Viul de Dincolo de Materie

MIHAELA GHEORGHIU
VIUL DE DINCOLO DE MATERIE

Revelații cuantice în Fiziopatologie
ediție digitală
Colecția
NOUA SPIRITUALITATE
coordonată de
DUMITRU CONSTANTIN-DULCAN
© Mihaela Gheorghiu
Editura Școala Ardeleană, 2021

Cluj-Napoca, str. Mecanicilor nr. 48
Redacția: tel 0364-117.252; 0728.084.801
e-mail: office@scoalaardeleanacluj.ro,
redactie@scoalaardeleanacluj.ro
Difuzare: tel/fax 0364-117.246; 0728.084.803
e-mail: difuzare@scoalaardeleanacluj.ro,
esadifuzare@gmail.com
www.scoalaardeleanacluj.ro
ISBN 978-606-797-790-5
Ediția digitală reproduce întocmai ediția tipărită.
Pe copertă: funcția de undă a unei particule cuantice aflată în mișcare.

Sursa: online.stanford.edu (Quantum Mechanics for Scientists and Engineers)
Copertă: Ciprian Butnaru

Editor: Vasile George Dâncu
Redactor: Andrei Doboș
Tehnoredactare: Cristina Braiț
MIHAELA GHEORGHIU
VIUL DE DINCOLO
DE MATERIE
Revelații cuantice
în Fiziopatologie
Cu o prefață semnată de
PROF. UNIV. DR. DUMITRU CONSTANTIN-DULCAN
Cluj‑Napoca
2021
Mihaela Gheorghiu este șef de lucrări la Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București, Facultatea de Medicină Generală, în cadrul Catedrei de
Fiziopatologie și Imunologie, unde predă cursuri de Fiziopatologie și Imunologie.
Din 1999, este specializată în Radiologie-Imagistică Medicală.
În 2006, a absolvit, la Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”
Cluj-Napoca, sub îndrumarea doamnei profesor dr. Liana Mărginean, cursul post-universitar
de Analiză telemetrică non-lineară, disciplină pe care o practică și la ora actuală, la
cabinetul personal din București.
Este autoare (autor coordonator, unic autor sau coautor) a numeroase volume și articole
de specialitate publicate în țară și străinătate și a făcut parte din echipele unor proiecte
de cercetare naționale și internaționale prestigioase. Este inițiatoarea primului studiu din
România asupra comportamentului factorului de creștere nervos Neurotrofina-3 în diverse
patologii neurologice și în bronhopneumopatia obstructivă cronică.
În calitate de coautor a primit, în 2005, Premiul „Emil Pop” al Academiei Oamenilor
de Știință din România pentru lucrarea Dicționar Enciclopedic de Mediu.
Alături de conf. univ. dr. Traian Trandafir, este inițiatoare a seriilor de cursuri
post-universitare „Medicina cuantică – o abordare modernă fiziopatologică” și „Bazele
Teoretice ale Medicinei Vibraționale”, derulate din 2009 până în 2017, inițial sub
egida Universității de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București și apoi a Ordinului
Practicienilor de Medicină Complementară/Alternativă din București, al cărui membru
fondator este.
CUPRINS
PREFAȚĂ DE PROF. UNIV. DR. DUMITRU CONSTANTIN-DULCAN...................... 9
CUVÂNT-ÎNAINTE......................................................................................... 17
RESPIRAȚIA
ÎNTRE DOGMĂ ȘI MISTER
Capitolul 1
RESPIRAȚIA – MECANISM CUANTIC?............................................................ 23
CE ȘTIM CĂ NU ȘTIM?......................................................................................23
MEMENTO DE ANATOMIE FUNCȚIONALĂ ȘI FIZIOLOGIE A PLĂMÂNULUI.......24
A. Zona de transport. Caracteristici ale căilor aeriene intrapulmonare. Caracteristici ale
circulației aerului. Caracteristici ale circulației sanguine intrapulmonare. Inervația plămânului.
Țesutul conjunctiv pulmonar. B. Zona respiratorie. Caracteristici anatomice. Caracteristici
histologice și funcționale ale structurilor de schimb gazos (Versantul alveolar. Interstițiul
pulmonar. Versantul capilar). Microbiota pulmonară
ENIGMATICA MOLECULĂ DE OXIGEN................................................................42
CLARIFICĂRI......................................................................................................51
FORMIDABILA MOLECULĂ DE APĂ...................................................................61
Proprietățile electrice și magnetice ale apei. Apa interfacială. Teoria vidului fizic și teoria
câmpului cuantic. Domeniile de coerență ale apei. Zonele de excludere ale apei interfaciale.
Forța motrice a curenților protonici și rolul lor în menținerea fluxurilor lichidiene biologice
SĂ REVENIM…...................................................................................................78
ULTIMA REDUTĂ: ÎNCĂRCAREA OXIGENULUI PE HEMOGLOBINĂ......................83
ANALOGII… FRACTALI… SIMBOLURI…..............................................................90
Capitolul 2
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RESPIRATORII PULMONARE (I)................. 103
INSUFICIENȚA RESPIRATORIE DE ORIGINE PULMONARĂ...............................104
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE IRP.....................................................105
A. Accentuarea inegalității raportului V/Q (Inegalitatea distribuției ventilației. Inegalitatea
distribuției perfuziei. Asocierea celor două mecanisme. Efectele inegalității raportului V/Q
asupra schimbului gazos pulmonar. Vasoconstricția pulmonară hipoxică). B. Hipoventilația
alveolară generalizată. C. Tulburări de difuziune prin membrana alveolo-capilară (1.
Mecanismele indirecte. 2. Mecanismele directe). D. Efectul de shunt vascular intrapulmonar
Capitolul 3
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RESPIRATORII PULMONARE (II) �� 133
MECANISMELE COMPENSATORII DIN IRP.....................................................133
Polipneea. Stimularea activității centrilor vegetativi simpatici. Poliglobulia. Creșterea
desaturării oxihemoglobinei la nivel tisular. Activarea factorului de transcripție HIF-1α.
Creșterea sintezei de citocromi
FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR PROTOTIP PENTRU IRP.............................137
1. FIZIOPATOLOGIA BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE (BPOC) ...... 137
Mecanismele hipoventilației pulmonare în BPOC (a. Îngustarea intrinsecă a căilor aeriene
afectate. b. Obliterarea parțială sau totală a bronhiilor mici prin hipersecreție de mucus.
c. Scăderea reculului elastic pulmonar. d. Spasmul musculaturii bronhiilor și bronhiolelor.
e. Compresiunea extrinsecă a căilor aeriene mici de către alveolele vecine hiperinflate)
2. FIZIOPATOLOGIA ASTMULUI BRONȘIC (AB) ............................................................. 140
A. Anomaliile imunologice și de descărcare a mediatorilor proinflamatori. B. Anomaliile
sistemului nervos vegetativ
3. DETALII FIZIOPATOLOGICE ALE BPOC ȘI AB – ASEMĂNĂRI ȘI DEOSEBIRI PRIVIND:
CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE, MECANISMELE MOLECULARE, CONSECINȚELE
MORFOFUNCȚIONALE ALE INFLAMAȚIEI ÎN BPOC ȘI ÎN AB, IMPLICAȚIILE CUANTICE ….. 143
CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE ÎN BPOC ȘI ÎN AB (Mastocitele. Macrofagele. Celulele
dendritice bronho-pulmonare. Eozinofilele. Neutrofilele. Limfocitele T. Limfocitele B. Celulele
structurale). MECANISMELE MOLECULARE (Mediatorii lipidici. Citokinele. Chemokinele.
Speciile reactive de oxigen. Proteazele. ATP. Fenotipul secretor asociat senescenței
celulare. Inflamația sistemică și comorbiditățile). CONSECINȚELE MORFOFUNCȚIONALE
ALE INFLAMAȚIEI ÎN BPOC ȘI ÎN AB (Modificările musculaturii netede bronșice. Modificările
vascularizației nutritive. Hipersecreția de mucus. Efectele inflamației asupra mecanismelor
de reglare nervoasă. Fibroza bronșică). IMPLICAȚIILE CUANTICE ALE MECANISMELOR
MOLECULARE DIN BPOC ȘI AB (A. Comportamentul cuantic al speciilor reactive de oxigen și
al celorlalți mediatori inflamatori. B. Consecințele cuantice ale fibrozei)
CORDUL
ÎNTRE POMPĂ ASPIRO-RESPINGĂTOARE
ȘI RĂSCRUCE ENERGO-INFORMAȚIONALĂ
Capitolul 4
UN ALT FEL DE ÎNCEPUT…........................................................................... 167
Comunicarea neurologică. Comunicarea biochimică/umorală (prin hormoni). Comunicarea
energetică (prin câmp electromagnetic). Comunicarea biofizică (prin unda pulsului și câmpuri
de torsiune)
INSUFICIENȚA CARDIACĂ (IC)............................................................................... 177
Definiție. Clasificarea IC
Capitolul 5
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIACE (I)............................................ 187
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE INSUFICIENȚEI CARDIACE.................... 187
A. Modificări ale mecanismelor sistemice neuroendocrine de reglaj cardio-vascular
(Creșterea activității sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS). Creșterea activității
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA). Modificări endocrine). B. Modificări ale
mecanismelor autocrine și paracrine de reglaj cardio-vascular (alterarea balanței dintre
vasoconstrictori și vasodilatatori). 1. Vasoconstrictori (Endotelinele. Neuropeptidul Y.
Urotensina 2. Tromboxanul A2). 2. Vasodilatatori (Oxidul nitric. Bradikinina. Adrenomedulina.
Prostaglandinele PGI2 și PGE2. Adipokinele). C. Activarea reacției inflamatorii intracardiace.
D. Apariția fenomenului de remodelare cardiacă
UN ALT FEL DE ÎNȚELEGERE…............................................................................... 206
Capitolul 6
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIACE (II)........................................... 213
MECANISMELE COMPENSATORII ALE INSUFICIENȚEI CARDIACE.................... 213
I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE (CARDIACE) ............................................ 213
A. Creșterea activității sistemului nervos simpatic la nivel cardiac. B. Dilatația cardiacă (mecanismul
diastolic)ꓽ 1. Efectele favorabile ale dilatației ventriculare. 2. Efectele nefavorabile ale dilatației
ventriculare (Creșterea tensiunii intraparietale. Distensia excesivă ventriculară. Scăderea umplerii
ventriculare prin scăderea complianței). C. Hipertrofia miocardică (mecanismul sistolic)ꓽ Hipertrofia
miocardică fiziologică. Hipertrofia miocardică patologică. Mecanismele moleculare ale hipertrofiei
ventriculare. Efectele nefavorabile ale hipertrofiei miocardice
II. MECANISMELE COMPENSATORII PERIFERICE (EXTRACARDIACE) ........................ 228
Redistribuția debitului ventriculului stâng prin vasoconstricție periferică selectivă. Creșterea
desaturării hemoglobinei la nivel tisular. Folosirea de către țesuturi a unui metabolism
predominant anaerob. Retenția hidrosalină
UN ALT FEL DE FINAL............................................................................................. 230
FICATUL
ÎNTRE PUTEREA LUI PROMETEU ȘI CIOCUL DE VULTUR AL FIBROZEI
Capitolul 7
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI HEPATICE (I)............................................. 241
SINDROMUL DE INSUFICIENȚĂ HEPATO-CELULARĂ ..................................... 241
Etiologie. Fiziopatologia cirozei hepatice (mecanismul general). Mecanismele fiziopatologice
detaliate ale cirozei hepatice (Transmiterea intercelulară a informației, în condiții normale
și în ciroza hepatică. Transmiterea intracelulară a informației, în condiții normale și în ciroza
hepatică – oscilațiile și undele de calciu). Sindroamele de insuficiență funcțională hepatică
(Sindromul nutrițional-metabolic. Sindromul endocrin. Sindromul hemoragic. Sindromul de
colestază. Sindromul de deficit al funcției antitoxice hepatice)
CALCIUL... ULTIMA FRONTIERĂ?....................................................................261
Capitolul 8
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI HEPATICE (II)............................................ 267
SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALĂ (HTP)..........................................267
FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII PORTALE DIN CIROZA HEPATICĂꓽ A. Despre regenerarea
ficatului (1. Rolul-cheie în balanța regenerare – fibroză aparține celulelor endoteliale
sinusoidale. 2. Regenerarea ficatului necesită sincronizarea în schimbul de informație dintre
celulele parenchimatoase și non-parenchimatoase. 3. Fibroza hepatică este un proces
reversibil, până la un anumit punct). B. Consecințele funcționale ale modificărilor histologice
ale lobulului hepatic (Modificările circulației hepatice. Modificările circulației sistemice. Alte
consecințe). C. Complicațiile HTP (Ruptura varicelor esofagiene. Apariția ascitei. Sindromul
de encefalopatie hepatică)
TRANZIȚII... ARMONIE... UNDĂ.....................................................................284
RINICHIUL
ÎNTRE SIMFONIA ȘI CUMPĂNA APELOR
Capitolul 9
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE (I)................................................ 293
MEMENTO ANATOMO-FIZIOLOGIC................................................................293
Caracteristici importante de anatomie funcțională. Particularități de vascularizație. Câteva aspecte
utile de arhitectonică a nefronului. Particularități funcționale ale componentelor nefronului.
Particularități ale reabsorbției apei de-a lungul componentelor tubulare. Aparatul juxtaglomerular
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE.......................................................304
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE ACUTE (IRA)ꓽ Mecanismele etiopatogenice. Mecanismele
fiziopatologice generale (1. IRA de cauză prerenală. 2. IRA de cauză renală. 3. IRA de cauză
postrenală). Descrierea detaliată a mecanismelor fiziopatologice (1. Modificările hemodinamicii
intrarenale. Fenomenele de sincronizare funcțională. 2. Declanșarea reacției inflamatorii.
3. Rolul veziculelor extracelulare în propagarea informației intrarenale. 4. Rolul undelor de calciu).
Evoluția IRA
ÎNTREBĂRILE UNUI ISCODITOR.......................................................................317
Capitolul 10
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE (II)............................................... 323
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE CRONICE (IRC).................................323
Etiologia IRC. Stadializarea clinică a BRC. Mecanismele fiziopatologice ale IRC (A. Alterarea
funcției glomerulare în IRCꓽ Glomerulopatii de cauză genetică. Glomerulopatii dobândite.
B. Alterarea funcției tubulointerstițiale în IRC). Stadializarea fiziopatologică a IRC. Răsunetul
sistemic al IRC decompensate (Sindromul de retenție azotată. Tulburările hidro-electrolitice.
Tulburările acido-bazice. Tulburările endocrine. Tulburările hematologice. Sindromul
cardio-vascular. Tulburările digestive. Tulburările respiratorii. Tulburările neurologice.
Alterările bioritmurilor circadiene. Manifestările cutanate. Tulburările imunologice)
VIUL DE DINCOLO DE MATERIE................................................................... 345

PREFAȚĂ
Mihaela Gheorghiu publică o carte de avangardă, nescrisă încă în

literatura noastră științifică și cu un titlu surprinzător: Viul de dincolo de materie.
Autoarea este medic, șef de lucrări la Catedra de Fiziopatologie și
Imunologie a Universității de Medicină și Farmacie „Carol Davila” din București.
Dispunând de o inepuizabilă curiozitate științifică, Mihaela Gheorghiu
este în permanență preocupată să descifreze enigma vieții, inerentă marelui
mister al ființării Universului.
Scrierea acestei cărți este una temerară, aducând ipoteze care sparg barierele
unor tipare clasice depășite în explicarea fiziologiei și fiziopatologiei noastre.
După cum spune autoarea, suntem obligați să discutăm astăzi în
termeni de unde, vid sau câmp cuantic, informație, coerență și supercoerență,
superpoziție, fractali etc. – concepte venite îndeosebi din aria fizicii cuantice.
Pentru o mai clară înțelegere a fenomenului de cunoaștere, pentru că în
esență acesta este obiectul discuției, găsesc necesar un scurt istoric al modului
cum percepem lumea, la momentul anului 2021.
Gândirea materialistă s-a justificat prin fizica clasică, newtoniană, și prin
teoria evoluției speciilor elaborată de Darwin.
Fizica clasică a descris lumea ca fiind formată din obiecte materiale,
disparate, fără nicio relație între ele, dispuse într-un spațiu gol (vid).
Darwin salvează concepția materialistă despre lume, susținând că toate
speciile au evoluat unele din altele, prin întâmplare (hazard) și selecție naturală.
Entuziasmul oamenilor de știință părea a fi motivat. Ultima secvență
(„cărămidă”) a materiei era atomul, iar la sfârșit de secol XIX se considera că nu
mai există altceva important de descoperit.
Dincolo de substanța redusă la atomi nu mai exista nimic, iar viziunea
materialistă despre lume părea să aibă un suport științific ferm, „bătut în cuie”
cum s-ar spune.
În anul 1895, Wilhelm Conrad Rӧntgen descoperă razele care îi poartă
numele, deschizând unul dintre cele mai mari capitole ale investigațiilor în medicină.
În anul următor, Henri Becquerel descoperă radioactivitatea uraniului.
Lumea își extinde dintr-odată limitele cunoașterii și dincolo de atom,
care nu mai este ceea ce se credea – a-tom, adică indivizibil –, ci se dovedește a
fi format, la rândul său, din alte componente, care nu mai au însă proprietățile
substanței fizice. Sunt unde și particule subatomice non-fizice cu o serie de
manifestări stranii. Sunt, în același timp, și undă, și particulă – sau sunt și cauză,
10 . DUMITRU CONSTANTIN-DULCAN
și efect. Aceasta însă nu este singura ciudățenie: aceeași particulă subatomică –

spre exemplu, un electron – poate fi în același timp într-o multitudine de poziții.
Toate aceste noi elemente de cunoaștere vor constitui obiectul unei noi
fizici. În ultima lună a anului 1900, Max Planck publică un articol despre radiația
corpului negru, aflată de mai multă vreme în discuția oamenilor de știință, fără
să își fi găsit o rezolvare. El precizează că schimbul între lumină și materie se face
în mod discontinuu, prin pachete de energie indivizibile, pe care le numește
cuante. A fost „botezul” noii științe – mecanica cuantică.
Din acel moment, noua fizică ia un avânt considerabil, vorbindu-se de
revoluția adusă de Einstein prin teoria relativității (1905-1916) și, prin aceasta,
de dezvoltarea mecanicii cuantice (1900-1927).
Am menționat aceste date calendaristice pentru a înțelege că, de cel
puțin 160 de ani, gândim în aceiași termeni vechi și depășiți. Nu este de mirare
că omenirea se zbate în această imensă criză morală în care războaiele, încă
locale, ura, crimele, discrepanța economică, anarhia și teorii bizare continuă să
ne bântuie, în ciuda rațiunii pe care ne-o arogăm.
Să trecem în revistă cele două modalități de a înțelege existența, cu
consecințele de rigoare.
După cum am menționat deja, în virtutea fizicii newtoniene, suntem ființe
disparate, individualizate, fără nicio obligație față de ceilalți semeni, excluzând,
desigur, relațiile de înrudire, familiale.
Newton spunea că oamenii au construit între ei mai multe ziduri care îi
despart decât punți care îi leagă.
Din această înțelegere eronată au și rezultat toate conflictele lumii, care
au condus la sciziunea dintre oameni, partide, diverse asociații, grupuri, țări etc.
Afirm cu toată convingerea că ignorarea adevărului despre noi este
sursa tuturor dezbinărilor și a conflictelor dintre oameni.
Fizica cuantică demonstrează cu forța experimentului științific o concluzie
contrară: suntem cu toții interconectați, interdependenți, la nivelul profund al
materiei. În virtutea organizării holografice a Universului, orice acțiune – bună
sau rea – exercitată asupra unui punct se reflectă asupra întregului, pentru că
întregul este prezent în fiecare parte componentă a sa.
Un exemplu mai ușor de înțeles: schema de organizare a corpului nostru
este prezentă în fiecare din miliardele de celule din corpul nostru, înainte de
diferențierea structurală și funcțională. Aceasta este și explicația obținerii prin
inginerie genetică de clone, prin copierea identică a unei ființe.
Nu este rolul meu să pledez aici pentru originea spirituală a Universului, dar
vreau să menționez faptul că motivarea celor care o neagă este una simplistă, pentru
că nu cred decât în ceea ce văd, adică în ceea ce pot percepe prin propriile simțuri.
Ei bine, fizica cuantică se bazează tocmai pe dimensiunea invizibilă,
imperceptibilă a realității.
PREFAŢĂ . 11
Limbajul fizicii clasice este unul inteligibil, accesibil minții noastre. În

acest mod, misterul dezvăluit pe calea sa se înscrie în ordinea naturală a lumii.
Evenimentele descrise în fizica cuantică au însă doar o demonstrație
matematică, dificil de exprimat în logica noastră lingvistică.
Fenomenele cuantice nu respectă o logică a succesivității, ca dispunere,
ci o logică a simultaneității, după cum și menționam anterior. Este o metalogică
sau metafizică de dincolo de materie, la care trimite și titlul cărții în discuție.
Este o logică a infinitului mic, situat în profunzimea materiei, unde nu există
decât energie și informație. Se apreciază că dimensiunea respectivă este de
mii de miliarde de ori mai mică decât se poate distinge cu cel mai performant
microscop de la CERN.
Suntem într-o dimensiune invizibilă și imperceptibilă, non-fizică și cu o
multitudine de implicații ontologice, epistemologice, filosofice și spirituale –
numită vid sau câmp cuantic.
Câmpul cuantic este sursa tuturor formelor lumii, a tuturor legilor din
Univers, a substanței noastre mentale și a informațiilor pregenetice, după cum a
subliniat și Mihai Drăgănescu, fost președinte al Academiei Române, în cartea sa
Profunzimile lumii materiale (1979).
Fizica cuantică a creat o falie cognitivă, fiind exprimată, după cum am
mai spus, prin concepte care pun în dificultate intuiția și raționamentul comun.
Este motivul pentru care unii cercetători eludează capacitatea conștiinței de a
crea propria realitate prin colapsarea sau convertirea undei imperceptibile și
non-fizice din câmpul cuantic într-o realitate perceptibilă, după cum observă
Bruce Rosenblum și Fred Kuttner (Enigma cuantică. Fizica întâlnește conștiința,
Editura Prestige, 2011).
Bergson spunea că percepem doar iluzia de realitate, umbra sa.
Poate părea de prisos insistența în discuția despre fizica cuantică și am
fi renunțat, dacă aceasta nu ar isca mari dispute în lumea științei și nu ar avea
strânse conexiuni cu lucrarea Mihaelei Gheorghiu.
Având în vedere rapiditatea cu care evoluează cunoașterea științifică,
noile modele explicative ale fiziologiei viului vor constitui probabil fundamentul
medicinei viitoare, conferind lucrării pe care o comentăm o valoare de pionierat.
Prin fizica cuantică, pătrundem într-un univers al spiritului, dincolo de
substanță, în vidul cuantic, unde nu se află decât energie și informații.
Max Planck situa în acest spațiu Mintea materiei, asimilată cu conștiința
și inteligența și căreia îi atribuia capacitatea de a menține într-o continuă mișcare
particulele subatomice care compun structura atomului, aflat la fundamentul
întregii lumi. Acolo este creuzetul în care se plămădesc toate formele cunoscute
și necunoscute ale Universului.
Misterul din câmpul cuantic este indicibil, în ciuda faptului că toate
fenomenele descrise la acest nivel au fost confirmate experimental. Este motivul
pentru care fizica cuantică a generat o serie de interpretări contradictorii. Se

