaţia ţintă-cine va fi testat pentru prezenţa aFL:
- existenţa elementelor clinice sugestive pentru diagnosticul de SAFL are indicaţie
de testare a LA şi a IgG antiβ2 GPI (recomandare 2C); nu se recomandă testare
pentru antiβ2 GPIIgA (recomandare 1A), iar testarea antiβ2 GPIIgM nu aduce
nicio informaţie suplimentară (recomandare 2B);
- testarea pentru aFL nu se va efectua tuturor pacienţilor cu AVC ischemic
(recomandare 1B), ci doar celor tineri (<50 de ani) (recomandare 2C);
- testarea aFL se va efectua doar pacientelor cu peste 3 avorturi spontane (pierderi
de sarcină cu vârste sub10 săptămȃni)(recomandare 1B).
 SAFL seronegativ
Identificarea în practica medicală a unor pacienţi cu tromboze recurente, dar cu aFL
“diagnostici” negativi, a condus la descrierea unei entităţi particulare-SAFL seronegativ [54].
SAFL seronegativ este unul dintre subiectele controversate la nivel internaţional; argumente în
favoarea acestui diagnostic sunt: varietatea largă de aFL, a izotipurilor de aFL (IgA nu are rol
291
diagnostic), dar şi dificultatea standardizării testelor de detecţie a aFL. În plus, se pare că
tromboza acută [55], sindromul nefrotic [56] şi corticoterapia [57] scad tranzitor nivelul seric al
aFL, ceea ce poate avea consecinţe în etichetarea falsă a SAFL ca SAFL seronegativ.
Standardizarea testelor de detecţie ELISA a aFL “non-diagnostici” este şi mai dificilă; dintre
aceşti anticorpi cei mai studiaţi în asociere cu SAFL seronegativ sunt anticorpii
antiprotrombinici [58], anti-complex fosfatidilserină/ protrombină [59], antifosfatidiletano-
lamină [60] şi anti-complex vimentină/ cardiolipină [61].
 Când ne gândim la SAFL seronegativ?

Suspiciunea de SAFL seronegativ este dată de prezenţa manifestărilor trombotice
recurente cu teste repetat negative pentru aFL “diagnostici”, la care s-au exclus cauze de
negativare tranzitorie a aFL şi s-a efectuat diagnosticul diferenţial cu alte cauze de tromboză [62].
 SAFL catastrofic
SAFL catastrofic este definit ca afectarea trombotică a minim trei organe/sisteme, care
apare simultan sau succesiv într-o perioadă de maxim 1 săptămână; examenul histopatologic
identifică prezenţa ocluziei de vas mic, iar serologic este necesară confirmarea prezenţei aFL.
Pentru susţinerea diagnosticului de certitudine este necesară prezenţa tuturor criteriilor
menţionate anterior, conform criteriilor actuale de clasificare a SAFL catastrofic [63]. SAFL
catastrofic poate complica un SAFL primar/secundar sau poate constitui prima manifestare a
unui SAFL.
Datele despre SAFL catastrofic provin din registrul de SAFL catastrofic, care cuprinde
un număr de aproximativ 300 de pacienţi [64]. SAFL catastrofic are o patogeneză insuficient
cunoscută-se presupune că factorul precipitant (infecţii, cancere, intervenţii chirurgicale,
medicamente, LES, anticoagulare ineficientă etc.) este implicat în activarea endotelială, care
ulterior va constitui placa turnantă a proceselor de tromboză şi de inflamaţie. Microangiopatia
trombotică difuză este, alături de sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS), principala
responsabilă de manifestările severe din SAFL catastrofic [65]. Cea mai frecventă modalitate
de debut este la nivel pulmonar, dar ulterior se succed şi manifestările neurologice, renale,
cardiace si cutanate etc [64]. Se poate asocia afectare macrovasculară până la aproape un sfert
dintre pacienţi. În practică, diagnosticul diferenţial al SAFL catastrofic reprezintă o adevărată
provocare, date fiind manifestările clinice şi contextul precipitant-sepsis, coagulare intra-
vasculară diseminată, sindrom hemolitic uremic/purpură trombotică trombocitopenică.
Imaginile histopatologice de mai jos, care arată tromboze de vase mici şi medii în
diverse stadii de evoluţie (în coloraţie hematoxilin-eozină sau van Gieson) sunt obţinute prin
amputarea chirugicală a halucelui unui pacient cu SAFL catastrofic din clinica noastră.
292
Fig. 2. Vas mediu cu tromboză în organizare, HE
Fig. 3. Vas mic cu tromboză recentă, HE
Fig. 4. Vase mici cu tromboze recente,Van Gieson
Fig. 5. Vas calibru mediu cu tromboză recentă, HE

293
Deşi este o boală rară (<1% dintre subiecţii cu SAFL), SAFL catastrofic are o
mortalitate de aproximativ 50%. Totuşi, prognosticul pe termen lung este relativ bun,
majoritatea pacienţilor cu SAFL catastrofic neavând recădere [66].
Evoluţia SAFL este marcată de riscul de recurenţă a trombozei, de complicaţiile
hemoragice ale terapiei anticoagulante pe termen lung şi de existenţa unor patologii asociate.
Urmărirea pe o perioadă de 10 ani a pacienţilor incluşi în cohorta Euro-Phospholipid a
arătat că rata de recurenţă a trombozei este de aproximativ 15%, cea mai frecventă manifestare
trombotică fiind AVC/AIT, urmată de tromboza venoasă profundă/ tromboembolismul
pulmonar.
Mortalitatea la 10 ani a fost de 5%, cauza majoră fiind reprezentată de manifestările
trombotice (infarct miocardic, AVC ischemic, tromboembolism pulmonar), urmate ca frecvenţă
de infecţii, respectiv de hemoragii [67].
 Tratament
Tratamentul se adresează fiecărei situaţii clinice: tromboprofilaxie primară-purtători
de aFL fără eveniment trombotic sau tromboprofilaxie secundară-SAFL diagnosticat.
Principalele terapii utilizate sunt anticoagulantele-heparina nefracţionată, heparină cu greutate
moleculară mică (HGMM), anticoagulantele orale (ACO: warfarină sau cumarinice) şi
antiagregantele plachetare-aspirina (doză mică).
În cadrul celui de-al 13-lea congres internaţional despre SAFL, un grup de experţi a
analizat toate studiile referitoare la terapia SAFL şi a elaborat o serie de recomandări de
conduită.
În SAFL pur obstetrical terapia postpartum se menţine pe o perioadă de 4-6 săptămâni.
Tratamentul în SAFL-ul catastrofic se adresează factorilor precipitanţi (infecţii, cancere,
LES etc.) şi SIRS. Astfel, prima linie de tratament constă în heparină în doză terapeutică, doze
mari de cortizon, imunoglobuline cu administrare intravenoasă şi/sau plasmafereză. În SAFL-
ul catastrofic refractar sau în situaţii particulare (de exemplu LES), se pot încerca
Ciclofosfamida, Rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20), eculizumab (anticorp
monoclonal inhibitor al complementului) [70].
294
Tabel 1. Recomandările de tratament în SAFL [68]
Recomandarea Gradul de
recomandare
Măsuri generale pentru purtătorii “sănătoşi” de aFL:
controlul factorilor de risc cardiovascular negradat
HGMM în situaţii particulare cu risc de tromboză: imobilizare
prelungită, intervenţii chirurgicale, peripartum 1C
Tromboprofilaxie primară la purtătorii de aFL fără LES:
aspirină, mai ales în prezenţa altor factori de risc pentru tromboză 2C
Tromboprofilaxie primară la purtătorii de aFL cu LES:
hidroxicloroquină (1) şi 1 B (1)
aspirină (2) 2 B (2)
Tromboprofilaxie secundară:
SAFL la primul episod de tromboză venoasă-ACO, INR între 2 şi 3 1B
SAFL cu tromboză arterială- ACO cu INR˃3 sau terapie negradat prin
combinată-aspirină plus ACO cu INR între 2 şi 3 lipsă de
înainte de prescrierea ACO cu INR˃3 sau a terapiei combinate consens
antiagregrant-ACO, este necesară estimarea riscului hemoragic negradat
Durata tratamentului:
terapie pe termen indefinit pentru SAFL 1C
Tratamentul cazurilor dificile şi refractare:

tromboză recurentă sub tratament anticoagulant, INR fluctuant, negradat
hemoragii majore/risc înalt de hemoragie majoră - terapia alternativă
poate include HGMM, hidroxicloroquină, statine
Tabel 2. Recomandări de tratament la pacienta cu SAFL în timpul sarcinii/ peripartum [200]
Antepartum Postpartum
SAFL CU tromboză arterială/ venoasă în antecedente HGMM-doze ACO
terapeutice
SAFL CU tromboză arterială/ venoasă în antecedente şi HGMM-doze ACO
CU patologie de sarcină definitorie pentru SAFL terapeutice
PLUS aspirină
SAFL obstetrical (definiţia 2a, 2c din criteriile de HGMM-doze HGMM-doze
diagnostic SAFL) FĂRĂ tromboze arteriale/ venoase în profilactice profilactice
antecedente PLUS aspirină PLUS
aspirină
SAFL obstetrical (definiţia 2b din criteriile de diagnostic aspirină FĂRĂ tratament
SAFL) FĂRĂ tromboze arteriale/ venoase în
antecedente
DOAR CU criterii serologice de SAFL aspirină FĂRĂ tratament
295
- SAFL cert - 1 criteriu clinic PLUS 1 criteriu serologic, bine definite de către criteriile
actuale de clasificare Sydney 2006
- NU toţi aFL sunt patogeni
- Simpla prezenţă a aFL NU este suficientă pentru diagnosticul de SAFL
- Tablou clinic polimorf - manifestări majore/minore, manifestări trombotice/non-
trombotice, patologie de sarcină
- Forme particulare: SAFL primar/SAFL secundar, SAFL pur obstetrical, SAFL
seronegativ, SAFL catastrofic
- Evoluţie marcată de riscul de recurenţă trombotică
- Tratament- tromboprofilaxie primară/ tromboprofilaxie secundară - CONTROVERSE
cui, când, ce, cât?
BIBLIOGRAFIE
1. Bertolaccini ML, Khamashta MA, Hughes GRV. Diagnosis of antiphospholipidsyndrome. Nat Clin Pract
Rheumatol 2005; 1: 40–46.
2. Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, Hughes GRV. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the
antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus 2009.18, 889–893.
3. Brouwer JL, Bijl M, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, van der Meer J. The contribution of inherited and
acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial
thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus. Blood. 2004; 104(1):143.
4. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. 2010. Antiphospholipid syndrome. Lancet
376:1498-1509.
5. Neville C, Rauch J, Kassis J, Chang ER, Joseph L, Le Comte M, Fortin PR. Thromboembolic risk in patients
with high titre anticardiolipin and multiple antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost. 2003;90(1):108
6. Zinger H, Sherer Z, Goddard G, Berkun Y, Barzilai O, Agmon-Levin N, Ram M, Blank M, Tincani A, Roz-
man B, Cervera R, Shoenfeld Y. Common infectious agents prevalence in antiphospholipid syndrome. Lupus.
2009 Nov;18(13):1149-53.
7. Filipowicz-Sosnowska A, Rupinsky R, Walewska E. The prevalence and clinical significance of antiphos-
pholipid antibodies in rheumatoid arthritis. Pol Arch Med Wewn. 2007;117 Suppl:33-8.
8. Wielosz E, Majdan M, Kozarny A, Zychowska I. The overlap of primary Sjogren’s syndrome with antiphos-
pholipid syndrome in man: case report. Pol Arch Med Wewn. 2007;117 Suppl:76-8.
9. Gupta R, Thabah MM, Gupta S, Shankar S, Kumar A. Clinical significance of antiphospholipid antibodies in
Indian scleroderma patients. Rheumatol Int. 2009 Dec;30(2):277-9.
10. Asherson RA, Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections. Ann Rheum Dis 2003;62:388-393.
11. Gomez-Puerta JA, Cervera R, Espinoza G, Aguillo S, Buciarelli S, Ramos-Casals M, Ingelmo M, Asherson
RA, Font J. Antiphospholipid antibodies associate with malignancies: clinical and pathological characteris-
tics of 120 patients. Semin Arthritis Rheum. 2006 Apr;35(5):322-32.
12. Font C, Vidal L, Espinoza G, Tassies D, Monteagudo J, Farrus B, Visa L, Cervera R, Gascon P, Reverter JC.
Solid cancer, antiphospholipid antibodies, and venous tromboembolism. Autoimmun Rev. 2011 Feb;10(4):
222-7.
13. Merrill JT, Shen C, Gugnani M, Lahita RG, Mongey AB. High prevalence of antiphospholipid antibodies in
patients taking procainamide. J Rheumatol. 1997;24(6):1083.
14. Urbanus RT, de Groot PG. Antiphospholipid antibodies-we are not quite there yet. Blood Rev 2011;25(2):97-
106.
15. Wahl D, Devignes J, Mohamed S, Zuily S, Lecompte T. Definition and significance of high positivity aCL
ELISA. Lupus 2012;21(7):725-6.
16. Roubey RAS. Mechanism of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus, 1998, 7(Suppl 2):114-119.
17. Erkan D, Lockshin MD. What is antiphospholipid syndrome? Curr Rheumatol Rep. 2004;6(6):451
296
18. Agostinis C, Biffi S, Garrovo C, et al. In vivo distribution of β2 glycoprotein I under various pathophysiologic
conditions. Blood 2011;118:4231-8.
19. Agar C, van Os GM, Morgelin M, et al. Beta2-glycoprotein I can exist in 2 conformations:implications for
our understanding of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010;116:1336-43.
20. Alessandri C, Conti F, Pendolino M, Mancini R, Valesini G. New autoantigens in the antiphospholipid syn-
drome. Autoimmunity Reviews 10(2011): 609-616.
21. Del Papa N, Guidali L, Sala A et al. Endothelial cell as target for antiphospholipid antibodies. Arthritis
Rheum 1997, 40:551-561.
22. Misasi R, Capozzi A, Longo A, Recalchi S, Lococo E, Alesandri C, Conzi F, Valesini G, Sorice M. New
antigenic targets and methodological approaches for refining laboratory diagnosis of antiphospholipid
syndrome. J Immunol Res. 2015;2015:858542.
23. Mahler M, Norman GL, Meroni PL, Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: a
promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2012
Dec;12(2):313-7.
24. Urbanus RT, de Groot PG. Antiphospholipid antibodies-we are not quite there yet. Blood Rev 2011;25(2):97-
106.
25. Gris JC, Bouvier S, Molinari N, et al. Comparative incidence of a first thrombotic event in purely obstetric
antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study. Blood 2012;119:2624-
32
26. Koniari I et al. Antiphospholipid syndrome; its implication in cardiovascular diseases: a review. Journal of
Cardiothoracic 2010, 5:101.
27. Silbiger JJ. The cardiac manifestations of antiphospholipid syndrome and their echocardiographic recogni-
tion. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Oct;22(10):1100-8.
28. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
29. Alexanderson E, Cruz P, Vargas A, Meave A, Ricalde A, Talayero JA, et al. Endothelial dysfunction in pa-
tients with antiphospholipid syndrome assessed with positron emission tomography. J Nucl Cardiol
2007;14:566-572.
30. Alexanderson E, Cruz P, Vargas A, Meave A, Ricalde A, Talayero JA, et al. Endothelial dysfunction in pa-
tients with antiphospholipid syndrome assessed with positron emission tomography. J Nucl Cardiol
2007;14:566-572.
31. Ames PR, Margarita A, Delgado Alves J, Tommasino C, Iannaccone L, et al. Anticardiolipin antibody titre
and plasma homocysteine level independently predict intima media thickness of carotid arteries in subjects
with idiopathic antiphospholipd antibodies. Lupus 2002;11:208-214.
32. Vaarala O, Mänttäri M, Manninen V, Tenkanen L, Puurunen M, Aho K, Palosuo T. Anti-Cardiolipin Anti-
bodies and Risk of Myocardial Infarction in a Prospective Cohort of Middle-Aged Men. Circulation.
1995;91:23-27.
33. Brey RL, Abbott RD, Curb JD, Sharp DS, Webster Ross G, Stallworth CL, Kittner SJ. b2-Glycoprotein 1–
Dependent Anticardiolipin Antibodies and Risk of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction The Honolulu
Heart Program. Stroke. 2001;32:1701-1706
34. Chiarugi L, Prisco D, Antonucci E, Capanni M, Fedi S, Liotta AA, et al. Lipoprotein(a) and anticardiolipin
antibodies are risk factors for clinically relevant restenosis aft er elective balloon percutaneous transluminal
coronary angioplasty. Atherosclerosis 2001; 154:129-135.
35. Cervera R. Coronary syndromes and valvular and antiphospholipid antibodies. Thrombosis Research (2004)
114, 501-507.
36. Chapman J, Cohen-Armon M, Shoenfeld Y, Korczyn AD. Antiphospholipid antibodies permeabilize and de-
polarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999;8:127-33.
37. Levine SR, Deegan MJ, Futrell N, Welch KM. Cerebrovascular and neurologic disease associated with an-
tiphospholipid antibodies: 48 cases. Neurology 1990;40:1181–9.
38. Asherson RA, Khamashta MA, Gil A et al. Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in sys-
temic lupus erythematosus, lupus-like disease, and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med
1989;86:391–9.
39. Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sneddon syndrome with or without an-
tiphospholipid antibodies: a comparative study in 46 patients. Medicine 1999;78:209–19.
297
40. Hughes GR. Migraine, memory loss, and ‘‘multiple sclerosis.’’ Neurological features of the antiphospholipid
(Hughes’) syndrome. Postgrad Med J 2003;79:81–3.
41. Roldan JF, Brey RL. Neurologic Manifestations of the Antiphospholipid Syndrome. Curr Rheumatol Rep
2007;9:109–15.
42. Asherson RA, Greenblat MA. Recurrent alveolar hemorrhage and pulmonary capillaritis in the “primary”
antiphospholipid syndrome. J Clin Rheumatol 2001;7:30–3.
43. Tektonidou MG. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome (APS)-APS nephropathy. Clin Rev Al-
lergy Immunol 2009 Jun;36(2-3):131-40.
44. Hughson MD, McCarty GA, Brumback RA. Spectrum of vascular pathology affecting patients with the an-
tiphospholipid syndrome. Hum Pathol 1995;26:716-724.
45. Uthman I, Khamashta MA. The abdominal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology
2007;46:1641-1647.
46. Miraldi Utz V, Tang J. Ocular manifestations of the antiphospholipid syndrome. British Journal of Ophthal-
mology 2011; 95:454–9
47. Pengo V, Biasilo A, Bison E, Chantarangkul V, Tripodi A; Italian Federation of Anticoagulation Clinics
(FCSA). Antiphospholipid antibody ELISA: survey on the performance of clinical laboratories assessed by
using lyophilized affinity-purified IgG with cardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I activity. Thromb Res
2007;120:127-130.
48. Pengo V, Biasilo A, Gresele P et al. Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive
plasma samples. J Thromb Haemost 2007;5:925-930.
49. Moore GW. Recent guidelines and recommendations for laboratory detection of lupus anticoagulants. Semin
Thromb Hemost. 2014 Mar; 40(2):163-71.
50. Lakos G, Favaloro EJ, Harris EN, Meroni PL, Tincani A, Wong RC, Pierangeli SS. International Consensus
Guidlines on Anticardiolipin and Anti-β2-glycoprotein I Testing. Report from the 13th International Congress
on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis &Rheumatism vol64, no1, January 2012, pp 1-10.
51. Miyakis S,Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RHWM, De Groot PG, Koike
T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus
statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Hae-
most 2006; 4: 295–306.
52. Erkan D, Schur PH. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome. UpToDATE 2016.
53. Keeling D, Mackie I, Moore GW, Greer IA, Greaves M and British Commitee for Standards in Haematology.
Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematol-
ogy, 2012, 157, 47-58.
54. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2003, 62: 1127.
55. Miret C, Cervera R, Reverter JC, et al. Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the
time of the thrombotic event: transient ‘seronegative’ antiphospholipid syndrome? Clin Exp Rheumatol
1997;15:541–4.
56. Pérez-Vázquez ME, Cabiedes J, Cabral AR, et al. Decrease in serum antiphospholipid antibody levels upon
development of nephrotic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: relationship to urinary
loss of IgG and other factors. Am J Med 1992;92:357–62.
57. Silveira LH, Jara LJ, Espinoza LR. Transient disappearance of serum antiphospholipid antibodies can also
be due to prednisone therapy. Clin Exp Rheumatol 1996;14:217–26.
58. Bizzaro N, Ghirardello A, Zampieri S, et al. Anti-prothrombin antibodies predict thrombosis in patients with
systemic lupus erythematosus: a 15-year longitudinal study. J Thromb Haemost 2007; 5(6):1158–64.
59. Atsumi T, Ieko M, Betolaccini ML, Ichikawa K, Tsutsumi A, Matsuura E, Koike T: Association of autoanti-
bodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of antiphospholipid syn-
drome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 2000, 43:1982-1993.
60. Staub HL, Bertolaccini ML, Khamashta MA. Anti-phosphatidylethanolamine antibody, thromboembolic
events and the antiphospholipid syndrome. Autoimmune Reviews 12(2012):230-234.
61. Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, Conti F, Alessandri C, Longo A, Garofalo T, Margutti P, Misasi R, Kha-
mashta MA, Hughes GR, Valesini G, Sorice M. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of
the antiphospholipid syndrome. Blood. 2010 Oct 21;116(16):2960-7.
298
62. Cervera R, Conti F, Doria A, Iaccarino L, Valesini G. Does seronegative antiphospholipid syndrome really
exist? Autoimmunity Reviews 11(2012): 581-584.
63. Cervera R, Font J, Go’mez-Puerta JA, Espinosa G,et al. Validation of the preliminary criteria for theclassifi-
cation of catastrophic antiphospholipidsyndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1205-9.
64. Cervera R, Buciarelli S, Plasin MA, Gomez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G. Catastrophic antiphospholipid
syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from CAPS registry. Journal of Autoim-
munity 2009; 32:240-5.
65. Maria G. Lazzaroni MG, Taglietti M, Tincani A. Malignancies: A Possible “First Hit” in the Developmentof
Catastrophic Antiphospholipid Syndrome? IMAJ, Vol 16, september 2014, pp. 583-4.
66. Erkan D, Asherson RA, Espinosa G, Cervera R, Font J, Piette JC, et al. Long term outcome of catastrophic
antiphospholipid syndrome survivors. Annals of the Rheumatic Diseases 2003;62:530–3.
67. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, Ceberio-Hualde L, Shoenfeld Y, de Ramón E, Buonaiuto V, Jacobsen
S, Zeher MM, Tarr T, Tincani A, Taglietti M, Theodossiades G, Nomikou E, Galeazzi M, Bellisai F, Meroni
PL, DerksenRHWM,de Groot PGD, Baleva M, Mosca M, Bombardieri S, Houssiau F, Gris J-C, Quéré I,
Hachulla E, Vasconcelos C, Fernández-Nebro A, Haro M,Amoura Z, Miyara M, Tektonidou M, Espinosa G,
Bertolaccini ML, Khamashta MA,on behalf of the Euro-PhospholipidProject Group (European Forum on An-
tiphospholipid Antibodies). Morbidity and mortality in the antiphospholipidsyndrome during a 10-year pe-
riod: a multicentreprospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2015;74:1011–1018.
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204838.
68. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, Derksen R, Erkan D, Krilis S,Machin
S, Pengo V,Pierangeli S, Tektonidou M, Khamashta M. Evidence-based recommendations for the prevention
and long-termmanagement of thrombosis in antiphospholipid antibody-positivepatients: Report of a Task
Force at the 13th International Congresson Antiphospholipid Antibodies. Lupus (2011) 20, 206–218)
69. Lockwood CJ, Lockshin MD. Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. UpToDate 2016).
70. Monica Galli. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Highlights (2014) 5:1–7.
299
CAPITOLUL XIII.
VASCULITELE SISTEMICE
22. VASCULITELE SISTEMICE
Vasculitele sistemice sunt un grup de afecțiuni cu evoluţie şi prognostic ȋn general

severe, relativ heterogen prin manifestǎri clinice și tratament. Caracteristica principalǎ este data
de inflamația peretelui vascular cu consecințe asupra teritoriului vascularizat implicat dar și
sistemice.
 Epidemiologie
Deşi există mici diferenţe epidemiologice ȋntre diversele entităţi de boală, marea
majoritate a vasculitelor se încadreazǎ în categoria de boli rare. Este vorba de o incidenţă care
variază ȋntre câteva cazuri şi câteva zeci de cazuri la un million de locuitori. Datele
epidemiologice cele mai recente evidențiazǎ o creștere a incidenței lor. Acest lucru se ȋntâmplă
probabil și datorită creşterii cunoştinţelor despre vasculite şi îmbunǎtǎțirii mijloacelor de
diagnosticare.
 Etiopatopatogenie
Deşi marea majoritate a vasculitelor au fost descrise cu mai bine de 100 de ani ȋn urmă,
etiopatogenia lor nu este ȋncă pe deplin elucidată. Vasculitele, aşa cum o sugerează şi
denumirea, sunt caracterizate de prezenţa infiltratului inflamator leucocitar la nivelul peretelui
vascular. Acesta poate avea o variabilitate destul de mare ȋn funcţie de mecanismul imun
implicat, cu consecinţe importante asupra integrităţii vasului lezat. Rezultatul este fie scăderea
progresivă a dimensiunii lumenului până la obstrucţie totală cu ischemie şi necroză consecutivă
ȋn teritoriul vascularizat, fie slabirea structurală a peretelui vascular cu anevrism secundar şi
eventual he-moragie. Frecvent inflamaţia endoteliului vascular poate favoriza tromboza locală
cu accentuarea fenomenelor ischemice.
 Nomenclatura şi clasificarea vasculitelor sistemice

De-a lungul timpului au existat tentative succesive de nominalizare, clasificare și
definire a vasculitelor. Una din cele mai folosite este cea rezultată după Conferinţa de Consens
de la Chapell Hill (Chapell Hill’s Consensus Conference - CHCC) din 1994 [1] care are o ȋn
prezent o nouă variantă ȋmbunătăţită ȋn anul 2012 [2]. Este vorba de o variantă recunoscută de
nomenclaturǎ și nu de definire sau clasificare ce fololosește ca și sistem de diferențiere
dimensiunea vasului afectat. Putem vorbi astfel de vasculite de vas mare (aorta și ramurile sale),
300
vas mediu (principalele artere viscerale, de exemplu, cele renale, coronare, hepatice,
mezenterice etc) și vas mic (artere mici, arteriole precapilare, capilare, venule postcapilare). Pe
lângă aspectul legat de dimensiunea vasului CHCC 2012 ia ȋn calcul şi aspecte legate de
prezenţa unor markeri imuni (ANCA - anticorpii anti citoplasma neutrofilelor, crioglobuline,
complexe imune) sau legate de etiopatogenie (vezi Fig. 1). Sunt deasemenea menţionate
vasculitele secundare asociate bolilor sistemice precum şi termenul de “Vasculite cu etiologie
probabilǎ” (Tabelele 1 și 2), aici fiind incluse o parte din vasculitele secundare asociate
medicamentelor, dar şi vasculitele asociate unor infecţii. Trebuie ȋnsă menţionat faptul că, pe
lângă cei menţionaţi ȋn Tabelul 1, un număr mare de agenţi infecţioşi pot fi incriminaţi ȋn
apariţia unor fenomene vasculitice.
Fig. 1. Distribuţia vasculitelor ȋn funcţie de diametrul vasului afectat
Tabel 1. Vasculite asociate cu etiologie probabilǎ
Vasculite asociate cu etiologie probabilǎ

1. Vasculita crioglobulinemicǎ asociatǎ virusului hepatitic C
2. Vasculita asociatǎ virusului hepatitic B
3. Aortita asociatǎ sifilisului
4. Vasculita prin complexe imune asociatǎ medicamentelor
5. Vasculita ANCA+ asociatǎ medicamentelor
6. Vasculita asociatǎ neoplaziilor
301
Tabel 2. Nomenclatura vasculitelor (adaptat dupǎ Janette et al în Arthritis Rheum 2012 Oct
8. doi 10.1002/art.37715. American College of Rheumatology)
VASCULITE DE VAS MARE

Arterita Takayasu
Arterita giganto-celularǎ (AGC)
VASCULITE DE VAS MEDIU
Poliarterita nodoasǎ (PAN)
Boala Kawasaki
VASCULITE DE VAS MIC
Vasculite ANCA pozitive
Poliangiitǎ microscopicǎ (PMA)
Granulomatozǎ cu poliangiită (GPA- fosta boală Wegener)
Granulomatozǎ eozinofilicǎ cu poliangiitǎ (GEPA, fostul sindrom Churg -
Strauss)
Vasculite prin complexe imune
Boala anti membrana bazala glomerularǎ
Vasculita crioglobulinemicǎ
Vasculita IgA (fosta Purpură Henoch-Schȍnlein)
Urticaria hipocomplementemicǎ
VASCULITELE DE VAS VARIABIL
Boala Behçet
Sindromul lui Cogan
VASCULITELE CU AFECTAREA UNUI SINGUR ORGAN
Angiita leucocitoclazicǎ cutanatǎ
Arterita cutanatǎ
Vasculita primarǎ a sistemului nervos central
Aortita izolatǎ
VASCULITE ASOCIATE CU BOLI SISTEMICE
Vasculita din lupus eritematos sistemic
Vasculita reumatoidǎ
Vasculita din sarcoidozǎ
Altele
VASCULITE ASOCIATE CU ETIOLOGIE PROBABILĀ
 Vasculitele de vas mare

Sunt reprezentate de două entităţi distincte, arterita giganto-celulară şi arterita Takayasu,
ambele ȋmpărţind caracteristici histologice asemănătoare (infiltrat inflamator cu predominenţă
de macrofage, limfocite T, celule gigante şi epitelioide) sugerând implicarea unei reacţii de
hipersensibilitate mediată celular.
 Arterita giganto-celularā (AGC), cunoscută şi sub denumirea de arterita temporală sau

boala Horton, este o vasculită predominant de vas mare dar şi mediu care afectează aorta şi
302
ramurile sale, dar cu tropism ȋn special pentru ramurile craniale ale arterelor cu originea ȋn arcul
aortic. Manifestările clinice sunt dominate de simptomatologie cerebrală şi oftalmologică
deoarece vasele cel mai frecvent implicate sunt arterele temporală superficială, vertebrale,
oftalmice şi ciliară posterioară [3, 4]. Procesul inflamator se poate extinde şi spre artera axilară
şi subclavie, şi, foarte rar, dar nu exclus şi spre celelalte ramuri aortice.
Din punct de vedere epidemiologic, afectează ȋn special populaţia feminină vârstnică,
cu un vârf ȋn jur de 70 de ani şi un raport femei:barbaţi de 3:1 [5]. Este considereată cea mai
frecventă vasculită primară, cu o incidenţă anuală ȋn populaţia albă de peste 50 de ani care
variază ȋntre 2,4 şi 32,8 cazuri la 100 000 de locuitori [5-8]. Este mai des ȋntâlnită la indivizii
cu stramoşi provenind din nordul Europei şi absolut excepţional diagnosticată la afro-
americani.
Tabloul clinic asociază, pe lângă manifestările sistemice nespecifice ȋntâlnite ȋn toate
tipurile de vasculite (alterarea stării generale, subfebră, mai rar febră anorexie, astenie etc),
simptome datorate inflamaţiei vaselor implicate. Debutul este frecvent insidios, cu cefalee nou
instalată şi persistentă, aspect ȋntâlnit la aproximativ 2/3 dintre pacienţi [9]. Aceasta este
neresponsivă la tratamentul antialgic uzual, localizată temporal, dar şi occipital, frontal sau
generalizată, uneori asociată cu hiperestezie cutanată. O manifestare clinică sugestivă şi destul
de particulară, identificabilă prin anamneză la jumătate dintre pacienţi este claudicaţia
muşchilor feţei [9] observată ȋn special ȋn timpul miscărilor masticatorii. Uneori asociază
tulburări ale gustului. Simptomele oculare, deobicei unilaterale, sunt pe locul trei ca şi frecvenţă
şi reprezintă mai rar o manifestare clinică de debut a vasculitei. Putem ȋntâlni amauroză fugace
(pierdere tranzitorie a vederii), diplopie, halucinaţii vizuale, manifestări care trebuie să
reprezinte un semnal de alarmă ȋn condiţiile ȋn care pot precede pierderea ireversibilă a vederii.
Aceasta reprezintă una din complicaţiile de temut ale AGC, fiind ȋncă ȋntâlnită la 15-20% din
pacienţi, ȋn ciuda progreselor terapeutice actuale [10, 11]. Implicarea arterelor vertebrale se
poate ȋnsoţi de vertij, ataxie, sindroame cerebeloase, dizartrie, hemianopsie [12]. Accidentele
vasculare cerebrale sunt destul de rare [13]. Alte manifestări nespecifice: tuse seacă (10% din
cazuri), dureri ȋn gât, dizartrie, pierderi de auz etc. Uneori inflamaţia se poate extinde către
arterele axilară, subclavie sau chiar şi alte ramuri ale aortei, caz ȋn care putem ȋntâlnii
manifestări de tip Raynaud, diminuarea/lipsa pulsului la nivelul unui membru superior şi ȋn
cazuri rare, 1-6%, disecţie de aortă [14].
Examenul clinic este ȋn general sărac, modificările de arteră temporală, dacă apar, sunt
sugestive, dar nu patognomonice. Aceasta poate fi indurată, proeminientă, dureroasă, fără puls
palpabil [9]. Arterele afectate pot prezenta auscultator sufluri de diverse grade. Explorările
paraclinice şi tratamentul vor fi discutate ȋmpreună cu polimialgia reumatică.
 Polimialgia reumaticā (PMR), deşi nu apare inclusă ȋn Consensul de la Chapell Hill,

este considerată de unii autori ca un subtip al AGC. De altfel, pe lângă faptul că cele două
afecţiuni pot coexista, ele prezintă aspecte de laborator, histologice şi terapeutice similare.
Afectează predominant populaţia de peste 50 de ani, mai frecvent femeile, cu o prevalenţă care
creşte cu vârsta şi un maxim de incidenţă ȋntre 70 şi 80 de ani [15]. Este ȋnsă cam de 2-3 mai
frecventă decât AGC. Manifestările tipice PMR pot fi ȋntâlnite la 50% din pacienţii cu AGC,
iar ȋntre 5-30% din pacienţii cu PMR [16] pot dezvolta ȋn timp AGC. Nu este obligatoriu ca
manifestările clinice ale celor două afecţiuni să coexiste simultan.
303
Tabloul clinic este dominat, pe lângă manifestările sistemice, de mialgii nocturne
simetrice asociate cu redoare musculară şi localizate la nivelul centurii scapulare (70-90% din
cazuri), musculatura cefei sau mai rar, musculatura centurii pelvine. Forţa musculară nu este
afectată. Jumătate din pacienţi prezintă şi afectare articulară de tip artralgii simetrice sau chiar
artrite ale articulaţiilor mici. Ca şi pentru AGC, examenul clinic este sărac. Diagnosticul de
certitudine este de multe ori unul de excludere. În anul 2012 au fost elaborate criterii noi
provizorii de clasificare pentru polimialgia reumaticǎ (vezi Tabelul 3) [17]. Este unul din
puținele criterii de clasificare existente pentru vasculite care sunt probate cu un lot de control
(125 de pacienți nou diagnosticați versus 169 de indivizi cu alte boli care pot mima PMR) în
cadrul unui studiu prospectiv. A fost elaborat un sistem de tip scor, aplicat persoanelor de peste
50 de ani, cu durere bilaterală la nivelul centurii scapula-humerale și care prezintǎ markeri de
inflamație crescuți (proteina C reactivǎ și/sau VSH).
Tabel 3. Criterii provizorii de clasificare EULAR-ACR pentru polimialgia reumaticǎ
Criterii obligatorii: vȃrstǎ ≥ 50 ani, durere bilateralǎ la nivelul centurii scapulo-

humerale, CRP și/sau VSH crescute
Fǎrǎ ecografie Cu ecografie
Redoare matinalǎ > 45 minute 2 2
Durere la nivelul șoldurilor sau limitarea mobilitații 1 1
Absența FR sau ACPA 2 2
Absența altor afectǎri articulare 1 1
ECO: ≥ un umǎr cu: bursitǎ subdeltoidianǎ și/sau - 1
tenosinovitǎ de biceps și/sau sinovitǎ glenohumeralǎ
și
≥ un șold cu sinovitǎ și/sau bursitǎ trohanterianǎ
ECO: ambii umeri cu bursitǎ subdeltoidianǎ și/sau - 1
tenosinovitǎ bicipitalǎ și/sau sinovitǎ glenohumeralǎ
Farǎ ECO: scorul ≥ 4 caracterizeazǎ PMR cu o senzitivitate de 68% și o specificitate
de 78%
Cu ECO: scorul ≥5 caracterizeazǎ PMR cu o senzitivitate de 66% și o specificitate de
81%
CRP = proteina C reactivǎ, VSH = viteza de sedimentare a hematiilor, ACPA =
anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, FR = factor reumatoid
Examenele de laborator sunt asemănătoare ȋn AGC şi PMR, cu sindrom inflamator

important, uneori cu valori ale VSH-ului peste 100 mm/h, 50-75% din pacienţi asociază anemie
uşoară/moderată normocromă, normocitară, fără alte teste imunologice caracteristice. Testele
hepatice, ȋn special fosfataza alcalină, pot fi crescute. Chiar ȋn prezenţa mialgiilor importante
enzimele musculare sunt normale. Ecografia musculoscheletală identifică bursite şi
tenosinovite, aşa cum este subliniat şi ȋn criteriile de clasificare [17]. Biopsia de artera
temporală poate fi utilă pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al AGC atunci când se
304
identifică celule gigante, infiltrate limfocitare şi macrofagice transmurale. O probă negativă nu
exclude ȋnsă diagnosticul datorită faptului că afectarea vasculitică poate fi focală, cu zone de
inflamaţie care alternează cu zone indemne.
Tratamentul celor două entităţi are particularităţi comune, ȋn sensul că ambele răspund
foarte bine la administrarea cortizonicelor. Corticoterapia trebuie instituită cât mai rapid, chiar
şi la suspiciunea diagnostică, raspunsul pozitiv promt fiind considerat şi o probă terapeutică.
Referitor la arterita cu celule gigante, recomandǎrile EULAR [18] susțin folosirea unor doze
mari de cortizon, echivalent de prednison de 1 mg/kgcorp/zi (maxim 60 mg/zi) cu scǎdere
treptatǎ astfel încȃt la 3 luni doza sǎ fie in jur de 10-15 mg/zi. PMR este caracterizată de
raspunsul promt, ȋn numai câteva zile la doze mici/moderate de cortizon (10-20 mg Prednison/zi
sau echivalent). Doza de ȋntreţinere, de 5-10 mg/zi, datorită riscului crescut de recădere prezent
ȋn ambele cazuri, se menţine 18-24 de luni, uneori, ȋn cazuri selecţionate, chiar şi mai mult.
 Arterita/boala Takayasu (AT) este o vasculitǎ granulomatoasǎ de vas mare care

afecteazǎ ȋn principal aorta și ramurile sale. Este caracterizată de prezenţa de leziuni arteriale
stenotice, ocluzive şi anevrismale. Aşa cum o sugerează şi numele (a fost descrisă de către
oftalmologul japonez Mikito Takayasu ȋn 1908), este mai frecventă la populaţia asiatică, dar
poate fi totuşi ȋntâlnită ȋn orice arie geografică. Afectează ȋn special fetele şi femeile tinere,
ȋnainte de atingerea vârstei de 40 de ani, cu un raport femei/bărbaţi de 4:1.
Manifestările clinice sunt legate de ramurile aortice implicate. Întâlnim astfel
manifestări comune cu cele de la nivelul capului şi gâtului din AGC (artera carotidă, artere
vertebrale), dar şi frecvent claudicaţie de membre superioare (axilară, subclavie).
Hipertensiunea arterială severă survine ca urmare a afectării arterelor renale. Pacienții pot
prezenta dispnee, hemoptizii, dureri toracice legat și de dezvoltarea hipertensiunii pulmonare
prin afectarea arterelor pulmonare sau dureri abdominale etc. Interesarea coronariană a fost
descrisă la un sfert din pacienţi, iar dacă apare se poate complica cu infarct miocardic şi
mortalitate crescută.
La examenul clinic pot fi identificate sufluri pe arterele afectate, lipsa pulsului, diferenţe
tensionale ȋntre membre (>10 mmHg la membrele superioare), eventual un suflu de regurgitaţie
aortică (o treime din pacienţi dezvoltă insuficienţă aortică) [10], aspecte care, asociate cu
manifestările clinice descrise mai sus şi apărute la o femeie tânără, ridică suspiciunea de
diagnostic.
Explorările paraclinice sunt destul de nespecifice, se identifică deobicei prezenţa unui
sindrom inflamator, dar poate exista o lipsă de corelaţie ȋntre intensitatea acestuia şi gradul de
activitate al vasculitei. Evaluarea imagistică este deobicei mult mai concludentă şi utilă pentru
diagnostic, mai ales ȋn condiţiile ȋn care localizarea centrală a arterelor afectate face dificilă
biopsia şi examinarea histologică. Modificările sugestive (stenoze multiple parţiale sau totale
pe lungimi mari, ȋngroşarea peretelui arterial, anevrisme) pot fi identificate imagistic prin
rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau angiografie.
Caracteristicile clinice şi imagistice principale ale AT se regăsesc ȋn Criteriile de
clasificare ACR (The American College of Rheumatology) din 1990. Îndeplinirea a 3 din
următoarele 6 criterii clasifică un pacient ca având arterită Takayasu cu o sensibilitate de 90,5%
şi o specificitate de 97,8% [20]:
305
1. vârsta de debut < 40 de ani
2. claudicaţia extremităţilor
3. puls scăzut la una/ambele artere brahiale
4. diferenţă de minim 10 mmHg ȋntre cele două braţe
5. sufluri la nivelul uneia/ambelor artere subclavii sau la nivelul aortei abdominale
6. modificări arteriografice sugestive: ȋngustare/ocluzie a ȋntregii aorte, a ramurilor sale
sau arterelor mari proximale ale extremităţilor superioare sau inferioare, fără ca acestea
să se datoreze aterosclerozei, displaziei fibromusculare sau altor cauze cunoscute.
Tratamentul, conform recomandǎrilor EULAR pentru managementul vasculitelor de
vas mare [18], presupune combinarea sancțiunilor chirurgicale cardiovasculare cu
imunosupresie de tip glucocorticoizi și ciclofosfamidǎ, azatioprinǎ sau metotrexat. În ultimii
ani au aparut câteva date despre eficacitatea tratamentului biologic anti TNF alpha în special
infliximab (anticorp monoclonal himeric anti TNF alpha) și etanercept (anti receptor TNF
alpha) [21-24]. Este vorba însǎ de loturi mici de pacienți tratați open-label pe duratǎ limitatǎ,
în general 12-24 de luni și fǎrǎ a exita o urmǎrire foarte lungǎ post-tratament. Rezultate
încurajatoare au fost publicate și consecutiv utilizǎrii de anticorpi anti receptor de IL6,
tocilizumab [25, 26] în special la pacienții cu recǎderi. Puținele încercǎri efectuate cu Rituximab
nu au fost concludente [27].
 Vasculitele de vas mediu

Sunt reprezentate de panarterita nodoasă şi de boala Kawasaki. Aceasta din urmă
afectează cu predilecţie populaţia pediatrică.
 Panarterita/periarterita nodoasā (PAN), descrisă pentru prima dată de Kussmaul şi

Maier ȋn 1866, este o vasculită necrotizantă (infiltratul inflamator este predominant cu
neutrofile) focală şi segmentală care afectează cu predilecţie vasele medii dar şi mici, putând
afecta virtual orice organ, cu excepţia plămânului. Poate evolua ca o vasculită primară, dar şi
secundară, asociată infecţiei cu virusul hepatic B şi ȋn mod excepţional cu virusul C. Prevalenţa
estimată variază ȋntre 2 şi 33 de cazuri la 1 milion de locuitori [28], afectează toate rasele şi
vârstele, dar cu un vârf ȋntre 50 şi 60 de ani şi o uşoară predominanţă a bărbaţilor.
Manifestări clinice. Afectarea sistemică cu stare generală mediocră, scădere ȋn
greutate, subfebră/febră, este cvasiconstantă de la debut. Se asociază la aproape jumătate din
pacienţi cu manifestări musculo-scheletale (mialgii, artralgii ȋn special ale genunchilor,
gleznelor, coatelor şi pumnului) sau cutanate variate (purpură palpabilă, livedo reticularis,
ulcere şi necroze ale extremităţilor, noduli subcutanaţi, papule, vezicule) [29]. Neuropatia
periferică motorie şi senzorială a nervilor periferici (ulnar, radial, sural sau peronier) cunoscută
sub denumirea de mononevrită multiplex este destul de caracteristică. Se datorează vasculitei
de vassa nervorum şi este ȋntâlnită ȋn până la 70% din cazuri [29]. Implicarea vascularizaţiei
renale (artere interlobare, arcuate, interlobulare şi arteriole aferente) este foarte frecventă, are
conseciţe de tip renovascular şi se complică ȋn general cu hipertensiune arterială secundară,
uneori cu caractere maligne şi insuficienţă renală. Pot apare şi rupturi anevrismale cu
hematoame perirenale sau infarcte renale. Apariţia afectării renale reprezintă un factor de
prognostic prost. Alte manifestări: vasculita mezenterică [30], care rar poate fi manifestare de
debut, hemoragii şi perforaţii digestive, orhita. Afectarea cardiacă este ȋn general subclinică,
306
dar, dacă este clinic manifestă se poate exterioriza prin semne de insuficienţă cardiacă sau
implicare coronariană şi infarct miocardic acut.
Referitor la asocierea cu virusul hepatic B, ratele cele mai mari raportate provin din
zonele endemice infecţiei. Există ȋnsă o tendinţă globală de scădere a incidenţei datorată
vaccinării antivirale. Modificările imunologice apar precoce, deobicei în primele 6 luni post
infecţie, iar vasculita poate fi prima manifestare a infecţiei VHB. Deşi împrumută multe din
manifestările clinice ale formei primare, există anumite particularităţi. Astfel, debutul este mai
frecvent sub vârsta de 40 de ani, se ȋnsoţeste de infarctele renale şi orhiepididimită iar
hipertensiunea are mai des caractere maligne. Debutul este de obicei supraacut.
Explorari paraclinice. Nu există nicio analiză de laborator specifică pentru PAN. Ca
şi ȋn alte vasculite, markerii sindromului inflamator sunt bine reprezentaţi, se pot asocia un grad
de anemie cronică simplă şi retenţie azotată. Angiografia poate fi utilă ȋn cazul suspiciunii
diagnostice dar şi pentru evaluarea extensiei leziunilor.
Tratamentul de inducere a remisiunii este reprezentat ȋn principal de o combinaţie ȋntre
ciclofosfamidă şi corticoterapie (vezi tratamentul vasculitelor ANCA pozitive). Acest regim nu
este ȋnsă de dorit ȋn condiţiile asocierii infecţiei virale ȋn care tratamentul de bază este cel
antiviral.
 Vasculitele de vas mic

Se ȋmpart ȋn două mari subclase, vasculitele asociate ANCA, cunoscute şi sub
denumirea de vasculite ANCA pozitive şi vasculitele prin complexe imune.
Termenul de “Vasculite ANCA pozitive”, deși folosit pe scarǎ largǎ, nu a fost introdus
în Consensul de la Chapell Hill decȃt cu ocazia revizuirii acestuia în 2012 [2]. Acest grup
cuprinde în momentul de fața trei vasculite primare necrotizante: granulomatoza cu poliangiitǎ
(fosta granulomatozǎ Wegener), granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiitǎ (fostul Sindrom
Churg Strauss) și poliangiita microscopicǎ (PAM) – vezi Tabelul 4.
Este de remarcat schimbarea relativ recentǎ a nomenclaturii primelor douǎ vasculite
menționate consecutiv demersului unui grup de cercetători care au evidențiat relația medicului
Friedrich Wegener (1907-1990) cu regimul nazist al cǎrui membru a devenit în anul 1932.
Astfel CHCC2012 adoptǎ recomandǎrile American College of Rheumatology, American
Society of Nephrology și European League Against Rheumatism și schimbǎ denumirea
Granulomatozei Wegener ȋn “granulomatoza cu poliangiitǎ” (GPA) [31]. Eponimul “sindromul
Churg Strauss” a fost înlocuit cu “granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiitǎ” (GEPA), în mare
parte și pentru concordanța de termeni cu celelalte douǎ vasculite primare ANCA pozitive.
Manifestările heterogene fac uneori foarte dificilă clasificarea și definirea subtipurilor
individuale de vasculită. Afectarea pulmonară și renală, cu mici particularităti pentru fiecare
tip, dar asociate alterării stării generale, asteniei fizice, anorexiei, subfebrei sunt cele mai
frecvente manifestări dar, aproape orice organ sau sistem poate/pot fi afectate (vezi Fig. 2).
Purpura palpabilă recurentă este cea mai frecventă leziune cutanată. La acest nivel mai
pot apare ulceraţii, leziuni urticariene, leziuni nodulare (30% din pacienţii cu GEPA) sau, mai
rar, livedo reticularis. Peste jumătate dintre pacienţi au simptomatologie evidentă musculo-
scheletală, ȋn special cu artralgii, mai rar artrite, cu pattern migrator şi oligoarticular. Mialgiile
sunt frecvente, dar miozita este rară. Apariţia mononevritei multiplex este ȋnalt sugestivă pentru
GEPA (45-75%) sau GPA (25%) [32]. Pacienţii cu vasculite ANCA+ pot prezenta manifestări
307
oculare variate prin afectarea tuturor compartimentelor (conjunctivite, episclerite, uveite etc)
dar şi psudotumori retro-orbitale [33]. Studii diverse [34-36] au arătat o incidenţă crescută a
tromboembolismului venos.
Tabel 4. Definițiile Consensului Conferinței de la Chapell Hill 2012 pentru vasculitele

ANCA pozitive (adaptat dupǎ Janette et al în Arthritis Rheum 2012 Oct 8. doi 10.1002/ art.
37715. American College of Rheumatology)
Vasculite ANCA pozitive Vasculite necrotizante, cu depozite imune minime sau fǎrǎ, care
afecteazǎ predominant vasele mici (capilare, venule, arteriole
sau artere mici) asociatǎ cu pANCA/antiMPO sau
cANCA/antiPR3.
Nu toți pacienții sunt ANCA pozitivi.
Granulomatoza cu poliangiitǎ Inflamație necrotizantǎ și granulomatoasǎ care afecteazǎ de
(fosta granulomatozǎ Wegener) obicei tractul respirator superior și inferior și vasculitǎ
- GPA necrotizantǎ care lezează predominant vasele medii și mici
(capilare, venule, arteriole, artere și vene). Glomerulonefrita
necrotizantǎ este frecventǎ.
Granulomatoza eozinofilicǎ cu Inflamație eozinofilicǎ, necrotizantǎ și granulomatoasǎ care
poliangiitǎ (fostul sindrom afecteazǎ frecvent tractul respirator și vasculitǎ necrotizantǎ
Churg-Strauss) -GEPA care lezează predominant vasele mici și medii, asociatǎ cu astm
bronșic și eozinofilie. Prezența ANCA este identificatǎ mai ales
atunci cȃnd existǎ afectare renalǎ de tip glomerular.
Poliangiita microscopicǎ (PMA) Vasculitǎ necrotizantǎ cu depozite imune minime sau fǎrǎ
prezența acestora, afectȃnd predominant vasele mici (capilare,
venule sau arteriole). Arterita necrotizantǎ care afecteazǎ vasele
mici și medii poate fi prezentǎ. Glomerulonefrita necrotizantǎ
este foarte frecvent întȃlnitǎ. Capilarita pulmonarǎ poate aparea
des. Inflamația granulomatoasǎ este absentǎ.
Fig. 2.
308
Tabel 5. Trăsături clinice comparate ale vasculitelor ANCA+ [32-35]
GPA GEPA PMA

DEBUT Insidios Insidios/stadializat Acut/supraacut
RENAL Frecvent: Rar: Frecvent:
GNF necrotizantă GNF necrotizantă GNF necrotizantă
PULMONAR Frecvent: Frecvent: Frecvent:
Infiltrate pulmonare Astm/infiltrate Hemoragie
difuze sau nodulare fugace/rar noduli alveolara
ORL Frecvent (90%): Frecvent: Rar (35%):
Distructivă Rinită alergică/polipoză Nondistructivă
Înalt sugestiv:
prăbuşirea de sept
nazal
CARDIAC Rar Frecvent: Rar
25% pericardită
20% miocardită
Cauza de deces
DIGESTIV Frecvent: Frecvent: 30-60% Frecvent: 30-60%
Uşoară Perforaţie intestinală Uşoară
Cauză de deces
Există criterii de clasificare pentru douǎ din cele trei vasculite ANCA pozitive, GPA
[36] și GEPA [38], care, deși cu specificitate și sensibilitate mari, nu au fost niciodatǎ validate
cu lot de control – vezi Tabelele 6 și 7.
Examenele de laborator evidenţiază sindrom inflamator care se corelează ȋn general

cu activitatea bolii, anemie normocromă, normocitară, eventual trombocitoză şi leucocitoză dar
şi semne ale afectării glomerulare (hematurie, cilindrii hematici, proteinurie), retenţie azotată
ȋn cazurile severe. Evaluarea imagistică, ȋn special tomografia computerizată, este foarte utilă
pentru evaluarea extensiei lezionale, dar şi monitorizarea raspunsului la tratament.
În momentul de fațǎ determinarea ANCA joacǎ un rol important în diagnosticarea și
clasificarea vasculitelor. Sunt anticorpi îndreptați împotriva unor proteine specifice din
citoplasma neutrofilelor și lizozomii monocitelor. Pot fi determinați prin imunofluorescențǎ
indirectǎ (serul pacientului se incubeazǎ cu neutrofile umane fixate cu etanol), consideratǎ
metodǎ de screening sau prin metode antigen specific de tip ELISA (enzyme-linked
immunoabsorbent assay). Consensul internațional pentru testarea ANCA (The international
consensus statement on testing for ANCA) recomandǎ confirmarea unui rezultat pozitiv obținut
prin imunofluorescențǎ cu ELISA [39]. La imunofluorescența indirectǎ prezența ANCA
genereazǎ două tipuri majore de patternuri, pANCA (perinuclear) şi cANCA (citoplasmic).
Aspectul pANCA (perinuclear) se datoreazǎ distribuției proteinelor cationice în jurul
nucleului ca rezultat al tratamentului cu etanol. În acest caz antigenul țintǎ este reprezentat în
principal de mieloperoxidazǎ (MPO - o enzimǎ care catalizeazǎ peroxidarea cloritului în
hipoclorit). Din acest motiv pANCA poartǎ și denumirea de anticorpi anti-MPO. Anticorpii de
309
tip pANCA/anti-MPO pot fi întalniți în PMA (la mai mult de douǎ treimi din pacienți), GEPA
(20-40% din pacienți) dar și în GPA (5%), lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjȍgren sau
poliartrita reumatoidǎ. Existǎ și alte proteine țintǎ, de tipul lactoferinei, elastinei etc care pot
da aspect perinuclear [39-41].
Tabel 6. Criteriile ACR de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiitǎ (GPA) - prezența

a douǎ din patru criterii se asociazǎ cu specificitate de 92% și sensibilitate de 88.2%
Criteriu Definire
Inflamație oralǎ sau nazalǎ Ulcere orale dureroase sau nu/ rinoree purulentǎ
sau sanguinolentǎ
Radiografie pulmonarǎ anormalǎ Prezența de noduli, infiltrate fixe sau cavitǎți
Sediment urinar Microhematurie (>5 hematii pe cȃmp) sau
cilindrii hematici
Biopsie cu evidențǎ de inflamație Inflamație granulomatoasǎ la nivelul peretelui
granulomatoasǎ arterial, perivascular sau extravascular
.
Tabel 7. Criteriile ACR de clasificare pentru granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiita
(GEPA) - prezența a douǎ din patru criterii se asociazǎ cu specificitate de 99,7% și
sensibilitate de 85.0%
Criteriu Definiție
Astm bronșic Istoric de wheezing sau raluri sibilante
Eozinofilie >10%
Mononeuropatie sau polineuropatie Dezvoltarea mononeuropatiei sau
polineuropatiei atribuitǎ vasculitei
Infiltrate pulmonare fugace Infiltrate pulmonare migratorii sau tranzitorii
vizibile radiologic
Anomalii ale sinusurilor paranazale Istoric de durere acutǎ sau cronicǎ cu localizare
la nivelul sinusurilor paranazale sau opacifierea
radiologicǎ a sinusurilor paranazale
Eozinofilie extravascularǎ Biopsie efectuatǎ la nivel arterial, arteriolar sau
al venulelor cu dovada de acumulare eozinofilicǎ
în zonele extravasculare
Antigenul țintǎ pentru cANCA este unul singur, proteinaza-3 (PR3- o serin proteazǎ
neutrofilicǎ de 29-kDa localizatǎ în granulele azurofile). Aspectul la imunofluorescențǎ
indirectǎ este cel citoplasmic. Anticorpii de tip cANCA/anti-PR3 sunt înalt specifici (peste
90%) și sensibili pentru granulomatoza cu poliangiitǎ forma sistemicǎ activǎ clinic [39-41].
În conditiile în care, fǎrǎ tratament, cursul natural al vasculitelor este în general fatal (de
exemplu, mortalitatea GPA la un an este de 82%), principiul general de tratament este
rapiditatea intervenției terapeutice. Introducerea ciclofosfamidei combinatǎ cu prednison în
310
1973 de cǎtre Fauci și Wolff în tratamentul granulomatozei Wegener a dus la o îmbunǎtǎțire
semnificativǎ a prognosticului. Cele mai multe date sugereazǎ în acest moment o supraviețuire
la 5 ani de 80-90% [42].
Tratamentul, ca de altfel ȋn toate vasculitele sistemice, este constituit din douǎ faze
succesive și obligatorii. Este vorba inițial de inducția remisiunii urmatǎ apoi de terapia de
menținere a acesteia cu scopul de a diminua riscul de recǎdere. Se recomandǎ inițial folosirea
de Prednison sau echivalent în doza de 1 mg/kc/zi în administrare oralǎ cu scadere progresivǎ
dupǎ 3-4 sǎptǎmȃni astfel încȃt la 3 luni sǎ se ajungǎ la 15 mg/zi sau sub formǎ de pulsterapie
lunarǎ (7,5-15 mg/kc iv repetat la 24 de ore pentru 1-3 zile) [42]. În general tratamentul cu
cortizon se mențiune 6-18 luni, nu existǎ însǎ un consens legat de durata optimǎ. Pentru inducția
remisiunii, asociat corticosteroizilor, se pot folosi ciclofosfamida po sau iv [43], rituximab
(numai pentru GPA şi PMA) [44] sau plasmafereza [43]. Administrarea de ciclofosfamidǎ
necesitǎ precauții legate și de riscul de cistitǎ hemoragicǎ și carcinom scuamos al vezicii urinare
datorate efectului toxic al unui metabolit al acesteia, acroleina. O hidratare adecvată și utilizarea
de 2-mercaptoethanesulfonate sodium (MESNA) care leagǎ acroleina previn acest efect nedorit.
Nu în ultimul rȃnd, o problemǎ majorǎ a acestui medicament este faptul cǎ poate induce
infertilitate. Cele mai multe date sugereazǎ faptul cǎ o dozǎ cumulativǎ de 14 g și vȃrsta
pacientei peste 32 de ani sunt asociate cu o ratǎ mai mare de infertilitate [45, 46]. Studiul RAVE
(Rituximab in ANCA associated vasculitis) [47], publicat în 2010, a adus dovezi legate de
noninferioritatea tratamentului cu Rituximab (anticorpi monoclonali anti CD20) fațǎ de
ciclofosfamida administratǎ oral în vasculitele ANCA pozitive active. Rezultatele au fost
comparabile și non-inferioare între cele două medicamente, atȃt în ceea ce priveste efectul
asupra afectǎrii renale, pulmonare cȃt și al efectelor adverse. Un lucru remarcabil este faptul cǎ
analiza sublotului de pacienți cu boalǎ recidivantǎ, care deja prezentaserǎ cel puțin o recǎdere,
a evidențiat faptul cǎ rata de inducere a remisiunii a fost semnificativ statistic mai mare la
administrarea de rituximab decȃt la ciclofosfamidǎ. Pentru menţinerea remisiunii se foloseşte
cortizon ȋn doză mică plus azatioprina, metotrexat, rituximab sau micofenolat mofetil [43].
Aceasta trebuie să dureze minim 24 de luni.
 Vasculita asociată IgA (PURPURA HENOCH-SCHŐNLEIN - PHS) este o

vasculită sistemică de vas mic, caracterizată de asocierea dintre leziunile cutanate purpurice,
artrită, glomerulonefrită şi dureri abdominale. Şi ȋn acest caz s-a ȋnregistrat recent o schimbare
de terminologie. În contextul în care manifestǎrile clinice principale sunt legate de depozitele
imune de IgA1 la nivelul peretelui vascular, noul termen preferat ȋn loc de PHS este de
“Vasculita asociată IgA”. Este cea mai frecventă vasculită identificată la copii, se întâlneşte
însă şi la adolescenţi şi adulţi tineri, vârsta mai mare fiind asociatā cu un prognostic mai prost [47].
Deşi etiologia rămâne încă necunoscută, vârfurile de incidenţă sezonieră sugerează
infecţiile de tract respirator superior (IARCS) ca şi factor precipitant, ȋn special cele cu
streptococ [48]. Tot ca şi factori precipitanţi au fost luate în discuţie şi anumite medicamente
(penicilina, eritromicină, paracetamol), care însă sunt prescrise frecvent în condiţii de IARCS.
Manifestările clinice [49] sunt dominate de tetrada descrisă mai sus. Cel mai frecvent
apare purpura palpabilă non-trombicitopenică, localizată simetric la nivelul membrelor
inferioare, dar care se poate extinde şi spre partea superioară a corpului, uneori precedată de un
rash urticarian pruriginos. Afectarea digestivă exteriorizată prin dureri abdominale, greaţă şi
311
vặrsături se situează pe locul doi al manifestārilor clinice, fiind întâlnită la 60-75% din pacienţi.
Implicarea articularā manifestată prin artralgii/oligoartrite simetrice, migratorii, nedeformante
ale mebrelor inferioare, ȋn special genunchi sau glezne, poate preceda uneori cu câteva zile
apariţia purpurei. Proteinuria persistentă, deobicei sub rang nefrotic, asociată cu hematurie
microscopică sugerează prezenţa afectārii renale de tip glomerulonefrită mezangialā cu IgA.
Aceasta se instaleazā în general în primele luni de la debutul bolii şi poate influenţa negativ
prognosticul pacientului. Este mai frecventă la copilul mare şi adultul tânăr [50], poate avea
caracter recidivant şi, rar, se complică cu insuficienţă renală cronică.
Examenele de laborator identifică sindrom inflamator, posibil uşoară leucocitoză şi
trombocitoză, nivele serice crescute de IgA, prezenţa de complexe imune circulante, uneori
hipocomplementemie. Examenul histologic evidenţiază infiltrarea vaselor mici cu
polimorfonucleare şi leucocitoklazie iar la imunoflorescenţa pot fi detectate depozitele de IgAla
nivelul pereţilor vaselor mici (capilare, venule, arteriole).
În contrast cu alte vasculite, formele uşoare sunt frecvente şi autolimitante astfel încât
nu necesită tratament agresiv. Formele severe pot necesita corticoterapie în doze mari asociată
eventual cu agenţi imunosupresori (ciclofosfamidă, ciclosporină, azatioprină etc).
 Crioglobulinemia mixtă esenţială este o vasculită sistemică care afectează

predominant vasele mici. Se datorează depunerii de complexe imune care conţin crioprecipitate
la nivelul peretelui vascular.
Crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipită la temperaturi scăzute şi se
redizolvă la reȋncălzire. Sunt clasificate, ȋn funcţie de componenţa crioprecipitatului, ȋn trei
tipuri:
- Tipul I – imunoglobuline (Ig) monoclonale; se ȋntâlnesc ȋn special ȋn hemopatiile
maligne. Prezenţa lor este frecvent asimptomatică sau pot apare semne datorate
hipervâscozităţii şi trombozelor (ischemii periferice, fenomen Raynaud, livedo
reticularis, etc.)
- Tipul II – crioglobuline esenţiale mixte care conţin un amestec de Ig
monoclonal/oligoclonal cu activitate de FR (factor reumatoid) şi Ig (ȋn special IgG)
policlonal
- Tipul III – crioglobuline policlonale mixte care conţin Ig policlonal cu activitate de
FR şi Ig policlonale
Prezenţa crioglobulinelor mixte tip II şi III se asociază cu afecţiuni autoimune (lupus
eritematos sistemic, sindrom Sjögren), limfoproliferări dar şi infecţiilor virale, ȋn special cu
virus hepatic C.
Clasic a fost descrisă triada purpură palpabilă, fatigabilitate şi artralgii ca fiind ȋnalt
sugestivă pentru crioglobulinemia mixtă. Purpura palpabilă este cea mai frecventă manifestare
(90-95% dintre pacienţi), apare preponderent ȋn zonele declive, este intermitentă şi poate asocia
fenomen Raynaud sau ischemie periferică. Artralgiile sunt descrise la până la 70% din pacienţi,
rar apare artrită francă, non-erozivă uneori ȋnsoţită de mialgii, eventual cu accentuare la
expunerea la frig [52]. În cursul evoluţiei bolii pacienţii prezintă frecvent semne de neuropatie
periferică senzorială. Este una din vasculitele cu prognostic destul de bun, dar care poate fi
ȋntunecat de dezvoltarea afectării renale severe cu insuficienţă renală, a riscului mai mare de
limfoproliferare şi, nu ȋn ultimul rând al infecţiei virale hepatice per se.
312
Paraclinic ȋntâlnim sindrom inflamator, FR prezent de obicei ȋn titru mare, serologie
pozitivă pentru infecţia cu virus hepatic C (asociat ȋn peste 90% din cazuri),
hipocomplementemie (valori scăzute ale fracţiei C4 a complementului), eventual semne de
hepatită cronică şi afectare renală de tip glomerular (mai frecvent glomerulonefrită membrano-
proliferativă: proteinurie, hematuria, cilindrii hematici). Marca serologică rămâne ȋnsă
identificarea crioglobulinelor cu menţiunea că recoltarea şi procesarea acestora are nişte
aspecte particulare care, atunci când nu sunt respectate, pot duce la apariţia unor rezultate fals-
negative (se recoltează ȋn recipiente neheparinate, preȋncălzite la 37ºC, se transportă şi
centrifughează la aceeaşi temperatură pentru ca apoi să fie refrigerate câteva zile la 4ºC) [53].
Tratamentul trebuie să ţină cont de faptul că manifestările clinice sunt secundare
infecţiei virale. Astfel, nu există deocamdată dovezi suficiente care să susţină un tratament
imunosupresor agresiv ȋn formele uşoare, neameninţătoare de viaţă. În formele severe, se pot
folosi cure scurte de corticoterapie asociat tratamentului imunosupresor, de preferat rituximabul
[54] ȋn locul ciclofosfamidei care poate favoriza replicarea virală, eventual plasmafereză, dar
de bază rămâne tratamentul antiviral.
 Mesaje de reţinut:
- sunt un grup de afecțiuni rare, relativ heterogen prin manifestǎri clinice polimorfe
şi insuficeinţe de organ
- sunt caracterizate de inflamaţia peretelui vascular
- etiopatogenie este incertă ȋn cele mai multe cazuri
- se clasifică ȋn funcţie de diametrul vasului
- sindromul inflamator este ȋn general bine reprezentat
- histologia cu identificarea unui infiltrat inflamator la nivelul vasului susţine
diagnosticul
- ȋn general, fără intervenţie terapeutică rapidă şi agresivă prognosticul este rezervat
- tratamentul constă de cele mai multe ori (nu şi ȋn vasculitele secundare unor infecţii)
dintr-o asociere de corticoterapie ȋn doza mare şi imunosupresoare, frecvent
ciclofosfamidă.
BIBLIOGRAFIE
1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an in ternational
consensus conference. Arthritis Rheum 1994 Feb;37(2):187-92.
2. Janette et al. în Arthritis Rheum 2012 Oct 8. doi 10.1002/art.37715. American College of Rheumatology.
3. Piggott K, Biousse V, Newman NJ, et al. Vascular damage in giant cell arteritis. Autoimmunity 2009;
42:596.
4. Lie JT. Aortic and extracranial large vessel giant cell arteritis: a review of 72 cases with histopathologic
documentation. Semin Arthritis Rheum 1995; 24:422.
5. Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Lopez-Diaz MJ, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and
polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 2009; 61:1454.
6. Kermani TA, Schäfer VS, Crowson CS, et al. Increase in age at onset of giant cell arteritis: a population-
based study. Ann Rheum Dis 2010; 69:780.
7. Gonzalez-Gay MA, Miranda-Filloy JA, Lopez-Diaz MJ, et al. Giant cell arteritis in northwestern Spain: a
25-year epidemiologic study. Medicine (Baltimore) 2007; 86:61.
8. Smith CA, Fidler WJ, Pinals RS. The epidemiology of giant cell arteritis. Report of a ten-year study in Shelby
County, Tennessee. Arthritis Rheum 1983; 26:1214.
9. Gonzalez-Gay MA, Barros S, Lopez-Diaz MJ, et al. Giant cell arteritis: disease patterns of clinical
presentation in a series of 240 patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84:269.
313
10. Salvarani C, Cimino L, Macchioni P, et al. Risk factors for visual loss in an Italian population-based cohort
of patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2005; 53:293.
11. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell
arteritis. Ophthalmology 2005; 112:1098.
12. Salvarani C, Della Bella C, Cimino L, et al. Risk factors for severe cranial ischaemic events in an Italian
population-based cohort of patients with giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:250.
13. Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Gomez-Acebo I, et al. Strokes at time of disease diagnosis in a
series of 287 patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Medicine (Baltimore) 2009; 88:227.
14. Nuenninghoff DM, Hunder GG, Christianson TJ, et al. Incidence and predictors of large-artery complication
(aortic aneurysm, aortic dissection, and/or large-artery stenosis) in patients with giant cell arteritis: a
population-based study over 50 years. Arthritis Rheum 2003; 48:3522.
15. Salvarani C, Gabriel SE, O'Fallon WM, Hunder GG. Epidemiology of polymyalgia rheumatica in Olmsted
County, Minnesota, 1970-1991. Arthritis Rheum 1995; 38:369.
16. Gran JT, Myklebust G, Wilsgaard T, Jacobsen BK. Survival in polymyalgia rheumatica and temporal
arteritis: a study of 398 cases and matched population controls. Rheumatology (Oxford) 2001; 40:1238.
17. Dasgupta B, Cimmino MA, Kremers HM, et al. 2012 Provisional classification criteria for polymyalgia
rheumatica: a European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology collaborative
initiative. Ann Rheum Dis2012;71:484–92.
18. Mukhtyar C, Loic Guillevin et al. EULAR Recommendations for the management of large vessel vasculitis,
http://www.vasculitis.org/images/documents/largevessel.pdf.
19. Matsuura K, Ogino H, Kobayashi J, et al. Surgical treatment of aortic regurgitation due to Takayasu arteritis:
long-term morbidity and mortality. Circulation 2005; 112:3707.
20. Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33:1129.
21. Molloy ES et al. Anti-TNF therapy in patients with refractory Takayasu arteritis: long-term follow-up. Ann
Rheum Dis 2008;67:1567-69.
22. 30. E. Tombetti, E. Baldissera, S. Franchini et al. Efficacy of anti-TNF therapy in 15 patients with refractory
takayasu’s arteritis: Long term unicentric follow-up. Ann Rheum Dis 2013 ;71:226 doi:10.1136.
23. 31. Comarmond C, Plaisier E et al. Anti-TNF alpha theraphy in refractory Takayasu’s arteritis: Cases series
and review of the literature. Autoimmun Rev 2012; 11:678-84.
24. 32. Schmidt j, Kermani TA et al. Tumor necrosis factors inhibitors in patients with Takayasu arteritis.
Experience rom a referral center with long term follow-up. Arthritis Care Res 2012;64: 1079-83.
25. E. Tombetti, E. Baldissera et al. Treatment of refractory takayasu arteritis with tocilizumab: seven italian
patients from a single referral center. Ann Rheum Dis 2013;72:A493 doi:10.1136.
26. Salvarani C, Magnani L, Catanoso M, Pipitone N, Versari A, Dardani L, Pulsatelli L, Meliconi R, Boiardi L.
Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2012;
51(1):151-6 (ISSN: 1462-0332).
27. Bimba F Hoyer, Imtiaz M Mumtaz, Konstanze Loddenkemper et al. Takayasu arteritis is characterised by
disturbances of B cell homeostasis and responds to B cell depletion therapy with rituximab. Ann Rheum Dis
2012;71:75-79 doi:10.1136/ard.2011.15300.
28. Watts RA, Lane SE, Scott DG, et al. Epidemiology of vasculitis in Europe. Ann Rheum Dis 2001; 60:1156.
29. Pagnoux C, Seror R, Henegar C, et al. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis
nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the
French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum 2010; 62:616.
30. Pagnoux C, Mahr A, Cohen P, Guillevin L. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in
systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis,
Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis. Medicine
(Baltimore) 2005; 84:115.
31. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, Hoffman G, Jayne DRW, Jennette JC, et al. “Granulomatosis with
polyangiitis (Wegener’s)”: an alternative name for “Wegener's granulomatosis”. A joint proposal of the
American College of Rheumatology, the American Society of Nephrology, and the European League Against
Rheumatism. Ann Rheum Dis 2011;70:704, J Am Soc Nephrol 2011;22:587-8, Arth Rheum 2011;63:863-4.
32. Pepper RJ, Salama AD. Classifying and predicting outcomes in ANCA-associated glomerulonephritis.
Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2135.
33. Schmidt J, Pulido JS, Matteson EL. Ocular manifestations of systemic disease: antineutrophil cytoplasmic
antibody-associated vasculitis. Curr Opin Ophthalmol 2011; 22:489.
34. Stassen PM, Derks RP, Kallenberg CG, Stegeman CA. Venous thromboembolism in ANCA-associated
vasculitis--incidence and risk factors. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:530.
35. Pagnoux C, Mahr A, Cohen P, Guillevin L. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in
systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis,
314
Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis. Medicine
(Baltimore) 2005; 84:115.
36. Weidner S, Hafezi-Rachti S, Rupprecht HD. Thromboembolic events as a complication of antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2006; 55:146.
37. AT Masi et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria classification for Churg-Strauss
syndrome, Arthritis Rheum vol 3, 1990.
38. DA Bloch et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria classification for vasculitis, Arthritis
Rheum, 1990.
39. Savige J et al. Addendum to the International Consensus Statement on Testing and Reporting of
Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies, 10.1309/WAEPADW0K4LPUHFN (2003) American Journal of
Clinical Pathology, 120, 312-318.
40. Cohen Tervaert JW, Damoiseaux J. Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies: How Are They Detected and
What Is Their Use for Diagnosis, Classification and Follow-up?. Clin Rev Allergy Immunol. Jun 6 2012.
41. Perel BS et al. Diagnostic Value of Distinguishing and Reporting Different Perinuclear ANCA (P-ANCA)
Immunofluorescence Patterns A Prospective Study, doi: 10.1309/AJCP4Y8ADMKOSCXV (2013) American
Journal of Clinical Pathology, 140, 184-192.
42. Flossmann O, Berden A, de Groot K et al. European Vasculitis Study Group. Long-term patient survival in
ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011 Mar;70(3):488-94.
43. Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of
ANCA-associated vasculitis, Ann Rheum Dis 2016-209133.
44. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated
renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-220.
45. Gracia CR, Sammel MD, Freeman E, et al. Impact of cancer therapies on ovarian reserve. Fertil Steril 2012;
97:134.
46. Green DM, Sklar CA, Boice JD Jr, et al. Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer
treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009; 27:2374.
47. John H. Stone et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis, N Engl J Med
2010; 363:221-232July 15, 2010 DOI: 10.1056/NEJMoa0909905.
48. Piram M, Mahr A. Epidemiology of immunoglobulin A vasculitis (Henoch-Schönlein): current state of
knowledge. Curr Opin Rheumatol 2013; 25:171.
49. Poterucha TJ, Wetter DA, Gibson LE, et al. Histopathology and correlates of systemic disease in adult
Henoch-Schönlein purpura: a retrospective study of microscopic and clinical findings in 68 patients at Mayo
Clinic. J Am Acad Dermatol 2013; 68:420.
50. Ghrahani R, Ledika MA, Sapartini G, Setiabudiawan B. Age of onset as a risk factor of renal involvement in
Henoch-Schönlein purpura. Asia Pac Allergy 2014; 4:42.
51. Terrier B, Karras A, Kahn JE, et al. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based
on 64 cases. Medicine (Baltimore) 2013; 92:61.
52. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet 2012; 379:348.
53. Ferri FF. Cryoglobulimenia. In: Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor 2015. Philadelphia, PA: Elsevier
Mosby: section 338-338.
54. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe
cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64:843.
315
CAPITOLUL XIV.
ARTRITE INDUSE DE MICROCRISTALE
23. GUTA
Cătălin Codreanu
1. Definiţie [1]
Guta se definește ca un grup heterogen de afecțiuni generate de prezența tisulară a
depozitelor cristaline de urat monosodic, rezultate ca urmare a unei hiperuricemii preexistente,
de regulă de lungă durată. Deși hiperuricemia și guta sunt strâns corelate, hiperuricemia
reprezentând principalul factor de risc recunoscut al gutei, ele constituie două entități patologice
diferite, astfel că marea majoritate a pacienților hiperuricemici (85-90%) nu vor dezvolta
niciodată manifestări clinice de gută.
În mod clasic, spectrul clinic al bolii include:
- un stadiu de hiperuricemie asimptomatică;
- un stadiu de gută acută intermitentă, reprezentată în principal de atacul de gută;
- un stadiu de gută cronică, exprimată de obicei prin guta cronică tofacee.
Guta este cunoscută încă din antichitate, cea mai veche descriere a bolii fiind datorată
lui Hipocrate, care în secolul V î.e.n. dedica gutei cel puțin șase din aforismele sale, surprinzând
în mod corect principalele caracteristici clinice ale afecțiunii, între care: „eunucii nu dezvoltă
gută, după cum nici alopecie; femeile nu vor dezvolta gută decât după oprirea menstruației;
tinerii nu vor avea gută înainte de vârsta sexualității etc.”. În 1683, Thomas Sydenham, un
medic britanic care propovăduia medicina hipocratică, el însuși suferind de gută cu complicații
renale, a descris în mod magistral evoluția unui atac acut de gută, iar inventatorul
microscopului, olandezul Antoni von Leeuwenhoek, a descris în 1769 prezența unor cristale
aciculare într-un tof gutos.
Prevalența hiperuricemiei și gutei a prezentat o creștere constantă și semnificativă în
ultimele decenii, ca urmare a „occidentalizării” stilului de viață, guta fiind cea mai frecventă
artropatie inflamatoare la bărbat și cea mai frecventă artropatie de tip inflamator la femeile
vârstnice, justificând recunoașterea acestora ca probleme de sănătate publică.
2. Epidemiologie [1]
Recunoscută ca fiind o artropatie inflamatoare, clinic manifestă sau silențioasă,
determinată de depozitarea tisulară a cristalelor de urat monosodic, în corelație directă cu nivele
serice crescute de acid uric, guta are o epidemiologie complexă, multifactorială, ce presupune
intervenția unui număr însemnat de factori de risc, clasificați în non-modificabili (factori
genetici, vârstă, sex, rasă și etnie) precum și modificabili, ce includ: hiperuricemia, factori de
316
dietă (incluzând consumul de alcool și fructoză), obezitatea, sindromul metabolic, diabetul
zaharat, unele boli renale, medicațiile care alterează metabolismul uratului sau asocierea cu alte
boli, precum artroza.
2.1 Incidența și prevalența gutei
Hiperuricemia este foarte frecventă și în funcție de definiția utilizată pentru depistarea
acesteia au fost raportate prevalențe care pot să meargă până la 20-40% din populația studiată
[2, 3]. Studii efectuate în perioada 2000-2007 în Marea Britanie au raportat o incidență anuală
a gutei de 268 cazuri noi la 100.000 de pacienți-ani [4].
Prevalența gutei la adulții din SUA este de 3,9%, cu diferențe de 5,9% cazuri la bărbați
și 2% la femei [5]. Odată cu înaintarea în vârstă frecvența de apariție a gutei crește la ambele
sexe, de la 0,4% între 20 și 29 ani, până la 12,6% la peste 80 ani [5]. Guta afectează
predominant bărbații, cu un raport de 3-4 cazuri la bărbat față de 1 caz la femeie. La vârste
înaintate acest raport pare să scadă, fiind mai frecvente cazurile de gută și la sexul feminin.
Creșterea prevalenței hiperuricemiei și gutei se explică prin modificări de dietă,
creșterea frecvenței obezității, a unui stil de viață sedentar, a hipertensiunii arteriale (HTA),
utilizării crescute a diureticelor, creșterii frecvenței insuficienței renale, precum și a tendinței
generale de îmbătrânire a populației.
2.2 Factori de risc intrinseci (non-modificabili, ce țin de organismul gazdă)
2.2.1 Factori genetici

Se consideră că intervenția factorilor genetici în hiperuricemie și gută este
multifactorială și poligenică, estimându-se o contribuție de aproximativ 40% la predispoziția
față de apariția acestor tulburări [6], fiind însă necesară acțiunea unor factori de mediu pentru a
face evidentă această predispoziție. Au fost descrise trei forme monogenice de erori înnăscute
ale metabolismului purinic (rare în populație):
- deficitul de hipoxantin-guanin-fosforiboziltranferază, cunoscut în forma deficitului
complet sub numele de sindrom Lesch-Nyhan, iar în forma sa parțială sub numele de sindrom
Kelley-Seegmiller;
- hiperactivitatea 5-fosforibozil-1pirofosfat sintetazei, care determină sindroame
pediatrice rare de hiperuricemie, ce asociază apariția gutei la vârste tinere cu litiaza renală și
modificări de dezvoltare neurologică;
- un defect autozomal dominant al genei uromodulinei care determină hiperuricemie
severă prin reducerea excreției renale de acid uric și gută la vârste tinere, care se întâlnește într-
o afecțiune numită nefropatie hiperuricemică juvenilă familială.
Studiile de asociere genomică (genome-wide association studies) au evidențiat faptul
că există o componentă semnificativă de tip poligenic a elementelor genetice care contribuie la
apariția hiperuricemiei și gutei în populația generală și care este independentă de sindroamele
monogenice descrise anterior [7]. Astfel, s-a evidențiat asocierea polimorfis-mului genelor
care codifică proteine transportoare de urat (URAT1), glucoza sau fructoza (GLUT9) din tubii
renali cu reducerea excreției de acid uric, hiperuricemie și gută.
2.2.2 Factori de risc legați de vârstă și sex

Uricemia întâlnită la sexul masculin este mai ridicată în comparație cu cea de la femei,
ceea ce corespunde unei prevalențe crescute a gutei la bărbați, la toate vârstele. Este cunoscut
317
efectul uricozuric al hormonilor estrogeni, care face ca guta să fie rară la femeile tinere. Odată
cu instalarea menopauzei, se constată o creștere progresivă a nivelelor de urat, astfel încât și
frecvența gutei crește treptat la sexul feminin.
Înaintarea în vârstă este un factor de risc important, atât la bărbați, cât și la femei, acest
efect fiind cauzat în principal de reducerea progresivă a funcției renale.
Studii recente au demonstrat o asociere semnificativă între prezența artrozei, a cărei
frecvență crește odată cu înaintarea în vârstă și articulațiile care sunt afectate de atacurile acute
de gută, modificările tisulare caracteristice artrozei putând favoriza depunerea locală a
cristalelor de urat monosodic și inițierea inflamației microcristaline [8].
2.3 Factori de risc extrinseci (modificabili, ce țin de mediu)
2.3.1 Factori ce țin de stilul de viață: dieta și consumul de alcool

Consumul excesiv de alimente bogate în purine precum și de alcool, reprezintă factori
de risc independenți pentru hiperuricemie și gută. S-a demonstrat că un consum crescut de
alimente sau băuturi răcoritoare îndulcite cu fructoză sau cu zahăr crește riscul de apariție a
gutei [9].
Există o relație direct proporțională între consumul zilnic de alcool și riscul de gută:
berea prezintă cea mai mare creștere a riscului (în principal din cauza conținutului său bogat în
purine), în poziția a doua venind alcoolul concentrat, în timp ce consumul moderat de vin pare
să nu crească riscul de gută.
Datele epidemiologice actuale arată că populația expusă unei alimentații înalt procesate,
de tip „occidental”, este expusă unei combinații puternice a diverșilor factori de risc pentru
gută, ceea ce explică creșterea majoră a frecvenței acesteia, alături de alte boli înrudite, precum
obezitatea și sindromul metabolic.
O serie de alte produse alimentare, așa cum sunt produsele lactate (în special cele
degresate), cafeaua (dar nu și ceaiul) sau vitamina C exercită un efect protector împotriva
apariției gutei. Vitamina C a dovedit un efect uricozuric modest, existând o relație de
proporționalitate inversă între ingestia de vitamină C și nivelul seric de acid uric. Există rapoarte
ale efectului protector al consumului de cireșe asupra apariției gutei și reducerii nivelelor serice
de urat.
2.3.2 Prezența comorbidităților și riscul de hiperuricemie și gută

Hiperuricemia și guta sunt frecvent asociate cu multiple comorbidități: obezitate,
sindrom metabolic, boli renale, boli cardiovasculare, boli articulare degenerative, respectiv
artroza [10].
Hiperuricemia face parte din sindromul metabolic, alături de HTA, dislipidemie,
obezitate de tip central și rezistența la insulină. În mod particular unele componente individuale
ale sindromului metabolic reprezintă factori de risc independenți pentru gută: creșterea
indicelui de masă corporală, obezitatea și HTA. Relația între hiperuricemie și gută și
componentele sindromului metabolic, respectiv hiperlipemia sau obezitatea de tip abdominal,
este bidirecțională în sensul că persoanele hiperuricemice prezentând asociat hiperlipemie și
obezitate abdominală se regăsesc într-un grup de risc crescut pentru patologie cardiovasculară,
inclusiv afectare cronică coronariană. S-a dovedit că pacienții tratați cu medicamente
318
hipouricemiante au o frecvență redusă a evenimentelor cardiovasculare, dependentă de doza de
medicație uricozurică administrată.
Hiperuricemia și guta se asociază frecvent cu bolile renale, relația dintre acestea fiind
bidirecțională: pe de o parte bolile renale, mai ales cele primare și insuficiența renală cronică,
predispun semnificativ la dezvoltarea gutei; în același timp, guta poate să conducă la afectare
renală de tip cronic. Antecedentele de gută reprezintă un factor de risc independent pentru
apariția litiazei reno-ureterale, în special la bărbat.
Se consideră că prezența modificărilor artrozice la nivelul cartilajului poate să
favorizeze depozitarea cristalelor de urat monosodic la acest nivel și ar putea în acest fel să
contribuie la declanșarea unui atac de gută.
2.3.3 Medicamentele ca factori de risc pentru hiperuricemie și gută

Mai multe medicamente sunt implicate în creșterea predispoziției față de hiperuricemie
și gută. Diureticele (tiazidice și de ansă) sunt unul dintre factorii de risc majori pentru apariția
gutei secundare, riscul crește odată cu durata și dozele terapiei diuretice [11].
Aspirina prezintă un efect bimodal asupra nivelelor serice de urat: dozele mici, folosite
în scop cardioprotectiv, reduc excreția de acid uric și determină astfel creșterea nivelului seric
de urat, în timp ce dozele mari, depășind 3 g/zi au efect evident uricozuric. La persoanele
vârstnice aspirina în doze antiagregante (în general 75-100 mg/zi) se asociază cu o creștere
semnificativă a nivelului de acid uric seric, fenomen important din cauza prescrierii extrem de
largi a terapiei antiagregante.
Tratamentul cu ciclosporină, de exemplu la pacienții transplantați, determină frecvent
creșterea uricemiei și apariția gutei.
3. Etiopatogenia gutei
3.1 Bazele metabolice ale hiperuricemiei și gutei

Guta este o boală produsă de depozitarea cristalelor de urat monosodic în țesuturi:
articulații, oase, părți moi sau organe interne, în care determină, ca urmare a răspunsului
inflamator generat de această depozitare, forme variate de artrită microcristalină acută sau
artropatie cronică (gută tofacee), precum și multiple manifestări clinice generate de depozitarea
acestor cristale în diverse alte țesuturi, în principal în sistemul excretor [12].
Omul este singurul mamifer la care guta apare în mod spontan, în principal pentru că
hiperuricemia este frecvent întâlnită doar la specia umană. La majoritatea speciilor animale
acidul uric care se formează în cursul metabolismului purinic este degradat de uricază la un
compus solubil, numit alantoină. La om și la primatele superioare, genele pentru uricază sunt
modificate printr-o serie de mutații care fac ca enzima să devină nefuncțională. Absența uricazei
precum și reabsorbția importantă a uratului excretat prin filtrare urinară, determină ca nivelele
serice de urat la om să fie de aproximativ 10 ori mai mari decât la toate celelalte mamifere.
Semnificația adaptativă a acestei modificări nu este clară. Se consideră însă că nivelele crescute
de urat din sângele uman sunt utile, deoarece acesta reprezintă principalul antioxidant existent
la om, determinând eliminarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen.
319
Acidul uric (Fig. 1) este un acid organic slab care există în organism în două forme,
ambele cu solubilitate limitată: acidul uric și anionul de urat, care predomină. Din cauza
concentrației ridicate de sodiu în fluidele extracelulare, anionul de urat se cuplează cu sodiul,
formând urat monosodic cu solubilitate semnificativ mai redusă [13].
A B
Fig. 1. Structura acidului uric (A) și calea metabolică a purinelor (B): formarea
acidului uric.
Aceasta determină ca în condițiile unei concentrații serice de urat care depășește limita
de 6,8 mg/dL să se producă supra-saturarea fluidelor în urat, condiție cunoscută sub numele de
hiperuricemie, iar hiperuricemia persistentă să conducă în final la depunerea tisulară de cristale
de urat cu consecințe clinice semnificative ce constituie tabloul clinic al gutei [13].
Solubilitatea uratului în fluidele biologice este influențată de un număr semnificativ de
factori: temperatură, pH, concentrația de cationi, nivelul de deshidratare articulară, precum și
de prezența concomitentă a unor factori care favorizează apariția cristalelor, cum ar fi:
proteoglicanii liberi, formele insolubile de colagen, condroitin sulfatul (toate componente la
cartilajului articular).
Pe de-o parte, cantitatea de urat din organism depinde de aportul dietetic și de sinteza
uratului, iar pe de altă parte de nivelul excreției acestuia. În general, hiperuricemia rezultă în
cea mai mare măsură (aproximativ 90%) din reducerea excreției de urat, în timp ce creșterea
producției de urat are un aport minor (aproximativ 10%). Uneori se poate întâlni o combinație
a celor două mecanisme: scăderea excreției și creșterea concomitentă a producției de urat [12].
Precursorii metabolismul purinic pot să provină din surse exogene, dietetice sau din
metabolismul endogen care presupune pe de o parte sinteza de purine, iar pe de altă parte
turnover-ul celular fiziologic sau modificat în unele situații patologice cu proliferare celulară
importantă, de exemplu în neoplazii sau în psoriazis.
Procesul de formare a uratului prin degradarea purinelor (Fig. 1) implică
descompunerea mononucleotidelor purinice, respectiv acidul guanilic, acidul inozinic și acidul
adenilic, în cele două baze purinice: guanina și hipoxantina. Ulterior, acești doi compuși sunt
metabolizați la xantină, etapa finală fiind aceea prin care xantina este oxidată cu ajutorul
xantinoxidazei, în trepte, determinând formarea acidului uric. Inhibiția xantinoxidazei
reprezintă modul de acțiune al celei mai utilizate clase de medicamente folosite pentru
reducerea nivelelor de urat la pacienții cu gută.
320
În condiții normale producția de urat este contrabalansată de eliminarea uratului, care
se face în principal prin excreția renală care acoperă aproximativ două treimi din producția
zilnică de urat. Secreția de urat în intestinul subțire conduce la degradarea uratului de către
bacteriile intestinale, proces cunoscut sub numele de uricoliză intestinală, determinând restul
eliminării de urat.
3.2 Fiziopatologia atacului acut de gută. Inflamația microcristalină

Apariția atacurilor acute de gută sau dezvoltarea artropatiei gutoase cronice implică nu
numai formarea cristalelor de urat monosodic și depozitarea acestora în țesuturi, dar și
dezvoltarea unui răspuns inflamator față de acestea.
Solubilitatea uratului monosodic este determinată în principal de concentrația sa în
lichidele fiziologice, fiind influențată suplimentar de factori care condiționează procesul de
nucleere (care sta la baza formarii cristalelor) și ulterior de creștere a cristalelor de urat
monosodic. La o temperatură de 370C limita solubilității uratului monosodic în soluțiile
fiziologice este de 6,8 mg/dL. Această solubilitate scade rapid odată cu reducerea temperaturii,
știut fiind faptul că lichidul sinovial are o temperatură semnificativ mai redusă față de ser, de
exemplu 320C la nivelul genunchiului; în plus, anumite componente ale cartilajului sau ale
lichidului sinovial pot să promoveze etape critice în procesul de nucleere și astfel să contribuie
la formarea cristalelor de urat monosodic.
Odată formate, cristalele de urat monosodic sunt capabile să inițieze, să amplifice și să
mențină un răspuns inflamator de intensitate mare, care include componente ale răspunsului
imun înnăscut și un proces inflamator cu numeroase componente celulare și umorale. Pentru a
facilita descrierea sa, inflamația acută din gută este subîmpărțită într-o fază de inițiere, o fază
de amplificare și menținere și o ultimă fază de rezoluție.
3.2.1 Faza de inițiere a inflamației induse de cristalele de urat monosodic
Procesul fagocitozei cristalelor de urat de către sinoviocite este considerat esențial
pentru inițierea inflamației microcristaline: ca urmare a recunoașterii cristalelor de urat
monosodic, acestea acționează ca un semnal de pericol față de celule într-un mod similar cu cel
folosit de patogenii microbieni, inflamazomul NLRP3 fiind crucial în identificarea depozitării
cristalelor de urat monosodic și activării secundare a răspunsului imun înnăscut [14].
Răspunsul imun înnăscut este caracterizat prin capacitatea sa de a răspunde față de un
număr însemnat de agenți patogeni, nu numai infecțioși, dar și față de moleculele endogene
eliberate de celulele gazdei ca urmare a degradării structurilor celulare, de exemplu după
necroze, infecții sau leziuni ce apar în cursul diverselor stări patologice. Leziunile induse de
cristalele de urat monosodic se încadrează și ele în această categorie și declanșează răspunsul
imun înnăscut prin recunoașterea unor modele patogenice asociate agenților agresori, numite
DAMPS (danger-associated molecular patterns), spre a le deosebi de modelele moleculare
asociate agenților patogeni microbieni, numite PAMPS (pathogen-associated molecular
patterns). Răspunsul este mediat de recunoașterea modelelor patogenice de pericol (DAMPS)
cu ajutorul unor receptori arhetipali numiți receptori de recunoaștere ai unui model: PRR
(pattern recognition receptors) [14], care includ receptorii de tip Toll-like (TLR) și NOD-like
(NLR). Activarea acestora determină formarea inflamazomului, un complex multiproteic
dispus în citoplasmă, ce acționează ca o platformă moleculară pentru activarea caspazelor pro-
inflamatoare, cu sinteza a două tipuri de citokine: interleukina 1β (IL-1β) și interleukina 18
321
(IL-18), acestea fiind responsabile de recrutarea și de activarea în articulațiile afectate a
neutrofilelor, monocitelor și celulelor dendritice, precum
și a altor celule pro-inflamatoare [15].
Este interesant de remarcat că o serie de medicații utilizate în gută își explică eficacitatea
prin inhibiția inflamazomului: colchicina sau preparate biologice care interferă cu interleukina 1.
3.2.2 Faza de amplificare a inflamației induse de cristalele de urat

monosodic
Cea de-a două etapă a instalării atacului de gută este procesul de amplificare a
inflamației acute indusă de cristalele de urat monosodic. Neutrofilele constituie populația
celulară esențială pentru amplificarea inflamației acute din gută, rolul lor fiind reflectat atât de
histologia sinovială cât și de profilul leucocitar al lichidului sinovial extras cu ocazia unei crize
de gută. Recrutarea de neutrofile în articulație necesită activarea proceselor pro-inflamatoare
celulare și umorale, activarea cascadei complementului și expresia unor selectine derivate de la
nivelul endoteliului, care determină acumularea în focarul inflamator a unui număr însemnat de
neutrofile [16].
Cristalele de urat monosodic din lichidul sinovial sunt rapid fagocitate de neutrofile,
însă după fagocitoză, acestea determină distrucția celulelor care le-au fagocitat, cu eliberare
masivă de: mediatori ai inflamației, activarea sistemului complementului și a cascadei kininice,
care determină perpetuarea inflamației microcristaline, prin vasodilatație, creșterea
permeabilității vasculare, aflux de noi leucocite, edem și amplificarea fenomenelor
inflamatoare locale. Eliberarea de prostaglandine, substanță P și leucotrienă B4 determină
sensibilizarea nociceptorilor care explică senzația crescută de durere asociată atacului de gută [17].
3.2.3 Faza de rezoluție a inflamației induse de cristalele de urat monosodic

Cea de-a treia etapă a inflamației microcristaline este aceea de rezoluție a focarului
inflamator. Mecanismul prin care un atac tipic de gută diminuă în intensitate și dispare chiar
fără tratament în decurs de câteva zile este incomplet cunoscut. Se consideră că rezultă din
apariția unor nivele crescute ale unor factori antiinflamatori, modificarea proprietăților fizice
ale cristalelor de urat monosodic, precum și o solubilizare a cristalelor de urat ca urmare a
acțiunii produșilor secretați de fagocite, inclusiv superoxid sau sechestrarea cristalelor în
interiorul sinovialei care poată să determine oprirea inflamației [16].
3.3 Inflamația cronică în gută: guta tofacee și artropatia cronică gutoasă

Tofii se definesc drept depozite de cristale de urat monosodic care sunt înconjurate de
o inflamație granulomatoasă, reprezentând un proces complex de inflamație cronică tisulară.
Tofii se găsesc frecvent la nivelul articulațiilor (în special în zonele bogate în proteoglicani),
osului, cartilajului, tendoanelor, pielii. Mai rar, tofii pot fi identificați și în parenchimul
organelor interne. Reacția tisulară care înconjoară un tof este în general de tip inflamator cronic,
granulomatos, implică ambele variante de imunitate, atât înnăscută cât și adaptativă; rareori la
nivelul tofului apar semne de inflamație acută.
Tofi vizibili sau palpabili se evidențiază de obicei la pacienții care au avut repetate
atacuri acute de gută, însă, atât tofii cât și leziunile articulare cronice tofacee, pot să apară și
la nivelul unor articulații care nu au fost niciodată sediul unui atac acut de gută.
322
Eliberarea masivă de citokine, enzime cu efect proteolitic, precum și agenți oxidanți,
care se produce în timpul inflamației acute induse de cristalele de urat monosodic, contribuie
în timp la instalarea unui proces inflamator cronic cu dezvoltarea unei sinovite cronice, a
pierderii de cartilaj și apariția eroziunilor osoase. Modificările tipice de artrită gutoasă cronică
se instalează însă în timp și apar la bolnavii care prezintă manifestări clinice de gută pentru o
perioadă mai lungă de timp, de obicei pe intervalul mai multor ani.
Cazurile avansate de gută se asociază cu leziuni structurale importante care conduc la
deformarea articulațiilor și instalarea unui deficit funcțional semnificativ. Depunerea cristalelor
de urat monosodic, precum și producerea unei reacții inflamatorii față de această depunere
reprezintă modificările esențiale care se întâlnesc în gută și determină caracterul progresiv și
distructiv al acestei maladii. Elementele caracteristice pentru leziunile articulare din guta
cronică includ eroziuni osoase (consecințe ale activării osteoclastelor), cu formare de os nou
(osteoscleroză), pierdere focală de cartilaj precum și afectări ale tendoanelor prin depozitarea
de tofi, fiind posibilă compromiterea semnificativă a structurii articulare [18].
Cristalele de urat monosodic se depozitează frecvent la nivelul cartilajului afectat de un
proces artrozic, în special din cauza prezenței la acest nivel a unor factori ce promovează
fenomenul de nucleere, așa cum este condroitinsulfatul derivat din cartilajul degradat, care
reduce solubilitatea uratului. Depunerea de cristale de urat monosodic și formarea de tofi
contribuie la pierderea de matrice cartilaginoasă prin favorizarea producției unor enzime și altor
produși degradativi la nivelul regiunii de depozitare a tofului.
O problema mult dezbătută în patogenia gutei este motivul pentru care cristalele de urat
monosodic se depozitează în mod preferențial în anumite zone articulare. Astfel, articulația
metatarsofalangiană 1 (MTF1) este localizarea cea mai frecventă și mai caracteristică pentru un
atac de gută. În afara factorilor clasici, așa cum sunt modificările locale de temperatură și de
pH, există numeroase argumente care susțin ipoteza conform căreia prezența leziunilor artrozice
la nivelul MTF1 favorizează formarea și depozitarea cristalelor de urat monosodic, cele două
boli, artroza și guta, fiind într-o relație patogenică directă.
4. Manifestări clinice [19, 20]

Guta este definită ca fiind boala produsă prin formarea și depozitarea cristalelor de
urat monosodic în diverse țesuturi, în principal cartilaj, structuri sinoviale, os și piele,
indiferent de prezența sau nu a unor manifestări clinice ale acestei depozitări.
Studiile imagistice de înaltă performanță au demonstrat că depunerea tisulară a
cristalelor de urat monosodic și inflamația cronică pe care acestea o determină sunt frecvent
prezente înainte de apariția primelor simptome de gută și de asemenea că ele pot persista după
ce simptomele și semnele unui atac de gută s-au remis complet. Acesta este motivul pentru care
depunerea cristalelor de urat monosodic și inflamația subclinică legată de acestea este
considerată ca o formă de gută asimptomatică, ceea ce o diferențiază de hiperuricemia
asimptomatică în care nu există depunere tisulară de cristale de urat monosodic.
Din punct de vedere clinic, guta poate avea manifestări acute, reprezentate de episoade
de inflamație acută articulară, sau manifestări clinice cronice, care includ prezența de tofi,
inflamație articulară persistentă, producerea unor deformări articulare și instalarea progresivă a
unei artropatii cronice deformante. Având în vedere acest proces patogenic progresiv, guta
323
trebuie considerată a fi o boală cronică încă de la începutul ei, chiar dacă în perioadele timpurii
de evoluție, ea prezintă frecvent episoade clinice simptomatice intercalate
de perioade lungi de aparentă inactivitate.
4.1 Manifestările clinice ale gutei

În mod clasic, se consideră că guta îmbracă patru mari tablouri clinice, care în concepția
tradițională constituie de asemenea și patru stadii în evoluția bolii.
4.1.1 Hiperuricemia asimptomatică reprezintă stadiul în care nivelul seric al uratului
este crescut peste valorile acceptate pentru solubilitatea acestuia, de 6,8 mg/dL, dar nu s-a
produs încă un atac de gută, după cum nu există nici simptome de artropatie gutoasă și nu au
apărut tofi sau litiază renală. Hiperuricemia asimptomatică persistă de obicei mult timp (ani sau
zeci de ani), fără a avea manifestări clinice evidente. Tendința către apariția atacului acut de
gută sau a litiazei reno-ureterale crește odată cu valorile uricemiei, iar pentru litiază și cu nivelul
excreției zilnice de urat. Faza de hiperuricemie asimptomatică se încheie cu apariția primului
atac de gută sau cu orice altă manifestare a depunerii tisulare de cristale de urat monosodic, de
exemplu o colică renală.
4.1.2 Atacul de gută este reprezentat de o artrită acută extrem de dureroasă, de obicei
inițial monoarticulară și însoțită de puține simptome generale, cu o durată variabilă (zile), dar
autolimitată și urmată de un interval complet liber de orice simptome.
La 85-90% din cazuri primul atac de gută este monoarticular, la aproximativ jumătate
din cazuri fiind localizat la articulația MTF1, formă clinică cunoscută sub numele de podagră.
În ordinea frecvenței, alte articulații afectate inițial pot fi cele ale membrului inferior (tarsul,
tibio-tarsienele, genunchii), dar și radiocubitocarpienele, semnificativ mai rar alte zone (bursa
olecraniană, degetele în special la femei vârstnice cu artroză). Debutul poliarticular este rar.
La majoritatea pacienților prima criză de gută apare brusc, în plină stare de sănătate
aparentă; dar pot apărea simptome prodromale, o așa zisă „aură” gutoasă: disconfort local,
durere moderată, posibil limitarea mobilității. Frecvent primul atac apare noaptea, unii bolnavi
fiind treziți din somn, alții constatând boala dimineața la sculare, când încearcă să pășească.
În câteva ore de la debut articulația afectată devine fierbinte, roșie-violacee și foarte
sensibilă. Inițial articulația este doar ușor tumefiată, dar ulterior semnele de inflamație locală
devin extrem de evidente, căpătând un aspect pseudoflegmonos, uneori cu limfangită locală.
Este caracteristică amplificarea rapidă atât a durerii, până la paroxism, cât și a simptomelor de
inflamație locală, atingând un maximum la 12-24 ore de la debutul clinic.
Semnele generale de inflamație includ leucocitoza, febra și creșterea reactanților de fază
acută, stare generală de rău.
Factorii declanșatori ai atacului de gută pot fi reprezentați de: traumatisme locale,
inclusiv microtraumatisme, exercițiu fizic intens, ingestia de alcool, excese alimentare (în
special mese bogate în purine, de exemplu carne roșie sau fructe de mare, însoțite de alcool),
unele medicamente (inițierea bruscă, cu doze crescute a medicației hipo-uricemiante, diuretice
etc.), intervențiile chirurgicale, boli febrile etc.
Modificarea concentrației serice de urat, în oricare sens (fie creștere, fie scădere) poate
conduce la un atac acut de gută; relativ frecvent reducerea rapidă a concentrației de urat, ca
urmare a inițierii unei terapii hipouricemiante sau a unui regim sever de privare purinică, poate
324
determina dezagregarea de cristale de urat monosodic din complexele depozitate anterior în
articulații, iar eliberarea acestora în lichidul sinovial poate declanșa un atac de gută.
Evoluția unui atac de gută netratat este variabilă. Crizele de gravitate medie sunt
rezolutive spontan în decurs de ore sau 1-2 zile. Crizele severe pot dura zile sau săptămâni.
Treptat durerea și semnele inflamatorii locale cedează, iar tegumentele la nivelul articulației
afectate prezintă o descuamare. Chiar dacă episodul acut a fost foarte sever și invalidant, de
obicei are o tendință de rezoluție spontană și completă, pacientul intrând într-o fază total
asimptomatică, numită perioadă intercritică (aspect caracteristic pentru gută și care permite
diagnosticul diferențial cu alte boli).
În timp, atacurile de gută se pot repeta (la nivelul aceleiași articulații sau al altor
articulații), la intervale din ce în ce mai scurte, remisiunea devenind treptat incompletă, astfel
încât se instalează o artropatie cronică, invalidantă, pe fondul căreia apar exacerbări, cu o
intensitate și frecvență din ce în ce mai mari.
4.1.3 Guta intercritică și atacurile recurente de gută
Descrierea inițială a unui atac de gută, urmat de un interval complet asimptomatic,
prezintă o valoare diagnostică deosebită pentru recunoașterea gutei. La pacienții netratați,
atacurile acute survin tot mai des și devin tot mai severe, mai îndelungate, însoțite de febră și
adesea poliarticulare. Deși artrita se remite clinic complet, persistența depozitelor locale de
cristale de urat monosodic, precum și inflamația subclinică pe care acestea o determină, conduc
în timp la apariția de leziuni osoase erozive, distructive. Diverse articulații pot fi afectate de o
manieră migratoare sau, rareori, se poate produce afectarea concomitentă a unui grup de
articulații învecinate. Adesea sunt afectate structurile peri-articulare: bursele și tendoanele.
Uneori pacienții gutoși intră într-o fază cronică poliarticulară, în care lipsesc perioadele
libere intercritice. În acest stadiu guta poate fi ușor confundată cu poliartrita reumatoidă (tofii
fiind eronat interpretați ca noduli reumatoizi), cu atât mai mult cu cât până la o treime din
pacienții cu gută tofacee prezintă teste pozitive pentru factorii reumatoizi (deși în titruri mai
mici decât cele depistate în poliartrita reumatoidă).
4.1.4 Guta cronică tofacee
Manifestările persistente, de lungă durată, ale depozitării tisulare de cristale de urat
monosodic, împreună cu modificările cronice inflamatoare pe care le generează, sunt încadrate
în tabloul clinic de gută cronică tofacee sau artropatie gutoasă cronică și includ de obicei și
acele manifestări patologice pe care le determină formarea tofilor în alte localizări decât cele
articulare.
Toful este definit ca un depozit macroscopic de cristale de urat monosodic, asociat unui
proces inflamator cronic dezvoltat de organism ca urmare a acestei depozitări. Localizarea
clasică a tofilor este la nivelul pavilionului urechii (considerați un semn patognomonic de gută,
din păcate nu sunt frecvent întâlniți), dar și la nivelul degetelor și mâinilor (Fig. 2 și 3),
genunchilor, antepicioarelor, bursei olecraniene, tendonului ahilian.
325
Fig. 2. Tof gutos pe fața dorsală a Fig. 3. Tof gutos voluminos pe fața dorsală a
degetului V, cu artrită gutoasă degetului V, cu aspect pseudo-flegmonos, cu
cronică a articulațiilor MCF și IFP tendință la ulcerarea tegumentelor
ale degetului III de la mâna dreaptă supraiacente (Colecția Centrul Clinic de Boli
(Colecția Centrul Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”)
Reumatismale „Dr. Ion Stoia”)
Majoritatea tofilor gutoși sunt subcutanați, dispunerea lor superficială permițând

evidențierea facilă prin inspecție și palpare, de unde și denumirea de „tofi palpabili”, rezervată
depozitelor intradermice, subcutanate, tendinoase, bursale, mai rar celor articulare. Tofii
palpabili apar mai ales în zonele expuse presiunii sau frecării; cei dispuși în piele, tendoane sau
articulații au consistență fermă, în timp ce tofii dispuși în burse sau în sinoviale se însoțesc de
un grad variabil de epanșament și au consistență mai moale.
Depunerea cristalelor de urat monosodic la nivelul structurilor articulare și extra-
articulare determină o artropatie cronică distructivă, adesea cu fenomene degenerative
secundare, caracterizând guta cronică tofacee. Rareori, tofii pot fi evidențiați chiar la pacienți
care nu au prezentat încă un prim atac de gută, descoperirea fiind întâmplătoare în cursul unei
examinări clinice amănunțite. Formarea depozitelor tofacee este o consecință directă a gradului
și a duratei hiperuricemiei, precum și a severității afectării renale. Guta tofacee este determinată
de incapacitatea progresivă a organismului de a metaboliza uratul cu aceeași rapiditate cu care
el este produs. Ca urmare se realizează o expansiune a „pool”-ului de urat, iar cristalele de urat
monosodic sunt depozitate în cartilaje, membrane sinoviale, tendoane, țesuturile moi etc.
Procesul de depunere a tofilor progresează insidios și, deși tofii ca atare sunt relativ nedureroși,
se produce o redoare dureroasă, persistentă, la nivelul articulațiilor afectate. Distrucțiile
articulare marcate și tofii subcutanați de dimensiuni importante pot genera deformări grotești,
în special la nivelul mâinilor și picioarelor, cu invaliditate progresivă. Anchiloza este rară, dar
unii pacienți dezvoltă, din motive necunoscute, o anchiloză extensivă a mai multor articulații,
numită artrită gutoasă anchilozantă.
Adeseori tegumentele ce acoperă tofii sunt lucioase și subțiri și se pot ulcera eliminând
un material alb, cretos sau păstos, compus din cristale fine aciculare de urat monosodic (Fig. 3).
Tofii ulcerați nu se supra-infectează decât rar. Tofii propriu-ziși, împreună cu procesele
degenerative articulare secundare pot limita marcat mobilitatea articulară, prin interesarea atât
a structurilor articulare cât și a celor peri-articulare. Orice articulație poate fi afectată, dar ca
326
frecvență cele ale membrului inferior se situează pe primul loc. Existența unui epanșament
intra-articular la orice pacient suferind de gută, necesită obținerea unui eșantion de lichid
sinovial pentru testarea prezenței cristalelor de urat monosodic, care să confirme indubitabil
diagnosticul.
4.2 Forme clinice de gută:
Semiologic, se descriu mai multe forme clinice de gută:
- forma monoarticulară: cu localizare tipică la MTF1 sau la nivelul altei
articulații;
- forma poliarticulară: mai rară, în care afectarea este de la început poliarticulară;
- forma atenuată: care evoluează cu semne inflamatorii locale discrete;
- forma pseudoflegmonoasă: în care manifestările locale sunt foarte accentuate,
mimând o inflamație supurativă;
- forma pseudoreumatoidă: gută cronică, poliarticulară, asimetrică însă, însoțită
uneori de prezența de factori reumatoizi, pretează la confuzia cu poliartrita
reumatoidă;
- guta abarticulară: în care pe primul plan sunt modificările generate de
depunerea cristalelor de urat monosodic în alte sedii decât cel articular;
- guta feminină: formă mai rară, mai frecvent secundară, adesea asociată terapiei
cu diuretice și artrozei, cu debut tardiv după menopauză. Este frecvent
poliarticulară și interesează adesea articulațiile interfalangiene proximale și
distale, cu depozitare tofacee la nivelul nodulilor Heberden și Bouchard;
- guta la persoanele vârstnice se caracterizează de intricarea simptomatologiei
produse de depozitarea de cristale de urat monosodic cu frecvente comorbidități
ce apar la această grupă de vârstă. Patologia cardiovasculară ce impune utilizarea
de diuretice și aspirină în doze mici pentru perioade lungi de timp poate contribui
la exacerbarea hiperuricemiei, împreună cu un grad variabil de insuficiență
renală, frecvent întâlnit la acești pacienți. Artroza și condrocalcinoza pot fi
adesea asociate gutei la pacientul vârstnic, complicând semnificativ tabloul
clinic și făcând dificil diagnosticul diferențial.
4.3 Stadializarea patogenică a cazurilor de hiperuricemie și gută

Dalbeth și Stamp au propus recent o stadializare revizuită pentru hiperuricemie și gută [21].
Această propunere presupune existența unui spectru evolutiv continuu al bolii, care pornește de
la persoanele aflate la risc (respectiv persoanele cu hiperuricemie), mergând până în extrema
cealaltă la persoanele care prezintă manifestări evidente avansate ale bolii (guta cronică tofacee
avansată).
Primul stadiu (stadiul A) include cazurile de hiperuricemie în care nu există dovezi ale
depunerii tisulare a cristalelor de urat monosodic sau simptome de gută. Stadiul B include
cazurile în care există depunere de cristale de urat monosodic demonstrabilă prin microscopie
sau prin sisteme avansate de imagistică (ultrasonografia și tomografia computerizată cu energie
duală), însă fără simptome și semne clinice de gută. Aceste două stadii sunt clasificate în
formele asimptomatice de boală.
Cele două stadii simptomatice de gută sunt reprezentate de stadiul C care include
bolnavii la care există depunere tisulară de cristale de urat monosodic și de asemenea episoade
327
antecedente sau simptome actuale caracteristice unui atac de gută, iar stadiul D include acele
forme de gută avansată care necesită o intervenție de specialitate, de exemplu pacienții cu tofi
gutoși, evidențiabili clinic sau prin imagistică, la care există modificări semnificative de artrită
gutoasă cronică sau leziuni osoase sau articulare, evidențiabile prin radiologie sau alte metode
imagistice.
Acest sistem de stadializare este orientat asupra modificărilor articulare ale gutei și
înțelege boala ca având o evoluție continuă, în strânsă legătură cu principalul ei factor de risc
determinant, respectiv nivelul de hiperuricemie. Stadializarea permite instituirea unui sistem de
screening în boala asimptomatică, atât în ceea ce privește supravegherea concentrațiilor serice
de urat la persoanele aflate la risc mare de hiperuricemie (așa cum sunt cele cu sindrom
metabolic sau boală renală cronică), dar și utilizarea sistematică a unor metode imagistice care
să evidențieze prezența tisulară a depunerii de cristale de urat monosodic înainte de apariția
primelor manifestări clinice.
Acest sistem de stadializare este orientat către înțelegerea gutei ca o boală cronică
generată de depunerea tisulară a cristalelor de urat monosodic și subliniază importanța
fundamentală în tratamentul bolii a reducerii acestor depozite tisulare, care permite potențiala
„vindecare” a gutei. Acest sistem sugerează de asemenea că o intervenție terapeutică precoce,
încă din faza pre-simptomatică (stadiul B în care există depunere tisulară de urat monosodic,
dar fără semne sau simptome de gută), ar putea să contribuie la modificarea istoriei naturale a
afecțiunii și la reducerea semnificativă a frecvenței formelor severe, invalidante articular sau
visceral ale gutei.
5. Explorări paraclinice în gută

Diagnosticul pozitiv și diferențial al gutei, precizarea severității și evidențierea
complicațiilor bolii sunt facilitate de explorări paraclinice: de laborator și imagistice.
5.1 Explorări de laborator [19, 20]

Determinarea concentrației serice a acidului uric este esențială pentru evidențierea
hiperuricemiei, principalul factor de risc și anomalie biochimică care se regăsește la pacienții
cu gută. În general, se acceptă că limită superioară a normalului se situează la valori de 7 mg/dL
pentru bărbați și 6 mg/dL pentru femei, cu variații în funcție de vârstă. Trebuie însă remarcat
că guta poate apărea în condițiile unor nivele serice normale de acid uric, hiperuricemia nefiind
o condiție obligatorie pentru diagnostic. În unele situații examenul sumar de urină poate
evidenția prezența cristalelor de acid uric.
Determinarea excreției urinare de acid uric nu este obligatorie, cu excepția cazurilor
de hiperuricemie apărute la copii, adolescenți sau adulți tineri, care nu primesc diuretice,
ciclosporină, pirazinamidă sau aspirină în doză mică. Dacă este necesară, evaluarea uricozuriei
se face în urina din 24 ore, după cinci zile de dietă cu restricție purinică. Valorile de peste 600
mg/24 ore includ pacientul în categoria celor cu hiperproducție de urat, iar la valori de peste
800 mg/24 ore se impun investigații suplimentare pentru evidențierea unei forme particulare de
gută primitivă (deficite enzimatice genetice) sau de gută secundară (boli mieloproliferative sau
hemolitice). Trebuie reținut că majoritatea pacienților cu gută au forme
de boală ce implică reducerea clearance-ului de urat.
328
În timpul atacurilor de gută, dar și în formele de gută cronică, pot fi prezente semnele
biologice de inflamație: creșterea VSH și a proteinei C reactive, asociind mai ales în formele
acute de gută, o ușoară leucocitoză (de obicei sub 15.000 leucocite/mm3), cu neutrofilie.
Hiperuricemia se poate însoți de alte tulburări, caracteristice sindromului metabolic:
hiperglicemie sau scăderea toleranței la glucoză, creșterea concentrației lipidelor totale și a
trigliceridelor. Hiperuricemia cu valori mari și guta netratate corespunzător pot să prezinte
semne specifice de boală renală, detaliate în subcapitolul de comorbidități.
Examinarea lichidului sinovial se impune în toate situațiile în care acesta poate fi
recoltat, identificarea cristalelor de urat monosodic fiind o condiție obligatorie pentru
diagnosticul pozitiv cert în toate formele de gută. Alternativ, acestea pot fi căutate la pacienții
cu suspiciunea clinică de gută și în alte produse patologice, de exemplu: depozite tofacee,
sinovială sau alte țesuturi ce pot fi biopsiate. Examinarea lichidului sinovial este importantă și
obligatorie mai ales în cazurile de mono-artrită (de exemplu la genunchi), în absența unor
antecedente sau diagnostice care să explice simptomatologia, permițând diagnosticul diferențial
în special cu infecțiile articulare. Lichidul sinovial extras dintr-o articulație afectată de un atac
de gută are de obicei un aspect macroscopic turbid, din cauza unei celularități foarte bogate, ce
poate ajunge la 50.000/mL leucocite (în majoritate polinucleare). Se practică obligatoriu un
frotiu colorat Gram, precum și o cultură, pentru a evidenția un eventual proces infecțios.
Identificarea de cristale în lichidul sinovial nu exclude prezența unei infecții, aceasta putând
coexista cu guta. Mai rar lichidul sinovial îmbracă un aspect lăptos, așa zisul „lapte de urat”, ce
conține puține celule, dar un sediment foarte bogat în cristale de urat monosodic, provenite din
tofi intra-articulari sau bursali.
Examinarea probelor de lichid sinovial cu un microscop cu lumină polarizată, cu un
compensator roșu de ordin I, evidențiază aspectul patognomonic de cristale aciculare de urat
monosodic, cu capete ascuțite sau rotunjite, puternic birefringente (birefringența fiind negativă:
plasate cu axul lung al cristalului paralel cu axul compensatorului, cristalele apar colorate în
galben strălucitor, în timp ce plasate perpendicular pe axul compensatorului apar colorate în
albastru). Valoarea diagnostică este foarte mare, cu o specificitate de aproape 100% și o sensibilitate
de până la 85%, cu condiția ca testul să fie efectuat de un examinator experimentat [22].
5.2 Explorări imagistice
5.2.1 Explorarea radiologică [19, 20]

Aspectul radiologic într-un atac de gută, mai ales la primele crize gutoase, este
nespecific, evidențiind numai tumefacția de părți moi, în zonele afectate de atacul de gută.
Apariția modificărilor tipice de eroziuni gutoase are nevoie de o evoluție lungă în timp, de
obicei până la 10 ani de la apariția primului atac de gută [23]. Radiologia clasică este însă
obligatorie încă din stadiile precoce, în special pentru că facilitează diagnosticul diferențial cu
artrita septică sau osteomielita, care se asociază frecvent cu o evoluție rapidă a eroziunilor și a
fenomenelor de liză osoasă de ambele părți ale interliniei articulare.
Aspectul tipic radiologic în guta cronică (Fig. 4-7) este acela a unei artropatii erozive
asimetrice, cel mai frecvent localizată la nivelul piciorului unde afectează în mod predilect
articulația MTF1, putând însă interesa orice altă regiune a scheletului periferic, afectarea axială
fiind rară. Tofii gutoși se evidențiază pe radiografiile standard ca opacități dispuse în țesuturile
329
moi, frecvent situate deasupra eroziunilor. Eroziunile prezintă un aspect caracteristic, cu un
contur bine delimitat printr-un proces de osteoscleroză marginală, fără să existe osteopenie
peri-articulară la nivelul zonelor afectate. Eroziunile osoase, determinate de depozitele de
cristale de urat monosodic, se corelează atât cu durata, cât și cu severitatea bolii. La pacienții
cu gută cronică tofacee distrucțiile articulare pot fi întinse, însă de obicei eroziunile osoase
importante coexistă cu un spațiu articular relativ conservat, aspect caracteristic gutei. Prezența
de defecte osoase radiotransparente, rotunde sau ovalare, situate în apropierea extremității
articulare a osului și înconjurate de un lizereu osteosclerotic sugerează guta (Fig. 4). Leziunile
tofacee osoase precedă aproape întotdeauna tofii subcutanați și pot fi evidențiate la nivelul unor
articulații care nu au fost niciodată inflamate.
Valoarea majoră a explorării radiologice constă în excluderea altor tipuri de artropatie
și în identificarea depozitelor tofacee osoase la bolnavii cu gută recunoscută.
Calculii reno-ureterali de urat sunt radiotransparenți, majoritatea calculilor
radiotransparenți fiind formați din urat. Calculii radioopaci pot fi și ei întâlniți la pacienții
gutoși, fiind formați în principal din oxalat de calciu, depus în jurul unui nucleu de urat. În cazul
unui pacient hiperuricemic la care există antecedente de litiază reno-ureterală sau semne
sugestive pentru aceasta este indicată o radiografie abdominală pe gol, urmată de o urografie
intravenoasă.
5.2.2 Ultrasonografia
Rolul ultrasonografiei în investigația imagistică a cazurilor de gută s-a dezvoltat
semnificativ în ultimii ani; investigația este utilă în confirmarea diagnosticul de gută, fiind
recent inclusa în criteriile ACR/EULAR de clasificare a gutei.
Evidențiază modificări variate, semnul ultrasonografic considerat caracteristic gutei
fiind cel al dublului contur care constă în apariția a două linii paralele hiperecogene (Fig. 8):
prima linie hiperecogenă este cauzată de reflectarea semnalului ultrasonic de suprafața osului
cortical, în timp ce cea de-a doua linie hiperecogenă urmând conturul primei linii, este generată
de reflectarea undei ultrasonice de cristalele de urat monosodic depuse într-un strat subțire la
suprafața cartilajului hialin, care urmărește fidel conturul extremității osoase; spațiul liber
hipoecogen dintre aceste două linii este reprezentat de cartilajului hialin nonecogenic. Acest
semn a fost descris frecvent în gută, putând fi detectat atât în articulațiile simptomatice cât și în
cele asimptomatice, fiind de asemenea evidențiat și în perioada de hiperuricemie
asimptomatică, adică înainte de declanșarea clinică a oricărui semn de gută.
Un avantaj major al ultrasonografiei este capacitatea de a evidenția tofii gutoși, definiți
ca zone hiperecogene în structurile moi peri-articulare. Localizările cele mai frecvente sunt
reprezentate de tendonul rotulian și al tricepsului, urmat de tendonul cvadricipital și ahilian,
fiind de asemenea frecventă depistarea depozitelor de cristale de urat monosodic la nivelul
burselor peri-articulare. S-a demonstrat faptul că ultrasonografia are o performanță de
evidențiere a tofilor gutoși asemănătoare cu cea a rezonanței magnetice. Câteva aspecte
particulare sunt determinate de prezența unor zone hiperecogene în interiorul lichidului
sinovial, reprezentând structuri micro-tofacee care reflectă fasciculul de ultrasunete și conduc
la aspectul descris clasic sub denumirea de „furtună de zăpadă”, precum și depistarea
eroziunilor osoase, într-un stadiu incipient față de examenul radiologic sau a procesului in-
flamator (exprimat prin sinovită sau tenosinovită).
330
Fig. 4. Tof gutos cu aspect de
imagine chistică situată în metafiza
falangei proximale a indexului
(Colecția Centrului Clinic de Boli
Fig. 5. Tofi gutoși în părțile moi ale degetelor II și V de la mână dreaptă și degetului
IV de la mâna stângă. Numeroase imagini geodice intra-osoase în epifizele din jurul
articulațiilor MCF V, CMC IV și V drepte, RCC stângă (Colecția Centrului Clinic de
Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”)
Fig. 6. Imagini geodice mari cu aspect sclerotic în epifiza distală a metatarsienelor II,
III, V de la piciorul drept, hiperostoză marginală cu aspect de „overhanging edge”
(Colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale “Dr. Ion Stoia”)
331
Fig. 7. Tof gutos voluminos la nivelul
halucelui, geode mari cu distrucție osoasă
și hiperostoză marginală cu aspect de
„overhanging edge” (Colecție Centrul
Clinic de Boli Reumatismale “Dr. Ion
Stoia”)
Fig. 8. Vedere longitudinală a

articulației metacarpofalangiene cu
întărire hiperecogenă a suprafeței
condro-sinoviale cauzată de
depunerea de cristale de urat
monosodic în gută: semnul dublului
contur (Colecția Centrului Clinic de
Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”)
5.2.3 Alte modalități imagistice [19, 20] sunt reprezentate de rezonanța

magnetică, care prezintă avantajul că poate vizualiza nu numai tofii (Fig. 9) și leziunile
distructive articulare, dar și elementele de inflamație articulară sau peri-articulară adiacentă.
Rezonanța magnetică a demonstrat faptul că în guta formarea tofilor este asociată cu apariția
eroziunilor osoase.
De asemenea, tomografia computerizată permite vizualizarea tofilor dispuși intra-
articular, precum și a eroziunilor osoase la pacienții cu gută. Tomografia a demonstrat și ea o
relație strânsă între prezența tofilor intra-osoși și existența eroziunilor osoase la pacienții cu
gută. O tehnologie relativ nouă este tomografia computerizată cu energie duală (DECT) care
permite evidențierea în culori diferite, în funcție de un cod prestabilit, a diverselor materiale
depozitate sau intrând în alcătuirea unei articulații în funcție de compoziția chimică, ceea ce
permite diferențierea foarte bună între depozitele de urat și cele de calciu (reprezentând
structurile osoase de la nivelul unei articulații), permițând inclusiv cuantificarea volumetrică a
depozitelor de urat la nivelul unei structuri articulare. Metoda DECT a fost folosită ca
modalitate imagistică care permite identificarea cu certitudine a cristalelor de urat monosodic
și permite diagnosticul de gută la acei pacienți la care nu este posibilă aspirarea de material
conținând cristale de urat monosodic dintr-o articulație sau dintr-o altă structură.
332
Fig. 9. Secțiune sagitală STIR la nivelul
gleznei evidențiază o formațiune
polilobată înglobând parțial tendonul
ahilian în porțiunea medie, cu structura
neomogenă, reprezentând un tof gutos
(Colecția Centrului Clinic de Boli
6. Diagnosticul pozitiv al gutei [19, 20]

Diagnosticul gutei cuprinde trei aspecte ce necesită a fi clarificate:
1. corectitudinea încadrării nosologice a afecțiunii, respectiv răspunsul la întrebarea
dacă simptomatologia cazului poate să fie atribuită gutei;
2. evaluarea gradului de depozitare tisulară a cristalelor de urat monosodic, precum
și a consecințelor pe care această depozitare o produce, respectiv leziunile structurale existente;
3. diagnosticul diferențial.
Evidențierea prezenței cristalelor tipice de urat monosodic într-un produs biologic
extras de la un pacient cu suspiciunea de gută, folosind un microscop cu lumină polarizată,
rămâne standardul de aur care permite confirmarea diagnosticului de gută; prezintă avantajul
de a fi o metodă sigură, cu acuratețe maximă și costuri mici.
În unele situații, în fața unui tablou clinic tipic, diagnosticul poate să fie pus cu acuratețe
rezonabilă și fără evidențierea microscopică a cristalelor de urat monosodic, în cazul în care
facilitățile sau personalul necesar pentru această evaluare nu sunt disponibile. În această situație
utilizarea unor metode imagistice moderne, precum ultrasonografia și DECT cresc șansa de
identificare a depozitelor tisulare de urat monosodic.
O evaluare indirectă și imprecisă a gradului de depozitare tisulară a cristalelor de urat
monosodic se poate face prin cumularea datelor din anamneză și examinarea fizică. Un grad
mai mare de depozitare tisulară a cristalelor de urat se corelează cu severitatea și extensia bolii,
exprimate printr-un număr mai mare de episoade acute de gută, interesând mai multe articulații,
mai ales mari, cu prezența tofilor superficiali și dimensiunea mare a acestora, cu prezența
semnelor de durere și de tumefacție articulară, limitarea mobilității și instalarea deformărilor
articulare.
Dintre metodele imagistice, radiografiile clasice pot să fie utile la pacienții cu o durată
lungă a bolii sau la care au apărut deja leziunile structurale. La bolnavii la care gradul de
afectare tisulară nu poate să fie evaluat prin metode clinice sau prin radiologie standard sunt
necesare metode imagistice avansate, care să aducă astfel de informații, respectiv
ultrasonografie sau tomografie computerizată, în unele situații rezonanță magnetică.
333
Recent, un protocol de evaluare ultrasonografică ce include patru articulații, respectiv
ambii genunchi și ambele articulații MTF1, a fost propus ca un adaus util față de examinarea
clinică, recomandat a fi folosit în mod sistematic pentru evaluarea depozitării tisulare a uratului
monosodic, inclusiv pentru acele articulații care sunt asimptomatice [24].
Diagnosticul pozitiv al gutei este permis numai de evidențierea cristalelor
intracelulare de urat monosodic în leucocitele lichidului sinovial sau la nivelul tofilor gutoși.
În absența identificării cristalelor specifice următoarea combinație de simptome și semne poate
fi utilă pentru un diagnostic prezumptiv de gută: descrierea clară a cel puțin unui episod de
artrită monoarticulară acută, cu debut brusc și urmată de un interval liber; răspuns dramatic al
artritei după inițierea tratamentului cu colchicină (efect prompt, în primele 48 de ore și lipsa
recrudescenței inflamației articulare în primele șapte zile); hiperuricemie.
Existența acestei triade permite afirmarea cu mare probabilitate a diagnosticului de gută,
urmând ca diagnosticul de certitudine să fie pus după evidențierea cristalelor de urat monosodic.
Apariția artralgiilor sau a unei sinovite la un bolnav hiperuricemic nu este suficientă pentru a
afirma diagnosticul de gută. De asemenea, deși răspunsul prompt la colchicină este foarte
sugestiv pentru gută, el nu este patognomonic, alte artropatii microcristaline putând răspunde
la această terapie. Identificarea cristalelor intracelulare de urat monosodic precizează
diagnosticul de gută, dar nu exclude posibilitatea prezenței concomitente a unei alte artropatii.
EULAR (European League Against Rheumatism) a formulat un set de 10 recomandări
generale pentru gută, care abordează problemele legate de diagnosticul bolii, incluzând
manifestările sale clinice, identificarea cristalelor de urat monosodic, valoarea testelor de
laborator, a investigației radiologice și influenței factorilor de risc sau comorbidităților în
apariția gutei [25]:
- într-un atac de gută, dezvoltarea rapidă a durerii severe, tumefacției și sensibilității
locale, atingând un maximum în primele 6-12 ore, în special atunci când sunt asociate cu eritem
local, sunt înalt sugestive pentru inflamația microcristalină;
- în formele tipice de prezentare a gutei, așa cum este podagra recurentă cu
hiperuricemie, diagnosticul clinic poate fi pus cu acuratețe rezonabilă, dar nu este cert în absența
confirmării prezenței cristalelor de urat monosodic;
- demonstrarea prezenței cristalelor de urat monosodic în lichidul sinovial sau în
materialul aspirat dintr-un tof permite diagnosticul de certitudine al gutei;
- cristalele de urat monosodic trebuie căutate de rutină, în toate lichidele sinoviale
extrase dintr-o articulație care prezintă inflamație și care nu are un diagnostic de certitudine;
- identificarea cristalelor de urat monosodic într-o articulație asimptomatică permite
diagnosticul de certitudine al gutei în perioada intercritică;
- guta și infecția articulară pot să coexiste: atunci când se suspectează o artrită septică
este obligatorie efectuarea unui frotiu colorat Gram și a unei culturi din lichidul sinovial, chiar
în condițiile evidențierii cristalelor de urat;
- chiar dacă hiperuricemia reprezintă factorul de risc cel mai important pentru apariția
gutei, nivelele serice de acid uric nu pot nici să confirme și nici să excludă guta; un număr mare
de persoane cu hiperuricemie nu dezvoltă niciodată gută și de asemenea în timpul unui atac de
gută valorile serice ale acidului uric pot să fie normale;
334
- nivelul excreției renale a acidului uric trebuie determinat doar la o categorie
selecționată de pacienți: cei cu istoric familial de gută, cu debut al gutei înaintea vârstei de 25
ani sau atunci când există calculi renali;
- deși explorarea radiologică clasică poate fi utilă pentru diagnosticul diferențial al bolii,
evidențiind modificări tipice în guta cronică, ea nu ajută confirmarea diagnosticului pentru guta
în stadii inițiale de evoluție sau pentru cazurile de gută acută;
- este obligatorie evaluarea factorilor de risc pentru gută și a prezenței asocierilor
morbide, incluzând în mod particular manifestările sindromului metabolic (obezitate,
hiperglicemie, hiperlipidemie și HTA).
7. Criterii de clasificare și de diagnostic în gută