caută continuu o interpretare modernă, rațională, miza fiind mai întâi una de
ordin ideologic.
Aceeași dificultate o întâmpinăm și în înțelegerea experiențelor morții
clinice, deși a fost studiată și confirmată cu instrumente științifice. Este bine
cunoscută disputa dintre Albert Einstein și Niels Bohr referitoare la ceea ce a
fost numit paradoxul EPR (Einstein-Podolsky-Rosen). Două particule subatomice
care au funcționat împreună se influențează instantaneu, indiferent de distanța
la care pot fi separate una de alta. Einstein susținea că „Dumnezeu nu joacă
zaruri cu Universul” și cele două particule nu pot comunica mai rapid decât viteza
luminii. Niels Bohr îi dă replica: „Nu suntem noi cei care trebuie să-l învățăm pe
Dumnezeu cum să guverneze Universul”.
Experimentul efectuat în 1982 de Alain Aspect la Paris avea să demonstreze,
metaforic vorbind, că Dumnezeu poate și să joace zaruri cu Universul, dându-i
dreptate lui Niels Bohr.
S-a confirmat astfel teoria emisă de John Bell în 1964, conform căreia,
la nivel de Univers, nu există separabilitate și, în consecință, între cele două
particule nu are loc un transfer de informație, existând doar o continuitate. În
limbaj actual, se folosește termenul de intricare.
În conformitate cu acest principiu, totul este „entanglat” (interconectat).
Experimentul lui Alain Aspect este repetat și la Universitatea din Geneva,
în 1997.
Deși credem că percepem cu toții lumea în același mod, trebuie să spunem
că fiecare specie are o capacitate diferită de a sesiza mediul în care trăiește. Ne
poate surprinde afirmația că unele specii au abilități de percepție a realității lor
mai performante decât noi: olfacția felinelor, orientarea prin ecolocație a liliacului
în întuneric, vederea vulturului, simțul acustic al delfinului etc. Am putea afirma că
sunt tot atâtea realități câte specii există.
Revenind la specia umană, datorită implicării diferite în actul percepției,
a culturii, educației, a capacității diferite de procesare și de interpretare a infor
mațiilor receptate și a intereselor individuale, ne formăm opinii proprii despre
lume. Suntem ceea ce gândim despre noi și, așa cum percepem lumea, deducem
și adevărul despre noi.
Observăm că drumul pe care a mers omenirea până acum a fost lung,
anevoios, cu multe meandre și rătăciri.
De la gândirea magică a epocii primitive la religiile instituționalizate, de la
idealism la materialism, încă ne căutăm, fără să găsim, calea ideală.
Am convingerea că toate crizele prin care trecem sunt dependente de
acest răspuns.
Suntem programați să vedem lumea doar de la suprafață, ignorând
interiorul. Vedem copacul doar de la sol, spre vârf, dar seva care îl hrănește vine
prin rădăcinile din sol, din adâncimea pe care nu o vedem.
PREFAŢĂ . 13
Văzând doar suprafața, pierdem esența și rămânem la aparență.

Pentru o ilustrare și mai clară a modului de generare și de organizare
a materiei la nivelul câmpului sau vidului cuantic, revin la descrierea pe care
Mihaela Gheorghiu o face acestui fenomen.
Dacă într-o incintă izolată termic și electromagnetic se elimină întregul
conținut, se obține ceea ce numim vid fizic. Se constată însă că în interiorul
acestui vid iau naștere spontan particule încărcate electric, deci cuante de
materie. În mod ciudat, vechiul adagiu latin Ex nihilo nihil pare să fie contrazis.
În relație cu vidul cuantic se discută și despre o altă experiență, la fel
de interesantă. Dacă într-un tub cu vid se introduc fotoni dispuși la întâmplare,
neordonați, și apoi se introduce un eșantion de ADN, fotonii încep să se ordoneze
după modelul spiralei ADN.
Mai mult, dacă se scoate eșantionul de ADN, după ordonarea fotonilor,
conformația anterioară de spirală se păstrează încă 30 de zile nemodificată.
Este o experiență care ne spune că ADN-ul poate influența lumina prin
ordonarea acesteia după modelul său.
Mihaela Gheorghiu susține ideea că ceea ce numim vid cuantic este un
câmp electromagnetic universal existent perpetuu în interiorul și în afara noastră.
Suntem, așadar, în permanență scăldați într-un câmp de energie electromag-
netică primordială care precede materia ca substanță, o generează și o ordonează.
Între cele două dimensiuni, macroscopică și cuantică, are loc un permanent
schimb de informație și energie. Când frecvențele celor două dimensiuni intră în
rezonanță, se creează o stare de coerență, pe care Mihaela Gheorghiu o descrie
la nivel fiziologic, cu o amplă documentare științifică.
Ervin Laszlo, autor care s-a impus între comentatorii domeniului spiritual,
extinde conceptul de coerență la ordinea cosmică, fizică, biologică și cea a conștiinței.
Discuția despre materie, sub aspect ontogenetic și epistemologic, are implicații
nu doar științifice, ci și filosofice, vizând și orizonturile eterate ale spiritului.
Unitatea fundamentală a câmpului cuantic este fotonul.
Fiind cuante de lumină, înseamnă că putem avea și o explicație a expresiei
venite din illo tempore „Fiat LUX!”. Deși face parte din registrul religiei, obține o
învestire științifică prin experiențe deja celebre.
În 2007, profesorul danez Lene Hau a adus o rază laser aproape de zero
absolut (-273,15 °C) și a obținut ceea ce a fost numit condensatul Bose-Einstein.
În 2010, la Universitatea din Bonn, s-a repetat aceeași experiență cu
același rezultat.
Încălzirea treptată a acestui condensat a condus la forma inițială de
lumină. Este, pentru mine, o demonstrație absolută a ideii că suntem cu toții
condensări de fotoni, de lumină. Și pentru că lumina apare ca sursă primordială
menționată în marile religii, ne întrebăm: de unde au avut aceste informații,
confirmate după mii de ani de evoluție a științei?!
Lene Hau a publicat rezultatul experienței sale în Harvard Gazette nr. 8,

din februarie 2007.
Este interesant cum evoluția cunoașterii a permis acreditarea ideii că
suntem cu toții o materializare a luminii primordiale, după cum rezultă și din
aceste exemple.
Prin energia de câmp electromagnetic și, în mod cert, nu numai, suntem
conectați cu energia și informația câmpului informațional universal.
Modelul științific al creației Universului situează la începutul său o uriașă
eliberare de energie, numită Big Bang.
Sunt autori care susțin că, de la acest început, în care totul a fost
condensat la dimensiunea unui „bob de mazăre”, s-au păstrat conexiunile
energetice și informaționale dintre noi. Astfel, comunicăm instantaneu la nivel
de subconștient, dar, fără a fi exclus, și la nivel de supraconștient, indiferent de
substanță, așa cum s-a demonstrat cu fotonii gemeni în experimentul din 1982
efectuat de Alain Aspect.
Comunicăm cu semenii, cu mediul ambiant și cosmic, trimițând și receptând
informații și energie.
După cum s-a spus, undele electromagnetice ajung din cele mai îndepărtate
galaxii până „în grădina noastră”, după exprimarea unor autori citați anterior.
Cu sau fără voia noastră și indiferent de interesele conjuncturale, nu
putem exclude din știință dimensiunea cuantică a existenței, având deja o
mulțime de aplicații practice.
Revenind la lucrarea Mihaelei Gheorghiu, vom observa că denumirile
capitolelor sunt sintagme inedite care anticipează conținutul lor original.
Enumerăm doar câteva: „Respirația – între dogmă și mister”; „Enigmatica
moleculă de oxigen”; „Rinichiul – între simfonia și cumpăna apelor”.
Denumirile au, firește, un iz romantic, dar conținutul tratat de autoare
are rigoare științifică și ținută academică, realizând o continuă trecere de
la anatomie la biologie moleculară, de la fizica clasică la cea cuantică, de la
dimensiunea macroscopică la cea nanometrică.
Cartea abundă în observații și ipoteze proprii, pe care autoarea și le
asumă cu onestitate.
Un exemplu în acest sens îl constituie ipoteza referitoare la existența unui
mecanism cuantic de transport al oxigenului prin membrana alveolo-capilară,
„mai rapid și mai eficient” decât transferul prin difuziune, acceptat în prezent.
Capitolul dedicat studiului apei aduce o abordare originală și cu informații
de mare importanță.
Se discută rolul apei structurate în stocarea informației biologice și în
transportul acesteia, care se petrece la nivel cuantic. O parte importantă –
20-30% – din această apă scaldă toate moleculele de proteine, ADN, organite,
membrane celulare.
PREFAŢĂ . 15
Toate interacțiunile biologice, ne spune autoarea, se petrec la scara

dimensiunilor cuantice, de ordin nanometric și chiar subnanometric. Din acest
motiv, fizica clasică, pe care s-a bazat până acum concepția materialistă despre
lume, nu ne mai poate oferi răspunsuri corecte, în ciuda unor insistențe asidue
cu care suntem acum bombardați.
Apa structurată are o coerență cuantică indusă de câmpurile electro-
magnetice cu care intră în contact și are un rol major în fiziologia organismului.
Domeniile coerente de apă din jurul unor molecule hidrofile diferite se pot
coerentiza, generând o nouă stare, cea de supercoerență.
O informație nouă, puțin discutată până acum: stresul poate afecta apa
structurată la modul patologic.
Stresul, frica, depresia, ura, furia, calomnia, injuriile desincronizează
coerența funcțională, generând boala și suferința.
La polul opus, armonia cu semenii, bucuria, stima, recunoștința, compasiunea,
generozitatea, iertarea, iubirea, toleranța constituie valori morale care generează
o coerență cuantică. În alți termeni, suntem în plină știință actuală, relevantă
pentru condițiile de conservare a sănătății sau de apariție a bolilor.
Și iată cum știința de ultimă oră se întâlnește cu valorile morale
cultivate de mari înțelepți, filosofi și mentori ai unor doctrine care au pledat
pentru umanism. Și atunci mă întreb: unde este, în aceste studii științifice,
pseudoștiința, despre care vorbesc cei certați cu valorile etice ale umanismului
și ale adevăratei culturi?
Valorile etice ale umanismului corespund riguros modului de funcționare
a creierului uman, care sugerează respectarea unui cod etic demonstrat prin
cele mai recente studii de neurofiziologie.
Mai mult, există o chimie diferită, corespunzătoare gândurilor, emoțiilor
și sentimentelor cu semnificație favorabilă sau nocivă sănătății.
Institutul Inimii din California, creat în 1992, a elaborat, de asemenea, o
tehnică de realizare a unei coerențe a inimii cu creierul, axând atenția pe senti-
mentele de iubire, recunoștință, compasiune.
S-a obținut ca rezultat o coordonare a celor două ritmuri – electrocardio-
grafic și electroencefalografic. Biochimic, s-a constatat o scădere a cortizolului
și a adrenalinei și creșterea dihidroepiandrosteronului (DHEA) – considerat a fi
hormonul tinereții. Suntem din nou într-o demonstrație a beneficiului cultivării
unor valori etice.
Un alt efect al gândurilor noastre, în funcție de semnificația pozitivă sau
negativă, s-a constatat în timpul evenimentelor dramatice de la 11 septembrie 2001.
O rețea de 37 de computere răspândite pe tot globul pământesc a
înregistrat o modificare semnificativă a curbei intensității câmpului geomagnetic.
Într-un sistem de coordonate, această curbă are o ascensiune bruscă și imensă,
mai mare cu 50 nanoTesla decât valoarea sa într-un timp obișnuit.
În 14 septembrie 2011, s-a luat inițiativa de a se organiza o meditație pe

ideea de pace, la care au participat milioane de oameni. S-a creat astfel ceea ce
Institutul Inimii din California a numit „Conștiința Globală”.
Ca efect al acestei meditații, s-a obținut aceeași curbă a intensității
câmpului geofizic, dar de sens opus. S-a demonstrat astfel influența conștiinței
noastre asupra fiziologiei, la nivel cosmic.
Convinsă de unitatea omului cu Universul, prin corespondența structurală
și informațională, Mihaela Gheorghiu vine cu descrieri ale unor elemente
comune, interpretate ca simboluri cultivate și în tradițiile noastre spirituale,
conferind lucrării o notă de originalitate provocatoare.
Pentru facilitarea înțelegerii unui limbaj care nu poate face concesii de la
normele specifice domeniului tratat, autoarea aduce, la sfârșitul fiecărui capitol,
explicații accesibile și cititorilor de alte profesii decât cele medicale.
În concluzie, lucrarea Mihaelei Gheorghiu este una originală, rod al unor
preocupări care au solicitat un mare travaliu și o informare amplă, extinsă inter-
și transdisciplinar. Volumul se impune prin noutatea materialului tratat, prin
originalitatea motivată cu argumente științifice, având un rol important în
fundamentarea medicinei viitorului.
Corelațiile structurale și funcționale dintre om și Univers, înscrierea lor în
contextul etic al tradițiilor noastre spirituale conferă, de asemenea, un apreciabil
merit acestei lucrări.
Cartea Mihaelei Gheorghiu se înscrie sub zodia fizicii cuantice care, cu sau
fără voia noastră, ne trimite prin forța experimentului științific la acceptarea unei noi
cosmologii, la o nouă înțelegere a conceptelor de transcendență și spiritualitate.
Oricât de mult, din alte interese conjuncturale sau poate doar din orgoliu,
am eluda adevărul, acesta își reclamă dreptul de a fi respectat.
Pământul va continua să se învârtească după legile proprii și imuabile,
purtând prin Cosmos adevărul său, iar efemerele noastre opinii nu-l vor putea
opri în veci.
Prof. univ. dr. Dumitru Constantin-Dulcan

CUVÂNT-ÎNAINTE
Lumea se grăbește, fără să știe în ce direcție se îndreaptă. Viteza de desfășurare

a evenimentelor depășește capacitatea noastră de a înțelege semnificația din spatele
lor, simbolul ascuns, care ne poate ajuta pe toți să ne poziționăm corect față de ele.
Cercetarea științifică nu se abate de la acest ritm. Descoperirile

din fizică,
biologie, chimie, teoriile matematice, științele sociale au propulsat cunoașterea
spre înălțimi de neimaginat în urmă cu câteva generații. Știința devine interdis-
ciplinară, vorbim deja, de ani buni, despre Științele complexității. Undeva, în
mijlocul acestor tendințe, Medicina încearcă să se poziționeze, într-un echilibru
delicat și parcă, uneori, dă impresia unei pierderi a busolei.
Rezultatele miilor de cercetări, dintre care unele au cel puțin patruzeci de
ani, confirmă existența unui mod subtil de manifestare, prin unde și câmpuri, a
biomoleculelor, celulelor și țesuturilor. De cel puțin 40-50 de ani, este demonstrată,
caracterizată și cuantificată emisia de lumină biologică, de biofotoni, adică de
câmp electromagnetic, din toate structurile vii. Cu cât dificultatea metabolică a
unui țesut este mai mare, cu atât emisia de biofotoni este mai intensă. Care este
semnificația acestui fenomen? Studentul în Medicină și Medicul sunt educați
foarte vag sau deloc în această direcție.
Descoperirile despre apa coerentă interfacială și rolul său de transportor
cuantic de informație biologică, de element care dictează și coordonează reacțiile
biochimice din celulele noastre, sunt considerate de unii cercetători drept cele
mai importante din biologia ultimilor treizeci de ani. Studenții și medicii nu sunt
familiarizați cu ele. În continuare, abordăm la cursurile noastre apa doar ca
pe o materie oarbă, amorfă, care urmează pasiv modificările gradientelor de
presiune hidrostatică și osmotică. Ce sunt și ce semnificație au domeniile de
coerență cuantică și zonele de excludere pe care apa interfacială le formează în
jurul moleculelor noastre?
Din 2012 până în 2019, cercetările au demonstrat comportamentul cuantic,
de tip particulă-undă, pentru molecule biologice din ce în ce mai mari. Dacă în 2012
se confirma că toate moleculele de până la 7 kDa (adică aproape tot ce există în
celule, cu excepția proteinelor și ADN) prezintă comportament cuantic, particulă-
undă, sfârșitul anului 2019 aduce confirmarea acestei dualități pentru gramicidină,
o proteină cu rol antibiotic, având o greutate de 126 kDa (!!!). Aceste caracteristici
cuantice confirmate ale moleculelor biologice ne obligă să admitem că, în structurile
noastre, se manifestă proprietățile oricărui obiect și sistem de obiecte cuantice:
inseparabilitatea, tunelarea barierelor energetice și coerența cuantică.
18 . MIHAELA GHEORGHIU
Este clar că prezentarea mecanismelor de funcționare a Viului nu se mai

poate opri doar la codurile de semnalizare biochimică, la molecule și gene. În
spatele lor operează coduri de frecvențe, lungimi de undă, manifestări ondulatorii,
care fac ca structurile noastre să intre în coerență. Tot de aici începe Boala.
Această lucrare își propune să extindă granița de înțelegere a Viului normal
și patologic dincolo de materie. Pentru aceasta, am ales să prezint Plămânul,
Inima, Ficatul și Rinichiul într-un joc informațional care glisează permanent între
particulă și undă, între Fiziologie și Fiziopatologie, între Anatomie funcțională și
Biologie moleculară, între Fizică clasică și Fizică cuantică.
Mai mult, în primul capitol, dedicat respirației pulmonare, mi-am permis să
avansez, în premieră, după o muncă asiduă de documentare, ipoteza unui mecanism
cuantic de transport facilitat al oxigenului prin membrana alveolo-capilară, incom-
parabil mai rapid și mai eficient decât transferul prin difuziune, acceptat de zeci
de ani, cu toate limitările sale funcționale.
Pentru că abordarea fiziopatologică a unei insuficiențe de organ include
prezentarea mecanismelor cele mai complexe și complete referitoare la normali-
tatea și pierderea normalității structurale și funcționale ale acelui organ, am ales
ca lucrarea să fie structurată în patru secțiuni: Fiziopatologia insuficienței respira-
torii pulmonare, Fiziopatologia insuficienței cardiace, Fiziopatologia insuficienței
hepatice și Fiziopatologia insuficienței renale.
Fiecare capitol prezintă, pe lângă informația clasică actualizată, câte o zonă
de descriere a fenomenelor care ies din tiparul clasic. Mecanismele cuantice
prezentate la un organ sunt valabile și pentru celelalte organe, dar la fiecare
capitol apare o noutate, care întregește ansamblul. Informațiile noi prezentate
într-un capitol sunt strâns legate și completează ceea ce a fost discutat anterior.
De aceea, este esențial ca această lucrare să fie parcursă în ordine, de la
primul la ultimul capitol.
Speranța mea este că, la sfârșit, veți trăi bucuria de a înțelege frumusețea și
armonia Planului care se derulează magistral, în fiecare clipă, în interiorul nostru.
AUTOAREA
Această carte se dezvăluie treptat....
Nu trebuie parcursă „pe sărite”!!!
Primul capitol propune, în premieră, un mecanism cuantic de transfer
al oxigenului prin membrana alveolo-capilară. El nu va putea fi înțeles fără
asimilarea noțiunilor pregătitoare.
La sfârșitul multor capitole, vă așteaptă câte o surpriză. Nu va avea niciun
farmec dacă nu citiți materialul de dinainte.
În anumite zone, veți găsi trimiteri spre filme scurte de pe YouTube. Sunt
alese cu atenție și vă vor fi de mare ajutor și spre bucurie dacă le veți accesa
chiar la momentul în care întâlniți adresa.
Pentru a facilita înțelegerea și urmărirea mecanismului fiziopatologic,
succesiunea logică și temporală a evenimentelor a fost reprezentată grafic în
maniera... → ...
E mai puțin academic, dar este mult mai didactic.
RESPIRAȚIA
ÎNTRE DOGMĂ
ȘI MISTER
Capitolul 1
RESPIRAŢIA – MECANISM CUANTIC?
CE ȘTIM CĂ NU ȘTIM?
La ora actuală, a devenit mult mai comod să te retragi în spatele definiţiilor și
limbajului știinţific, decât să atingi esenţa în cuvinte simple și accesibile tuturor.
Explozia informaţională este dificil de asimilat și de integrat în concepte unitare,
ușor de înţeles și de explicat.
Ce este respiraţia?
Cum poţi explica studentului în medicină și medicului că, deși suntem
„proiectaţi” atât de complex, atât de fără greșeală, încă nu deţinem niște răspunsuri
onorabile la întrebări de tipul:
Dacă azotul este componenta absolut majoritară (aproape 80%) a aerului
atmosferic, de ce procesele biochimice folosesc oxigen, mult mai sărac reprezentat
(20-21%)? Utilizarea azotului nu ar fi presupus un efort energetic mult mai mic
pentru celulele noastre?
Ce se întâmplă cu azotul din aerul inspirat? Intră sau nu în organism? Știm
că azotul este un gaz toxic, folosit chiar în execuţii în ţările în care încă se mai
condamnă la moarte. Viaţa noastră este, la fiecare respiraţie, pe „muchie de cuţit”?
Cum reușește organismul să nu se intoxice nici cu azot și nici cu oxigen?
Cum și unde se separă aceste gaze? Ce alte diferenţe, în afară de concentraţia
din aerul atmosferic, există între azot și oxigen?
Nu putem înţelege corect patologia respiratorie până când nu înţelegem
corect respiraţia normală, până când nu încercăm „să decriptăm” mesajele
profunde transmise anatomic și histologic. Atât cât se poate decripta și înţelege
prin datele experimentale și deducţiile fizico-matematice actuale...
În accepţiunea clasică, Respiraţia este procesul permanent prin care se
asigură aportul de oxigen din aerul atmosferic până la nivelul mitocondriilor
celulare, precum și eliminarea în mediu a dioxidului de carbon, rezultat din
activitatea metabolică celulară.
Oxigenul și dioxidul de carbon reprezintă ultima frontieră a schimburilor
respiratorii? Există alte „esenţe” dincolo de aceste molecule? Vom vedea...
Cum reușește oxigenul, care este un gaz profund hidrofob, să fie preluat de
celule și de mediul predominant apos al organismului? Cum reușește oxigenul să
„se dizolve” în apa pe care, aparent, nu o „iubește” deloc?
MEMENTO DE ANATOMIE FUNCȚIONALĂ ȘI FIZIOLOGIE

A PLĂMÂNULUI
Plămânii umani normali cântăresc în jur de un kilogram, din care sângele
reprezintă 40-50%. După o inspiraţie adâncă, în plămâni se află în jur de 6 litri de
aer, în timp ce la sfârșitul expiraţiei rămân cam 2.5 litri. La asemenea proporţii,
este ușor de remarcat faptul că structura solidă este slab reprezentată, plămânii
noștri conţinând majoritar două „fluide” cu densităţi diferite, aerul și sângele,
care circulă din ce în ce mai aproape, până când sunt gata „să se contopească”.
Dar cum „se contopesc”?
Funcţional, plămânul are două componente: zona de conducere (de
transport) și zona respiratorie (de schimb gazos). Zona de transport se întinde de
la trahee la bronhiolele terminale și asigură simultan și încălzirea, umidificarea
și purificarea aerului. Zona respiratorie pornește de la bronhiolele respiratorii,
se continuă cu ductele alveolare, terminându-se în alveole, și este implicată în
schimbul gazos.
A. Zona de transport
1. Caracteristici ale căilor aeriene intrapulmonare
• Numărul foarte mare de arborizaţii

Arborele respirator este împărţit în 23 de generaţii de ramificări, extinse
de la trahee (generaţia 0) până la alveole (generaţia 23). Prin această arborizaţie
bogată, numărul de căi aeriene crește spectaculos, de la o singură trahee la patru
milioane de ducte alveolare, doar într-un singur acin pulmonar. Arborizaţia căilor
respiratorii se face după un sistem dihotomic (primele 6 generaţii și generaţiile
9-14) sau printr-un sistem de trifurcare (generaţiile 7 și 8).
Numărul bronhiolelor crește mult mai rapid decât scade calibrul lor,
astfel încât aria totală de secţiune transversală a bronhiolelor terminale este
mai mare de aproximativ 100 de ori decât aria bronhiilor mari. Diametrul unei
bronhiole terminale este în jur de 0.5 mm. Bronhiolele terminale reprezintă a
14-a generaţie (ultima) care conduce aerul inhalat către bronhiolele respiratorii,
considerate primul segment al zonei respiratorii a plămânului.
• Dispariţia cartilajului în peretele bronhiolelor terminale

În trahee și în primele zece generaţii de bronhii, peretele este menţinut
rigid prin prezenţa unor inele cartilaginoase. În trahee, inelele sunt discontinue
în partea posterioară, fiind înlocuite de o membrană, iar în restul bronhiilor
sunt complete.
VIUL DE DINCOLO DE MATERIE . 25
Aceste structuri cartilaginoase dispar de la a 11-a generaţie de bronhii, care

corespunde apariţiei bronhiolelor, al căror diametru intern măsoară cam 1 mm.
Prin dispariţia cartilajului, dispare un factor important implicat în menţinerea
permeabilităţii bronșice, astfel încât, de la a 11-a generaţie, rezistenţa respirato-
rie este controlată de sistemul nervos vegetativ, prin modificări ale diametrului
căilor aeriene. Acest lucru este posibil datorită existenţei unui strat parietal
continuu de musculatură helicoidală, a cărei contracţie poate crește foarte mult
rezistenţa bronhiolelor.
2. Caracteristici ale circulaţiei aerului
În plămânul normal, curgerea fluxului de aer se face concomitent în regim

laminar, turbulent și tranziţional (instabil), diferite însă ca localizare.
Fluxul laminar presupune ordine și distribuţie concentrică a straturilor de
particule de aer, fiind modalitatea cea mai eficientă de propagare a unui gaz
printr-un tub. Astfel, se obţine cea mai bună ventilaţie alveolară, în timpul cel
mai scurt, deoarece, în timpul curgerii, capătul coloanei de aer formează un con
de înaintare rapidă, de formă parabolică. Fluxul laminar este întâlnit mai ales în
căile aeriene mici.
Rezistenţa unui conduct la fluxul laminar este caracterizată prin ecuaţia
Hagen-Poiseuille:
ΔP=8Qηl/πr4,
unde ΔP este diferenţa (căderea) de presiune, Q este debitul de aer, η este vâs-
cozitatea fluidului (gaz sau lichid), l și r sunt lungimea, respectiv raza conductului
aerian sau a vasului de sânge.
Dintre toţi factorii acestei ecuaţii, cea mai importantă influenţă o exercită
raza, pentru că este la puterea a patra. Aceasta înseamnă, de exemplu, că o
reducere la jumătate a razei generează o scădere a fluxului de 16 ori, chiar dacă
toţi ceilalţi parametri rămân nemodificaţi.
Fluxul laminar poate fi imaginat ca o serie de cilindri concentrici care se
deplasează în interiorul unui tub. Cilindrul central se deplasează cel mai repede
și reprezintă gazul nou intrat, în timp ce cilindrul cel mai periferic este staţionar
și poate fi atribuit gazului iniţial.
În curgerea laminară, straturile de fluid nu se amestecă, iar rezistenţa la
fluxul de aer este scăzută (fig. 1).
Flux laminar Frecarea dintre straturi

Flux turbulent
Fig. 1. Modele de curgere laminară și turbulentă (https://www.texasgateway.org/

resource/124-viscosity-and-laminar-flow-poiseuilles-law)
Pe de altă parte, în conductele de dimensiuni mari, în tuburile de formă

neregulată sau în zonele de ramificare a arborizaţiilor bronșice, fluxul de aer are un
regim turbulent, iar straturile de fluid (aer) se amestecă, pentru că glisarea straturilor
adiacente generează vortexuri. Astfel, fluxul turbulent presupune o distribuţie dez-
organizată a straturilor de aer.
Caracterizarea unui regim circulator, derulat într-un tub de diametru uniform,
ca fiind laminar sau turbulent se face prin măsurarea numărului Reynolds, NR,
conform ecuaţiei:
NR= 2ρvr
,
η
în care ρ este densitatea fluidului, v este viteza, η este vâscozitatea, iar r raza tubului.
Experimental, s-a dovedit că valorile NR sub 2.000 caracterizează fluxul laminar,
în timp ce valori peste 3.000 sunt specifice unui flux turbulent. Valori ale numărului
Reynolds între 2.000 și 3.000 se întâlnesc în așa-numitele fluxuri instabile sau tran-
ziţionale, în care deplasarea se face în regim laminar, dar îngustările, ramificările
sau asperităţile suprafeţei tubului determină tranziţia în flux turbulent, cu apariţia
vortexurilor. Deci fluxul tranziţional este un amestec localizat de flux laminar și flux
turbulent. Oscilaţiile laminar-turbulent alternează apoi întâmplător, declanșând un
comportament haotic. Termenul haotic nu este peiorativ, ci atenţionează asupra
faptului că fluxul este un sistem dinamic nonliniar, descriptibil prin teoria sistemelor
complexe. Un sistem se definește ca fiind haotic atunci când comportamentul său
este atât de sensibil la anumiţi factori, încât este extrem de dificil de previzionat.
Atunci când un fluid se caracterizează printr-un număr Reynolds între 2.000 și
3.000, el devine atât de sensibil la factori precum rugozitatea peretelui sau obstruc
ţiile de mici dimensiuni, încât o mică variaţie a unui astfel de factor exercită un efect
exagerat (sau non-linear) asupra curgerii acelui fluid.
Interpretând tipul de flux numai după valoarea NR, este de așteptat ca, în
căile aeriene superioare, unde viteza aerului este mare, NR să aibă o valoare mare,
adică fluxul să fie turbulent. Pe măsură ce avansăm în interiorul arborelui bronșic,

secţiunea totală transversală a bronhiilor crește masiv, iar viteza fluxului scade, ceea
ce determină scăderea NR. Descriind fluxul doar pe baza NR, se poate considera că,
de la generaţia a 11-a de bronhii, fluxul este fundamental laminar.
Acest model este pus la îndoială în fluxul pulsatil, care determină turbulenţă
și la valori scăzute ale NR. De asemenea, zonele de turbulenţă apar și în căile aeriene
de calibru mic, la nivelul ramificărilor.
Concluzii:
• În plămânul uman, fluxul turbulent este prezent, teoretic, în căile aeriene mari.
În realitate însă, toate generaţiile de bronhii și bronhiole prezintă zone de turbulenţă.
• În aceste zone, progresia generală a aerului de-a lungul tubului presupune
o mișcare neregulată, iar conul frontal parabolic din curgerea laminară este înlocuit
cu un front pătrat. Aceasta înseamnă că gazul avansează în interiorul tubului cu
aceeași viteză, atât în centru, cât și la periferie. Niciun volum de gaz proaspăt nu
poate atinge capătul tubului până când volumul de gaz pătruns în tub este aproape
egal cu volumul tubului.
• Forţele de frecare dintre peretele tubului și gaz devin mai importante în
fluxul turbulent. În schimb, fluxul turbulent este mai eficient decât fluxul laminar
pentru epurarea conţinutului tubului.
3. Caracteristici ale circulaţiei sanguine intrapulmonare
Căile aeriene se dihotomizează intrapulmonar, împreună cu arterele, constituind

unităţi bronho-arteriale, distribuite de la hil spre periferie (fig. 2).
Vena pulmonară
Artera pulmonară
Bronhiola
terminală
Septul interlobular
Fig. 2. Paralelismul bifurcaţiei intrapulmonare a sistemului căilor aeriene și vaselor sanguine

(https://thereaderwiki.com/en/Lung)
Tunica medie a arterelor pulmonare are cam jumătate din grosimea mediei
arterelor sistemice de același calibru și preia doar aproximativ a șasea parte din
presiunea arterială sistemică. Aceasta face ca presiunea hidrostatică în vasele
pulmonare să fie semnificativ mai mică decât în cele sistemice. Astfel, presiunea
sistolică medie în artera pulmonară este cam 15% din presiunea arterială sistemică.
Fenomenul este reflectat și prin grosimea relativ scăzută a peretelui ventricular
drept și a vaselor pulmonare. În vasele pulmonare mai mari, tunica medie este
formată predominant din ţesut elastic, în timp ce, de la nivelul vaselor cu diametru
de aproximativ 1 mm, în medie predomină ţesutul muscular.
Arteriolele pulmonare apar la un diametru de 0.1 mm și sunt alăturate
bronhiolelor pulmonare. Aceste vase diferă radical de corespondentele lor din
circulaţia sistemică, pentru că sunt practic lipsite de ţesut muscular. Din acest
motiv, în microscopie, sunt greu de diferenţiat de venule. Deosebirea se face
doar prin faptul că arteriolele sunt atașate bronhiolelor.
Aspectul structural și distribuţia arterelor pulmonare (în strânsa vecinătate
a căilor aeriene, în benzi de ţesut conjunctiv) pledează pentru o perfuzie
pulmonară facilitată de rezistenţa vasculară scăzută. Cu cât se produce perfuzia
mai rapid sau mai lent, cu atât cresc sau scad contactul hemoglobinei cu oxigenul,
respectiv eficienţa eliminării dioxidului de carbon.
Presiunile joase din microcirculaţia pulmonară servesc și unei alte funcţii
importante a vaselor de la acest nivel, aceea de filtru pentru embolii venoși sistemici,
veniţi mai ales din membrele inferioare. În acest mod, se previne embolizarea
cordului, a creierului și a altor regiuni arteriale. Dovadă stă faptul că prezenţa
shunturilor congenitale sau dobândite, prin care se scurtcircuitează filtrul micro-
vascularizaţiei pulmonare, se asociază frecvent cu embolii sistemice importante.
Microvascularizaţia pulmonară are și rolul de a prelucra structura și, implicit,
funcţia unor amine vasoactive, de tipul angiotensinei I și bradikininei, sintetizate
în alte ţesuturi.
Nu trebuie uitat însă că și sângele prezintă aceleași tipuri de flux ca și
aerul: laminar, turbulent și instabil. Aceste tipuri de curgere coexistă permanent
în interiorul plămânilor.
4. Inervaţia plămânului
Plămânul este singurul organ care funcţionează pe baza unui reflex

somato-vegetativ, deoarece mușchii respiratori au inervaţie de tip somatic, pe
baza căreia se realizează mișcările cutiei toracice și diafragmului, dar beneficiarul
este plămânul, care are o inervaţie viscerală, de tip vegetativ.
4.10 Căile aferente și eferente

Inervaţia plămânului este asigurată de plexul pulmonar, format din fibre
nervoase vegetative, simpatice și parasimpatice, care însoţesc bronhiile și
arterele până în regiunea acinară. Fibrele parasimpatice aparţin nervului vag

și sunt formate din aferenţe și eferenţe. Fibrele aferente vagale transportă, de
la plămâni și căile respiratorii spre centrii nervoși, informaţiile necesare pentru
declanșarea reflexelor de tuse, pentru integrarea distensiei bronșice, a presiunii
arteriale, a chemorecepţiei și a stimulilor nociceptivi. Fibrele vagale eferente
(preganglionare și postganglionare) se distribuie musculaturii netede bronșice și
vasculare, precum și glandelor bronșice, declanșând bronhoconstricţie, secreţie
de mucus și vasodilataţie.
Stimularea simpatică, provenită din al doilea, al treilea și al patrulea ganglion
simpatic toracal, determină bronhodilataţie, vasoconstricţie și inhibarea secreţiei
de mucus.
În afara plexului pulmonar, activitatea respiratorie mai este controlată și
prin fibrele NANC (non-adrenergice non-colinergice), considerate de unii cerce
tători a fi al treilea sistem nervos al plămânului. În condiţii normale, aceste fibre
eliberează atât compuși bronhodilatatori (peptidul vasointestinal activ, VIP și
oxidul nitric, NO), cât și bronhoconstrictori (tahikinine, de tipul neurokininelor
A și B, substanţa P, calcitonina). Dacă, la alte specii, acţiunile fibrelor NANC sunt
bine caracterizate, studiile pe om sunt dificile din motive etice, însă este certă
implicarea acestor fibre și în condiţii patologice pulmonare.
4.20 Structurile nervoase de control

În sensul evoluţiei filogenetice, primele structuri nervoase care
controlează respiraţia sunt localizate în trunchiul cerebral (bulb și punte), aici
fiind imprimate ritmul bazal și pattern-ul ventilaţiei, precum și controlul muscu-
laturii respiratorii. Secţionarea între bulb și măduva spinării întrerupe respiraţia.
Centrul respirator bulbar este localizat în substanţa reticulată ventrolaterală,
sub planșeul ventriculului IV. Constă în două grupări neuronale: una dorsală,
aparţinând nucleului tractului solitar, care conţine neuroni motori inspiratori,
și o grupare neuronală ventrală, în interiorul și în jurul nucleului ambiguu,
care conţine mai ales neuroni implicaţi în expir. Între neuronii inspiratori și cei
expiratori se stabilesc mecanisme reciproce de control, astfel încât activarea
unora se însoţește de inactivarea celorlalţi. În eupnee, expiraţia este un proces
pasiv, astfel încât neuronii expiratori au activitate redusă. Se consideră că nucleul
care imprimă ritmul respiraţiei normale este complexul pre-Bötzinger, din partea
rostrală a grupării ventrale. Această accepţiune se bazează pe faptul că neuronii
de la acest nivel prezintă activare ciclică, chiar și după ce complexul este izolat
din trunchiul cerebral.
Centrul respirator bulbar este controlat, la rândul său, de centrul pneumotaxic,
care aparţine nucleului parabrahial din punte. Secţionarea între punte și bulb
determină alterarea ritmului și pattern-ului respirator, fără abolirea respiraţiei.
Centrul pneumotaxic primește atât aferenţe de la centrul bulbar, cât și eferenţe de
la centrii hipotalamici și corticali.
Centrii hipotalamici integrează respiraţia cu stările emoţionale și cu reacţia

febrilă. Centrii corticali controlează respiraţia voluntară, prin neuronii motori din tractul
piramidal, care ocolesc atât centrul pneumotaxic, cât și centrul bulbar. Secţionarea
realizată deasupra etajului pontin abolește controlul voluntar al respiraţiei.
Conexiunile nervoase implicate în controlul respiraţiei sunt complexe și
incomplet cunoscute, mai ales în ceea ce privește coordonarea ventilaţiei cu
vorbirea sau cu reflexul de tuse.
4.30 Tipuri de receptori respiratori
• Chemoreceptorii centrali și cei periferici trimit aferenţe prin fibrele nervilor
glosofaringian și vag către nucleul tractului solitar din centrul respirator bulbar.
• Receptorii de întindere sunt localizaţi în fibrele musculare netede din
peretele bronșic și transmit semnale prin nervul vag. Cei mai mulţi dintre ei sunt
lent adaptabili (continuă să transmită semnale, chiar dacă întinderea durează de
mai mult timp), dar un număr redus prezintă și o adaptare rapidă și tranzitorie
la întindere. Stimularea acestor receptori determină apariţia unei respiraţii mai
scurte și mai superficiale și întârzierea următorului ciclu respirator (reflexul
inspirator Hering-Breuer). Dimpotrivă, deflaţia bronșică amplifică activitatea
musculaturii inspiratorii. Aceste reflexe sunt slabe în timpul unei respiraţii
normale, dar devin importante la nou-născut și în timpul efortului fizic, atunci
când volumul respirator curent depășește 1 litru.
• Receptorii juxtapulmonari (receptorii J) se numesc astfel datorită localizării
în pereţii alveolari și bronșici, foarte apropiaţi de capilare. Au fibre nemielinizate
(fibrele C) și mielinizate, care aparţin nervului vag. Sunt stimulaţi de evenimen-
tele care cauzează scăderea oxigenării și creșterea frecvenţei respiratorii: edemul
pulmonar, pneumonia, embolia pulmonară apariţia barotraumei. Hiperinflaţia
pulmonară și administrarea intravenoasă sau intracardiacă de compuși chimici
(medicamente) sunt alţi stimuli pentru receptorii J. Rezultatul acestei stimulări
este atât creșterea numărului de respiraţii, cât și apariţia senzaţiei de dispnee.
5. Țesutul conjunctiv pulmonar

La sfârșitul unui inspir profund, peste 80% din volumul pulmonar este
reprezentat de aer, aprox. 10% este sânge și restul de 10% (în jur de 100 g ) este
ţesut, format din peste 40 de tipuri celulare. Acestea au originea în toate cele trei
foiţe embrionare și sunt conectate printr-o reţea complexă de ţesut conjunctiv.
În funcţie de localizare, reţeaua de ţesut conjunctiv se compune din fibre
axiale, periferice și septale. Fibrele axiale învelesc căile respiratorii de la nivelul
hilului pulmonar până în ductele alveolare, formând inele de deschidere, la
intrarea în alveole. Fibrele periferice se întind de la pleura viscerală până în
septurile interlobulare, demarcând unităţile bronho-arteriale, de la periferie
spre hil. Fibrele septale sunt ancorate atât la fibrele axiale (la nivelul inelelor de
deschidere), cât și la cele periferice. Se creează astfel un continuum fibros în
întregul plămân, care creează o structură capabilă să-și autoîntreţină tensiunea

și integritatea (modelul tensegrity). Pentru micromecanica alveolară, marginile
libere ale septurilor interalveolare prezintă o importanţă specială, fiind locul de
conexiune dintre sistemul de fibre axiale ale ductelor alveolare și fibrele septale
ale alveolelor. La nivelul inelelor de deschidere alveolare se întâlnesc atât fibre
elastice, cât și fibre musculare netede.
B. Zona respiratorie
1. Caracteristici anatomice
Distal de bronhiolele terminale, parenchimul pulmonar se continuă cu

acinii, care constituie elementele funcţionale pulmonare în care are loc schimbul
gazos. Morfologic, acinul este format din bronhiola respiratorie, ductul alveolar,
sacul alveolar și alveolele pulmonare. Putem afirma deci că zona respiratorie
începe cu bronhiolele respiratorii (generaţiile 15-20), care se continuă cu ductele
alveolare (generaţiile 21-22) și alveolele pulmonare (generaţia 23). La om, fiecare
bronhiolă respiratorie dă naștere la 2-11 ducte alveolare, din fiecare dintre
acestea derivând aproximativ 6 saci alveolari. Alveolele pulmonare se aliniază
în peretele fiecărui sac alveolar. Se estimează că plămânii conţin aproximativ
30.000 de bronhiole terminale, fiecare dintre acestea direcţionând aer către
10-15.000 de alveole. Numărul de alveole este aproximat la 3 x 108.
O caracteristică anatomică incomplet elucidată funcţional este prezenţa
unor inele puternice de ţesut muscular neted în ductele alveolare și în bronhiolele
respiratorii. Aceste straturi musculare bine definite, care încercuiesc deschiderea
ductelor alveolare și a alveolelor în bronhiolele respiratorii, sunt elemente con-
troversate funcţional, pentru că prezenţa lor asociază inevitabil și potenţialul
creșterii rezistenţei la fluxul de aer. În condiţii fiziologice, elementele musculare
justifică ventilaţia redusă a unor teritorii insuficient perfuzate, în repausul fizic.
Patologic, ele sunt ţinte ale compușilor bronhoconstrictori, astfel încât menţinerea
permeabilităţii bronhiolare și alveolare este insuficient înţeleasă.
Numărul mare de bronhiole de ultimă generaţie, dimensiunile scăzute și
distanţa mică dintre alveole, bronhiolele terminale și respiratorii, arteriole și capilarele
pulmonare le transformă pe toate acestea într-o ţintă importantă pentru cercetare.
2. Caracteristici histologice și funcţionale ale structurilor de schimb gazos

Arhitectura de bază a regiunii de schimb gazos este înalt conservată în
aparatul respirator al vertebratelor (amfibieni, reptile, păsări și mamifere).
Există trei componente histologice majore pe care gazele respiratorii trebuie să
le traverseze, într-un sens sau în celălalt: versantul alveolar, interstiţiul pulmonar
și versantul endotelial.
2.a. Versantul alveolar