Precizarea diagnosticului de gută sau clasificarea definitivă a unui pacient ca având
gută se bazează în mod ideal pe identificarea cristalelor de urat monosodic în lichidul sinovial
sau în alte probe biologice. Din punct de vedere practic însă, aceasta poate fi uneori dificil de
realizat, astfel încât apare evidentă nevoia de a integra informațiile clinice existente despre
pacient într-un set coordonat de criterii care să permită recunoașterea bolii. De-a lungul timpului
au fost concepute diverse criterii de clasificare sau recomandări diagnostice pentru gută. Pentru
ameliorarea acestora, Colegiul American de Reumatologie și EULAR au inițiat un proiect de
colaborare internațională având ca scop dezvoltarea unor criterii noi pentru clasificarea gutei.
Criteriile ACR/EULAR 2015 pentru clasificarea gutei [26] utilizează un criteriu de
intrare care precizează că pentru a fi aplicate este necesară prezența a cel puțin unui episod de
tumefacție articulară sau la nivelul unei burse, asociat cu durere sau sensibilitate locală. La cei
care îndeplinesc criteriul de intrare se aplică un criteriu numit suficient care se referă la
evidențierea cristalelor de urat monosodic într-o articulație sau o bursă simptomatică, respectiv
în lichidul sinovial extras de la acest nivel sau dintr-un tof. În cazul în care criteriul suficient
este prezent, cazul este clasificat drept gută. Dacă însa criteriul suficient nu este îndeplinit, se
evaluează prezența mai multor elemente folosite drept criterii de clasificare, în trei domenii
majore: clinic, al investigațiilor de laborator și cel imagistic (Tabel 1).
Domeniul clinic include patru elemente, iar primele trei se referă la afectarea
articulară:
- tipul de afectare articulară sau bursală: apariția în cursul unui episod articular mono-
sau oligo-articular a interesării articulațiilor MTF1, tibiotarsiene sau mediotarsiene;
- caracterizarea episodului simptomatic: prezența de eritem precum și incapacitatea de
a suporta atingerea sau presiunea la nivelul articulației afectate, dificultatea majoră de mers sau
incapacitatea de a folosi articulația care este interesată de atac;
- evoluția în timp a episodului acut, un episod tipic fiind considerat acela care prezintă
cel puțin două dintre următoarele trei elemente:
 timpul scurs până la atingerea nivelului maxim de durere sub 24 ore;
 rezoluția simptomelor în cel mult 14 zile;
 rezoluția completă între episoadele simptomatice.
Cel de-al patrulea element clinic este reprezentat de evidențierea prezenței tofilor
gutoși, caracterizați ca noduli subcutanați de consistență cretoasă, vizibili sub pielea
transparentă, cu vascularitate adiacentă. Localizările tipice ale tofilor gutoși sunt reprezentate
335
de lobul urechii, bursa olecraniană, extremitățile degetelor precum și tendoane, de exemplu
tendonul lui Ahile.
Domeniul de laborator include măsurarea nivelelor serice de urat, care se recomandă a
fi făcută prin metoda cu uricază și care, în mod ideal trebuie determinată într-un moment când
pacientul nu primește tratament hipouricemiant și este la mai mult de 4 săptămâni de la debutul
unui episod activ, în mod ideal în timpul perioadei intercritice a gutei. Atunci când este posibil
se recomandă retestarea în aceste condiții, ceea ce se ia în calcul pentru evaluarea scorului
asociat acestui criteriu, este valoarea cea mai mare găsită, indiferent de momentul când aceasta
a fost evidențiată.
Cel de-al treilea domeniu este domeniul imagistic care evaluează depunerea tisulară de
urat și care se face în articulațiile sau bursele simptomatice, indiferent de momentul apariției
simptomelor, utilizând două metode imagistice, respectiv ultrasonografia cu căutarea în mod
specific a semnului de dublu contur sau demonstrarea depunerii tisulare de urat folosind
DECT.
Radiologia convențională efectuată la nivelul mâinilor și/sau a picioarelor poate să fie
utilizată în condițiile în care evidențiază prezența a cel puțin unei eroziuni, definiția utilizată
pentru eroziune fiind aceea a unei întreruperi a corticalei osului care prezintă margini sclerotice
și un capăt care vine deasupra, realizând aspectul de „overhanging edges”. De menționat că
evaluarea radiologică trebuie să excludă articulațiile interfalangiene distale și imaginea în
„aripă de pescăruș” pentru a elimina aceste modificări, frecvent întâlnite în artroze.
8. Diagnosticul diferențial al gutei [19, 20]

Încadrarea diagnostică eronată a unui caz de gută, mai ales în perioadă inițială a bolii,
este relativ frecventă. Acuratețea diagnosticului pare să fie mai mare pentru guta cu afectare
monoarticulară (tipică) decât pentru cea care prezintă distribuție oligo- sau poli-articulară.
Este relativ frecventă asocierea între leziunile gutoase la nivelul unei articulații și
afectarea aceleași articulații printr-un alt proces patologic, de exemplu dezvoltarea
concomitentă a unei artroze, cu care trebuie făcut diagnosticul diferențial, în special la vârstnici,
sau a unei alte artropatii prin depunere de cristale, altele decât cele de urat monosodic,
diagnosticul diferențial fiind în această situație extrem de dificil.
Tipul de distribuție poli-articulară, în special dacă interesează mâinile, cu prezența de
formațiuni subcutanate și eventual pozitivitatea factorului reumatoid poate conduce la un
diagnostic eronat de artrită reumatoidă, de care guta trebuie diferențiată. Spre deosebire de
acest scenariu, afectarea oligo-articulară asimetrică, în special a articulațiilor de la membrele
inferioare, poate să fie în mod eronat considerată ca o manifestare a spondilartritelor, mai ales
dacă există istoric familial sau personal de psoriazis sau episoade diareice precedând
simptomatologia articulară.
Episoadele acute de inflamație mono-articulară, în special la pacienți vârstnici cu
hiperuricemie pot fi atribuite gutei sau unei artrite microcristaline induse de pirofosfat sau
unei artrite infecțioase. Prezența concomitentă a hiperuricemiei și a condrocalcinozei sunt
frecvente la persoanele vârstnice, motiv pentru care diagnosticul de certitudine poate să fie
dificil doar pe baza simptomatologiei clinice sau a radiografiilor standard. În aceste situații este
esențială examinarea probelor de lichid sinovial atât pentru prezența de cristale de urat
336
monosodic, cât și pentru prezența de cristale de pirosfat de calciu care, în unele situații pot să
fie prezente concomitent.
Tabel 1. Criteriile ACR/EULAR pentru clasificarea gutei (2015)
Pasul 1: criteriul de intrare (criteriile de mai jos se aplică numai pacienților care îndeplinesc criteriul de intrare): cel
puțin un episod de tumefacție, durere și/sau sensibilitate la nivelul unei articulații periferice sau la nivelul unei burse.
Pasul 2: criteriul suficient (dacă pacientul îndeplinește criteriul suficient, poate fi clasificat ca având gută fără aplicarea
criteriilor de mai jos): prezența cristalelor de urat monosodic în tofi sau în lichidul sinovial extras din articulații sau burse
simptomatice.
Pasul 3: criterii de clasificare (de folosit dacă pacientul îndeplinește criteriul de intrare, dar nu îndeplinește criteriul
suficient): un scor de minim 8 puncte permite clasificarea unui caz ca având gută.
domeniu/criteriu categorie scor
A. Criterii clinice
1. tipul afectării articulare sau bursale din timpul afectarea gleznei sau mediotarsiană (în 1
episodului/episoadelor simptomatice (tumefacție, durere și/sau cadrul unui episod mono- sau oligo-
sensibilitate), vreodată articular fără afectarea MTF1)
afectarea MTF1 (în cadrul unui episod 2
mono- sau oligo-articular)
2. Caracteristicile episodului/episoadelor clinic/e, vreodată:
- eritemul articulației afectate (raportat de pacient sau observat de
medic); o caracteristică clinică prezentă
- nu suportă atingerea sau apăsarea articulației afectate; două caracteristici clinice prezente 1
- dificultate severă la mers sau inabilitatea folosirii articulației trei caracteristici clinice prezente
afectate. 2
3
3. Evoluția în timp a episodului/episoadelor, vreodată (prezența a un singur episod tipic 1
cel puțin 2 din următoarele 3 criterii, indiferent de tratamentul anti- episoade tipice recurente 2
inflamator
4. Evidențierea clinică a tofilor tofi prezenți 4

B. Criterii de laborator
1. uricemia măsurată prin metoda uricazei. < 4 mg/dL -4
Se preferă ca uricemia să fie luată în calculul scorului în perioada în ≥ 4 - < 6 mg/dL 0
care pacientul nu primea terapii hipouricemiante și în care au trecut ≥ 6 - < 8 mg/dL 2
mai mult de 4 săptămâni de la episodul acut (adică în perioada ≥ 8 - < 10 mg/dL 3
intercritică). Dacă este posibil, se recomandată retestarea uricemiei ≥ 10 mg/dL 4
în aceste condiții. Se reține valoarea cea mai mare indiferent de
momentul determinării.
2. analiza lichidului sinovial extras dintr-o articulație sau dintr-o fără cristale de urat monosodic
bursă simptomatică (vreodată) – de evaluat de către un observator analiză neefectuată -2
calificat. 0
C. Criterii imagistice
1. evidențierea imagistică a depunerii de urat într-o articulație sau prezent 4
bursă simptomatică (vreodată): semnul dublului contur la ecografie neefectuat 0
sau depozite evidențiate prin DECT
2. Evidențierea imagistică a afectării articulare legate de gută: prezent 4
radiografia convențională de mâini și/sau antepicioare relevă cel neefectuat 0
puțin o eroziune osoasă
Abrevieri: DECT - dual-energy computed tomography; MTF - articulația metatarsofalangiană.
Condrocalcinoza sau pseudoguta se manifestă prin atacuri interesând genunchii sau alte
articulații și constituie diagnosticul diferențial cel mai dificil al gutei. Ea se însoțește de
calcificarea cartilajului articular, iar lichidul sinovial conține cristale de pirofosfat de calciu.
337
Guta și pseudoguta pot coexista, în această situație în lichidul sinovial fiind prezente ambele
tipuri de cristale.
Este posibilă de asemenea prezența unei infecții articulare la persoanele care suferă de
artropatie indusă de depozitarea cristalelor de urat monosodic, astfel că simpla prezență a
acestora în eșantionul de lichid sinovial nu exclude de la sine existența unei infecții, pentru care
trebuie aplicate metode specifice de evidențiere, utilizând atât examinarea direct pe frotiu, cât
mai ales prin culturi din lichidul sinovial.
9. Complicații și comorbidități în gută

Creșterea semnificativa din ultimii ani a prevalenței hiperuricemiei și gutei în populația
generală, în special odată cu înaintarea în vârstă, pune problema asocierii acestor două
fenomene cu boli renale sau cardiovasculare. Există date epidemiologice și de biologie
experimentală care evidențiată o legătură bidirecțională între prezența hiperuricemiei și a gutei și
variate comorbidități, în sensul demonstrării capacității acestora de a se influența reciproc [27].
9.1. Hiperuricemia, guta și bolile cardiovasculare

Studiile epidemiologice confirmă asocierea puternică între prezența hiperuricemiei și a
HTA. Astfel de date provin inițial din studierea cohortei Framingham [28], fiind ulterior
confirmate de studiile NHANES care au descoperit prezența HTA la 74% din pacienții cu gută
și la 47% din pacienții cu hiperuricemie dar fără antecedente de gută, comparativ cu o
prevalență în populația generală normouricemică de numai 24%. Prevalența HTA a fost
semnificativ mai mare la pacienții cu cea mai ridicată valoare a nivelelor serice de acid uric
(peste 10 mg/dL), comparativ cu aceia aflați în categoria cea mai joasă a uricemiei (sub 4
mg/dL). Riscul pare să fie mai important la persoanele de vârstă tânără, precum și la sexul
feminin [29].
Se consideră în general că o serie de mecanisme care includ menținerea unui status pro-
inflamator, promovarea unui răspuns proliferativ la nivelul celulelor musculaturii netede
vasculare, precum și modificarea sistemului renină-angiotensină cu favorizarea inițierii HTA,
pot să explice legătura patogenică între creșterea nivelelor serice de urat și apariția bolilor
cardiovasculare. Un alt element care contribuie la această asociere este reprezentat de faptul că
nivele crescute de urat monosodic au fost demonstrate la nivelul plăcii aterosclerotice.
Disfuncția endotelială care este indusă de urat este secundară unei reduceri locale a expresiei
de oxid nitric și ea precede întotdeauna formarea plăcii ateromatoase, putând juca un rol direct
în producerea acesteia.
Există de asemenea o asociere între nivelele serice crescute de urat și ateroscleroză,
boală arterială periferică, insuficiență cardiacă și boli cerebrovasculare.
Dincolo de datele existente pentru bolile cerebrovasculare, trebuie precizat faptul că
nivelele crescute de acid uric pot avea o influență pozitivă asupra unor boli neurologice, în
special neurodegenerative. Astfel, se discută relevanța biologică a creșterii semnificative a
concentrației de urat la om față de alte mamifere din cauza pierderii funcționale a urat-oxidazei;
mutația pare să fie benefică și să reprezinte o adaptare prin capacitatea concentrațiilor crescute
de urat de a preveni leziunile cauzate de stresul oxidativ, precum și efectele pozitive ale acestuia
asupra abilităților cognitive și de motivație.
338
S-a demonstrat că uratul reprezintă un element esențial care reduce leziunile oxidative
la nivelul moleculelor ADN, existând mai multe modele animale care arată că reducerea
stresului oxidativ și protejarea celulelor dopaminergice scade riscul de apariție a bolii
Parkinson, fapt confirmat de studii epidemiologice, care au arătat că persoanele cu antecedente
de gută prezintă un risc semnificativ mai mic de a dezvolta boală Parkinson [30].
9.2 Hiperuricemia, guta și bolile renale

Asocierea dintre hiperuricemie, gută și bolile renale cronice a fost descrisă de mult timp
și confirmată în numeroase studii epidemiologice. Studiul NHANES a evidențiat o prevalență
a bolii renale cronice avansate la aproximativ 20% dintre persoanele cu gută, prezentând astfel
un risc relativ de afectare renală de 2,32 comparativ cu persoanele fără gută, riscul crescând în
paralel cu valorile uricemiei. O dovadă indirectă a acestei asocieri derivă din constatarea că
tratamentul cu alopurinol la indivizii hiperuricemici, dar cu funcție renală normală, determină
un efect benefic asupra valorilor estimate ale ratei de filtrare glomerulară.
Nefropatia gutoasă se manifestă prin două categorii de suferințe ale parenchimului
renal, care se asociază cu hiperuricemie și gută:
- nefropatia prin urat, cauzată de depunerea cristalelor de urat monosodic în interstițiul
renal, cu o reacție inflamatoare secundară și care se corelează cu existența hiperuricemiei
cronice;
- nefropatia prin acid uric, cauzată de formarea cristalelor de acid uric în tubii colectori
și sistemul pielocaliceal, cu blocarea secundară a fluxului urinar; se corelează cu creșterea
eliminării urinare de acid uric și se poate prezenta sub două aspecte:
 nefropatia acută prin acid uric;
 litiaza renoureterală urică.
9.2.1 Nefropatia prin urat. Afectarea renală cronică este una dintre manifestările majore
ale gutei. Nefropatia prin urat este rară în absența artropatiei gutoase, iar insuficiența renală
cronică, cu evoluție progresivă, este responsabilă de 17% până la 25% din totalul deceselor la
gutoși. Se manifestă inițial prin reducerea capacității de concentrare a urinei și albuminurie
moderată. HTA se întâlnește la o treime din gutoși și poate agrava afectarea renală. Cu timpul,
se poate instala o insuficiența renală cronică, în general lent progresivă.
Depunerea de cristale la nivelul tubilor renali este considerată ca o primă etapă în
translocarea acestora către interstițiul și medulara rinichiului, conducând în final la apariția
nefropatiei prin urat. Acest mecanism explică apariția progresivă a atrofiei tubulare și a
degenerescenței vasculare, considerate responsabile de apariția leziunilor renale în cursul gutei.
9.2.2 Nefropatia prin acid uric
9.2.2.1 Nefropatia acută prin acid uric. O formă severă de insuficiență renală acută (IRA)
produsă prin precipitarea cristalelor de acid uric în tubii colectori și uretere se poate
întâlni la pacienții cu hiperuricemie și creșterea eliminării urinare a acidului uric.
Recunoașterea acestei entități este importantă, pentru că ea poate fi prevenită, iar atunci
când apare, poate fi reversibilă cu condiția aplicării prompte a tratamentului. Datorită
terapiei precoce și agresive, mortalitatea în această formă de IRA a scăzut de la 50% în
trecut, la valori care în prezent tind către zero.
339
Cel mai adesea acest tip de IRA se întâlnește la pacienți cu leucemie acută sau cronică
în stadiu blastic, cu limfoame intens agresive și care prezintă o creștere importantă a turnover-
ului celular și a producției de acid uric. Astfel de pacienți sunt adesea supuși unei chimioterapii
și/sau radioterapii agresive, care prin efectul lor citotoxic cresc substanțial cantitatea de acid
uric care ajunge la rinichi. Acești pacienți sunt frecvent deshidratați din cauza anorexiei,
rezultând astfel volume mici de urină, puternic concentrată și acidă. Combinația unei creșteri
de 3-5 ori a excreției de acid uric, cu o urină puternic concentrată și un pH scăzut, creează
condițiile propice unei precipitări masive de acid uric ne-ionizat în tubii colectori, cu blocarea
mecanică secundară a acestora. Sindromul se corelează cu uricozuria și nu cu uricemia.
Alte situații clinice care pot genera această formă de IRA sunt reprezentate de: pacienții
gutoși cu o sinteză purinică mult accelerată, eforturi fizice marcate, în special la recruți
neantrenați sau după crizele de convulsii epileptice.
9.2.2.2 Litiaza renoureterală urică. Frecvența calculilor de urat este variabilă, în funcție de
zona geografică: ea pornește de la 5-10% din totalul cazurilor de litiază renală în Europa
și SUA și crește până la 75% în Israel. Prevalența globală a litiazei urice în populația
adultă se estimează la 0,01%. Prevalența litiazei renale este de 22% la cazurile de gută
primară și de aproximativ 50% la cazurile de gută secundară. Peste 80% din calculii
întâlniți la pacienții gutoși sunt alcătuiți din acid uric. Restul calculilor posedă numai un
miez central de acid uric, acoperit cu oxalat de calciu sau fosfat de calciu.
Litiaza renală precedă manifestările de artropatie gutoasă la 40% din pacienții cu gută
primitivă. Majoritatea pacienților care prezintă litiază renală urică nu au nici hiperuricemie, nici
gută, anomalia principală existentă la aceste persoane fiind un pH urinar constant acid, cu valori
mai mici de 5,5. În același timp, studii populaționale largi au confirmat asocierea între prezența
gutei și riscul incident de calculi renali, cei trei factori principali care contribuie la instalarea
litiazei renale prin urat fiind reprezentați de: hiperuricozurie, reducerea pH-ului urinar și
reducerea volumului de urină [31].
O asociere foarte puternică a fost dovedită între litiaza renală urică și diabetul zaharat
de tip II precum și obezitate, fiind explicată prin predispoziția acestor pacienți către o acidifiere
importantă a urinei, ca urmare a modificărilor metabolice ce caracterizează aceste afecțiuni.
Riscul de litiază urică crește odată cu creșterea gradului de hiperuricemie, dar în special cu
creșterea excreției renale de acid uric.
În afara hiperproducției de acid uric și alte situații clinice pot favoriza creșterea
eliminării renale a acidului uric: boli hematologice cu sinteză purinică accelerată, diete bogate
în purine, administrarea de uricozurice. Reducerea volumului urinar și excreția urinei acide
(caracteristică gutoșilor) constituie factorii predispozanți pentru formarea calculilor de acid
uric.
9.3 Hiperuricemia, guta și sindromul metabolic

Sindromul metabolic reprezintă o asociere de anomalii fiziologice și antropometrice
incluzând: rezistența la insulină, obezitate de tip truncal, creșterea valorilor serice de
trigliceride, reducerea valorilor de HDL colesterol, precum și creșterea tensiunii arteriale, fiind
considerat un factor de risc major pentru a dezvolta diabet zaharat și afecțiuni cardiovasculare.
340
Asocierea între prezența sindromului metabolic și a hiperuricemiei a fost demonstrată
în numeroase studii. De exemplu, studiul NHANES III a arătat o creștere semnificativă a
prevalenței sindromului metabolic o dată cu creșterea valorilor serice ale acidului uric,
prezentând o frecvență de 70,7% la persoanele cu valori de uricemie mai mari de 10 mg/dL
comparativ cu o frecvență de numai 18,9% la cei cu nivel seric de urat sub 6 mg/dL. S-a putut
demonstra că o creștere a valorilor serice de urat se asociază și cu componentele individuale ale
sindromului metabolic [32].
Concomitent s-a constatat o relație puternică între existența hiperuricemiei, gută și
obezitate, cu o creștere progresivă a valorilor de prevalență a gutei pe măsură ce persoanele pot
fi încadrate în categorii superioare de indice de masă corporală.
Creșterea reabsorbției renale a acidului uric la nivelul tubilor proximali, ca urmare a
hiperinsulinemiei, reprezintă principala ipoteză care explică asocierea între hiperuricemie și
apariția sindromului metabolic [33].
Există o corelație inversă între valorile ridicate de urat și sensibilitatea la insulină, iar
diabetul de tip II care constituie expresia finală a rezistenței la insulină a fost și el asociat
epidemiologic cu valori crescute de acid uric.
10. Tratamentul și profilaxia hiperuricemiei și gutei [20, 34]

În mod artificial și mai curând din rațiuni didactice, descrierea tratamentului
farmacologic și nonfarmacologic al gutei poate să fie împărțită în trei mari subiecte:
- tratamentul atacului de gută;
- tratamentul formelor cronice de gută, așa-zisă artropatie gutoasă cronică, ce include
și cazurile de gută cronică refractară și
- tratamentul destinat reducerii nivelului seric de urat.
În practica clinică trebuie însă adoptată o abordare complexă, integrată a soluțiilor de
tratament oferite unui pacient gutos, adaptate formei de manifestare și stadiului bolii, astfel
încât să acopere întregul spectru al bolii, asigurând tratamentul acesteia pe termen lung, cu
fixarea unor obiective terapeutice precise [35].
10.1 Tratamentul gutei acute

Obiectivul terapeutic imediat la pacienții cu gută acută este reprezentat de o ameliorare
rapidă și importantă a durerii și inflamației din cursul atacului gutos. Obiectivele pe termen
lung sunt reprezentate de reducerea recurenței atacurilor de gută, scăderea nivelului de sinovită
gutoasă cronică și a distrucțiilor osteoarticulare asociate cu acestea.
Tratamentul durerii și inflamației asociate cu formele acute de gută este realizat în
principal prin substanțe cu efect antiinflamator, la care se pot adăuga și alte modalități
farmacologice sau nonfarmacologice. În general, medicația cu efect antiinflamator trebuie
inițiată cât mai devreme față de debutul atacului de gută și administrată în doze și timp
suficiente pentru a controla în mod corespunzător atacul de gută.
Cele trei opțiuni majore de tratament farmacologic sunt reprezentate de colchicină,
antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) și glucocorticoizi, administrate fie în monoterapie,
fie în tratament combinat. În alegerea schemei de tratament practicianul va ține cont de faptul
că la un număr însemnat de pacienți cu gută aceste terapii pot să prezinte contraindicații, fie
relative, fie absolute, în principal din cauza existenței unor comorbidități frecvente, precum
341
boli cardiovasculare, HTA, boală renală cronică, diabet zaharat. De menționat posibilitatea
utilizării unor terapii noi, biologice, reprezentate de inhibitorii de interleukina 1β.
10.1.1 Colchicina
Colchicina este un alcaloid derivat din extractul brândușei de toamnă (Colchicum
autumnale sau Crocus autumnale). Își exercită efectul datorită capacitații de a se fixa pe dimerii
de tubulină, inhibând polimerizarea β-tubulinei în microtubuli și interferând în acest fel cu
funcțiile neutrofilelor în ceea ce privește proprietățile acestora de diapedeză, mobilizare,
chemotaxie, degranulare lizozomală. În plus, colchicina este capabilă să suprime activarea
caspazei 1, realizată prin inactivarea inflamazomului NLRP3, precum și prin inhibiția procesării
interleukinei 1β [36].
Colchicina este metabolizată la nivelul ficatului, excretată în urină și tractul biliar. La
pacienții cu funcție renală și hepatică normală timpul de înjumătățire al colchicinei este de
aproximativ 9 ore, în timp ce la pacienții cu insuficiență renală poate să crească semnificativ
până la 24 ore, iar la pacienții cu afectare semnificativă a funcției hepatice, de exemplu prin
ciroză și insuficiență renală asociată, poate fi de 10 ori mai mare comparativ cu valorile normale
(aproximativ 4 zile). Colchicina nu este îndepărtată din organism prin hemodializă, aspect
important atât în caz de insuficiența renală cronică cât și de supradozare, astfel încât cazurile
severe de intoxicație cu colchicină nu beneficiază decât de tratament suportiv și pot fi letale.
Are toxicitate mare, cea gastrointestinală, manifestată prin apariția diareei (uneori
severă), asociată cu greață și vărsături, reprezintă cea mai frecventă reacție adversă după
administrarea orală de colchicină. Depresia medulară este relativ frecventă în caz de
supradozare cu colchicină, cu un risc maximal de apariție al acesteia la aproximativ o săptămână
de la inițierea tratamentului. Mai poate să apară toxicitatea cardiacă, incluzând aritmii și
insuficiență cardiacă acută. Supradozarea cu colchicină este hepatotoxică. Poate determina
neuropatie toxică și miopatie ce afectează predominant musculatura proximală, fiind însoțită de
o creștere a nivelelor serice de creatinkinază, asemănător unei miopatii de tip inflamator. Poate
să producă alopecie. Utilizarea colchicinei intravenoase, deși eficientă, nu este recomandată
din cauza riscurilor majore de toxicitate, posibil fatală.
Colchicina interferă cu inhibitorii P-glicoproteinei și/sau citocromului P450
(CYP3A4): eritromicina, claritromicina, ciclosporina, verapamil, ketoconazol, care cresc
semnificativ concentrațiile sale plasmatice și riscul de toxicitate severă, inclusiv deces;
asocierea colchicinei cu aceste medicamente nu este permisă. Există de asemenea, o
interacțiune semnificativă între colchicină și statine, prezentând un efect sinergic care
potențează efectele miopatice, inclusiv cele de rhabdomioliză.
Colchicina este utilizată pentru:
- tratamentul atacului de guta: în prima zi cu o doză de încărcare de 1 mg, urmată după
o oră de 0,5 mg; iar în continuare 0,5 - 1 mg pe zi, până la rezoluția atacului de gută (s-a
demonstrat ca aceste doze mici au o eficacitate similară, dar o siguranță superioară dozelor
tradiționale, mai mari);
- profilaxia puseelor de gută, reprezentând în această situație, prima alegere
medicamentoasă față de tratamentul cu AINS. Tratamentul se începe de obicei cu o săptămână
înainte de inițierea terapiei hipouricemiante, in doză de 0,5 - 1 mg pe zi, și este de obicei
continuat pe o perioadă de aproximativ 6 luni, cu condiția ca terapia hipouricemiantă să-și fi
342
demonstrat eficacitatea în decursul acestei perioade, sau se continuă până când s-au remis tofii
gutoși evidenți clinic.
10.1.2 Antiinflamatoare nonsteroidiene

AINS (de exemplu naproxen, indometacin, sulindac, celecoxib și etoricoxib) sunt
frecvent utilizate la pacienții cu gută acută fără comorbidități semnificative, determinantul
principal al gradului de succes terapeutic nefiind tipul de AINS utilizat, ci mai curând
administrarea acestuia cât mai precoce în cursul dezvoltării atacului de gută, precum și
utilizarea unor doze suficient de mari încă de la începutul simptomelor, continuate pe o perioadă
suficient de lungă de timp.
Utilizarea AINS în tratamentul gutei este limitată de riscul efectelor adverse. În
principal, cele gastrointestinale, dar și cele cardiovasculare sunt de luat în calcul, în special
din punct de vedere al comorbidităților posibil existente la pacienții gutoși.
10.1.3 Glucocorticoizii
Glucocorticoizii interferă cu procesul de semnalizare pro-inflamator, suprimă răspunsul
imun și inhibă eliberarea de prostaglandine și leucotriene – molecule cu rol esențial în
dezvoltarea inflamației microcristaline. Administrarea de prednisolon în doze variabile între 30
și 35 mg/zi pentru 5 zile consecutiv, pare să fie similară ca eficacitate și toleranță cu utilizarea
AINS. În special, atunci când există pusee severe, poliarticulare, sunt necesare doze de pornire
în tratamentul gutei acute care să depășească 0,5 mg/kg corp echivalent oral de prednison. A
fost descrisă administrarea unică de 60 mg de triamcinolon intramuscular sau a unei doze
corespunzătoare de metilprednisolon ca variantă de inițiere a tratamentului în atacul de gută.
Există de asemenea studii clinice care susțin tratamentul cu glucocorticoizi retard
administrați în injecție intra-articulară. Administrarea concomitentă de colchicină în doze mici
profilactice împreună cu glucocorticoizii sistemici poate să reducă riscul de reapariție a
atacurilor de gută, după oprirea tratamentului cu glucocorticoizi.
Alternativ se poate utiliza ACTH sintetic care determină eliberarea de glucocorticoizi
endogeni de la nivelul suprarenalei.
10.1.4 Inhibitorii de interleukina 1β: canakinumab, anakinra, rilonacept

Interleukina 1β este o citokină importantă în patogenia gutei, fiind implicată in procesul
de inițiere al inflamației microcristaline. Cristalele de urat monosodic stimulează eliberarea de
interleukina 1 de la nivelul monocitelor și celulelor mononucleare sinoviale, prin formarea
inflamazomului NLRP3, un complex proteic intracelular care intervine în activarea caspazei 1
și care determină clivajul pro-interleukinei 1β pentru a elibera forma activă de interleukină 1β.
Acțiunea interleukinei 1 poate fi inhibată prin mai multe modalități:
- canakinumab (Ilaris®): un anticorp monoclonal IgG1, complet umanizat, îndreptat
împotriva interleukinei 1β, singurul aprobat în Europa pentru pacienți adulți cu gută care
prezintă atacuri gutoase frecvente care nu au răspuns la care tratamentul cu AINS și colchicină
sau la care acestea sunt contraindicate. Determină o ameliorare simptomatică rapidă și
semnificativă după o singură doză de 150 mg, eficacitatea fiind instalată extrem de repede, încă
din prima zi de tratament.
343
- anakinra (Kineret®): un antagonist pentru receptorul uman de interleukină 1 (IL-1Ra)
care se leagă de receptorul pentru interleukină 1 și previne cuplarea acestuia cu proteina sa
accesorie, împiedicând astfel transducția semnalului. Utilizarea în tratamentul gutei nu este în
prezent aprobată, dar studiile clinice au demonstrat că reduce în mod semnificativ durerea la
pacienții cu gută acută care nu tolerează sau care nu au răspuns la terapia standard, fiind folosit
și la pacienți cu deficit sever de funcție renală, inclusiv cu transplant renal, în condiții de
siguranță bună.
- rilonacept (Arcalyst®): numit și IL-1 Trap, este o proteină de fuziune între domeniul
fixator de ligand al porțiunii extracelulare a IL-1R1 și proteina accesorie a receptorului pentru
IL-1(IL-1RAcP), cuplate pe porțiunea Fc a IgG1 umane. Leagă interleukina 1α și 1β cu afinitate
mare, precum și receptorul pentru interleukină 1 (IL-1R), împiedicând în acest fel cuplarea
interleukinei 1 de receptorul său endogen. Utilizarea în tratamentul gutei nu este în prezent
aprobată, fiind în curs de evaluare la pacienții care nu au răspuns sau prezintă contraindicații
pentru tratamentul standard.
10.1.5 Scheme terapeutice: monoterapie versus terapie combinată

Preparatele farmacologice prezentate pot fi utilizate în monoterapie, sau, mai ales în
atacurile de gută severe, caracterizate prin durere intensă și afectare frecvent poliarticulară, în
terapie combinată, incluzând asocierea de colchicină cu AINS sau glucocorticoizi oral cu
colchicină sau glucocorticoizi intra-articular cu colchicină sau AINS.
10.1.6 Tratament nonfarmacologic

S-a constatat că mobilizarea unei articulații crește severitatea inflamației în modelele
experimentale de gută, în timp ce repausul articular ajută la rezoluția crizei gutoase. Pe lângă
repaus, aplicarea locală de gheață poate să fie benefică la pacienții cu atac de gută,
constatându-se o reducere suplimentară a durerii, circumferinței articulare și volumului de
lichid sinovial acumulat. Spre deosebire de aceasta, de asemenea experimental, aplicarea de
căldură pe o articulație inflamată în timpul unui atac de gută exacerbează sinovita care este
indusă de cristalele de urat monosodic.
10.2 Tratamentul gutei cronice
Tratamentul atacului de gută nu are nicio influență asupra concentrațiilor serice de urat
și din această cauză nu este adecvat pentru tratamentul pe termen lung al gutei sau pentru
prevenirea apariției atacurilor de gută. Pentru realizarea acestor obiective sunt folosite metode
farmacologice și nonfarmacologice care determină reducerea și menținerea nivelelor serice de
urat până la valori sub pragul de saturație tisulară, deoarece obiectivul principal în tratamentul
gutei este reprezentat de scăderea semnificativă a nivelelor de urat, care generează în timp
reducerea și chiar dispariția semnelor și simptomelor de gută constituită [37].
Tratamentul gutei cronice presupune în principal terapia hipouricemiantă și pe cea a
artritei gutoase cronice, precum și de prevenirea complicațiilor generate de depozitarea
tisulară a cristalelor de urat monosodic. Baza patogenică a managementului în guta cronică și
hiperuricemie este reprezentată de reducerea nivelelor serice de urat monosodic, având ca
țintă terapeutică cel mai frecvent obținerea unor valori serice sub 6 mg/dL, conducând astfel
la o reversibilitate a consecințelor clinice ale formării și depozitării tisulare a cristalelor de urat
monosodic.
344
10.2.1 Tratamentul hipouricemiant
Decizia de inițiere a medicației hipouricemiante trebuie individualizată ținând cont nu
numai de valorile serice ale acidului uric, dar și de existența unor comorbidități care pot
influenta schema terapeutică la pacienții cu hiperuricemie. În mod tradițional terapia
hipouricemiantă se inițiază în intervalul dintre atacurile de gută, din cauza faptului că reducerea
bruscă a nivelului seric de urat (determinată de tratament) ar putea să agraveze un atac gutos în
evoluție. În mod obișnuit o întârziere de câteva săptămâni în inițierea tratamentului
hipouricemiant nu prezintă riscuri deosebite pe termen lung, în condițiile în care tratamentul
hipouricemiant odată început va trebui de obicei continuat perioade foarte lungi de timp, posibil
pe toată durata vieții.
Obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea unui nivel seric de acid uric mai mic
de 6 mg/dL în timpul tratamentului hipouricemiant. O uricemie mai mică de 5 mg/dL este
recomandată pentru pacienții care prezintă tofi gutoși, aceștia semnalând o boală mai avansată,
ştiut fiind că nivelele reduse de urat seric se asociază cu o rezoluție mai rapidă a tofilor.
Monitorizarea nivelelor serice de urat este importantă pentru a asigura atingerea țintei
terapeutice și menținerea acesteia în timp. În general se recomandă măsurarea nivelului seric
de urat la 2 până la 4 săptămâni după fiecare ajustare a dozei de tratament hipouricemiant și de
asemenea de două ori în primele 6 luni după ce ținta terapeutică fixată a fost atinsă.
După ce s-a confirmat o reducere semnificativă, persistentă în timp, a nivelelor serice
de acid uric, se poate trece la o evaluare mai rară, de obicei la fiecare 6 luni în primul an de la
inițierea tratamentului, ulterior o dată pe an, cu excepția situațiilor în care apar modificări
semnificative în stilul de viață sau în medicațiile administrate pacientului pentru alte patologii
și care ar putea să afecteze nivelele serice de urat.
Non-aderența față de medicația administrată este o limită importantă în aplicarea
terapiei hipouricemiante în practica clinică, posibil explicată de favorizarea paradoxală a
puseelor de inflamație gutoasă în perioada de inițiere a unei terapii hipouricemiante, o
complicație care se întâlnește practic la toți agenții hipouricemianți.
Abordarea farmacologică a strategiilor reductoare de urat în tratamentul gutei poate
să fie realizată în trei variante:
- reducerea producției de urat, care se face prin inhibiția xantinoxidazei, realizată de
două preparate: alopurinol și febuxostat;
- creșterea eliminării de acid uric prin creșterea clearance-ului renal de urat realizată
de agenții uricozurici: probenecid, benzbromaronă, sulfinpirazonă;
- transformarea acidului uric într-un metabolit solubil numit alantoină, realizat prin
utilizarea de pegloticază (o uricază recombinantă modificată).
10.2.1.1 Reducerea producției de urat

Reducerea producției de acid uric este realizată de inhibitorii de xantinoxidază.
Xantinoxidaza numită și xantin-oxidoreductaza este un complex enzimatic dimeric care există
în două forme interconvertibile: forma oxidată, respectiv xantinoxidaza și forma redusă
xantindehidrogenaza, catalizând cele două etape finale în metabolismul purinic la om:
conversia hipoxantinei la xantină și a xantinei la urat.
Cele două substanțe inhibitoare de xantinoxidază disponibile pentru uzul clinic sunt
reprezentate de alopurinol și febuxostat. Spre deosebire de agenții uricozurici care sunt indicați
345
numai la pacienții care prezintă un deficit de excreție renală a acidului uric, inhibitorii de
xantinoxidază sunt eficienți și cu administrare relativ sigură practic la toți pacienții care prezintă
hiperuricemie și gută.
10.2.1.1.1 Alopurinolul
Alopurinolul și metabolitul său major, oxipurinolul sunt analogi pirazolo-pirimidinici
ai bazelor purinice: hipoxantina și xantina. Ambii inhibă competitiv activitatea xantinoxidazei
și reduc în acest fel rata de producere a uratului.
Alopurinolul este utilizat în tratamentul hiperuricemiei și gutei în doze care merg până
la o doză maximă de 900 mg/zi în Europa și de 800 mg/zi în SUA. În ciuda acestor doze mari
aprobate, majoritatea pacienților (până la 90% ) primesc doze zilnice care de obicei nu depășesc
valori de 300 mg/zi, fiind subdozați față de doza optimă pentru atingerea țintei terapeutice.
Recomandarea obișnuită este inițierea tratamentului cu doze de 100 mg o dată pe zi la
pacienții care au filtrat glomerular mai mare de 60 mL/minut. Această doză este crescută
progresiv în trepte de 100 mg la fiecare 2 până la 4 săptămâni, până când se atinge doza minimă
necesară care permite atingerea și menținerea în timp a țintei terapeutice de urat stabilite. În
general eficacitatea hipouricemiantă a unei doze de alopurinol poate să fie evaluată după 2-3
săptămâni de tratament.
Dacă pacienții prezintă depozite tofacee importante sau dacă nivelele serice de pornire
ale uratului sunt mari, de exemplu depășesc 10 mg/dL, este foarte probabil că vor fi necesare
doze mai mari de alopurinol pentru a atinge ținta terapeutică, însă lipsa de răspuns la tratamentul
cu alopurinol este neobișnuită, fiind în general cauzată de non-aderența la medicația
recomandată.
Pentru pacienții care prezintă o funcție renală scăzută, dozele de alopurinol se titrează
prudent, pentru a preveni acumularea metaboliților activi și apariția reacțiilor adverse majore.
S-a demonstrat că tratamentul cu alopurinol se asociază cu o reducere a riscul cardio-
vascular, inclusiv de deces, la pacienții hiperuricemici.
Majoritatea efectelor adverse legate de utilizarea alopurinolului sunt cutanate, erupțiile
tegumentare fiind în general ușoare, cu excepția situației în care ele prezic dezvoltarea reacției
de hipersensibilitate la alopurinol.
Sindromul de hipersensibilitate la alopurinol se întâlnește la aproximativ 0,1-0,3%
dintre pacienții de rasă albă tratați cu alopurinol, dar implică frecvent morbiditate și mortalitate
asociate importante, iar teama de această reacție adversă severă conduce frecvent la o subdozare
a tratamentului cu alopurinol. Riscul cel mai mare de sindrom de hipersensibilitate la alopurinol
apare în primele 60 de zile de la inițierea acestei terapii.
Factorii de risc pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol sunt
reprezentați de sexul feminin, vârstă, utilizarea terapiei diuretice și inițierea recentă a
tratamentului cu alopurinol, fiind mult mai frecvent la pacienții care prezintă afectare renală cu
reducerea filtratului glomerular, la care dozele inițiale de alopurinol au fost mai mari de 1,5
mg/mL/minut de filtrat glomerular. Prezența haplotipului HLA-B*5801, întâlnit în special la
pacienți de origine chineză (Han), coreeană sau thailandeză conferă un risc genetic crescut
pentru hipersensibilitatea la alopurinol, la aceste grupuri etnice fiind recomandat screening-ul
pentru prezența acestui marker genetic și evitarea tratamentului cu alopurinol.
346
Criteriile majore pentru diagnosticul sindromului de hipersensibilitate la alopurinol
sunt reprezentate de rash cutanat, care poate să fie difuz maculopapular exfoliativ, necroză
toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson sau eritem multiform; înrăutățirea afectării renale;
afectare acută hepatocelulară. Criteriile minore pentru diagnosticul sindromului de
hipersensibilitate la alopurinol sunt reprezentate de: febră, eozinofilie și leucocitoză. Pentru
diagnostic este necesară prezența a cel puțin două criterii majore, sau un criteriu major și cel
puțin un criteriu minor.
Alte reacții adverse la alopurinol sunt cele gastrointestinale: greață, diaree, cu o
frecvența între 5 și 10%. Mai pot să apară afectare hepatică (uneori severă, dar rară), supresie
medulară (se poate produce rar, mai ales la doze crescute).
Alopurinolul prezintă interacțiuni medicamentoase semnificative cu azatioprina, 6-
mercaptopurina și teofilina al cărei metabolism este mediat de xantinoxidază. Bolnavii care
primesc warfarină au nevoie de o monitorizare atentă a statusului anticoagulant.
10.2.1.1.2 Febuxostat (Adenuric®)

Febuxostatul este un derivat al acidului tiazolcarboxilic și nu un analog de baze purinice
așa cum este alopurinolul. El inhibă selectiv atât forma oxidată, cât și forma redusă a
xantinoxidreductazei, determinând scăderea nivelelor serice de urat precum și a excreției
urinare de acid uric. Metabolizarea febuxostatului este în principal hepatică, iar excreția sa
urinară și a metaboliților săi activi este mai mică de 10% din dozele administrate.
Febuxostatul este indicat în doze de 80 mg administrate o dată pe zi. În cazul în care
nivelul seric de urat nu atinge ținta terapeutică stabilită după cel puțin două săptămâni de
tratament, doza poate fi crescută la 120 mg/zi. A demonstrat eficacitate rapid instalată în
reducerea nivelelor serice de acid uric, inclusiv la pacienții care nu au răspuns la alopurinol.
Alături de efectul de reducere al frecvenței atacurilor de gută, pentru tratamentele de lungă
durată cu febuxostat (între 2 și 5 ani), s-a descris și efectul de eliminare a tofilor gutoși la 50-
75% din pacienții tratați. Prezintă avantajul că, spre deosebire de alopurinol, nu necesită o
ajustare a dozelor administrate în condițiile existenței unei afectări renale medii sau moderate.
Febuxostatul are mai puține interacțiuni medicamentoase care ar putea să-i limiteze
eficacitatea hipouricemiantă, iar pentru pacienții care au dezvoltat sau au un risc ridicat pentru
reacțiile de hipersensibilitate la alopurinol și care din această cauză nu pot să utilizeze acest tip
de tratament, febuxostatul poate să reprezinte o alternativă eficientă și bine tolerată.
Cele mai frecvente reacții adverse sunt erupțiile cutanate, creșterea enzimelor hepatice,
diareea. A fost raportată o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare după tratamentul
cu febuxostat, dar riscul cardiovascular nu a fost confirmat în toate studiile utilizând acest
preparat.
10.2.1.2 Creșterea excreției renale de urat: agenții uricozurici

Medicamentele uricozurice sunt acizi organici slabi care stimulează clearance-ul renal
de acid uric prin inhibiția transportorilor anionici de urat care se găsesc la nivelul tubului
proximal și care mediază reabsorbția uratului.
Deși utilizarea acestor agenți este o soluție rațională pentru a reduce nivelele serice de
urat la majoritatea pacienților cu gută, tratamentul uricozuric este indicat la o proporție redusă
347
de pacienți, din cauza eficacității scăzute la cei cu afectare renală și a modului dificil de
administrare.
În general, riscul de litiază renoureterală în cazul monoterapiei uricozurice este estimat
a fi în jurul a 10% dintre bolnavii tratați. Se recomandă o hidratare foarte bună, cu creșterea
semnificativă a ingestiei orale de lichide, mai ales în faza de inițiere a tratamentului. Un pH-ul
urinar acid este un factor de risc major pentru litiaza renoureterală la pacienții cu gută și trebuie
atent monitorizat, fiind frecvent necesară alcalinizarea urinei pentru a preveni formarea
calculilor de urat. Aplicarea tratamentului uricozuric necesită de obicei determinarea excreției
urinare pe 24 ore a acidului uric, pentru a elimina cazurile de hiperproducție de urat, care
împreună cu litiaza renoureterală reprezintă contraindicații ale tratamentului.
Probenecid (Benemid®, Probalan®)
Tratamentul cu probenecid se începe de obicei cu 250 mg oral de două pe zi și se crește
progresiv până la 1000 mg de două ori pe zi, respectiv o doză totală de 2 g/zi, care în unele
situații poate să fie crescută chiar la 3 g zilnic, cu condiția unei toleranțe bune.
Efectele adverse sunt reprezentate de favorizarea apariției atacurilor de gută, intoleranță
gastrointestinală, rash cutanat sau favorizarea litiazei renoureterale. Tratamentul cu probenecid
este ineficient în cazul unui filtrat glomerular mai mic de 60 mL/min, fiind contraindicat la
pacienții care prezintă risc de litiază renoureterală cu acid uric sau la cei care prezintă nefropatie
prin acid uric.
Benzbromarona (Urinorm®)
Benzbromarona se administrează în doze zilnice de 25 până la 50 mg o dată pe zi, ce
pot să fie crescute treptat până la o doză uzuală de 100 mg/zi, maxim 200 mg zilnic. Efectele
adverse sunt reprezentate de intoleranța gastrointestinală, rash cutanat, hepatotoxicitate, litiază
renoureterală sau accentuarea riscului de atac gutos. Este contraindicată la pacienții cu risc de
litiază renală sau nefropatie prin acid uric.
Sulfinpirazona (Anturan®)
Sulfinpirazona este administrată în doză de inițiere de 50 mg de două ori pe zi, crescută
progresiv până la doze maxime de 100 până la 200 mg de trei - patru ori pe zi, totalizând astfel
o doză maximă de până la 800 mg/zi. Prezintă reacții adverse asemănătoare cu ale celorlalte
uricozurice, respectiv favorizarea apariției atacurilor de gută, intoleranță gastrointestinală, rash
cutanat sau litiază renoureterală. Este ineficientă atunci când filtratul glomerular scade sub 60
mL/min. Este contraindicată la pacienții care prezintă risc de litiază renoureterală sau nefropatie
prin acid uric.
Terapii uricozurice adjuvante
Proprietăți uricozurice modeste prezintă losartanul și fenofibratul, care pot constitui
adjuvanți utili în tratamentul hipouricemiant la pacienții cu gută care prezintă HTA sau
hiperlipemie. A fost descris de asemenea un efect uricozuric modest, dar persistent pentru
vitamina C administrată pe termen lung în doze medii de 500 mg/zi.
10.2.1.3 Conversia acidului uric la alantoină: pegloticaza (Krystexxa®)

Pegloticaza este o uricază recombinantă care este legată covalent cu polietilenglicol, are
efectul de a transforma uratul în alantoină solubilă, care poate fi eliminată mai ușor. Se
administrează în doză de 8 mg, prin perfuzii intravenoase la fiecare 2 săptămâni, pentru o
durată minimă de 6 luni.
348
Tratamentul cu pegloticază trebuie luat în considerare la pacienții cu gută refractară
sau care dezvoltă intoleranță semnificativă față de alte terapii hipouricemiante. Exercită efect
rapid hipouricemiant, inclusiv la pacienții cu depozite tofacee masive sau complicații severe,
de exemplu neuropatii compresive sau afectări majore generate de prezența tofilor. O limitare
a tratamentului cu pegloticază este reprezentată de costul ridicat al acestui tratament. Poate
induce reacții perfuzionale, creșterea riscului de atac de gută și methemoglobinenemie sau
hemoliză la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază.
10.3 Metode nonfarmacologice în tratamentul gutei. Influențarea factorilor de risc

Managementul nonfarmacologic al gutei se bazează pe măsuri de ajustare a stilului de
viață care sunt adresate reducerii influenței factorilor de risc modificabili (nivelul
hiperuricemiei, obezitatea, comorbiditățile) în expresia și severitatea gutei.
Se consideră că astfel de măsuri promovează starea generală de sănătate și pot să
conducă la o reducere semnificativă a nivelelor serice de urat, scăzând în paralel nevoia
utilizării pe termen lung a terapiilor hipouricemiante. Între astfel de metode generale se
încadrează: scăderea greutății corporale, reducerea consumului de alcool și a ingestiei de
principii dietetice cu aport energetic mare și eliminarea sau reducerea medicațiilor care
induc hiperuricemie.
O serie de factori dietetici (Tabel 2) constituie elemente de risc pentru gută. Astfel,
consumul crescut de carne sau de fructe de mare este asociat cu un risc mai mare de
hiperuricemie și gută. Prin urmare, la gutoși se recomandă evitarea alimentelor cu conținut
foarte mare de purine (de exemplu organe, unele tipuri de pește sau scoici) și limitarea
semnificativă a alimentelor bogate în purine (de exemplu carnea, în special de animal tânăr).
Tabel 2. Conținutul în purine al principalelor alimente
alimente foarte bogate alimente bogate în alimente cu conținut alimente sărace în purine
în purine purine mediu în purine sau fără purine
(150-1000 mg/100 g) (75-150 mg/100 g) (15-75 mg/100 g) (0-15 mg/100 g)
- drojdie (570-990) - slăninuță (bacon) - porc, vită, pui, cotlet de - băuturi (cafea, ceai, cacao,
- momițe de vițel (496) - ficat, rinichi oaie, șuncă sucuri)
- icre de hering (484) - păsări (curcan, - limbă, creier, măruntaie - pâine, cereale
- extracte de carne (256) gâscă, fazan, - bulion de carne, pateu de - făinoase
- sardine (234) potârniche, ficat - ouă
- inimă (174) porumbel) - fructe de mare (creveți, - lapte și lactate: unt, brânză,
- hering (172) - pulpă de berbec, crabi, homar) cașcaval
- barbun (168) vițel, vânat - pește (biban, plătică, - fructe
- midii (154) - moluște (melci, țipar, icre) - vegetale (cu excepția celor
scoici. octopus) - vegetale (ciuperci, menționate)
- pește (cod, spanac, fasole, mazăre, - nuci și alune
macrou, somon, linte, sparanghel) - zahăr și dulciuri
păstrăv, anșoa)
349
Consumul de alcool a fost asociat frecvent cu o creștere a riscului de gută, riscul cel mai
mare fiind generat de consumul de bere, urmat de consumul de alcool concentrat. În afara
atacului de gută, când se recomandă abstinența totală de la orice ingestie de alcool, consumul
de vin în cantități moderate este permis.
Consumul crescut de lactate, în special degresate, este asociat cu o reducere
semnificativă a riscului de gută. Consumul crescut de cafea, inclusiv cafea decofeinizată, dar
nu de ceai, scade semnificativ riscul de gută. Consumul de cireșe este reputat a reduce riscul de
atacuri gutoase, nefiind cunoscut motivul pentru care anumite componente din cireșe exercită
acest efect sau dacă el se regăsește și la alte fructe.
Există date care susțin faptul că nivelele ridicate de ingestie de zahăr acționează cel
puțin în parte independent de efectul promotor al obezității asupra creșterii de urat.
Dintre aditivii alimentari, o importanță deosebită o au îndulcitorii sintetici care sunt
conținuți în diverse sucuri și alimente, în special cele pentru care se folosește siropul de porumb
cu conținut ridicat în fructoză care determină o creștere majoră a riscului de gută, spre deosebire
de îndulcitorii sintetici care nu cresc acest risc.
O serie de medicamente sunt implicate ca factori de risc potențial pentru dezvoltarea
gutei, între acestea diureticele tiazidice și cele de ansă cresc semnificativ riscul de gută.
Utilizarea diureticelor crește de asemenea riscul de atac de gută la pacienții care prezintă gută
cronică.
Aspirina are o influență dependentă de doză asupra metabolismului uratului, utilizarea
în doze mari (peste 2-3 g/zi) este uricozurică și reduce nivelul de urat, dar este rareori folosită
în practica clinică din cauza riscurilor gastrointestinale, spre deosebire de dozele mici de
aspirină (sub 2 g), frecvent utilizate, care dimpotrivă stimulează retenția de acid uric la nivel
renal. Deși aspirina nu este recomandată pentru tratamentul nici al atacului acut de gută, nici
pentru tratamentul formelor cronice de gută, ea este de obicei continuată la pacienții gutoși,
atunci când este prescrisă în doze foarte mici în scop antiagregant plachetar.
De menționat faptul că la pacienții cu boală avansată de rinichi și hemodializă scad
semnificativ depozitele tisulare de urat monosodic, iar artropatia gutoasă prezintă de obicei o
perioadă de acalmie clinică.
10.4 Recomandări și ghiduri de management în hiperuricemie și gută

În ciuda progreselor înregistrate în diagnosticul precoce al bolii și disponibilității unor
terapii eficiente, guta este foarte frecvent diagnosticată tardiv, iar tratamentul aplicat este adesea
suboptimal. Pentru a asigura implementarea de către practicieni a unui standard ridicat în
managementul gutei, diverse organisme profesionale au formulat recomandări și ghiduri de
tratament. Cele mai recente sunt reprezentate de actualizarea din 2016 a recomandărilor
EULAR privind managementul gutei [38] care reprezintă un consens european bazat pe datele
disponibile în literatura de specialitate și pe opinia experților. Recomandările includ 3 principii
generale și 11 recomandări privind diverse aspecte ale managementului gutei.
Astfel, principiile generale includ necesitatea ca fiecare pacient cu gută:
- să fie pe deplin informat cu privire la fiziopatologia bolii, disponibilitatea unor terapii
eficiente, precum și principiile de gestionare a atacurilor de guta și eliminarea depozitelor de
urat, prin menținerea pe parcursul vieții a nivelului uricemiei sub un nivel țintă;
350
- să primească recomandări privind stilul de viață: reducerea greutății corporale,
evitarea alcoolului (în special bere și băuturi tari) și a băuturilor îndulcite cu zahăr, meselor
consistente, cu exces de carne și fructe de mare. Trebuie încurajate consumul de lactate
degresate și exercițiile fizice regulate;
- să fie evaluat în mod sistematic pentru comorbidități și factori de risc cardiovascular,
incluzând: boală cronică renală, boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă, accident
vascular cerebral, boală arterială periferică, obezitate, hiperlipidemie, HTA, diabet zaharat și
fumat.
Atacul de guta trebuie tratat cât mai curând posibil: pacienții trebuie instruiți să
folosească auto-medicație la primele simptome de avertizare. Opțiunile de tratament includ
administrarea în monoterapie sau în combinație de:
- colchicină (pentru a asigura eficacitate maximă, trebuie administrată în primele 12 ore
de la debutul puseului), cu o doză de încărcare de 1 mg, urmată după o oră de 0,5 mg în prima
zi de terapie; iar în continuare un regim de administrare asemănător cu utilizarea profilactică,
respectiv 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, până la rezoluția atacului de gută;
- AINS (împreună cu inhibitori ai pompei de protoni dacă este cazul);
- glucocorticoizi oral (30-35 mg/zi echivalent în prednisolon, timp de 3-5 zile);
- aspirație articulară și administrare locală de glucocorticoizi (pentru cazurile cu mono-
artrită, accesibilă puncției articulare).
La pacienții cu atacuri frecvente de gută și contraindicații la colchicină, AINS și
glucocorticoizi (oral și injectabil), se recomandă utilizarea de blocanți de IL-1 (canakinumab),
după excluderea unei infecții curente, care contraindică această terapie.
Dispersia cristalelor de urat în faza inițială a terapiei hipouricemiante poate favoriza
apariția atacurilor de guta, iar acestea scad complianța terapiei administrate. Profilaxia
episoadelor acute de gută este recomandată în primele 6 luni de terapie hipouricemiantă;
necesitatea ei trebuie explicată și discutată cu pacientul. Se recomanda colchicina, 0,5-1 mg/zi,
doză care trebuie redusă la pacienții cu boală renală cronică. În cazul în care colchicina nu este
tolerată sau este contraindicată, se poate face profilaxia cu AINS în doze mici.
Medicul va acorda atenție prezenței comorbidităților: colchicina și AINS trebuie evitate
la pacienții cu boală renala cronică severă. Colchicina nu se administrează la cei tratați cu
inhibitori de P-glicoproteina și/sau CYP3A4, iar asocierea cu statine crește riscul de
neurotoxicitate și/sau miopatie toxică.
Obiectivul terapeutic pe termen lung al terapiei hipouricemiante este acela de a favoriza
dizolvarea depozitelor de urat monosodic din țesuturi și a determina dispariția manifestărilor
gutei. Terapia hipouricemiantă trebuie luată în considerare la fiecare pacient cu diagnostic clar
de gută, încă de la prima prezentare. Este indicată la:
- toți pacienții cu atacuri recurente (> 2/an), tofi, artropatie prin urat și/sau litiază renală);
- imediat după diagnostic la pacienții de vârstă tânără (< 40 ani) sau cu un nivel foarte
ridicat al uricemiei (> 8,0 mg/dL) și/sau comorbidități (afectare renală, HTA, boală cardiacă
ischemică, insuficiență cardiacă).
Pentru pacienții sub terapie hipouricemiantă, nivelul seric al acidului uric trebuie
monitorizat și menținut sub nivelul țintă asociat cu precipitarea tisulară a cristalelor de urat
monosodic:
- de obicei ținta uricemiei este sub valoarea de 6 mg/dL;
351
- la pacienții cu gută severă (tofi, artropatie cronică, atacuri frecvente), ținta este sub
valoarea de 5 mg/dL, pentru a facilita dizolvarea mai rapidă a depozitelor cristaline.
Nu este recomandată menținerea pe termen lung a uricemiei sub 3 mg/dL.
Toate terapiile hipouricemiante trebuie începute cu o doză mică, care se titrează
crescător, până la atingerea țintei de uricemie stabilită, nivelul uricemiei < 6 mg/dL trebuind
ulterior menținut pe tot parcursul vieții.
La pacienții cu funcție renală normală, alopurinolul este recomandat ca primă alegere
hipouricemiantă, cu o creștere progresivă a dozelor până la atingerea țintei terapeutice (doza
maximă se ajustează în funcție de clearance-ul creatininei la cei cu afectare renală); dacă ținta
nu poate fi atinsă cu o doză corespunzătoare de alopurinol sau acesta nu este tolerat, se
recomandă febuxostat sau un uricozuric (benzbromarona) sau alopurinol combinat cu un
uricozuric (benzbromarona).
La pacienții cu gută cronică tofacee severă la care ținta de uricemie nu poate fi atinsă
cu nici un medicament disponibil, utilizat in doza maximă, inclusiv in combinații, este
recomandată administrarea de pegloticază.
În cazul apariției gutei la un pacient tratat cu diuretice de ansă sau tiazidice, se
recomandă substituirea diureticului cu un alt principiu antihipertensiv; pentru tratamentul HTA
se va lua în considerare prescrierea de losartan sau blocante ale canalelor de calciu; pentru
hiperlipidemie, administrarea de fenofibrat sau statine (cu precauție la asocierea cu colchicina).
***
Una dintre problemele esențiale care limitează semnificativ eficacitatea terapiilor
utilizate în gută este reprezentată de complianța redusă la tratament, frecvent consecința unei
educații deficitare a pacientului de către doctor.
Tratamentul eficient al gutei presupune nu numai terapia corectă a atacurilor de gută și
inițierea precoce a terapiei hipouricemiante, dar și aplicarea sistematică a unui pachet integrat
de educație a pacientului, incluzând un set de măsuri individualizate privind modificarea
stilului de viață. Un astfel de program de educație, alături de o strategie „treat to target”, cu
fixarea ca țintă terapeutică un nivel de uricemie adecvat cazului și ajustarea tratamentului în
funcție de rezultatul obținut, precum și evaluarea consecințelor metabolice ale hiperuricemiei,
incluzând bolile cardiovasculare și renale, pot asigura un management corespunzător al gutei [39].
- Guta este cea mai frecventă formă de artropatie inflamatoare la bărbat și la femeile
vârstnice, cu o prevalență globală în creștere.
- Are o etiopatogenie complexă, cu intervenția unui număr însemnat de factori de risc,
dintre care cei modificabili includ: hiperuricemia, factori de dietă (consum de alcool
și fructoză), obezitatea, sindromul metabolic, diabetul zaharat, boli renale.
- Este determinată de depozitarea tisulară a cristalelor de urat monosodic, în corelație
directă cu nivele serice crescute de acid uric.
- Este o boală gravă, care induce în formele acute un tip particular de inflamație
(numită microcristalină, cu activarea inflamazomului), iar în formele cronice
apariția de tofi și artropatie gutoasă.
352
- Diagnosticul atacului de gută se face pe baza semnelor clinice, confirmarea cu
certitudine presupune evidențierea cristalelor de urat monosodic sau aplicarea
criteriilor de clasificare ACR/EULAR din 2015, ce includ demonstrarea prin
ultrasonografie a semnului de dublu contur.
- Tratamentul atacului de gută trebuie aplicat cât mai precoce și include utilizarea de:
colchicină, AINS, glucocorticoizi.
- Terapia hipouricemiantă (opțiunile terapeutice majore fiind alopurinolul și
febuxostatul) se indică precoce și presupune fixarea unei ținte terapeutice (uricemie
sub 6 mg/dL sau sub 5 mg/dL în formele de gută severă), ce trebuie menținută pe tot
parcursul vieții.
- Tratamentul aplicat trebuie să țină seama de comorbidități și de asocierile terapeutice
și trebuie să includă metode non-farmacologice și recomandări privind modificarea
stilului de viață (care sa influențeze factorii de risc).
- Strategia terapeutică este rezumată de recomandările de management ale gutei,
actualizate de EULAR în 2016.
24. BOALA PRIN DEPUNERI DE CRISTALE DE HIDROXIAPATITĂ
 Introducere
Boala prin depuneri de cristale de hidroxiapatită (HADD-hydroxyapatite deposition dis-
ease), cunoscută și sub numele de tendinită calcificantă, este o suferință ce afectează persoanele
de vârstă medie, caracterizată prin depunerea peri- și uneori intra-articulară de cristale de hi-
droxiapatită (HA). HA este forma cea mai abundentă de calciu din organism, fiind cel mai
frecvent tip de sare calcică din oase. Depunerile acestor cristale se pot localiza la nivelul oricărei
articulații, dar cel mai frecvent este afectat umărul (60% din cazuri) [40]. Urmează șoldul, cotul,
pumnul și genunchiul. Localizări mai rare includ tendoanele mușchilor tibialis posterior [41]
și longus colli [42] și articulațiile metatarsofalangiene [43].
 Etiopatogenie
Atât etiologia cât și patogenia acestei artropatii sunt încă neclare. De-a lungul timpului,
au fost propuse mai multe potențiale mecanisme ce ar putea explica apariția depunerilor de HA:
- depunerea ar avea loc în zonele de presiune și/sau compresie maxime [44];
- depunerea ar implica zone prost vascularizate [45];
- HA s-ar depune, sub formă de cristal, în zone de necroză locală, ce determină modificări
ale pH-ului [46];
- deoarece depunerea pare a fi direct legată de gradul de mișcare posibilă în articulații, s-
a presupus că traumatismele sunt implicate în patogenia suferinței [47];
353
- nu în ultimul rând, unii autori consideră că există o posibilă legătură cu unele antigene
de histocompatibilitate, care determină apariția unor modificări metabolice ce con-
tribuie la apariția HADD [48].
Chiar dacă etiopatogenia bolii nu este cunoscută, se știe (pe baza observațiilor intraoper-
atorii) că evoluează în trei etape [48]: silențoasă, mecanică și cea de periartrită adezivă.
În faza silențioasă, calcificarea este localizată, în totalitatea ei, în interiorul tendonului.
În această etapă, examenul radiografic va evidenția depozite bine definite, iar pacientul este
adesea asimptomatic.
În faza mecanică, depozitul calcar se găsește tot în interiorul tendonului dar a crescut
și, eventual, s-a lichefiat. El se poate rupe, producând extravazarea HA în bursa tendonului,
eveniment care determină reacție inflamatorie acută și intensă, cu expresie clinică importantă.
Radiografic, leziunea ruptă apare ca o masă ”cețoasă” în interiorul bursei.
Ultima etapă, de periartrită adezivă, se caracterizează prin durere și limitarea mișcării
articulației, datorate bursitei adezive și numeroaselor depozite calcare periarticulare.
Depunerile de HA pot fi localizate periarticular sau intraarticular.
Periartrita calcificantă afectează ceva mai frecvent barbații, de vîrstă mijlocie. De cele
mai multe ori, suferința este asimptomatică. Atunci când produce simptome, acestea sunt ep-
isoade recurente de durere intensă (faza mecanică – vezi etiopatogenie) sau durere cronică de
intensitate variabilă, însoțită de limitarea mișcărilor articulare. Ocazional, se pot produce erozi-
uni osoase localizate imediat în vecinătatea inserției tendonului afectat (perientezeale) [49], al
căror mecanism de apariție este necunoscut [50].
Depunerea intraarticulară de cristale de HA, în articulația umărului, asociată cu rupturi
cronice ale tendoanelor calotei rotatorilor și revărsat intraarticular, a fost denumită de McCarty
umărul Milwaukee [51]. Această suferință afectează în special femeile vârstnice (vârsta medie
72 ani) [52], implicând, de obicei, umărul dominant. Simptomele sunt variabile, de la absente
la durere severă, iar umărul este adesea tumefiat. Circa jumătate din cazuri asociază și afectarea
genunchilor. Afecțiunea evoluează spre distrucție articulară
 Diagnostic
Examenul lichidului articular, obținut prin artrocenteză, va constata lichid cu aspect
adesea serohemoragic, ce conține particule de colagen, colagenaze și agregate de cristale speci-
fice de HA. Aceste cristale sunt foarte mici, cu dimensiuni între 75 și 250nm, ceea ce le face
vizibile doar cu microscopul electronic și sunt non-birefringente la examinarea în lumină po-
larizată [50, 52].
Examenul radiografic va evidenția, în forma periarticulară, prezența de depozite radioo-
pace omogene, fără structura trabeculară a osului normal, de obicei ovoide, cu margini netede
sau neregulate, localizate perientezeal sau, câteodată, la distanță de articulație [52]. În forma
articulară, se constată diminuarea spațiului articular glenohumeral, cu osteoscleroză, chisturi
subcondrale și aproape deloc osteofite. Datorită rupturii cronice a tendoanelor calotei rotatorilor
(în special a tendonului mușchiului supraspinos), se constată adesea și subluxatie a capului hu-
meral. În 40% din cazuri, se întâlnesc și depozite periarticulare [52].
354
Diagnosticul diferențial cuprinde suferințe caracterizate prin calcificări extrascheletice:
boala prin depuneri de cristale de pirofosfat (cu care se poate asocia), osteodistrofia renală,
hiperparatiroidia, sarcoidoza, hipervitaminoza D, bolile colagen vasculare (în special scleroder-
mia si dermatomiozita), calcinoza tumorală.
 Tratament
Tratamentul HADD se bazează pe ameliorarea puseelor dureroase, prin utilizarea de
AINS, colchicină sau corticosteroizi (aceștia din urmă și în administrare intraarticulară). Dozele
și durata terapiei sunt cele folosite pentru tratamentul celorlalte artropatii induse de microcris-
tale. La terapiile medicamentoase se adaugă procedurile fizioterapice și, mai ales, cele ki-
netoterapeutice, cu scopul menținerii mobilității articulare cât mai apropiată de normal. Evac-
uarea lichidului articular în scop terapeutic este dificil de efectuat și nu și-a dovedit utilitatea
practică. Se mai pot încerca, în cazurile refractare la aceste măsuri terapeutice, îndepărtarea
chirurgicală a depozitelor sau ablația lor folosind ultrasunete [50, 53].
25. BOALA PRIN DEPUNERI DE PIROFOSFAT DE CALCIU
 Introducere
Prezenţa cristalelor de pirofosfat de calciu dihidrat (PCD) în interiorul unei articulaţii
poate determina o serie de manifestări ce sunt reunite sub numele de boala prin depuneri de
cristale de pirofosfat de calciu (BDCPC sau CPPD-calcium pyrophosphate crystal deposition)
[54]. Aceste diverse forme de manifestare ale CPPD au făcut ca suferinţa să fie cunoscută şi
sub alte denumiri (unele chiar mai cunoscute decât CPPD): pseudogută, condrocalcinoză,
artropatie cu pirofosfaţi. În anul 2011, European League Against Rheumatism (EULAR)
publică recomandările de terminologie și abordare diagnostică [55]:
-termenul de pseudogută se referă la situaţia în care prezenţa cristalelor de pirofosfat de
calciu (PPC) intraarticular determină atacuri acute de sinovită, atât de zgomotoase clinic, încât
mimează atacul de gută. Pe de altă parte, majoritatea pacienților cu CPPD nu au niciodată
asemenea episoade acute, astfel că termenul preferat de EULAR este ”artrită acută indusă de
cristale de PPC”.
-condrocalcinoza se referă la aspectul radiografic al depunerii cristalelor de PPC:
calcificare intraarticulară. Acest aspect imagistic este adesea prezent la pacienţii cu CPPD, fără
a fi însă patognomonic acesteia şi nici universal întâlnit la acesti pacienti. EULAR preferă
termenul de ”calcificare a cartilajului” pentru această situație.
-artropatie pirofosfatică este termenul utilizat ca descriere generală a suferinţei cauzate
de cristalele de PPC; este rar întâlnit.
355
 Epidemiologie
Boala prin depuneri de cristale de pirofosfat de calciu este foarte rară înaintea vârstei de
40 de ani şi nu a fost descrisă la copil şi adolescent. Media de vârstă a persoanelor afectate este
72 de ani [56, 57].
Nu există distribuţie a bolii legată de genul pacienţilor [58-60]. Formele de tip
pseudogută apar mai frecvent la bărbaţi, în timp ce formele pseudo-artrozice se îmtâlnesc mai
ales la femei.
Au fost descrise forme familiale ale bolii [61], al căror debut este precoce, înainte vârstei
de 30 de ani.
 Etiologie
În marea majoritate a cazurilor avem de a face cu forme de boală de cauză necunoscută
(idiopatice). Cu toate acestea, s-au identificat unii factori care se asociază cu existenţa mai
frecventă a BDCPC, în special la persoanele tinere [62].
Traumatismule articulare, inclusiv intervenţia chirurgicală articulară, au fost
demonstrate ca factori de risc pentru apariţia ulterioară a BDCPC [63]. De aceea, acest factor
de risc trebuie căutat activ la toţi pacienţii tineri suspicionaţi de CPPD.
Există unele suferinţe care se asociază cu boala prin depunere de cristale de pirofosfat
de calciu – Tabelul 5.
Tabel 3. Bolile associate cu CPPD
BOALA PROBABILITATE DE ASOCIERE

Hemocromatoza Certă
Hiperparatiroidismul Certă
Hipofosfatazia Certă
Hipomagneziemia Certă
Sd Gitleman Certă
Hipotiroidia Probabilă
Guta Posibilă
Hipercalcemia hipocalciurică familială Posibilă
Hemosideroza Posibilă
Hemocromatoza este cert asociată cu depunerea de cristale de PPC [62]. Şi această

boală afectează articulaţiile metacarpofalangiene şi interfalangiene proximale, dar şi pumnii,
şoldurile. Dozarea feritinemiei, evidenţierea fierului hepatocitar şi a mutaţiei HLA H permit
confirmarea diagnosticului [64]. Importanţa depunerii de fier intraarticular este susţinută şi de
constatarea că la unii pacienţi cu hemosideroză post-transfuzională, apare CPPD. Cu toate
acestea, faptul că pacienţii cu artrită reumatoidă prezintă cantităti crescute de fier in sinovială
dar nu dezvoltă CPPD, sugerează intervenţia şi a altor factori [62].
Hiperparatiroidismul se poate asocia cu prezența cristalelor de PPC; de aceea este bine
să se efectueze dozarea sistematică a calcemiei în toate cazurile de CPPD, chiar dacă nivelurile
356
crescute ale acesteia nu permit întotdeauna explicarea depunerilor intraarticulare. Mai mult,
adesea leziunile articulare persistă şi după îndepărtarea tumorii paratiroidiene [62, 65].
Hipofosfatazia, afecţiune congenitală caracterizată prin scăderea fosfatazei alcaline
serice şi creşterea excreţiei urinare de fosfat-etanol-amină, a fost asociată cu pseudoguta şi
condrocalcinoza [62, 66].
Sindromul Gitelman, suferinţă tubulară renală autosomal recesivă caracterizată prin
alacaloză hipokaliemică şi hiperaldosteronism cu hiperreninemie, a fost asociată cu CPPD [67,
68].
Alte boli care se mai pot asocia cu depunerea intraarticulară de cristale de PCD sunt
hipotiroidia, guta şi hipercalcemia familială hipocalciurică [62]. Deşi au existat raportări de
asociere şi cu diabetul zaharat, boala Wilson şi acromegalia, acestea par a fi puţin probabile [62].
Injectarea intraarticulară de acid hialuronic a determinat episoade inflamatorii acute
de pseudogută [69], prin mecanism necunoscut (fosfatul conţinut în sarea acidului hialuronic
poate scădea concentraţia de calciu, ceea ce duce la precipitarea cristalelor). S-a descris un
fenomen asemănător urmare a hipocalcemiei indusă de paratiroidectomie sau administrarea de
pamidronat [70].
Condrocalnioza familială este o suferinţă transmisă autosomal dominant, care apare
ca urmare a unei mutaţii la nivelul genei ce codifică sinteza proteinei ANKH, implicată în
transportul pirofosfatului [71-74] (vezi şi patogenie).
 Patogenie
Probabil că, în producerea CPPD sunt implicate perturbări ale metabolismului mineral
şi organic ale cartilajului. Iniţierea procesului de formare a cristalelor are loc la nivelul
condrocitelor de la suprafaţa cartilajului. În prezent, pe baza datelor care arată că CCPD se
asociază cu producţia locală excesivă de pirofosfat care duce la suprasaturare şi formare şi
depunere de criatale de PPC, există 2 ipoteze patogenice, aflate, încă, în plin proces de cercetare.
Prima dintre ele se bazează pe observaţia că producţia crescută de pirofosfat este
consecinţa activităţii excesive a uneia sau mai multor enzime din grupul pirofosfathidrolazelor
trifosfat nucleozidice (PFHTN) [75-77]. Aceste enzime care se găsesc pe membrana
condrocitelor și catalizează sinteza pirofosfatului. Deficitul enzimelor PFHTN perturbă
legătura normală dintre pirofosfat şi formarea cristalelor de fosfat de calciu bazic. Reciproc,
creşterea activităţii enzimelor PFHTN, care ar duce la concentraţii excesive de pirofosfat, poate
reprezenta substratul formării şi depunerii cristalelor de PCD [78].
A doua ipoteză patogenică provine din studierea unei suferinţe articulare a soarecilor:
anchiloza murină progresivă. În aceasta, o mutaţie punctiformă a genei ank determină scăderea
concentraţiei extracelulare de pirofosfat şi anchiloză axială şi periferică extensivă, cu material
ce conţine fosfat de calciu bazic, în timp ce suprexprimarea genei determină concentraţii
extracelulare excesive ale pirofosfatului [74]. Produsul de sinteză al genei ank este o proteină
transmembranară care joacă fie rolul de transportor ori reglator al transportului canalar al
pirofosfatului, fie este precursor al pirofosfatului.
 Fiziopatologie
Chiar dacă în forma pseudo-artrozică a CPPD nu a fost stabilit rolul cauzal al cristalelor
de PPC, pentru situaţia manifestărilor acute ale bolii există astfel de dovezi:
357
 - similitudinea dintre mecanismele patogenice ale gutei şi pseudogutei [80];
 - consecinţele biologice ale fagocitării cristalelor de PCD: activarea mitogenezei
şi eliberarea de citokine proinflamatorii [80, 81];
Atacul de pseudogută este de obicei autolimitat. Mecanismul acestui tip de evoluţie este
necunoscut. Fagocitarea si distrugerea consecutivă a cristalelor poate să joace un rol, la fel ca
şi legarea cristalelor de către diverse componente ale lichidului sinovial (lipoproteine) [82].
Majoritatea indivizilor cu BDCPC sunt asimptomatici. Suferinţa poate mima aproape
orice afecţiune inflamatorie articulară. McCarty şi colegii [54, 83], clasifică din punct de vedere
clinic CPPD după cum urmează – Tabel 6.
Forma asimptomatică. Majoritatea pacienţilor pe ale căror radiografii se constată
prezenţa depunerilor de cristale pe PCD sunt asimptomatici. Cu toate acestea, o anamneză mai
riguroasă decelează chiar şi la aceşti pacienţi manifestări de tip artritic [58].
Artrita acută/forma pseudo-gutoasă. Atacul de pseudogută este de obicei autolimitat
şi afectează articulaţiile extremităţilor de manieră mono- sau poli-articulară [61]. Episodul acut
este asemănător cu atacul de gută, fiind caracterizat de prezenţa semnelor inflamatorii
importante, adesea precedate de factori declanşatori comuni: intervenţii chirurgicale,
traumatisme, suferinţe febrile. După cum s-a amintit deja, pseudoguta poate fi precipitată şi de
paratiroidectomie [79] sau de injectarea intraarticulară a preparatelor conţinând săruri ale
acidului hialuronic sau intravenoasă a pamidronatului. Spre deosebire de gută, pseudoguta
afectează, în peste 50% din cazuri, genunchiul.
Tabel 4. Spectrul clinic al CPPD și denumirile corespondente EUALR [54, 55, 83]
Forma asimptomatică (“asymptomatic CPPD”)
Forma pseudo-gutoasă (“acute CPP crystal arthritis”)
Forma pseudo-reumatoidă (“chronic CPP crystal arthritis”)
Forma pseudo-artrozică (“osteoarthritis with CPPD)
Forma pseudo-neuropatică (“pseudo-neuropathic joint disease”)
Uneori, asemănător gutei, atacul de pseudogută se poate însoţi de manifestări şi

modificări biologice ce sugerează suferinţă sistemică: febră, tahicardie, creşterea importantă a
VSH şi proteinei C reactive, leucocitoză cu deviere la stânga a formulei leucocitare. Acestea
pot sugera alte afecţiuni: artrită infecţioasă, osteomielită, sepsis. Mai mult, la circa 20% din
aceşti pacienţi, se decelează hiperuricemie [54]. De aceea, pentru diagnostic este adesea
necesară evidenţierea cristalelor de PPC (care frecvent coexistă cu cele de urat) în lichidul
sinovial extras din articulaţia afectată.
Artrita cronică cu cristale de PPC/forma pseudo-reumatoidă. Această denumire se
referă la acele cazuri care se prezintă cu artrită nonerozivă afectând mai multe articulaţii,
însoţită de redoare matinală, oboseală, tumefacţie articulară cu impotenţă funcţională şi
îngroşare sinovială. Durata inflamaţiei se poate întinde pe mai multe luni de zile. Examenul
radiologic decelează modificări intens sugestive pentru boala artrozică, chiar dacă afectarea
articulară sugerează, clinic, artrită reumatoidă.
358
Este de menționat faptul că artrita reumatoidă şi CPPD pot coexista; de aceea este
important a se distinge între forma pseudo-reumatoidă a CPPD şi asocierea dintre cele două
boli, întrucât abordarea terapeutică este complet diferită în cele două situaţii.
Cu totul excepţional, CPPD – forma pseudo-reumatoidă se poate caracteriza prin
manifestări sistemice importante cum ar fi febră, poliartrită şi leucocitoză [84]. Un asemenea
tablou instalat la un vârstnic trebuie diferenţiat prompt de starea septică, ideal, prin prezenţa
cristalelor de PPC în lichidul sinovial extras dintr-una din articulaţiile afectate.
Artroză asociată cu CPPD/Forma pseudo-artrozică. La circa jumătate din pacienţii
cu CPPD simptomatică vom găsi semne de deteriorare articulară progresivă, de obicei la mai
multe articulaţii. Asocierea cu depunerea de cristale de PPC trebuie suspicionată atunci când
un pacient cu artroză prezintă dovezi radiografice de calcificare intraarticulară, mai ales dacă
localizarea procesului artrozic este atipică și/sau în absenţa antecedentelor de traumatism
articular. Articulaţiile cel mai frecvent afectate în forma pseudo-artrozică a CPPD sunt
genunchii, apoi pumnii, metacarpofalangienele, şoldurile, coatele şi coloana vertebrală. De
obicei, suferinţa este simetrică. Pe măsură ce procesul degenerativ articular progresează și
cartilajul articular se distruge, condrocalcinoza poate fi tot mai dificil de detectat radiografic.
Afectarea articulară pseudoneuropatică/Forma pseudo-neuropatică. Există
raportări de asociere a CPPD cu degenerarea articulară severă ce mimează artropatia
neuropatică. Deși de obicei, funcțiile neurologice sunt normale, în unele cazuri s-a demonstrat
şi prezenţa unor asemenea tulburări [85-87]. Termenul „pseudo-neuropatic” implică faptul că
prezenţa cristalelor de PPC, în asociere cu unele defecte neurologice, amplifică efectele
distructive ale denervării articulare.
Forma axială. Depunerea de cristale de PPC la nivelul sau în jurul coloanei vertebrale
poate produce redoare a acesteia asociată uneori cu anchiloză, ce aminteşte de cea întâlnită în
sindromul de hiperostoză idiopatică difuză sau în spondilita anchilozantă. Aceste simptome
sunt întâlnite mai ales în CPPD familială. Atunci când depunerea cristalelor are loc la nivelul
ligamentum flavum cervical sau al ligamentului longitudinal posterior lombar, pot apare
simptome de compresie medulară radiculară sau de stenoză spinală [80, 81].
Alte manifestări. CPPD poate produce, în special la femei, o artropatie distructivă, ce
conduce la deformări sau subluxaţii, însoţită de dureri cvasi-permanente şi invalidante, precum
si hemartroză.
În CPPD se poate întâlni uneori sindrom de tunel carpian, prin depunerea cristalelor la
nivelul acestuia [88].
Examenul lichidului sinovial trebuie efectuat cât mai repede după aspirarea sa,
deoarece şansele de identificare a cristalelor diminuă pe măsură ce trece timpul. În plus,
microscopul cu care se efectuează examinarea trebuie şters de praf înainte de folosire, pentru a
evita detectarea de materiale birefringente în lumină polarizată, altele decât cristalele de PCD
[89-91]. Utilizarea coloraţiei cu roşu de alizarină reduce posibilitatea rezultatelor fals negative.
În cursul atacului, lichidul sinovial conţine un număr de leucocite între 15000 şi 30000
pe milimetru cub, cu peste 90% neutrofile. Se observă, de asemenea, şi cristale de PCD intra şi
extra celulare. Abundenţa de cristale este de obicei legată de intensitatea procesului inflamator
intra articular [54]. Cristalele de PCD sunt mai mici (o.5-10 microni), mai polimorfe şi mai greu
359
de detectat decât cele de urat [39]. În plus, sunt slab birefringente la examenul cu lumină
polarizată. Nu este neobișnuit să se întâlnească cristale de PCD concomitent cu cele de
monourat monosodic [54].
Examenul radiologic. Aspectul tipic este cel de opacităţi liniare sau punctate la nivelul
fibrocartilajelor sau al cartilajelor hialine şi, mai rar, al ligamentelor peri articulare. La acestea
se adaugă adesea, modificările tipice bolii artrozice (osteoartritei).
Fibrocartilajele afectate sunt meniscurile (de obicei bilateral), simfiza pubiană, labrumul
glenoid şi cel acetabular. Depunerea cristalelor de PCD în cartilajul hialin apare de obicei sub
forma unei linii opace, paralele cu suprafaţa osului subiacent.
Există o serie de aspecte radiologice cu localizare la anumite articulaţii, care sunt relativ
caracteristice pentru CPPD, cum ar fi capete osoase „pătrate” şi osteofite „în cirlig” la nivelul
articulaţiilor metacarpofalangiene, aspect întâlnit mai ales în hemocromatoză [82, 93];
Examenul ultrasonografic. Următoarele aspecte ecografice sunt considerate a fi
sugestive pentru prezenţa depozitelor de PCD [94]:
 benzi hiperecogene subţiri, paralele cu suprafaţa articulară;
 mici ecouri hiperceogene („pattern punctat”), adesea cu con de umbră posterior,
la nivelul pumnilor şi în tendoane;
 depozite nodulare hiperecogene la nivelul burselor.
Diagnosticul de CPPD trebuie suspicionat la orice pacient peste 65 ani, cu atacuri de
artrită (în special la nivelul genunchilor), ce prezintă aspect radiologic de opacităţi punctate sau
liniare paralele cu suprafaţa osului subiacent. Teoretic, este necesară evidenţierea cristalelor de
PCD în lichidul articular.
o Criterii de diagnostic şi clasificare [54, 55, 92]
Diagnosticul de BDCPC este cert atunci când se constată simultan:
- Prezenţa de cristale slab birefringente la examenul cu lumină polarizată, în lichidul
sinovial
- Modificări radiologice tipice la nivelul cartilajului articular
Atunci când este prezentă doar una dintre aceste două condiţii,
diagnosticul de CPPD este probabil.
Diagnosticul de CPPD este posibil atunci când se constată unul din următoarele criterii:
- Artrită acută a articulaţiilor mari (în special genunchi);
- Suferinţă articulară cronică ce mimează osteoartrita, dar cu localizare atipică pentru
aceasta, mai ales dacă se asociază cu atacuri acute auto limitate şi cu modificări
radiologice particulare pentru diverse localizări (vezi mai sus).
Majoritatea pacienţilor pe care reumatologii îi tratează pentru CPPD, intră în categoria
diagnosticului probabil. Acest fapt nu influenţează în sens negativ tratamentul şi evoluţia
acestora.
Toţi pacienţii diagnosticaţi cu CPPD trebuie cercetaţi pentru posibile suferinţe asociate
cu aceasta. De aceea, la aceşti pacienţi se recomandă efectuarea de rutină a determinărilor serice
ale calciului, fosforului, magneziului, fosfatazei alcaline, feritinei, sideremiei, transferinei,
TSH, cu aprofundarea explorărilor acolo unde este cazul.
360
o Forma pseudo-gutoasă trebuie diferenţiată de gută, artrita infecţoasă,
hemartroză, starea septică. De menţionat faptul că prezenţa cristalelor de PCD într-o articulaţie
nu exclude posibilitatea ca aceasta să fie infectată. Doar coloraţia Gram şi culturile din lichidul
sinovial şi sânge pot face această diferenţiere.
o Forma pseudo-reumatoidă trebuie deosebită de artrita reumatoidă, mai ales
atunci când afectarea microcristalină este simetrică. De notat faptul că prevalenţa factorului
reumatoid în populaţia normală creşte semnificativ odată cu vârsta.
o Forma pseudo-artrozică trebuie diferenţiată de boala artrozică propriu-zisă.
o Forma pseudo-neuropatică trebuie deosebită de afecţiunile asociate cu
artropatie neuropatică (Charcot): diabetul zaharat, tabesul dorsal, siringomielia şi traumatismele
medulare.
 Prognostic
Se referă exclusiv la prognosticul funcţional şi este dependent de localizarea şi mărimea
depunerilor de cristale de pirofosfat de calciu dihidrat.
 Tratament
De la bun început trebuie spus că abordarea terapeutică a CPPD se bazează pe experienţa
clinică şi nu pe studii controlate.
o Forma asimptomatică. Nu există terapii eficiente în sensul prevenirii
depunerilor sau al îndepărtării cristalelor de PCD. Se află în studiu potenţiala utilizare a
probenecidului, un inhibitor al transportului transmembranar al anionilor, în scopul diminuării
producţiei extracelulare de pirofosfat [95, 96].
o Forma pseudo-gutoasă. Atacul de pseudo-gută se poate trata utilizând
următoarele metode:
 îndepărtarea cristalelor prin aspirarea lichidului articular prin artrocenteză.
Procedura trebuie efectuată în condiţii de maximă asepsie şi antisepsie pentru a minimiza riscul
artritei infecţioase;
 administrarea unui antiinflamator nonsterioidian (AINS) sau a colchicinei (până
la 3 comprimate zilnic, în funcţie de toleranţa digestivă), până la calmarea inflamaţiei. Nu
trebuie pierdut din vedere faptul că CPPD este mai frecventă la persoanele peste 65 de ani, la
care riscurile legate de administrarea AINS sunt mai mari;
 injectarea intra articulară a unui preparat conţinând glucocorticoizi asociat sau
nu cu un anestezic local;
 imobilizarea articulaţiei.
Atunci când este posibilă şi se respectă întocmai tehnica, aspirarea lichidului articular
combinată cu injectarea intra articulară de corticoid este foarte eficientă. Dacă numărul de
articulaţii afectate este mai mare de două, atunci aceasta abordare terapeutică nu se mai justifică
şi este mult mai logică utilizarea AINS sau a colchicinei. În timpul atacului monoarticular, se
recomandă imobilizarea articulaţiei afectate, uneori chiar cu ajutorul unei orteze.
Profilaxia atacurilor de pseudo-gută se recomandă la pacienţii cu peste trei episoade de
artrită acută pe an şi se realizează prin administrarea de colchicină 1-2 comprimate zilnic [97].
361
Eventuala intoleranţă digestivă va impune reducerea dozei sau chiar administrarea
medicamentului în zile alterne.
o Forma pseudo-artozică. Tratamentul acesteia nu diferă cu nimic de cel al bolii
artrozice.
Asocierea CPPD cu alte suferinţe (vezi Tabel 3) impune tratarea şi a acestora, chiar dacă
în acest fel nu diminuă calcificarea cartilaginoasă, ba chiar apar noi depuneri [98-101]. Este
adevărat că s-au raportat rezultate bune cu unele abordări terapeutice specifice: administrarea
magneziului la pacienţii cu hipomagneziemie poate diminua calcificarea meniscurilor [102, 103].
26. BOALA PRIN DEPUNERI DE CRISTALE DE OXALAT DE CALCIU
Artropatia prin depunere de cristale de oxalat de calciu este o artropatie rară, ce se

întâlnește, de obicei, la indivizii cu hiperoxalurie [104].
 Etiopatogenie
Oxalatul de calciu este un compus care poate exista în organism fie prin aport exogen
(din dietă), fie generat endogen prin metabolism
Producția endogenă crește într-un număr de boli genetice ce constituie hiperoxaluria
primară. Acestea se transmit autosomal recesiv și au o prevalență mai mică de 3 la un milion [105].
Există descrise 3 tipuri ce au în comun metabolizarea aberantă a glicoxilatului în oxalat.
Hiperoxaluria secundară rezultă din creșterea absorbției intestinale a oxalatului
provenind din dietă. Printre alimentele bogate în oxalat se numără cartofii, spanacul, rubarba,
alunele [106]. În mod obișnuit, oxalatul din alimente este legat de calciu, ceea ce face absorbția
sa dificilă. În situații caracterizate prin malabsorbție a grăsimilor, acizii grași liberi din colon
suferă procesul de saponificare (legare de calciu), astfel rezultând cantități mai mari de oxalat
liber, ce poate fi absorbit [107, 108]. În acest fel, absorbția oxalatului poate crește de până la 3
ori [109]. Există numeroase afecțiuni în care se poate produce malabsorbția grăsimilor: bolile
inflamatorii intestinale, boala celiacă, pancreatita cronică, ciroza biliară primitivă, chiururgia
bariatrică [108, 110-113]. Rareori, creșterea absorbției de oxalat poate apărea ca urmare a
utilizării medicației care interferă cu absorbția intestinală a grăsimilor (ex: orlistat) [114].
O formă paticulară de hiperoxalurie secundară este reprezentată de cea secundară
hemodializei, care se datorează utilizării oxalatului în timpul hemodializei.
Cristalele de oxalat de calciu care aderă la peretele celular determină o serie de
răspunsuri celulare ce includ internalizarea cristalelor, modificarea expresiei genice,
reorganizarea citoscheletului și proliferare celulară (a fibroblastelor) [115-118].
Boala prin depunere de oxalat de calciu se poate manifesta foarte variabil, dar
adesea, deoarece excreția oxalatului se efectuează în principal pe cale renală, rinichiul este
362
afectat sever [104]. Atunci când funcția renală scade suficient de mult (de obicei Clcr mai
mic de 40/ml/min/1.73m2), cristalele de oxalat de calciu se depun într-o varietate de țesuturi
(Tabel 5) [104].
Artropatia produsă de depunerea cristalelor de oxalat de calciu adesea nu poate fi
diferențiată de alte forme de suferință articulară produse de cristalele ce conțin calciu [119].
Odată ajunse în cavitatea articulară, ele determină răspuns inflamator la acest nivel, cu durere,
tumefacție articulară, roșeață locală și impotență funcțională [120-122]. Afectarea articulară
este de obicei simetrică și poliarticulară, interesând adesea articulațiile interfalagiene
proximale, metacarpofalangiene, genunchii, coatele, gleznele [123]. Ocazional, depunerea
cristalelor în interiorul ligamentum flavum de la nivelul coloanei vertebrale, poate produce
stenoză spinală [123]. Cristalele de oxalat de calciu au o tendință crescută de a se depune în
articulații deja afectate de alte suferințe (ex artroză) [124].
La nivelul aparatului osteomusculoarticular, cristalele de oxalat de calciu se pot depune
și la nivelul tecilor tendinoase și al burselor, determinând tenosinovite și bursite [123], dar și în
os, unde determină dureri osoase difuze și, uneori, fracturi [121].
Depunerea cristalelor de oxalat de calciu poate avea loc în variate organe, determinând
manifestări sistemice diverse (Tabel 5): aritmii (atunci când depunerea are loc în sistemul de
conducere cardiac), care se pot manifesta cu sincopă și, mai rar, dispnee si durere coronariană;
valvulopatii sau scaderi ale fracției de ejecție [125]; manifestări cutanate (în special în formele
primare): livedo reticularis, acrocianoză și chiar gangrenă; manifestări oculare: depunere în
retină cu perturbări ale vederii [126]; manifestări neuromusculare: miopatii și
poliradiculoneuropatii [127]; manifestări hepatice și la nivelul dinților [128].
Așa cum s-a menționat deja, rinichii suferă adesea în cadrul bolii prin depunere de
oxalat. Cristalele afectează celulele epiteliale tubulare renale, dar se depun și în parenchimul
renal, determinând reacție inflamatorie locală și fibroză secundară. Toate aceste modificări,
realizează tabloul denumit nefrocalcinoză. Câteodată, cristalele de oxalat de calciu se pot
depune și în căile urinare excretorii, realizând tabloul clinic al litiazei urinare-asimptomatice
sau simptomatice [104].
 Diagnostic
Diagnosticul artropatiei indusă de cristalele de oxalat de calciu necesită efectuarea
artrocentezei cu examenul lichidului sinovial [121]. Acesta are aspect clar sau discret tulbure
și conține cristalele specifice, intra- sau extracelulare [121]. Ele pot exista sub 2 forme: cristale
de oxalat monohidrat (cu aspect de pătrate neregulate sau de bastonașe) și cristale de oxalat
dihidrat (mai frecvente, cu aspect de plicuri) [124]. Ambele tipuri de cristale sunt slab
birefringente la examenul în lumină polarizată, asemănător celor de pirofosfat.
Examenul radiologic articular vizualizează depozitele de oxalat, fără a putea difernția
între diferitele tipuri de cristale ce conțin calciu, în special la nivel metacarpofalagian și/sau
metatarsofalagian.
Examenul radiologic al oaselor afectate de depuneri de oxalat de calciu, relevă fracturi,
chisturi osoase, resorbție subperiostală adiacentă depozitelor, creșterea densității minerale
osoase [123, 129] (vezi Fig. 10).
Examenul de tomografie computerizată cu rezoluție înaltă poate arăta perturbarea
microarhitecturii osoase [130].
363
Biopsia osoasă constată prezența de granuloame constituite din macrofage și histiocite,
înconjurate de fibroză [131]. Atunci când depozitele de oxalat interesează și măduva osoasă,
pacientul dezvoltă anemie rezistentă la eritropoietină [132].
Orice pacient cu boală prin depuneri de oxalat de calciu cu manifestări sistemice, trebuie
evaluat din punctul de vedere al excreției urinare de oxalat. Oxaluria normală se definește drept
excreție mai mică de 0.5mmol/1.73m2/24 ore.
Atunci când se suspectează existența unui sindrom de malabsorbție pentru grăsimi,
trebuie efectuat examenul de digestie al scaunului, drept ”gold standard” diagnostic al acestei
afectări [133].
 Tratament
Tratamentul suferinței articulare indusă de cristalele de oxalat de calciu se bazează pe
utilizarea simptomatică a AINS, colchicinei și corticosteroizilor. Acestea se utilizează în dozele
folosite și pentru tratamentul gutei, ținând cont și de potențialele efecte adverese ale acestora.
Cel mai bun tratament al bolii prin depuneri de oxalat de calciu este prevenția. Prin
urmare, el trebuie să se axeze pe tratamentul condiției care o generează.
Atunci când pacientul are, de exemplu, hiperoxalurie secundară insuficienței
pancreatice, trebuie să primească suplimente de enzime pancreatice. Tratamentul pacienților cu
hiperoxalurie primară se adresează reducerii producției endogene de oxalat, inițial prin
utilizarea vitaminei B6 în doze de 5-9mg/kg-corp [104].
Pacienții cu boală prin depunere de cristale de oxalat de calciu trebuie sa consume
minim 3 litri de lichide zilnic, pentru a reduce posibilitatea precipitării oxalatului în urină. Se
pot utiliza în același scop și inhibitori ai cristalizării oxalatului, de tipul fosfatului sau citratului,
în administrare orală.
Fig. 10. Resorbție subperiostală

cu creșterea densității minerale
osoase
364
Tabel 5. Manifestări sistemice ale bolii prin depuneri de oxalat
Organ Manifestare
Artrită
Condrocalcinoză a articulațiilor metacarpo-
și metatarso-falangiene
Articulații Stenoză spinală
Sinovită
Tenosinovită
Bursită
Necroză tubulară acută
Rinichi Fibroză interstițială
Nefrocalcinoză
Litiază renală
Aritmii
Disfuncție diastolică
Cord Anomalii valvulare
Fracție de ejecție alterată
Proces infiltrativ cardiac
Livedo reticularis
Piele Acrocianoza
Noduli si papule pe față și degete
Ulcerații care nu se vindecă
Ochi Depunere retiniană de oxalat
Demielinizare axonală
Nervi și mușchi Miopatii
Poliradiculoneuropatii
Periodontită
Dinți Rezorbția maxilarului
Mobilitate dentară crescută
Măduva osoasă Anemie rezistentă la eritropoetină
Fracturi
Pseudofracturi
Oase Osteoscleroză
Chiste osoase
Benzi metafizare de osteoscleroză
Densitate osoasă crescută
365
BIBLIOGRAFIE
1. Choi HK. Epidemiology of gout, In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH,
editors. Rheumatology. 2: Elsevier Mosby; 2015. p. 1549-54.
2. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB et al. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research
Database, 1990–1999. Ann Rheum Dis 2005; 64:267–72.
3. Annemans L, Spaepen E, Gaskin M et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and
management in general practice 2000-2005. Ann Rheum Dis. 2008; 67:960-966.
4. Cea Soriano L, Rothenbacher D, Choi HK et al. Contemporary epidemiology of gout in the UK general
population. Arthritis Res Ther. 13:R39 2011.
5. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the
National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10): 3136-3141.
6. Becker MA, King RA, Rotter JI et al. Hyperuricemia and gout. The genetic basis of common diseases,
Oxford University Press; 2002: 518-526.
7. Kottgen A, Albrecht E, Teumer A et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated
with serum urate concentrations. Nat Genet 2013;45: 145-54.
8. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Are joints affected by gout also affected by osteoarthritis? Ann Rheum
Dis 2007;66:1374-7.
9. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort
study. Br Med J 2008;336:309-12.
10. Choi HK, Ford ES, Li C et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout: the Third
National Health and Nutrition Examination Survey, Arthritis Rheum 2007;57:109-15.
11. Waller PC, Ramsay LE. Predicting acute gout in diuretic-treated hypertensive patients. J Hum Hypertens.
1989 Dec;3(6):457-61.
12. Choi HK, Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med 2005; 143:499–516.
13. 13 Terkeltaub RA. Pathogenesis of gouty inflammation. In: Klippel J H, Crofford L J, Stone J H, Weyand
C M, eds. Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Atlanta, GA: Arthritis Foundation; 2001:311-312.
14. Martinon F, Petrilli V, Mayor A et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3
inflammasome. Nature. 2006;440(7081):237–241.
15. Kingsbury SR, Conaghan PG, McDermott MF. The role of the NLRP3 inflammasome in gout. J Inflamm
Res. 2011;4:39-49.
16. Dalbeth N, Haskard DO. Mechanisms of inflammation in gout. Rheumatology (Oxford). 2005;44(9):1090-6.
17. Amaral FA, Costa VV, Tavares LD et al. NLRP3 inflammasome-mediated neutrophil recruitment and
hypernociception depend on leukotriene B(4) in a murine model of gout. Arthritis Rheum. 2012;64(2):474-84.
18. Chhana A, Dalbeth N. Structural joint damage in gout. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(5):291-309.
19. Edwards NL. Clinical gout, In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH,
editors. Rheumatology. 2: Elsevier Mosby; 2015. p. 1569-74.
20. Codreanu C. „Hiperuricemia și guta: epidemiologie, diagnostic, tratament”, Printgroup Serv., București,
2014, ISBN 978-973-0-18163-0.
21. Dalbeth N, Stamp L. Hyperuricaemia and gout: time for a new staging system? Ann Rheum Dis. 2014;
73(9):1598-600.
22. Chen LX, Schumacher HR. Current trends in crystal identification. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18(2):171-3.
23. Barthelemy CR, Nakayama DA, Carrera GF et al. Gouty arthritis: a prospective radiographic evaluation
of sixty patients. Skeletal Radiol. 1984;11(1):1-8.
24. Peiteado D, De Miguel E, Villalba A et al. Value of a short four-joint ultrasound test for gout diagnosis: a
pilot study. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(6):830-7.
25. W Zhang, Doherty M, Pascual E, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagno-
sis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics
(ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1301–1311.
26. Neogi T, Tim LT, Jansen A et al. 2015 Gout Classification Criteria An American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative, Arthritis & Rheumatology,
67 (10), 2015, 2557-2568.
27. Singh JA, Strand V. Gout is associated with more comorbidities, poorer health-related quality of life and
higher healthcare utilisation in US veterans. Ann Rheum Dis. 2008; 67(9):1310-6.
28. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 2005;
67(5): 1739-42.
29. Feig D I. The role of uric acid in the pathogenesis of hypertension in the young. J Clin Hypertens
(Greenwich). 2012;14(6):346-52.
30. Weisskopf MG, O’Reilly E, Chen H. Plasma urate and risk of Parkinson’s disease. Am J Epidemiol 2007;
166: 561-7.
366
31. Mehta TH, Goldfarb DS. Uric acid stones and hyperuricosuria. Adv Chronic Kidney Dis. 2012;19(6):413-8.
32. Juraschek S P, Miller E R 3rd, Gelber A C. Body mass index, obesity, and prevalent gout in the United
States in 1988-1994 and 2007-2010. Arthritis Care Res. 2013;65(1):127-32.
33. Rho Y H, Zhu Y, Choi H K. The epidemiology of uric acid and fructose. Semin Nephrol. 2011; 31(5):410-9.
34. Terkeltaub R. Management of gout and hyperuricemia, în: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS et al.
(editori), Rheumatology, ediția a II-a, Elsevier Mosby; 2015, p. 1575-82.
35. Doherty M, Jansen TL, Nuki G et al., Gout: Why is This Curable Disease so Seldom Cured? Ann Rheum
Dis. 2012; 71(11):1765-1770.
36. Martinon F, Petrilli V, Mayor A et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NLPR3
inflammasome. Nature 2006;440:237-41.
37. Pascual E, Sivera F. The required for disappearance of urate crystals from synovial fluid after successful
hypouricemic treatment relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis. 2007 Aug;66(8):1056-8.
38. Richette P, Doherty M, Pascual E et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the
management of gout, Ann Rheum Dis 2016;0:1–14.
39. Rees F, Hui M, Doherty M. Optimizing current treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10, 271–283.
40. Speed CA, Hazelman BL. Calcific tendinits of the shoulder. N Engl J Med 1999;340:1582-1584.
41. Jakhere SG, Yadav D, Vasuedo Bharambay H. Acute calcific tendinits of tibialis posterior tendon (TPT):
a rare site of involvement. Eur J Radiol Extra 2011;77:e17-e20.
42. Zibis AH, Giannis D, Malizos KN, et al. Acute calcific tendinitis of the longus colli muscle: case report
and review of the literature. Eur Spine J 2013;22(Suppl 3):434-438.
43. Mines D, Abbuhl SB. Hydroxyapatite pseudo-podagra in a young man: acute calcific periarthritis of the
first metatarsophalangeal joint. Am J Emerg Med 1996;14:180-182.
44. Codman EA. The shoulder. Boston: Todd, 1934.
45. Sandstrom C. Peritendinitis calcarea: a common disease of middle life – its diagnosis, pathology and treat-
ment. AJR 1938;40:1-21.
46. Pederson HE, Key JA. Pathology of calcareous tendinitis and subdeltoid bursitis. Arch Surg 1951;62:50-63.
47. Resnick D. Calcium hydroxyapatite crystal deposition disease. In: Resnick D, Niawayama G, eds. Diagno-
sis of bone and joint disorders. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 1988:1733-1764.
48. Upton SJ, Beall DP, Ly MJQ, et al. Hydroxiapatite deposition disease. Military Med Radiol Corner
2006;171.
49. Hayes CW, Rosenthal DI, Plata MJ, et al. Calcific tendinitis in unusual sites associated with cortical bone
erosion. AJR 1987;149:967-970.
50. Klontzas ME, Vassalou EE, Zibis AH, et al. Hydroxyapatite deposition disease around the hip: outcomes
of CT-guided treatment. Diagn Interv Radiol 2016; DOI 10.5152/dir.2016.15616 (epub ahead of print).
51. McCarty DJ, Halverson PB, Carrera GF, et al. “Milwaukee shoulder”: association of microspheroids con-
taining hydroxyapatite crystals, active collagenase and neutral protease with rotator cuff defects: I. Clini-
cal aspects. Arthritis Rheum 1981;24:464-490.
52. Hayes CW, Conway WF. Calcium hydroxyapatite deposition disease. RadioGraphics 1990;10:1031-1048.
53. Fam AG. What is new about crystals other than monosodium urate? Curr Op Rheumatol 2000;12:228-234.
54. Rosenthal AK, Ryan LM. Calcium pyrophosphate crystal deposition disease, pseudogout, and articular
chondrocalcinosis. In: Arthritis and Allied Conditions, 15th ed, Koopnan, WJ, Moreland, LW (Eds), Lip-
pincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2005;2373.
55. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition.
Part I: terminology and diagnosis. Ann Rheum Dis 2011;70:563.
56. Roshenthal AK. Pseudogout. Presentation, natural history, and associated conditions. In: Crystal-induced
Arthropathies: Gout, Pseudogout and Apatite-associated Syndromes, Wortmann RL, Schumacher HR Jr,
Becker MA, Ryan LM (Eds), Taylor & Francis Group, New York 2006;p99.
57. Lassoued S. La chondrocalcinose du sujet ágé. In Rhumatologie du sujet ágé, Laroche M (editor) Serdi
Edition, Paris 2002;63-71.
58. O'Duffy JD. Clinical studies of acute pseudogout attacks: comments on prevalence, predispositions, and
treatment. Arthritis Rheum 1976;19 Suppl 3:349-351.
59. Dieppe PA, Aleander GJM, Jones HE, et al. Pyrophosphate arthropathy: A clinical and radiological study
of 105 cases. Ann Rheum Dis 1982;41:370-371.
60. Fam AG, Topp JR, Stein HB, et al. Clinical and roentgenographic aspects of pseudogout: A study of 50
cases and review. Can Med Assoc J 1981;124:544-545.
61. Gaucher A, Pourel J, Faure G. Les chondrocalcinoses articulaires diffuses héreditaires. Rev Rhum
1977;44:407-414.
62. Jones AC, Chuck AJ, Arie EA, et al. Diseases associated with calcium pyrophosphate deposition disease.
Semin Arthritis Rheum 1992;22:188-189.
367
63. Clinical manifestations and diagnosis of calcium pyrophosphate crystal deposition (CPPD) disease. Up-
ToDate; 2016:Topic 1668,Version 13.0.
64. Puechal X. Hémochromatose génétique : pourquoi la découverte du gène HLA H intérese-t-elle le rhuma-
tologue? Rev Rhum 1997;64:609-611.
65. McGill PE, Grange AT, Royston C. Chondrocalcinosis in primary hyperparathyroidism. Influence of par-
athyroid activity and age. Scand J Rheum 1984;13:56-58.
66. Praet JP, Courtens W, Verbruggen LA, et al. Adult hypophosphatasia in aged patient. Clin Exp Rheumatol
1997;15:453-454.
67. Punzi L, Calo L, Schiavon F, et al. Chondrocalcinosis is a feature of Gitelman's variant of Bartter's syn-
drome. A new look at the hypomagnesemia associated with calcium pyrophosphate dihydrate crystal dep-
osition disease. Rev Rhum Engl Ed 1998;65:570-571.
68. Cobeta-Garcia JC, Gascon A, Iglesias E, et al. Chondrocalcinosis and Gitelman's syndrome. A new asso-
ciation?. Ann Rheum Dis 1998;57:747-748.
69. Luzar MJ, Altawil B. Pseudogout following intra-articular injection of sodium hyaluronate. Arthritis
Rheum 1998;41:939.
70. Malnick SDH, Ariel-Ronen S, Evron E, et al. Acute pseudogout as a complication of pamidronate. Ann
Pharmacother 1997;31:499.
71. Williams CJ, Zhang Y, Timms A, et al. Autosomal dominant familial calcium pyrophosphate dihydrate
deposition disease is caused by mutation in the transmembrane protein ANKH. Am J Hum Genet
2002;71:985-987.
72. Pendleton A, Johnson MD, Hughes A, et al. Mutations in ANKH cause chondrocalcinosis. Am J Hum
Genet 2002;71:933-936.
73. Ho AM, Johnson MD, Kingsley DM. Role of the mouse ank gene in control of tissue calcification and
arthritis. Science 2000;289:264-267.
74. Zhang Y, Johnson K, Russell RG, et al. Association of sporadic chondrocalcinosis with a -4-basepair G-
to-A transition in the 5'-untranslated region of ANKH that promotes enhanced expression of ANKH protein
and excess generation of extracellular inorganic pyrophosphate. Arthritis Rheum 2005;52:1109-1112.
75. Rachow L, Ryan L. Adenosine triphosphate pyrophosphohydrolase and neutral inorganic phosphate in
pathologic joint fluids. Arthritis Rheum 1985; 28:1282-1284.
76. Tenenbaum J, Muniz O, Schumacher HR, et al. Comparison of pyrophosphohydrolase activities from ar-
ticular cartilage in calcium pyrophosphate deposition disease and primary osteoarthritis. Arthritis Rheum
1981; 24:491-494.
77. Ryan LM, Wortmann RL, Karas B, et al. Cartilage nucleoside triphosphate (NTP) pyrophosphohydrolase:
I. Identification as an ectoenzyme. Arthritis Rheum 1984; 27:911-915.
78. Rosenthal AK, Ryan LM. Crystal arthritis: calcium pyrophosphate deposition-nothing “pseudo” about it!
Nat Rev Rheumatol 2011;7:257.
79. Bilezikian JP, Connor TB, Aptekar R et al. Pseudogout after parathyroidectomy. Lancet 1973;1:1445.
80. Cabre P, Pascal-Moussellard H, Kaidomar S, et al. Six cases of cervical ligamentum flavum calcification in
Blacks in the French West Indies. Joint Bone Spine 2001;68:158-161.
81. Muthukumar N, Karuppaswamy U. Tumoral calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease of the
ligamentum flavum. Neurosurgery 2003;53:103-106.
82. Adamson TC, Resnik CS, Guerra J et al. Hand and wrist arthropathies of hemochromatosis and calcium
pyrophosphate deposition disease: distinct radiographic features. Radiology 1983;147:377-379.
83. McCarty, DJ. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease. Arthritis Rheum 1976;19 Suppl
3:275-279.
84. Bong D, Bennett R. Pseudogout mimicking systemic disease. JAMA 1981;246:1438-1442.
85. Bennett RM, Mall JC, McCarty DJ. Pseudogout in acute neuropathic arthropathy: A clue to pathogenesis.
Ann Rheum Dis 1974; 33:563-567.
86. Gerster JC, Vischer TL, Fallet GH. Destructive arthropathy in generalized osteoarthritis with articular
chondrocalcinosis. J Rheumatol 1975;2:263-268.
87. Richards AJ, Hamilton EB. Destructive arthropathy in chondrocalcinosis articularis. Ann Rheum Dis
1974;33:196-198.
88. Gerster JC, Lagier R, Boivin G, et al. Carpal tunnel syndrome in chondrocalcinosis of the wrist. Clinical
and histologic study. Arthritis Rheum 1980;23:925-929.
89. Gordon C, Swan A, Dieppe P. Detection of crystals in synovial fluids by light microscopy: sensitivity and
reliability. Ann Rheum Dis 1989;48:736-741.
90. Schumacher HR, Sieck MS, Rothfuss S, et al. Reproducibility of synovial fluid analysis. A study among
four laboratories. Arthritis Rheum 1986;29: 770-771.
91. Hasselbacher P. Variation in synovial fluid analysis by hospital laboratories. Arthritis Rheum 1987;30:637-
639.
368
92. Bjelle A, Crocker P, Willoughby D. Ultra-microcrystals in pyrophosphate arthropathy. Acta Med Scand
1980;207:89.
93. Martel W, Champion CK, Thompson GR, et al. A roentgenologically distinctive arthropathy in some pa-
tients with the pseudogout syndrome. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970;109:587-588.
94. Frediani B, Filippou G, Falsetti P, et al. Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition
disease: ultrasonographic criteria proposed. Ann Rheum Dis 2005;64:638.
95. Rosenthal AK, Ryan LM. Probenecid inhibits transforming growth factor-beta 1 induced pyrophosphate
elaboration by chondrocytes. J Rheumatol 1994;21:896.
96. Ryan LM. The ank gene story. Arthritis Res 2001;3:77-81.
97. Alvarellos A, Spilberg I. Colchicine prophylaxis in pseudogout. J Rheumatol 1986; 13:804-808.
98. Hamilton EB, Bomford AB, Laws JW, et al. The natural history of arthritis in idiopathic haemochromato-
sis: Progression of the clinical and radiological features over ten years. Q J Med 1981; 50:321.
99. van Geertruyden J, Kinnaert P, Frederic N, et al. Effect of parathyroid surgery on cartilage calcification.
World J Surg 1986; 10:111.
100. Glass JS, Grahame R. Chondrocalcinosis after parathyroidectomy. Ann Rheum Dis 1976; 35:521-525.
101. Pritchard MH, Jessop JD. Chondrocalcinosis in primary hyperparathyroidism. Ann Rheum Dis 1977;
36:146.
102. Smilde TJ, Haverman JF, Schipper P, et al. Familial hypokalemia/hypomagnesemia and chondrocalcinosis.
J Rheumatol 1994;21:1515-1522.
103. Doherty M, Dieppe PA. Double blind, placebo controlled trial of magnesium carbonate in chronic pyro-
phosphate arthropathy. Ann Rheum Dis 1983;42(Suppl):106.
104. Lorenz EC, Michet CJ, Milliner DS, et al. Update on oxalate crystal disease. Curr Rheumatol Rep
2014;15(7):340-344.
105. van Woerden CS, Groothoff JW, Wanders RJ, et al. Primary hyperoxaluria type 1 in The Netherlands:
prevalence and outcome. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(2):273–279.
106. Cornelis T, Bammens B, Lerut E, et al. AA amyloidosis due to chronic oxalate arthritis and vasculitis in a
patient with secondary oxalosis after jejunoileal bypass surgery. Nephrol Dial Transplant.
2008;23(10):3362–3364.
107. Dobbins JW, Binder HJ. Importance of the colon in enteric hyperoxaluria. N Engl J Med. 1977;296(6):298–
301.
108. Kumar R, Lieske JC, Collazo-Clavell ML, et al. Fat malabsorption and increased intestinal oxalate ab-
sorption are common after Roux-en-Y gastric bypass surgery. Surgery. 2011;149(5):654–661.
109. Hylander E, Jarnum S, Jensen HJ, et al. Enteric hyperoxaluria: dependence on small intestinal resection,
colectomy, and steatorrhoea in chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroen-
terol.1978;13(5):577–588.
110. Hueppelshaeuser R, von Unruh GE, Habbig S, et al. Enteric hyperoxaluria, recurrent urolithiasis, and
systemic oxalosis in patients with Crohn's disease. Pediatr Nephrol. 2012;27(7):1103–1109.
111. Ciacci C, Spagnuolo G, Tortora R, et al. Urinary stone disease in adults with celiac disease: prevalence,
incidence and urinary determinants. J Urol. 2008;180(3):974–979.
112. Cartery C, Faguer S, Karras A, et al. Oxalate nephropathy associated with chronic pancreatitis. Clin J Am
Soc Nephrol. 2011;6(8):1895–1902.
113. Rahman N, Hitchcock R. Case report of paediatric oxalate urolithiasis and a review of enteric hyperox-
aluria. J Pediatr Urol. 2010;6(2):112–116.
114. Sarica K, Akarsu E, Erturhan S, et al. Evaluation of urinary oxalate levels in patients receiving gastroin-
testinal lipase inhibitor. Obesity (Silver Spring) 2008;16(7):1579–1584.
115. Lieske JC, Swift HS, Martin T, et al. Renal epithelial cells rapidly bind and internalize calcium oxalate
monohydrate crystals. Proc Natl Acad Sci. 1994;91:6987–6991.
116. Lieske JC, Toback FG. Regulation of renal epithelial cell endocytosis of calcium oxalate monohydrate
crystals. Am J Physiol. 1993;264:F800–F807.
117. Hammes MS, Lieske JC, Pawar S, et al. Calcium oxalate monohydrate crystals stimulate gene expression
in renal epithelial cells. Kidney Int. 1995;48:501–509.
118. Lieske JC, Walsh-Reitz MM, Toback FG. Calcium oxalate monohydrate crystals are endocytosed by renal
epithelial cells and induce proliferation. Am J Physiol. 1992;262:F622–F630.
119. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. Primary hyperoxaluria Type 1: indications for screening and
guidance for diagnosis and treatment. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(5):1729–1736.
120. Kohn NN, Hughes RE, Mc CD, et al. The significance of calcium phosphate crystals in the synovial fluid
of arthritic patients: the “pseudogout syndrome”. II. Identification of crystals. Ann Intern
Med.1962;56:738–745.
121. Sarraf P, Kay J, Reginato AM. Non-crystalline and crystalline rheumatic disorders in chronic kidney dis-
ease. Curr Rheumatol Rep. 2008;10(3):235–248.
369
122. Verbruggen LA, Bourgain C, Verbeelen D. Late presentation and microcrystalline arthropathy in primary
hyperoxaluria. Clin Exp Rheumatol. 1989;7(6):631–633.
123. Maldonado I, Prasad V, Reginato AJ. Oxalate crystal deposition disease. Curr Rheumatol Rep.
2002;4(3):257–264.
124. Rosenthal A, Ryan LM, McCarty DJ. Arthritis associated with calcium oxalate crystals in an anephric
patient treated with peritoneal dialysis. JAMA.1988;260(9):1280–1282.
125. Mookadam F, Smith T, Jiamsripong P, et al. Cardiac abnormalities in primary hyperoxaluria. Circulation.
2010;74(11):2403–2409.
126. Munir WM, Sharma MC, Li T, et al. Retinal oxalosis in primary hyperoxaluria type 1. Retina.
2004;24(6):974–976.
127. Galloway G, Giuliani MJ, Burns DK, et al. Neuropathy associated with hyperoxaluria: improvement after
combined renal and liver transplantations. Brain Pathol. 1998;8(2):247–251.
128. Panis V, Tosios KI, Gagari E, et al. Severe periodontitis in a patient with hyperoxaluria and oxalosis: a
case report and review of the literature. J Periodontol. 2010;81(10):1497–1504.
129. Behnke B, Kemper MJ, Kruse HP, et al. Bone mineral density in children with primary hyperoxaluria type
I. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(11):2236–2239.
130. Bacchetta J, Fargue S, Boutroy S, et al. Bone metabolism in oxalosis: a single-center study using new
imaging techniques and biomarkers. Pediatr Nephrol. 2010;25(6):1081–1089.
131. Aydin NE, Usta U. Oxalate deposition in tissues. Nephrol Dial Transplant 2004;19(5):1323–1324.
132. Bakshi NA, Al-Zahrani H. Bone marrow oxalosis. Blood. 2012;120(1):8.
133. Sinha MK, Collazo-Clavell ML, Rule A, et al. Hyperoxaluric nephrolithiasis is a complication of Roux-en-
Y gastric bypass surgery. Kidney Int. 2007;72(1):100–107.
370
CAPITOLUL XV.
ARTRITE INFECȚIOASE ȘI AMILOIDOZELE
27. ARTRITE INFECȚIOASE
Florian Berghea
Sub denumirea de artrite infecțioase sunt grupate infecțiile articulațiilor cauzate de