Suprafaţa respiratorie a adultului normal este în jur de 70 m2 pentru fiecare
plămân și este formată dintr-un strat continuu de celule epiteliale, care sunt soli-
darizate la polul apical (către aer) prin joncţiuni strânse. Studiile de microscopie
electronică au dovedit însă că epiteliul alveolar nu este expus direct aerului,
fiind acoperit de un strat de lichid, care, în plămânul de șoarece, are o grosime
de aproximativ 200 nm. Acest nivel inferior lichid se numește hipofază și este
format, de fapt, dintr-un film lipidic (surfactantul) și dintr-un strat nanometric de
apă. Deci aerul inspirat nu ia contact direct cu epiteliul alveolar, ci cu ansamblul
surfactant-apă, care va fi primul descris în cele ce urmează.
2.a.10 Surfactantul pulmonar
Constituie filmul lipidic de la interfaţa aer-apă și este un amestec constituit
din 90% lipide, predominant fosfolipide, și 10% proteine, care includ și proteinele
surfactant SP-A, SP-B, SP-C și SP-D. Este sintetizat, depozitat, secretat și, în mare
măsură, reciclat de celulele alveolare tip II. Fosfolipidele și proteinele surfactant
SP-B și SP-C sunt asamblate înainte de secreţie în structuri specifice, numite corpi
lamelari. Rapid după secreţie, corpii lamelari se transformă în mielină tubulară,
considerată a fi precursoarea filmului de suprafaţă, de la interfaţa aer-lichid.
Surfactantul „uzat” este prezent, de obicei, sub forma unor vezicule mici, mono-
lamelare, care sunt preluate de celulele alveolare tip II (pentru reciclare sau
degradare) sau de macrofage (doar pentru degradare).
Surfactantul are proprietăţi biofizice importante, stabilizând dimensiunile
alveolare și prevenind colapsul, prin reducerea tensiunii superficiale a lichidului
alveolar. De asemenea, exercită funcţii imunomodulatoare.
Sistematizând, surfactantul pulmonar exercită următoarele roluri fiziologice:
1. Rol în mecanica pulmonară:
- Stabilizează alveolele și le protejează împotriva ruperii induse de forţele
de stres, generate de o expansiune alveolară neuniformă.
- Determină creșterea complianţei pulmonare: cu cât scade tensiunea
superficială, cu atât este necesară o energie mai mică pentru formarea unei
suprafeţe alveolare eficiente, care să micșoreze forţele de recul, deci crește
complianţa.
2. Rol în homeostazia fluidului alveolar, prin eliminarea surplusului acestuia
(rol antiedem). Astfel, compresiunea exercitată de stratul de surfactant asupra
peretelui alveolar previne acumularea apei. În plus, dacă asimilăm alveola unui
poliedru, apa va fi rejectată la unghiurile poliedrului de către surfactantul adsorbit
direct pe suprafaţa alveolară. În acest mod, surfactantul acţionează asemănător
unor „pompe de colţ”.
3. Rol în controlul permeabilităţii pulmonare. Prin proteinele conţinute,
surfactantul pulmonar creează căi de trecere facilitată spre epiteliul alveolar și
endoteliul capilar. Mecanismele vor fi detaliate ulterior.
4. Rol în imunitatea locală:

- Surfactantul pulmonar are o activitate proprie antibacteriană, fiind dovedită
inhibarea proliferării microorganismelor, atât in vivo, cât și in vitro. Anumite surse
experimentale susţin chiar și posibilitatea unei acţiuni bactericide.
- Macrofagele alveolare au un rol limitat în reciclarea și înlocuirea surfac-
tantului. În schimb, acoperirea cu surfactant a bacteriilor le transformă în ţinte
și mai facile pentru enzimele litice din lizozomii macrofagelor. Mecanismul nu
este complet elucidat, dar este sigură participarea proteinei majore surfactant
SP-A. Aceasta are omologie structurală cu componenta de recunoaștere C1q a
complementului. Ca și C1q, SP-A se leagă de fagocite prin domeniul colagen-
like, declanșând activarea cascadei complementului pe cale clasică și activarea
macrofagelor. Efectul SP-A asupra macrofagelor alveolare este considerat unul
specific, atât timp cât el nu a fost confirmat și asupra macrofagelor peritoneale,
monocitelor sau polimorfonuclearelor neutrofile. Influenţa surfactantului asupra
macrofagelor alveolare este complexă, pentru că, pe lângă efectele stimula-
toare, determină și inhibarea activării lor, prin zimosan. Acest efect inhibitor
este prezent mai ales la animalele nou-născute.
- Surfactantul interacţionează cu limfocitele din nodulii de ţesut limfoid
localizaţi în mucoasa căilor aeriene de mici dimensiuni, având un efect supresor
asupra acestora. Astfel, aceste limfocite sunt mai puţin responsive la stimularea
cu mitogene, comparativ cu limfocitele din alte organe. În plus, surfactantul
are și alte proprietăţi imunomodulatoare: inhibă proliferarea limfocitelor T și B,
micșorează sinteza de imunoglobuline și diminuează funcţia citotoxică a limfocite-
lor NK. În acest mod, surfactantul protejează plămânul împotriva unor răspunsuri
imune prea reactive într-un mediu bogat natural în antigene. Efectele imunosu
presoare ale surfactantului sunt atribuite componentelor fosfolipidice: fosfatidil
colina, fosfatidil glicerolul și fosfatidil inozitolul. Există însă și alte fosfolipide, mai
slab reprezentate în surfactant (fosfatidil etanolamina, fosfatidil glicerolul și coles-
terolul), care stimulează proliferarea limfocitelor.
- Surfactantul conţine IgA, cu care creează legături strânse și care participă
la mecanismele de apărare ale interfeţei aer-perete alveolar.
Putem concluziona că surfactantul exercită un efect dual, modulator, atât
asupra imunităţii înnăscute, cât și asupra celei dobândite.
2.a.20 Stratul nanometric de apă interfacială pulmonară (hipofaza apoasă)

Deși molecula de oxigen este esenţial hidrofobă, plămânii noștri conţin
apă, atât în alveole, cât și în spaţiul extraalveolar, reprezentat de interstiţiu și de
capilarele pulmonare. Cea mai bună dovadă a existenţei apei intrapulmonare
este aburirea unui geam rece după ce respirăm asupra lui, fenomen care apare
prin condensarea vaporilor de apă expiraţi.
În plămâni există deci trei compartimente de apă: capilarele, spaţiul
interstiţial și spaţiul alveolar. Capilarele conţin aprox. 65 ml fluid, iar fluidul
extravascular, mai puţin de 500 ml. Majoritatea fluidului extravascular umple

spaţiile interstiţiale, în timp ce doar o foarte mică parte aparţine reţelei superfi-
ciale alveolare, unde atinge o grosime medie de 0,2 µ. Aceasta din urmă poate fi
înţeleasă ca o spumă formată din surfactant și apă, care are un raport gaz:lichid
de 900:1. O parte din fluidul alveolar acoperă întreaga suprafaţă apicală a
celulelor epiteliale (fiind estimat la aproximativ 36 ml), în timp ce altă parte
curge prin tunelele nanometrice formate de proteinele surfactant.
S-a mai estimat că un sfert din necesarul zilnic de apă se pierde prin
respiraţie. Această apă provine, în primul rând, din fluidul alveolar care, cu
toate pierderile, este menţinut constant. Calculele efectuate au demonstrat
că volumul fluidului alveolar este refăcut cam de 20 de ori într-o zi, ceea ce
dovedește un proces foarte dinamic, care necesită o reglare strictă.
O discuţie detaliată despre mecanismele de formare și control cantitativ
al fluidului alveolar, atât în condiţii normale, cât și patologice, va fi abordată în
capitolul al doilea, la tema Tulburări de difuziune prin membrana alveolo-capilară
(Fiziopatologia fluidului alveolar).
2.a.30 Epiteliul alveolar
Celulele epiteliale ale căilor aeriene au aceeași origine cu celulele epiteliale
alveolare, dar, în timp ce primele au formă cuboidală și prezintă cili, celulele alveolare
nu au cili, iar forma lor este adaptată pentru schimbul gazos (sunt foarte subţiri, pereţii
având grosimi de 0.1-0.2 μm și au formă alungită). Diametrul unei alveole este 0.2-0.3 µ,
dar crește semnificativ în inspir.
La mamifere, versantul alveolar este constituit din trei tipuri de celule:
alveolare de tip I (CAT I), alveolare de tip II (CAT II) și macrofagele alveolare.
Celulele alveolare tip I sunt celule epiteliale scuamoase, care acoperă
aproape 95% din suprafaţa alveolară, deși reprezintă doar 30-50% din numărul
total de celule epiteliale alveolare. Au nucleul localizat central și o citoplasmă
subţire și extinsă, cu puţine mitocondrii, care, împreună cu celelalte organite, se
grupează în strânsa vecinătate a nucleului. Formează un strat subţire, considerat
ideal pentru schimburile gazoase. Foarte interesant este faptul că o singură
celulă epitelială se poate extinde în mai multe alveole. Nu sunt capabile de
diviziune și sunt treptat înlocuite de CAT II, care se diferenţiază apoi în tipul I.
Dovadă stă și faptul că, după inhalarea unor toxice, are loc o expansiune destul
de rapidă a celulelor alveolare tip II.
Markerii de suprafaţă cei mai importanţi ai CAT I sunt T1α (podoplanina) și
aquaporina 5 (mai puţin, aquaporina 4).
Podoplanina este o proteină de adeziune transmembranară care, în
plămâni, este prezentă doar în CAT I. În afara plămânului, mai este prezentă în
podocitele glomerulare (de unde îi vine și numele), în corpii ciliari ai globilor
oculari, în plexurile coroide din creier, în osteocite și fibroblaști, în celulele
gliale și în anumite tipuri de neuroni. Funcţiile biologice ale podoplaninei sunt
departe de a fi complet înţelese, dar, fără ea, diferenţierea CAT I și dezvoltarea
alveolelor devin imposibile. De asemenea, absenţa genetică a podoplaninei face

imposibilă și dezvoltarea normală a cordului și vaselor limfatice. Este prezentă și
pe membrana celulară, în carcinoamele cu celule scuamoase.
CAT I sunt caracterizate și prin prezenţa unor caveole abundente, domenii
specializate formate de membrana celulară, bogate în colesterol, sfingolipide,
ceramide și alte lipide. Au un rol important în transportul transcelular și în con-
centrarea mediatorilor. Astfel, aproximativ 70% din suprafaţa plasmalemei CAT I
constituie invaginări distribuite atât spre faţa luminală, cât și spre cea interstiţială
a membranei. În CAT I, densitatea caveolelor pe unitatea de volum este aproape
identică celei din celulele endoteliale adiacente, argument suplimentar pentru
rolul exercitat de CAT I în transportul macromoleculelor și fluidelor între aer și
sânge și în apărarea locală.
Caveolele numeroase din celulele intrapulmonare (CAT I și celulele endoteliale)
conţin proteine speciale, numite caveoline. Caveolina 1 este exprimată de CAT I,
în timp ce caveolina 2 este prezentă în celulele endoteliale. CAT II conţin mult mai
puţine caveole și molecule de caveolină. Această proteină are atât rol structural, cât
și de semnalizare. Mai nou, caveolina 1 este considerată și un marker al diferenţierii
celulare spre CAT I. Lipsa ei favorizează transformarea tumorală a CAT I, motiv pentru
care i se atribuie și rolul de proteină supresoare tumorală.
În plus, caveolele conţin și receptori cuplaţi cu proteinele G (GPCR), TRK
(receptori tirozin kinazici), proteine G heterotrimerice (α, β, γ), Src kinaze, alte
enzime și molecule de semnalizare.
Foarte mulţi cercetători afirmă faptul că funcţia esenţială a caveolelor
este de a asigura homeostazia pulmonară a apei și a proteinelor. Se consideră
că, prin caveole, se realizează transcitoza proteinelor de mici dimensiuni,
inclusiv albumina, atunci când se află în concentraţii mici. În condiţii patologice
(agresiune pulmonară acută), transferul proteinelor se realizează prin spaţiile
joncţionale intercelulare.
CAT I exprimă și canale membranare de Na+ și Na+/K+ ATPaze, care controlează
transferul Na+ la nivelul membranei alveolo-capilare. Teoriile clasice susţin că, pe
măsură ce sodiul se deplasează de-a lungul membranelor, apa curge pasiv. Oare
cât de pasiv?
Studiind comparativ toate celulele mamiferelor, permeabilitatea la apă
a CAT I, ca răspuns la gradientele osmotice, este cea mai intensă, dovedind
că acest tip de celule epiteliale exercită un rol fundamental în transferul apei
între spaţiul aerian și compartimentul endovascular. Această permeabilitate
uriașă la apă este asigurată, în primul rând, de aquaporina 5 (Aqp5 sau AQP5).
Încercând să integrăm aceste date, apar imediat întrebări suplimentare.
Aceeași celulă care este implicată în transferul gazos alveolo-capilar este
celula mamiferelor cu cea mai mare permeabilitate la apă, în condiţiile în care
oxigenul este puternic hidrofob?
Cum pot fi două caracteristici funcţionale aparent antagonice (transferul

oxigenului și transferul apei), dar esenţiale pentru supravieţuirea organismului,
„încredinţate” și îndeplinite de același tip celular?
Putem concluziona preliminar că funcţiile principale ale CAT I sunt:
- facilitarea schimbului gazos;
- menţinerea echilibrului hidro-electrolitic intraalveolar;
- transportul proteinelor;
- conectarea informaţională cu CAT II, în vederea adaptării secreţiei sur-
factantului la gradul de întindere alveolară.
Celulele alveolare de tip II sunt localizate printre prelungirile subţiri ale
CAT I, au formă cuboidală și se recunosc ușor după caracteristicile organitelor
secretorii și după prezenţa corpilor lamelari care conţin surfactant. CAT II asigură
regenerarea și repararea epiteliului alveolar pentru că, pe lângă funcţia secretorie,
constituie și populaţia de celule progenitor (stem). Pot traversa septul interal-
veolar, asigurând placarea și secreţia surfactantului pentru două alveole vecine.
În plus, celulele alveolare tip II exercită și o acţiune antivirală importantă, printr-o
producţie de interferon γ de 3-4 ori mai mare decât cea a macrofagelor alveolare.
Transformarea CAT II în CAT I este controlată prin două proteine antagoniste:
BMP 4 (bone morphogenetic protein 4) și TGFβ (transforming growth factor β).
BMP4 stimulează păstrarea fenotipului de tip II (producător de surfactant), în timp
ce TGFβ stimulează tranziţia în CAT I, adică exprimarea de podoplanină și Aqp5.
Celulele epiteliale alveolare tip I sunt conectate prin joncţiuni strânse, care
se opun permeaţiei oricăror molecule cu raza de difuzie mai mare de 0.5 nm. Deși
CAT I sunt conectate între ele prin joncţiuni strânse, între CAT I și CAT II se află
joncţiuni gap, mult mai permeabile, formate din complexe de conexine, dispuse
după o anumită specificitate pulmonară. Acest tip special de joncţiuni are un rol
major în transmiterea informaţiei între cele două tipuri de celule alveolare.
Macrofagele alveolare captează prin receptori de endocitare particule
inhalate din mediu (cărbune, siliciu, azbest etc.) și microorganisme (virusuri,
bacterii și fungi). Prezintă și receptori de semnalizare toll-like (TLR), care fixează
fragmente ale microorganismelor, numite PAMP (pathogen-associated molecular
patterns). Rezultatul endocitării prin receptorii de endocitare și activării prin
receptorii toll-like este declanșarea fagocitozei și secreţia moleculelor de adeziune,
citokinelor inflamatorii și a moleculelor de histocompatibilitate de tip MHC II. Se
iniţiază astfel atât reacţii de imunitate înnăscută (inflamaţie), cât și dobândită
(răspunsuri imune), în scopul eliminării moleculelor non-self și patogenilor.
2.b. Interstiţiul pulmonar

Este o structură discontinuă, care nu este prezentă pe toată lungimea
membranei alveolo-capilare. Analiza ultrastructurală a membranei alveolo-capilare
a dovedit alternanţa dintre zone mai groase și zone mai subţiri, proporţia dintre ele
fiind în jur de 1:1. Interstiţiul pulmonar este prezent, în realitate, în zonele mai groase,
unde, într-un mediu fluid, se concentrează nucleii celulelor interstiţiale și reţeaua de

fibre elastice și de colagen. Aici se asigură stabilitatea mecanică. Cele mai abundente
celule interstiţiale sunt fibroblaștii, populaţie heterogenă formată din fibroblaști
„clasici”, care sintetizează și menţin matricea extracelulară, și miofibroblaști, care
expun filamente care intersectează septul interalveolar. Creând pori în membranele
bazale, miofibroblaștii conectează epiteliul alveolar cu endoteliul capilar.
În părţile mai subţiri, epiteliul alveolar și endoteliul capilar împart aceeași
membrană bazală, prevenind acumularea lichidului și restrângând grosimea
barierei aer-apă la mult mai puţin de 1 µ. Aceasta este zona prin care se realizează
schimburile gazoase.
Caracteristicile histologice ale interstiţiului pulmonar

În zonele mai groase, în care membrana bazală epitelială și cea endotelială
nu fuzionează, interstiţiul pulmonar este format din celule (predominant fibro
blaști și miofibroblaști) și matricea extracelulară (MEC). La rândul său, MEC are o
fază fluidă și una solidă, constituită din macromolecule proteice fibroase. Acestea
din urmă sunt conectate printr-un gel polizaharidic hidratat, care conţine gluco-
zaminoglicani (GAG) și proteoglicani (PG).
Proteinele fibrilare sunt reprezentate mai ales de colagen I și III (care
conferă rezistenţă la tracţiune) și elastină (care asigură reculul elastic). Tipul I de
colagen este mai gros și formează fibre strâns conectate, în timp ce tipul III este
mai flexibil, dar și mai susceptibil la rupere. În membrana bazală există colagen
IV, forma non-fibrilară sau amorfă de colagen. Sinteza și degradarea colagenului
din interstiţiul pulmonar sunt procese foarte dinamice, controlate de proteaze
interstiţiale numite metalloproteinaze.
Fibrele elastice sunt de trei tipuri, în funcţie de conţinutul de elastină și de
orientare: fibre de oxitalan (un mănunchi de microfibrile), fibre de elaunin (microfi
brile și puţină elastină) și fibre complet dezvoltate (microfibrile și elastină abundentă).
Sunt sintetizate de miofibroblaști, celulele musculare netede și condroblaști.
GAG sunt polizaharide heterogene, lineare, lungi, constituite prin repetiţia
unor unităţi dizaharidice. Există două tipuri principale de GAG: non-sulfataţi (acidul
hialuronic) și sulfataţi (heparan-sulfat, heparină, condroitin-sulfat, dermatan-sulfat și
keratan-sulfat). Cu excepţia acidului hialuronic, ceilalţi GAG sunt atașaţi covalent de
un „miez” proteic, formându-se proteoglicanii (PG). După tipul de GAG conţinut, se
cunosc patru tipuri de PG: versican (conţine condroitin-sulfat), perlecan și glypican
(conţin heparan-sulfat), syndecan (conţine și condroitin-sulfat, și heparan-sulfat)
și decorin (conţine dermatan-sulfat). Acești PG sunt localizaţi diferit: versicanul se
află în interstiţiul pulmonar, perlecanul, în membrana bazală vasculară, decorinul
este în interstiţiu și în membrana bazală epitelială, legat de fibrele de colagen, iar
syndecanul și glypicanul se regăsesc pe membranele celulare.
Fiziologic, MEC din interstiţiul pulmonar îndeplinește următoarele funcţii:
- asigură întinderea mecanică, rezistenţa la compresiune și elasticitatea;
- menţine o complianţă tisulară scăzută, care contribuie la circulaţia

normală a fluidului interstiţial, prevenind apariţia edemului pulmonar;
- controlează comportamentul celular, prin legarea factorilor de creștere,
chemokinelor, citokinelor și interacţiunea cu receptorii de suprafaţă;
- rol important în reparaţia și remodelarea tisulară.
Membrana bazală
Pentru celulele pulmonare, membrana bazală are o structură extrem de
complexă, formată din laminină, nidogen și perlecan.
Laminina este o proteină cu greutate moleculară mare (400-900 kDa) și cu
o lungime de aproximativ 100 nm, formată din trei lanţuri de aminoacizi, α, β și γ.
Se autoasamblează într-o formă particulară de cruce, caduceu sau sabie.
Fig. 3. Molecula de laminină (Dr. Kevin Hamill, Institute of Ageing and Chronic Disease,
University of Liverpool, https://lantsandlaminins.com/laminins)
Laminina conectează celulele epiteliale cu membrana bazală. Prin braţul

vertical, laminina se fixează pe receptorii celulari, iar prin braţul orizontal se
leagă de alte molecule de laminină. De asemenea, prezintă situsuri pentru
nidogen și perlecan.
Nidogenul (entactina) este o glicoproteină de 150 kDa, cu formă de halteră.
Are trei domenii prin care conectează laminina atât cu colagenul IV, cât și cu
perlecanul, în membrana bazală.
Perlecanul are un miez proteic de 400 kDa, la care se atașează trei lanţuri
de heparan-sulfat. Este proteoglicanul majoritar al membranei bazale. Se leagă
de colagenul IV, laminină, nidogen și de alte molecule de perlecan.
Pe un versant, membrana bazală se leagă de celulele epiteliale alveolare

prin integrine. Pe celălalt versant, se leagă de MEC prin colagenul IV, principalul
responsabil pentru marea rezistenţă la tracţiune a membranei bazale. Integrinele
sunt glicoproteine heterodimerice, cu funcţie de receptori de adeziune inter-
celulară. Conectează MEC cu citoscheletul, deci reprezintă o cale de transfer
informaţional între interiorul celulelor și MEC. Legăturile pe care le formează
integrinele necesită Ca2+ și Mg2+, sunt numeroase, dar sunt ușor de desfăcut.
Aceste legături sunt consolidate de fibronectină.
2.c. Versantul capilar