bacterii, mycobacterii, virusuri, fungi sau chiar organisme mai complexe. Atunci când infecția
este cauzată de o bacterie se folosește termenul de artrită septică. Deși eforturile de idedntificare
a agentului causal rămân deseori fără rezultat, artritele infecțioase solicită o atitudine agresivă
de diagnostic și terapie datorită potențialului distructiv ridicat în majoritatea cazurilor.
A. ARTRITELE SEPTICE (BACTERIENE)
 Epidemiologie
Incidenta anuala a artritelor septice este calculată la aproximativ 2-10 cazuri la 100.000
locuitori fiind mai crescută în cazul pacienților protezați articular sau a celor cu Poliartrită
Reumatoidă – unde incidența poate ajunge la 70 de cazuri la 100.000 locuitori. În general unul din
zece pacienți ce se prezintă în urgență pentru o artrită acută este descoperit cu artrită septică [1, 3].
Mortalitatea este în aceste situații în jur de 10-15% cu vindecare integrală în mai puțin de
jumătate din cazuri [1]. În cazul artritelor virale incidența este mai mare dar evoluția este de
regulă mai ușoară.
Factorii predispozanți ai artritei septice sunt grupați în factori ce implică deficiențe de
apărare (fie generalizate la nivelul întregului organism fie localizate numai la nivelul
articulației) și factori ce favorizează accesul agentului patogen la nivelul articulației. In prima
categorie trebuie menționați: vârstele extreme (în special vârsta peste 65 de ani), utilizarea
imunosupresoarelor (inclusiv a corticosteroizilor), situațiile cu răsunet pe apărarea articulară
(cum ar fi diabetul zaharat, poliartrita reumatoidă sau protezările articulare), alcoolismul sau
traiul într-un mediu socio-economic precar [2]. În a doua categorie menționăm: intervențiile
ortopedice, infecțiile trenante sau extinse (mai ales cele din zona pielii), traumatismele deschise.
Prezența unuia sau a mai multor factori predispozanți crește riscul leziunilor ireversibile ca și
al prognosticului infaust. Prezența unei sinovite ample (generată nu numai de poliartrita
reumatoida dar și de boala artrozică) este un factor local important de dezvoltare a artritei
infecțioase și explică de ce o anume articulație este afectată în condițiile în care cele învecinate
sau cea controlaterală sunt indemne [4].
Artritele septice sunt în majoritate monomicrobiene. Agenții cauzatori cel mai des
întâlniți sunt: Stafilococul auriu (40-70% din cazuri) și Streptococul (20% din cazuri; în special
371
cel hemolitic de grup A). La adultul sub 30 de ani gonococul este cauza cea mai frecventă de
artrită septică (1 din 200 de pacienți cu gonoree dezvoltă și artrită septica cu gonococ [5]). La
copil boala este mai frecvent cauzată de Haemophilus influenze și Stafilococul auriu.
 Patologie
Cel mai frecvent mod de însămânțare microbiană a unei articulații este pe calea
torentului circulator de la nivelul unui focar infecțios situat la distanță. Acest focar poate fi
reprezentat de un abces dentar, de un focar penumonic, de un abces la nivelul pielii sau țesutului
subcutantat, de un focar endocarditic etc. Localizarea sursei primare de răspândire a infecției
trebuie să fie în centrul efortului de diagnostic deoarece aici sunt șanse mai mari de identificare
a agentului patogen. Progresia infecției de la un focar osteomielitic de vecinătate este rara la
adult și mai frecvent întâlnită în cazul copilului (explicația acestei diferențe constă în
particularitățile vasculare locale ce permit pasajul microbian pe perioada funcționării
cartilajelor de creștere); progresia de la alte focare de vecinătate din afara osului se poate întâlni
la orice vârstă. Infectarea iatrogenă este rară dar încă întâlnită ca și infectarea prin traumatism
deschis.
Procesul distructiv articular începe în practică foarte repede: în 72 de ore de la
însămânțare se constituie deja leziuni necrotice extensive la nivelul sinoviei. Această evoluție
fulminantă netratată împiedica recuperarea integrala a articulației chiar și în cazul sterilizării.
In primele etape lichidul sinovial, bogat în elemente nutritive și sărac în celule ale sistemului
imun, asigură un mediu propice multiplicării microbiene. Ulterior se produce o activare a
releelor chemotactice cu multiplicarea celulelor imune în lichid (o creștere de la 400 la 150.000
celule pe mm³), stimularea proliferării celulelor sinoviale și dezvoltarea panusului sinovial. În
stadiile avansate lichidul sinovial devine încărcat cu enzime litice, Matrix Metalo Proteinaze -
MMP, fracțiuni C3a, C5a și toxine bacteriene, toate acestea combinând o acțiune distructivă la
nivelul structurilor articulare.
Modul de prezentare diferă în funcție de vârsta și statusul imun al gazdei. La copil
predomină elementele sistemice ca febra și alterarea stării generale ce pot ascunde leziunea
cauzatoare. La adult semnele generale sunt mai puțin pronunțate (mai frecvent apare febră,
foarte rar se ajunge la 39°C și chiar și mai rar se raportează frisoanele) predominând, însă,
elementele locale. O valoare semiologică deosebită o are durerea articulară: aceasta este redusă
sau chiar absentă la repaus dar devine extremă la palpare sau încărcarea mecanică. Articulația
poate fi tumefiată, caldă, cu eritem la nivelul tegumentului supraiacent dar aceste semne pot fi
uneori slab exprimate. Cel mai des afectarea este monoarticulară: genunchiul fiind implicat în
aproximativ jumătate din cazuri; glezna, șoldul și pumnul fiind următoarele implicate în ordinea
frecvenței. Afectarea poliarticulară (în care genunchiul este în continuare cel mai des implicat)
apare în 10 - 20% din cazuri asociind de obicei o afectare preexistentă poliarticulară (cum ar fi
în poliartrita reumatoidă, gută sau condrocalcinoză), o apărare antiinfecțioasă deficitară [6] sau
o afectare virală [7]. Evaluarea structurilor musculotendinoase poate aduce elemente
suplimentare de susținere a diagnosticului: tenosinovita, bursita sau leziunile tegumentare pot
completa tabloul clinic.
372
Articulația afectată trebuie rapid investigată imagistic pentru evidențierea eventualelor
modificări în spațiul articular: evaluarea ecografică este rapidă, neiradiantă și oferă informații
valoroase în special în cazul articulațiilor superficiale care pot fi evaluate suplimentar pentru
prezenta semnalului Doppler indicator de sinovită sau tenosinovită activă; de asemenea,
ecografia musculoscheletală permite puncționarea controlată, sub ecran, a eventualelor colecții
– etapa crucială în diagnosticarea artritelor septice. Totuși ecografia aduce informații extrem de
limitate despre articulațiile profunde (cum este șoldul) și despre afectarea osului; de aceea este
de preferat ca examinarea radiologică să se realizeze complementar cu cea ecografică, în aceeași
etapă de diagnostic. Deși modificările radiologice apar tardiv și anunță prezenta distrugerilor
ireversibile (leziuni cartilaginoase cu îngustarea neomogenă a spațiilor articulare, distrugeri
osoase parcelare, demineralizare difuză, leziuni ovalare intraosoase sugestive pentru
însămânțări locale și în final deformări și ankiloză) trebuie ținut cont că rareori pacientul se
prezintă la timp pentru evitarea apariției acestora. Evaluările radiologice sunt utile în special în
cazul protezelor suspicionate a fi infectate. Sub nici o formă, o imagine radiologică normală nu
poate contrazice absolut diagnosticul de artrită septică. Computer tomografia si Rezonanta
Magnetică (cu energie cât mai înaltă, de preferat peste 3T) aduc informații suplimentare dar
costurile sunt justificate în special pentru articulațiile axiale (coloană vertebrală sau articulații
sacroiliace) și mai puțin pentru articulațiile periferice. Scintigrafia osoasă este recomandată
numai în caz de afectare sacroiliacă; tehnica este sensibilă dar nu suficient de specific pentru a
fi considerate de primă intenție.
Imediat după evaluarea imagistică trebuie realizată aspirația lichidului sinovial din
articulațiile implicate. Procedura trebuie realizata în condiții de asepsie riguroasă pentru a
preveni însămânțările accidentale fie ale articulației fie ale lichidului aspirat. In caz de artrită
septică lichidul este opalin până la franc purulent cu un număr mare de leucocite: 50% din
cazurile de artrită septică pot avea peste 100.000 leucocite pe mm3 dar cazurile cu mai puțin de
50.000 de leucocite pe mm3 nu sunt rare [17]. Microscopia optică și cea în lumină polarizată
trebuie realizate în urgență pentru identificarea cristalelor de acid uric sau pirofosfat de calciu
ce pot coexista cu artrita septică [16]. Evaluarea biochimică a lichidului sinovial relevă de
obicei un nivel scăzut al glucozei, nivel crescut pentru sărurile de acid lactic [8, 15] și
procalcitonină.
In ciuda etiologiei infecțioase identificarea agentului patogen este dificilă: trebuie ținut
cont de capacitatea limitată a microorganismelor de a rezista în lichidul sinovial la variații mari
de temperatură – odată recoltat, lichidul sinovial trece rapid de la temperatura corpului (în jur
de 35 – 37°C în funcție de articulație) la cea a mediului ambiant (recomandat în jur de 22°C în
mediul spitalicesc). Din acest motiv culturile din lichidul sinovial trebuie în mod obligatoriu
însămânțate la patul bolnavului. Culturile din lichidul sinovial sunt pozitive pentru gonococ in
20-50% din cazuri cu condiția însămânțării lor la patul bolnavului, pentru cazurile non-
gonococice culturile se pozitivează în majoritatea cazurilor cu excepția pacienților tratați
antimicrobian în prealabil sau a infecțiilor cu tulpini de streptococi sau mycoplasme. În cazul
mycobacteriilor sau fungilor cultura sinovială este mai valoroasă decât hemocultura dar nu se
indică de rutină efectuarea biopsiei sinoviale ci numai în cazuri selecționate. La rândul lor
hemoculturile sunt pozitive în mai puțin de jumătate din cazuri, succesul lor fiind legat de
pasajul bacterian prin sânge, pasaj ce poate fi inexistent la momentul examinării pacientului.
373
Hemoleucograma poate fi normală la aproximativ o treime din cazuri sau chiar și la
jumătate din cazuri dacă se asociază Poliartrita Reumatoidă [8]. Prezența leucocitozei este
indicatoare pentru o posibilă patologie infecțioasă; valorile VHS și CRP sunt de obicei crescute
dar cea din urmă este mai sugestivă pentru o posibilă infecție [19]; dimpotrivă, valori ale CRP
sub 2 mg/dL sunt extrem de rare în artrita septică [17]. Nivelul procalcitoninei plasmatice crește
rapid în afectările bacteriene și este scăzut în afectările virale. Se recomandă evaluarea
sistematică a afectărilor de organ – creatinina serică, enzimele hepatice și nivelul electroliților
– insuficiența renală sau hepatică anunță un pronostic rezervat [18]. Atunci când sunt
disponibile analizele PCR (Ploymerase Chain Reaction) ajută la identificarea agentului
patogen. Se recomandă utilizarea PCR în special în cazurile pacienților ce se prezintă cu un
istoric de terapie antibiotică incompletă și ineficientă, atunci când se suspectează infecție cu
mycoplasma, chlamidia sau borelia burgdorferi (Boala Lyme) [8].
In primul rând trebuie stabilită natura infecțioasă sau non-infecțioasă a afecțiunii. Din
rândul suferințelor infecțioase trebuie stabilit dacă discutăm de o artrită bacteriană
(gonococică sau non-gonococică), virală, fungică, mycobacteriană sau produsă de spirochete
(detalii mai jos). În principiu artritele gonococice sunt mai degrabă poliartrite migratorii, apar
la tineri, asociază manifestări tegumentare și tenosinovite fiind foarte greu identificate în
cultură [17] spre deosebire de artritele bacteriene nongonococice care afectează mai des
vârstele extreme, sunt monoarticulare, au rareori implicări extraarticulare și pot fi identificate
în culturi în până la 95% din cazuri. Artritele produse de mycobacterii sunt de regulă mai
trenante, au un istoric mai îndelungat și asociază elemente sistemice importante: scădere
ponderală, subfebrilități prelungite, transpirații nocturne. Boala Lyme va fi luată în
considerare în special în regiunile endemice, în prezența unui istoric de afectare tegumentară
relevantă (leziuni tegumentare eritematoase de mari dimensiuni cu dispariție spontană), mai
ales dacă sunt prezente tulburări de ritm și de conducere sau manifestări neurologice. In cazul
afectărilor non-infecțioase trebuie luate în considerare artrite induse de microcristale (cu care
artritele septice pot, totuși, coexista); în ambele situații avem de a face cu un debut rapid,
articulații extrem de dureroase, calde și un nivel crescut al reactanților de fază acută –
diferențierea o face microscopia optică și cu lumină polarizată (ce poate identifica cristalele
din lichidul sinovial), răspunsul bun la colchicină (în cazul gutei), imaginile de dublu contur
și hiperecogenicitate intracartilaginoasă (la examinarea ecografică) aferente artritelor prin
microcristale [20]. Extinzând aria posibilelor diagnostice diferențiale trebuie luate în
considerare poliartrita reumatoidă, spondilartritele, lupusul eritematos sistemic, sarcoidoza,
hemartrozele, neoplaziile locale sau deranjamentele articulare (fracturi, leziuni meniscale).
De o importanță deosebită este identificarea posibilul focar inițial de multiplicare bacteriană
– odată identificat, acesta oferă date importante privind germenul implicat și terapia adecvată,
reprezentând o țintă terapeutică.
 Tratament
Artrita septică este o urgență medicală – de rapiditatea instituirii terapiei eficace ține
salvarea structurii și funcționalității articulației implicate. In cazul în care suspiciunea de artrită
septică este mare se recomandă fără întârziere începerea terapiei antibiotice i.v. Sub nici o formă
374
lipsa febrei, a leucocitozei sau culturile negative nu se pot constitui în contraargumente pentru
această atitudine. De asemenea nu se recomandă imobilizarea articulației în pansament gipsat
pentru că astfel nu va mai fi posibilă evaluarea leziunilor. Evacuarea lichidului infectat,
repetitivă dacă se impune, eventual însoțită de spălarea articulației cu soluție salină este primul
pas terapeutic indicat de comitetele de experți [21]. Dacă excesul de lichid articular diminuă de
la o aspirație la alta sau dacă numărul celulelor albe din acesta diminuă; vom continua pe această
cale, în cazul în care după 7 zile de aspirații repetitive nu se schimbă nimic în ritmul de refacere
a lichidului sinovial sau în compoziția acestuia se va trece la drenajul chirurgical. Se recomandă
abținerea de la administrarea soluțiilor terapeutice intraarticular câtă vreme nu există date care
să susțină efectul pozitiv al acestor intervenții.
Se va începe cu administrarea i.v. a antibioticelor (de obicei în asociere) selectate pe
baza datelor de risc și a elementelor clinice evidente. Regula de aur este să se folosească un
antibiotic care acoperă Stafilococul auriu pentru toți pacienții la care (încă) nu avem
identificarea pozitivă a agentului patogen iar ulterior să adăugăm un al doilea antibiotic în
funcție de identificările de laborator. În lipsa datelor de colorație Gram se recomandă
Vancomicină (eventual asociată cu cefalosporine de generația a treia în cazul persoanelor
imunocompromise). În cazul cocilor Gram pozitivi se începe cu Vancomicină 1g la 12 ore, în
cazul bacililor Gram negativi se începe cu cefalosporine de generația a treia (Ceftriaxonă 2g pe
zi sau Ceftazidimă 1-2 g la fiecare 8 ore). În caz de alergie la cefalosporine se poate apela la
asocierea de Gentamicină si Ciprofloxacin. Durata terapiei trebuie ajustată în funcție de evoluția
clinică și biologică – în principiu se vor administra antibioticele i.v. timp de 14 zile urmate de
minim 14 zile p.o. dar se poate ajunge și la trei luni de terapie antibiotică.
Utilizarea antitermicelor și a AINS pare să aducă beneficii. Studiile arată o durată mai
scurtă a bolii și o reducere a amplitudinii leziunilor ireversibile în cazul utilizării concomitente
de Dexametazonă la copil [22] și Bisfosfonați (adăugate la antibiotice) [23].
Prognosticul ține de patologia asociată (prezența factorilor de risc crește durata până la
vindecare și riscul de deces) dar și de rapiditatea și corectitudinea adoptării atitudinilor medicale
specifice. Mortalitatea generală este de aproximativ 15% dar aceasta poate ajunge la 50% din
cazuri dacă vorbim de afectare poliarticulară cu Stafilococul auriu.
B. TUBERCULOZA MUSCULOSCHELETALĂ
Tuberculoza continuă să fie o afecțiune larg răspândită global fiind diagnosticată în 2014
la 9.6 Milioane de persoane (conform OMS); dintre aceștia 1.5 milioane de cazuri au decedat
(aproximativ o treime dintre acestea prezentau confecție HIV). Se apreciază ca în fiecare an
apar în jur de 0.5 milioane de cazuri cu bacili înalt rezistenți la terapiile antituberculoase dar
numai o treime dintre acestea sunt identificate. Majoritatea infecțiilor TBC se localizează
pulmonar, localizarea musculoscheletală acoperă până la 3% din totalul cazurilor. Trebuie avut
în vedere că 90% din cazurile de TB activă provin din infecții latente reactivate ceea ce
subliniază rolul screeningului TB. Focii de bacili dormanzi se formează în cursul perioadelor
de bacteriemie și se activează în caz de malnutriție, imunosupresie sau simpla înaintare în
vârsta. În ultima vreme folosirea terapiei biologice anti TNF a crescut rata apariției tuberculozei
de 3-4 ori la utilizatori – din acest motiv evaluarea TB latente înainte de începerea terapiei
biologice este obligatorie. Pentru tuberculoza musculoscheletală procesul de activare a
tuberculozei latente are loc mai cu seamă în primul an după un episod TB pulmonar și aproape
375
niciodată nu presupune extensie directă de la un focar activ din vecinătate. Dezvoltarea
granulomului tuberculos urmează aceiași pași în cazul TB musculoscheletale ca și în cazul celei
pulmonare; în final se dezvoltă leziunea cu centru necrotic cazeos înconjurat de celule gigante
multinucleare, celule epitelioide și o coroană de limfocite dispuse periferic.
Clinica tuberculozei musculoscheletale este mai cu seamă slab exprimată: la
aproximativ 2/3 din cazuri stările subfebrile, pierderea în greutate, astenia persistentă și
transpirațiile nocturne rămân nesesizate și întârzie diagnosticul perioade lungi. Jumătate din
cazurile musculoscheletale asociază și afectare pulmonară; dintre toate cazurile de TB
musculoscheletală aproximativ jumătate sunt localizate la nivelul coloanei vertebrale. Tabloul
clinic poate îmbrăca forma spondilitei, artritei (infecțioase sau inflamatorii) și osteomielitei
tuberculoase.
Spondilita tuberculoasă (Morbul Pott) afectează în special zona toracică inferioară și
cea lombară superioară cu extensie anterioară între ligamentul anterior și corpul vertebrelor.
Eroziunea osoasă este mai lentă decât în cazul afectării infecțioase non-tuberculoase și se
continuă cu prăbușirea anterioară a platoului vertebral și formarea cifozei caracteristice.
Pacientul este trezit de durere în cursul nopții și poate prezenta compresiuni ale traiectelor
nervoase cu simptomatologie consecutivă. Reacția inflamatorie prelungită dar de intensitate
scăzută conduce frecvent la formarea unui abces rece (conținând ser, leucocite, material
caseos, detritusuri osoase și bacili) în zonele învecinate [24]. Uneori pacienții adoptă un mers
specific cu pași mici pentru a reduce șocurile vertebrale. Pericolul cel mai mare este
reprezentat de apariția leziunilor neurologice identificabile în 40 – 70% din cazuri odată cu
prezentarea la medic [13].
Artrita infecțioasă tuberculoasă (reprezintă aproximativ 30% din cazurile de TB
musculoscheletală) este îndeosebi monoarticulară afectând mai cu seamă șoldul sau genunchiul.
Asociază durere, redoare și modificare arhitecturală consecutivă producției crescute de lichid
sinovial dar căldura și eritemul local de obicei lipsesc. O treime dintre pacienți prezintă și semne
generale de boală cu astenie și scădere ponderală. Spre deosebire de artritele septice,
tuberculoza articulară distruge mai tardiv cartilajul.
Artrita inflamatorie tuberculoasă apare sub forma unei poliartrite acute, simetrice în
însoțirea unei forme de obicei severe de TB pulmonară. Nu se evidențiază bacili la nivelul
articulațiilor inflamate ceea ce sugerează un mecanism mai degrabă reactiv. Terapia afectării
pulmonare aduce și rezoluția leziunilor articulare.
Osteomielita tuberculoasă este o manifestare rară a bolii. Poate fi afectat orice os dar
mai frecvent leziunile apar la tibie, femur și oasele mici ale mâinii sau piciorului. Se prezintă
sub forma unui abces rece, de cele mai multe ori monofocal.
Diagnosticul tuberculozei musculoscheletale urmează aceiași pași ca și în cazul celei
pulmonare. Testele serice de inflamație sunt de obicei pozitive și este justificată evaluarea
coninfecției HIV. Testarea IDR aduce informații limitate fiind preferată testarea interferon-
gama - proba este mai sensibilă dar nu distinge leziunile acute de cele latente. Biopsia sinovială
este crucială pentru diagnostic câtă vreme lichidul sinovial nu aduce elemente de certitudine.
Radiologia oferă rezultate tardiv: abia în 3-5 luni apar primele semne vizibile radiografic [26];
examinarea CT aduce informații mai precoce – abcesul rece cu elemente calcificate fiind înalt
sugestiv. Metoda de elecție este Imagistica prin Rezonanță Magnetică ce prezintă o sensibilitate
376
de 100% și o specificitate de 88% - sunt rapid evidențiate edemul medular, afectarea discului
sau a platourilor osoase.
Terapia antituberculoasă este condusă de medicul pneumoftiziolog pe aceleași principii
folosite în cazul tuberculozei pulmonare. Penetranța antituberculoaselor în os este foarte bună
ceea ce asigură o rată de succes de aproximativ 90%.
C. ARTRITELE VIRALE
Artritele virale apar fie în cazul unor boli virale sistemice ce implică și articulațile (de
exemplu în cazul Hepatitei B) fie în cazul unor boli virale localizate numai la nivelul sistemului
musculoscheletal. Agenții etiologici cei mai des întâlniți sunt: parvovirusul B19, virusurile
Hepatitice B și C, virusul rubeolei, virusul Ebstei-Barr și alfavirusurile [9]. Trebuie avut în
vedere că virusurile latente, remanente în organismul uman, pot fi reactivate de terapiile
imunosupresoare și în special de terapiile biologice (situație frecvent întâlnită în cazul virusului
Herpes-Zoster, virusurilor Hepatitice B și C și a virusului Ebstein-Barr [10].
Moartea celulelor implicate se poate produce prin mecanisme diferite: prin stimularea
apoptozei celulare, prin modificări ale receptorilor exprimați pe suprafața celulei afectate și
distrugerea consecutivă a acesteia prin mecanism imun, prin generarea unei necroze directe [8].
Există și situații în care virusul nu distruge celula gazdă dar determină un deranjament al
producțiilor intracelulare cu apariția unor proteine modificate față de datele conținute în
genomul inițial și apariția de fenomene autoimune. Aceste fenomene autoimune se pot
generaliza și determina o suferință mult mai mare față de leziunea inițială.
 Artrita produsa de Parvovirusul B19 este cea mai frecventă afectare virală a
sistemului musculoscheletal. Mai mult de jumătate din adulți prezintă semne serologice de
contact cu acest virus dar marea majoritate a acestora nu relatează istoric de suferință articulară.
Boala apare mai ales iarna și primăvara cu valuri mai exprimate la fiecare 4-5 ani.
Simptomatologia clasică este de tip gripal cu febră, cefalee, odinofagie și rash la nivelul
toracelui și obrajilor (la obraji leziunile par a fi produse de pălmuirea celui în cauză, acest semn
este frecvent la copil și rar la adult). Virusul are un tropism pentru precursorii liniei eritrocitare
și din acest motiv se pot produce sindroame hemolitice de obicei de intensitate moderata care
pot ajunge la anemie aplastică în special în cazul afectărilor hematologice preexistente
(siclemie, anemie feriprivă sau infecție HIV) [9, 24]. Afectarea musculoscheletală este mai rară
la copil (aproximativ 5%) dar foarte frecventă la adult (până la 60% dintre aceștia prezintă
tumefacții articulare și 77% prezintă artralgii) [8]. Paternul articular este cel din Poliartrita
Reumatoidă (PR) sau Lupus eritematos sitemic (LES) cu afectări poliarticulare la nivelul
articulațiilor mici, simetrice, cu redoare matinală prelungită în cele mai multe cazuri. Femeile
prezintă o simptomatologie mai exprimată ca bărbații. O mare parte dintre pacienți prezintă
Factor Reumatoid la titruri crescute dar și anticorpi anti ADN, anti-nucleari și anti-fosfolipide.
Din aceste motive pacienții sunt des încadrați greșit și chiar primesc terapie țintită pentru
Poliartrită Reumatoidă sau LES. Eroziunile articulare dar și nodulii reumatoizi lipsesc însă din
tabloul bolii. Până în prezent nu s-a demonstrat o legătură între parvovirusul B19 și apariția de
Poliartrită Reumatoidă sau LES. Diagnosticul este facilitat de identificarea anticorpilor (IgM)
anti parvovirus B19 în serul pacienților – fereastra de identificare este de aproximativ 2 luni; la
6 luni anticorpii IgM sunt practic dispăruți. Testele de inflamație ca și hemoleucograma sunt de
377
cele mai multe ori foarte puțin modificate. Terapia este limitată – la nevoie se pot folosi AINS
dar de multe ori nici acestea nu sunt necesare boala fiind autolimitată.
 Artrita asociată rubeolei – manifestările articulare sunt mai proeminente la femei și

includ poliartrită a articulațiilor mici (mai rar la nivelul genunchilor, gleznelor și a articulației
pumnului), uneori cu aspect migratoriu și redoare matinală importantă. Acestea apar cu o
săptămână înainte de rash și dispar la maxim două săptămâni după acesta. Rubeola este tipic
recunoscută ca o boala a copilăriei dar introducerea vaccinării pe scară largă a făcut ca ea să fie
acum mai des întâlnită la adultul tânăr. Boala tipică include rash acut maculo-papular de culoare
roz palid, cu distribuție pe față, trunchi și ulterior extins la membre asociat la limfadenopatie
retroauriculară, cervicală și occipitală. Un pacient infectat prezintă secreții contagioase până la
14 zile după apariția rashului. Aceeași simptomatologie apare la aproximativ 25% din cei
vaccinați antirubeola [8]. Diagnosticul se face pe baza anticorpilor de tip IgM (prezenți până la
2 luni după infecție), anticorpii de tip IgG apar rapid (la 7-14 zile după infecție) și persistă o
perioadă lungă - diagnosticul pe baza acestora trebuie judecat cu preacuție.
 Afectările articulare din infecțiile cu virusuri hepatitice B și C - sunt legate în special

de faza prodromală a bolii. Artritele sunt ceva mai frecvente în cazul hepatitei B (până la 25%
din cazuri față de 10-20% din cazuri pentru virusul Hepatitic C) și sunt mai agresive la femei
față de bărbați. Paternul este asemănător Poliartritei Reumatoide în 2/3 din cazuri iar în rest
putem identifica un pattern migrator sau aditiv pe articulațiile mari. De obicei fenomenele
articulare se sting odată cu apariția icterului. Terapia este cea suportivă și a bolii de bază.
 Artritele induse de alfavirusuri reprezintă o cauză importantă a artritelor virale pentru

locuitorii Africii și ai Asiei. În general nu reprezintă o problemă pentru populația Europeană în
afara cazurilor de infectare turistică. Triada clinică este reprezentată de febră, artrită și rash
apărute la câteva zile până la 3 săptămâni de la călătoria în zona endemică. De obicei nu este
nevoie de terapie specială sau sunt suficiente doze minime de AINS. Dacă diagnosticul nu este
sigur și există posibilitatea de Febra Dengue (endemică în aceste zone) trebuie evitată aspirina.
 Artritele din infecția cu virus HIV - Virusul HIV rămâne o problemă de sănătate
publică în ciuda măsurilor intensive de educație și profilaxie. Manifestările articulare în cadrul
infecției HIV pot debuta cu un aspect pseudogripal la care se asociază artralgii tranzitorii (la
începutul bolii) dar pe măsură ce boala evoluează câteva sindroame diferite se pot contura:
‐ Sindromul articular dureros acut – apare la aproximativ 10% dintre infectații HIV și
se manifestă prin dureri articulare atroce (ce pot necesita opioide) apărute brusc și
încheiate în 24 de ore.
‐ Oligortrita subacută asociată HIV – apare la 0.4-14% din cei infectați [11], are
aspectul unei oligoartrite neerozive cu durată mai mică de 6 săptămâni și cu
radiologie negativă. Sunt afectate mai ales gleznele și genunchii ce prezintă dureri
importante. Lichidul sinovial este steril iar biopsia sinovială prezintă frecvent
infiltrate mononucleare [8]. Terapia cu AINS este de obicei suficientă.
‐ Artrita reactivă a pacientului cu infecție HIV (apare la aproximativ 11% din
infectații HIV) prezintă un tablou de artrită, uretrită și uveită ceva mai șters
378
comparativ cu persoanele HIV negative. De asemenea afectarea axială este mult mai
rară iar asocierea cu HLA B27 ceva mai redusă. Terapia este cea clasică folosindu-
se Indometacin, Sulfasalazină și Hidroxicloroquină.
‐ Artrita psoriazică a pacientului cu infecție HIV (apare la 1 -2% din infectații HIV)
este mai agresivă față de pacienții HIV negativi. Leziunile distructive severe sunt
situate mai cu seamă la nivelul gleznei și a labei piciorului. Terapia simplă cu AINS
este rareori eficace și necesită asociere de DMARDs: Metotrexat 5 – 10 mg/
săptămână, Azathioprină sau Sulfasalazină (până la 2 g pe zi) [12].
‐ Sindromul DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) apare la 3 - 4%
dintre infectații HIV și se aseamănă Sindromului Sjogren asociind infiltrație
limfocitară a parotidelor cu creșterea importantă în dimensiuni a glandelor, artralgii
și uscăciunea gurii și a ochilor. Infiltratele se pot localiza și la nivelul altor organe.
Este de reținut că acești pacienți evoluează mai lent către faza de SIDA.
‐ Sindromul IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndromes) adună laolaltă
entitățile autoimune generate de refacerea sistemului imun al pacienților infectați
HIV atunci când aceștia primesc AntiRetroviralTherapy (ART). Creșterea
numărului de celule CD4 și CD8 pozitive, a nivelurilor de IL6, TNFα și IL17 se
asociază cu apariția unor sindroame autoimune de tipul Poliartritei Reumatoide,
Sarcoidozei, Sclerozei Multiple, Tiroiditei autoimune. Modificările apar mai ales în
primele 9 luni de la inițierea terapiei ART și sunt mai ample la cei la care nivelul de
limfocite CD4 și CD8 a fost mai scăzut la începerea terapiei. Evoluțiile sunt de
obicei autolimitate.
D. BOALA LYME
Boala reprezintă o afecțiune endemică produsă de una dintre cele trei spirochete: Borelia
burgdorferi, B. afzelii și B. garinii. Afecțiunea apare în emisfera nordică între paralelele de 400
și 600 fiind rezultatul transferului spirochetei de la nivelul gazdei (o căpușă din familia Ixodes)
la nivelul organismului uman. Incidențele cele mai mari sunt în SUA și Europa Centrală și de
Est – aproximativ 300 cazuri la 100.00 de locuitori. Trebuie reținut că numai o treime din căpușe
sunt purtătoare de spirochete iar transferul spirochetei la om este dependent de durata
mușcăturii capușei – iată de ce nu toate mușcăturile de căpușă trebuie considerate de la început
infectante.
Boala evoluează într-o faza precoce (inițial localizată și ulterior diseminată) și o faza
tardivă diseminată; totuși nu este obligatoriu ca pacienții să treacă prin toate etapele bolii. De
asemenea, în oricare dintre aceste faze boala se poate vindeca spontan, fără aportul
antibioticelor, prin mecanisme incomplet elucidate până în prezent.
Faza precoce localizată poate debuta la 2 – 30 zile de la infectare și constă în apariția
leziunilor tegumentare. Astfel, la aproximativ 80% din pacienți se dezvoltă un eritem
tegumentar, nedureros (dar uneori poate fi pruriginos), cu marginile mai pronunțate, centrat pe
locul mușcăturii. Leziunile sunt inițial de mici dimensiuni ceea ce le face greu de evaluat,
ulterior ajung la diametru de aproximativ 20 cm când diferențele de culoare sunt mai simplu de
pus în evidență. Pe măsură ce boala evoluează leziuni eritematoase pot apărea și la distanță de
zona mușcăturii. Concomitent pacientul poate dezvolta o limfadenopatie moderată la care se
adaugă febră, letargie, cefalee, mialgii, artralgii.
379
Faza precoce diseminată apare la câteva săptămâni până la câteva luni de la momentul
infectării. Pacientul prezintă modificări neurologice, musculoscheletale, cardiace, tegumentare
și de implicare a organelor interne. Modificările neurologice sunt variate dintre care cea mai
specifică este meningoradiculonevrita cu accentuarea nocturnă a durerilor și a deficitului motor
pe teritoriul nervilor cranieni. Trebuie să reținem că Boala Lyme este una din rarele cauze de
pareză craniană bilaterală alături de tuberculoză, sarcoidoză și traumatime [14]. Mult mai rar
pot apare manifestări de mielită sau encefalită.
Modificările cardiace sunt rare la acest moment (sub 5% din cazurile netratate) și sunt
reprezentate de diverse grade de bloc, palpitații și sincope. Extrem de rar se poate dezvolta o
cardiomiopatie; există rapoarte izolate de moarte subită în această fază.
Evoluția bolii poate asocia la acest moment apariția unei conjunctivite (la aproximativ
10% din cazuri) sau a altor afectări oculare – frecvența acestora din urmă fiind extrem de mică.
Afectarea musculoscheletală poate debuta cu durere la nivelul mușchilor și articulațiilor
apărute la câteva săptămâni după infecție. Totuși, manifestările devin mai semnificative la
câteva luni, în cursul fazei tardive diseminate, când pacientul poate prezenta artrite (de obicei
implicând un număr redus de articulații) localizate cel mai adesea la nivelul genunchiului, mai
rar la nivelul gleznei sau cotului și aproape niciodată la articulațiile mici. Elemente de bursită
și tenosinovită pot apărea cu frecvență variabilă. În această fază tardivă pot apărea foarte rare
elemente de nevrită, cardiomiopatie sau vasculită.
Diagnosticul Bolii Lyme pune probleme legate de capacitatea tehnologică prezentă.
Elementele biologice testate sunt reprezentate de probe de sânge, LCR, lichid sinovial și țesut
sinovial. Trebuie reținut că evaluarea celularității sau a compoziției chimice în aceste probe nu
aduce date specifice: un număr de 10-30.000 de leucocite / mm în lichidul sinovial nu spune
prea mult. Tehnicile de cultură a spirochetei durează aproximativ 6 săptămâni și sunt foarte
costisitoare. Evaluarea prin metoda PCR aduce date utile în 10-30% din cazuri dacă se testează
LCR și până la 70% din cazuri dacă se folosesc probe de lichid sinovial. Testele imune serice
încep cu o probă ELISA ce necesită confirmare ulterioară prin imuno-blot: anticorpii de tip IgM
apar la 3 săptămâni după infecție iar cei de tip IgG la 6 săptămâni.
Alegerea terapiei în Boala Lyme se bazează pe studii de amplitudine mică așa încât este
recomandat ca medicul să reevalueze datele noi publicate înainte de a lua o decizie. Doxiciclina
(100 – 200 mg/zi), Amoxicilina (1.5 – 4 g/zi) și Ceftriaxona (2g/ zi) pentru 21-28 de zile sunt
antibioticele cel mai des utilizate. Rareori boala nu răspunde la terapia antibiotică și atunci se
poate încerca hidroxiclorochina. În funcție de situație se poate impune și protezarea articulară.
E. ARTRITELE PRODUSE DE FUNGI

Fungii sunt o cauză foarte rară de suferință musculoscheltală și aproape întotdeauna
asociată unui deficit imun preexistent sau dobândit. Există numai câteva specii implicate – cel
mai frecvent întâlnite fiind Candida, Sporothrix Schenkii și Cryptococcus neoformans. Cel mai
frecvent mod de însămânțare articulară rămâne cea hematogenă, de obicei de la un focar
pulmonar și rareori prin extensie din vecinătate. Afectarea este cel mai des monoarticulară cu
prinderea în primul rând a genunchiului dar și alte articulații mari pot fi implicate. Clinica este
variabilă: de la artralgii minime cu limitare a mobilității articulare până la aspect de artrită
septică cu semne celsiene ample și efuziune sinovială importantă – totuși clinicianul se
întâlnește cel mai des cu un tablou puțin exprimat. Suspiciunea artritei fungice apare în
380
contextul unei suferințe indolente, prelungite, la un pacient cu probleme de imunitate (ce pot fi
generate de consum excesiv de alcool, terapia cortizonică, boli ale sistemului imun, etc.).
Evaluarea lichidului sinovial arată de obicei un număr mare de celule albe (până la 100.000 /
mm³) și aspect purulent franc (cu excepția infecției cu Cryptococcus neoformans când abia dacă
se ajunge la 5000 de leucocite / mm³) cu moderată scădere a glucozei. Evaluarea imagistică
poate obiectiva distrucția lentă a articulației – evaluarea radiologică este puțin perfomantă
comparativ cu imagistica prin Rezonanță Magnetică iar imaginile au o specificitate slabă.
Lichidele evaluate (ser și lichid sinovial) aduc puține informații în colorația Gram dar culturile
pe medii adecvate pot elucida diagnosticul.
Terapia artritelor fungice se bazează pe Amfotericină B sau Fluconazol păstrându-se
atenție la funcția hepatică care poate fi alterată ireversibil în cursul terapiilor îndelungate.
Prognosticul este mai degrabă rezervat dată fiind diagnosticarea corectă care se petrece de cele
mai multe ori după momentul apariției leziunilor articulare ireversibile.
28. AMILOIDOZELE
Florian Berghea
Amiloidozele reprezintă un grup de afecțiuni caracterizate prin depunerea extracelulară

de fibrile proteice insolubile (provenite în general din precursori serici anterior solubili) cu
alterarea funcționalității structurilor implicate. Pentru fiecare amiloidoză în parte se identifică
o proteină generatoare (curent sunt cunoscute aproximativ 30 de astfel de proteine diferite) ce
suferă modificări ale structurii tridimensionale devenind insolubilă; amiloidozele pot fi
localizate sau sistemice, transmise genetic sau dobândite în cursul vieții, producând sau nu
dezordini clinice majore. Patologia generată de depozitele de amiloid este în mare măsură un
rezultat al tulburărilor mecanice locale ceea ce face ca indiferent de molecula amiloidogenică
sindroamele clinice să fie relativ identice pentru localizări identice. Totuși unele depozite pot
altera și microclimatul local generând răspunsuri neașteptate la diverse produse farmaceutice
cum ar fi digoxinul sau betablocantele.
 Fiziopatologie
Apariția amiloidului nu este un fenomen rar existând multiple afecțiuni relativ comune
care se pot complica cu apariția acestuia; totuși reținem că depozitele apar mai des la pacienții
vârstnici și tot la aceștia crește riscul de a prezenta simultan mai multe tipuri de amiloid. Ceea
ce intrigă la molecula de amiloid este capacitatea sa de a adopta două forme spațiale distincte
pentru aceeași structura primară – acest lucru a fost considerat multă vreme imposibil: fiecărei
structuri primare fiindu-i atribuită o singură structura secundară [27]. Fibrila de amiloid poate
proveni dintr-o proteină serică normală, solubilă, care este lizată incomplet (prin mecanisme
altminteri fiziologice dar supuse temporar unui deranjament) sau dintr-o proteină generată
anormal de la bun început, prin defect la nivelul lanțului de sinteză de tip mutație / deleție sau
oprire prematură a transcripției. In final molecula de amiloid adoptă extensiv o împachetare
381
secundară de tip β – foaie plisată ceea ce pare să contribuie suplimentar la insolubilizarea ei. In
mare există trei situații care se asociază cu dezvoltarea amiloidului: a. când există o concentrație
crescută de proteină precursoare și mecanismele de liză și epurare ajung să funcționeze
defectuos incapabile de a reduce dimensiunea particulelor epurate suficient de mult; b. când
proteina precursoare (înalt amiloidogenică) are concentrații relativ modeste dar viteza sa de
epurare este diminuată (de exemplu in cazul amiloidozei ATTR de tip senil) și ultimul caz, c.
când precursorul amiloidogenic apare ca urmare a unei boli dobândite (amiloidoza AL din
bolile mieloproliferative). Apariția depozitelor este dependentă de existența unor cofactori care
par a potența împachetarea defectuoasă a moleculei dar și depunerea sa locală. Heparan sulfatul,
componentul seric P al amiloidului (moleculă înrudită cu Proteina C Reactivă) și apolipo-
proteinele E și J participă la generarea și consolidarea depozitelor de amiloid [28].
 Epidemiologie
Nomenclatura adoptată pentru clasificarea amiloidozelor este simplă: fiecare
amiloidoză se denumește după schema AX unde A reprezintă prescurtarea de la Amiloid iar X
reprezintă denumirea prescurtată a moleculei precursoare. Astfel AA denumește amiloidul
provenit din moleculele de SAA (SAA este un reactant de fază acută al cărui nivel crește și de
câteva mii de ori în timpul infecțiilor sau inflamațiilor cronice), AL denumește amiloidul
provenit din lanțurile L – light ale imunoglobulinelor, ATTR denumește amiloidul provenit din
TTR – transtiretină, Aβ2m – pe cel provenit din β2-microglobină etc. Deși rezultatele studiilor
de prevalență diferă destul de mult în funcție de populație, patologie asociată sau acces la
piesele bioptice, putem spune că la nivel global cea mai răspândită formă de amiloidoză este
AA – reprezentând cam 2/3 din totalul cazurilor de amiloidoză pe studiile din Europa; AL este
întălnită la aproape 1/3 din cazuri în Europa dar este majoritară conform datelor din SUA [29].
În fapt cauza principală a apariției AL pare să fie mielomul multiplu (cu o rată de detecție a
amiloidului de 20% în totalul cazurilor de mielom) respectiv Poliartrita Reumatoidă (cu rate
variind între 4% și 26% în studii diferite) și tuberculoză pentru amiloidoza AA. Spondilita
anchilozantă și artrita juvenilă dezvoltă amiloidoză în procentaj de 1-13%. Lupusul Eritematos
Sistemic pare a nu dezvolta amiloidoză existând numai câteva cazuri raportate [34], explicația
este legată de un nivel foarte redus de SAA în ser comparativ cu Poliartrita Reumatoidă [39].
De remarcat că aceste date provin în general din epoca anterioară introducerii terapiilor
biologice.
Ficatul, rinichii și cordul sunt cel mai des implicate în amiloidozele AA și AL; suferința
musculoscheletală generată de amiloidoză nu face parte dintre fenomenele clinice des întâlnite.
Pacientul cu AL poate prezenta infiltrație amiloidică sinovială și periarticulară dar fără un
patern bine individualizat cu localizări preferențiale. Afectarea umerilor cu modificări
pseudohipertrofice și apariția aspectului de „fotbalist american” (aspect sugerat și de mărirea
mandibulei datorată modificărilor măduvei hematogene) sunt manifestări destul de des întâlnite
alături de macroglosie, contracturi ale fasciei palmare și compresiunea nervului median cu
apariția sindromului de tunel carpian. Altădată frecventă la pacienții dializați, amiloidoza
Aβ2M este din ce în ce mai rară pe măsură ce performanțele dializoarelor se îmbunătățesc;
pacienții supuși în trecut dializei cu filtre de cuprofan (astăzi neutilizate) au putut dezvolta
382
depozite la nivelul structurilor ligamentare (frecvent ale mâinii și umărului) cu reducerea
mobilității articulațiilor implicate și chiar instalarea unor fenomene algice articulare (extrem de
rezistente la terapiile uzuale sau chiar la intervenția chirurgicală de îndepărtare a depozitelor).
Amiloidoza din Febra Mediteraneeana Familială poate asocia artralgii asociate episoadelor
febrile; forma ATTR poate prezenta eroziuni articulare și sindrom de tunel carpian.
Afectarea renală apare cel mai des în cadrul amiloidozelor AL și AA (între care nu par
a exista diferențe a formelor de implicare renală) și extrem de rar în cazul ATTR. Cel mai des
pacientul prezintă proteinurie până la nivel de sindrom nefrotic (peste 3 g) dar trebuie avut în
vedere că această fază poate trece neobservată și medicul să identifice direct insuficiența renală.
Aproximativ 5% dintre pacienții cu Poliartrită Reumatoidă prezintă depozite AA; atunci când
pacientul cu Poliartrită Reumatoidă asociază și semnele afectării renale, amiloidoza AA se
identifică la aproximativ 20% dintre aceștia. Trebuie reținut că apariția fibrozei reduce
dimensiunile rinichilor ceea ce nu exclude prezența de depozite de amyloid în rinichii de
dimensiuni mici.
Cordul este implicat în special în amiloidoza AL și mai puțin în formele AA și ATTR.
Depunerea de amiloid în pereții cardiaci modifică proprietățile mecanice ale acestora – inițial
suferă relaxarea diastolică (cu reducerea umplerii diastolice și instalarea unei cardiomiopatii
restrictive) iar în stadii mai avansate este afectată și contracția sistolică datorită tulburărilor de
ritm și de conducere ce se apar din ce în ce mai des pe măsură ce boala avansează. Posibilitatea
unor afectări coronariene nu este exclusă dacă depozitele ajung sa compromită fluxul sanguin
la aceste nivele [30]. Amiloidul fixează în exces digoxinul și blocanții de calciu ceea ce poate
genera fenomene de fals supradozaj prin acumularea unei cantități neașteptat de mari la acest
nivel (consecutivă unei administrări corecte).
Tubul digestiv poate prezenta multiple modificări în cursul amiloidozelor AA și AL.
Pacienții cu formă AA prezintă acuze digestive în 60% din cazuri, cei cu formă AL ceva mai
rar. Depozitele de la nivelul ficatului și splinei recompun tabloul clasic al hepato-
splenomegaliei. Interesant este că dimensiunile la care ajunge ficatul nu se corelează cu
cantitatea de amiloid depusă. La evaluarea serică, creșterea fosfatazei alcaline chiar și peste
500UI / ml este regula – ceva mai rar se înregistrează creșteri importante ale AST [31]. Atunci
când depunerile se produc la nivelul stomacului sau intestinelor, pacientul poate prezenta
alterări ale motilității cu fenomene de constipație și balonare, malabsorbție sau chiar
gastropareză totală. Diareea și steatorea consecutive afectărilor pancreatice și de tub digestiv
explică pierderea în greutate (în medie cu 10 kg). Este interesant că în vreme ce pacienții cu
amiloidoză de tip AA se prezintă mai degrabă cu accelerarea tranzitului, cei cu amiloidoză AL
prezintă mai degrabă încetinirea acestuia și fenomene obstructive la diverse niveluri (inclusiv
la locurile de deschide a canalelor sau ductelor aferente secrețiilor enzimatice). Fragilitatea
vasculară este manifestă și la acest nivel ceea ce se poate exterioriza prin sângerări (la ceva mai
mult de un sfert din cazuri) generate de ischemie locală, infarcte, leziuni epiteliale extinse.
Amiloidozele afectează mai ales zonele periferice ale sistemului nervos și mai puțin
partea centrală. Atât în forma AL cât mai ales în formele familiale se poate dezvolta o
neuropatie periferica mixtă – senzitivomotorie. Pentru aproximativ 20% dintre cei cu AL
această neuropatie poate reprezenta partea cea mai importantă a tabloului clinic manifestându-
se prin diaree, incontinență urinară, tulburări de sensibilitate cu localizare periferică sau
hipotensiune ortostatică. Pacienții cu depozite AA de obicei nu prezintă astfel de manifestări.
383
Riscul de sângerare este crescut la pacienții cu amiloidoză. Cauzele sunt multiple: pe de
o parte infiltrarea pereților vasculari reduce elasticitatea acestora, pe de altă parte filamentele
de amiloid absorb pe suprafața lor factorul X al coagulării dar este frecvent întâlnită și o
diminuare a producției hepatice de factori ai coagulării. Problemele de coagulare se exprimă
deseori prin peteșii sau echimoze apărute la traumatisme minime.
 Diagnostic
Diagnosticul de amiloidoză necesită confirmarea histologică chiar dacă semnele clinice
sunt înalt sugestive. Locul de biopsie ține de suspiciunea de diagnostic dar în mod sistematic se
practică o primă biopsie exploratorie la nivelul grăsimii subcutanate abdominale (avem
avantajul unei bune vizualizări a zonei de puncție); mai rar folosite dar totuși cu rezultate bune
sunt biopsiile rectale sau cele de la nivelul gingiei. Chiar dacă această primă probă este
neconcludentă în prezența unui grad înalt de suspiciune se va proceda la biopsie țintită: rinichi,
ficat și cord – probabilitatea ca materialul bioptic din aceste organe să genereze rezultate fals-
negative este aproape nulă [42]. Colorația cu Roșu de Congo a rămas cea mai utilizată metodă
pentru identificarea depozitelor de amiloid generând o fluorescență galben-verzuie în ariile
pozitive dar depozitele sunt evidențiabile și la colorația de rutină Hematoxilin-Eozină.
Microscopia optică vizualizează amiloidul ca un material amorf hialin; microscopia electronică
vizualizează fibrile rigide, drepte, neramificate, de diametrul 8-10 nm și lungime nedeterminată
[41]. Este posibilă și identificarea imunohistochimică existând soluții tehnice performante
pentru amiloidul AA și ATTR; depozitele de AL sunt heterogene datorită originii variabile a
lanțurilor de imunoglobuline și din acest motiv rezultatele fals-negative sunt și ele posibile.
Probele noninvazive aduc date suplimentare dar nu pot certifica diagnosticul în lipsa
biopsiei: ecografia cardiacă obiectivează reducerea umplerii diastolice și îngroșarea septului
interventricular posterior (>15 mm), tardiv se poate identifica și aspectul microvoltat pe traseele
EKG precordiale. Evaluarea scintigrafică este folosită în special în studiile clinice și mai puțin
in practica curentă: până acum cea mai fezabilă tehnică este cea de identificare a componentului
seric P în depozitele de amiloid [43]. Testele serice nu sunt specifice pentru diagnostic dar aduc
informații despre prognostic: creșterea nivelului troponinei cardiace și a propeptidului NT-
proBNP se corelează cu o evoluție mai proastă.
 Principalele tipuri de amiloidoză (artrita reumatoidă, spondilitele, lupusul)

o Amiloidoza AA se dezvoltă la pacienții cu suferințe inflamatorii cronice (PR,
Spondilartrite dar rar LES) sau la cei cu suferințe infecțioase cronice (cel mai des tuberculoza
și lepra). Tot AA apare și in cazul Febrei Mediteraneene Familiale – o formă ereditară de
amiloidoză. Cauza este reactantul de fază acută SAA a cărui concentrație poate crește și de
peste 500 de ori în aceste situații față de omul normal. Rolul clar al SAA nu este cunoscut și
nici momentul în care acesta se transformă în amiloid. De asemenea se pare ca numai o treime
dintre persoanele care prezintă concentrații SAA la cote foarte crescute vor dezvolta și
amiloidoza AA. Clinica este dominată de proteinurie (80-90% dintre cei cu AA prezintă această
manifestare) care semnalează depunerile glomerulare de amiloid. Cu toate acestea rinichii au
dimensiuni normale la examenul ecografic in majoritatea cazurilor. În aproximativ jumătate din
cazuri proteinuria semnalizează numai începutul unei suferințe renale ce se încheie cu
insuficiență renală. O manifestare mai rară în cadrul amiloidozei AA este organomegalia
384
(ficatul este afectat cel mai amplu). Mult mai rare sunt semnele de afectare ale inimii și tubului
digestiv. Depozitele de AA se pot identifica chiar și după un singur an de inflamație cronică (în
special dacă nivelul inflamației este constant înalt) dar constituie regula după 20 de ani [32].
Amiloidoza AA este singurul tip de amiloidoză ce apare la copil în conjuncție cu Artrita
Juvenilă [40]. Jumătate dintre pacienți se pierd după 10 ani dacă nivelul inflamației și funcția
renală nu sunt ținute sub control. Transplantul renal dă rezultate bune in acest caz.
o Amiloidoza AL apare în cursul bolilor limfomieloproliferative depozitele
dezvoltându-se din lanțurile ușoare de imunoglobuline (mai precis din zonele VL). De reținut
că boala este în 80-90% din cazuri o complicație a unor sindroame limfoproliferative minore
care scapă neobservate la examinările de rutină. Depunerea poate să fie în organe foarte variate
dar cel mai des suferința se cantonează la nivelul rinichiului, inimii, ficatului și sistemului
nervos periferic. Manifestările cel mai des întâlnite sunt insuficiența cardiacă (depozitele se
identifică la 90% din cazuri dar 30% dintre aceștia dezvoltă o cardiomiopatie restrictivă),
proteinuria (de obicei de nivel nefrotic), hepatosplenomegalia, purpura și sindromul de tunel
carpian. Purpura din amiloidoză trebuie diferențiată de leziunile de fragilitate apărute pe fond
senil sau ca urmare a tratamentului prelungit cu corticoizi [37]. Pacienții pot prezenta o scădere
ponderală importantă și astenie fizică marcată chiar de la începutul bolii [36]. Element
patognomonic în diagnosticarea amiloidozei AL, macroglosia poate apare la aproximativ 15%
din cazuri însoțind și alte afectări din sfera ORL; uneori ea reprezintă singurul semn de
amiloidoză AL [38]. Spre deosebire de amiloidoza AA, în amiloidoza AL este posibilă
declanșarea unei diateze hemoragice severe prin afectarea factorilor X și IX [32].
o Amiloidoza Aβ2M – apare la persoanele aflate de multă vreme în dializă cu
dializoare ce nu filtrează β2-microglobulina rezultată din MHC de clasa I. Predomină
simptomele msculoscheletale cu apariția sindromului de tunel carpian, depuneri la nivelul
umerilor, genunchilor și pumnului care se asociază cu artralgii persistente. Primele depozite
apar la 3 ani de la începerea dializei cronice dar la 20 de ani aproape 100% din dializați au
semne de amiloidoză Aβ2M [32].
o Amiloidozele ereditare sunt aproape în totalitate transmise autozomal
dominant și sunt cauzate de mutații ale genelor pentru TTR, lanțul A de fibrinogen, lizozim,
cistantină, gelsolină etc. Cea mai frecventă entitate este cea generată de mutația pentru TTR
care generează ATTR cu manifestări de tip polineuropatie periferică și vegetativă cu
transmitere familială.
o Amiloidoza din Febra Mediteraneana Familială (cunoscută ca cel mai
frecvent sindorm autoinflamator transmis genetic [37]) apare la vârste tinere asociind atacuri
febrile de durata 1-3 zile ce apar ritmic la 2-4 săptămâni, dureri abdominale și artrită
neerozivă.
 Tratament
Din păcate soluții terapeutice țintite pentru fiecare amiloidoză nu există – cea mai
folosită linie de tratament se bazează controlul bolii de bază (reducerea inflamației cronice în
amiloidoza AA, normalizarea producției de imunoglobuline în cazul AL etc). Amiloidozele
localizate beneficiază de terapie chirurgicală, chiar dacă rata recidivelor este crescută soluția
chirurgicală aplicată repetat poate conduce în final la un rezultat bun. Amiloidozele genetic
determinate pot beneficia de transplant hepatic atunci când proteina precursoare este produsă
385
la acest nivel. Amiloidoza AA pare să beneficieze de terapia anti TNFα, anti IL-1 sau IL-6 dar
nu și de colchicină [37]. Amiloidoza AL este tratată cu soluții clasice (melphalan și corticoizi)
dar și molecule mai potente, recent adoptate – Bortezomib (tot în asociere cu produși corticoizi)
[44]. Transplantul autolog de celule stem periferice pare a da rezultate bune și în ceea ce privește
amiloidul AL ca și folosirea de imunomodulatori din clasa thalidomidei [45]. Utilizarea
colchicinei din timp reduce rata apariției depozitelor de amiloid în Febra Mediteraneană
Familială.
Prognosticul ține în mare măsură de cel al bolii de bază amiloidozele având în special
un impact negativ pe calitatea vieții și mai puțin pe durata de supraviețuire. Durata de
supraviețuire pentru forma AA este de 5-10 ani, pentru AL de 1–1.5 ani, pentru formele
familiale fiind undeva între aceste extreme, ceva mai redusă în caz de afectare neurologică.
Factorii de pronostic negativ sunt depozitarea extensivă la nivelul organelor și lipsa măsurilor
de suport – dializă, transplant. Pentru forma AL existenta unei bilirubine serice peste 35 μmol/
litru anunță o durată de supraviețuire mai mică de 6 luni; neuropatia vegetativă, nivelul crescut
al troponinei și al NT-proBNP sau o captare scintigrafică extensivă a peptidului seric P sunt alți
factori de pronostic negativ [32].
BIBLIOGRAFIE
1. Rheumatology, 6th Ed. Marc C. Hochberg & Alan Silman & Josef S. Smolen & Michael E. Weinblatt &
Michael H. Weisman, Mosby Ltd, 2015.
2. John J. Ross, Charles L. Saltzman, Philip Carling, Daniel S. Shapiro Pneumococcal Septic Arthritis: Review
of 190 Cases. Clin Infect Dis. (2003) 36 (3): 319-327.
3. Does this adult patient have septic arthritis? Margaretten ME, Kohlwes J, Moore D, Bent S, JAMA.
2007;297(13):1478.
4. The outcome of bacterial arthritis: a prospective community-based study. Kaandorp CJ, Krijnen P, Moens
HJ, Habbema JD, van Schaardenburg D, Arthritis Rheum. 1997;40(5):884.
5. PATHOLOGY OF BONE AND JOINT DISORDERS With Clinical and Radiographic Correlation, Edward
F. McCarthy and Frank J. Frassica, Cambridge University Press 2016.
6. Septic arthritis and other infections of rheumatologic significance. Goldenberg DL, Rheum Dis Clin North
Am. 1991;17(1):149.
7. Clinical infectious disease - David Schlossberg. – 2nd. Cambridge University Press 2015.
8. Oxford Textbook of Rheumatology 4th Ed. Richard A. Watts, Philip G. Conaghan, Christopher Denton, Helen
Foster, John Isaacs, Ulf Müller-Ladner - Oxford University Press 2013.
9. Kelley And Firestein’s Textbook Of Rheumatology, 10th Ed. 2017 Elsevier.
10. Chakravarty EF. Viral infection and reactivation in autoimmune disease. Arthritis Rheum.
2008;58(10):2949.
11. Fox C, Walker-Bone K. Evolving spectrum of HIV-associated rheumatic syndromes. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2015 Apr;29(2):244-58. Epub 2015 May 23.
12. Maurer TA, Zackheim HS, Tuffanelli L, Berger TG. The use of methotrexate for treatment of psoriasis in
patients with HIV infection. J Am Acad Dermatol. 1994;31(2 Pt 2):372.
13. Nussbaum ES, Rockswold GL, Bergman TA, et al. Spinal tuberculosis: a diagnostic and management
challenge. J Neurosurg 1995; 83:243.
14. Linden Hu, MD. Clinical manifestations of Lyme disease in adults – UpToDate accesat la 5 Mai 2016.
15. Matthews CM, Weston VC, Jones A et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet 2009; 374 : 1-10.
16. Matthews C, Coakley G, Field M et al. BSR & BHPR, BOA, RCGP &BSAC Guideline for management of
the hot swollen joint in adults. Rheumatology 2006 ; 45 : 1039 –1041.
17. Sterling West, Rheumatology Secrets, 3rd Edition Elsevier, 2014.
18. Gupta MN, Sturrock RD, Field M. A prospective 2 year study of 75 patients with adult-onset septic arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2001; 40 : 24 –30.
19. Ernst AA, Weiss SJ, Tracy LA, Weiss NR. Usefulness of CRP and ESR in predicting septic joints. South
Med J 2010 ; 103 (6): 522 –526.
20. R. G. Thiele, N. Schlesinger. Diagnosis of gout by ultrasound Rheumatology (2007) 46 (7): 1116-1121.
386
21. Mathews CJ, Kingsley G, Field M, et al. Management of septic arthritis: a systematic review. Annals of the
Rheumatic Diseases. 2007;66(4):440-445. doi:10.1136/ard.2006.058909.
22. Harel L, Prais D, Bar-On E et al. Dexamethasone therapy for septic arthritis in children: results of a
randomised double-blind placebo-controlled study. J Pediatr Orthop 2011; 31 (2): 211 –215.
23. Verdrengh M, Carlsten H, Ohlsson C, Tarkowski A. Addition of bisphosphonate to antibiotic and anti-infl
ammatory treatment reduces bone resorption in experimental Staphylococcus aureus-induced arthritis. J
Orthop Res 2007; 25 (3): 304 –310.
24. Naides SJ. Parvoviruses. In: Specter S, Hodinka RL, Young SA, Wiedbrauk DL (eds) Clinical virology
manual, 4th edn. ASM Press, Washington DC, 2009: 546 –561.
25. Garg RK, Somvanshi DS. Spinal tuberculosis: A review. The Journal of Spinal Cord Medicine.
2011;34(5):440-454.
26. Andronikou S, Bindapersad M, Govender N et al. Musculoskeletal tuberculosis—imaging using low-end and
advanced modalities for developing and developed countries. Acta Radiol 2011; 52 (4):430 –441.
27. Booth DR, Sunde M, Bellotti V et al. Instability, unfolding and aggregation of human lysozyme variants
underlying amyloid fi brillogenesis. Nature 1997 ; 385 : 787 –793.
28. Kisilevsky R. The relation of proteoglycans, serum amyloid P and apo E to amyloidosis current status, 2000.
Amyloid 2000; 7:23.
29. Rheumatology, 6th Ed. Marc C. Hochberg & Alan Silman & Josef S. Smolen & Michael E. Weinblatt &
Michael H. Weisman, Mosby Ltd, 2015.
30. Dubrey SW, Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart
2011; 97:75.
31. Park MA, Mueller PS, Kyle RA, et al. Primary (AL) hepatic amyloidosis: clinical features and natural history
in 98 patients. Medicine (Baltimore) 2003; 82:291.
32. Oxford Textbook of Rheumatology 4th Ed. Richard A. Watts, Philip G. Conaghan, Christopher Denton, Helen
Foster, John Isaacs, Ulf Müller-Ladner - Oxford University Press 2013.
33. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation
in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140 : 85 –93.
34. Stankovic K, Grateau G. Amyloidosis AA. Nephrologie & Therapeutique. 2008;4:281-287.
35. Peter D Gorevic, Overview of amyloidosis, UpToDate accesat la 2 Mai 2016.
36. Sterling West, Rheumatology Secrets, 3rd Edition Elsevier, 2014.
37. Kelley And Firestein’s Textbook Of Rheumatology, 2017 Elsevier.
38. Xavier SD, Bussoloti IF, Müller H. Macroglossia secondary to systemic amyloidosis: case report and
literature review. Ear Nose Throat J. 2005 Jun;84(6):358-61.
39. Maury CP, Teppo AM, Wegelius O. Relationship between urinary sialylated saccharides, serum amyloid A
protein and C-reactive protein in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis
41:268–271, 1982.
40. David J, Vouyiouka O, Ansell BM, et al. Amyloidosis in juvenile chronic arthritis: a morbidity and mortality
study. Clin Exp Rheumatol 11:85–90, 1993.
41. Shirahama T, Cohen AS. High-resolution electron microscopic analysis of the amyloid fibril. J Cell Biol
33:679–708, 1967.
42. Skinner M, Anderson J, Simms R, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized
trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 100:290–298, 1996.
43. Hawkins PN, Aprile C, Capri G, Viganò L, Munzone E, Gianni L, Pepys MB, Merlini G. Scintigraphic
imaging and turnover studies with iodine-131 labelled serum amyloid P component in systemic amyloidosis.
Eur J Nucl Med. 1998 Jul;25(7):701-8.
44. Huang X, Wang Q, Chen W, Ren G, Liu Z. Bortezomib with dexamethasone as first-line treatment for AL
amyloidosis with renal involvement. Amyloid. 2016;23(1):51-7.
45. Jelinek T, Kufova Z, Hajek R. Immunomodulatory drugs in AL amyloidosis. Crit Rev Oncol Hematol. 2016
Mar;99:249-60.
387
CAPITOLUL XVI.
BOLI OSOASE METABOLICE
29. OSTEOPOROZA
Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă, Carina Mihai
 Definiție
Osteoporoza (OP) este o boală scheletică sistemică caracterizată prin scăderea masei
osoase, deteriorarea microarhitectonicii ţesutului osos, cu creşterea consecutivă a fragilităţii
osoase şi a riscului de producere a fracturilor.
În practică utilizăm cel mai frecvent definiția operativă conform careia OP reprezintă
scăderea densității minerale osoase sub -2,5 DS (măsurată prin densitometrie cu raze X –DXA)
față de adultul tânăr normal [1].
 Fiziologia osului
Osul trabecular se găsește la nivelul epifizelor oaselor lungi și în interiorul oaselor late,
iar osul cortical se găsește la nivelul diafizelor oaselor lungi și suprafeței oaselor late.Celulele
osoase sunt osteoclastele, osteoblastele, osteocitele și celulele bordante. Osteoblastele și
osteoclastele predomină la nivelul zonelor cu turn-over osos activ. Matricea osoasă conține
colagen de tip I, dar și alte componente cum ar fi: proteoglicani, osteocalcină, osteonectină,
diverși factori de creștere. Cristalele de calciu-hidroxiapatită sunt depozitate între fibrele de
colagen și contribuie la rezistența osoasă.
Osteoclastele sunt celule gigante multinucleate derivate dintr-un precursor monocito-
macrofagic și rolul lor este de resorbție a țesutului mineralizat. Osteoprotegerina (OPG) și
ligandul receptorului activator al factorului nuclear kappa (RANKL), sintetizați de către
osteoblaste, competiționează pentru receptorul RANK de pe suprafața osteoclastelor
influențând diferențierea, activarea și apoptoza osteoclastică. Legarea OPG de receptorul
RANK inhibă resorbția osoasă, în timp ce legarea RANKL stimulează resorbția osoasă. IL1,
IL6, TNF-α și TGF-β stimulează sinteza de OPG. PTH, 1,25vitamina D3, PGE2 inhibă secreția
de OPG. Sinteza RANKL este stimulată de IL1, IL11, TNF-α, PTH, 1,25vitamina D3, PGE2.
Osteoblastele, derivate din celulele pluripotente stromale au rol în formarea și
mineralizarea matricei osoase.
Osteocitele, celule derivate din osteoblaste, sunt interconectate într-o rețea care asigură
integritatea și rezistența structurală a osului. Apoptoza osteocitelor precede osteoclastogeneza
și crește în post-menopauză, odată cu înaintarea în vârstă și în timpul trata-
mentelor cu glucocorticoizi.
Modelarea osoasă este caracteristică perioadei de creștere, iar remodelarea osoasă se
referă la procesul de reînnoire a țesutului osos prin resorbție osteoclastică și formare osoasă
388
produsă de osteoblaste. Osteoblastele și osteoclastele formează unitățile de remodelare osoasă
(BMU) care asigură reconstrucția la nivel trabecular și cortical.
Masa osoasă “de vârf” se atinge la 12-16 ani pentru osul trabecular și la 20-24 ani pentru
osul cortical, de aceea factorii care influențează “câștigul” osos (hormonii sexuali, aportul de
calciu, vitamina D, proteine, exercițiul fizic) trebuie atent monitorizați în copilărie și
adolescență.
Deficitul hormonal, înaintarea în vârstă, lipsa de vitamină D, imobilizarea determină la
femei pierderea de aproximativ 50% din osul trabecular și 35% din osul cortical, iar la bărbați
2/3 din aceste valori [1].
Pierderea osoasă se produce ca urmare a creșterii numărului de BMU, a frecvenței de
activare a resorbției, precum și printr-o mineralizare deficitară a lagunelor de resorbție.
Secundar, are loc o alterare a conexiunii fibrelor de colagen care afectează suplimentar
rezistența osoasă și duce la fracturide fragilitate.
 Epidemiologie
Creșterea speranței de viațăși procesul de îmbătrânire a populației vor conduce la o
creștere importantă a fracturilor osteoporotice, astfel incât se estimează ca aproximativ 50%
dintre femeile caucaziene și 20% din barbații peste 50 de ani vor suferi o fractură osteoporotică
în decursul vieții. Cu toate ca incidența fracturilor vertebrale rămâne pe primul loc în cadrul
fracturilor de fragilitate, trebuie menționat faptul ca OP poate produce orice tip de fractură și
că riscul crește după prima fractură și de 4 ori [2].
 Clasificarea osteoporozei
Clasificarea etiologică a OP cuprinde următoarele forme:

1. OP idiopatică (primară)
1. OP comună
A. OP tip I (postmenopauză)
B. OP tip II (tardivă sau de vârsta)
2. OP idiopatică a adultului tânăr
3. OP idiopatică juvenilă
2. Osteoporoze secundare
1. OP secundară unor boli endocrine: hipercorticism, hipertiroidism,
hipogonadism, hiperparatiroidism, acromegalie
2. OP secundară unor boli digestive: sechele după rezecţii gastrice,
sindroame de malabsorbţie, icter obstructiv cronic, ciroză biliară
primitivă, malnutriţie severă
3. OP din boli inflamatorii cronice: poliartrită reumatoidă, spondilar-
trite, boli inflamatorii intestinale
4. OP secundară unor boli metabolice: diabet zaharat, hemocromatoză
5. OP din boli hematologice: mastocitoză sistemică, mielom multiplu,
metastaze carcinomatoase în măduva osoasă, boala lanţurilor grele M
389
6. OP indusă de medicamente: corticosteroizi, heparină, metotrexat,
anticonvulsivante, intoxicația cu vitamină D, supradozare hormoni
tiroidieni; alcoolism
7. OP de imobilizare / OP cosmonauților
8. OP genetică: osteogenesis imperfecta, sindromul Ehlers-Danlos şi
sindromul Marfan
 Etiopatogenie
Cea mai frecventă cauză de pierdere osoasă este deficitul estrogenic din OP
postmenopauză. Estrogenii acționează la nivelul scheletului osos mentinând raportul
resorbție/formare osoasă. Deficitul estrogenic din postmenopauză determină creșterea turnover-
ului osos, stimulează apoptoza osteoblastelor, crește numărul și durata de viață a osteoclastelor.
Resorbția osului trabecular creeaza cavități adânci în care conectivitatea și grosimea
trabeculelor sunt reduse, ceea ce duce la o fragilitate osoasă crescută. Creșterea producției
locale de IL1, IL6 și TNFα, activarea M-CSF și creșterea RANKL stimulează activarea și
proliferarea osteoclastelor. Deficitul estrogenic induce o scădere a osteoprotegerinei (OPG),
citokina produsă de osteoblaste și care are efect antiresorbtiv [5].
În OP postcortizonică corticosteroizii reduc absorbţia intestinală a calciului şi îi cresc
excreţia renală, determinând creşterea eliberării compensatorii a PTH-ului cu creşterea
sensibilităţii osului la acest hormon. În plus, ei inhibă funcţia osteoblastică şi anulează efectele
favorabile ale hormonilor sexuali şi de creştere asupra osului. O observaţie clinică foarte
interesantă este aceea că există bolnavi care prezintă pierdere osoasă severă la scurt timp după
aplicarea tratamentului corticosteroid, iar alţii tolerează bine pe termen lung, fără efecte toxice
deosebite. Această susceptibilitate ţine în primul rând de factorul genetic individual (masă
osoasă iniţială scăzută), la care se adaugă condiţiile extragenice, şi nu este paralelă cu eficienţa
clinică a glucocorticoizilor [4].
În OP din bolile reumatice sunt implicați factori multipli: activitatea inflamatorie
indelungată, tratamentul cu corticosteroizi și alte medicamente osteopenizante, imobilizarea,
deficitul de vitamină D, asocierea insuficienței renale și amenoreea la femeile cu lupus
eritematos sistemic.
În mod obișnuit pierderea de masă osoasă nu produce simptome, deși există indivizi
care prezintă dureri lombare cronice care se pot datora microfracturilor de la acest nivel.
Principalele semne care apar sunt pierderea în înalțime, durerea, cifoza dorsalăși simptomele
legate de fracturi. Apariția fracturilor osteoporotice este de regulă secundară unui traumatism
sau unei căderi, dar există situații când fracturile se produc spontan sau în urma unor
traumatisme minime (efort de tuse, ridicarea unei greutăți). Factorii care cresc riscul de cădere
sunt reprezentați de tulburările de vedere și de coordonare, mersul modificat, boli neurologice
și reumatologice asociate, utilizarea de sedative. Cele mai frecvente fracturi sunt: vertebrale, de
radius distal, col femural, pumn, humerus.
Fracturile vertebrale apar cel mai frecvent la joncțiunea toraco-lombară. Durerea
vertebrală produsă în urma unei fracturi osteoporotice are un caracter profund şi difuz la nivelul
coloanei, este accentuată de mişcările trunchiului şi se ameliorează în repaus.
390
La examenul obiectiv coloana este sensibilă la palpare şi la percuţie, iar musculatura
paravertebrală este contractată. Pot apare nevralgii radiculare unilaterale sau bilaterale. Durerea
care apare în urma tasării vertebrale se poate ameliora în următoarele săptămâni, dar reapare
dacă se produc noi tasări vertebrale. Consecinţele pe termen lung ale fracturilor vertebrale
includ cifoza, durerea de spate şi scăderea în înălţime. Cifoza toracală şi hiperlordoza lombară
duc la micşorarea cavităţii toracice şi abdominale. Cifoza toracică accentuată va determina o
disfuncţie ventilatorie restrictivă, cu scăderea toleranţei la efort. Micşorarea cavităţii
abdominale va duce la fenomene dispeptice, saţietate precoce şi scădere ponderală.
Disconfortul devine maxim pe măsură ce cutia toracică se apropie de crestele iliace.
Aceşti bolnavi prezintă dureri cvasi-permanente la nivelul coloanei vertebrale, îşi reduc
activitatea fizică, au un aport alimentar necorespunzător şi toate acestea duc la o creştere a
resorbţiei osoase. Acest cerc vicios poate fi întrerupt printr-un tratament adecvat (antialgice,
antiresorbtive) și în anumite situații prin vertebroplastie.
Fractura radiusului distal (fractura Colles) este de asemenea întâlnită cu o frecvenţă
mai mare şi se datorează căderii cu mâna în extensie pe antebraț. Fractura este dureroasă,
necesită reducere ortopedică şi imobilizare în aparat gipsat 4-6 săptămâni. Adeseori, bolnavii
rămân cu deformare a radiusului şi cu un grad de impotenţă funcţională la acest nivel.
Fracturile de șold sunt pe locul al treilea ca tip de fracturi osteoporotice. Ele apar în
OP tardivă în care există pierdere simultană, aproape egală de os trabecular și cortical.
Consecințele lor sunt importante: disabilitate, costuri economice mari, mortalitate crescută [6].
Scorul FRAX calculează riscul de fractură la 10 ani în funcție de următorii factori:
vârstă, sex, greutate, prezența fracturilor de fragilitate după 45-50 ani, statusul de fumător,
ingestia de alcool, istoricul familial de fracturi, imobilizare, tratamentul cu hormoni
glucocorticoizi, artrita reumatoidă, osteoporoza secundară. Dacă se adaugă valoarea DMO
măsurată la nivelul șoldului predicția pentru riscul de fractură crește [19].
Deoarece diagnosticul clinic al OP este adeseori tardiv, este necesară utilizarea unor
metode paraclinice de explorare care să evidențieze pierderea osoasăși să permită diagnosticul
diferențial cu alte cauze de resorbție osoasă (boli maligne).
Markerii biochimici ai metabolismului osos

Deşi markerii biochimici ai resorbţiei osoase au un rol limitat în identificarea pacienţilor
cu osteoporoză, ei au un potenţial indiscutabil în evaluarea pacienţilor cu risc crescut de
pierdere osoasă accelerată ("fast bone losers").
Viteza formării sau resorbţiei osoase poate fi evaluată prin măsurarea activităţii
enzimatice legată de celulele responsabile de formarea osoasă (osteoblaste), de resorbţia osoasă
(osteoclaste) sau prin măsurarea unui constituient al matricei osoase extracelulare care este
eliberat în circulaţie în cursul formării şi resorbţiei osoase. Aceşti markeri diferă prin sen-
sibilitatea şi specificitatea lor.
391
Clasificarea markerilor remodelajului osos [7]:
Formare osoasă
o În ser:
- osteocalcina (proteina gla osoasă)
- fosfataza alcalină totală şi osoasă
- peptidele de extensie ale protocolagenului I (p-coll-i-C şi p-coll-i-N)
- alte proteine osoase necolagene
Resorbţie osoasă
o În plasmă:
- fosfataza acidă tartrat rezistentă (TRAP)
- acidul gama-carboxiglutamic liber
- fragmente ale proteinelor necolagene
- C-telopeptidul şi N-telopeptidul colagenului I (CTx şi NTx)
- piridinolina (Pyr) şi dezoxipiridinolina liberă (D-Pyr)
o În urină:
- piridinolina (Pyr) şi dezoxipiridinolina (D-Pyr)
- C-telopeptidul şi N-telopeptidul colagenului I (CTx şi NTx)
- glicozidele hidroxilizinei
- hidroxiprolina totală şi liberă
- calciuria şi raportul calciu / creatinină
Acești markeri sunt importanți în supravegherea terapeutică a OP: markerii de resorbție

osoasă scad după 4-6 saptamâni de tratament, iar cei de formare după 2-3 luni, în timp ce
modificarile de DMO (DXA) apar după minim un an de tratament.
 Diagnosticul imagistic al osteoporozei

Radiografia efectuată la nivel vertebral, șold sau la nivelul altui segment osos
evidențiază modificări când pierderea de masă osoasă depașeste 30-40% sau când apar
complicații fracturare. Astfel, la nivel vertebral vertebrele pot deveni concave, biconcave sau
cuneiforme [8].
Măsurarea densității minerale osoase (DMO)

Testele absobțiometrice reprezintă metodele cele mai răspândite de măsurare a DMO.
Masa osoasă poate fi masurată cu mai multe tehnici, dar cea mai utilizatăîn practicăeste
absobțiometria duală cu raze X (DXA). Măsurătorile se efectuează la nivelul coloanei
lombare în proiecție antero-posterioară, la nivelul colului femural, radius distal sau la nivelul
întregului schelet. Indicațiile măsurării DMO sunt:
1. Diagnosticul OP utilizând criteriile OMS
2. Predicția riscului de fractură
3. Monitorizarea masei osoase sub tratament
392
Indicațiile examenului DXA sunt:
o Deformare vertebrală izolată şi/sau osteopenie radiologică
o Identificarea femeilor cu risc de osteoporoză (mai ales menopauza) în
vederea unui tratament preventiv
o Hipogonadism (în afara menopauzei)
o Corticoterapie şi hipercorticism endogen
o Hiperparatiroidie primitivă asimptomatică / Hipertiroidie
o Aprecierea răspunsului osos după diferite intervenţii terapeutice
o Identificarea bolnavilor ce pierd rapid masă osoasă
o Screening pentru profilaxia osteoporozei
În definiţia stabilită de OMS se face distincţie între osteopenie, osteoporoză şi
osteoporoza complicată cu fracturi.
Tabel 1. Clasificarea diagnostică a osteoporozei bazată pe densitometrie osoasă
1.Normal Densitatea osoasă inferioară unei deviaţii standard faţă de cea a

adultului tânăr (scor T<-1)
2.Osteopenie Densitate osoasă cuprinsă între -1 şi -2,5 deviaţii standard în raport
cu adultul tânăr (-1≤ scor T≤ -2,5)
3.Osteoporoză Densitate osoasă sub -2,5 deviaţii standard în raport cu adultul tânăr
(scor T≤-2,5)
4.Osteoporoză cu Densitatea osoasă sub -2,5 deviaţii standard în raport cu adultul tânăr,
complicații în prezenţa uneia sau mai multor fracturi prin fragilizare
Pentru valorificarea măsurătorilor, este simplu a se compara valoarea densităţii lombare

a unui pacient cu valoarea normală pentru acea vârstă. Diferenţa între densitatea măsurată şi
valoarea normală este exprimată raportându-se la deviaţia standard (DS) a valorilor. Rezultă
scorul Z, a cărui interpretare este mai facilă decât o cifră de densitate minerală [9].
Astfel, un pacient a cărui densitate lombară medie este situată cu o DS sub valoarea
normală pentru vârsta lui, are un scor Z egal cu -1. Această interpretare este totuşi insuficientă.
Diminuarea normală a valorilor odată cu vârsta influenţează scorul Z şi atunci trebuie să se facă
referire la valori fixe. La femeie, se foloseşte densitatea normală maximă găsită la 30 de ani şi
diferenţa între valoarea măsurată la o pacientă şi acest maxim, raportată la valoarea deviaţiei
standard, reprezintă scorul T.
Această a doua notaţie este utilă pentru a avea o idee precisă şi imediată a poziţiei unei
paciente în raport cu pragul fracturar teoretic. Utilizarea scorului T in scop diagnostic este
recomandata numai pentru femei in postmenopauza si barbati cu varste peste 50 de ani.
Scăderea masei osoase este principalul factor de risc pentru apariţia unei fracturi
osteoporotice. Această legătură este confirmată prin numeroase studii prospective. Aceste
studii, diferite prin originea geografică a cohortelor, ca şi prin metodele densitometrice folosite,
se remarcă prin coerenţa rezultatelor obţinute. Ele evidenţiază o creştere exponenţială a
incidenţei fracturilor care însoţesc scăderea progresivă a masei osoase.
În practică, reţinem că diminuarea cu o deviaţie standard (10-15% din masa osoasă)
antrenează dublarea riscului de fractură osteoporotică (şi aceasta după corelaţia cu efectul
393
vârstei). Ea estevalabilă pentru toate locurile de măsurare: rahis, femur, calcaneu, extremitatea
distală a radiusului [10].
Tomografia computerizată cantitativă (QCT) reprezintă singura metodă de măsurare
a densității osoase reale (în g/cm3). Interesul QCT apare atunci când este necesară măsurarea
separată a densităților trabeculare și corticale. Nivelul de iradiere ridicat și costurile
semnificativ mai mari limitează folosirea acestei metode.
Utilizarea metodelor de ultrasonografie ahilianăeste rezervată screening-ului OP, iar
utilizarea unor tehnici ca rezonanța magnetică nucleară, metodele de difuziune coerentă a
fotonilor gamma și măsurarea DMO prin analiza activării neutronilor sunt destinate mai
degrabă laboratoarelor de cercetare.
Scintigrafia și biopsia osoasă sunt utilizate în diagnosticul diferențial în suspiciunea
de metastaze, boala Paget, infecții osoase.
 Tratament
Dintre măsurile generale utile în OP se reţin :
- dieta bogată în calciu şi vitamina D. Există autori care subliniază rolul aportului calcic
din alimentaţie, mai favorabil decât suplimentele medicamentoase. Doza de calciu
recomandată este de 1g/zi.Doza profilactica de vitamina D este de 800 ui/zi, iar în
cazurile de deficit documentate se pot administra 2000 ui/zi.Analogii sintetici ai
vitaminei D sunt reprezentaţi de calcitriol şi alfacalcidol. Calcitriolul (1,25OH D3) este
rezultatul hidroxilării vitaminei D3, iniţial în poziţia 25 la nivelul ficatului şi ulterior în
poziţia 1 la nivelul rinichiului. Este important de reţinut faptul că 25 hidroxilaza
hepatică îşi îndeplineşte misiunea chiar în prezenţa insuficienţei hepatice avansate, în
timp ce 1 hidroxilaza renală este puternic influenţată de existenţa insuficienţei renale,
care deprimă hidroxilarea vitaminei la acest nivel. În ceea ce priveşte dozele ce trebuie
prescrise, acestea nu vor depăşi 0,5 g/zi în cazul calcitriolului şi 1g/zi în cazul
alfacalcidolului. Vor fi monitorizate calcemia, fosfatemia, calciuria, probele de funcţie
renală. Administrarea vitaminei D în doze mari la intervale de săptămâni, luni sau chiar
anual (exemplu 200.000 ui, 400.000 ui, 600.000 ui odată) va fi luată în discuţie doar la
pacienţii necomplianţi, existând riscuri mai mari în ceea ce priveşte efectele adverse [11].
- dieta hiposodată
- exerciţii fizice efectuate constant
- evitarea fumatului şi a abuzului de alcool care favorizează pierderea osoasă
- evitarea asocierii de medicamente cu efect resorbtiv osos
- evitarea căderilor la pacienţii vârstnici; înlăturarea obstacolelor, a suprafeţelor
alunecoase, asociate cu efectuarea de exerciţii fizice cu rol tonic pe musculatură şi
administrarea de substanţe vasodilatatoare cerebrale previn căderile şi fracturile
consecutive
Măsurile terapeutice de prevenire ale OP se bazează pe datele de patogeneză ale bolii.
Astfel, cheia succesului terapeutic o reprezintă creşterea absorbţiei intestinale de calciu,
scăderea excreţiei urinare de calciu, supresia resorbţiei osoase, stimularea formării osoase sau
o combinaţie a acestora.
394

Medicamente care scad resorbţia osoasă
1. Bisfosfonații
Reprezintă cei mai utilizați agenți anti-osteoporotici. Bisfosfonații utilizați în mod
curent sunt: alendronat, risedronat, ibandronat și mai rar zoledronat. Potența bisfosfonaților
variază de la un compus la altul, biodisponibilitatea orală este scăzută. Se administrează per os
sau intravenos (i.v.). Principalele reacții adverse legate de administrarea orala sunt esofagita,
iar în cazul celei i.v., sindromul flu-like. Necroza de maxilar, secundară administrării
bisfosfonaților, este rară, mai ales după administrarea i.v., și pentru doze mari. Administrarea
bisfosfonaților se face intermitent (alendronat 70mg/săpt.; risedronat 35mg/săpt. sau 75mg în
două zile consecutive pe lună; ibandronat 150mg oral 1 dată pe lună sau 3mg i.v. 1 dată la 3
luni; zoledronat se poate utiliza în OP în doză de 5mg i.v. 1 dată pe an)[12],[13]. Durata
tratamentului este dictată de eficiența terapiei, creșterea DMO și reducerea riscului fracturar,
existând studii în care alendronatul a fost administrat timp de 10 ani [3].
2. Calcitonina
Se administrează sub forma de spray nazal în doză de 200 u.i./zi sau injecții
intramusculare. Creșterea DMO este modestă, dar administrarea de calcitonină ameliorează
semnificativ durerea ascociată fracturilor vertebrale. Administrarea se face pe perioade de
maxim 6 luni pentru a preveni instalarea toleranței [14].
3. Hormonii estrogeni
Corectarea deficitului estrogenic încetineşte rata pierderii osoase la femeia
postmenopauză cu osteoporoza sau nu, indiferent de vârstă. Substituţia estrogenică trebuie
continuată, cel puţin 8-10 ani, pentru a se menţine efectele favorabile asupra ţesutului osos.
Preparatele utilizate conţin estrogeni sau o combinaţie estrogeni-progesteron care reduce riscul
de sângerare genitală. Rezultatele studiului WHI au demonstrat o reducere semnificativă a
frecvenței fracturilor, dar creșterea riscului de cancer de sân și a evenimentelor cardio-vasculare
a dus la oprirea studiului și au facut ca OP sa devină o indicație discutabilă pentru substituția
estrogenică [15].
4. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
Raloxifenul este un SERM care actionează ca agonist pe os și antagonist pe sân și uter.
Se administrează per os, 60mg/zi. El crește masa osoasă, reduce riscul fracturar, scade incidența
cancerului mamar, dar are risc crescut de tromboză venoasă si accentuează tulburările vaso-
motorii.
5. Denosumab
Face parte din clasa inhibitorilor de RANK ligand, având ca efect scăderea resorbției
osoase prin ihibarea maturării osteoclastelor. Nivelurile calcemiei si vitaminemiei D trebuie să
fie normale înaintea începerii tratamentului. Se administrează sub formă de injecții subcutanate
60mg o dată la 6 luni.Cele mai frecvente reacții adverse sunt durerile articulare și mialgiile la
nivelul membrelor superioare și inferioare, reacții alergice locale și hipocalcemia. Riscul de
necroză maxilară este prezent ca și în cazul bisfosfonaților.
Sunt în studiu o serie de medicamente antiresorbtive cum ar fi: inhibitorii de cathepsină
K (odancatib) și inhibitorii de sclerostin (romosozumab), cu rezultate promițătoare în
prevenirea fracturilor osteoporotice.
395
Medicamente care stimulează formarea osoasă
1. Parathormonul (PTH)
Administrarea intermitentă de PTH reduce riscul fracturilor vertebrale şi non-vertebrale,
creşterea DMO fiind mai mare la nivelul osului trabecular comparativ cu osul cortical. Dozaeste
de 20 g subcutanat, o dată pe zi. Tratamentul se adresează pacienților cu OP severă, iar durata
tratamentului nu trebuie sa depașească 2 ani. PTH are un rol major în reglarea metabolismului
osos prin efectul său direct asupra osteoblastelor, dar şi indirect, prin stimularea eliberării de
factori de creştere şi citokine cu rol în stimularea osteoformării [17].
2. Ranelatul de stronțiu
Stimulează formarea osoasăși reduce resorbția osoasă, scade riscul de fractură
vertebralăși de șold. Se administrează 2g/zi per os, la distanță de mese. În studiile de fază III,
tratamentul cu ranelat de stronţiu a fost asociat cu creşterea incidenţei anuale a evenimentelor
tromboembolice venoase (TEV) [16].
Tratamentul combinat și secvențial

Utilizarea concomitentă a doi agenți antiresorbtivi sau a unui antiresorbtiv alaturi de un
agent anabolic nu a demonstrat rezultate superioare în creșterea DMO și scăderea riscului de
fractură. În schimb, administrarea unui antiresorbtiv (bisfosfonat sau SERM) după tratament cu
analogi de PTH are un efect favorabil. Administrarea inițială de bisfosfonați cu efect puternic
antiresorbtiv va scădea eficiența administrării ulterioare a unui alt bisfosfonat, PTH, denosumab
sau ranelat de stronțiu [18].
În concluzie, osteoporoza considerată “epidemia tăcută” beneficiază de metode de
evaluare simple, la îndemână (DXA, scor FRAX de apreciere a riscului fracturar), care fac
posibile intervenții terapeutice eficiente în prevenirea complicațiilor fracturare.
30. BOALA PAGET A OSULUI
Denisa Predețeanu
Boala Paget a osului cunoscută şi sub numele de osteitis deformans este o suferinţă
cronică a scheletului caracterizată printr-o structură osoasă anormală, frecventlocalizată şi
numai rareori generalizată, asociată cu rezistenţă osoasă scăzută şi fracturi pe os
patologic dezvoltate spontan sau secundar traumatismelor minime. Această suferinţă
cronică a scheletului este o boală a remodelării osoase asociată cu un turnover osos crescut care
se caracterizează prin rezorbţie osoasă excesivă mediată de osteoclaste asociată cu formarea
unui os nou, anormal structurat şi slab funcţional mediată de osteoblaste.
Deşi multiple evidenţe susţin existenţa acestei suferinţe din timpuri preistorice prima
descriere completă a bolii datează din secolul al 19-lea şi aparţine lui Sir James Paget care el
însuşi a suferit de această boală.
396
 Epidemiologie
Boala Paget a osului are o distribuţie geografică. O revedere sistematică a literaturii de
specialitate între 1980 și 2013 stabilește că prevalența bolii variază larg între diferite țări de la
0,00028% în Japonia la 5,4% în Anglia. Există actualmente o scădere a prevalenței bolii în zone
care anterior se caracterizau printr-o prevalență crescută; rațiunea acestei modificări rămâne
neclară, dar ea pare a fi dată de interacțiunea factorilor genetici cu “triggeri” de mediu
caracteristici anumitor zone geografice [20].
Vârsta medie de apariție a bolii este de 75 ani, bărbații fiind mai frecvent afectați decât
femeile. Ratele de incidență ale bolii cresc cu vârsta de la 0,5/10 000 persoane-ani pentru bărbați
între 55-59 ani la 7,6/10 000 persoane-ani pentru bărbați peste 85 ani și de la 0,3/10 000
persoane-ani pentru femei între 55-59 ani la 5,4/10 000 persoane-ani pentru femei peste 85 ani [21].
 Etiopatogenie
Deşi multiple evidenţe sugerează că infecţia cu paramixoviruşi (virusul rujeolic,
virusul sinciţial respirator şi virusul distemper canin) pot avea un rol în etiologia bolii, această
ipoteză rămâne controversată. Deşi câteva studii au demonstrat structuri de tip nucleocapside
virale, ARN mesager de tip viral şi factori transcripţionali pentru paramixoviruşi la nivelul
osteoclastelor şi a precursorilor lor de la pacienţi cu boală Paget a osului, totuşi nici un virus nu
a fost până acum cultivat la nivelul acestor celule [22].
Susceptibilitatea genetică în boala Paget a osului este susţinută de date care arată că 15-
30% dintre pacienţi au o istorie familială pozitivă de boală. Anumite tipuri HLA cum sunt HLA
DQw1 şi HLA DR sunt găsite cu frecvenţă crescută la pacienţii cu boală Paget a osului şi rudele
lor. Există 5 loci de susceptibilitate pentru boala Paget a osului pe cromozomii 2, 5, 6, 10 şi 18
care sugerează că există o heterogenitate genetică în această suferinţă [23].
Din punct de vedere patogenic, boala Paget a osului este o suferinţă a remodelării osoase
şi se caracterizează prin leziune osoasă pagetică dezvoltată ca rezultat al rezorbţiei osoase
excesive mediată de osteoclaste şi urmată de formarea de os nou, anormal structurat şi slab
funcţional mediată de osteoblaste. Între cele 2 procese ale remodelăriii osoase predomină
totdeauna formarea de os nou, anormal structurat, aceasta intervenind cu rol homeostatic pentru
diminuarea hipercalcemiei rezultate prin rezorbţia osoasă excesivă, leziunea pagetică fiind
foarte avidă de calciu.
În evoluţia ei boala Paget a osului recunoaşte 2 perioade patogenice: perioada activă şi
perioada inactivă
Perioada activă a bolii se caracterizează prin cresterea tuturor markerilor biochimici ai
turnoverului osos. Ea cuprinde 3 faze: osteolitică, intermediară şi osteoblastică [24].
În faza osteolitică predomină acţiunea osteoclastelor cu rezorbţie excesivă de os cu
formarea leziunii osteoporotice sau “calde” caracterizată prin hipervascularizaţie responsabilă
de creşterea temperaturii locale, de sindromul de „furt vascular” şi de sîngerarea excesivă în
cursul intervenţiilor ortopedice. Precursori ai osteoclastelor medulare și circulante prezintă
sensibilitate crescută la factori cunoscuți a stimula rezorbția osoasă cum sunt Receptor Activator
of NF-kB ligand (RANKL), 25(OH)2 vitamina D, IL-6 [25]. Nivelul calciului extracelular
rezultat din eliberarea osoasă este crescut în această fază. Markerii rezorbţiei osoase (fosfataza acidă
tartrat rezistentă, hidroxiprolinuria şi hidroxilizinuria, piridinolinuria şi dezoxipiridinolinuria,
telopeptidele N şi C terminale ale colagenului de tip I osos) au valori patologice.
397
Faza intermediară, mai rar evidenţiabilă clinic, se caracterizeză printr-un nivel al
calciului extracelular în limite normale secundar unui echilibru relativ între activitaţile
metabolice ale celulelor osoase.
Faza osteoblastică, cel mai frecvent identificată radiografic, se caracterizează prin
formarea leziunii osoase pagetice care constă dintr-o asociere neregulată de os trabecular de
dimensiuni variate cu os cortical, dând aspectul de os “în mozaic” caracteristic osului
embrionar. Această alterarea a microarhitecturii osoase este responsabilă de scăderea rezistenţei
osoase implicată în fracturile pe os patologic la traumatisme minime sau chiar spontan care
caracterizează suferinţa. Markerii formării osoase (fosfataza alcalină osoasă, osteocalcina,
propeptidele colagenului de tip I osos) înscriu valori patologice.
Perioada inactivă a bolii se caracterizeză prin normalizarea markerilor turnoverului
osos [26].
Identificarea periodei active sau inactive este importantă pentru pacientul cu boala
Paget a osului, deoarece suferinţa localizată şi aflată în perioada inactivă NU necesită
tratament specific.
Boala Paget a osului afectează un singur segment osos în 80% dintre cazuri
(monoostotică) şi segmente osoase multiple în 20% dintre cazuri (poliostotică) şi poate afecta
orice segment osos al scheletului. Cele mai comune localizări în ordinea descrescătoare a
frecvenţei sunt: pelvisul, coloana lombară, femurul, coloana toracică, sacrul, craniul, tibia
şi humerusul. Claviculele, sternul şi oasele mici ale mâinilor şi picioarelor sunt foarte rar
implicate în boala Paget a osului
Durerea osteoarticulară este cel mai comun simptom, 80% dintre pacienţi acuzând
durere osoasă la nivelul segmentului osos afectat, iar 50% dintre ei acuzând durere articulară la
nivel articulaţiilor adiacente segmentelor osoase afectate (şoldul, genunchiul, bazinul). Durerea
are atât caractere de durere de tip mecanic (exacerbare după efort fizic şi chiar mers) cât şi de
durere de tip inflamator (exacerbare după repaos prelungit şi chiar nocturn). Durerea din boala
Paget a osului are intensităţi diferite de la durere de intensitatea medie la durere de intensitate
mare şi rezistentă la analgetice clasice utilizate.
Există câţiva factori care explică durerea din boala Paget a osului cei mai importanţi
fiind: tracţionarea periostului, prezenţa fracturilor incomplete sau complete, hipervacula-rizaţia,
compresia structurilor neurologice şi dezvoltarea artrozei secundare.
De menţionat că 30% dintre pacienţi sunt asimptomatici şi diagnosticul lor se stabileşte
întâmplător prin radiografie de bazin sau prin determinarea fosfatazei alcaline, investigaţii
efectuate de rutină în condiţiile existenţei la un pacient vârstnic a durerii lombare inferioare.
Deformarea osoasă care apare în stadii avansate de boală este mai rară decât durerea
ostearticulară, dar ea este foarte specifică pentru boala Paget a osului. Este de menţionat că
deformarea osoasă este asimetrică şi când ea apare simetric trebuie căutat alt diagnostic.
Femurul se curbează cu convexitatea spre lateral, iar tibia se deformează cu convexitatea spre
anterior şi ia aspectul de tibie în “lamă de sabie”. Craniul se deformează caracteristic cu
proeminenţa boselurilor frontale şi lărgirea maxilarului; când este afectată o hemifaţă aceasta
proemină dând aspectul caracteristic de “facies leonin“. Afectarea coloanei lombare produce
deformarea acesteia cu pierderea lordozei lombare.
398
Palparea segmentelor osoase deformate din boala Paget a osului dă informaţii
suplimentare referitor la dimensiunea lor şi la temperatura locală. Astfel, segmentele osoase
implicate în boala Paget a osului sunt de dimensiuni mai mari şi au temperatură locală mai
crescută decât segmentele osoase contralaterale neafectate de procesul patologic al bolii [27].
 Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al bolii Paget al osului se stabileşte pe elemente clinice (dureri
osoase, deformări caracteristice) care apar la individul vârstnic şi care se asociază cu
manifestări radiologice caracteristice cu localizări de elecţie (bazin, femur, coloana vertebrală
lombară, femur, craniu).
Diagnosticul diferenţial implică suferinţe multiple dintre care cele mai importante sunt:
o Metastazele osoase hipercondensante cu punct de plecare de la anumite cancere
viscerale (tiroidă, prostată, sân) reprezintă cel mai frecvent diagnostic diferenţial al
bolii Paget a osului. Evidenţierea tumorii primare, markerii tumorali, sindromul de
inflamaţie nespecifică, impregnarea neoplazică ajută pentru stabilirea diagnosticului
corect de neoplazie. În plus, este de menţionat că uneori numai biopsia osoasă ajută
la confirmarea diagnosticului.
o Mielomul multiplu reprezintă un alt diagnostic diferenţial al bolii Paget a osului cu
localizare craniană. Craniul mielomatos care are tăblia externă normală şi
numeroase zone litice bine delimitate care dau aspectul de “craniu mâncat de molii
“ permite un diagnostic diferenţial corect. Totodată, anomaliile în metabolismul
imunoglobulinelor şi biopsia osoasă confirmă diagnosticul.
o Osteopetroza este o boală genetică heterogenă caracterizată prin incapacitatea
osteoclastului, secundar unor mecanisme multiple (absenţa genei pentru anhidrază
carbonică, absenţa genei pentru RANKL etc.), de a rezorbi normal faza minerală a
osului. Apariţia ei precoce în cursul vieţii şi aspectul radiografic al vertebrei
osteopetrozice total diferit de cel al vertebrei pagetice ajută la stabilirea corectă a
diagnosicului.
 Complicații
În evoluţia ei boala Paget a osului se poate asocia cu multiple complicaţii, multe dintre
ele fiind severe şi ameninţătoare de viaţă (Tabel 2).
 Investigații paraclinice
Multiple investigaţii ne stau la dispoziţie pentru diagnosticul pozitiv al bolii Paget a osului,
dintre ele cele mai importante fiind următoarele:
1. Radiografia osoasă este investigaţia cea mai ieftină şi cea mai utilă pentru diagnosticul
pozitiv al suferinţei, dar, din nefericire, ea dă informaţii tardive. Totodată, radiografia osoasă
dă informaţii diferite pentru osul lat şi osul lung şi de asemena pentru faza osteolitică şi faza
osteoblastică a procesului patologic.
Astfel, în faza osteolitică la nivelul craniului radiografia decelează o zonă de hipertransparenţă
localizată la nivel fronto-parietal, ea fiind bine delimitată şi fiind cunoscută sub numele de
osteoporosis circumscripta. La nivelul oaselor lungi se decelează o zonă de hipertransparenţă
399
de asemena bine delimitată în formă de V şi care înaintează cu vârful V-ului în jos de la
proximal la distal.
De menţionat că leziunile litice din boala Paget a osului pot progresa, dar de obicei cu o rată
mai mică de 1 cm/an.
Tabel 2. Complicaţii potenţiale ale bolii Paget a osului
TIP
SCHELETALE Fracturi pe os patologic (7%)
NEUROLOGICE Surditate (compresia perechii a VIII-a) (13%)
Amauroză (compresia perechii a II-a)
Invaginaţie bazilară
Stenoză spinală
Cefalee rebelă
Accident vascular cerebral
VASCULARE Hipertermie
Sindromul de furt vascular carotidian
Sângerare excesivă (fractură, intervenţie ortopedică)
CARDIACE Insuficienţă cardiacă cu debit crescut
HTA
Cardiomegalie, Angină
NEOPLAZICE Sarcom osteogenic (0,2-1%)
Fibrosarcoame
Tumori cu celule gigante (benigne)
METABOLICE Hipercalcemia, Hipercalciuria, Nefrocalcinoza
Hiperuricemia,Guta
În faza osteoblastică la nivelul craniului tăblia externă se îngroaşă evident şi toată

structura calotei craniene prezintă zone neregulate de osteocondensare alternând cu zone de
osteoliză. Când este afectată baza craniului apare o linie de hipercondensare la acest nivel dând
un aspect cunoscut sub denumirea de platibazie. La nivelul bazinului care prezintă aceeasi
deteriorare arhitecturală cu zone de osteocondensare alternând cu zone de osteoliză se notează
accentuarea importantă a liniei ilio-pectinee. La nivelul oaselor lungi se observă alături de
încurbarea caracteristică din boala Paget a osului, îngroşarea marcată a corticalei şi prezenţa
zonelor neregulate de osteocondensare alternând cu zone de osteoliză (Fig. 1, Fig. 2).
2. Scintigrafia osoasă cu techneţiu (Tc99-bisfosfonat) este o investigaţie cu sensibilitate
mai mare decât radiografia osoasă, dar cu specificitate scăzută, deoarece hiperfixarea trasorului
apare în toate condiţiile care se asociază cu hipervascularizaţie locală (inflamaţie, infecţie,
neoplazie). Scintigrafia osoasă nu este indicată pentru diagnosticul pozitiv al bolii Paget a
osului, ci numai pentru stabilirea extensiei suferinţei. Deoarece situsurile afectării pagetice tind
să fie stabile o scintigrafie iniţială poate fi utilă pentru urmărirea pe termen lung a pacientului
şi pentru evaluarea eventuală a unor noi simptome care ar putea sau nu să fie în contextul bolii
Paget a osului.
400
Fig. 1. Aspectul radiografic al craniului în boala Paget a osului (din colecția
Spitalului Clinic “Sf. Maria”)
Fig. 2. Aspectul radiografic al femurului în boala Paget a osului (din colecția

Spitalului Clinic “Sf. Maria”)
Fig. 3. Fixarea radiotrasorului (femur stâng, vertebre lombare) în boala Paget a osului
(din colecția Spitalului Clinic “Sf. Maria”)
401
3. Termografia cutanată utilizată mai puţin în diagnosticul bolii Paget a osului permite ca,
pe baza unor criterii cifrice, să se confirme diferenţa de temperatură de la nivelul segmentului
osos afectat de leziunea pagetică faţă de segmentul osos controlateral normal.
4. Markerii turnoverului osos au valoare majoră în stabilirea activităţii bolii Paget a
osului şi a necesităţii terapiei specifice. Dintre markerii formării osoase fosfataza alcalină
osoasă şi osteocalcina sunt cei mai importanti. Fosfataza alcalină este investigaţia cea mai
utilizată în boala Paget a osului, nivelele ei corelându-se cu activitatea şi extensia bolii. Este de
menţionat că nivelele serice al foafatazei alcaline sunt adesea extrem de crescute la pacienţii
cu afectare craniană şi index cardiac crescut, în timp ce alte afectări osoase par să fie asociate
cu nivele mai mici ale acestui marker. Markerii rezorbţiei osoase includ hidroxiprolinuria,
piridinolinuria şi dezoxipiridinolinuria precum şi N-telopeptidul urinar care sunt de obicei
crescuţi în forma activă de boală Paget a osului. Hipercalcemia poate fi notată în prezenţa
fracturilor sau imobilizării prelungite şi se explică prin hiperparatiroidism secundar.
 Tratament
Există actualmente progrese semnificative în terapia bolii Paget a osului, recomandările
de tratament fiind bine cunoscute. (Tabel 3).
A. Tratamentul specific al bolii Paget a osului opreşte evoluţia procesului patogenic
care caracterizează suferinţa.
Bisfosfonaţii reprezintă medicamentele de prima alegere (first-line) în terapia specifică
a bolii Paget a osului, ei fiind cunoscuţi ca puternici inhibitori ai rezorbţiei osoase. Sinteza de
generaţii succesive de bisfosfonaţi a dus la creşterea capacităţii antirezorbtive şi scăderea
capacităţii de inducere a osteomalaciei.
Bisfosfonații abrobați de către Food and Drug Administration (FDA) în tratamentul
bolii Paget a osului sunt cu administrare iv (zoledronat, pamidronat) și per os (etidronat,
tiludronat, alendronat, risedronat). Terapia cu bisfosfonați în boala Paget a osului îmbunătățește
durerea osoasă, promoveaza vindecarea leziunilor osteolitice, scad nivelul fosfatazei alcaline și
chiar restaurează histologia osoasă normală.
Tabel 3. Recomandări pentru tratamentul bolii Paget a osului [28]
1. Reducerea semnelor şi simptomelor bolii (durere osteo-articulară, deformare

osoasă, complicaţii neurologie)
2. Pregătirea pentru intervenţie chirurgicală (minimalizarea hipervascularizaţiei)
3. Tratamentul hipercalcemiei de imobilizare prelungită (forma poliostotică)
4. Tratamentul bolii asimptomatică active localizată la situsuri cu risc crescut
pentru complicaţii: craniu (surditate, amauroză), coloană (nervi spinali), oase lungi
(fracturi, artroză secundară)
5. Prevenirea extensiei bolii la pacienţii tineri
Dintre bisfosfonaţi iv, zoledronatul (Aclasta) administrat în doză unică de 5 mg în 15

minute și pamidronatul (Aredia) administrat în perfuzie pe o perioada de 4-6 ore (15 mg/oră)
in posologii variate (30 mg/săptămână 6 săptămâni, 60 mg la fiecare 2 săptămâni pentru 3 doze,
90 mg/săptămână pentru o doză). Este important de subliniat că normalizarea biochimică se
402
realizează la 75% dintre pacienţii trataţi cu bisfosfonați iv. Tolerabilitatea preparateloreste
bună, reacţiile adverse (hipocalcemie, febră, simptome de tip flu-like, limfopenie, uveită etc)
fiind minore şi autolimitate. Calciu (1000mg) şi vitamina D (400 UI) trebuie suplimentate zilnic
pentru evitarea hiperpartiroidismului secundar. Deoarece timpul de înjumătăţire la nivelul
ţesutului osos este prelungit (300 zile) o nouă cură de bisfosfonați iv se poate relua în aceeaşi
posologie după aproximativ 12 luni in condițiile reactivării bolii.
Cazurile rezistente la pamidronat pot beneficia de alendronate (Fosamax) în doză de
40 mg/zi pentru 6 luni şi risedronat (Actonel) în doză de 30 mg/zi pentru 2 luni. Normalizarea
biochimică se realizează la 63% dintre pacienţii trataţi cu alendronat şi la 73% dintre pacienţii
trataţi cu risedronat [29, 30].
Calcitonina a fost primul medicament utilizat în terapia specifică a bolii Paget a osului,
dar actualmente locul ei este luat de bisfosfonaţi. Ea este disponibilă ca preparat sintetic realizat
după modele animale (somon, porc, om), cea mai puternică fiind calcitonina de somon
(Miacalcic). Calcitonina induce rezorbţia osului prin inhibiţia funcţiei osteoclastului prin
internediul receptorilor membranari specifici. În plus, calcitonia are şi o puternică acţiune
antialgică prin creşterea producţiei endorfinelor cerebrale. Deoarece iniţial se manifestă
acţiunea antialgică şi ulterior acţiunea antirezorbtivă, în boala Paget a osului se administrează
s.c. fiole de 50 sau 100 UI, iniţial zilnic timp de 2 săptămâni şi apoi de 3 ori pe săptămână
perioade lungi de timp (1 an). Eficienţa calcitoninei se manifestă prin scăderea durerilor osoase,
scăderea incidenţei fracturilor pe os patologic şi îmbunătăţirea calităţii vieţii. Injecţiile de
calcitonină se pot însoţi de flush al feţei, greaţă, hipocalcenie (20%) şi administrarea anterioră
a unei tablete de aspirină cupează aceste reacţii adverse. Un “fenomen de platou” poate apare
în cursul tratamentului cu calcitonină de somon probabil ca rezultat al apariţiei de anticorpi
anti-calcitonină.
Inhibitorii de ARN-sintetaza (mitramicina, plicamicina, actinomicina), prin inhibiţia
atât a acţiunii osteoclastelor cât şi a osteoblastelor, se indică în forme de boală cu complicaţii
ameninţătoare de viaţă şi rezistente la bisfosfonaţi şi calcitonină. Inducerea unor reacţii adverse
severe renale şi hepatice le-a diminuat foarte mult din utilizare.
B. Tratamentul nespecific al bolii Paget a osului cuprinde medicamente simptomatice
care nu opresc dezvoltarea procesului patogenic care caracterizează boala. Dintre acestea cele
mai importante sunt antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) care, prin acţiunea lor
antialgică, reduc simptomele dureroase ale bolii. De menţionat că şi glucocorticoizii în doze
mari pot reduce simptomatologia bolii, dar ei sunt rareori utilizaţi datorită acţiunii lor catabolice
cunoscute pe os şi cartilajul articular.
C. Tratamentul ortopedico-chirurgical indică pacienţilor cu fracturi pe os patologic
(protezări). Confirmarea degenerării sarcomatoase a leziunii osoase pagetice necesită biopsie
osoasă.
- Boala Paget a osului este o suferinţă complexă care afectează osul, articulaţiile,
structurile nervoase şi sistemul vascular.
- Etiologia este discutabilă, deşi infecţia cu paramixoviruşi poate fi implicată.
- Diagnosticul se suspicionează clinic şi se confirmă prin examen radiografic şi
markeri biochimici ai turnoverului osos.
403
- Extensia bolii se studiază prin scintigrafie osoasă.
- Degenerarea sarcomatoasă a leziunii osoase pagetice este cea mai severă
complicaţie.
- Tratamentul cu bisfosfonaţi este eficient şi bine tolerat, dar mai greu accesibil.
- Pacienţii cu boală Paget a osului necesită monitorizare susţinută clinică şi
paraclinică.
31. OSTEONECROZA ASEPTICĂ
Simona Caraiola
 Definiţie
Osteonecroza aseptică, denumită şi necroza osoasă ischemică, apare datorită perturbării
circulaţiei sangvine la nivel osos, având consecinţe imediate asupra structurii osoase-infarct şi
moarte celulară- şi tardive asupra mobilităţii articulare-distrucţii articulare. Boala poate afecta
diverse sedii osoase, mai ales cap femural, genunchi, cap humeral, fiind substratul patologic
pentru numeroase intervenţii ortopedice de corecţie sau de protezări totale articulare. Astfel,
din totalul de protezări de şold din SUA (cu morbi-mortalitate şi costuri aferente remarcabile),
10% se datorează osteonecrozei aseptice [31], ceea ce subliniază importanţa recunoaşterii bolii
în formele incipiente, care pot beneficia de terapie non-chirurgicală.
 Epidemiologie
Incidenţa şi prevalenţa osteonecrozei aseptice sunt insuficient cunoscute. Datele din
literatură provin din SUA şi din Japonia şi se referă mai ales la osteonecroza aseptică de cap
femural. Astfel, numărul de cazuri nou diagnosticate de osteonecroză aseptică de cap femural
este de 10000-20000 pe an în SUA [32] şi de 2000 pe an în Japonia [33].
Boala afectează persoane tinere, fiind diagnosticată în jurul vârstei de 40 de ani, cu o
distribuţie oarecum egală pe sexe [31].
 Etiopatogenie
Patogeneza bolii este un subiect controversat: se pare că osteonecroza este consecinţa
interacţiunii între factori genetici predispozanţi pentru boală şi diverşi factori care afectează
circulaţia sangvină locală, cu ischemie consecutivă. Ulterior, zonele afectate de ischemie vor
deveni demineralizate, trabeculele osoase se vor subţia şi, la final, structura osoasă intens
modificată va suferi fracturi cu prăbuşirea platourilor articulare.
Varietatea factorilor implicaţi în apariţia osteonecrozei aseptice poate fi una dintre
explicaţiile diagnosticului tardiv al bolii. Mai mult decât atât, în unele cazuri nu se poate
identifica factorul etiologic, ceea ce încadrează boala ca osteonecroză aseptică idiopatică.
Dintre osteonecrozele idiopatice este de menţionat boala Legg-Calve-Perthes, osteonecroza
aseptică a şoldului, care afectează predominant sexul masculin, cu debut între 3 şi 12 ani, iar în
10% dintre cazuri există o componentă familială [34].
404
Diverse traumatisme locale-fracturi, dislocări-duc la leziune vasculară directă, cu
sistarea oxigenării tisulare şi necroză osoasă.
Dintre factorii etiologici non-traumatici se remarcă consumul de alcool şi corticoterapia.
Aceștia sunt responsabili de aproape 80% dintre cazurile de osteonecroză aseptică [31].
Mecanismul principal prin care terapia cortizonică şi alcoolul determină apariţia osteonecrozei
este modificarea metabolismului lipidic, cu apariţia în circulaţia sangvină a unor microemboli,
care obstruează vasele mici terminale de la nivel osos [35]. Date recente dintr-o metaanaliză
referitoare la asocierea osteonecrozei aseptice de cap femural cu corticoterapia (care a inclus
peste 20000 de pacienţi cu tratament cortizonic) arată că dozele mari de cortizon sunt corelate
cu apariţia bolii. Această constatare este şi mai relevantă la pacienţii cu lupus eritematos
sistemic (LES) incluşi în această metaaanaliză: practic dozele de peste 20 mg/zi de Prednison
sunt asociate cu risc de necroză aseptică de cap femural la pacienţii lupici [36].
Aproximativ 10% dintre pacienţii cu LES dezvoltă în cursul vieţii osteonecroză aseptică
de cap femural [37] ca urmare a corticoterapiei, a dislipidemiei, a prezenţei anticorpilor
antifosfolipidici şi a vasculitei ca manifestare a bolii [38].
O serie de patologii determină osteonecroză aseptică prin mecanism trombotic vascular.
Dintre acestea se remarcă diverse trombofilii înnăscute (factor V Leiden [39], [40]) sau
dobândite (sindrom antifosfolipidic [41]), coagularea vasculară diseminată, dar şi
hemoglobinopatiile (siclemia). Ischemia osoasă poate fi consecinţa obstrucţiei arteriolare prin
bule de azot în boala de decompresie.
Boala Gaucher, o tezaurismoză cu transmitere autosomal recesivă, poate cauza
osteonecroză aseptică prin acumularea de cerebrozide la nivelul celulelor din măduva osoasă,
cu compresie vasculară secundară.
Iradierea pentru diverse cancere, chimioterapia şi alte toxice acţionează prin producerea
de leziuni ale celulei endoteliale, cu activare secundară a acesteia şi, în final, cu apariţia
trombozei [31].
Tabel 4. Factori de risc pentru osteonecroza aseptică

Adaptat după Moya-Angeler J., Gianakos A. L., Villa J.C., Ni A., Lane J.M. Current concepts
on osteonecrosis of the femoral head. World J Orthop 2015 September 18; 6(8): 590-601.
Mecanism direct Mecanism indirect

Fracturi sau dislocări Corticoterapie
Radiaţii Consum excesiv de alcool
Boala de decompresie Coagulopatii
Siclemie Boala Gaucher
Boli mieloproliferative Boli autoimune
Fumat
Dislipidemii
405
Osteonecroza aseptică este asimptomatică în stadiile iniţiale ale bolii, astfel încât
diagnosticul este de cele mai multe ori tardiv, în stadii care necesită intervenţie chirurgicală.
Aşa cum am menţionat anterior, osteonecroza este diagnosticată în principal la nivelul capului
femural, capului humeral şi genunchiului (epicondilii femurali şi extremitatea proximală a
tibiei), dar ea poate afecta şi corpii vertebrali şi oasele mici de la nivelul mâinii şi piciorului
[42]. Osteonecroza aseptică este frecvent bilaterală şi poate afecta concomitent mai multe sedii
articulare.
Manifestările clinice sunt nespecifice: iniţial durere la mobilizarea articulaţiei afectate,
ulterior durere şi în repaus, dar şi durere nocturnă. Examenul clinic decelează limitarea
mişcărilor în articulaţia respectivă; de exemplu, la nivelul şoldului, iniţial sunt limitate mişcările
de abducţie şi de rotaţie internă, ulterior fiind limitate toate mişcările cu apariţia mersului
şchiopătat [32].
Evaluarea paraclinică constă în efectuarea unor explorări imagistice: radiografie
osteoarticulară, rezonanţă magnetică nucleară (RMN) osteoarticulară, scintigrafie osoasă cu
technetium 99m, tomografie computerizată (CT). Dacă există suspiciunea de osteonecroză
aseptică se începe explorarea paraclinică cu radiografia osteoarticulară; dacă radiografia este
normală se efectuează de obicei RMN, care identifică elementele incipiente de boală.
Scintigrafia osoasă este mult mai puţin utilizată pentru diagnosticul de osteonecroză aseptică,
având sensibilitate mai mică comparativ cu RMN.
Radiografia osteoarticulară identifică modificările tardive în osteonecroza aseptică.
Iniţial apare o discretă scădere a densităţii minerale osoase, apoi apar chisturi şi osteoscleroză;
ulterior apare semnul radiologic patognomonic pentru osteonecroză: zonă de hipertrans-parenţă
subcondrală cu aspect de semilună. În stadiile finale se remarcă prăbuşirea suprafeţei articulare,
cu îngustarea spaţiului articular şi cu apariţia artrozei secundare [43].
Fig. 4. Radiografie articulaţie coxofemurală: chiste, osteoscleroză, îngustare de spaţiu

articular şi modificări de artroză secundară. Osteonecroză aseptică cap femural drept în
stadiu avansat (din colecţia Spitalului Colentina)
406
Fig. 5. Radiografie călcâi bilateral: hipertransparenţă prin scăderea densităţii minerale
osoase talus drept. Osteonecroză aseptică talus drept în stadiu incipient (din colecţia
Spitalului Colentina)
IRM osteoarticulară este metoda cea mai sensibilă pentru diagnosticul de

osteonecroză aseptică, fiind extrem de utilă, în special în stadiile iniţiale de boală. Datorită
sensibilităţii metodei de diagnostic (de aproape 100%), a existat o tendinţă de supratratament
chirugical al osteonecrozei, inclusiv a celei asimptomatice. Actual, terapia ortopedică este
modulată în funcţie de prezenţa simptomatologiei, de comorbidităţile asociate, vârstă,
localizarea şi dimensiunile leziunii [44].
Explorările paraclinice în osteonecroza aseptică se adresează inclusiv identificării
factorilor de risc pentru boală: boli autoimune, coagulopatii etc.
 Diagnostic pozitiv şi diferenţial

Diagnosticul pozitiv al osteonecrozei aseptice porneşte de la un index înalt de
suspiciune, care se bazează pe prezenţa simptomatologiei la un pacient cu factori de risc pentru
osteonecroză şi este definitivat de aspectul imagistic: radiografia sau RMN, în funcţie de stadiul
de boală. Actual, IRM este considerat ”gold-standard” pentru diagnosticul osteonecrozei
aseptice, mai ales în stadiile incipiente ale bolii [42].
Diagnosticul diferenţial este cel al durerii articulare, în funcţie de localizarea procesului
de osteonecroză. Aspectul imagistic al osteonecrozei aseptice pune probleme de diagnostic
diferenţial cu distrofia simpatică reflexă (denumită actual sindromul de durere regională),
osteopenia tranzitorie apărută secundar diverselor patologii mai ales neurologice, dar şi cu
fractura subcondrală, considerată actual o fractură incompletă.
Evoluţia este marcată de prezenţa simptomatologiei algice şi de scăderea calităţii vieţii
pacienţilor, care, în marea majoritate a cazurilor, sunt tineri în activitate. Mai mult, adesea,
intervenţia chirurgicală devine o necesitate, cu toate riscurile legate de actul operator şi de
comorbidităţile asociate.
407
Fig. 6. RMN articulaţii coxofemurale: aspect tipic pentru Osteonecroză cap femural
(din colecţia Spitalului Colentina)
 Tratament
Scopul tratamentului în osteonecroza aseptică este păstrarea anatomiei și funcției
articulare pe o perioadă cât mai lungă de timp.
Tratamentul include terapie non-chirurgicală şi terapie chirurgicală. Recomandarea
diverselor terapii se face în funcţie de vârstă, comorbidităţi, dar şi de extensia şi localizarea
leziunilor identificate imagistic.
Terapia non-chirurgicală este recomandată în stadiile iniţiale ale bolii şi include
repausul articular, stimularea magnetică, utilizarea oxigenoterapiei hiperbare, a terapiei
408
analgezice, precum şi a unor clase de medicamente, cu rezultate controversate în practica
curentă: bisfosfonaţii [45], vasodilatatoarele [46], anticoagulantele [47] şi statinele [48].
Terapia chirurgicală constă în procedee ortopedice de prezervare articulară (osteotomii
şi decompresii articulare prin care zona necrotică este înlăturată) şi în protezare totală articulară,
în stadiile avansate ale bolii.
- Osteonecroza aseptică intră în diagnosticul diferenţial al durerii articulare
- Diagnosticul clinic se bazează pe un index înalt de suspiciune (durere articulară plus
prezenţa factorilor de risc-mai ales corticoterapia peste 20 mg pe zi pe o perioadă lungă
de timp)
- Diagnosticul de certitudine se stabilește, în stadiile iniţiale, prin RMN osteoarticulară,
iar în stadiile avansate, prin radiografia osteoarticulară
- Tratamentul este modulat în funcţie de vârstă, comorbidităţi, localizarea şi sediul
osteonecrozei
- În cursul evoluţiei bolii apare necesitatea protezării articulare
BIBLIOGRAFIE
1. Eular – Compendium on Rheumatic Diseases, First Edition, 2009, BMJ Publishing Group Ltd., p. 523-545.
2. Bojincă, Violeta Claudia, Milicescu, Mihaela, Bojincă, M. – Diagnosticul osteoporozei în Actualități în
diagnosticul și tratamentul osteoporozei, Ed.Tehnoplast 2006, p. 2-47.
3. Grigorie, D. –Boli metabolice osoase în Endocrinologie clinică, Ed.Universitară “Carol Davila” 2008, p.
317-327.
4. Milicescu, Mihaela - Diagnosticul clinic şi paraclinic în osteoporoza postcortizonică în Diagnosticul
precoce, tratamentul profilactic şi curativ al osteoporozei induse de corticoterapie (Teză de Doctorat),
București, 2004, p. 17-44.
5. Heersche, J.N.M., Lees, R., Manolson, M.F. et al., Osteoclast Size Correlates with Differences in Resorbtive
Activity. Bone, 2001. 28(5, suppl.): p. 163.
6. Salkeld, G.e.a., Quality of Life Related to Fear of Falling and Hip Fracture in Older Women : a Time Trade
off Study. Br Med J, 2000. 320: p. 341-346.
7. Martin, A., Milicescu, Mihaela, Șuțeanu, Șt., Diagnosticul osteoporozei - markerii biochimici ai resorbției
osoase. Revista de Reumatologie, 1999. 7(2): p. 13-19.
8. Genant, H.K., Radiology od Osteoporosis and Other Metabolic Bone Diseases, in Osteoporosis and
Metabolic Bone Diseases, M.J. Favus, Editor. 1996, Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia. p. 152-163.
9. Jergas, M., Genant, H. K., Current Methods and Recent Advances in the Diagnosis of Osteoporosis. Arthritis
Rheum, 1993. 36: p. 1649 - 1662.
10. Cummings, S.R., Blak, D. M., Nevitt, M. C. et al, Bone Density at Various Sites for Prediction of Hip
Fractures. The Study of Osteoporotic Fractures Research Grup. Lancet, 1993. 341: p. 72 - 75.
11. Burckhardt, P., Calcium and Vitamin D in Osteoporosis - Supplementation or Treatment?,Bone, 2001. 28(5,
suppl.): p. 253.
12. Watts, N.B., Bisphosphonate therapy for postmenopausal osteoporosis. South Med J, 1992. 85(2): p. 2S31-
2S33.
13. Martin, A., Milicescu, M., Șuțeanu, Șt.,Bifosfonații în tratamentul osteoporozei - locul actual al
alendronatului. Revista de Reumatologie, 2001. IX(2): p. 32-38.
14. Pun, K.K., Chan L.W., Analgesic Effect of Intranasal Salmon Calcitonin in the Treatment of Osteoporotic
Vertebral Fractures. Clin Ther, 1989. 11: p. 205-209.
15. Torgerson, D.J., Bell-Seyer, S.E., Hormone Replacement Therapy and Prevention of Nonvertebral Fractures
: a Meta-Analysis of Randomized Trials. JAMA, 2001. 285: p. 2891-2897.
409
16. Milicescu, Mihaela, Milicescu, Șt., Bojincă, M., Martin, A., Bojincă, Violeta,Stoica V. - Ranelatul de stronţiu
– o perspectivă în tratamentul osteoporozei- Revista “Terapeutică – farmacologie şi toxicologie clinică”,
vol.IX, nr.1, 2005, p.144-147, ISSN: 1583-0012
17. Milicescu, Mihaela, Bojincă M., Milicescu, Șt. – Tratamentul cu parathormon în osteoporoză– Revista
“Terapeutică – farmacologie şi toxicologie clinică”, vol.IX, nr.2, 2005, p.128-131, ISSN: 1583-0012
18. Kanis, J.A., McCloskey, E.V., Johansson, H., Cooper, C., Reginster, J.-Y. – European guidance for the
diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women – Osteoporos Int. 24 (I), 2013, 23-57
19. https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=ro
20. Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, Del Pino-Montes J, Ralston S. Epidemiology of Paget disease
of bone: a systematic review and meta-analysis of secular changes. Bone 2013 Aug;55(2):347-52
21. Cooper C, Harvey NC, Dennison EM, van Staa TP. Update on the Epidemiology of Paget Disease of Bone.
J Bone Miner Res 2007;21:P3-P8
22. Reddy SV, Singer FR, Roodman GD. Bone marrow mononuclear cells from patients with Paget”s disease
contain measles virus nucleocapsid messenger ribonucleic acid that has mutations in a specific region of the
sequence. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2108-2111
23. Laurin N, Brown JP, Lemainque A, Duchesne A, Huot D, Lacourciere Y et al. Paget”s disease of
bonemapping of two loci at 5q35-qter an 5q31. Am J Hum Genet 2001; 69:528-543
24. Shaker JL. Paget s Disease of Bone: A Review of Epidemiology, Pathophysiology and Management. Ther
Adv Musculoskelet Dis 2009 Apr;1(2):107-125
25. Roodmann GD, Windle JJ. Paget Disease of Bone. J Clin Invest 2005;115:200-208
26. Finger DR. Paget Disease of Bone în Rheumatology Secrets – Second Edition, Editor West SG,
Hanley&Belfus, Inc. 2002,384-389
27. Predețeanu D. Boala Paget a osului în Esențialul în Reumatologie, ediția a 2-a revizuită, R. Ionescu
(coordonator), Editura Medicală Amaltea 2007, 533-541
28. Lyles KW, Siris ES, Singer FR, Meunier PH. A clinical approach to diagnosis and management of Paget”s
disease of Bone.J Bone Miner Res 2001;16: 1379-1387
29. Joshua F, Epstein M, Major G. Bisphosphonate resistance in Paget”s Disease of Bone.
Arthritis&Rheumatism 2003, 48:2321-2323
30. Lyles KW. What is ”Resistance“ in Paget”s Disease of Bone? Arthritis & Rheumatism 2003, 48:2097-2099
31. Moya-Angeler J, Gianakos AL, Villa JC, Ni A, Lane JM. Current concepts on osteonecrosis of the femoral
head. World J Orthop 2015 September 18; 6(8): 590-601.
32. Mont MA, Hungerford DS. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Surg Am. 1995;
77(3):459.
33. Fukushima W, Fujioka M, Kubo T, Tamakoshi A, Nagai M, Hirota Y. Nationwide epidemiologic survey of
idiopathic osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Relat Res 2010 Oct; 468(10):2715e24.
34. Perry DC, Skellom PJ, Bruce CE. The lognormal age of onset distribution in Perthes disease: an analysis
from a large cohort. Bone Joint. 2016 May; 98-B(5):710-4.
35. Jones JP. Fat embolism and osteonecrosis. Orthop Clin North Am 1985; 16: 595-633 [PMID: 3903602]
36. Mont MA, Pivec R, Banerjee S, Issa K, Elmallah RK, Jones LC. High-Dose Corticosteroid Use and Risk of
Hip Osteonecrosis: Meta-Analysis and Systematic Literature Review. J Arthroplasty. 2015 Sep; 30(9):1506-
1512.
37. Gladman DD, Urowitz MB, Chaudhry-Ahluwalia V, Hallet DC, Cook RJ. Predictive factors for symptomatic
osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus. The Journal of Rheumatology, vol. 28, no. 4,
pp. 761–765, 2001.
38. Kennedy JW, Khan W. Total Hip Arthroplasty in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review.
International Journal of Rheumatology Volume 2015, Article ID 475489, 8 pages.
http://dx.doi.org/10.1155/2015/475489
39. Bjorkman A, Svensson PJ, Hillarp A, Burtscher IM, Runow A, Benoni G. Factor V Leiden and prothrombin
gene mutation: risk factors for osteonecrosis of the femoral head in adults. Clin Orthop Relat Res. 2004
40. Bjorkman A, Burtscher IM, Svensson PJ, Hillarp A, Besjakov J, Benoni G. Factor V Leiden and prothrombin
20210A gene mutation and osteonecrosis of the knee. Arch Orthop Trauma Surg. 2005; 125(1):51.
41. Vasso S, Sangle S, Zain M, D Cruz D, Hughes G. Orthopaedic manifestations of the antiphospholipid
(Hughes) syndrome. Lupus. 2005; 14(5):339.
410
42. Up to Date 2016-Jones LC, Mont MA. Osteonecrosis (avascular necrosis of bone).
43. Mazieres B. Osteonecrosis. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (Eds), Mosby,
London 2003. p. 1877.
44. Hungerford DS, Jones LC. Asymptomatic osteonecrosis: should it be treated? Clin Orthop Relat Res 2004.
45. Chen CH, Chang JK, Lai KA, Hou SM, Chang CH, Wang GJ. Alendronate in the prevention of collapse of
the femoral head in nontraumatic osteonecrosis: a two-year multicenter, prospective, randomized, double-
blind, placebo-controled study. Arthritis Rheum. 2012 May; 64(5):1572-8.
46. Jager M, Zilkens C, Bittersohl B, Matheney T, Kozina G, Blondin D, Krauspe R. Efficiency of iloprost
treatment for osseous malperfusion. Int Orthop. 2011 May; 35(5):761-5.
47. Nagasawa K, Tada Y, Koarada S, Tsukamoto H, Horiuchi T, Yoshizawa S, Murai K, Ueda A, Haruda Y,
Ohta A. Prevention of steroid-induced osteonecrosis of femoral head in systemic lupus erythematosus by
anti-coagulants. Lupus. 2006;15(6):354-7.
48. Pritchett JW. Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroids. Clin Orthop
Relat Res. 2001 May.
411
CAPITOLUL XVII. AFECTĂRI REUMATISMALE
LOCO-REGIONALE ȘI SINDROAME DUREROASE CRONICE
32. LOMBOSCIATICA
 Definiţie
Lombosciatica reprezintă durerea lombară cu debut brutal ce iradiază pe membrul
inferior de a lungul radacinilor nervoase lombare, cel mai frecvent fiind afectata rădăcina
nervului sciatic [1].
 Epidemiologie
Lombosciatica este mai frecventă la bărbaţi si înregistrează o prevalenţă maximă în
decadele a 4-a si a 5-a [2].
 Etipatogenie
Cea mai frecventă cauză de nevralgie sciatică este determinată de conflictul disco-
radicular prin protruzia sau hernierea unui disc intervertebral în canalul radicular. Acestea se
produc cu predilecţie la nivelul joncţiunii dorsolombare şi în segmentul lombosacrat fiind
zonele cele mai expuse solicitarilor mecanice [3].
Alte cauze de lombosciatică sunt:
 Stenoza de canal rahidian
 Spondilolistezis
 Traumatisme soldate cu fracturi de corpi vertebrali
 Boli inflamatorii (spondilita anchilopoetică)
 Boli infecţioase (discite)
 Tumori maligne ( mielom multiplu, metastaze vertebrale).
Dintre cauzele menţionate ne vom referi la alterarea discului intervertebral cu

protruzie/prolaps. Discul intervertebral este o structură fibrocartilaginoasă, biconvexă, alcătuită
dintr-un inel fibros şi un nucleu pulpos. Inelul fibros este format din lamele fibrocartilaginoase
cu o grosime mai mare anterioară si mai redusă posterioara în care pot apărea mici fisuri
datorate eforturilor fizice. Nucleul pulpos este format dintr-o matrice gelatinoasă care
acţioneaza ca un amortizor al presiunilor exercitate. Cu vârsta, acesta pierde din elasticitate
devenind friabil [4]. Datorită acestor modificări, presiunea exercitată asupra discului nu se
repartizează uniform şi se produce angajarea nucleului pulpos.
412
Deplasarea nucleului pulpos se face în două etape:
1. Protruzie până la nivelul ligamentului longitudinal posterior
2. Hernierea discala in canalul radicular secundar ruperii ligamentului posterior cu
compresie pe rădăcinile nervoase. Hernierea se poate face posterolateral – cel mai
frecvent, dar se poate face şi pe linia mediană cu apariţia unui sindrom de coadă de cal [5].
Fig. 1.
Manifestări clinice: sunt dominate, ca element principal, de durerea care iradiază pe

membrul inferior în funcţie de rădăcina afectată. Durerea debutează după efort, este agravată
de tuse, strănut, efort şi se ameliorează la repaus.
Durerea iradiază astfel:
 Afectarea rădăcinii L2 iradiază pe porţiunea superioară a coapsei anterior, medial,
lateral.
 Afectarea rădăcinii L3 iradiază pe porţiunea antero-externă a şoldului, pe faţa anterioară
a coapsei şi genunchiului.
 Afectarea rădăcinii L4 iradiază pe faţa externă a şoldului, faţa antero-externă a coapsei,
faţa anterointernă a gambei.
 Afectarea rădăcinii L5 iradiază pe faţa posteroexternă a coapsei, faţa antero-externă a
gambei, dorsul piciorului, haluce.
 Afectarea rădăcinii S1 iradiază pe faţa posterioară a coapsei, faţa posterioară a gambei,
tendonul lui Achile, calcâi, marginea externă a piciorului pâna la degetul 5 [6].
413
Fig. 2.
Examenul fizic al pacientului cu lombosciatică se efectuează în clinostatism şi

ortostatism urmărind identificarea şi obiectivarea durerii lombare cât şi tulburările de
sensibilitate şi motorii. Din punct de vedere al manifestărilor clinice se deosebesc două
sindroame - unul vertebral şi unul radicular [7].
În ortostatism urmărim caracteristicile sindromului vertebral prin:
a. Rectitudinea coloanei vertebrale
b. Contractura musculară paravertebrală
c. Scolioza lombară şi cifoza compensatorie
d. Dificultatea de a efectua mişcări de flexie anterioară, laterală, posterioară de partea
opusă celei dureroase
e. Mersul cu tendinţă de anteflexie
În clinostatism se efectuează manevrele de elongaţie a nervului sciatic:
1. Manevra Lasegue – se ridică membrul inferior în extensie până la un unghi de 90°.
Durerea apare la unghi < 30°.
2. Manevra Bragard (Lasegue sensibilizat): ridică membrul inferior extins până la apariţia
durerii, completată cu flexia dorsală a piciorului, care declanşează durere.
3. Manevra Bechterew: efectuarea manevrei Lasegue pe partea sănătoasă declanşează
durere în regiunea fesieră şi membrul inferior opus [8].
Din punct de vedere al severităţii sindromului radicular acesta poate fi clasificat în:
1. Pur senzitiv caracterizat prin durere şi tulburări sensitive manifestate prin parestezii,
hipoestezie, anestezie în dermatomul afectat.
2. Moderat motor caracterizat prin durere asociată cu disfuncţie senzitivă şi modificări
motorii segmentale minime nonprogresive (scăderea forţei musculare şi uşoară
hipotonie).
3. Sever motor caracterizat prin deficite motorii importante (pareze, hipotonii, atrofii
musculare cu instalare progresivă) associate cu modificări ale reflexelor
achilian/rotulian, tulburări sfincteriene şi de dinamică sexuală [9].
414
 Explorări paraclinice: investigaţiile neuroimagistice sunt pe primul plan în
diagnosticul pozitiv şi diferenţial al lombosciaticii [10].
o Radiografia de coloană lombară anteroposterioară şi de profil are un rol limitat

în ceea ce priveşte diagnosticul unei hernii de disc. Este necesară pentru a exclude o altă
patologie neoplazică, infecţioasă, modificări specifice unei spondilite anchilopoetice.
Semne radiologice tardive sunt: rectitudinea coloanei lombare, pensarea spaţiului
intervertebral, osteoscleroza şi osteofitoza marginală.
o Imagistica prin Rezonanţă Magnetică (IRM): este metoda de elecţie în
diagnosticul patologiei coloanei lombosacrate. Examenul oferă informaţii detaliate asupra
structurilor vertebrale fiind util în diagnosticul leziunilor medulare (siringomielie, scleroza
multiplă, tumori intramedulare, traumatisme), sau al osteomielitei (discite, abcese epidurale,
paraspinale). Aprecierea herniei de disc se face în imagini sagitale (discul normal are intensitate
crescută a semnalului la imagini T2). Studiile au arătat că 25-50% dintre indivizii fără durere
lombară au protruzie discală [11, 14].
o Tomografia computerizată (CT): metodă alternativă de diagnostic pentru
evidenţierea leziunilor de tip mecanic (traumatisme, stenoză spinală, anomalii congenitale).
Detectează hernia de disc în 95% cazuri. Este utilă la pacienţii care nu pot face RMN (purtători
de defibrilatoare, implanturi metalice, etc.) [12].
o Mielografia asociata CT este folosită ca metodă de investigaţie invazivă,
preoperatorie pentru localizarea precisă a locului herniei de disc şi al compresiei motorii.
Mielografia cu substanţe hidrosolubile a înlocuit-o pe cea cu substanţe liposolubile.
Complicaţiile sunt iritaţia meningeală, accentuarea simptomelor radiculare, convulsii şi
iradierea, ceea ce limitează utilizarea pe scara largă [13].
o Electromiograma (EMG): examenul electric neurologic este util pentru
identificarea leziunilor rădăcinilor nervoase. Ţestul este utilizat când persistă slăbiciunea
musculară cel puţin 3 săptămâni în contextul unei examinari imagistice incerte. Un studiu recent
al Asociaţiei Americane de Electrodiagnostic evidenţiază specificitatea scăzută a testului, dar
sensibilitatea este crescută.
 Alte investigaţii:
Discografia lombară constă în injectarea de material de contrast în nucleul pulpos. Este
o metodă discutabilă şi grevată de multe reacţii advese.
Determinările serologice (sindrom biologic inflamator, hemoleucograma, calcemia,
fosfataza alcalină) sunt în general normale; modificări apar în cazul unor determinări secundare.
Examenul LCR este necaracteristic în hernia de disc.
 Diagnostic diferenţial al durerii lombare urmăreşte etiologia acesteia:

1. Durerea lombară cu caracter mecanic:
 Stenoza de canal rahidian
 Anterolistezis
 Fracturi
 Idiopatică
415
2. Durerea lombară cu caracter inflamator:
 Spondilartropatii inflamatorii
 Infectii
 Neoplasme primitive sau secundare
3. Durerea lombară determinată de afecţiuni metabolice:
 Osteoporoza
 Boala Paget
 Oocronoza
4. Pseudosciatica – generată de afecţiuni renale, pelvine, vasculare cu interesare radiculară
[15].
 Tratament: Principalele obiective ale terapiei urmăresc:

a. Combaterea durerii
b. Scăderea contracturii musculare
c. Decompresie radiculară
 Măsuri generale: Repausul la pat: Nu s-au constatat beneficii în cazul repausului

prelungit. Continuarea activităţilor obişnuite, în funcţie de toleranţă, duce la ameliorare rapidă.
Decubitul dorsal pe un plan dur cu genunchii flectaţi duce la relaxare lombară. Utilizarea unui
lombostat în formele acute poate fi utilă pentru a permite o mobilizare rapidă [16].
 Tratamentul medicamentos include medicaţie antiinflamatoare, antialgică şi

decontracturante musculare.
1. Antiinflamatoare nonsteroidiene (clasice - diclofenac, indometacin, ketoprofen,
piroxicam; COX2 selective – celecoxib, etoricoxib, meloxicam) sunt cele mai frecvent
utilizate, atât în formă orală cât şi injectabilă. Sunt folosite ca monoterapie sau în
combinaţii cu celelalte clase. Durata tratamentului este în general de 10 - 14 zile [17].
2. Analgezicele de tipul acetaminophen, metamizol, tramadol, codeină, meperidină sunt
utile şi cu rezultate prompte. Pot fi utilizate ca monoterapie când există contraindicaţii
pentru AINS (alergie, ulcer gastric).
3. Miorelaxante: clorzoxazonă, tolperison, benzodiazepine – tetrazepam,
ciclobenzaprină, diazepam. Sunt recomandate în asociere cu AINS, cu beneficii
superioare faţă de monoterapie. Se administrează atât cât persistă contractura musculară
[18].
4. Corticoterapia este folosită în special sub forma infiltraţiilor locale paravertebrale, în
găurile sacrate, peridurale cu rezultate rapide asupra durerii miofasciale. Se folosesc
compuşi de tipul triamcinolon, betametazonă, hidrocortizon acetat. Studiile au arătat
ameliorarea la 6 săptămâni a durerii lombare în cazul administrării epidurale a
produselor cortizonice, dar nu scad necesitatea intervenţiei chirurgicale. În cazurile
refractare, se pot administra glucocorticoizi sistemici, în cură scurtă. În general, se
administrează 40 – 60mg de prednison pe zi timp de o săptămână cu scădere treptată.
[19].
5. Kinetoterapia este utilă atât în faza acută cât şi în cea cronică. Principalele obiective
sunt scăderea contracturii musculare paravertebrale, corectarea posturii, tonificarea
416
musculaturii abdominale. Se folosesc exerciţii de contracţie – relaxare, stretching, care
scad compresia pe discurile intervertebrale şi ameliorează durerea.
6. Tratamentul fizical este folosit pentru efectele sale antialgice şi decontracturante. Se
folosesc curenţi de frecvenţă joasă, curent galvanic, curenţi diadinamici,
magnetodiaflux, ultrasonoterapia, laserterapia, etc. La acest moment nu sunt studii
convingătoare care să indice eficienţa tratamentului fizical în lombosciatică. Poate fi
util în formele uşoare sau medii de durere lombară cronică.
7. Tratamentul chirurgical: indicaţiile actuale ale intervenţiei chirurgicale se referă la
cazurile de persistenţă prelungită a durerii şi la cazurile cu tulburări neurologice
progresive:
 Sciatica prelungită peste 3 luni
 Sindrom radicular progresiv cu tulburari senzitivo-motorii
 Sciatica cu tulburări sfincteriene şi sexuale
 Sciatica hiperalgică nonresposivă la terapia conservatorie
Modalităţile actuale de terapie constau în:
 Microdiscectomia – se efectuează discectomia sub microscop, mai puţin
traumatizantă, cu recuperare rapidă
 Nucleotomia percutană – microaspiraţie cu decompresiunea internă a discului
prin evacuare mecanică
 Laminectomia decompresivă – operaţie deschisă cu îndepărtarea nucleului
pulpos
 Chimionucleoliza – injectarea intradiscală de chimiopapaină care dizolvă o
parte din nucleul pulpos, inclusiv cel herniat.
Studiile efectuate au arătat că beneficiile intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu hernie
de disc sunt pe termen scurt cu ameliorare clinică, dar la 1- 2 ani nu sunt diferenţe notabile între
cei care au fost operaţi şi cei neoperaţi [21].
8. Tratamentul balnear: este indicat în formele cornice de lombosciatică. Utile pot fi
curele de terapie pe litoral - Mangalia, Techirghiol, Eforie Nord sau staţiunile de pe
Valea Oltului. Indicarea unei cure balneare este benefică atât pentru profilaxie primară,
cât şi secundară a lombosciaticii, vizând şi starea psihică a bolnavului.
Recuperearea pacienţilor cu lombosciatică se poate efectua în servicii de specialitate,
dotate corespunzător, primind un tratament complex, în vederea scăderii incapacitaţii de muncă
şi prevenirii problemelor socioprofesionale [22].
417
33. FIBROMIALGIA
Fibromialgia (FM) este o boală caracterizată prin dureri musculoscheletale cronice,

diseminate, asociate cu astenie fizică, tulburări ale somnului, cognitive și somatice [23].
 Epidemiologie
Boala este frecventă – prevalența este de circa 2-3% din populația generală. Este mai
frecventă de până la 6 ori la femei decât la bărbați.
 Fiziopatologie
Este puțin înțeleasă. În esență, FM este caracterizată prin răspuns exagerat la durere, cu
hiperalgezie (adică creșterea sensibilității la stimulii dureroși) și alodinie (adică stimuli care în
mod obișnuit nu generează durere sunt percepuți drept dureroși). Este posibilă o deficiență a
axului neuroendocrin, conducând la perturbări ale afectului, somnului și percepției dureroase
[24]. Examenele histopatologice ale pacienților cu FM sunt în mod tipic normale. Au fost
identificate scăderi ale nivelului seric de: serotonină, hormon de creștere (STH), cortisol, ca și
creșteri ale nivelului de substanță P în LCR. Studii de IRM funcțional arată că “centrii durerii”
sunt activați la stimuli de intensitate mai mică decât în mod normal [24]. Tulburările de somn,
frecvent semnalate în FM, sunt dominate de scăderea perioadelor REM.
În rezumat este vorba despre dureri musculoscheletale cronice diseminate, astenie
fizică, insomnii, tulburări psihiatrice. Tabloul este întregit de puncte “tender” dureroase la
palpare și de teste de laborator normale.
 Simptome:
- dureri cronice musculoscheletale diseminate (adică în partea superioară, inferioară,
dreaptă și stângă a corpului). Pacienta descrie dureri generalizate, comparate uneori cu cele din
gripă. Durerile pot fi nu doar musculare, ci și articulare.
- astenie fizică: astenie matinală, pe fond de somn neodihnitor, dublată de fatigabilitate;
activitățile fizice minore produc astenie.
- tulburări cognitive: pacienții se plâng de o “încețoșare a minții” descrisă de către autorii
anglosaxoni drept “fibro-fog”. Suferă în primul rând atenția și viteza de reacție.
- tulburări psihiatrice: sunt foarte frecvente (30-50%), îndeosebi anxietate și depresie.
- cefalee: la 50% din pacienți-tip migrenă sau cefalee de tensiune.
- alte simptome: colon iritabil, acroparestezii, cistită interstițială, pelvidinii, dismenoree,
dispnee, palpitații. Unii pacienți sunt meteodependenți.
418
 Examen clinic:
- elementul clasic este sensibilitatea la palparea punctelor tender (PT). Criteriile ACR
(1990) descriu 9 perechi de PT și anume: sub partea inferioară a sternocleidomastoidianului; la
inserția m. suboccipital; la ½ marginii superioare a m. trapez; lângă art. costocondrală 2; la
originea m. supraspinos; la 2 cm distal de epicondilul lateral; în cadranul superoextern al fesei
deasupra marelui trohanter; pe fața medială a genunchiului [23].
- Sunt de asemenea descrise și localizări-control, care în mod uzual nu sunt dureroase la
pacientul cu FM: policele, fața anterioară a antebrațului în regiunea mediană, fruntea.
- presiunea care trebuie aplicata este de 4 kg/cm2, adica o presiune suficient de mare pentru
a se produce albirea patului unghial.
Testele uzuale (reactanți de fază acută a inflamației, enzime musculare, probe
imunologice) sunt normale. Electroneuromiografia este de asemenea normală. Au fost
identificate anomalii subtile la IRM cerebral functional.
o Clinic: - dureri musculoscheletale cronice diseminate
- puncte tender
- examenul clinic și probele de laborator nu explică suferința (FM este în mare
masură diagnostic de excludere)
- tulburări de somn, astenie fizică, tulburări cognitive, colon iritabil
o Laborator:
- inițial trebuie efectuate analize uzuale precum: hemograma, VSH, PCR.
- nu se recomandă ca analize initiale: anticorpii antinucleari și factorul reumatoid,
din cauza falselor pozitivități care pot deturna diagnosticul [25].
- dacă există suspiciunea de miopatie sau boală tiroidiană se recomandă
efectuarea CK, respectiv dozarea hormonilor tiroidieni [26].
- evaluări adiționale: evaluarea somnului, inclusiv polisomnografia, dacă există
sindrom de apnee în somn sau “sindromul picioarelor neliniștite”; examen
psihiatric; teste pentru disfuncție autonomă, precum testul tilt.
 Criterii de clasificare
- Criteriile ACR (1990): presupun existența durerilor musculoscheletale cronice
diseminate și sensibilitatea în ≥ 11 dintre cele 18 puncte tender.
- În practica curentă se poate pune diagnosticul de FM și cu mai puțin de 11 PT, dacă
istoricul este compatibil cu FM și au fost excluse riguros alte boli [23].
- Criteriile ACR preliminare din 2010 înlocuiesc punctele tender cu o estimare a
numărului de regiuni dureroase, la care se adaugă o scală a severității simptomelor completată
de către pacient și o estimare a simptomelor somatice de către medic [24]. Concret, sunt definite
19 regiuni ale corpului și sunt numărate cele dureroase. Aceasta definește indexul de durere
diseminată (widespread pain index, WPI). Severitatea simptomelor pacientului este notată (de
către pacientul însuși) cu 0,1,2 sau 3 pentru fiecare din următoarele: oboseală, somn
neodihnitor, tulburări cognitive. În continuare, medicul apreciază intensitatea simptomelor
419
somatice cu 0,1, 2 sau 3. Suma scorurilor celor 3 simptome + scorul severității simptomelor
somatice formează scorul de severitate a simptomelor (SS). Conform criteriilor ACR 2010
pacientul are criterii de diagnostic pentru FM dacă:
1)WPI ≥ 7 și SS ≥ 5 SAU WPI 3-6 și SS ≥ 9.