Aproximativ 70% din suprafaţa unei alveole este acoperită cu capilare alveolare
subţiri. Suprafaţa totală a endoteliului capilar corespunde celei a epiteliului alveolar,
dar fiecare celulă endotelială „acoperă” o suprafaţă mult mai mică faţă de cores-
pondenta sa, celula alveolară de tip I. Fenomenul se explică prin ramificaţiile mult
mai numeroase ale celulelor alveolare, aplicate pe septurile interalveolare. Spre
deosebire de CAT I, care pot fi permeate doar de particule de până la 0.5 nm, între
celulele endoteliale ale capilarelor pulmonare nu exista joncţiuni strânse, ceea ce
conferă o permeabilitate la molecule mai mari, cu raza de difuzie de până la 15 nm.
Structura reţelei capilare alveolare este semnificativ diferită de capilarele
sistemice. Capilarele alveolare formează mici bucle, cu lungimi de ordinul
diametrului capilar, constituindu-se o reţea densă, cu coloane verticale inter-
conectate, aspect care a oferit baza structurală pentru conceptul curgerii sanguine în
straturi. În plămânul adult, un singur strat capilar realizează schimburile gazoase cu
două alveole vecine.
Când fibrele conjunctive septale care se întreţes cu stratul capilar sunt
întinse, adică în inspir, capilarele se extind în zig-zag peste toată suprafaţa septului
interalveolar, maximizând aria de contact dintre aer și sânge. Concomitent, se
micșorează substanţial contactul cu ţesutul conjunctiv interstiţial.
Endoteliul pulmonar formează o membrană semipermeabilă care separă,
dar și conectează interstiţiul cu spaţiul intravascular. În condiţii normale, endoteliul
restricţionează deplasarea macromoleculelor și fluidului în spaţiul perivascular,
permiţând doar trecerea unei cantităţi foarte mici de proteine, inclusiv de albumină.
La fel ca și CAT I, celulele endoteliale prezintă un mare număr de caveole.
Acestea sunt invaginări membranare de forma literei Ω, cu dimensiuni de 50-100
nm, despre care s-a crezut iniţial că au rol în reglarea transcitozei prin celulele
epiteliale și endoteliale. După identificarea caveolinei 1, funcţia caveolelor s-a
dovedit mult mai complexă. Această proteină a fost identificată și în membrana
veziculelor endocitate și în peretele canalelor tubulare care străbat plasmalema.
Caveolele conţin foarte multe proteine de semnalizare endotelială: PDGFR,
CD36 (receptori pentru lipoproteine), RAGE (advanced glycation end-products
receptor), gp 60 (glicoproteina 60, receptorul pentru albumină), inhibitorul trom-
boplastinei tisulare, metalloproteinaze matriceale, GPCR (receptori cuplaţi cu
proteinele G: receptorul pentru bradikinină, pentru urokinază, pentru endotelină),
proteine G de diferite tipuri, tirozin kinaze (Src, Lck, Fyn, Raf, MEK, PI-3 kinaza,
protein kinaza C etc.), alte enzime (PLC, NOS, Prostaciclin sintaza, GTPazele Ras
și Rac), proteine adaptor, receptorii pentru estrogeni, NCK (schimbătorul ionic
sodiu-calciu), diverse ATPaze, diferite proteine structurale (actina, dinamina) etc.
Principalele funcţii în care sunt implicate caveolele sunt: transcitoza
macromoleculelor, controlul permeabilităţii vasculare, sincronizarea funcţională
cu NOS, angiogeneza, răspunsul la stresul de întindere, patogenia aterosclerozei.
Vom exemplifica transportul albuminei la nivelul caveolelor, acestea fiind
considerate „carrier” pentru albumină. Acest mecanism dovedește participarea
caveolelor la reglarea presiunii oncotice. Albumina se leagă pe receptorul său,
glicoproteina 60 (gp 60), care formează clusteri și se asociază cu caveolina 1,
pe suprafaţa celulelor endoteliale. Rezultatul va fi activarea submembranară a
proteinei Gi (GTP-binding protein) → activarea unei Src kinaze, care fosforilează
dinamina 2 și caveolina 1 → dinamina 2 oligomerizează și formează structuri
circulare în jurul deschiderii caveolei, după care încep să se constituie veziculele
de endocitare care conţin albumina și care traversează aceste canale circulare.
Mecanismul de transport al albuminei este cuplat cu activitatea sintazei oxidului
nitric, NOS, și cu producţia de NO în celulele endoteliale, care este mediată tot
de Src Kinaze. Prin sinteza permanentă de NO, cu rol vasodilatator, caveolele
participă și la controlul integrităţii endoteliale.
Ca și la celulele alveolare, caveolele din celulele endoteliale sunt permeabile
și la apă. Dovadă este descoperirea aquaporinei 1 (Aqp1 sau AQP1) în caveolele
celulelor endoteliale ale capilarelor și venulelor din căile aeriene și plămâni.
Importanţa rolului Aqp1 a fost evidenţiată prin studii efectuate pe șoareci și pe
oameni knock-out pentru Aqp1. Aceste studii au dovedit o reducere de 10 ori
a transferului de apă la șoareci, precum și faptul că Aqp1 nu este implicată în
apariţia edemului pulmonar. Ea participă atât în asigurarea permeabilităţii, cât și
a clearance-ului pulmonar.
În injuria pulmonară acută și în sindromul de detresă respiratorie, crește mult
permeabilitatea endotelială → filtrarea fluidului depășește capacitatea de clearance
a vaselor limfatice, cu apariţia edemului pulmonar și alterarea difuziunii oxigenului.
Plămânul normal are o mare rezervă funcţională, neutilizată în condiţii
fiziologice. În BPOC, scade aria disponibilă pentru transfer și/sau crește grosimea
peretelui alveolar, situaţii în care se utilizează capacitatea de rezervă.
3. Microbiota pulmonară
Microbiota pulmonară umană are o densitate scăzută, aproximată la 2.2 ×
103 genoame bacteriene/cm2, iar menţinerea la acest nivel redus a comunităţii
bacteriene este caracteristica unei stări bune de sănătate. Microbiota pulmonară
este oarecum echivalentă numeric cu cea duodenală și este mult mai mică decât
cea a colonului. Atât microbiota pulmonară, cât și cea intestinală pătrund în
organism prin cavitatea bucală, direcţionarea spre plămâni realizându-se prin
aer sau prin picături de salivă. Menţinerea constantă a numărului de bacterii res-
piratorii se face prin eliminarea lor permanentă, prin mișcările cililor epiteliilor
respiratorii, tuse și imunitatea gazdei.
La indivizii sănătoși, plămânul este populat de Bacteroidetes, Firmicutes,
Proteobacteria și Actinobacteria, cele mai abundente specii dintre acestea fiind
Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Neisseria, Haemophilus și Fusobacterium.
Există însă o mare varietate individuală, mai ales în ceea ce privește dispunerea
spaţială a florei, raportată la alveolele pulmonare. Din acest motiv, nu există un
consens în stabilirea unei microbiote pulmonare tipice.
În condiţii normale, microbiota pulmonară se dispersează neutru în arborele
respirator, în timp ce, în stările de boală, balanţa colonizare/eliminare este
perturbată, selectându-se specii microbiene specifice și restrângându-se biodi-
versitatea microbiană. Astfel, obstrucţia căilor respiratorii se asociază cu apariţia
unor cantităţi suplimentare de mucus, astfel încât mișcările cililor întâmpină mari
dificultăţi în eliminarea acestuia. Stagnarea mai îndelungată a mucusului în căile
aeriene favorizează selectarea unor tulpini bacteriene cu tropism crescut pentru
acesta. Anumite tulpini digeră mucusul, cu apariţia unor produși de metabolism, de
tipul propionatului, care este, la rândul său, utilizat de Pseudomonas aeruginosa.
Selecţia unei microbiote se realizează pe baza nutrienţilor conţinuţi de
un mediu. Astfel, microbiota intestinală este selectată și menţinută de o sursă
abundentă nutritivă, adusă de alimente. În schimb, sursele nutritive din plămâni
sunt secretate chiar de celulele componente ale căilor respiratorii: imunoglobu-
line, citokine, defensine, lactoferină, mucine.
La ora actuală, se vorbește despre axa de comunicare intestin-plămân, care
presupune conexiuni anatomice, umorale și nervoase, dar prin care se schimbă
și informaţii microbiene. Un astfel de schimb informaţional presupune translo-
carea prin reflux gastro-esofagian și, apoi, oro-faringian a bacteriilor digestive în
tractul respirator. Aceasta nu înseamnă însă că microbiota intestinală se poate
acomoda în plămân pentru o supravieţuire de lungă durată.
În plus, fragmentele bacteriene și chiar bacteriile intestinale pot fi trans-
portate la distanţă prin sânge sau limfă. Studiile efectuate pe șoareci adulţi au
demonstrat că microbiota intestinală influenţează inflamaţia pulmonară, mai ales
prin modularea funcţională a macrofagelor. Concentraţiile sanguine crescute de
endotoxine digestive asociază o scădere semnificativă a numărului de joncţiuni
strânse dintre celulele epiteliale pulmonare și apariţia unor leziuni tisulare letale.
Cel mai frecvent implicate în aceste agresiuni au fost speciile de Clostridium.
Alte studii au confirmat faptul că, în perioada perinatală, microbiota
intestinală are un rol-cheie în toleranţa imună dobândită, maturarea funcţională a
limfocitelor și riscul de dezvoltare a crizelor de astm bronșic. Anumiţi alergeni din
mediu se pot localiza atât la nivel intestinal, cât și pulmonar, cu penetrarea micro
biotei locale și cu declanșarea răspunsului inflamator. S-a avansat chiar ipoteza
că administrarea de pre- și probiotice ar realiza și protecţia împotriva apariţiei
astmului bronșic, dar mecanismele de acţiune nu sunt încă elucidate.
Sunt însă puţine date despre efectul microbiotei asupra regiunilor

distale pulmonare.
După această prezentare succintă a caracteristicilor anatomo-histologico-fiziologice
ale plămânului, vom încerca să răspundem la o întrebare de importanţă capitală:
CUM CIRCULĂ OXIGENUL PRIN PLĂMÂNI ȘI CUM ESTE TRANSFERAT LA
NIVELUL MEMBRANEI ALVEOLO-CAPILARE?
Înainte de a încerca să elucidăm aceste mecanisme, trebuie să înţelegem
câteva proprietăţi speciale ale moleculei de oxigen.
ENIGMATICA MOLECULĂ DE OXIGEN

Fizica și chimia moleculară ne informează asupra unor proprietăţi cu totul
speciale ale moleculei de oxigen, care i-au atras atribuirea calităţii de singula-
ritate. Aceste proprietăţi sunt generate de existenţa în atomul de oxigen a doi
electroni nepereche, adică având același spin, spre deosebire de majoritatea
structurilor stabile, care au electroni pereche, cu spin opus. Deci proprietăţile
oxigenului nu pot fi înţelese fără abordarea configuraţiei sale electronice. Deși, la
temperaturi obișnuite, se găsește sub formă de moleculă, pentru a explica reacti-
vitatea oxigenului molecular, trebuie să examinăm mai întâi diagrama energetică
a atomului, datorită similarităţilor dintre aceasta și diagrama moleculară.
Vom începe deci o incursiune în interiorul atomului de oxigen, a electro-
nilor acestuia, adică în lumea cuantică. Aici, legile de organizare și funcţionare
sfidează masa, adică fizica newtoniană, și abordează energii, oscilaţii, unde și
forţe dezvoltate între acestea, precum și probabilităţile lor de manifestare.
Înainte de toate, este util să ne amintim modul de reprezentare a configu-
raţiei electronice a unui atom, adică modul de distribuire probabilă a electronilor
acestui atom într-un nor de particule-unde, în funcţie de nivelul de energie pe
care îl au. Vom fi uimiţi să constatăm ordinea, manifestarea implacabilă a unor
legităţi, care, de această dată, nu se mai referă la materia observabilă într-un
mod sau altul, ci la energia, unda, informaţia din spatele materiei.
Poziţia probabilă a electronilor în jurul nucleului se descrie printr-o
funcţie de undă, numită orbital atomic. El trebuie înţeles ca zona în care un
electron este cel mai probabil să fie prezent. Orbitalii sunt conţinuţi de straturile
(nivelurile) energetice electronice, care, la rândul lor, respectând anumite reguli,
se divid în subniveluri (substraturi). Prin educaţie, fiecare dintre noi se gândește
la un orbital asociind forma acestuia cu o orbită, cu un cerc. În realitate, aceste
regiuni de densitate a probabilităţii de a conţine un electron pot fi sferice, în
formă de gantere sau cu forme tridimensionale mai complicate.
Această organizare ne face să ne gândim la manifestarea fractalică a realităţii

universale, de la macrocosmos la microcosmos, care, acum, nu se mai reflectă în
materie, ci în energii și în proprietăţile subtile ale acestora.
Sigur că, pentru un student în medicină sau pentru un medic, informaţiile
de mai jos pot să depășească sfera lui de interes, dar toate proprietăţile uluitoare
care conferă singularitatea oxigenului își găsesc explicaţia în cele ce urmează.
Deci, pentru cei cu minţi sfredelitoare, pentru care detaliile dau frumuseţea
vieţii, manifestată plenar și în știinţă, iată câteva informaţii utile.
Reguli de distribuire a electronilor în straturi și substraturi energetice:
• Principiul stabilităţii: electronii vor ocupa mai întâi orbitalii cu energia
cea mai mică, de lângă nucleu și apoi orbitalii externi. Astfel, orbitalii sunt ocupaţi
succesiv cu electroni, în funcţie de creșterea progresivă a energiei acestora.
• Principiul de excludere al lui Pauli: fiecare orbital al unui atom conţine
maximum doi electroni cu spin opus.
Explicaţie: nu există doi electroni care aparţin aceluiași atom care să poată avea
caracteristici identice, adică nu pot avea aceleași numere cuantice n, l, m și s, pentru
că, în combinaţie, aceste numere pot caracteriza doar starea unui singur electron.
Numărul cuantic principal, n, cuantifică energia electronului și întotdeauna
n ≥ 1. În funcţie de acest număr, nivelurile energetice electronice ale unui atom
sunt K, L, M, N, O, P, Q etc.
Numărul cuantic azimutal, l/L, cuantifică momentul angular sau momentul
cinetic al orbitalului și are valori între 0 și n-1. Acest număr cuantic descrie forma
orbitalului. Pentru un nivel cu numărul cuantic principal n, există n subniveluri
energetice (s, p, d, f etc.), fiecare dintre ele caracterizând forma orbitalului.
Numărul cuantic magnetic, m, are valori între -l și +l, inclusiv 0, și cuantifică
orientarea în spaţiu a momentului cinetic l. Numărul m determină modificarea
energiei unui orbital atomic, generată de un câmp magnetic extern (efectul
Zeeman), cuantificând momentul magnetic al orbitalului electronic, pe o anumită
direcţie stabilită a câmpului magnetic extern aplicat. Indică numărul de orbitali
dintr-un subnivel și orientarea lor spaţială.
Numărul cuantic de spin, s, al unui electron are doar două valori posibile,
+1/2 sau -1/2. Spinul este o proprietate intrinsecă a electronului, din aceeași
categorie cu masa sau cu sarcina electrică, fiind independent de celelalte trei
numere cuantice. Reprezintă momentul cinetic intrinsec al unei particule.
Deoarece electronul are doar două valori posibile pentru s, înseamnă că pe un
orbital nu pot exista decât cel mult doi electroni, care diferă prin valoarea lui s,
adică sunt doi electroni cu spin pereche, antiparalel (+1/2, -1/2).
Iată că ne întâlnim cu situaţia descrisă cu câteva mii de ani în urmă de
Pitagora și discipolii săi, în care în spatele unui singur număr se ascunde o lume
de semnificaţii și simboluri. Un număr cuantic poate avea mai multe valori, poate
reprezenta o anumită proprietate a unei particule, poate indica un anumit nivel
energetic, sau numărul de orbitali, sau poziţia lor spaţială, sau forma unui orbital.
Observăm un lucru și mai uluitor: fiecare electron al unui atom este unic, prin
faptul că proprietăţile sale sunt dictate de un anumit cod de numere cuantice.
• Regula lui Hund: distribuţia electronilor pe orbitali se realizează astfel
încât numărul electronilor cu spin paralel (necuplaţi sau nepereche), dispuși pe
orbitalii cu aceeași energie (cu aceleași numere cuantice n și l), să fie cât mai mare.
Orbitalii cu aceeași energie se numesc degeneraţi. Regula arată că electronii cu
spin paralel ocupă, pe rând, fiecare orbital degenerat care aparţine aceluiași strat/
nivel energetic. Abia apoi, dacă încă mai există electroni, fiecare dintre aceștia se
dispune pe orbitalii degeneraţi care au rămas parţial ocupaţi. Această dispunere
presupune echilibrarea spinului electronilor necuplaţi preexistenţi (se vor forma
perechi stabile de electroni, cu spin antiparalel sau pereche).
Caracteristici ale substraturilor și straturilor energetice electronice

Fiecare tip de subnivel (substrat) are un conţinut maxim de electroni:
• s are maximum 2 electroni (adică un singur orbital);
• p are maximum 6 electroni (adică 3 orbitali);
• d are maximum 10 electroni (5 orbitali);
• f are maximum 14 electroni (7 orbitali).
Fig. 4. Orientarea spaţială a orbitalilor (https://chem.libretexts.org/Courses/Oregon Institute

of Technology /OIT%3A CHE 202-General Chemistry II/Unit2%3A Electrons in Atoms/2.2%3A
Atomic Orbitals and Quantum Numbers)
Fig. 5. Tipuri de simetrie a orbitalilor

(Joel M. Williams, Parsing the spdf electron orbital model, 2013)
Fiecare strat/nivel energetic electronic are un număr maxim prestabilit de

subniveluri (substraturi).
• Nivelul 1 (K) are doar un substrat: 1s.
• Nivelul 2 (L) are două substraturi: 2s 2p.
• Nivelul 3 (M) are trei substraturi: 3s 3p 3d.
• Nivelul 4 (N) are patru substraturi: 4s 4p 4d 4f.
• Nivelul 5 (O) are substraturile 5s 5p 5d 5f.
• Nivelul 6 (P) are substraturile 6s 6p 6d.
• Nivelul 7 (Q) are substraturile 7s 7p.
Fiecare dintre straturile K, L, M, N, O, P, Q poate fi ocupat de un număr
maxim de electroni: 2, 8, 18, 32, 32, 18, 2.
În tabelul lui Mendeleev, atomii sunt reprezentaţi, așa cum știm, în
perioade și grupe. Numărul perioadei reprezintă numărul de straturi electronice
ale atomului, în timp ce numărul grupei reprezintă numărul de electroni de pe
ultimul nivel energetic (electronii de valenţă). Aceștia din urmă sunt cei care
conferă proprietăţile chimice și comportamentul atomului.
Să ne întoarcem la oxigen...
Așa cum se știe, oxigenul atomic are opt electroni, configuraţi în orbitali,
după modelul amintit: 1s2 2s2 2p4. Deoarece orbitalii 2p sunt parţial ocupaţi,
există trei posibilităţi teoretice de aranjare spaţială a electronilor: în orbitalii
2px, 2py și 2pz.
Fig. 6. Aranjamentul spaţial al electronilor în atomul de oxigen

(Blinder, S.M. (2014). Structure and bonding of second row hydrides.
World Journal of Chemical Education, 5(6). https://doi.org/10.12691/wjce-5-6-3)
Într-o altă interpretare a primei reguli a lui Hund, configuraţia energetică

bazală a unui orbital atomic corespunde unei ocupări a orbitalului care generează
termenul maxim de multiplicitate (termenul maxim de multiplicitate înseamnă
nivelul minim de energie, cel mai stabil). Multiplicitatea este dată de formula
2S+1, unde S este spinul. Stările de multiplicitate posibile sunt 1, 2, 3, 4, 5 și
sunt numite singlet, dublet, triplet, cvartet și cvintet. Multiplicitatea înseamnă și
numărul de electroni nepereche plus unu.
Pentru oxigen, multiplicitatea maximă (nivelul energetic minim) este 3 și
corespunde stării de triplet, notată 3P. Alte două stări posibile de aranjare a elec-
tronilor pe orbital au o multiplicitate egală cu 1 și corespund stării de singlet.
În chimie, orice atom, ion sau moleculă cu minimum un electron nepereche
este un radical. Deci starea bazală a oxigenului atomic, având doi electroni
nepereche, este de diradical. În general, acești electroni nepereche sunt foarte
reactivi, dar au o durată scurtă de viaţă. Există și excepţii care au durata de viaţă
lungă, printre care și oxigenul.
Conform celei de-a doua reguli a lui Hund, pentru două configuraţii orbitalice
cu aceeași multiplicitate, configuraţia cu cel mai mare moment angular orbital
total (l/L) are cea mai joasă energie. Cea de-a doua configuraţie, care are cea mai
mare valoare a lui L, este prima stare excitată a atomului de oxigen și este notată
1D (starea singlet, D). Următoarea stare excitată este oxigenul singlet 1S.
Prezenţa celor doi electroni nepereche conferă oxigenului triplet două
situsuri reactive care pot forma rapid legături cu alţi atomi sau molecule.
Oxigenul triplet are o mare afinitate pentru atomul de hidrogen, cu formarea
legăturii hidroxil, -O-H. Energia legăturii hidroxil este în jur de 103 kcal/mol în
radicalul hidroxil (.OH) și în jur de 119 kcal/mol în apă, în timp ce energia legăturii
C-H este aproximativ 100 kcal/mol. Din compararea energiilor de legătură, putem
deduce că oxigenul triplet poate reacţiona rapid pentru a sustrage un atom de
hidrogen din legătura C-H, cu formarea radicalului hidroxil.
În afară de marea afinitate pentru hidrogen, oxigenul atomic triplet poate

reacţiona, teoretic, cu orice moleculă care conţine electroni nepereche. Aceste
reacţii nu sunt însă posibile în totalitate, pentru că unele dintre ele violează
principiul conservării spinului (apare restricţia de spin). În schimb, prima treaptă
de excitare a atomului de oxigen, oxigenul singlet 1D, are un orbital 2p gol, care îi
conferă o electrofilie crescută și o ușurinţă de a forma compuși de adiţie mai mare
decât a oxigenului triplet.
Un exemplu este această reacţie din radioliza apei:
O (1D) + H2O → H2O2
Această reacţie este spectaculoasă și pentru că dovedește că o formă
excitată energetic de oxigen poate anula comportamentul profund hidrofob,
descris clasic pentru oxigenul atomic triplet.
În ceea ce privește oxigenul molecular, diagrama energetică poate fi repre-
zentată pornind de la aceleași reguli de organizare a orbitalilor atomici. Acum însă,
ele se aplică orbitalilor moleculari, ţinând cont că molecula conţine 16 electroni:
(σ1s) 2 (σ* 1s) 2 (σ2s) 2 (σ* 2s) 2 (σ2p) 2 (σ* 2p) 2 (π2p) 4 (π* 2p). Această configu-
raţie electronică explică existenţa unei legături duble între cei doi atomi de oxigen
și demonstrează că fiecare dintre orbitalii π* 2p sunt ocupaţi doar pe jumătate.
La fel ca în oxigenul atomic, unde sunt posibile trei aranjamente diferite ale
acestor electroni (2px, 2py și 2pz), și în oxigenul molecular există trei stări: 3 Σ+ g,
1 Δg și 1 Σ‐ g.
Starea energetică bazală a oxigenului molecular este cea de triplet (3 Σ+g)
și este analoagă stării de triplet 3P a oxigenului atomic. Prin urmare, și oxigenul
molecular este un diradical. Datorită restricţiei de spin, multe reacţii ale oxigenului
molecular se produc foarte lent, chiar dacă sunt favorizate termodinamic. Există
însă și reacţii în care oxigenarea unui substrat se produce la un nivel considerabil,
în anumite condiţii. Spre deosebire de oxigenul triplet atomic, oxigenul triplet (3
Σ+ g) molecular nu extrage la fel de puternic hidrogenul din legături.
Fig. 7. Configuraţiile nivelurilor energetice electronice ale stărilor de triplet și de oxigen

molecular singlet (Fridovich, I. (2013). Oxygen: How do we stand it? Med Princ Pract, 22,
131–137. https://doi.org/10.1159/000339212)
Ce este restricţia de spin?