2)Simptome relativ constante în ultimele cel puțin 3 luni.
3)Pacientul nu are o boală care să explice simptomele.
Ca argument pentru folosirea acestui tip de criterii a fost adusă lipsa de acuratețe a
palpării punctelor tender de către nespecialiști. Important este faptul că seturile de criterii din
1990 și 2010 se corelează bine între ele.
Menționăm printre multe altele: polimiozita, polimialgia reumatică, diverse alte
colagenoze, artropatii inflamatorii, spondilartrite, hipotiroidism.
Referitor la coexistenta fibromialgie - colagenoze, cele două diagnostice nu se exclud
reciproc. După John Stone, cea mai frecventă cauză de durere musculară la o pacientă cu lupus
eritematos sistemic este fibromialgia [30].
 Boli asociate
Boli funcționale cronice: sindrom de oboseală cronică, colon iritabil, migrene,
sindroame dureroase pelviene, cistită interstițială, afectarea articulației temporomandibulare.
Boli psihiatrice: depresie, anxietate, stres posttraumatic
Tulburări de somn: acesta este neodihnitor; frecvent există întreruperi ale stadiului 4. Se
asociază cu FM și alte tulburări “clasice“ de somn precum sindromul de apnee în somn,
sindromul picioarelor neliniștite, mioclonii nocturne [27].
Boli inflamatorii reumatismale: artrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sindrom
Sjogren, spondilita anchilozantă.
 Tratament
Tratamentul inițial cuprinde: educarea pacientului; exerciții fizice; monoterapie cu un
antidepresiv sau cu anumite anticonvulsivante [28].
Cazurile neresponsive la terapia inițială pot fi abordate cu: terapie medicamentoasă
combinată; fizioterapie; examen psihologic - psihoterapie cognitiv-comportamentală; îngrijirea
pacientului de către echipe multidisciplinare; în ultimă instanță - terapii alternative.
1) Terapia inițială
- Educația pacientului: acesta trebuie sa înțeleagă că medicii consideră boala sa ca fiind reală,
nu imaginară; că boala nu este gravă; că starea afectivă, calitatea somnului și exercițiile
fizice au un rol terapeutic important.
- Exercițiu fizic: mersul pe jos, ciclismul, înotul, exercițiile de fitness cardiovascular.
- Medicația: cuprinde antidepresive și anumite anticonvulsivante.
- antidepresivele: se folosesc cele triciclice (TC)-de exemplu amitriptilina și
ciclobenzapina (aceasta din urmă deși are structura triciclică nu are efect antidepresiv) sau
420
inhibitorii duali de recaptare a serotoninei și norepinefrinei (SNRI), precum duloxetine sau
milnacipran. SNRI se folosesc mai ales atunci când simptomul dominant este oboseala.
- anticonvulsivantele (AC) folosite în tratamentul FM sunt cele de tip alfa2liganzi - și
anume: pregabalina și gabapentina. Sunt utilizate în special atunci când simptomul
principal este insomnia.
Strategia este graduală: se începe cu TC, apoi SNRI sau AC, în doze progresiv crescătoare.
-doze: amitriptilina: 10 mg→25-50 mg; ciclobenzapina: 10 mg→40 mg; duloxetine 20-
30mg→60 mg; milnacipran: 12,5 mg→100 mg; pregabalin: 25-50 mg→300-450 mg;
gabapentine: 100→1200-2400 mg.
Prognostic: în mod tipic, simptomele persistă, dar interferă modest cu capacitatea de muncă
și calitatea vieții.
2) Terapia cazurilor neresponsive
Terapie medicamentoasă combinată: se folosesc agenți din clase diferite, de exemplu:
a) inhibitori selectivi de recaptarea serotoninei (SSRI), tip fluoxetine sau SNRI (vezi mai
sus) – dimineața + amitriptilina în doză mică – seara sau
b) SNRI dimineața + AC (vezi mai sus) seara
- fizioterapie: într-un serviciu de specialitate, cu accent pe kinetoterapie coordonată de un
kinetoterapeut. Exercițiile în apă sunt considerate mai eficiente decât cele pe uscat.
- Psihoterapie - de exemplu psihoterapia cognitiv-comportamentală.
- Consulturi multidisciplinare [29]: recuperare medicală, reumatologie, psihologie, psihiatrie
- Alte terapii: analgezice (în special paracetamol și tramadol; se recomandă restrângerea
utilizării AINS și a steroizilor); SSRI (fluoxetine, citalopram, paroxetine, fluvoxamine).
- Terapii complementare și alternative: tai chi, quigong, yoga, acupunctură, injectarea
punctelor tender cu substanțe anestezice, etc.
- Metode investigaționale [28]: stimularea electrică transcraniană; stimularea nervului
occipital sau C2; stimularea nervoasă electrică transcutanată (TENS); memantina -
antagonist de NMDA (N metilD aspartat); esrebotexine – inhibitor de recaptare a
norepinefrinei; quetiapina; naltrexona; hormonul somatotrop hipofizar; oxibat de sodiu;
suplimente alimentare de: creatina, vitamina D, canabinoide, oxigenoterapie hiperbară.
Fibromialgia este o boală frecventă, adesea subestimată.
Prevalența este de circa 2-3% din populația generală, fiind de 6 ori mai frecventă la
femei decât la bărbați.
Fibromialgia are în tabloul clinic dureri musculoscheletale cronice diseminate, astenie
fizică, tulburări cognitive, insomnie, tulburări psihiatrice.
Tratamentul trebuie individualizat.
Se urmărește tratarea principalelor simptome ale FM și anume: durere, astenie,
insomnie, disfuncție cognitivă.
Medicația se recomandă în cazurile refractare la terapia nefarmacologică și constă în
antidepresive (AD) și anticonvulsivante (AC). Dacă simptomul dominant este astenia se preferă
AD tip SNRI; dacă domină insomnia se recurge la AC – tip alfa2liganzi.
În cazul pacientului refractar la monoterapie se recurge la tratament combinat, de
exemplu: SNRI + AC sau SSRI + TC.
Prognosticul este bun, în ciuda caracterului refractar al simptomelor.
421
34. REUMATISMUL ABARTICULAR
Violeta Claudia Bojincă, Mihai Bojincă
Sub denumirea de „reumatism abarticular” sunt reunite de regulă suferinţele părţilor

moi periarticulare de tipul burselor, tendoanelor şi entezelor, ligamentelor. Aceste probleme pot
apărea strict local sau în contextul unor boli reumatice, cum ar fi poliartrita reumatoidă,
spondilartritele, artritele induse de cristale şi altele. Ca urmare, date despre aceste suferinţe vor
fi abordate şi în capitolul de diagnostic diferenţial topografic şi în capitolele dedicate diferitelor
boli reumatice. Este important să reţinem că pentru diagnosticul pozitiv în aceste probleme este
necesară o bună cunoaştere a anatomiei şi biomecanicii locale, ca şi a unui set de manevre
clinice. Principala investigaţie paraclinică utilizată în acest moment pentru patologia
abarticulară este ecografia musculoscheletală. Radiografia este utilă, dar oferă informaţii
limitate, iar rezonanţa magnetică este explorarea care constituie „standardul de aur” în patologia
abarticulară și la care se recurge atunci când datele celorlalte evaluări sunt neconcludente.
Tendoanele sunt structuri fibroase care realizează transferul contracţiei musculare la
nivelul oaselor pentru deplasarea sau stabilizarea segmentului respectiv [31, 32]. Tendoanele
pot fi clasificate ca tendoane de suport, care sunt tendoane masive, puternice, cum ar tendonul
patelar sau tendonul ahilean, fără teacă sinovială, dar deseori cu burse în apropiere, şi tendoane
de alunecare care sunt mai subţiri şi cu teacă sinovială care conţine o cantiate mică de lichid.
Tendoanele de alunecare sunt deseori fixate de retinacule fibroase în zonele unde există o
schimbare a direcţiei tendonului sau riscul de deplasare a tendonului în timpul mişcării normale
(de exemplu la glezne şi la articulaţia radioulnocarpiană) [31, 32]. În funcţie de tipul de tendon
există diferite patologii care pot avea cauze mecanice sau inflamatorii [31, 32].
Clinic pacientul acuză durere accentuată de mobilizarea tendonului respectiv şi eventual
tumefacţie şi alte elemente inflamatorii în funcţie de localizare şi etiologie [31, 32, 33, 34].
Tenosinovita este inflamaţia unui tendon cu teacă sinovială [33, 34, 35, 36, 37].
Ecografic se decelează (vezi definiţie – capitolul de explorări) o zonă hipo- sau anecogenă în
jurul tendonului (care are în mod normal teacă sinovială!) cu sau fără semnal Doppler în jurul
tendonului sau înăuntrul acestuia.
Tendinita este inflamaţia tendonului fără teacă sinovială. Ecografic se decelează zone
neomogene în interiorul tendonului, cu sau fără semnal Doppler în interiorul tendonului, cu sau
fără o zonă hipoecogenă în jurul tendonului – peritenonită (vezi capitolul de explorări) [31, 33,
34, 35, 36, 37, 38].
Tendinoza este un proces patologic noninflamator care are de obicei cauze mecanice
(efort fizic excesiv, lipsa antrenamentului progresiv) și care detemină dureri, îngroşarea
tendonului şi degradarea structurală cu risc de rupturi parţiale sau totale. Ecografic, în fazele
avansate, tendonul este îngroşat (comparativ cu tendonul normal controlateral), neomogen, cu
semnal Doppler, uneori cu calcificări intratendinoase sau cu rupturi [31, 33, 34, 35, 36, 37, 38].
Rupturile tendinoase pot fi parţiale sau totale. Apar de obicei după o solicitare mecanică
a tendonului şi sunt favorizate de corticoterapia generală sau locală, de bolile inflamatorii
articulare, de tratamentul cu chinolone şi altele.
422
Local pacientul acuză durere şi impotenţă funcţională de diferite grade. Clinic se poate
palpa uneori o discontinuitate la nivelul tendonului, iar ecografic se evidenţiază o
discontinuitate parţială sau totală (cu îndepărtarea celor două capete ale rupturii în timpul
mişcarilor) la nivelul tendonului sau semne indirecte - aspectul concav al tendonului, lipsa
planului corespunzător tendonului în imagine și altele [33, 34, 35, 36, 37, 38]. La nevoie se
recurge la examenul de rezonanţă magnetică [39].
Calcificările tendinoase pot apărea după leziuni mecanice ale tendoanelor sau în cadrul
artritelor induse de cristale. Ele pot fi depistate prin examen radiografic [40], dar prin examen
ecografic sau IRM [39] se poate preciza apartenenţa calcificării. Examenul ecografic arată una
sau mai multe formaţiuni ecogene cu sau fără con de umbră la nivelul tendonului respectiv [33,
34, 35, 36, 37, 38].
Entezele sunt zonele de fixare ale tendoanelor, ligamentelor, fasciilor şi capsulelor
articulare la nivelul oaselor. Enteza poate fi afectată de probleme mecanice iar afectarea
inflamatorie a entezei, entezita, este o caracteristică a spondilartritelor deşi nu apare exclusiv în
acest grup de boli [31, 33, 34, 35, 36, 37, 38]. Clinic pacientul acuză dureri accentuate de
mişcare.
Radiografic pot fi decelate producţiuni osoase la nivelul entezelor, entezofite (nu
osteofite!), care sunt expresia unei entezopatii calcifiante mecanice sau unei entezite dintr-o
boală inflamatorie, cel mai frecvent spondilartrită [35, 40]. Ecografic se pot evidenţia calcificări
la nivelul entezelor, zone hipoecogene, eroziuni la nivelul planului osos de inserţie şi eventual
semnal Doppler la distanţă de maxim 2 mm de planul osos (pentru a corespunde definiţiei
entezitei) [33, 34, 35, 36, 37, 38]. Leziunile entezei pot coexista sau nu cu leziunile tendonului.
Tratamentul suferinţelor tendoanelor şi entezelor se face cu repaus în fazele acute urmat
de kinetoterapie, aplicare locală de gheață în fazele acute sau de căldură în fazele cronice, AINS,
antibiotice (în cazul infecţiei), tratamentul bolii de bază (poliartrită reumatoidă, spondilartrită),
aspiraţia lichidului, infiltraţie cortizonică locală, administrare locală de preparate de acid
hialuronic sau de plasmă bogată în plachete, spargerea și aspirația calcificărilor prin puncție sub
ghidaj ecografic, tratament de recuperare, terapie cu unde de şoc extracorporeale (ESWT), la
nevoie tratament chirurgical [41, 42, 43, 45, 46, 47].
Bursele sunt pungi de lichid plasate între muşchi, tendoane, ligamente şi oase având
rolul fiziologic de a reduce fricţiunea dintre structurile anatomice în timpul mişcărilor [32].
Există zeci de burse şi foarte multe variante anatomice. Nu trebuie confundată noţiunea de
„bursă” definită ca mai sus cu folosirea improprie a acestui termen pentru un reces articular. În
mod obişnuit cantitatea de lichid de la nivelul unei burse este foarte mică şi o bursă normală
este practic imposibil de evaluat clinic şi aproape invizibilă ecografic [32]. Unele burse pot
comunica cu articulaţiile învecinate în mod normal sau în cazul când există fenomene
inflamatorii articulare. O bursă se poate inflama ca urmare a unor suferinţe mecanice sau
inflamatorii şi această suferinţă se numeşte bursită.
Clinic, pacientul acuză dureri şi uneori tumefacţie locală sau chiar tabloul inflamator
complet (durere, eritem, căldură locală, tumefacţie şi afectare funcţională) în funcţie de
etiologie şi localizare [34]. Durerile sunt accentuate de mişcare dar pot fi şi nocturne.
Diagnosticul pozitiv se pune pe baza examenului fizic şi a examenului ecografic [34],
completat la nevoie cu examenul de rezonanţă magnetică [39]. Dacă există o cantitate
semnificativă de lichid la nivelul bursei sau dacă etiologia este neprecizată se recomandă
423
evacuare ghidată ecografic a lichidului în scop diagnostic, dar şi terapeutic şi tratament local
cortizonic în absenţa infecţiei sau altor contraindicaţii. Tratamentul general este adaptat
etiologiei: AINS, antibiotice pentru bursită septică etc. La nevoie se recurge la tratamentul
chirurgical [41, 42, 43, 45, 46, 47].
Vom prezenta în continuare câteva din cele mai frecvente afectări ale burselor şi
tendoanelor. Pentru uşurarea înţelegerii patologiei, aceasta va fi prezentată topografic.
 Umăr
La nivelul umărului există două articulaţii: articulaţia glenohumerală formată din glena
scapulară şi capul humeral reunite printr-o capsulă subţire, cilindrică şi articulaţia
acromioclaviculară. În jurul articulaţiei scapulohumerale există un plan musculotendinos
profund, care conţine tendoanele muşchilor supraspinos, infraspinos, rotund mic, subscapular
(care formează tendonul comun al rotatorilor) şi tendonul lung al bicepsului. Aceste tendoane
au rol de stabilizare externă a umărului. Deasupra acestui plan profund există un plan superficial
care cuprinde acromionul şi deltoidul. Între cele două planuri se găseşte bursa
subacromiosubdeltoidiană.
 Tendinita rotatorilor (impingement syndrome)

Reprezintă cea mai frecventă cauză de durere de umăr netraumatică. Poate fi acută sau
cronică. Apare la tineri mai frecvent din cauza instabilității glenohumerale, iar la vârstnici
secundar unor modificări mecanice locale (osteofite) sau bolilor inflamatorii (poliartrita
reumatoidă). Se produce datorită inflamaţiei şi uzurii tendoanelor rotatorilor şi în special
tendonului supraspinosului în cursul sindromului de impactare (impingement), care poate fi
definit ca un proces de comprimare a tendonului comun al rotatorilor între capul humeral și
acromion, ligamentul coracoacromial, procesul coracoid sau articulaţia acromioclaviculară în
timpul mişcării glenohumerale cu brațul în poziție superioară (în special abducție). Se asociază
frecvent cu bursită subacromială secundară. Tendinita acută debutează brusc, iar durerea este
extrem de intensă.
Clinic: durere pe faţa anterolaterală a braţului (regiunea deltoidiană), fie pe marginea
anterioară a acromionului, cu accentuare la abducţia umărului, mai ales între 60º-120º [33, 34, 41].
Paraclinic: ecografia poate evidenția leziuni acute sau cronice de tendoane, uneori
bursită subacromială și explorarea ecografică dinamică confirmă sindromul de impingement.
La nevoie se poate utiliza IRM. Tratament: kinetoterapie, tratament de recuperare, analgetice,
AINS, infiltrație locală cu glucocorticoizi.
 Bursita subacromiosubdeltoidiană (Fig. 3)

De obicei se asociază cu patologia tendonului comun al rotatorilor și cu sindromul de
impactare, fiind un proces reactiv la aceasta patologie. Determină durere în repaus, la
mobilizare și în special la mişcările active, mai ales la abducţia peste 90˚ (pieptănat, ridicarea
braţelor deasupra capului), cu intensificarea simptomatologiei la abducţia împotriva rezistenţei.
Pot apărea acutizări prin ruptura unor depozite calcare la nivelul bursei. În cazul unui
traumatism poate apărea o bursită hemoragică [34, 41].
424
Fig. 3. Bursita subacromiosubdeltoidiana – aspect ecografic
(din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
 Tendinita calcifiantă
Se caracterizează prin depunere de cristale de hidroxiapatită la nivelul tendonului
muşchiului supraspinos (cel mai frecvent) cu apariția de calcificări detectabile radiologic sau
ecografic (Fig. 4,5). Afectează mai ales femeile și în special grupa de vârstă 40 - 60 de ani.
Leziunile pot fi frecvent bilaterale și sunt frecvent asimptomatice. Atunci când sunt simptome
acestea pot fi acute cu limitarea marcată a mobilității sau cronice.
Se descriu trei faze ale procesului de depunere a cristalelor: faza precalcifiantă
(formativă), care poate fi nedureroasă, faza calcifiantă, cu durata de luni-ani şi faza rezorbtivă
(postcalcifiantă), dureroasă pe măsură ce se produce rezorbţia cristalelor [33, 34, 41].
Tratamentul se poate face cu AINS, aspirația lichidului din bursa
subacromiosubdeltoidiană, infiltraţii cortizonice, cu acid hialuronic sau plasmă bogată în
plachete, spargerea și aspirația calcificărilor sub ghidaj ecografic, tratament de recuperare,
terapie extracorporeală cu unde de șoc (ESWT), debridare mecanică artroscopică a depozitelor
calcare.
Fig. 4. Tendinta calcifiantă de supraspinos – aspect radiografic

(din colecția Spitalului “Dr. I. Cantacuzino”)
425
Fig. 5. Calcificări în tendonul supraspinos – aspect ecografic
 Ruptura tendonului comun al rotatorilor

La indivizii normali apare spontan foarte rar. Forma acută apare la tineri post traumatic
(cădere pe umăr în abducţie, hiperabducţia umărului – ridicarea greutăţilor deasupra capului,
fracturi de cap humeral, dislocarea articulaţiei umărului). Forma cronică apare la vârstnici, la
pacienți cu leziuni sau calcificări preexistente, la bolnavi cu poliartrită reumatoidă,
osteodistrofie renală, după tratamente cortizonice. Ruptura poate fi completă (toată grosimea
tendonului) sau incompletă.
Clinic: durere în regiunea deltoidiană accentuată nocturn asociată cu slăbiciune la
abducţia şi rotaţia externă a umărului, posibil crepitaţii sau chiar defect palpabil [33, 34, 41].
Testul “drop-arm” evidenţiază incapacitatea de a susţine activ umărul ridicat pasiv la 90º
semnifică ruptură completă. Ruptura incompletă (de exemplu în poliartrita reumatoidă) are
simptomatologie asemănătoare tendinitei manşetei rotatorilor [33, 34, 41].
Radiologic se evidenţiază migrarea superioară a capului humeral şi îngustarea sub 7 mm
a spaţiului acromio-humeral [40, 41]. Artrografia umărului cu substanță de contrast evidenţiază
o comunicare anormală între articulaţia glenohumerală şi bursa subacromială [40, 41].
Ultrasonografia și rezonanţa magnetică (cea mai precisă) pot diagnostica ruptura de
manşetă a rotatorilor [39]. Există numeroase cazuri de rupturi complete și incomplete
asimptomatice și fără limitare funcțională.
426
Tratament: intervenţia chirurgicală este indicată la persoane tinere, restul situaţiilor
beneficiază de tratament conservator (repaus, terapie fizicală, antiinflamatorii nesteroidiene).
Infiltraţiile locale cortizonice, cu acid hialuronic, plasmă bogată în plachete, pot ameliora
durerea.
 Tendinita bicipitală (Fig. 6)

Interesează tendonul capului lung al bicepsului la nivelul şanţului bicipital. Apare
rar ca formă primară, cel mai frecvent fiind asociată cu instabilitatea glenohumerală la
tineri, cu patologia manşetei rotatorilor la vârstnici, dar poate fi și expresia artritei
scapulohumerale. Durerea poate fi acută, dar de obicei este cronică, în regiunea anterioară
a umărului cu iradiere în biceps şi asociată cu sensibilitate localizată la palparea capătului
lung al tendonului în şanţul bicipital [33, 34, 41]. Teste clinice: flexia umărului împotrivă
rezistenţei cu cotul extins declanşează durere, flexia antebrațului contra rezistenței
declanșează durere, de asemenea supinaţia activă a antebraţului împotriva rezistenţei cu
cotul flectat la 90º declanşează durere [41].
Fig. 6. Tendinita bicipitală – aspect ecografic (din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
Tratament: repaus, tratament de recuperare, AINS. La nevoie se poate practica aspirația

ghidată a lichidului peritendinos și injectarea locală a cortizonicelor (risc de ruptură iatrogenă
a tendonului).
 Capsulita
Se manifestă prin durere şi limitarea marcată a mişcărilor active şi pasive în articulaţia
glenohumerală în toate planurile în absența unor modificări avansate articulare, simptome
produse de modificări fibroadezive ale capsulei articulare. Este rară înainte de 40 ani, femeile
fiind mai frecvent afectate [41]. Evoluează în trei faze: faza dureroasă cu dureri iniţial la mişcare
şi ulterior în repaus şi în timpul nopţii; faza adezivă, după câteva luni, cu scăderea intensităţii
durerii în repaus şi accentuarea durerii la mişcare, cu scaderea progresiva a mobilității umărului
427
și faza de rezoluţie, în care predomină limitarea gradului de mişcare, dar fără dureri sau cu
dureri mult diminuate față de faza anterioară [41]. Apare mai frecvent la diabetici, după traume
ale umărului, accidente vasculare cerebrale etc. Artrografia poate arăta diminuarea volumului
articular, iar artroscopia este utilă în diagnostic și tratament.
Tratament: AINS, tratament de recuperare de lungă durată, infiltraţii cortizonice în
articulaţia glenohumerală şi bursa subacromială, hidrodistensia capsulei articulare, artroscopie.
 Cot
 Bursita olecraniană
Bursa olecraniană subcutană este frecvent afectată de traumatisme, infecții, boli
inflamatorii, ceea ce face ca bursitele olecraniene să fie posttraumatice, inflamatorii aseptice,
inflamatorii septice, mai rar idiopatice. Bursa este tumefiată şi dureroasă la nivelul zonei
olecraniene (fața posterioară a cotului) (Fig. 7), iar la aspiraţie se poate evidenţia un lichid cu
vâscozitate scăzută, frecvent sanghinolent. Bursita olecraniană inflamatorie a fost descrisă la
bolnavii cu poliartrită reumatoidă, gută, condrocalcinoză, la uremici dializaţi. Pentru
diagnosticul de bursită septică este important aspectul macroscopic purulent al lichidului și
examenul bacteriologic.
Ecografia este utilă pentru diagnosticul de bursită olecraniană, evidențiind o colecție de
obicei hipoecogenă.
Tratamentul se face prin aspiraţia lichidului (de preferat ghidată), AINS, gheață local şi
antibioterapie în cazul bursitei septice. Uneori este necesară excizia chirurgicală [34, 42].
Fig. 7. Bursita olecraniană (din colecția Spitalului “Dr. I. Cantacuzino”)
 Epicondilita laterală (“tennis elbow”)

Se datorează afectării inserției tendonului comun al extensorilor antebrațului la nivelul
epincondilului lateral al humerusului. Apare la cei care suprasolicită repetitiv coatele în cadrul
unor activități profesionale sau sportive. Clinic: durere la nivelul epicondilului lateral în cazul
unor activităţi uzuale, la strângerea mâinii, la extensia pumnului cu rezistență [34, 42].
Ecografic se decelează aspect neomogen al tendonului și inserției, calcificări, eventual
semnal Doppler [34] (Fig. 8).
428
Fig. 8. Epicondilita laterală – aspect ecografic
Tratament: repaus relativ, tratament de recuperare, aplicaţii de gheaţă sau căldură,

ESWT, AINS și analgetice. Infiltraţiile locale cu glucocorticoizi, plasmă bogată în plachete pot
fi eficiente.
 Epicondilita medială (“golfer’s elbow”, epitrohleită)

Este mai rară şi se datorează afectării inseției tendonului comun al flexorilor antebrațului
la nivelul epicondilului medial (trohlee) al humerusului. Se manifestă prin durere şi sensibilitate
la nivelul epicondilului medial, cu exacerbare la flexia pumnului contra rezistenţei [34, 42].
Aspectul ecografic este comparabil cu cel de la epicondilita laterală.
Tratament: repaus relativ, tratament de recuperare, aplicaţii de gheaţă sau căldură,
ESWT, AINS și analgetice. Infiltraţiile locale cu glucocorticoizi, plasmă bogată în plachete pot
fi eficiente.
 Mâna
 Tenosinovita de Quervain
Afectează muşchii scurt extensor şi lung abductor ai policelui. Rezultă din activităţi
repetitive care presupun mişcări de apucare cu policele concomitent cu mişcarea pumnului.
Poate apărea şi în asociere cu poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, în sarcină şi post partum.
Clinic apare durere cu sau fără tumefacţie deasupra stiloidei radiale fiind necesar diagnosticul
diferențial cu artroza carpometacarpiană I. Testul Finkelstein pozitiv constă în declanşarea
durerii când policele este flectat în palmă şi celelalte degete sunt flectate pe degetul mare,
concomitent cu devierea pasivă a pumnului către extremitatea ulnară [34, 43].
Ecografic se poate evidenția o zonă an ecogena sau hipoecogenă în jurul tendonului
comun, eventual tendoane neomogene, îngroșate față de partea controlaterală (Fig. 9).
429
Fig. 9. Tenosinovita de Quervain – aspect ecografic (din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
Tratament – imobilizare pe atelă sau orteză, AINS, infiltraţii locale cu cortizonice sub
ghidaj ecografic. Dacă simptomele persistă peste 6 luni este necesară decompresie chirurgicală.
 Tenosinovita / tendinita flexorilor şi extensorilor mâinii

Pot fi afectate tendoanele flexorilor superficial şi profund ai degetelor, flexorul radial al
carpului, flexorul ulnar al carpului. Apare durere în palmă accentuată de flexia degetelor, mai
frecvent la nivelul mediusului şi indexului. Dintre tendoanele extensorilor sunt mai vulnerabile
cele ale extensorului propriu al indexului, extensorul degetului V, extensorul ulnar al carpului.
Cauzele sunt traumatismele repetate, bolile inflamatorii (poliartrita reumatoidă,
spondilartrite, artrite induse de cristale) sau tenosinovitele pot fi idiopatice [34, 43].
Diagnosticul se pune prin palpare şi identificarea zonelor sensibile şi eventual tumefiate
de-a lungul tecilor tendinoase și prin ecografie care evidențiază o zonă an- sau hipoecogenă în
jurul tendonului sau tendoanelor eventual tendoane neomogene, îngroșate (în cazul
tenosinovitelor) și aspect neomogen, îngroșat al tendoanelor uneori cu lamă fină hipoecogenă
peritendinos (în cazul tendinitelor). Prezența semnalului Doppler la nivelul tendoanelor este de
regulă patologică [33].
Tratament: evitarea suprasolicitărilor, atele sau orteze, AINS topic și general,
tratamentul bolii de bază. Injectarea locală de glucocorticoizi în teaca tendonului sub ghidaj
ecografic poate fi utilă, dar există riscul de ruptură tendinoasă.
 Tenosinovita flexorilor degetelor şi a degetului mare (degetul “în resort”)

Se mai numeşte tenosinovita stenozantă a degetelor şi poate afecta tendoanele flexorilor
degetelor II, III, IV, V şi flexorul lung al policelui. Inflamaţia tecilor duce la fibroză şi
constricţie localizată pe tendon predominant la nivelul ligamentului inelar A1 situat la nivelul
articulației metacarpofalangiane. Leziunea descrisă interferă cu mecanismul normal de
alunecare a tendonului producând durere şi sensibilitate localizată asociată cu fixarea degetului
în flexie. Blocarea intermitentă a degetului în flexie este frecventă, iar extensia pasivă sau activă
a degetului produce o crepitaţie uşor audibilă. Cauza cea mai frecventă este suprasolicitarea
430
mâinii în activităţi zilnice ce necesită mişcări bruşte de apucare şi prindere [34, 43]. Alte cauze:
artroza, poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, diabetul, amiloidoza, unele infecţii (TBC,
Mycobacterium marinum, etc.).
Tratament: analgetice, AINS, căldură locală, extensia pe atelă gipsată a degetului
afectat, mai ales noaptea, pentru împiedicarea flexiei în timpul somnului, tratament cu
glucocorticoizi local ghidat ecografic [43].
 Sindromul de canal carpian

Reprezintă cea mai frecventă cauză de parestezii la nivelul mâinilor. Nervul median şi
tendoanele flexorilor trec printr-un tunel comun delimitat de oasele carpului şi ligamentul
transvers al carpului. Orice proces care micşorează dimensiunea tunelului (de ex. tenosinovita
flexorilor degetelor) comprimă nervul median care inervează: muşchii tenari, lumbricalii radiali
și tegumentul palmei (deget I, II, III şi jumătatea radială a degetului IV).
Etiologie: sarcină, poliartrită reumatoidă, boli endocrine: diabet zaharat, acromegalie,
hipotiroidie, suprasolicitare, patologie ocupaţională, amiloidoză, infecţii (tuberculoză), artrite
induse de cristale, chiste sinoviale [34, 43, 44]. Pacientul acuză durere, parestezii (arsuri),
anestezie pe teritoriul amintit, mai frecvent noaptea şi ameliorate de mişcarea mâinii. Se
remarcă frecvent atrofia eminenței tenare de partea afectată (Fig. 10).
Fig. 10. Atrofie de eminență tenară în sindrom de tunel carpian

431
Semnul Tinel: percuţia ligamentului transvers al carpului reproduce simptomatologia
(parestezii în teritoriul inervat de median).
Semnul Phalen: flexia maximală a mâinii pe antebraţ timp de 1 minut reproduce
simptomatologia.
Paraclinic: ecografic se poate evidenția mărirea ariei nervului median (Fig. 11), aspectul
de incizură e traiectul nervului în zona unde este comprimat, iar electromiografia evidențiază
prezența și severitatea compresiei nervoase. Mai rar se poate recurge la IRM.
Fig. 11. Mărirea ariei nervului median - aspect ecografic

Tratament: infiltraţii cortizonice locale sub ghidaj ecografic, AINS, vitamine din grupul
B, trament de recuperare; uneori este necesară decompresia chirurgicală.
 Şoldul
 Bursita ischiogluteală (“weaver’s bottom”)
Este produsă de şedere îndelungată pe suprafeţe dure. Bursa ischiogluteală separă
muşchiul gluteus maximus de tuberozitatea ischiatică. Durerea se exacerbează în poziţie şezând
şi la presiune pe tuberozitatea ischiatică. Poate iradia spre partea posterioară a coapsei [45].
Ecografia și RM pot preciza diagnosticul.
Tratament: AINS, infiltraţii locale cu glucocorticoizi, folosirea unei perne.
 Bursita iliopectinee (de iliopsoas)

Bursa iliopsoasului se găseşte sub muşchiul iliopsoas, anterior de articulaţia şoldului şi
lateral de vasele femurale. Comunică frecvent cu articulaţia şoldului (15%). Inflamaţia bursei
produce durere inghinală şi pe partea interioară a coapsei. Durerea se accentuează la
hiperextensia pasivă a coapsei şi uneori la flexia coapsei pe bazin cu rezistenţă. Apare şi durere
la palparea bursei. Se poate diagnostica prin ecografie, CT sau RMN. Poate fi cauzată de
traumatisme acute sau repetate, sau de boli inflamatorii (poliartrita reumatoidă) [34, 45].
Tratament: aspiraţia lichidului sub ghidaj ecografic, infiltraţii locale cu glucocorticoizi
(dacă nu sunt elemente septic) sau tratament conservator. Uneori este necesară excizia bursei.
432
 Bursita trohanteriană
Apare mai ales la femei de vârstă medie sau vârstnice. Durerea este resimţită în regiunea
trohanteriană şi laterală a coapsei. Mersul, diferite mişcări şi poziţia şezând pe partea respectivă
exacerbează durerea. Debutul poate fi acut, dar mai frecvent este treptat în luni de zile.
Diagnosticul este confirmat prin evidenţierea sensibilitătii la palparea zonei trohanteriene, cu
intensificarea durerii la rotaţia externă şi abducţia coapsei contra rezistenţei. Radiologic pot fi
evidențiate calcificări la nivel trohanterian. Ecografia evidențiază colecția an- sau hipoecogenă
și eventual calcificări locale [34, 45]. La nevoie se recomandă examen RM.
Tratament: AINS, infiltraţii locale cu glucocorticoizi sub ghidaj ecografic, ESWT,
tratament de recuperare.
 Genunchiul
 Bursita prepatelară (“housemaid’s knee”)
Bursa prepatelară se găseşte anterior de jumătatea inferioară a rotulei şi jumătatea
superioară a tendonului patelar. Bursita se caracterizează prin durere şi tumefacţie superficială
apărute după poziţie prelungită şi repetată în genunchi. Ea se poate infecta determinând eritem,
căldură locală, tumefacţie şi durere importantă [34, 46].
Ecografic se evidențiază o zonă hipoecogenă, neomogenă prepatelar (Fig. 12).
Tratament: aspirarea lichidului sub ghidaj ecografic, AINS, gheață, tratament antibiotic
la nevoie.
Fig. 12. Bursita prepatelară – aspect ecografic (din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
 Bursita infrapatelară
Bursa se găseşte între tendonul patelar şi tibie [46]. Poate şi ea să determine durere şi
tumefacţie după traumatisme, sau în cadrul bolilor inflamatorii, tabloul clinic, ecografic şi
tratamentul find similare cu cele pentru bursita prepatelară.
433
 Bursita anserină
Apare mai frecvent la femei de vârstă medie sau vârstnice, supraponderale, mai ales
dacă se asociază gonartroza. Apare durere în regiunea medială a genunchiului, la aproximativ
5 cm sub interliniul articular unde se inseră tendoanele muşchilor sartorius, gracilis şi
semitendinos. Bursa se extinde printre tendoane şi ligamentul tibial colateral. Durerea se
exacerbează la urcarea scărilor şi la presiune pe “pes anserinus” [34, 46]. Ecografic se
evidențiază o colecție hipoecogenă la nivelul zonei anserine.
Tratament: infiltraţii locale cu glucocorticoizi sub ghidaj ecografic, repaus, AINS topic
și general [46].
 Chistul sinvial popliteu (Baker)

Orice suferinţă a genunchiului care determină acumulare de lichid sinovial se poate
complica cu apariţia unui chist popliteu. Există o comunicare naturală între articulaţia
genunchiului şi bursa semimembranoasă-gastrocnemiană. Presiunea poate determina trecerea
lichidului din articulaţia genunchiului în bursă, printr-un mecanism asemănător unei valve, într-
un singur sens. Inflamaţia bursei poplitee produce chistul Baker, care determină discomfort la
extensia sau flexia completă a genunchiului. Chistul popliteu se poate întâlni în poliartrita
reumatoidă, artroză, gută şi artritele reactive [34, 46].
Ruptura chistului permite difuzarea lichidului între planurile musculare ale gambei cu
apariţia tumefacţiei locale (sindrom pseudotromboflebitic). Pentru diagnosticul diferenţial cu
tromboflebita profundă sunt utile ecografia musculoscheletală, ecografia Doppler vasculară.
Ecografia evidențiază o colecție anecogena sau hipoecogenă la nivelul popliteu medial
și comunicarea colecției cu partea posterioară a articulației (Fig. 13, 14).
Fig. 13. Chist Baker – aspect ecografic (din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
434
Fig. 14. Chist Baker fuzat – imagine panoramică (din colecția Spitalului “Sf. Maria”)
Tratament: evacuarea ghidată ecografic, infiltraţii locale cu glucocorticoizi, AINS,

eventual rezolvarea chirurgicală a chistului [46].
 Tendinita patelară (“jumper’s knee”)

Se întâlneşte mai ales la sportivi. Apare durere şi sensibilitate la nivelul tendonului patelar
la nivelul inserției patelare [34, 46]. Ecografic se evidențiază un tendon îngroșat, neomogen la
nivelul inserției patelare. Tratament: repaus, AINS, gheaţă, orteză, exerciţii pentru tonusul
cvadricepsului. Tratament local. La nevoie este necesară intervenţia chirurgicală [34, 46].
 Sindromul Pellegrini-Stieda
Apare de obicei la bărbaţi, posttraumatic, fiind o lezuiune a ligamentului colateral
medial, care se manifestă prin durere pe faţa medială a genunchiului şi limitare progresivă a
mişcărilor genunchiului. Radiologic se evidențiază calcificarea ligamentului colateral medial,
iar ecografic se pot evidenția leziunile ligamentare și calcificările [46]. Durerea este de obicei
autolimitată şi ameliorarea apare în câteva luni, fiind utile repausul şi AINS topic și general.
 Piciorul
 Bursita retrocalcaneeană (preachileană)
Bursa se găseşte între tendonul achilean şi calcaneu. Inflamaţia determină durere în
regiunea posterioară a calcaneului, durere la extensia piciorului şi tumefacţie locală. Poate
coexista cu tendinita achiliană, diferenţierea fiind dificilă clinic, dar ecografic se poate evidenția
o colecție anecogena sau hipoecogenă între tendon și calcaneu. Apare în poliartrită reumatoidă,
spondilită anchilozantă, artrite reactive, gută sau posttraumatic [34, 47].
Tratament: evacuare și infiltraţie locală cu glucocorticoizi (dacă nu sunt semne de
infecție) efectuate cu ghidaj ecografic, AINS.
435
 Fasciita plantară
Apare mai ales la persoane de 40-60 ani. Se manifestă prin durere pe faţa plantară a
călcâiului, accentuată de purtarea greutăţilor. Fasciita plantară poate fi idiopatică, poate apărea
în cazul spondilartritelor, apare frecvent la bătrânii care au entezopatii calcaneene şi în cazul
traumatismelor (la atleţi), la mers prelungit sau purtare de pantofi incomozi. Durerea apare în
mod caracteristic dimineaţa şi se accentuează la primii paşi. Este considerată cea mai comună
cauză de durere subcalcaneană [34, 47]. Radiologic se pot evidenția entezopatii calcaneene.
Ecografic se evidențiază îngroșarea fasciei plantare comparativ cu partea controlaterală și
eventual calcificări [34, 47] (Fig. 15).
Fig. 15. Fasciita plantară – aspect ecografic

Tratament: repaus relativ, antiinflamatoare nesteroidiene, talonete, infiltraţii locale cu

glucocorticoizi sub ghidaj ecografic, ESWT [47].
 Bursita achileană subcutană (preadventicială, “pump-bumps”)

Bursa este situată posterior de tendonul achilean (subcutan). Inflamaţia este datorată de
obicei presiunii exercitate de pantofi sau exostozelor. Tratamentul presupune doar înlăturarea
factorului traumatic [47].
 Tendinita / tendinoza achiliană

Se produce de obicei postraumatic, după activităţi sportive excesive sau datorită unor
pantofi foarte duri, dar şi în cazul bolilor inflamatorii: spondilită anchilozantă, artrite reactive,
gută, pseudogută, poliartrită reumatoidă). Se constată durere şi tumefacţie la nivelul tendonului
Achille, la 2-3 cm proximal faţă de inserţia pe calcaneu. Uneori apar crepitaţii la mişcare şi
durere la dorsiflexie.
Se poate produce ruptura completă sau incomplete a tendonului, care este suspectată pe baza
examenului fizic (apariția unei discontinuități la nivelul tendonului) sau prin ecografie [34, 47].
Ecografic se evidențiază un tendon neomogen, îngroșat, uneori cu calcificări și semnal
Doppler (Fig. 16).
436
Fig. 16. Tendinoza achiliană – aspect ecografic
Tratament: repaus, încălţăminte comodă, talonete, orteze, gheață, AINS, la nevoie

tratament local. În cazul rupturilor de tendon se recomandă tratament chirurgical.
 Tendinita tibială posterioară

Determină durere posterior de maleola medială, datorită traumatismelor, pronaţiei
excesive, bolilor inflamatorii (poliartrită reumatoidă, spondilartropatii seronegative). Extensia
şi flexia sunt normale, durerea producându-se la inversia cu rezistenţă sau la eversia pasivă [34,
47]. Ecografic se decelează zonă an - sau hipoecogenă în jurul tendonului. Ruptura tendonului
determină picior plat secundar [34, 47].
Tratament: repaus, orteze, AINS, infiltraţii cortizonice cu ghidaj ecografic [34, 47].
 Tenosinovita peronieră
Tenosinovita peronieră se manifestă prin durere la nivelul maleolei laterale apărută din
cauza unui traumatism sau din cauza unei boli inflamatorii (poliartrită reumatoidă,
spondilartrite) [34, 47] (Fig. 17).
Ecografic se evidențiază elementele de tenosinovită (Fig. 18).
Tratament: repaus, gheață, AINS, la nevoie infiltratii cu glucocorticoizi cu ghidaj
ecografic. Corecţia chirurgicală este necesară dacă s-a produs ruptura retinaculului care susţine
tendoanele sau ruptura tendoanelor [47].
Fig. 17. Tenosinovită de peronieri (din colecția Spitalului “Dr. I. Cantacuzino”)

437
Fig. 18. Tenosinovita de peronieri – aspect ecografic (din colecția Spitalului “Dr. I. Can-
tacuzino”)
 Sindromul de tunel tarsian

Constă în compresia nervului tibial posterior la nivelul retinaculului flexorilor, posterior
şi inferior de maleola medială. Este frecvent subdiagnosticat. Bolnavul acuză durere cu caracter
de arsură, amorţeală, parestezii în degete şi plantă şi deasupra maleolei mediale.
Simptomatologia se exacerbează nocturn şi se poate ameliora parţial prin mişcări. Semnul Tinel
poate fi pozitiv (percuţia posterior de maleola medială declanşează simptomatologia), ca şi
presiunea pe retinaculul flexorilor. Femeile sunt afectate mai frecvent. Poate fi determinat de
traumatisme, fracturi, deformare în valg, hipermobilitate, factori ocupaţionali, diabet zaharat,
poliatrită reumatoidă. Ecografic se pot evidenția elementele care determină compresia nervului
și electromiografic se poate constata scăderea vitezei de conducere nervoase în teritoriul afectat
[34, 44, 47].
Tratament: încălţăminte corespunzătoare, AINS, infiltraţii cu glucocorticoizi ghidate
ecografic. Uneori este necesară corecţia chirurgicală [47].
Halucele valg poate determina tumefacţie, eritem şi durere la nivelul bursei situate pe
faţa medială a articulaţiei metatarsofalangiene, cel mai frecvent datorită artrozei, obezității,
încălțămintei incomode, poliartritei reumatoide [47].
438
Mesaje de reținut:
Afectările abarticulare (bursite, tendinite, tenosinovite, entezite) sunt frecvente şi pun
probleme de diagnostic diferenţial cu afectările articulare. Simptomatologia este dominată de
durere spontană sau produsă de mişcare. Uneori pot exista simptome produse de compresia
unor nervi - sindrom de canal carpian, sindrom de tunel tarsian. Examenul fizic și ecografia
sunt principalele metode de diagnostic, în anumite situații radiografia și IRM pot aduce
informații suplimentare. Tratamentul este complex, tratament de recuperare, ESWT, AINS,
evacuarea colecțiilor lichdiene și tratamente locale ghidate ecografic, tratament chirurgical.
BIBLIOGRAFIE
1. Chou R. In the clinic. Low back pain. Ann Intern Med 2014; 160:ITC6.
2. Hoy D, Bain C, Williams G, et al. A systematic review of the global prevalence of low back pain. Arthritis
Rheum 2012; 64:2028.
3. Tarulli AW, Raynor EM. Lumbosacral radiculopathy. Neurol Clin 2007; 25:387.
4. Mixter WJ, Barr JS. Rupture of the intervertebral disc with involvement of the spinal cord. N Engl J Med
1934; 211:210.
5. Weinstein PR. Anatomy of the lumbar spine. In: Lumbar Disc Disease, 2nd ed, Hardy RW (Ed), Raven Press,
New York 1993. p.5.
6. Lee MW, McPhee RW, Stringer MD. An evidence-based approach to human dermatomes. Clin Anat 2008;
21:363.
7. Groen GJ, Baljet B, Drukker J. Nerves and nerve plexuses of the human vertebral column. Am J Anat 1990;
188:282.
8. Deyo RA, Weinstein JN. Low back pain. N Engl J Med 2001; 344:363.
9. Chad DA. Disorders of nerve roots and plexuses. In: Neurology in Clinical Practice, 4th ed, Bradley WG,
Daroff RB, Fenichel GM, et al (Eds), Elsevier, Philadelphia 2004. p.2267.
10. Chou R, Qaseem A, Owens DK, et al. Diagnostic imaging for low back pain: advice for high-value health
care from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2011; 154:181.
11. el Barzouhi A, Vleggeert-Lankamp CL, Lycklama à Nijeholt GJ, et al. Magnetic resonance imaging in
follow-up assessment of sciatica. N Engl J Med 2013; 368:999.
12. Chou R, Fu R, Carrino JA, Deyo RA. Imaging strategies for low-back pain: systematic review and meta-
analysis. Lancet 2009; 373:463.
13. Bradley WG Jr, Seidenwurm DJ, Brunberg JA, et al. Low back pain. American College of Radiology (ACR),
2005.
14. Jarvik JG, Hollingworth W, Martin B, et al. Rapid magnetic resonance imaging vs radiographs for patients
with low back pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:2810.
15. Ropper AH, Zafonte RD. Sciatica. N Engl J Med 2015; 372:1240.
16. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice
guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;
147:478.
17. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane
Database Syst Rev 2008; :CD000396.
18. Pinto RZ, Maher CG, Ferreira ML, et al. Drugs for relief of pain in patients with sciatica: systematic review
and meta-analysis. BMJ 2012; 344:e497.
19. Holve RL, Barkan H. Oral steroids in initial treatment of acute sciatica. J Am Board Fam Med 2008; 21:469.
20. Hofstee DJ, Gijtenbeek JM, Hoogland PH, et al. Westeinde sciatica trial: randomized controlled study of bed
rest and physiotherapy for acute sciatica. J Neurosurg 2002; 96:45.
21. Chou R, Loeser JD, Owens DK, et al. Interventional therapies, surgery, and interdisciplinary rehabilitation
for low back pain: an evidence-based clinical practice guideline from the American Pain Society. Spine
(Phila Pa 1976) 2009; 34:1066.
439
22. Kreiner DS, Hwang SW, Easa JE, et al. An evidence-based clinical guideline for the diagnosis and treatment
of lumbar disc herniation with radiculopathy. Spine J 2014; 14:180.
23. Goldenberg D. Clinical manifestations and diagnosis of fibromyalgia. UpToDate, Wolters Kluwer, 2016.
24. Davila L. Fibromyalgia syndrome. Rheumatology Subspeciality Consult Wolters Kluwer, 2012.
25. Elmas O. Physiological parameters as a tool in the diagnosis of fibromyalgia in females: a preliminary study.
Life Sci 2016 Jan 15;145:51-6.
26. Lesuis N. The value of routine creatinekinase and thyroid stimulating hormone testing in patients with
suspected fibromyalgia: a cross-sectional study. Rheumatol (Oxford) 2016 Mar 30 (epub ahead of printing).
27. Borohers AT. Fibromyalgia: a critical and comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2015
oct;49(2):100-51.
28. Goldenberg D. Initial treatment of fibromyalgia in adults. UpToDate, Wolters Kluwer, 2016.
29. Gonzalez J. Symptomatic pain and fibromyalgia treatment through multidisciplinary approach for primary
care. Rheumatol Clin 2015 Jan-Feb;11(1):22-6.
30. Stone J. A clinician’s pearls and myths in rheumatology. Springer, 2009.
31. Riley G. Tendons and ligaments. Rheumatology ediţia 6, pag. 56 - 60, editori Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
32. Fodor D. Semiologia ecografică normală a structurilor musculoscheletale. Aplicaţii ale ecografiei
musculoscheletale în Reumatologie. Fodor D, Editura Medicala Bucureşti 2013. Pag. 15 – 24.
33. Fodor D. Semiologia ecografică a leziunilor structurilor musculoscheletale. Aplicaţii ale ecografiei
musculoscheletale în Reumatologie. Fodor D, Editura Medicala Bucureşti 2013. Pag. 25 - 36.
34. Fodor D. Ecografia musculoscheletală în medicina sportivă. Aplicaţii ale ecografiei musculoscheletale în
Reumatologie. Fodor D, Editura Medicala Bucureşti 2013. Pag. 133 – 154.
35. Iagnocco A, Scire CA, Ostergaard M. Approaches to imaging of rheumatic diseases. EULAR Textbook of
Rheumatic Diseases. 2015.
36. Backhaus M. Tendons. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;8:91-102.
37. Wakefield RJ, Balint PV, Szkudlarek M, et al. Musculoskeletal ultrasound including definitions for
ultrasonographic patology. J Rheumatol. 2005;32:2485-2487.
38. Terslev L et al. Defining Enthesitis in Spondyloarthritis by Ultrasound: Results of a Delphi Process and of
a Reliability Reading Exercise. Arthritis Care & Research. Vol. 66, No. 5, May 2014, pp 741–748.
39. Shapiro LM, Matzat SJ, Gold GE. Functional magnetic resonance imaging. Rheumatology ediţia 6, pag 322
40. Smith SE. Conventional radiography and computed tomography. Rheumatology ediţia 6, pag 307 - 321,
41. Dalton S. The shoulder. Rheumatology ediţia 6, pag.595 - 610, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
42. Chard MD, Walker – Bone K. The elbow. Rheumatology ediţia 6, pag.611 - 618, editori Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
43. Dyer GSM, Simmons BP. The wrist and hand. Rheumatology ediţia 6, pag.619 - 625, editori Hochberg MC,
44. Gujar B, Flores SH. Entrapment neuropathies and compartment syndromes. Rheumatology ediţia 6, pag.671
45. Gortz S, Fricka KB, Bugbee WD. The hip. Rheumatology ediţia 6, pag.626 - 632, editori Hochberg MC,
46. Mayahi R, et al. The knee. Rheumatology ediţia 6, pag.633 - 646, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen
JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
47. Redmond AC. The ankle and foot. Rheumatology ediţia 6, pag.647 - 655, editori Hochberg MC,
440
CAPITOLUL XVIII.
MANIFESTĂRI REUMATICE ÎN ALTE BOLI
35. MANIFESTĂRI REUMATICE ÎN BOLI INFLAMATOARE INTESTINALE
Artritele pot fi întalnite în bolile intestinale inflamatorii (boala Crohn și colita

ulcerativă), colita microscopică, gastroenteritele infecțioase și colita pseudomembranoasă,
boala Whipple, boala celiacă, și bypass-ul intestinal [1].
 Bolile intestinale inflamatorii

Pot prezenta afectare articulară periferică (5-15%), sacroiliită (15%) sau afectare de tip
sacroiliită/spondilită (5-10%) [1]. Afectarea periferică este clasificată în:
- tip I (pauciarticular) – cu implicare a mai puțin de 4 articulații, în special genunchi
și glezne, asociată cu puseele de boală intestinală și alte afectări extraintestinale
(uveită, eritem nodos)
- tip II (poliarticular) – cu peste 5 articulații afectate, mai ales articulațiile
metacarpofalangiene, independent de afectarea intestinală și asociate doar cu uveita
[1, 2].
Artralgiile sunt de tip poliarticular și apar mai ales în cazul bolii Crohn [1].
Afectarea axială este semnalată la 10% dintre pacienții cu boală Crohn și la 5% dintre
cei cu colită ulcerativă. Aceștia vor dezvolta spondilită anchilozantă, cu o componentă genetică
puternic reprezentată de antigenul l HLA-B27. Afectarea axială este independentă de puseele
de boală intestinală [1].
Tratamentul afectării articulare periferice include antiinflamatoriile nonsteroidiene, dar
administrarea trebuie făcută cu precauție datorită riscului de exacerbare a bolii intestinale.
Posibil ca antiinflamatoarele COX2 selective să fie mai sigure [1]. Sunt eficiente de asemenea
cortizonicele administrate intraarticular, sulfasalazina, imunosupresoarele și inhibitorii TNF-α
(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol). Pentru afectarea axiala sunt utile
antiinflamatoarele nonsteroidiene și inhibitorii TNF-α [1].
 Boala celiacă
Reprezintă o boală inflamatorie a intestinului subțire generată de o reacție imuna a
limfocitelor T la gliadină în cazul pacienților predispuși genetic.
Poate apărea diaree cu steatoree, scădere ponderală, neuropatie, osteomalacie. Afectarea
articulara este de regulă de tip poliarticular, simetric, noneroziv, cu afectarea articulaţiilor mari
441
(şolduri, genunchi, umeri) şi coloană lombară, posibil și la coate, pumni, glezne [1, 3]. A fost
semnalată și afectarea articulațiilor sacroiliace [4].
Diagnosticul este susținut de prezența anticorpilor IgA antitransglutaminază tisulară, iar
tratamentul este dieta fără gluten, la care răspund 40-60% dintre pacienți [1].
 Boala Whipple
Este determinată de bacilul gram-pozitiv Tropheryma whipplei. Are manifestări variate,
nespecifice, exprimate prin sindrom de malabsorbție, limfadenopatii, poliartrite, afectare de
sistem nervos central, afectare oculară (panuveita), afectare renală (nefrită interstițială),
pleurezie, pericardită. Afectarea articulară este de tip oligo/poliarticular migrator, predominant
la articulațiile mari [5, 6]. Unii pacienți pot dezvolta spondilartrite [6]. Diagnosticul este
confirmat prin biopsie duodenală cu identificarea incluziilor PAS positive în macrofagele din
lamina propria. Identificarea germenului se face prin PCR cantitativ efectuat pe țesuturi
(intestin, endocard, sinoviala, ganglion ș.a) sau fluide (sânge, LCR, lichid sinovial) [5, 6].
Tratamentul presupune administrarea de antibiotice (în general 2 saptamani de cefalosporine
urmate de 12 luni de trimethoprim-sulfametoxazol [5, 6].
 Artrita de by-pass
Apare în cazurile rare în care s-a efectuat bypass jejunoileal pentru obezitate. Pot apărea
episoade intermitente de poliartrite și leziuni cutanate de vasculită leucocitoclastică.
Antibioterapia poate determina ameliorari prin efect asupra sindromului de ansă oarbă [6].
36. MANIFESTĂRI REUMATICE ÎN BOLI ENDOCRINE
 Diabetul zaharat
Este asociat cu o multitudine de afectări osteoarticulare, mai ales în cazul diabetului cu
evoluție îndelungata, putând exista o cauză directă sau doar asociere epidemiologică [7, 8].
A. Complicaţii intrinseci [9]:

a. Osteoartropatia neuropatică Charcot
Este o artropatie distructivă severă, care apare la < 1% dintre pacienţii cu diabet
cunoscut de peste 10 ani, cu control glicemic insuficient. Se caracterizează prin fracturi,
subluxaţii și dislocări de structuri articulare. Se mai întalnește în tabes, siringomielie, lepră,
amiloidoză, scleroză multiplă, leziuni de măduvă sau nervi (tumori și traumatisme medulare,
arahnoidite după anestezie spinală sau meningită ş.a) [7, 8, 9].
Etiologia implică traumatisme pe un picior cu disfuncție autonoma, ducând la vasodilatație
și rezorbție osteoclastică, urmate de distrucție osoasăși articulară. Ar putea fi implicate și citokinele
proinflamatorii (TNF-α, Il 1-β) și calea de semnalizare RANKL-NF-kB [8, 9].
442
Clinic se constată tumefacție nedureroasă a piciorului, mai ales a articulației
tarsometatarsiene și gleznei. Debutul brusc și tumefacția pot sugera inițial o infecție. Pielea
poate ulcera și se poate suprainfecta [8, 9].
Radiologic se evidentiază distrucții articulare, dislocari, dezorganizari, zone
osteosclerotice, detritusuri inclavate în sinovială, posibil hemartroza [9].
Nu există tratament specific, tratamentul profilactic fiind cel mai eficient (îngrijirea
piciorului diabetic).
b. Cheiroartropatia (sindromul de limitare a mobilităţii articulare).
Se dezvolta insidios, la pacienți cu evoluție îndelungată a diabetului tip I sau II, corelat
cu controlul glicemic, complicaţiile renale şi retiniene și este considerată predictor pentru
complicațiile microvasculare [9]. Este implicată glicozilarea excesiva a colagenului din
tegument și structurile periarticulare, cu îngroşarea pielii și limitarea mişcărilor în articulaţiile
metacarpofalangiene şi interfalangiene proximale. Permanentizarea contracturii în fexie
genereaza “semnul rugăciunii”. Aspectul este asemănător celui din sclerodermie [7, 9].
c. Amiotrofia diabetică
Se caracterizeaza prindureri intense, slăbiciune musculară importantă şi atrofie rapidă a
unor grupe musculare mari, mai ales de la nivelul centurii pelvine, dar poate implica și mușchii
prespinali și centura scapulohumerala [9]. Sunt afectați pacienţii de 50-60 ani, cu DZ tip II
relativ bine controlat terapeutic. Este implicată o nevrită acută femurală sau o afectare a plexului
lombosacrat şi posibil o vasculopatie inflamatorie [9]. Boala se remite spontan, lent (3-18 luni)
în cele mai multe cazuri sau poate răspunde la imunoglobuline iv sau metilprednisolon [9].
B. Condiţii asociate frecvent [7, 9]:

 afectare periarticulară a umărului
o capsulită adezivă
o distrofie simpatică reflexă
 tenosinovita flexorilor mâinii (degetul „în resort”)
 contractură Dupuytren
 sindrom de canal carpian
 hiperostoză scheletală idiopatică difuză (DISH)
 artrite septice, osteomielită
 condrocalcinoză, gută
 scleredema adultorum (scleroderma diabeticorum).
 Acromegalia
Acromegalia este datorată excesului de hormon de crestere (GH), care stimulează
producerea hepatică de insulin-like growth factor tip I (somatomedina C), care acţionează pe
cartilaj, os, ţesuturi periarticulare [7, 8, 9]. În momentul diagnosticării majoritatea pacienților
au manifestări osteoarticulare, care pot determina o important afectare funcțională și dizabilitate
secundară [8]. Modificarile reumatologice generează dezechilibre mecanice. Evoluția
modificărilor osteoarticulare se produce în 3 etape [8]. Inițial apare hipertrofia cartilajelor,
lărgirea spațiilor articulare, hipertrofia țesuturilor moi periarticulare, apariția osteofitelor. În
stadiul al doilea se produc fisuri și ulcerații ale cartiljelor din zonele cu solicitare mecanică,
urmate în stadiul trei de pierderi focale ale cartilajului cu reparare fibrocartilaginoasă în o așa
443
excesivă, eburnare, apariția chistelor osoase și aspect de artroză severă, În esența, aspectele
clinice caracteristice sunt aparitia unor oase mari, cu diafize remodelate, cartilaje, inserții de
tendoane și capsule hipertrofiate, osteofite marginale mari (arpect de artroza severă) [8].
Clinic apar dureri articulare (mâini, umeri, genunchi, șolduri, coloana cervicală și
lombară), posibil sindrom de tunel carpian bilateral [8, 9]. S-a semnalat sindrom Raynaud la
aproximativ un sfert dintre pacienți [7, 8, 9]
 Bolile tiroidei
 Hipotiroidia
Pacienții cu afecțiuni tiroidiene pot asocia frecvent manifestări reumatologice, mai
frecvent în cazul hipotiroidiei [8]. Apare miopatie de severitate diferită, uneori cu creșterea
enzimelor musculare [7, 8, 9]. Slăbiciunea muscular marcată, crampele și rigiditatea musculară
îmbracă aspectul sindromului Hoffman [8]. Mioedemul poate apărea la percuția mușchiului
(indurarea persistă mai multe secunde). Hipotiroidismul poate avea aspect asemănator
polimialgiei reumatice, mai ales la persoanele în vârstă [8]. Se mai poate întâlni sindromul de
canal carpian sau un aspect de tumefacţie articulară simetrică la articulaţiile mari (mai ales la
genunchi), posibil şi la mâini, asemănătoare celei din poliartrita reumatoidă, dar cu lichid
sinovial neinflamator şi uneori cu cristale de pirofosfat de calciu [7, 8, 9].
 Hipertiroidia
Hormonii tiroidieni determina turnover osos crescut cu creşterea rezorbţiei osoase, astfel
încât cea mai freventă complicaţie este osteopenia/osteoporoza cu risc de fractură [7, 8, 9]
Acropacia tiroidiană (complicaţie rară a bolii Graves) constăîn tumefacţie difuză nedureroasă
a mâinilor şi picioarelor asociată cu periostită metacarpiană şi hipocratism digital [8, 9].
Mixedemul pretibial se prezintă sub forma unor indurări tegumentare pretibiale de
dimensiuni variabile și care pot avea aspect asemănător eritemului nodos [8, 9].
Astenia musculară proximală este prezentă la 70% dintre pacienții cu hipertiroidie. În
special la acesti pacienți s-a descris și capsulita adeziva a umarului [9].
Tiroidita Hashimoto a fost descrisă în asociere cu LES, poliartrita reumatoidă, sindrom
Sjögren, boala mixtă de țesut conjunctiv, sclerodermia sistemică, polimiozita [9].
Antitiroidienele (propiltiouracil) pot induce lupus medicamentos și pot fi asociate cu
vasculite pANCA- asociate [8, 9].
 Afecțiunile paratiroidei
 Hiperparatiroidismul
Parathormonul crește turnoverul osos, cu efecte în general catabolice și apariția
osteoporozei [8, 9]. Mai sunt citate în asociere astenia musculară proximală, condrocalcinoza,
rupturile tendinoase [9].
Osteita fibroasă chistică apare în stadiile tardive, netratate, ale hipertiroidiei [8, 9]. Se
caracterizeaza prin rezorbţii osoase subperiostale mai evidentepe fața radiala a falangelor
proximale. Tumorile brune sunt mici leziuni litice generate de agregate de osteoclaste gigante
444
[8]. Au mai fost descrise: rezorbţia părţii distale a claviculei, fracturi vertebrale, deformări
osoase localizate, laxitate articulară crescută, rupturi de tendoane [8, 9].
Afectarea osoasa din boala renala cronica este determinată în general de
hiperparatiroidismul secundar. În alte cazuri apare osteomalacia sau boala osoasă adinamică [8].
Calcifilaxia sau arteriolopatia calcifica uremica este o complica‫܊‬ie severă a bolii renale de stadiu
fLnal, asociată de asemenea cu hiperparatiroidismul. Apar ulcera‫܊‬ii și necroze cutanate simetrice
(gambe,antebra‫܊‬e, extremită‫܊‬i, abdomen, fese). Examenul bioptic din leziuni evidențiază
calcificări extensive ale arterelor mici și medii cu proliferare intimală [8].
 Hipoparatiroidismul
Poate asocia calcificări subcutane și de ligamente paravertebrale, cu aspect asemănător
spondilitei anchilozante dar fără afectare de articulații sacroiliace. Apar spasme musculare și
mai ales astenie musculară legate de hipocalcemie [7] .
În pseudohipoparatiroidism (osteodistrofia ereditara Albright) se descrie brahiodactilie
(o scurtare a metacarpienelor II, IV, V și a primei falange distale) [8, 9].
 Bolile suprarenalei
 Hipercorticismul
Sindromul Cushing și hipercorticismuliatrogen determină astenie muscuOară proximală
- miopatia steroidiană, cu enzime musculare normale și atrofia fibrelor tip IIb, mai accentuată
la centura pelvină și dupăutilizarea compușilor floruraţi) [7, 8, 9]. Mai pot apărea osteoporoză
cu risc de fractură, osteonecroză (mai ales de cap femural), frecvenţă mai mare a artritelor
septice. Nu există o doză “sigură”, care să nu determine osteoporoză, astfel că profilaxia este
recomandată pentru majoritatea pacienţilor [7].
Osteonecroza este întâlnită mai frecvent în cazul terapiei cortizonice decât în sindromul
Cushing endogen. [9].
 Insuficienţa corticosuprarenală
Boala Addison idiopatică poate asocia astenie, crampe sau contracturi musculare [7, 8].
În cazul scăderii prea rapide a dozelor de cortizonice pot apărea mialgii, artralgii,
tumefacții articulare noninflamatorii, subfebrilitate (sindrom Slocumb), posibil confundate cu
reactivarea bolii inițiale, pentru care s-a administrat corticoterapia [9].
.
 Hiperlipoproteinemiile esențiale
Hiperlipoproteinemia tip II poate determina episoade artritice migratorii cu durata de
aproximativ 2 săptămani, autolimitate, asemănătoare reumatismului articular acut [8, 9].
Defectul la nivelul receptorilor pentru LDL duce la acumularea particulelor bogate în colesterol
la nivelul tendoanelor (mai ales Achille), unde se produce oxidarea LDL și captarea în
macrofage cu formarea xantoamelor [9]. În hiperlipoproteinemiile II și III xantoamele tuberoase
de pe suprafetele extensoare (mâini, coate, genunchi) pot pune probleme de diagnostic
diferențial cu tofii gutoși sau nodulii reumatoizi [9].
În tipul I, IV și V de hiperlipoproteinemii se asociaza guta, în tipul III apar xantoame în
oasele lungi, cu risc de fractura, iar în tipul IV pot apărea artralgii [9].
445
Infiltrarea grasa a glandelor salivare și lacrimale poate genera simptome sica-like în
hiperlipoproteinemiile tip II, IV, V [8].
În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă veche, în rare cazuri lichidul sinovial poate
contine cristale de colesterol [8].
 Sindroame musculare asociate tratamentului cu statine

Sunt relativ frecvente, manifestandu-se ca astenie și durere musculară proximală, rar
rabdomioloză cu posibila insuficiența renală acută [8]. Creșterile semnificative ale enzimelor
musculare nu sunt frecvente. Mecanismul de producere ar putea implica scăderea sintezei de
coenzima Q10 [8].
- Afectările musculoscheletale apar frecvent în asociere cu bolile endocrine,
îmbracand aspecte variate.
- Prezenta sindromului de canal carpian poate sugera diabetul zaharat, hipotiroidia,
acromegalia
- Osteoporoza cu fracturi poate fi manifestarea inițiala în hipertiroidie,
hiperparatiroidism, sindrom Cushing
- Evaluarea unei suferinte musculare trebuie sa includa și evaluarea hipotiroidiei.
- Artropatia neuropatică Charcot este o artropatie severă, distructivă, întâlnită în
diabetul zaharat cu evoluţie îndelungată, insuficient controlat terapeutic, dar și într-
o varietate de suferinţe neurologice.
37. MANIFESTĂRI REUMATOLOGICE ÎN BOLI METABOLICE

ȘI DE STOCARE TISULARĂ
 Hemocromatoza
Hemocromatoza ereditară este o afecțiune transmisă autosomal recesiv, cu afectare
multiorganică, determinată de acumularea excesivă de fier în diverse țesuturi [10, 11]. Mutații
la nivelul genei HFE de pe cromozomul 6, lângă locusul HLA-A, determină forma clasică a
hemocromatozei (tip I). Se consideră că 5% dintre caucazieni au prezentat HFE (frecvența
heterozigoților este de 1:10, iar a homozigoților de 1:400) [12]. De la un conținut normal de
fier de 3-4 g (60% în hemoglobină, mioglobină, enzime diverse) în organismal uman se
acumulează până la 15-35 g într-o perioadă de peste 35 ani [10, 12]. Nivelul plasmatic de fier
este reglat de hepcidină, polipeptid sintetizat de ficat. Aceasta leagă o proteină transmembranară
numită feropontină, prezentă pe enterocitele duodenale, hepatocite, macrofage. Prin
446
interacțiune cu hepcidina, feropontina este degradată, având drept consecință blocarea
transferului de fier din celule în plasmă [10, 12].
Hemocromatoza determină simptome de obicei după 40 ani, la acumularea a peste 20 g
fier [10]. Pacienții pot prezenta modificări ale probelor hepatice, hepatomegalie sau ciroză
hepatică cu risc de carcinom hepatocelular, diabet prin depunere pancreatică a fierului, afectare
cardiacă cu dezvoltarea unei cardiopmiopatii restrictive sau dilatative cu insuficiență cardiacă,
pigmentare cutanată, hipogonadism, osteoporoză, susceptibilitate crescută la infecții [10, 11, 12].
Artropatia asociată hemocromatozei este frecventă, poate fi prima manifestare de boală
și afectează de regulă articulațiile metacarpofalangiene 2,3 (aspect asemanator artrozei - durere,
redoare, limitarea flexiei –˝iron fist˝). Mai pot fi afectate articulațiile interfalangiene distale,
radiocubitocarpiene, genunchi, solduri, glezne, umeri [10, 11, 12]. Condrocalcinoza cu atacuri
acute de sinovită apare la 10-30% dintre pacienți și se recomandă screening pentru
hemocromatoză la pacienții cu condrocalcinoză [10]. Protezarea articulară (șold, genunchi) este
de 5-9 ori mai frecventă la pacienții cu hemocromatoză [10]. Aspectul radiologic este
asemănător artrozei, cu osteoscleroză marginală, îngustare de spații articulare, apariția unor
osteofite caracteristice în formă de cârlig (hook-like) [11, 12].
Diagnosticul de hemocromatoză este susținut de creșterea valorilor transferinei serice
(fier seric/capacitate totală de legare a fierului de catre plasma x 100) și feritinei. Biopsia
hepatică și cea sinovială pot identifica depozite de fier [10, 12].
Tratamentul presupune efectuarea flebotomiilor, care, instituite precoce, pot fi utile
pentru afectările viscerale (hepatică, pancreatică) și pentru manifestarile sistemice. Terapia
chelatoare de fier este utilă mai ales în cazul contraindicațiilor flebotomiei. Afectarea articulară
nu răspunde la fel de bine la flebotomie. Se folosesc antialgice, antiinflamatorii nonsteroidiene,
eventual colchicină și infiltrații cortizonice pentru atacurile de condrocalcinoza [10, 12].
 Ocronoza (alkaptonuria)
Este o boală rară, cu transmitere autosomal recesivă, determinată de mutația unei gene
de pe cromozomul 3, care generează o deficiență a oxidazei acidului homogentizic. Acidul
homogentizic în exces polimerizează și se depune în țesuturi: tegument, scleră, cartilaj, pereți
arteriali, prostată [12]. Urina se închide la culoare în cazul alcalinizării. Afectarea
musculoscheletală are aspectul unei suferințe degenerative, cu durere, redoare, limitarea
mobilității mai ales la nivelul coloanei lombare, dar și la șolduri, umeri, genunchi [12]. În cazul
lichidului sinovial s-a descris aspectul de ˝piper măcinat˝, datorită fragmentelor de cartilaj
pigmentat [12]. Examinarea radiologică evidențiază calcificări ligamentare și de discuri
intervertebrale, modificari degenerative superpozabile cu cele din artroză [12]. Tratamentul este
simptomatic.
 Boala Wilson (degenerescența hepatolenticulară)

Are aspecte clinice variate, datorate unor mutații genetice la nivelul genei ATP7B de pe
cromozomul 13. Apare deficiența ceruloplasminei, transportor al cuprului hepatocelular la nivel
biliar. Se acumulează cupru, pacienții putând prezenta afectare hepatică de severitate diferită,
afectare neuropsihiatrică (tremor, rigiditate, distonie prin leziuni ale ganglonilor bazali, afectare
447
oculară (inel Kayser-Fleischer – depozite granulare în membrane Descemet), anemie
hemolitică, disfuncție tubulară renală, afectare musculoscheletală [12]. Pot fi afectate
articulațiile metacarpofalangiene, pumni, coate, umeri, genunchi, șolduri, Poate apărea
osteoporoză sau osteomalacie [12].
- Afectarea musculoscheletală poate fi întâlnită în bolile de stocare, având aspecte
caracteristice mai ales în cazul hemocromatozei (afectare degenerativă simetrică a
articulațiilor metacarpofalangiene [11, 12].
- Ocronoza determină modificări degenerative importante la nivelul coloanei lombare, cu
calcificări ale discurilor intervertebrale.
- Boala Wilson asociază o artropatie noninflamatorie (articulații metacarpfalangiene și
pumni) la pacienți cu afectare hepatică și neurologică.
38. MANIFESTĂRI REUMATICE ÎN BOLI HEMATOLOGICE
 Manifestări reumatologice în hemofilie

Hemofilia A (deficitul de factor VIII) este un sindrom hemoragipar apărut la copii de
sex masculin şi transmis printr-o genă anormală de pe braţul scurt al cromozomului X. Boala
reprezintă reprezintă 85% dintre sindroamele hemoragipare prin anomalii de coagulare.
Deficienta de factor IX genereaza hemofilia B (boala Christmas).
Severitatea manifestărilor este dependenta de nivelul factorului VIII sau IX. Forma
severă apare la nivel sub 1%, forma moderată la nivel între 1-5%, iar forma uşoară la nivel de
5-40% factor VIII [13, 14].
Artropatia hemofilica se caracterizeaza prin hemartroze acute, afectări subacute sau
cronice pâna la artropatia hemofilică de stadiu final [13, 14].
 Mecanismul leziunii articulare în hemofilie

Rezultatul sângerarii intraarticulare este sinovita cronică si ulterior distrugerea
cartilajului [14]. Proliferarea vilozitară este precoce, urmată de infiltrat inflamator perivascular
și depozitare de fier si hemosiderina [13, 14]. Se elibereaza colagenaze, proteinaze, citokine
proinflamatorii cu distrugerea consecutivă a cartilajului [13, 14]. Sângele intraarticular inhibă
sinteza proteoglicanilor, crește distrugerea matricei cartilaginoase și apoptoza condrocitelor [14].
Se descriu numeroase sinoviocite care conţin siderozomi (lizozomi cu depozite de fier) [13].
 Hemartroza acută
Apare spontan sau după traumatisme minore la majoritatea pacienţilor cu forme severe
de hemofilie şi la jumătate dintre cei cu forme moderate [13, 14]. Sunt interesate de obicei
articulațiile de pe partea dominanată și care suportă greutatea corpului [14]. Poate fi interesată
448
mereu aceeaşi articulaţie (genunchi, cot, gleznă), ciclic, începând din copilărie. Articulaţia este
caldă, tumefiată, foarte dureroasă datorită distensiei rapide a capsulei articulare [15, 16].
Funcţionalitatea articulară se poate reface integral în 12-24 ore dacă hemostaza este rapidă.
Persistența hemoragiei determină un interval mai lung de recuperare functională (10-14
zile)[13].
 Artritele subacute
După repetate episoade de hemartroză in articulația „ținta” (articulația în care s-a produs
sângerare de cel puțin 3 ori în ultimele 6 luni) se constata tumefacție moderată cu grade variabile
de durere [13, 14]. Apare sinovită cronică proliferativă, cu sau fără lichid articular, distrugere
progresiva a cartilajului articular și apariția unor chiste osoase [14]. Deficitul funcțional este
persistent [13].
 Artropatia hemofilică cronică (de stadiu final)

Se constată deformări în flexie, subluxaţii, crepitații articulare, fibroză, anchiloză,
generate de distrugerea cartilajului articular și osteoscleroza subcondrală [13, 14]. Mai pot
apărea monoartrite septice, de obicei cu Stafilococ auriu, posibil şi datorită artrocentezelor,
artroplastiilor, infecţii HIV concomitente ş.a) [13, 15]. Hemoragiile intramusculare determină
hematoame și hemochiste, iar hemoragia subperiostală şi intraosoasă determină apariţie de
pseudotumori [14].
Radiologic s-au descris unele modificari cu un grad mai mare de specificitate (lărgirea
spa‫܊‬iilor intercondilare femuraleși humerale, lărgirea capului radial proximal) [13, 14, 16]
Gradul de afectare articulară se poate evalua prin examinarea IRM şi ultrasonografia
musculoscheletală [13].
 Tratament
Tratamentul profilatic (primar sau secundar) cu concentrat de factor VIII administrat de
2-3 ori pe săptămână previne sângerările şi deci distrugerile articulare [13-16].
Hemartroza acută beneficiază de repaus articular maximum 2 zile, gheaţă, analgetice,
administrare de concentrate de factor VIII (de preferat recombinant datorită riscului infecțios),
concentrate plasmatice înalt purificate, crioprecipitat. Arginin vasopresina (desmopresina)
poate creşte de trei ori nivelul factorului VIII, fiind utilă în formele uşoare de boală[1]. După
expuneri repetate la tratamentul cu concentrate de factor VIII, pot apărea anticorpi inhibitori
(de obicei tip IgG4) [13]. Se pot folosi şi AINS pentru perioade scurte de timp; inhibitorii COX-
2 nu au fost suficient studiaţi [15].
Artrocenteza este indicată in cazul unei articulații dureroase, în tensiune, care nu se
ameliorează dupa 24 ore de tratament conservator, în cazul compresiilor neurovasculare sau a
suspiciunii de infecție [14].
Este utilă sinovectomia artroscopică (înainte de distrucţia cartilajului) sau artroplastia,
sub protecţie de factori de coagulare [13-16].
Pentru păstrarea mobilităţii articulare şi tonusului muscular se recomandă
fiziokinetoterapie [16].
449
 Manifestări reumatologice în hemoglobinopatii
 Siclemia
Defectele in structura hemoglobinei se pot asocia cu manifestari reumatologice, mai ales
în cazul variantelor homozigote alesiclemiei. In aceste situații hemoglobina A este înlocuită cu
hemoglobina S (frecventă in populatia africană), în care valina substitue acidul glutamic în
ambele lanțuri β. In condiții de hipoxie, lanțurile β polimerizează, iar hematia capată formă de
seceră [17, 18]. Hematiile anormale vor fi distruse (hemoliza). Se produc tromboze
microvasculare care genereaza crize vaso-ocluzive dureroase, mai ales la nivelul cavităților
medulare (cu posibil colaps vertebral) sau epifizelor osoase, necroză de cap femural sau
humeral [18]. Pot apărea artrite acute, iar la copii de 6 luni-2 ani crizele vaso-ocluzive se
manifestă prin dactilită (sindromul “picior-mână”), cu tumefacția dureroasă a mâinilor și
picioarelor cu durata de 1-3 săptămâni [17, 18].
S-a semnalat o susceptibilitate mai mare a pacienților de a dezvolta osteomielită cu
Salmonella sau Stafilococ auriu, sau, mai rar, artrite septice [17, 18].
Pentru diagnostic este necesară electroforeza hemoglobinei (76-80% hemoglobină S în
cazul homozigoţilor) şi evidenţierea siclizării hematiilor în prezenţa metabisulfitului.
Tratament: analgetice (uneori opiace) în crizele dureroase, hidratare, administrare de
acid folic, creşterea hemoglobinei fetale prin hidroxiuree, transfuzii administrate în crizele de
aplazie medulară, antibiotice [17, 18].
 Talasemia
Reducerea sau absenţa lanţurilor β ale globinei, cu niveluri crescute de hemoglobină F
determina aparitia β-talasemiei (prezentă mai ales în bazinul mediteranean). Aceasta poate
asocia o artrită cronică a gleznelor, genunchilor sau umerilor. Necesitatea transfuziilor repetate
poate genera hemocromatoză secundară [17].
 Manifestari reumatologice in boli hematologice maligne
 Mielomul multiplu
Este caracterizat prin prezența in maduvă a unei populații monoclonale de plasmocite
care secretă o imunoglobulină monoclonală. Reprezintă 10% dintre neoplaziile hematologice
[19]. Plasmocitele maligne secretă citokine, care stimulează osteoclastele, cu apariția durerilor
osoase, leziunilor litice, hipercalcemiei, fracturilor osoase la traumatisme minime [19, 20].
Amiloidoza poate determina sindrom de canal carpian [21].
 Macroglobulinemia Waldenstrom
Asociază o sinteză excesivă de Ig M monoclonal. Pot apărea modificări articulare
nespecifice, posibil datorită crioglobulinelor. Leziunile litice sunt mai rare decât in cazul
mielomului multiplu [21].
 Leucemii
Durerile osoase reprezintăcea mai frecventă manifestare (apar la 50% dintre pacienți in
cursul bolii). Pot apărea artralgii sau artrite asimetrice, aditive sau migratorii, mai ales la copii;
450
1/3 pot mima PR datorită simetriei. Artritele pot apărea inaintea diagnosticul de leucemie,
concomitent cu diagnosticul sau în timpul unui puseu blastic. Afectarea articulară poate pune
probleme de diagnostic diferențial cu artrita idiopatică juvenilă sau osteomielita [21].
 Limfoame
Afectarea osoasă (dureri predominanat nocturne, fracturi) este identificată la 5-15%
dintre pacienții cu limfoame maligne. Aspectul radiologic evidențiaza osteoliză sau aspect mixt
de osteoliză/ osteoscleroză [19].
- Afectarea caracteristică in hemofilieeste hemartroza acută, care poate evolua spre
deformări, subluxaţii, fibroză, anchiloză.
- Manifestările reumatologice ale hemoglobinopatiilor pot fi crizele vaso-ocluzuive
dureroase osteoarticulare, osteonecroze, dactilită („sindrom picior-mână”),
osteomielită, hiperuricemie, hemocromatoză secundară.
- Mielomul multiplu este caracterizat prin leziuni osteolitice, cu risc de fractură pe os
patologic.
- Leucemiile şi limfoamele se pot asocia cu dureri osoase, artralgii/artrite,
predominant la articulaţiile mari, care pot apărea înaintea bolii hematologice,
concomitent cu aceasta sau în timpul unui puseu blastic.
39. BOLILE REUMATICE ŞI NEOPLAZIILE
Bolile reumatologice pot fi asociate cu neoplaziile în variate modalităţi: risc sporit al

dezvoltării de neoplazii în unele boli reumatologice, manifestari musculoscheletale ale
neoplaziei, inclusiv metstaze, neoplazii care pot avea aspecte clinice mimând boli
reumatologice. 15% dintre pacienţii cu neoplazii avansate dezvoltă sindroame paraneoplazice.
Medicaţia utilizată în tratamentul unor afecţiuni reumatologice poate fi şi ea implicată în
oncogeneză [22, 23, 24].
 Asocierea bolilor reumatologice cu neoplaziile

Miopatiile inflamatorii au cea mai puternică asociere cu neoplaziile (prevalenţa medie
de aproximativ 25%), dar există încă numeroase controverse privind succesiunea cronologică
(miopatia precede boala neoplazică sau este un sindrom paraneoplazic) [23, 24]. În cazul
dermatomiozitei, frecvenţa semnalată a neoplaziilor a fost de 6-60%, iar pentru polimiozită 0-
28% [23]. Alte studii consideră că pacienţii cu miopatii inflamatorii au incidenţă a neoplaziilor
de 5-7% mai mare decât populaţia generală [23] (risc crescut de 3-6 ori în cazul
dermatomiozitei şi de 1,4-2 ori în cazul polimiozitei [22]).
451
La bărbat polimiozita se asociază cu risc crescut de cancer pulmonar, iar dermatomiozita
cu risc mai mare de cancer pancreatic. La femeie este mai frecvent cancerul de colon, sân și
ovar [24].
În anumite subgrupuri riscul de neoplazie este considerat mai mare (pacienţi cu
dermatomiozită şi nivel normal al CK, dar aldolază crescută) [22, 23]. Pacienţii cu autoanticorpi
asociaţi miozitei au risc mai mic de neoplazii [23]. Asocierea dermatomiozitei cu neoplazia la
copii este rară [22].
În cazul poliartritei reumatoide s-a semnalat un risc crescut pentru bolile
limfoproliferative şi o scădere a riscului de cancer colorectal (legat posibil de utilizarea
îndelungată a antiinflamatoarelor nonsteroidiene [23]. Incidența limfomului non-Hodgkin este
de 2-3 mai mare decât in populatia generală [24]. Sindromul Felty s-a asociat cu o incidenţă
mai mare a limfoamelor non-hodgkiniene [23]. În apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită
reumatoidă au fost implicate stimularea antigenică persistentă, care duce la selecţie clonală şi
transformare malignă a limfocitelor B CD5+, infecţia latentă cu virus Ebstein-Barr, scăderea
apoptozei limfocitelor B, scăderea activităţii limfocitelor NK, potenţarea prin utilizarea
metotrexatului [23].
În evoluţia sindromului Sjögren pot apărea boli limfoproliferative, probabil datorită
stimulării cronice a limfocitelor B, unei infecţii virale (virusul Ebstein-Barr), translocaţiilor
cromozomiale (proto-oncogena bcl-2)[23]. Riscul este de 4-6 ori mai mare decât in populația
generală, cu posibila implicare a medicației utilizate [24].
Unele studii au evidenţiat o uşoară creştere a riscului de neoplazii la pacienţii cu LES,
mai ales limfoame non-hodgkiniene, dar s-au semnalat şi sarcoame, cancer de sân, plămân, col
uterin. Asocierea nu pare legată de utilizarea medicaţiei imunosupresoare [23]. Pe de altă parte,
în cursul bolilor limfoproliferative şi în cazul altor neoplazii (cancer ovarian) se pot constata
manifestări paraneoplazice lupus-like [23].
În cazul pacienților cu sclerodermie sistemică și fibroza interstițială s-a sugerat
existența unui risc crescut de carcinom pulmonar, neconfirmat însă de date ulterioare [24].
Formele localizate de sclerodermie nu se asociază cu risc crescut de neoplazii [23].
Vasculitele (mai ales cele cu ANCA-asociate) pot fi asociate cu mielodisplazii,
limfoproliferări sau tumori solide [23, 24]. De obicei manifestarea vasculitică este limitată la
vasele mici şi precede neoplazia. Vasculita leucocitoclastica este mai frecvent asociată cu
neoplaziile hematologice decât cu cele solide [24].
Policondrita recidivanta și sindromul Sweet se asociază cu sindroame mieloproli-
ferative, mai ales cu mielodisplazia [24].
Granomatoza limfomatoidă este o vasculită granulomatoasă rară care afectează mai
ales plămânul. Infiltratul celular este format din limfocite şi plasmocite atipice, cu posibilitatea
apariţiei limfoamelor [23].
Reticulohistiocitoza multicentrică este o o boală rară, caracterizată prin noduli şi papule
cutanate, afectare articulară distructivă şi afectare de organe. Aspectul histologic este
caracterizat prin infiltrare cu histiocite şi celule gigante multinucleate [23]. Se asociază cu
tumori solide -neoplasme pulmonare, gastrice, de sân, colon, ovar [23, 24].
Boala Paget a osului poate evolua spre sarcom osteogenic în mai puţin de 1% din
cazuri, un semnal de alarmă constituindu-l intensificarea durerilor [23, 24].
452
Crioglobulinemiile se caracterizează prin simptome date de hipervâscozitate sau
vasculită.
 Crioglobulinemia tip I (imunoglobuline monoclonale) se asociază cu boli
limfoproliferative;
 Crioglobulinemia tip II (crioglobuline mixte cu componentă monoclonală) se
poate întâlni în asociere cu boli de ţesut conjunctiv, infecţii sau boli
limfoproliferative;
 Criglobulinemia tip III (crioglobuline mixte policlonale) se asociază cu boli de
ţesut conjunctiv, infecţii bacteriene, hepatite virale B şi C.
Sinovita simetrică seronegativă cu edem (remitting seronegative symmetrical
synovitis with pitting edema - RS3PE) afectează articulaţiile metacarpofalangiene şi pumnii şi
se asociază cu limfoame, sindroame mielodisplazice, adenocarcinom de endometru [23].
Sarcoidoza este caracterizată prin prezenţa granuloamelor necazeoase. În cancerele de
col uterin, vezică urinară, pulmon, gastric, de sân, renal ş.a. s-a constatat formarea de
granuloame. În limfoame apar reacţii tisulare sarcoid-like [23].
Fasciita cu eozinofile se asociază cu anemie aplastică, trombocitopenie, proliferare
limfoplasmocitară [23].
 Manifestări musculoscheletale ale neoplaziilor
 Sarcomul sinovial
Este o tumora formata din celule fusiforme fibrosarcom-like și celule epiteliale. In ciuda
numelui are originea în țesuturile periarticulare și rareori în țesutul sinovial. Apare ca o
tumefacție cu sau fără durere la nivelul extremitaților. Pentru confirmarea diagnosticului este de
folos examinarea IRM cu gadoliniu. Prognosticul este prost, datorită potențialului metastatic [24].
 Metastazele
Neoplasmul pulmonar, mamar și mai rar cel renal și de prostata pot metastaza la
extremitatea distala a oaselor lungi. Pot apărea tumefacții articulare, posibil la genunchi sau la
mâini [24].
 Poliartrita carcinoamelor
Tumorile solide (sân, plamân) pot fi însoțite de poliartrită inflamatorie asimetrică, care
se poate prezenta ca RS3PE. Pacienții cu pancreatită sau carcinom pancreatic pot prezenta
artrite de articulații mari (glezne) însoțite de noduli subcutanați (aspect de paniculită
necrotizantă) [24].
 Fasciita palmară
Poate însoți carcinomul ovarian, pulmonar, de sân, pancreatic, gastric, boala Hodgkin,
leucemia mielogenă cronică. Biopsia evidențiază aglomerari de fibroblaști înconjurați de țesut
conjunctiv cu septuri [24].
453
 Boli neolazice care mimează suferințe reumatologice
 Leucemia acută limfoblastică

În cazul copiilor poate pune probleme de diagnostic diferențial cu artrita idiopatică
juvenilă forma sistemică (febră, rash, anemie).
Leucemia și limfoamele pot mima boala Still a adultului [24].
 Limfomul angioimunoblastic cu celule T

Prin manifestările sistemice, hepatosplenomegalie, erupție cutanatăpoate mima boli
autoimune. S-a descris și o poliartrită simetrică seronegativă nonresponsivă la antiinflamatorii
nonsteroidiene [24].
 Mielomul multiplu
Poate asocia sindrom de canal carpian, dureri osoase, fracturi, artropatie distructiva,
modificări cutanate scleroderma-like [24].
 Sindroame reumatice paraneoplazice

În 15% din cazuri se descriu sindroame paraneoplazice asociate tumorilor maligne.
Apariția lor este atribuită diverșilor mediatori autocrini/paracrini, nu invaziei directe a tumorii [25].
- Bolile reumatologice se pot asocia cu variate neoplazii;
- Pacienţii cu boli de ţesut conjunctiv pot dezvolta neoplazii, unele asociate unei terapii
imunosupresive prelungite;
- Reevaluarea periodică a pacienţilor cu suferinţă reumatică „atipică” poate conduce la
descoperirea unei neoplazii.
BIBLIOGRAFIE
1. Sterling GW. Rheumatic manifestation of gastrointestinal and hepatobiliary diseases in Rheumatology Se-
crets 3rded, Elsevier Mosby 2015, pp268-272
2. Hagan M, Cross R. Gastrointestinal tract and rheumatic disease in Hochberg MC, Șilman AJ, Smolen JS,
Weinblatt ME, Weisman MH eds. Rheumatology 6thed, Elsevier, Mosby 2015: 279-282
3. Veys, E. and H. Mielants, Entheropathic arthropaties: diagnoșis, pathophyșiology and treatment, in
Rhematology, M. Hochberg, et al., Editors. 2003, Mosby. p. 1270-3.
4. Wolheim, F., Enteropathic Arthritis, in Kelley's Textbook of Rheumatology, S. Ruddy, E. Harris, and C.
Sledge, Editors. 2001, W. B. Saunders Company: Philadelphia. p. 1087-9.
5. Coyle CA. Whipple`s disease in Rheumatology Secrets 3rded, Elsevier Mosby 2015, pp. 325-327
6. Kay J, Bardin T. Miscellaneous arthropathies in Hochberg MC, Șilman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weis-
man MH eds. Rheumatology 6thed, Elsevier, Mosby 2015:1423-1424
7. Sergent J. Arthritis Accompanying Endocrine and Metabolic Disorders. În: Ruddy S, Harris E, Sledge C,
eds. Kelley's Textbook of Rheumatology. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001:1581-5.
8. Helfgott SM. Rheumatoid manifestations of endocrine and lipid disease. În Hochberg MC, Silman AJ, Smo-
len JS, Weinblatt ME, Weisman MH eds. Rheumatology, 6thed, Elsevier, Mosby 2015: 1609-13
9. Hornstein EH. Endocrine-associated arthropathies. În: West SG, ed. Rheumatology Secrets 3rded. Philadel-
phia: Mosby Inc Elsevier 2015:357-63.
454
10. Martinez-Morillo M, Olive A, Bardin T. Rheumatic Manifestation of Systemic Diseases in EULAR Textbook
on Rheumatic Diseases 2nded, Editors JWJ Bijlsma, E Hachulla, BMJ Publishing Group Ltd, 2015, pp1084-
109
11. Massarotti EM. Hemochromatosis in In Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH
eds. Rheumatology 6thed, Elsevier, Mosby 2015, 1628-1632.
12. Starling GW Storage and deposition diseases in Rheumatology Secrets 3rded, Elsevier Mosby 2015, pp. 424-
429
13. Upchurch, K. and D. Brettler, Hemophilic Artropathy, in Kelley's Textbook of Rheumatology, S. Ruddy, E.
Harris, and C. Sledge, Editors. 2001, W.B. Saunders Company: Philadelphia. p. 1567-73.
14. Bleasel JF – Haemophilia and von Willebrand disease in In Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt
ME, Weisman MH eds. Rheumatology 6th ed, Elsevier, Mosby 2015: 1615-27
15. Carpenter, M., Arthropathies associated with hematologic diseases, in Rheumatology Secrets, S. West, Edi-
tor. 2002, Hanley & Belfus, Inc.: Philadelphia. p. 351-6.
16. York, J, Haemophilia, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2003, Mosby. p. 1991-8.
17. Hagley K., De Ceulaer K. Joint and bone lesions in hemoglobinopathies in In Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH eds. Rheumatology 6th ed, Elsevier, Mosby 2015: 1623-27
18. Ekwom PE, McGill PE. Rheumatic Manifestations of Tropical Diseases in EULAR Textbook on Rheumatic
Diseases 2nd ed, editors Johannes WJ Bijlsma, Eric Hachulla, BMJ Publishing Group Ltd, 2015, pp. 1137-42
19. Vieillard M-H., Sejourne A Malignant Bone Diseases (as they apply to Rheumatic Diseases) EULAR Text-
book on Rheumatic Diseases 2nd ed, editors Johannes WJ Bijlsma, Eric Hachulla, BMJ Publishing Group
Ltd, 2015, pp.910-8
20. Dixon, J., Tumors of bone, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2003, Mosby. p. 2195-6.
21. Genovese, M., Musculockeletal Syndromes in Malignancy-Lymphoproliferative and Myeloproliferative Dis-
eases, in Kelley's Textbook of Rheumatology, S. Ruddy, E. Harris, and C. Sledge, Editors. 2001, W.B. Saun-
ders Company: Philadelphia. p. 1603.
22. Battafarano, D. Mallignacy-associated rheumatic disorders, in Rheumatology Secrets, S. West, Editor. 2002,
Hanley&Belfus, Inc.: Philadelphia. p. 357-63.
23. Genovese, M. Musculockeletal Syndromes in Malignancy-Lymphoproliferative and Myeloproliferative
Diseases, in Kelley's Textbook of Rheumatology, S. Ruddy, E. Harris, and C. Sledge, Editors. 2001, W.B.
Saunders Company: Philadelphia. p. 1603.
24. Kay J, Bardin T. Miscellaneous arthropathies in Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,
Weisman MH Rheumatology 6th ed, Mosby inc Elsevier 2015, 1420-23
25. Szekanecz E, Andras C, Sandor Z, et al. Malignancies and soluble tumor antigens in rheumatic diseases.
Autoimmun Rev. 2006;6:42–47
455
CAPITOLUL XIX. DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL ȘI
TOPOGRAFIC ÎN REUMATOLOGIE
40. DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL ȘI TOPOGRAFIC ÎN REUMATOLOGIE
Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Carina Mihai
În evaluarea unui pacient este importantă atât cunoaşterea amănunţită a patologiei

specifice cât şi capacitatea de integrare a informaţiilor oferite de pacient, de examenul clinic şi
de datele paraclinice, într-un scenariu clinic complex [1,2]. Diagnosticul diferenţial topografic
este o componentă importantă a acestei integrări a informaţiilor medicale. În acest sens
recunoaşterea principalelor tipuri de prezentare din patologia reumatologică este prima etapă a
diagnosticului [1, 2]. Aceste tipuri pot fi clasificate după cum urmează:
Durere generalizată. În absenţa unor modificări semnificative clinice, imagistice sau
biologice, acest tip de durere este determinat cel mai adesea de fibromialgie [1, 2].
o Durere regională. Poate fi o durere de tip periarticular (durerea este mai intensă la
manevre specifice şi este afectat un grup de mişcări corespunzător structurii cu
modificări patologice), articular (sunt afectate toate mişcările articulaţiei respective),
neurogenă (însoţită de parestezii, agravată de manevre de compresie / elongaţie) sau
iradiată (fără legătură cu poziţia sau mişcarea, imprecis localizată) [1,2]. Unele
simptome articulare sau periarticulare pot apărea în legătură cu hipermobilitatea
articulară care poate afecta până la 25% din populaţia generală. Pacienţii au frecvent
artralgii, luxatii, fragilitate cutanata şi la examinarea articulară acoperă 4 din 9 criterii
(primele 4 se fac bilateral): hiperextensia genunchiului + 10 grade peste normal;
hiperextensia cotului + 10 grade peste normal; extensia policelui până la antebraţ;
hiperextensia MCF 5 peste 90 grade; flexia lombară cu mentinerea palmelor pe sol [3].
o Dureri cervicale/toracale/lombare. Există o mare varietate de suferinţe care afecteaza
coloana vertebrală. Patologia mecanică/artrozică se asociază cel mai adesea cu durere
de tip mecanic (vezi tabelul 1). Este important sa fie precizat dacă există elemente de
afectare radiculară sau medulară (lombosciatică, sindrom de canal lombar îngust,
nevralgia cervicobrahială, mielopatia cervicală, subluxaţie atlantoaxoidiană) care impun
consult neurochirurgical şi examen RM. La tineri pot fi întâlnite modificări de boală
Scheuermann caracterizată prin dureri toracice, accentuarea cifozei toracale şi aspect
radiologic de hernii intraspongioase (nodulii Schmorl) şi platispondilie. La vârstnici
dismetabolici pot fi întâlnite modificări de spondiloza hiperostozantă constând din
calcificări masive la nivelul ligamentelor intervertebrale anterioare care formeaza punţi
grosolane intervertebrale. Patologia inflamatorie în special spondilar-tritele se asociază
cu durere de tip inflamator (vezi tabelul 1), limitarea mobilităţii coloanei vertebrale şi
456
cutiei toracice. Spondilartritele au modificări caracteristice radiologice şi RM la nivelul
articulaţiilor sacroiliace şi modificări inflamatorii vertebrale şi se asociază cu terenul
genetic HLA-B27. Poliartrita reumatoidă afectează semnificativ coloana cervicală cu
risc de subluxaţie atlantoaxoidiană şi de dezalinieri vertebrale. Artrita juvenilă
idiopatică poate afecta coloana cervicală ducând la apariţia de blocuri vertebrale
cervicale. Patologia neoplazică sau infecţioasă determină dureri accentuate progresiv
asociate cu semnale de alarmă, (antecedente neoplazice, stare septică) şi trebuie evaluată
imagistic şi prin biopsie sau culturi după caz. Tasările vertebrale osteoporotice pot fi
inaparente clinic sau pot determina dureri severe acute sau subacute accentuate de
mişcare. La nivelul coloanei pot apărea dureri neurogenice (asociate cu diferite
manifestări neurologice) şi dureri iradiate (fără legătură cu poziţia sau mişcarea,
imprecis localizate) cu punct de plecare visceral: ulcer gastric, pancrea-tita, infarct
miocardic, neoplasm pulmonar şi altele [1, 4, 5].
Tabel 1.
Durere Mecanică Inflamatorie
Efort Accentuată Diminuată
Repaus Diminuată Accentuată
Redoare Scurta < 30 min Lungă > 60 minute
Perioada zilei Diurnă Nocturnă
Modificări articulare Artrozice Artrite
o Afectare articulară. Este importantă în primul rând diferenţierea între patologia

articulară propriu – zisă şi alte patologii. Ulterior este importantă diferenţierea între
patologia articulară de tip mecanic şi cea de tip inflamator, între suferinţele articulare
acute (ore, zile), subacute (până la 6 săptămâni) şi cronice (peste 6 săptămâni), între
suferinţele monoarticulare, oligoarticulare (2 – 4 articulaţii afectate) şi poliarticulare
(peste 4 articulaţii afectate) ca şi între afectarea axială şi cea periferică. Afectarea
articulară poate fi simetrică sau asimetrică, aditivă sau migratorie, distală, proximală
sau mixtă. Este de asemenea importantă stabilirea prezenţei unor manifestări
extraarticulare sau sistemice. Monoartrita acută recurentă poate sugera o artrită indusă
de cristale. Monoartrita acută sau cronică poate fi produsă de infecţii, spondilartrite,
sinovita vilonodulară, leziuni traumatice, osteonecroză, cristale şi altele. Se recomandă
examenul lichidului articular, evaluare imagistică şi la nevoie artroscopie cu biopsie.
Oligo- sau poliartrita cronică asimetrică în special asociată cu entezite, dactilită, afectare
oculară, durere lombară inflamatorie apare în spondilartrite. Se recomandă efectuarea
HLA-B27, evaluare imagistică axială şi periferică (radiografie, ecografie, RM).
Poliartrita distală simetrică aditivă cronică este determinată cel mai adesea de poliartrita
reumatoidă. Se recomandă evaluarea FR, Ac anti CCP, modificărilor biologice de
inflamaţie şi evaluare imagistică (radiografie, ecografie). Oligo- sau poliartrita asociată
cu febra poate fi produsă de artrite reactive, spondilartrite, artrite infecţioase. Artrita
periodică asociată cu febră poate fi produsă de boli autoinflamatorii (febra
mediteraneeană periodică). Poliartrita asociată cu manifestări sistemice este produsă
457
frecvent de lupusul eritematos sistemic. În cazul unei patologii de tip artrozic este
importantă precizarea aspectelor tipice sau atipice de artroză. Apariţia unor modificări
artrozice la tineri sau în zone afectate mai rar de artroza primară (ca umăr, cot, RUC,
MCF, glezne) sugerează o artroză atipică, secundară unei alte suferinţe articulare (artrită
indusă de cristale, spondilartrită) sau extraarticulare (hemocromatoză, neuropatie) care
trebuie căutată [1, 2, 16].
o Dureri osoase. Sunt produse de tumori osoase primare sau metastatice, boli metabolice
osoase ca osteoporoza primară sau secundară, osteomalacia, boala Paget a osului sau de
leziuni periostale. Se recomandă evaluare imagistică (radiografie, RM, CT, scintigrafie)
şi explorarea metabolismului fosfocalcic [1].
o Simptome musculare. Pot apărea mialgii, scăderea forţei musculare proximale sau
distale, alte manifestări asociate: febră, artrite, erupţii cutanate. Miopatiile primare
determină în special afectare proximală. Miozitele inflamatorii (polimiozita,
dermatomiozita) determină afectare proximală cu impotenţă funcţională marcată, au
creşteri de enzime musculare, biopsie şi aspect electromiografic caracteristice.
Polimialgia reumatică afectează în general persoane vârstnice, afectarea este proximală
cu dureri musculare marcate dar fără enzime musculare crescute şi fără aspect
electromiografic caracteristic. Pot exista suferinţe musculare induse de medicaţii cum ar
fi glucocorticoizii, colchicina, statinele şi suferinţe neuromusculare [1].
o Manifestări sistemice cum ar fi febră, scădere în greutate, adenopatii, erupţii cutanate,
tromboze, manifestări neurologice, serozite, afectare renală, afectare ORL, afectare
pulmonară pot apărea în lupusul eritematos sistemic, alte colagenoze, vasculite [1].
 Afectarea piciorului şi gleznei

La nivelul acestei zone pot apărea numeroase suferinţe mecanice şi inflamatorii, uneori
fiind intricate. Ca suferinţe mecanice sunt frecvente artroza MTF I cu aspect de haluce valg sau
rigid, degetele “în ciocan”, piciorul plat sau scobit, piciorul equin sau piciorul calcaneu, piciorul
valg sau var. Aceste patologii se evidenţiază la examenul fizic static şi dinamic. Examinarea
poate fi completată cu podogramă electronică şi cu radiografii de picior şi gleznă în diferite
incidenţe. Compresia nervului digital între capetele metatarsienelor III şi IV cel mai frecvent,
favorizată de încăţămintea prea strânsă sau de tocuri înalte, duce la o îngroşare a
perineuriumului la acest nivel cu apariţia aşa – numitului neurom Morton. Pacientul acuză
dureri şi parestezii la nivelul spaţiului interdigital în special pe faţa plantar. Afectarea mecanică
a tendonului ahilean (inclusiv a inserţiei calcaneene) şi a fasciei plantare poate fi întâlnită la
cei care merg distanţe lungi sau fac sport cu încălţăminte inadecvată. Artroza tibiotarsiană poate
apărea mai frecvent la dansatorii profesionişti sau post traumatic. Retracţia aponevrozei
plantare este mai rară decât cea a aponevrozei palmare. Osteoartropatia hipertrofiantă la
picioare are un aspect asemănător cu cel de la mâini. Artropatia neuropatică Charcot care apare
la diabetic afectează cel mai frecvent glezna şi piciorul producând leziuni complexe. La acest
nivel se pot manifesta mai multe boli inflamatorii. Spondilartritele determină oligoartrite
asimetrice asociate cu dactilită, entezite (manifestate frecvent prin talalgii) şi reprezintă una
dinte cele mai frecvente artrite la tineri. Guta este o suferinţă frecventă la bărbaţii de vârstă
medie sau înaintată. Poliartrita reumatoida poate determina artrite simetrice la glezne şi picioare
458
în general asociate cu artrite la mâini, genunchi şi altele. Sarcoidoza poate determina artrite de
glezne asociate cu eritem nodos pe gambe [1, 6, 12].
 Gambe
La nivelul gambelor pot apărea o serie de leziuni cutanate sugestive pentru anumite
patologii inflamatorii sau infecţioase cum ar fi:
o Eritemul nodos (noduli roşii – violacei nedureroşi pe faţă anterioară a gambelor)
apare în sarcoidoza, colită ulceroasă, infecţie streptococică, TBC.
o Pyoderma gangrenosum (leziuni ulcerative profunde cu margini precise, care
apar pe gambe şi în general sunt suprainfectate) apar în poliartrită reumatoidă şi în
boli inflamatorii intestinale.
o Leziunile purpurice care pot apărea pe gambe sau pe alte zone pot fi întâlnite în
diferite tipuri de vasculite primare sau secundare.
 Genunchi
La adultul tânăr pot fi întâlnite leziuni mecanice de menisc, ligamente, tendoane (în
special tendonul patelar) şi burse (prepatelară, infrapatelară, anserină). Gonartroza este o
suferinţă frecventă la varste medii şi înaintate. Boala Paget a osului afectează frecvent femurul
şi sau tibia şi poate fi o descoperire întâmplătoare atunci când se face o radiografie de genunchi
pentru o altă indicaţie. Artropatia neuropatică Charcot poate afecta genunchiul la pacineţi cu
diabet, sifilis, etilism cronic. Sinovita vilonodulară este o proliferare sinovială benignă sau
malignă caracterizată de tumefacţie recidivantă a genunchiului, uneori cu lichid sanghinolent.
Diagnosticul se face prin biopsie sinovială. Dintre bolile inflamatorii care afectează genunchiul
sunt frecvente spondilartritele, poliartrita reumatoidă, artropatia cu pirofosfat de calciu
(genunchiul este principal articulaţie afectată, aspect radiografic şi ecografic caracteristic,
cristale în lichid), guta, artrita septică (diagnostic pe baza lichidului articular şi culturilor). În
toate cazurile de inflamaţie articulară este importantă evaluarea lichidului articular dacă
etiologia artritei nu este precizată. Chistul sinovial popliteu (chistul Baker) poate fi detectat prin
examen fizic sau ecografic, poate fi consecinţa unei patologii inflamatorii sau mecanice. Prin
fuzarea la nivelul gambei poate determina un sindrom pseudoflebitic care trebuie diferenţiat de
tromboflebită, ruptură musculară, celulită prin examen fizic şi ecografic [1, 7].
 Articulaţia coxofemurală
Articulaţia coxofemurală poate fi afectată de coxartroză caracterizată de dureri,
limitarea mobilităţii şi aspecte radiografice caracteristice. Necroza aseptică de cap femoral
poate apărea la orice grupă de vârstă, este favorizată de tratamentul cu glucocorticoizi,
colagenoze, dislipidemii, obezite, consum cronic de alcool. Modificările iniţiale sunt la nivelul
capului femural şi ulterior apare artroza secundară. Radiografia poate evidenţia modificări de
formă şi de contur ale capului femural, aspect de “coajă de ou” şi altele dar diagnosticul precoce
se face pe baza examenului RM. Artritele coxofemurale pot apărea în poliartrita reumatoidă şi
în spondilartrite dar în general nu sunt prima manifestare a acestor boli. Sunt suspectate pe baza
simptomelor şi semnelor şi confirmate imagistic (radiografie, RM, ecografie). Artritele
coxofemurale septice sunt suspectate pe baza simptomelor şi semnelor inclusiv starea septică,
pe baza aspectului imagistic şi sunt confirmate prin examen bacteriologic. Există numeroase
459
suferinţe periarticulare coxofemurale bursite (iliopectinee, ischiatică, trohanteriană) tendinite,
entezite care sunt diagnosticate pe baza examenului fizic şi examenelor imagistice (radiografie,
ecografie, RM). Lombosciatica sau nevralgia crurală pot simula o suferinţă coxofemurală dar
diagnosticul diferenţial se poate face pe baza examenului fizic şi a examenelor imagistice.
Metastazele la nivelul bazinului pot mima suferinţe coxofemurale sau discovertebrale cu aspect
clinic atipic şi diagnosticul se stabileşte imagistic şi eventual prin biopsie [1, 8].
 Umăr
Cele mai frecvente suferinţe ale umărului sunt în general periarticulare (tendinite,
rupturi tendinoase, bursite). Prezenţa acestor suferinţe este sugerată de examenul fizic care arată
afectarea grupului de mişcări corespunzătoare structurii implicate şi se confirmă prin examene
imagistice (ecografie, radiografie, RM). Artroza de umăr este în general secundară unor
traumatisme sau artrite. Pot apărea dureri neurogenice de tip nevralgie cervicobrahială sau
dureri irradiate de la nivel visceral (neoplasm pulmonar, pancreatită, colecistită, ulcer). Artritele
scapulohumerale apar frecvent în poliartrita reumatoidă, spondilita achilozantă, artritele induse
de cristale de hidroxiapatită (principala zonă afectată). În polimiozită şi dermatomiozită
afectarea umerilor cu impotenţa functională marcată este caracteristică şi diagnosticul se
confirmă prin enzime musculare crescute, modificări electromiografice şi histologice.
Polimialgia reumatică se caracterizează prin dureri intense la nivelul centurilor în special
centura scapulară associate cu sindrom inflamator marcat şi imagistic tendinte şi bursite la
umeri şi şolduri [1, 9].
 Cot
Artroza de cot este de obicei secundară traumatismelor sau artritelor. Sunt frecvente
suferinţele periarticulare de tip epicondilită (“cotul jucătorului de tenis”) şi epitrohleită (“cotul
jucătorului de golf”) care se diagnotichează pe baza examenului clinic şi evaluării ecografice.
Bursita olecraniană este frecventă putând fi posttraumatică sau în cadrul unor boli inflamatorii
(gută, poliartrită reumatoidă). Este evidenţiată la examenul fizic şi confirmă prin ecografie.
Indiferent de cauza iniţială se poate suprainfecta. Artritele de cot pot apărea în poliartrita
reumatoidă, gută, spondilartrite, posttraumatic. Sunt suspectate clinic şi sunt confirmate
ecografic. La nivelul cotului posterior pot apărea tofi gutoşi sau noduli reumatoizi [10].
 Mâini
La nivelul mâinilor sunt frecvente modificările artrozice (în special la femei) la nivelul
articulaţiilor CMC1, IFP şi IFD. Tenosinovita De Quervain afectează tendonul comun al
muşchilor lung abductor şi scurt extensor ai policelui, se manifestă prin durere şi tumefacţie la
nivelul stiloidei radialeşi se confirmă prin examen ecografic. Sindromul de canal carpian constă
în compresia nervului median de către ligamentul transvers al carpului care determină dureri,
parestezii, scăderea forţei şi atrofii musculare pe faţa palmară a degetelor I – III şi jumătate din
IV (teritoriul nervului median). Cauze: mecanice, poliartrită reumatoidă, hipotiroidie,
amiloidoză, acromegalie, diabet zaharat, sarcină şi altele. Diagnosticul se suspectează clinic şi
ecografic şi se confirmă prin electromiografie.Artritele RUC apar mai frecvent în poliartrita
reumatoidă, lupus eritematos sistemic, artrită indusă de pirofosfat de calciu. Afectarea
articulaţiilor MCF apare posttraumatic (box, arte marţiale), în poliartrită reumatoidă, lupus
460
eritematos sistemic, gută, hemocromatoză, artrită psoriazică. Scurtarea congenitală a
metacarpienelor IV şi V poate apărea în pseudohipoparatiroidism. Retracţia aponevrozei
palmare (boala Dupuytren) apare la pacienţii cu consum cronic de alcool, diabet zaharat.
Afectarea articulaţiilor IFP apare în artroze, poliartrită reumatoidă, lupus eritematos
sistemic,artrită psoriazică, gută. Afectarea articulaţiilor IFD apare în artroză şi artrita psoriazică.
La nivelul mâinilor pot fi evidenţiate modificări unghiale în artrita psoriazică (asociate de obicei
cu artrita IFD), mărirea globală a mâinilor în acromegalie, tumefacţia întregii mâini în
sindromul de durere complexă regională (distrofia simpatică reflexă), erupţii vasculitice în
lupus eritematos sistemic, vasculite, sindrom Raynaud sau ulceraţii în sclerodermie [1, 11, 12].
 Sindroamele de apertură toracică

Aceste sindroame apar în cazul compresiei unor elemente vasculonervoase la nivelul
aperturii toracice. Această compresie poate produce dureri, parestezii, sindrom Raynaud, atrofie
musculară la nivelul memebrelor superioare. Principalele cause de compresie sunt coasta
cervicală, sindromul de muşchi scaleni (compresia se realizează între muşchii scaleni anterior
şi mediu), compresia costoclaviculară şi sindromul de hiperabducţie. Examenul fizic poate
evidenţia tulburări de sensibilitate şi atrofii muscular la nivelul membrelor superioare şi
scăderea intensităţii pulsului radial în cursul unor manevre specific (testul Adson, testul de
compresie costoclavicular, testul de hiperabducţie). Se recomandă radiografie de coloană
cervicală în incidenţă anteroposterioară pentru suspiciunea de coastă cervicală si examen RM
penru evaluareacompresiei vasculonervoase [12].
 Articulaţie temporomandibulară
Afectarea articulaţiei temporomandibulare poate fi de cauză mecanică (traumatisme,
probleme dentare, acromegalie) sau inflamatorie ca în poliartrita reumatoidă şi artrita idiopatică
juvenilă. În arterita temporală pacienţii pot raporta claudicaţia muşchilor masticatori şi linguali [13].
 Glande lacrimale şi salivare

Sunt afectate în sindromul Sjogren primar sau secundar.Cel mai adesea sindromul
Sjogren primar afectează mai ales glandele salivare (parotide, submandibulare) iar cel secundar
(poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic) afectează mai ales glandele lacrimale. De
remarcat că multiple medicaţii au ca reacţie adversă scaderea secreţiei salivare cu senzaţie de
“gură uscată” iar la vârstnici poate fi întâlnită fibroza neinflamatorie a glandelor salivare şi /
sau lacrimale cu scăderea debitului secretor [14].
 ORL şi căi aeriene superioare

Poliartrita reumatoidă poate determina afectarea urechii medii cu hipoacuzie şi afectarea
cricoaritenoidiană cu disfonie şi dispnee. Lupusul eritematos sistemic poate determina ulceraţii
orale şi perforaţii nazale în general nedureroase. Ulceraţiile orale asociate cu cele genitale sunt
caracteristice bolii Behcet. În vasculitele asociate ANCA există frecvent afectare nasului (cu
“nas în şa”) sinusurilor şi căilor aeriene superioare. Policondrita recidivantă poate produce, prin
afectarea cartilajelor, “nas in sa”, condrită auriculară – urechi de boxer, obstrucţie traheală [15].
461
 Afectare oculară
Este frecventă şi caracteristică în spondilartrite în special uveita anterioară. În poliartrita
reumatoidă pot apărea modificări de sclerită şi episclerită. La pacienţii imunodeprimaţi
(inclusiv cu boli reumatologice inflamatorii sub tratament biologic) pot apărea uveite
infecţioase (virale, Toxoplasma) care pot conduce la complicaţii severe. Arterita temporală
poate conduce la cecitate unilaterală sau bilaterală brusc instalată şi ireversibilă prin ischemia
nervului optic. Uneori pot exista modificări de tip diplopie prin claudicaţia muşchilor
oculomotori sau scăderea acuităţii vizuale prin afectarea arterei oftalmice [16].
 Cefaleea
Cefaleea prelungită poate fi singurul simptom al unor complicaţii severe în cazul unor
boli reumatologice severe deja cunoscute la pacient cum ar fi cazul subluxaţiei atlanto-
axoidiene la pacienţii cu PR, al herniilor de disc cervicale complicate cu risc vital, al afectării
neurologice din LES, vasculite, sindrom antifosfolipidic.
 Mesaje de reţinut
- Diagnosticul diferenţial topografic se bazează pe examinarea fizică, cunoaşterea
principalelor patologii locale (în funcţie de vârstă, sex etc) şi alegerea investigaţiilor.
- Rezultatele testelor de laborator trebuie integrate şi interpretate în funcţie de limitele
metodei şi de aspectele clinice.
- În suferinţele articulare atipice, prelungite este necesară o evaluare activă şi la nevoie
invazivă.
- La pacienţii cu boli inflamatorii majore şi tratamente imunosupresoare care au agravări,
trebuie intotdeauna exclusă o suferinţă infecţioasă [17].
BIBLIOGRAFIE
1. Elkayam O et al. Diagnostic strategies. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Ediţia 2, 2015.
2. da Silva JAP, Woolf AD. Rheumatology in practice. Springer Verlag 2010.
3. Grahame R. Hakim AJ. Hypermobility syndrome. Rheumatology ediţia 6, pag.1724 - 1727, editori Hochberg
4. Isaac Z, Katz JN. Lumbar spine disorders. Rheumatology ediţia 6, pag.578 - 594, editori Hochberg MC,
5. Barnsley L. Neck pain. Rheumatology ediţia 6, pag.567 - 577, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
6. Redmond AC. The ankle and foot. Rheumatology ediţia 6, pag.647 - 655, editori Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
7. Mayahi R, et al. The knee. Rheumatology ediţia 6, pag.633 - 646, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen
JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
8. Gortz S, Fricka KB, Bugbee WD. The hip. Rheumatology ediţia 6, pag.626 - 632, editori Hochberg MC,
9. Dalton S. The shoulder. Rheumatology ediţia 6, pag.595 - 610, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
10. Chard MD, Walker – Bone K. The elbow. Rheumatology ediţia 6, pag.611 - 618, editori Hochberg MC,
11. Dyer GSM, Simmons BP. The wrist and hand. Rheumatology ediţia 6, pag.619 - 625, editori Hochberg MC,
462
12. Gujar B, Flores SH. Entrapment neuropathies and compartment syndromes. Rheumatology ediţia 6, pag.671
13. Gordon SM, Frangos J, Warburton G. The temporomandibular joint. Rheumatology ediţia 6, pag.656 - 658,
14. Baer AN, Hall JC. Sjogren syndrome. Rheumatology ediţia 6, pag.1131 - 1143, editori Hochberg MC, Silman
AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.
15. Ritter SY, Aliprantis AO. Relapsing polychondritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1401 - 1405, editori
16. Thorne JE, Jabs DA. The eye in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag.260 - 267, editori Hochberg
17. West S. Rheumatology’s Ten Golden Rules. Rheumatology Secretsediţia 2, pag. 4, ed. West S. Hanley &
Belfus 2002.
463
Director: Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Ştiinţific: Conf. Dr. Bogdan Voiculescu

Redactare: Autorii
Tehnoredactare: Consuela Mădălina Gheorghe, Raluca-Iuliana Gheorghe
Copertă: Elena Celărel
Pozele de pe copertă aparțin Colecției Spitalului “Sf. Maria”
Format: A4
Bun de tipar: mai 2017
Apărut: mai 2017
© Copyright 2017
Toate drepturile aparţin Editurii Universitare
“Carol Davila”
Editura Universitară „Carol Davila”
B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti
Tel: 021.318.08.62 int. 199

Reumatologie 2017 PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Reumatologie 2017 PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila”

Editura Universitară “Carol Davila”

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

I. Ionescu, Ruxandra (coord.)

Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a

EDITURA UNIVERSITARĂ CAROL DAVILA,

Camelia Georgeta Badea

Răzvan Adrian Ionescu

Valer Mihai Pompilian

Capitolul I Noțiuni de imunologie generală și inflamația ........................................... 11

Prin apariția acestei cărți de reumatologie dedicată studenților am

1. NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ

1. Măduva osoasă şi ficatul fetal:

B. Celulele sistemului imun

3. Celule natural killer (NK) [12].

Structura generală a unei Ig

Sistemul complementului este reprezentat de un complex de proteine serice aflate

Ag pot fi clasificate în funcţie de criterii structurale, chimice sau de relaţia gazdă-Ag.

Răspunsul imun reprezintă totalitatea fenomenelor prin care organismul recunoaşte

A. Preluarea, prelucrarea şi prezentarea ag

Complexul Ag-MHC este prezentat limfocitului T, la nivelul TCR. Limfocitele T re-

Activarea limfocitelor este ea un proces extrem de complex, care se realizează prin

 Răspunsul imun umoral

Epurarea CI este influenţată de mai mulţi factori [1]:

1. dimensiunea complexului - cele mari sunt rapid epurate de sistemul mononuclear-

 Răspunsul imun celular

Reacţia anafilactică (tipul I)

Reacţia imună de tipul I este numită reacţie anafilactică sau de hipersensibilitate

Reacţia citotoxică (tipul II)

Reacţia prin complexe imune (tipul III)

Acest tip de reacţie imună este determinat de prezenţa CI la nivelul ţesuturilor. CI se

Reacţia mediată celular (tipul IV)

Rolul central în acest tip de reacţie este indeplinit de LT citotoxice şi de citokinele

Violeta Claudia Bojincă

Reprezintă o reacție de protecție a țesuturilor vascularizate împotriva agresiunilor de

 Celulele implicate în procesul inflamator

Fig. 1. (adaptat după 31)

Polimorfonuclearele neutrofile reprezintă prima linie de apărare antibacteriană și

 Mediatorii chimici implicați în procesul inflamator

b) Mediatori chimici de origine celulară

5-HPTE ACID ARAHIDONIC 15-S-HETE

LTA4 PGG2 COX 1 și 2

LTB4 LTC4 TXA2 PGF2α PGE2 PGD2 PGI2 LXA4 LXB4

LTA4, B4, C4, D4, E4 - leukotrienele A4, B4, C4, D4, E4

1. Bălănescu A, Bojincă V., Notiuni de imunologie fundamentală, in Esenţialul în Reumatologie, R. Ionescu,

3. EXAMENUL PACIENTULUI CU BOLI REUMATICE

Camelia Georgeta Badea

Pornind de la afirmaţia lui Heberden potrivit căreia „reumatismul este denumirea

Examenul fizic trebuie sa cuprindă o examinare completă a tuturor aparatelor şi

Examenul osteoarticular complet cuprinde examinarea fiecarei articulaţii în parte prin

Fig. 1. Noduli Heberden si Bouchard

Observarea si palparea unor tumefacţii la nivelul articulațiilor radiocarpiene (RC),

Fig. 2. Deviație ulnară a degetelor Fig. 3. Mâna în găt de lebădă

Examinarea mobilităţii articulare la nivelul

Fig. 4. Examinarea articulatiei RC

Tumefierea însoţită de deformarea articulaţiei RC se poate asocia cu apartiţia

Fig. 5. Teritoriul n median Fig. 6. Semnul Tinel

Aspecte clinice specifice putem întâlni şi în artropatia psoriazică: oligoartrite ce

Principalele tablouri semiologice

Fig. 7. Epicondilita laterală

Fig. 8. Umar blocat (dupa T. Weston)

Limitarea accentuată a mobilitaţii coloanei cervicale prin calcificarea ligamentelor anterioare

Fig. 10. Test Schober