Să ne imaginăm că oxigenul, care are doi electroni cu spin paralel pe ultimul
orbital, va adiţiona de la o moleculă donor o pereche de electroni cu spin opus,
așa cum are orice moleculă stabilă. Unul dintre electronii din perechea primită
va avea obligatoriu spin opus celui al electronilor nepereche ai oxigenului și se
va lega de unul dintre ei, constituind o pereche stabilă, cu spin opus. Celălalt
electron primit are spin de același sens cu electronul rămas al oxigenului și nu se
vor putea atașa, apărând o restricţionare a interacţiunii dintre ei.
Restricţia de spin este deci o barieră de energie care se opune reacţiei
oxigenului cu toate moleculele care nu au electroni nepereche. Este însă posibil
ca oxigenul să capteze suficientă energie, astfel încât să ridice unul dintre elec-
tronii cu spin paralel într-un orbital cu energie mai înaltă, proces în care spinul
lui se poate inversa. O astfel de stare energetică excitată este chiar oxigenul
singlet, iar caracteristica lui este eliminarea restricţiei de spin, care îi conferă
o reactivitate mult mai mare decât a oxigenului aflat în stare bazală (triplet).
Starea de singlet este deci o stare metastabilă, în care oxigenul are tendinţa de
a interacţiona, de a forma complexe colizionale cu diverși compuși, cărora le
cedează energia lui de excitaţie. Acest comportament este specific tuturor mole-
culelor și atomilor care au electroni de valenţă excitaţi energetic. Din punct de
vedere termodinamic, structurile excitate sunt instabile, iar tendinţa lor este
de a se stabiliza, prin cedarea rapidă a energiei de excitaţie sub formă de cuante
electromagnetice (fotoni).
Am văzut că fiecare electron este caracterizat și printr-un număr cuantic
magnetic, m, care cuantifică interacţiunea electronului cu un câmp magnetic
extern. Această interacţiune semnifică implicit existenţa unui câmp magnetic
intrinsec al electronului, care este o sarcină electrică aflată în mișcare. Dacă nu
ar exista o manifestare comună, electronul și câmpul magnetic extern nu ar putea
să interacţioneze. Deci orice electron are un câmp magnetic asociat, a cărui orien-
tare depinde de spinul său.
După interacţiunea, adică schimbul informaţional, cu un câmp magnetic,
substanţele sunt de trei tipuri: diamagnetice, paramagnetice și feromagnetice.
Substanţele diamagnetice se opun liniilor de forţă ale unui câmp magnetic
și le deviază. Aceasta înseamnă ca nu pot schimba informaţie cu câmpul magnetic,
pentru că nu au „limbaj comun”, adică sunt lipsite de un moment magnetic propriu.
Fenomenul se explică prin faptul că moleculele substanţei respective nu au
electroni nepereche (necuplaţi).
Am văzut că, potrivit principiului excluziunii al lui Pauli, doi electroni se pot
cupla și pot ocupa același orbital doar dacă au opoziţie de spin, astfel încât își
compensează/anulează reciproc momentele magnetice. În natură, moleculele
cu acest comportament sunt diamagnetice și majoritare, caracterizându-se și
prin cea mai mare stabilitate.
Substanţele paramagnetice conţin molecule cu electroni nepereche

(necuplaţi), care au momente magnetice necompensate. Ele se orientează pe
direcţia câmpului magnetic aplicat, se concentrează pe liniile de forţă ale aces-
tuia și momentul lor magnetic se orientează în același sens cu câmpul.
Substanţele feromagnetice se comportă similar cu cele paramagnetice,
dar forţa de interacţiune cu câmpul magnetic este de 106 ori mai puternică decât
a acestora.
Recent, a fost răsturnat un mit: oxigenul nu este diamagnetic, ci paramagnetic.
Oxigenul este un gaz paramagnetic, la fel ca și dioxidul și monoxidul de
azot. Demonstrarea acestei proprietăţi a permis înţelegerea comportamentului
neașteptat al oxigenului lichid de a fi atras și a rămâne suspendat între polii unui
magnet. Această observaţie experimentală a rămas fără explicaţie atât timp cât
oxigenul a fost considerat o moleculă diamagnetică.
Comportamentul paramagnetic al oxigenului este esenţial pentru înţelegerea
profundă a unor manifestări naturale, inclusiv biologice. Paramagnetismul oxi-
genului permite și explică interacţiunea sa cu orice alt câmp magnetic sau cu
orice componentă magnetică a unui câmp electromagnetic. Să nu uităm însă
că această interacţiune înseamnă, de fapt, schimb informaţional.
Cea mai frecventă interacţiune a oxigenului cu un câmp electromagnetic
este cea cu lumina vizibilă. Energia existentă în lumina vizibilă este suficientă
pentru conversia oxigenului din stare bazală (triplet) în cea de oxigen singlet.
Numai că oxigenul triplet nu poate absorbi masiv lumina vizibilă, datorită restric-
ţiei de spin. Fără acest fenomen limitant, aerul pe care îl respirăm ar fi plin de
specii foarte reactive de oxigen, nocive organismului. În schimb, coloranţii de
tipul albastrului de metilen sau roșului Bengal absorb lumina vizibilă și, după
contactul lor cu oxigenul, îi pot transfera acestuia energia luminii. Astfel se
explică oxidările fotosensibile. O dovadă este și faptul că NADH-ul celular nu
poate fi oxidat rapid de oxigenul aflat în stare bazală, dar, în prezenţa albastrului
de metilen și a luminii, acest lucru se poate realiza.
În 2018, un grup de cercetători de la Universitatea Radboud a descris modul

în care moleculele de oxigen aflate în coliziune absorb lumina, adică radiaţia
electromagnetică. Spre deosebire de moleculele stabile, care sunt diamagnetice,
oxigenul este paramagnetic, deci, atunci când intră în coliziune cu o altă parti-
culă, apare o modificare a dispoziţiei sarcinilor sale electrice. Oxigenul devine
un dipol molecular, care funcţionează ca o antenă și poate să absoarbă lumina.
Cercetătorii au dovedit existenţa unor diferenţe importante între polarizările
moleculare secundare ciocnirilor oxigen-oxigen, oxigen-azot sau azot-azot, expli-
cate prin caracterul paramagnetic al oxigenului și cel diamagnetic al azotului. De
asemenea, a fost studiată absorbţia luminii de către moleculele de oxigen aflate
într-o butelie, în care a variat presiunea. S-a dovedit că, la creșteri ale presiunii,
moleculele de oxigen se ciocnesc mult mai frecvent și absorb mai intens lumina.
În același timp, se modifică și spectrul absorbţiei (lungimile de undă).
În afară de captarea energiei câmpului electromagnetic, există și alte căi
prin care restricţia de spin a oxigenului poate fi eludată (spinul unui electron
poate fi inversat): adiţia treptată a unor electroni (coliziunea/ciocnirea cu alte
particule) și interacţiunea spinului electronic cu cel nuclear. Procesul de inver-
sare a spinului este relativ lent (în jur de 10 ns). În schimb, durata de viaţă a
complexelor colizionale este foarte scurtă, în jur de 0.00001 ns, deci inversia de
spin nu are timp să se producă după o singură coliziune. Există însă coliziuni repeti-
tive ale oxigenului cu potenţiali reactanţi, pe o durată de timp semnificativă, care
fac posibilă inversiunea de spin.
Astfel, se poate explica reducerea monovalentă a oxigenului, proces în care
electroni externi sunt adăugaţi pe rând, pentru a intra în coliziune cu oxigenul.
Se creează astfel condiţiile necesare pentru realizarea inversiunilor de spin elec-
tronice în oxigen, între evenimentele colizionale cu electronii externi. Această
cale de reducere a oxigenului necesită generarea unor intermediari, înainte de
reducerea completă la apă. În ansamblu, fenomenul presupune ca patru elec-
troni și patru protoni să fie adăugaţi moleculei de oxigen, cu obţinerea a două
molecule de apă.
Adiţia primului electron duce la apariţia anionului superoxid, –O2·; adiţia
celui de-al doilea și a doi protoni generează apă oxigenată, H2O2. Adiţia celui
de-al treilea electron produce scindarea peroxidului de hidrogen în radical
hidoxil, HO·, și anion hidroxil, OH–, în timp ce adiţia celui de-al patrulea electron
și a încă doi protoni conduce la formarea a două molecule de apă. Produșii
intermediari, radicalii superoxid și hidroxil, sunt specii reactive de oxigen care,
în funcţie de concentraţie, pot acţiona ca molecule semnal sau pot leza diverse
structuri biologice.
Fig. 8. Reducerea secvenţială a moleculei de oxigen la apă (Fridovich, I. (2013). Oxygen:

How do we stand it? Med Princ Pract, 22, 131–137. https://doi.org/10.1159/000339212)
Concluzii:
1. Prezenţa electronilor nepereche (cu spin paralel) conferă proprietăţi
unice oxigenului atomic și molecular:
- oxigenul triplet, chiar dacă este cel mai stabil energetic, are caracter
diradicalic, adică este mult mai reactiv decât alte specii moleculare, putând intra în
reacţie, teoretic, cu orice particulă care poate echilibra spinul celor doi electroni;
- practic, reactivitatea diradicalului oxigen este limitată prin fenomenul
restricţiei de spin, care împiedică formarea excesivă a unor specii și mai reactive;
- restricţia de spin poate fi eludată de oxigen prin adiţia succesivă a unor
electroni sau prin interacţiunea dintre spinul electronilor săi și spinul nuclear;
- datorită celor doi electroni cu spin paralel, oxigenul devine o moleculă
paramagnetică, adică poate interacţiona cu diverse câmpuri magnetice sau cu
componenta magnetică a unor câmpuri electromagnetice.
2. O tendinţă importantă a oxigenului diradicalic este de a sustrage hidrogenul
din diferite combinaţii și de a genera apă (inclusiv oxigenată).
CLARIFICĂRI
Am văzut cum, în urma adiţionării repetate a electronilor și a protonilor la
oxigen, se formează apa. Este ca și cum oxigenul se autoconstrânge energetic în
a-și schimba starea de agregare și de existenţă, cu generarea apei, o altă moleculă
paramagnetică, foarte bogat reprezentată în organismul uman. Paramagnetismul
presupune și existenţa unei încărcări magnetice și apare la substanţele în care toţi
atomii individuali, ionii sau moleculele componente prezintă un moment magnetic
de dipol permanent. Apa este o moleculă polară, având o regiune negativă, repre-
zentată de oxigen, și una pozitivă, caracteristică hidrogenului. În aceste condiţii,
molecula de apă capătă un moment de dipol, deci este, fără dubiu, paramagnetică.
La fel ca oxigenul, poate interacţiona, adică poate schimba informaţie cu orice alt
câmp magnetic sau cu componenta magnetică a oricărui câmp electromagnetic,
extern sau intern mediului din care face parte.
Sângele este o soluţie coloidală care conţine aproximativ 50% apă, comparativ
cu plămânul, în care apa reprezintă 70-80%. Astfel, plămânul „uimește” prin conţinutul
atât de mare al acestor doi traductori și purtători de informaţie biologică, apa și
oxigenul din aerul inspirat.
În afară de apă, în sânge se află elementele figurate, proteinele simple
sau complexe, lipoproteinele, compușii ionici de mici dimensiuni și oligoelemen-
tele. Majoritatea compușilor sanguini non-celulari sunt structuri ionizate, care
prezintă un moment magnetic de dipol și care se află într-o continuă mișcare
pulsată, indusă de activitatea contractilă a inimii. Oscilaţiile acestor dipoli
moleculari și atomici generează unde electromagnetice. Acestor activităţi
electrice și electromagnetice li se adaugă comportamentul electromagnetic al
eritrocitelor. Leucocitele și trombocitele sunt diamagnetice.
Să ne aplecăm puţin asupra unor „mesaje” profunde care trebuie decriptate
din caracteristicile funcţionale recent descoperite ale eritrocitelor.
Membrana eritrocitară are un comportament vâscoelastic, datorită conţi-

nutului de proteine și glicoproteine inclavate în bistratul lipidic. Glicoproteinele
sialatate sunt cele care conferă încărcarea electrică negativă. De aici se structu-
rează eșafodajul care duce la apariţia potenţialului electric zeta (ζ) de respingere
dintre celule. În acest mod, se evită formarea interacţiunilor intereritrocitare,
precum și dintre eritrocite și celelalte celule sanguine.
Atenţie, însă! Eritrocitele nu se resping prin interacţiunea nemijlocită a
sarcinilor negative membranare.
Potenţialul zeta este o proprietate fizică evidenţiată la toate particulele
aflate în suspensie. Prezenţa unei sarcini electrice nete a fiecărei particule influen-
ţează distribuţia ionilor din regiunea imediat vecină, numită regiune interfacială
(de interfaţă), în sensul creșterii concentraţiei ionilor de sarcină opusă în strânsa
vecinătate a particulelor iniţiale. Astfel, în jurul fiecărei particule încărcate există
un dublu strat electric, în scopul neutralizării acesteia. Stratul intern, aflat în
vecinătatea particulei încărcate electric, este format din contraioni puternic
atașaţi acesteia, care formează stratul compact (fig. 9). Acesta este imobil,
datorită forţelor puternice electrostatice dintre particulă și stratul compact.
La exteriorul stratului compact, se atașează ioni de semn opus, care formează
stratul difuz și au mobilitate mai mare. Diferenţa de potenţial electric dintre
stratul compact și cel difuz este, de fapt, potenţialul zeta.
Fig. 9. Reprezentarea schematică a potenţialului zeta. Eritrocitele în suspensie, încărcate electric

negativ pe suprafaţa externă a membranei, determină o rearanjare a sarcinilor electrice. Se
constituie două straturi ionice, între care apare o diferenţă de potenţial, numită potenţialul zeta.
(Fernandes, H.P, et al. (2011). Electrical properties of the red blood cell and immunohematological
investigation, Rev. Bras. Hematol. Hemoter, 33(4), 297-301. https://doi.org/10.5581/1516-
8484.20110080; modificată după Pollack & Reckel, 1977 și Rouger & Salmon, 1981)
Să părăsim acum lumea sanguină și să ne plasăm la un alt nivel, mai puţin

detaliat, al realităţii fractalice din corpul nostru. Să devenim spectatorii virtuali
ai vaselor de sânge și conductelor aeriene intrapulmonare.
Mai întâi, să ne imaginăm două râuri, cu izvoare diferite, care curg în albii
paralele și se ramifică paralel. Totul decurge într-un paralelism simultan, în orice
direcţie a spaţiului tridimensional: sus-jos, dreapta-stânga, anterior-posterior.
Albii de râuri suprapuse, din ce în ce mai subţiri, despărţite de spaţii din ce în ce
mai mici, care nu sunt niciodată goale. La un moment dat, firicele subţiri de apă
din cele două surse se întrepătrund....
Care sunt cele două râuri care curg în albii paralele?
Aerul și sângele.
Cum ajunge oxigenul în alveole?
Printr-o simultaneitate de flux laminar (în toate căile aeriene mici), flux
intermediar (instabil) și flux turbulent (în toate căile aeriene mari și în zonele de
bifurcaţie, indiferent de diametru). Aceleași tipuri de flux se întâlnesc simultan și
în arterele și arteriolele pulmonare. Bifurcaţiile bronșice se fac în apoziţie cu bifur-
caţiile arteriale, deci există turbulenţe relativ paralele ale celor două tipuri de fluid,
aerul și sângele. Aceste două fluide au densităţi diferite, dar prezintă atât pulsaţii
paralele (inspir-expir și sistolă-diastolă), cât și zone de turbulenţă paralele și curg
foarte aproape, prin conducte paralele elastice. Numai că în aerul inspirat este o
abundenţă de azot și oxigen, în timp ce în arterele pulmonare, pe lângă oxigen, se
adaugă concentraţii crescute de CO2. De asemenea, în sânge se manifestă și fluxul
electromagnetic, pulsat de cord și preluat de eritrocite, coloizi și apă.
Care este semnificaţia funcţională a acestor fluxuri paralele?
Este foarte probabil că, pe toată distanţa parcursă de la intrarea aerului și
a sângelui în plămân și până la alveole, acest paralelism anatomic și funcţional
al conductelor elastice să permită sincronizarea pulsaţiilor fluxului de aer induse
de succesiunea inspir-expir cu pulsaţiile fluxului sanguin induse de succesiunea
sistolă-diastolă. Abordând fractalic evenimentele, se poate afirma că, la o scară
mai joasă, se poate realiza și o coerentizare, o intrare în rezonanţă a câmpului
magnetic al oxigenului cu cel al sângelui.
Oxigenul nu este doar o moleculă paramagnetică și atât. În explicaţiile
anterioare, am văzut că această proprietate îi permite interacţiunea cu orice
câmp magnetic sau cu orice componentă magnetică a unui câmp electromagnetic
(EM) extern. Dintre acestea, cele mai puternice sunt câmpul electromagnetic al
luminii și câmpul magnetic terestru. Prin aceste interacţiuni, se obţine orientarea
momentului magnetic al moleculei de oxigen pe direcţia rezultantă a tuturor
câmpurilor magnetice și EM externe. Putem admite astfel că oxigenul inspirat nu
este o „adunătură” de molecule în mișcare și coliziune haotice, ci este o structură
rezonantă, de tip reţea, în care toţi membrii reţelei se ordonează așa cum „dictează”
câmpul EM extern rezultant, chiar dacă sunt în mișcare permanentă.
De partea cealaltă, sângele are o emisie EM clar stabilită și generată
de orientarea dipolilor celulari (eritrocitele) și moleculari (apa și coloizii)
sub influenţa câmpului EM cardiac indus de fiecare depolarizare din nodul

sino-atrial.
Așa cum radiaţia EM externă „pune pecetea” asupra moleculelor de oxigen,
radiaţia EM cardiacă „informatizează” sângele.
Care este rolul turbulenţelor din căile aeriene?
În orice zonă de turbulenţă a unui fluid se generează un vortex, o mișcare
în spirală a particulelor care compun fluidul respectiv, care permite creșterea
numărului de coliziuni dintre ele. Dacă ne imaginăm acest lucru în toate zonele de
bifurcaţie bronșică și bronhiolară, este ușor să admitem creșterea numărului de
coliziuni oxigen-oxigen, oxigen-azot și azot-azot. Deoarece azotul molecular este
diamagnetic, el nu va fi modificat în urma acestor coliziuni. În schimb, coliziunile
repetitive dintre două molecule de oxigen, precum și dintre oxigenul molecular
și electronii prezenţi întotdeauna în aerul inspirat, fac posibilă inversiunea de
spin a celor doi electroni necuplaţi ai oxigenului și creșterea reactivităţii acestuia.
Astfel, la nivel alveolar, oxigenul ajunge suficient de excitat energetic, încât să
devină posibilă eludarea restricţiei de spin în structurile interfaciale nanodi
mensionale de la nivelul membranei alveolo-capilare.
Să nu pierdem nicio clipă din vedere acest aspect!
Ce se întâmplă în turbulenţele sanguine?
Vortexurile create la nivelul zonelor de bifurcaţie arterială și arteriolară
permit amestecarea suplimentară a compușilor dipol sanguini și facilitează
poziţionarea acestora pe o direcţie perpendiculară sau cât mai apropiată de
perpendiculară, faţă de direcţiile liniilor de câmp EM din sânge. Se îndeplinește
astfel o condiţie importantă pentru maximizarea schimbului informaţional cu
acest câmp ordonator, care este o rezultantă a emisiilor celorlalte ţesuturi și
organe din corpul uman. De la mică distanţă, se adaugă și emisia de câmp EM
a moleculelor de oxigen din căile aeriene, care, la rândul lor, au fost excitate
de câmpurile EM externe, care acţionează și direct asupra tuturor celulelor
organismului, nu numai prin aerul inspirat. Prin toate aceste fenomene, dipolii
eritrocitari și moleculari sanguini devin ei înșiși vortexurile subcomponente ale
fluxului sanguin turbulent, putând fi asemănaţi unor curenţi turbionari de diferite
forme și mărimi. Toate aceste vârtejuri interacţionează între ele, schimbând
informaţie și coerentizându-se prin rezonanţă.
Între vortexurile sanguine și cele aeriene se realizează un transfer informaţional?
Pentru început, este util să înţelegem semnificaţia funcţională a structurilor
care separă cele două fluide. Este vorba de pereţii căilor aeriene și ai vaselor și
de structura conjunctivă dintre ele.
Fiecare celulă generează propriile câmpuri EM, prin deplasări ionice și
deplasări electronice. Este dovedit că toţi biopolimerii organici, inclusiv fibrele
de colagen, glucozaminoglicanii și proteoglicanii matricei extracelulare, care
formează geluri puternic hidratate, sunt semiconductori. Această proprietate
implică creșterea conductivităţii în prezenţa unui câmp electric extern.
O altă caracteristică funcţională esenţială a ţesutului conjunctiv este

organizarea ierarhică, într-un continuum funcţional. Elementele citoscheletale
conectează toate compartimentele celulare și, la rândul lor, sunt interconec-
tate. Ele se „articulează” la nivelul membranei celulare, care este conectată
prin colagenul de tip IV de toate componentele matricei extracelulare. Aceasta
continuă ierarhic cu fibrele conjunctive din jurul elementelor anatomice de mici
dimensiuni, în cazul plămânului separând arteriolele de bronhiole și apoi, la
scară mai mare, separând bronhiile de artere. Sigur că lucrurile nu se opresc
aici. Există apoi un continuum de fibre, fascii, capsule, tendoane, ligamente,
astfel încât, de la cel mai profund nivel intracelular până la exteriorul corpului,
structurile pot executa simultan tranziţii de fază.
Pe lângă comportamentul de semiconductor, ţesutul conjunctiv este și
piezoelectric, adică poate să genereze semnale electrice când este întins sau
comprimat, transformând energia mecanică în electricitate și invers. Devine ușor
de înţeles că toate aceste structuri conduc cu ușurinţă câmpurile electrice și EM,
conectând și coerentizând fluxurile aerian și sanguin, atunci când frecvenţele lor
specifice intră în rezonanţă. Prin coerentizare, între vortexurile aeriene și cele
sanguine se realizează deci și un schimb informaţional. Vortexurile convergente
se atrag, iar cele divergente se resping prin forţe invers proporţionale cu pătratul
distanţei dintre ele. Când discutăm de schimb informaţional, ne referim la
informaţie biologică, și nu la informaţie semantică sau IT.
Coerentizarea celor două tipuri de vortex, aerian și sanguin, determină
micșorarea energiei necesare pentru avansarea aerului și sângelui până la nivelul
alveolo-capilar, inclusiv pentru amestecarea aerului nou cu aerul rezidual, care
rămâne în căile aeriene la sfârșitul expirului. Deci vortexurile ajută și la avansarea
aerului nou inspirat până în alveole.
https://gfm.aps.org/meetings/dfd-2019/5d7f909b199e4c429a9b3020
Transferul oxigenului la nivel alveolo-capilar

Moleculele coerente de oxigen ajung în alveole, dar, pentru a se „întâlni
material” cu hemoglobina, au de străbătut rapid straturi multiple, cu proprietăţi
diferite: surfactantul alveolar și apoi stratul nanometric de apă de sub surfactant
(din hipofază). Urmează celulele epiteliale alveolare de tip I, membrana bazală
comună și celula endotelială. Abia la sfârșitul acestui periplu așteaptă membrana
eritrocitară și hemoglobina.
De la început, se ridică întrebări foarte pertinente.
De ce nu trece masiv și azotul în sânge, deși se află într-o concentraţie mult
mai mare decât oxigenul în aerul inspirat (aproximativ 80% vs. 20%)?
Care este diferenţa fundamentală dintre oxigen și azot care face ca oxigenul
să treacă în sânge și azotul nu (intră în cantităţi neglijabile)?
Dacă s-ar respecta legile difuziunii simple, concentraţia mult mai mare a
azotului ar face ca el să difuzeze în sânge incomparabil mai ușor decât oxigenul.
Aceasta înseamnă că transferul gazelor prin membrana alveolo-capilară nu este
doar un fenomen de difuziune.
Din toate cele prezentate până acum, se observă că diferenţa fundamentală
dintre azot și oxigen, care dictează derularea fenomenelor, nu este cea a con-
centraţiilor din aer, ci a proprietăţilor magnetice: molecula de azot nu este un
gaz magnetic (este diamagnetic), în timp ce molecula de oxigen este. Aceasta
înseamnă că traversarea plămânului de către oxigen este un fenomen care
presupune interacţiunea dintre câmpul magnetic al moleculelor de oxigen și
alte câmpuri magnetice sau electromagnetice umane și că aceste interacţiuni
sunt atât de puternice, încât pot învinge diferenţa mare de concentraţie dintre
azotul și oxigenul din aerul atmosferic.
Să însoţim acum oxigenul în călătoria sa prin straturile care despart aerul
de sânge....
Traversarea surfactantului
Surfactantul pulmonar formează un monostrat la interfaţa cu aerul, având
lanţurile acil ale fosfolipidelor expuse spre aer. Spre hipofaza apoasă, surfactantul
se dispune în bistrat sau multistrat.
Potrivit accepţiunii clasice, surfactantul previne colabarea alveolară la sfârșitul
expirului, reducând mult tensiunea superficială. De fapt, el se adsoarbe pe interfaţa
aer-lichid și „se întinde” pe ea, în timpul inspiraţiei, pentru ca în expir să se „contracte”.
Acest comportament este asigurat de legăturile constituite între monostrat și
multistrat. Mai concret, proprietăţile dinamice ale surfactantului depind major de
prezenţa proteinelor surfactant hidrofobe SP-B și SP-C, în timp ce principalul fosfolipid,
DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina), facilitează formarea unor filme lipidice ordonate,
strâns împachetate, care reduc la minim tensiunea superficială. DPPC este o moleculă
care conţine atât grupări pozitive, cât și negative și a cărei încărcare electrică netă este
zero. Celelalte două proteine surfactant, SP-A și SP-D, sunt colectine hidrofile, deci au
rol de opsonine care participă în apărarea antiinfecţioasă locală.
Tradiţional, s-a considerat că gazele respiratorii și, în particular, oxigenul difuzează
liber prin epiteliul respirator, urmând gradientul de concentraţie alveolo-capilar. Mult
timp, stratul de surfactant care acoperă suprafaţa alveolară nu a fost considerat
a avea un rol activ în transportul oxigenului, datorită concepţiei potrivit căreia fosfolipi-
dele membranare sunt „transparente” la difuzia moleculelor mici hidrofobe, de
tipul oxigenului. Numai că acest concept a început serios să se clatine atunci când
s-a demonstrat experimental că difuzia oxigenului prin membrane alcătuite doar
din fosfolipide este cu câteva ordine de mărime mai mică decât s-a crezut iniţial,
datorită microvâscozităţii crescute a bistraturilor.
Această observaţie a ridicat ipoteza necesităţii existenţei unor canale
care traversează aceste bistraturi fosfolipidice și care facilitează transportul
oxigenului.
Mai mult, dovezi experimentale recente atestă că o membrană formată

dintr-un strat de apă saturată cu surfactant pulmonar este un mediu care transportă
oxigenul mult mai rapid decât un strat de apă pură sau un strat de fosfolipide
membranare. Deci surfactantul pulmonar asigură atât reducerea tensiunii pe o
suprafaţă întinsă, cât și transportul oxigenului prin această suprafaţă.
Dacă fosfolipidele din surfactant permit o trecere mult mai lentă a oxigenului
decât s-a crezut iniţial, dar surfactantul, în integralitatea compoziţiei chimice,
asigură totuși acest transport rapid, este evident că nu fosfolipidele sunt factorii
facilitanţi, ci celelalte componente: proteinele surfactant.
În accepțiunea actuală, se consideră că proteinele surfactant SP-B și SP-C,
care asigură conexiunea între straturile de surfactant, constituie și zonele prin
care oxigenul și alţi compuși de suprafaţă activi traversează interfaţa aer-lichid.
Dovadă este și faptul că absenţa congenitală a proteinei surfactant SP-B este
letală după instalarea respiraţiei, la naștere, prin imposibilitatea plămânului
de a asigura oxigenarea sângelui, datorită unei interfeţe aer-lichid nefuncţio-
nale. Absenţa congenitală a SP-C nu este letală, dar cauzează grave anomalii de
mecanică pulmonară. Aceste observaţii atenţionează asupra rolului fundamental
pe care proteina SP-B îl are în transferul oxigenului la nivel alveolo-capilar.
aer aer
apă apă
Fig. 10. Model pentru difuzia oxigenului prin filmele de surfactant. (a) În absenţa surfactan-
tului sau în prezenţa unor membrane fosfolipidice lipsite de proteine surfactant, difuzia
oxigenului prin straturile de apă (săgeţile punctate roșii) ar fi limitată de slaba solubilitate
a gazului în faza apoasă. (b) Proteinele SP-B și SP-C sunt considerate a face conexiunile
intermembranare care permit transportul rapid al oxigenului prin membranele fosfolipi-
dice (Olmeda, B., et al. (2010). Pulmonary surfactant layers accelerate O2 diffusion through
the air-water interface. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1798(6), 1281-1284.
https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008)
Proteinele SP-B și SP-C formează complexe cu fosfolipidele anionice, în

special cu fosfatidil glicerolii. SP-B poate chiar să oligomerizeze, cu apariţia
unor particule inelare cu un diametru intern de aprox. 10 nm. În acest mod,
inelele de SP-B creează structuri asemănătoare unor pori, care permit tranziţia
rapidă a lipidelor din monostrat și a altor molecule polare, de tipul oxigenului.
În plus, prin apoziţia a două inele de oligomeri de SP-B, se interconectează
bistraturile de surfactant. Atunci când au loc interacţiuni între SP-B și SP-C,
oligomerii de SP-B suportă modificări conformaţionale, care determină deco-
nectarea celor două inele și detașarea bistraturilor de surfactant.
Înţelegem deci că, prin acţiunea sinergică a proteinelor SP-B și SP-C, se
asigură permeabilitatea membranelor surfactant. În plus, aceste proteine
controlează organizarea și reciclarea permanentă a membranelor. Dacă cele
două proteine sunt legate între ele, niciuna nu-și mai exercită efectul. Pe de
altă parte, SP-A modulează interacţiunea dintre SP-B și SP-C și, alături de SP-B,
participă la reorganizarea membranelor surfactant în mielină tubulară, forma lor
precursoare. Când ating interfaţa aer-lichid, corpii lamelari (mielina tubulară) se
dezorganizează și membranele surfactant sunt adsorbite instantaneu în interfaţă.
Din toate datele deţinute până în prezent, este cert că SP-B formează o
reţea de membrane interconectate și conectate de monostratul de la interfaţa
aer-surfactant. În felul acesta, SP-B stabilizează filmul, favorizând o împachetare
optimă și o tensiune minimă de suprafaţă. De partea cealaltă, SP-C are efect
destabilizant și perturbator asupra straturilor lipidice, contribuind la meta
bolizarea surfactantului, prin fragmentarea lui. Fragmentele sunt preluate apoi
de macrofage sau de pneumocitele de tip II.
Structura SP-B nu este complet elucidată nici la ora actuală, datorită
dimensiunilor ceva mai mari și hidrofobiei extreme. Se știe însă că are 79 de
aminoacizi și aparţine superfamiliei saponinelor. Prin analogie cu structura
de bază a saponinelor, se consideră că molecula de SP-B creează o structură
helicoidală, cu 4-5 spire, generate prin formarea unor punţi disulfidice între șase
din cele șapte resturi de cisteină pe care le conţine.
Este fundamental de reţinut că SP-B poate fi găsită în două forme: închisă
(globulară), cu structura helicoidală strâns împachetată, pentru a micșora
expunerea resturilor hidrofobe, și deschisă, care expune o suprafaţă hidrofobă
largă, prin care SP-B interacţionează cu lipidele.
În funcţie de aceste două configuraţii, hidrofobia SP-B este absentă
sau extremă (Robichaud și colab., 2019). Expunerea suprafeţei hidrofobe
din conformaţia deschisă favorizează captarea fosfolipidelor, care sunt inter-
nalizate și împachetate apoi în miezul molecular, atunci când SP-B trece în
conformaţie închisă. Acesta se pare că este mecanismul de transfer al lipidelor
între straturile surfactantului. Mai mult, prin simulări moleculare efectuate
în 2020, s-a demonstrat că transferul CO2 presupune legarea de grupările
hidrofobe ale fosfolipidelor (Falciani și colab.). Pe de altă parte, adoptarea

conformaţiei închise presupune orientarea la suprafaţa SP-B a unor grupări
polare, care conferă hidrofilie.
Nu se știe sigur dacă SP-B oscilează între cele două forme în timpul inspirului
și expirului sau își schimbă conformaţia în funcţie de tipul lipidelor cu care interac-
ţionează. Se cunoaște însă cu certitudine că se inserează în monostratul lipidic
prin extremitatea amino-terminală.
Concluzii:
• Moleculele proteice de SP-B induc formarea bistraturilor de surfactant,
spre hipofaza apoasă, prin stimularea împachetării monostraturilor. De asemenea,
conectează agregatele lipidice desprinse din bistrat, formând un monostrat la
interfaţa cu aerul. În plus, facilitează transferul lipidic între aceste configuraţii,
printr-un mecanism controlat de tensiunea superficială.
• Atunci când oligomerii de SP-B, organizaţi în două subunităţi inelare,
se poziţionează cu câte o subunitate în fiecare dintre cele două straturi lipidice
adiacente, favorizează contactul foarte strâns dintre acestea. Astfel, dacă stratul
fosfolipidic are o grosime măsurată de 4,3 nm, în zona traversată de SP-B, grosimea
atinge 3,5 nm.
• SP-B organizează bistratul lipidic, astfel încât acesta este eliminat din
lichid în timpul expirului și este reîncorporat în filmul superficial în inspir.
• Când ambele subunităţi de SP-B sunt poziţionate în același bistrat,
ele induc tranziţii structurale ale lipidelor: subţierea importantă a bistratului,
apariţia unui „defect structural” de dimensiuni considerabile, asemănător unei
crevase, care permite internalizarea apei și a unor grupări polare în centrul
bistratului și stabilizarea porilor astfel creaţi. Apa care intră în bistrat este foarte
mobilă, intrând și ieșind frecvent din aceste fisuri. Mai mult, apa intră profund
în crevasă și creează un strat continuu pe toată suprafaţa bistratului lipidic.
Defectul lipidic indus de SP-B apare de la debutul simulării moleculare și persistă
până la sfârșit. Aceste mecanisme exercitate de SP-B facilitează adsorbţia
diverselor componente pe suprafaţa filmului de surfactant și formarea unor
structuri lipidice spaţiale.
• Prin toate aceste acţiuni, SP-B exercită un rol fundamental în funcţionarea
normală a surfactantului, deci în menţinerea unei tensiuni superficiale joase la
interfaţa gaz-lichid, obligatorie pentru respiraţie, precum și în transferul oxigenului.
Mecanismul intim prin care oxigenul traversează surfactantul prin struc

turile oligomerice ale proteinei SP-B nu este demonstrat experimental, până la
acest moment.
Să încercăm totuși să ne imaginăm această trecere prin porii nanodimen-
sionali creaţi de oligomerii de SP-B. În primul rând, trebuie să acceptăm că
ei constituie o zonă cu hidrofobie extremă, dacă SP-B se află în conformaţie
deschisă. În această situaţie, prin porii oligomerilor de SP-B pot trece doar
fosfolipidele. Dacă SP-B se află în conformaţie închisă, hidrofobia dispare, iar
grupările polare de suprafaţă conferă hidrofilie. În acest sens, prin simulări
moleculare, s-a dovedit că, din cele 14 resturi de arginină pe care le conţine
un dimer de SP-B, cinci dintre acestea interacţionează cu apa, fiind orientate
spre exteriorul moleculelor, în conformaţia închisă. Este deci foarte posibil ca
apariţia defectului în bistratul lipidic, cu internalizarea apei și a unor grupări
polare, să se producă doar atunci când SP-B se află în conformaţie închisă.
Din toate cele prezentate până acum, rezultă două variante teoretice de
transport al oxigenului prin porii SP-B: împreună cu fosfolipidele (în cazul confor-
maţiei deschise a SP-B) sau împreună cu apa (în cazul conformaţiei închise).
Cea de-a doua variantă este paradoxală, la prima vedere, în condiţiile în care
este cunoscută hidrofobia clasică a oxigenului.
Ce variantă „a ales” organismul?
Este greu de crezut că oxigenul traversează porii SP-B împreună cu
fosfolipidele, datorită riscului major de oxidare a acestora și, secundar, de
modificare profundă a funcţionalităţii lor. Nu trebuie pierdut din vedere că
oxigenul care ajunge în alveole este extrem de reactiv, aflându-se în formă
excitată energetic, obţinută prin interacţiunea cu câmpurile EM ordonatoare
din aer și sânge, exercitată mai ales în zonele de turbulenţă de la bifurcaţi-
ile căilor aeriene și sanguine. De asemenea, trebuie amintit că, încă din 1974
(Gaffney și McConnel), au fost dovedite proprietăţile paramagnetice și optice
ale straturilor fosfolipidice din orice membrană, adică posibilitatea lor de a
interacţiona/interfera cu câmpurile magnetice și electromagnetice. Aceasta
înseamnă că atât fosfolipidele, cât și oxigenul sunt paramagnetice, proprie
tate care favorizează inclusiv interacţiunea oxigenului cu fosfolipidele și atacul
oxidativ asupra acestora.
Rămâne varianta transferului împreună cu apa, provenită din hipofază,

posibil doar în condiţiile în care plasarea oligomerilor de SP-B (în conformaţie
închisă) în același strat de surfactant induce deschiderea localizată a stratului
și intrarea apei și a altor molecule polare.
Oscilaţia permanentă a SP-B între conformaţiile închisă și deschisă are
o importanţă fundamentală și pentru că, în acest mod, limitează pătrunderea
excesivă a oxigenului din aerul inspirat în structurile alveolo-capilare. Oxigenul
are acces doar când SP-B adoptă conformaţia închisă. Această limitare nu
împiedică însă oxigenarea sângelui cu o viteză foarte mare.
Oscilaţia permanentă a proteinei SP-B între conformaţia închisă și cea
deschisă conferă însă ingeniozitate și eficienţă unui mecanism molecular spec
taculos: aceeași proteină transportă alternativ fosfolipide și oxigen, evitând
contactul direct dintre acestea și oxidarea lipidelor. Cu certitudine, cele două
configuraţii moleculare diferă energetic, această diferenţă fiind cea care

impune tipul de moleculă atașată la SP-B.
La acest nivel al prezentării informaţiei biologice, se ridică iar întrebări

foarte importante.
De ce oxigenul, moleculă hidrofobă, „alege” o cale de transport comun
cu apa?
Cum reușește oxigenul să traverseze rapid straturile de surfactant și
hipofaza apoasă, în condiţiile limitărilor impuse de hidrofobia sa și a confor-
maţiei deschise a proteinei SP-B?
Oare întâmplător apa intră și iese rapid din crevasele create în bistratul
lipidic?
Pentru a avea o înţelegere mai profundă a lucrurilor, va trebui să abordăm,

în limitele cunoștinţelor fizico-chimice ale unui medic sau student în medicină,
descoperiri recente referitoare la proprietăţile nebănuite ale apei biologice,
considerate de unii cercetători cele mai importante din biologia ultimilor treizeci
de ani. Această abordare este obligatorie, pentru că structurile deja prezentate
în capitolele anterioare și caracteristicile lor funcţionale orientează spre un
fenomen fabulos: într-un fel sau altul, oxigenul alveolar (în accepţiunea clasică,
profund hidrofob) este preluat de hemoglobina sanguină printr-o succesiune
de mecanisme care implică apa.
FORMIDABILA MOLECULĂ DE APĂ

1. Proprietăţile electrice și magnetice ale apei
Apa este o moleculă polară, comportându-se ca un dipol electric, în care
sarcinile pozitive și negative sunt separate de „o lungime” a dipolului. Această
configuraţie permite stabilirea legăturilor între mai multe molecule de apă, mai
exact între regiunea pozitivă a unei molecule (atomii de hidrogen) și regiunea
negativă, ocupată de oxigen, a alteia. Acest proces continuă și cu alţi ioni, astfel
încât orice ion pozitiv sau negativ poate atrage și este atras de oxigenul sau de
protonii dintr-o moleculă de apă. Fenomenul poartă numele de hidratare.
Apa este concomitent un donor și un acceptor de hidrogen. Poate dona
doi atomi de hidrogen, iar oxigenul poate accepta, de la altă sursă, alţi doi atomi
de hidrogen.
Spaţial, molecula de apă este configurată ca un tetraedru cu patru braţe:
doi donori de hidrogen și doi acceptori de hidrogen. Structura este tipică
pentru gheaţă, în care toate tetraedrele de apă sunt legate între ele printr-o
reţea hexagonală. Hexamerul de apă este considerat forma de tranziţie între

clusterii de mici dimensiuni și structurile tridimensionale, constituite de clusterii
voluminoși. Din teorie cunoaștem că forma de cluster hexameric este cea mai
mică structură tridimensională, formată prin legături de hidrogen, cu stabilitate
energetică (energie minimă). Acești clusteri au dimensiuni care variază de la
nanometri la milimetri și pot fi vizualizaţi în microscopie electronică.
Fiind dipol, apa este și paramagnetică, adică are o sarcină magnetică și un
moment magnetic de dipol (reamintim că paramagnetismul este o proprietate
a substanţelor în care unii sau toţi atomii individuali, ionii sau moleculele au un
moment magnetic de dipol permanent).
Să nu uităm aspectul prezentat anterior: oxigenul este și el paramagnetic.
Pentru o înţelegere corectă, fiziologia respiraţiei nu poate face abstracţie de
paramagnetismul apei și oxigenului!
La orice interfaţă, inclusiv cea cu aerul atmosferic, apa are o tensiune de
suprafaţă, generată de legăturile dipol dintre molecule. Acest tip de polimerizare
conferă clusterilor de apă formaţi proprietăţi cristal-like, adică simetrie și ordine.
Clusterii de apă formează straturi de hidratare în jurul moleculelor biologice.
Pe de altă parte, orice moleculă posedă un pattern oscilator, o frecvenţă de
rezonanţă, care poate fi măsurată prin spectroscopie. Folosind analiza spectrografică,
s-a demonstrat că atât apa, cât și alte molecule dipol care formează clusteri pot să
interacţioneze cu alte structuri oscilatorii. Interacţiunea presupune rearanjarea
clusterilor, fenomen prin care aceștia intră în rezonanţă cu frecvenţa primită în
timpul interacţiunii.
În electronică, este cunoscut că informaţia este stocată în diferite structuri
de tip cluster. Conceptul fizic de informaţie nu are însă nicio legătură cu trans-
miterea IT de date și, cu atât mai puţin, cu transmiterea unor mesaje semantice.
În sens fizic, informaţia reprezintă o măsură a coerenţei sau a complexităţii
structurale a unui sistem. De asemenea, reprezintă modalităţile prin care
sistemul își menţine complexitatea structurală și funcţională, în pofida perma-
nentelor ameninţări ale proceselor entropice din lumea exterioară. Putem
spune că informaţia, în sens fizic și biologic, este modul prin care un sistem se
luptă cu entropia, adică este negentropia.
Așa cum în orice atom există o distribuţie neuniformă a sarcinilor electrice
(sarcinile pozitive în nucleu, cele negative la periferie), și moleculele prezintă
aceleași caracteristici. Distribuţia primară a sarcinilor într-o moleculă determină
proprietăţile sale fizice și chimice (capacitatea de legare, orientarea și poziţionarea
reciprocă). Când două molecule „își potrivesc” configuraţiile spaţiale, astfel încât
electronii lor de valenţă să atingă un minim al potenţialelor electrice, între cele
două se poate forma o legătură.
Variaţiile în timp ale distribuţiei sarcinilor electrice dintr-o moleculă generează:
• emisia unui câmp electromagnetic (CEM), cu anumite proprietăţi (polarizare,
distribuţie spaţială și direcţie);
• interacţiunea cu alte molecule;

• influenţarea undelor EM provenite din altă sursă.
Deci orice moleculă emite un câmp electromagnetic.

Interacţiunea undelor cu materia este posibilă doar prin redistribuirea
sarcinilor. Modificările structurale ale moleculelor implică schimbări de sarcină
și, consecutiv, modificări ale câmpului EM al moleculei. Acesta poate fi adevăratul
intermediar al interacţiunilor intermoleculare.
Apa lichidă prezintă multe proprietăţi speciale care se pot explica prin
densitatea extrem de mare a legăturilor de hidrogen, formate între dipoli. Una
dintre proprietăţi este mobilitatea foarte mare a protonilor și ionilor hidroxil în
lichid. Fenomenul a fost explicat prin mecanismul Grotthuss („proton jumping”),
prin care un proton în exces sau în deficit (o „gaură”) difuzează prin reţeaua
legăturilor de hidrogen dintre moleculele de apă sau din alte lichide cu legături
de hidrogen, prin formarea și ruperea concomitentă a legăturilor covalente
din interiorul moleculelor vecine. Astfel, se formează legături permanente de
hidrogen în sistemele formate dintr-un ion H3O+/OH- și o moleculă de apă.
2. Apa interfacială
În sistemele biologice, apa lichidă interacţionează nu numai cu solviţii
de mici dimensiuni, ci și cu suprafeţe extinse hidrofile sau hidrofobe, de tipul
proteinelor, acizilor nucleici, diferitelor organite sau membranelor celulare.
Studiile de dispersie neutronică inelastică și necoerentă, efectuate asupra mai
multor tipuri de celule și ţesuturi, sugerează că 20-30% din apa totală (intra- și
extracelulară) a acestor sisteme este o apă interfacială, adică este localizată
într-un strat de 1-4 nm, adiacent suprafeţei celulare. Restul de 70-80% este
apa „bulk”, nestructurată. La nivel nano, apa interfacială adiacentă suprafeţelor
hidrofile prezintă o vâscozitate de 2-106 ori mai mare decât forma „bulk”, în
timp ce apa din vecinătatea suprafeţelor hidrofobe nu are modificări semnifica-
tive de vâscozitate. Mai mult, apa localizată la mai mult de 1 nm de suprafeţele
hidrofobe prezintă mai puţine legături de hidrogen și se comportă mai mult ca o
apă de la interfaţa lichid-vapori decât ca o apă „bulk”.
Putem deci spune că apa din jurul unei suprafeţe hidrofile este organizată
în trei straturi concentrice: interfacială, semistructurată și „bulk”.
Oricum, apa biologică poate fi considerată ca fiind apă interfacială
(structurată), datorită faptului că nu există aproape niciun punct din organism
care să fie mult mai departe decât o fracţiune de micron de o suprafaţă.
Apa structurată, interfacială, interacţionează divers cu sistemele biologice:
- mărește conductibilitatea electrică a interfeţelor biologice, facilitând metabo-
lismul și menţinerea diferenţelor de potenţial electric la nivelul organitelor celulare;
- absoarbe, depozitează și emite energie electromagnetică, fenomene
care permit stocarea și transmiterea energiei și informaţiei;
- participă în termoliză;
- rezolvă problemele de aglomerare intracelulară și de auto-asamblare
moleculară, prin chiralitate și magnetizare.
Stresul exogen exercitat asupra apei interfaciale îi poate distruge structura,
iniţiind o serie de evenimente în spaţiile intra- și extracelular, care conduc spre
disfuncţii și boli neurologice, infecţioase, malignităţi și deces. Putem considera că
acesta este nivelul la care se declanșează boala. Modificările distructive se produc
mai întâi în interfaza apoasă, volumul din vecinătatea suprafeţei unei biomacromo-
lecule, unde am văzut că structura și proprietăţile apei sunt diferite faţă de cele ale
apei lichide nestructurate/„bulk”. („Interfaţa” înseamnă aria suprafeţei dintre două
faze, în timp ce „interfaza” este volumul regiunii înguste dintre două faze.)
Studiile efectuate au dovedit că apa interfacială are un aspect sticlos,
semicristalin, fiind considerată o fază diferită de apa lichidă obișnuită, motiv
pentru care a fost denumită Cea de-a patra fază a lui Pollack. Este caracterizată
esenţial prin coerenţa CEM emise de fiecare moleculă (coerenţa cuantică).
3. Teoria vidului fizic și teoria câmpului cuantic

Nici fizica clasică și nici cea cuantică nu au predicţionat coerenţa cuantică a
apei, dovedită în studiile asupra apei interfaciale. De ce? Aceiași cercetători (Del
Giudice, Preparata, Messori) care și-au pus această întrebare sunt și cei care au
dat răspunsul: în primul rând, pentru că au fost ignorate fluctuaţiile (oscilaţiile)
cuantice ale vidului fizic, precum și interacţiunea dintre materie și câmpul EM al
vidului fizic (vacuum electromagnetic field, VEMF). Toate acestea sunt descrise
de teoria câmpului cuantic (quantum field theory, QFT).
Ce este vidul fizic (cuantic)?
Este o noţiune cu totul diferită de cea a vidului tehnic. Dacă dintr-o incintă,
perfect izolată termic și electromagnetic de lumea înconjurătoare, se elimină
absolut tot conţinutul, în interiorul ei iau naștere spontan particule încărcate
electric, deci cuante ale materiei. Altfel spus, obţinerea vidului tehnic nu poate
„goli” cu adevărat un spaţiu. Ceea ce rămâne este vidul fizic (numit și cuantic,
pentru că generează cuante materiale), o structură ondulatorie, vibraţională, din
care ia naștere materia, care, la rândul ei, interacţionează permanent cu oscilaţiile
vidului cuantic. Acest câmp EM cuantic universal numit vid cuantic coexistă deci
cu materia, fiind prezent permanent în interiorul și în afara noastră.
4. Domeniile de coerenţă ale apei

Teoria câmpului cuantic (QFT) recunoaște explicit existenţa unui VEMF
(câmp electromagnetic al vidului fizic) extins care interacţionează cu materia,
precum și existenţa unor fluctuaţii cuantice ale energiei VEMF. Deci teoria
câmpului cuantic admite existenţa unor creșteri și scăderi periodice ale energiei
câmpului electromagnetic al vidului cuantic. Scăderile energiei VEMF se explică
prin captarea acestei energii de către materie, sub forma fotonilor (cuantele
câmpului electromagnetic). Fenomenul se produce și în sens invers, prin emisia

de energie de la materie către VEMF.
Primul exemplu clar a fost cel al deviaţiei Lamb: energia măsurată a unui
electron din jurul protonului unui atom de hidrogen este ușor mai scăzută
decât valoarea calculată teoretic, prin aplicarea teoriei atomice bazată pe forţe
pur statice. Deși această diferenţă este foarte mică, ea dovedește pierderea
de energie prin interferenţa CEM al electronului cu VEMF. Diferenţa obţinută
confirmă existenţa fluctuaţiei vidului cuantic (caracterul ondulator). Aceste
fluctuaţii sunt descrise prin teoria câmpului cuantic electrodinamic (QED), adică
acel câmp al interacţiunilor. Concluzionând, în cazul atomului de hidrogen,
apariţia deviaţiei Lamb este datorată interacţiunilor dintre curentul electric al
electronului care orbitează nucleul și fluctuaţia câmpului EM din spaţiul înconju-
rător (derivat din vidul fizic/cuantic primar).
Să recapitulăm: materia accesibilă simţurilor noastre și sistemelor conven-
ţionale de măsurătoare este „inundată” permanent de un câmp electromagnetic
primordial, care precede, generează materia și coexistă cu ea. Materia emite, la
rândul ei, câmp electromagnetic care interferează – adică schimbă permanent
informaţie – cu acest câmp cuantic.
Pentru un grup de particule, abordarea obișnuită este de a aplica deviaţia
Lamb fiecărei particule separat. Dacă acest lucru este corect pentru sistemele
cu densitate foarte joasă, cum ar fi gazele, în care distanţa dintre particule este
mai mare decât lungimea de undă a câmpurilor cuantice asociate sistemelor, în
cazul sistemelor dense (lichide și solide), lucrurile arată complet diferit. Când
particulele din lichide și solide absorb energie din VEMF, ele încep să oscileze
între două configuraţii, una excitată energetic și alta de minim energetic (stabilă).
Această teorie deschide fereastra spre înţelegerea tuturor interacţiunilor
dintre materie și CEM externe, nu doar către interacţiunile dintre materie și VEMF.
Toate particulele cuplate la aceeași lungime de undă a fluctuaţiilor (care
au aceeași oscilaţie cu un câmp EM extern) vor oscila în fază cu câmpul EM,
adică vor intra în coerenţă cu acesta. Este ca și cum sistemul de particule
„sechestrează” CEM în interiorul lui. La acest moment, se produce o tranziţie
de fază. Aceasta înseamnă că oscilaţiile coerente ale particulelor nu mai
necesită energie din exterior, devin stabile, iar particulele încep să se atragă
unele pe altele și să atragă din ce în ce mai multe alte particule, astfel încât, de
exemplu, gazul se transformă într-un lichid, adică execută o tranziţie de fază.
Pe măsură ce crește densitatea, sistemul devine un exportator net de energie,
deoarece starea coerentă stabilizată necesită o energie mult mai mică decât
starea necoerentă, bazală. Acest lucru se întâmplă deoarece un ansamblu de
molecule care interacţionează cu un CEM, deasupra unui prag de densitate
și sub un nivel critic de temperatură, dobândește o nouă stare de minimum
energetic. Această stare este diferită de cea convenţională, în care oscilaţiile
moleculare individuale nu sunt corelate, iar CEM rezonant este absent.
Această nouă stare de minimum energetic este un DOMENIU DE COERENȚĂ

(DC) care oscilează la unison și în acord cu CEM „sechestrat” în interiorul lui.
Procesul fizic poate fi sintetizat astfel: iniţial, sistemul se află în configura-
ţia în care toate particulele sunt independente, iar CEM este absent. Apoi, iese
din această configuraţie, condus de CEM aplicat, pentru ca, în final, să se situeze
într-o nouă configuraţie, rezultată prin interacţiunea cu CEM. Această interfe-
renţă cu CEM creează o stare de coerenţă, dacă atât CEM, cât și cel al materiei
au faze acordate și, mai mult, dacă frecvenţa CEM se întâmplă să fie egală cu
frecvenţa de oscilaţie a sistemului molecular. Prin urmare, moleculele și CEM
oscilează acordat.
CEM „sechestrat” în interiorul DC acţionează ca o capcană pentru moleculele
din jur, atrăgându-le, astfel încât densitatea moleculară din starea coerentă crește
până când atinge o valoare limită, de saturaţie, în care distanţa intermoleculară
atinge valoarea razei moleculare (nu mai există spaţiu liber între molecule).
Pentru o înţelegere mai adâncă:
Potrivit teoriei câmpului cuantic (QFT), cuantele câmpului (adică fotonii)
care coerentizează moleculele sunt componente ale sistemului, aflate pe același
nivel energetic ca și moleculele, și vor dispărea când sistemul este dezasamblat. În
QFT, interacţiunea este considerată un obiect, în egală măsură cu componentele
care interacţionează. Mai mult, prin legătura strânsă dintre molecule și câmpul care
le coerentizează, se generează noi particule elementare, numite cvasi-particule, iar
separaţia convenţională dintre materie și interacţiune dispare.
În explicaţiile oferite de QFT, rolul fundamental este jucat de o variabilă
fizică, numită faza Ф a câmpului (care nu trebuie confundată cu faza termodina-
mică). Faza Ф descrie ritmul oscilaţiei câmpului și, prin urmare, caracteristicile
ondulatorii ale sistemului.
Aplicând aceste date în biologie, semnalele externe EM pot fi amortizate
selectiv de ţesuturi, în funcţie de posibilitatea semnalelor de a fi sau nu în fază
cu oscilaţiile componentelor sistemului tisular. Potrivirea fazelor, adică rezonanţa,
acţionează ca un mecanism foarte selectiv, ca un fel de filtru care deosebește pertur-
baţiile externe de stimulii reali, care acţionează asupra sistemului, protejându-l pe
acesta de orice „zgomot de fond” perturbator sau de acţiuni intense, care, oricum,
nu sunt în fază cu oscilaţiile permise de dinamica intrinsecă a sistemului.
În stare de coerenţă, organismele vii pot interacţiona cu mediul în două
feluri diferite:
- Prin intermediul schimburilor energetice obișnuite, care echivalează cu
manifestarea forţelor reciproce. Acest mecanism de interacţiune se supune prin-
cipiului cauzalităţii, întrucât transferul energiei nu se poate face cu o viteză mai
mare decât viteza luminii.
- Prin partajarea fazei Ф cu alte sisteme biologice coerente, care conduce
la stabilirea unei rezonanţe cu acestea. Viteza fazei nu are o limită superioară și
poate depăși viteza luminii.
În domeniul coerenţei biologice, sănătatea unui organism depinde de

capacitatea sa de a-și constitui o fază coerentă bine definită, care să reziste tuturor
variabilelor imprevizibile din timpul vieţii. Când acest lucru se întâmplă, spunem
că acel organism are capacitatea de autoadaptare și, eventual, de autoreparare.
Capacitatea de autoapărare crește atunci când organismul are faza acordată cu
acea oscilaţie a mediului înconjurător la care este capabil să se conecteze.
În cazul unor boli severe, structura chimică a organismului poate să se
modifice atât de mult, încât nu mai este capabilă să rezoneze cu DC ale apei inter-
faciale; într-o astfel de situaţie, este depășită capacitatea de autoreparare, fiind
necesară o reparaţie chimică.
Giuliano Preparata, Emilio Del Giudice și colab. au demonstrat existenţa DC
ale apei și le-au descris ca pe o superpoziţie cuantică a două stări energetice ale
apei: una bazală, coerentă, și alta excitată, raportul dintre acestea fiind 0.87:0.13.
Astfel, apa lichidă este un sistem de două fluide, o fază coerentă (aprox. 40%
din volumul total, la temperatura camerei) și o fază necoerentă. În fază coerentă,
moleculele de apă oscilează între două configuraţii electronice, aflate în fază cu un
câmp electromagnetic (CEM) rezonant extern. Acest CEM este „sechestrat” în DC
ale apei și produce potenţiale electromagnetice prin care este reglată faza întregului
sistem, care, la rândul său, generează atracţii selective între moleculele soluţiei.
Potrivit acestei descrieri, un DC poate fi înţeles și ca o cavitate, o cutie de
rezonanţă generată de un CEM, a cărei mărime este chiar lungimea de undă a
CEM sechestrat. Cuanta CEM, fotonul, este cumva „încetinit” în DC, căpătând
o masă imaginară. De aceea, frecvenţa CEM din DC ajunge să fie mult mai mică
decât frecvenţa aceluiași CEM liber. Este ca și cum CEM „primește amprenta”
materiei care îl „sechestrează”, adică amprenta apei din DC.
În interiorul unui singur DC (cu diametrul estimat experimental la
aproximativ 100 nm), moleculele de apă oscilează între starea bazală și cea
excitată, în apropierea potenţialului de ionizare a apei acest domeniu conţinând
aproape un milion de electroni aproape liberi. Termenul de electron aproape
liber semnifică starea excitată energetic a electronului, în care el se îndepărtează
semnificativ de nucleul atomic.
Faza necoerentă (apa „bulk”) include molecule de apă aflate în starea
bazală (cum se observă în faza gazoasă). Faza coerentă presupune existenţa
unor clusteri mari, în care moleculele de apă interacţionează coerent cu un
CEM extern. Între clusteri și apa necoerentă se găsesc molecule de apă aflate
într-o stare de ordine intermediară, cu densitate mai mare. Datorită stratului
intermediar de apă, CEM externe „reţinute” în faza coerentă sunt „amortizate”,
adică vor fi doar „ușor resimţite” în faza necoerentă. Deoarece apa coerentă
este o apă excitată, cu electroni aproape liberi, ea poate transfera ușor acești
electroni spre moleculele de la suprafaţă.
Atenţie! CEM externe „sechestrate” în domeniile de coerenţă ale apei sunt
emise, în primul rând, din structurile intracelulare și extracelulare ale organismului.
Toate învelișurile biologice, de la o singură membrană celulară până la

ţesuturile epiteliale (inclusiv alveolele), conţin această fază apoasă coerentă
într-o stare lichid-cristalină sau sunt perfuzate de ea.
DC ale apei, spre deosebire de alte specii moleculare, sunt predispuse
la a da naștere unui mare număr de stări excitate. În consecinţă, se atinge un
nivel superior de coerenţă, generat de oscilaţia colectivă a tuturor DC ale apei
între două configuraţii proprii: o coerenţă între DC, numită supercoerenţă, care
face să crească cu o zecime de micron dimensiunile DC elementare ale apei, cu
microni cele ale celulelor, cu centimetri cele ale organelor.
Să reţinem deci: într-un DC, moleculele de apă oscilează la unison, coerent,
dar există și o stare superioară de coerenţă, a mai multor DC, numită supercoerenţă.
Dată fiind pluralitatea nivelurilor excitate ale DC, este posibil ca ele să intre în
rezonanţă cu diferite trepte energetice ale „zgomotului” energetic de fond, din care
să extragă cantităţi mici de energie. Această energie este transferată electronilor
de valenţă ai moleculelor de apă din DC, astfel încât electronii trec în stări excitate
energetic, adică DC se transformă în vortexuri coerente de electroni aproape liberi.
De ce se utilizează termenul de vortex electronic?
Vortexurile electronice sunt electroni liberi care posedă moment orbital
angular, o proprietate a fotonilor și electronilor, dar și a planetelor și sateliţilor
care derulează o mișcare rotaţională pe o orbită. Toate aceste structuri emit un
front de undă de formă spiralată.
Fig. 11. Reprezentarea artistică a vortexului electronic. Momentul angular de spin este
reprezentat prin liniile subţiri albastre, iar momentul angular orbital, sub forma spiralei roșii.
Curenţii de densitate de probabilitate sunt liniile subţiri roșii (Larocque, H., & Karimi, E. (2017).
A new twist on relativistic electron vortices, Physics, 10, 26)
Deci fiecare vortex electronic este o mișcare rotaţională (de spin) a

unor particule încărcate electric. Această mișcare dă naștere unui moment
magnetic, care, la rândul său, se aliniază cu câmpul magnetic ambiental, care
poate fi chiar câmpul magnetic terestru.
Fig. 12. Vortexuri electronice (Greenshields, C., et al. (2012). Vacuum Faraday effect for
electrons. New Journal of Physics, 14(10), https://doi.org/10.1088/1367-2630/14/10/103040)
Durata de existenţă a acestor vortexuri poate fi foarte mare (zile, săptămâni,

luni), pentru că, datorită coerenţei, frecarea internă este zero, nu sunt coliziuni, iar
DC nu pot pierde energie sub formă de căldură. Datorită duratei lungi a acestor
excitaţii, este posibil ca un mare număr de vortexuri să se acumuleze în DC.
Prin urmare, vortexurile nu se pot anula unul pe celălalt, ci intră în coerenţă,
fiind capabile să transforme energia ambientală de joasă calitate (cu entropie
mare) în energie coerentă, de înaltă calitate (cu entropie joasă – negentropie).
Această negentropie excită electronii moleculelor din jurul DC, așa cum a predic-
ţionat Szent-Györgyi.
Fenomenul se produce la temperatura normală a corpului și se însoţește
de fluctuaţii ale densităţii zonelor dominante, cu entropie scăzută și coerente, prin
alternanţa cu zone mai puţin frecvente, incoerente și cu entropie crescută. Este clar
că zonele dominante sunt, de fapt, DC sferice (cu diametrul estimat de aproximativ
100 nm), formate din clusteri de molecule de apă, care oscilează cuantic la unison,
în fază, cu CEM auto-sechestrat în aceste domenii, formând o endoplasmă. DC pot
fi activate să colecteze energie de slabă calitate din mediul înconjurător și, prin
excitarea vortexurilor coerente ale electronilor aproape liberi, să o transforme
în energie de joasă entropie, care să fie apoi descărcată la exterior, fără pierderi
termice. Energia fluctuaţiilor termice este astfel transformată în energia stării de
supercoerenţă. Supercoerenţa biologică, care se întinde în toate DC din apă, poate
fi considerată una dintre cele mai importante caracteristici ale stării de sănătate.
5. Zonele de excludere ale apei interfaciale

Am prezentat anterior modul în care apa interfacială formează straturi
coerente (DC) în jurul tuturor moleculelor polare și cum aceste DC se coerentizează
între ele, cu apariţia supercoerenţei, extinsă pe regiuni mult mai mari. Nu este
însă unicul comportament spectaculos cu care ne surprinde apa.
În această fază particulară de manifestare cuantică (coerenţa oscilatorie), apa
se organizează într-un mod particular, în apropierea suprafeţelor hidrofile încărcate
electric. Se constituie un strat special, numit zona de excludere (ZE), deoarece
exclude solviţii. ZE pot fi înţelese ca ansambluri de DC, cu rază mare de acţiune.
Spre deosebire de apa nestructurată, care este neutră, o zonă de excludere
a apei interfaciale este întotdeauna încărcată electric. În experimentele
efectuate in vitro, s-a demonstrat că, dacă o ZE a apei interfaciale este aproape
de o suprafaţă cu o sarcină netă negativă, se va încărca și ea negativ, la fel cum
va prelua sarcinile pozitive de la o suprafaţă încărcată pozitiv.
Această dispoziţie a sarcinilor electrice din imediata vecinătate a unei
suprafeţe hidrofile dă naștere unor „ecouri” spre periferia zonei de excludere.
Atunci când ZE a apei interfaciale devine negativă lângă o suprafaţă încărcată
negativ, sarcinile pozitive (protonii) se plasează pe versantul opus al ZE, cel
orientat spre apa nestructurată. Din contră, dacă ZE a apei interfaciale este
încărcată pozitiv, sarcinile negative se dispun pe versantul orientat spre apa
nestructurată. Este deci foarte surprinzător că nu au fost detectate sarcini
electrice opuse în interstiţiul dintre suprafaţa unei molecule hidrofile (asimilată
unui solid) și moleculele adiacente de apă interfacială. Această observaţie
sugerează că atracţia apă-solid, care stă la baza hidrofiliei unei suprafeţe, nu
este produsă de forţele electrostatice dintre perechile izolate de particule,
ci de o atracţie colectivă, declanșată de coerenţa cuantică electrodinamică a
domeniilor de coerenţă, adică de supercoerenţă.
Fig. 13. Zonele de excludere (Seneff, S., et al. (2015). A novel hypothesis for atherosclerosis
as a cholesterol sulfate deficiency syndrome. Theoretical Biology and Medical
Modelling, 12(1), 9, https://doi.org/10.1186/s12976-015-0006-1)
Anecdotizând fenomenele, putem constata existenţa unui „mimetism

electrostatic” al apei din ZE, dictat de încărcarea electrică a suprafeţei hidrofile
pe care ea se „mulează”. Acest comportament sfidează legile generale ale elec-
trostaticii: sarcinile electrice de același semn, în loc să se respingă, se atrag.
Cum s-ar putea explica acest fenomen?
Pentru a înţelege, trebuie să acceptăm că fenomenele nu mai pot fi abordate
acum la nivelul cuplurilor izolate de particule, încărcate cu sarcini electrice de
același semn sau de semn opus. Este vorba de existenţa unor domenii energetice
extinse mult în afara unui singur cuplu de sarcini, domenii în care se manifestă
coerenţa câmpurilor acestor particule. Fiecare particulă emite un câmp, un
vortex energetic, care se coerentizează cu cele vecine. La baza atracţiei colective
stă faptul că vortexurile energetice de același sens se atrag, în timp ce vortexurile
de sens opus se resping. În loc de vortexuri, poate fi folosit termenul de câmpuri
de torsiune.
Explicând fenomenele într-o altă armonică, în situaţia suprafeţelor hidrofile
încărcate electric, există o diferenţă: sarcinile lor (electroni sau protoni) sunt
legate covalent de suprafaţă și atunci când sarcinile de același semn din apa inter-
facială „se apropie”, sarcinile superficiale ale moleculei hidrofile nu pot să se
deplaseze în direcţie opusă, ci doar vibrează. Apa interfacială preia aceasta
vibraţie, generându-se o vibraţie colectivă a sarcinilor suprafeţei hidrofile și apei
interfaciale, care, la un moment dat, poate deveni coerentă, prin respectarea prin-
cipiului de minimizare energetică.
Comportamentul spectaculos al moleculelor de apă din DC/ZE justifică
anumite caracteristici funcţionale greu de anticipat înainte de descoperirea
acestor fenomene:
- capacitatea de a genera și de a reţine electroni excitaţi aproape liberi, a
căror energie de înaltă calitate este stocată ca rezervă energetică;
- capacitatea de a induce o excitaţie electronică și protonică de lungă
durată și pe lungă distanţă a unor specii moleculare, făcând posibilă activarea
lor selectivă și atracţia reciprocă;
- capacitatea de a transforma vibraţiile mecanice (fononii) din mediu în
cuante de energie electromagnetică (fotonii) și invers (efectul piezoelectric).
Vibraţiile coerente mecanice (fononii) ale celulelor vii sunt măsurate prin
microscopia de forţă atomică în domeniul frecvenţelor acustice. Frecvenţele
vibraţiilor mecanice și cele ale câmpului EM generate de o celulă sunt egale.
Proprietăţile ZE au fost intens cercetate de Pollack și colab., prin utilizarea
coloranţilor dizolvaţi în apă. La limita dintre lichid și pereţii vasului, s-au constatat
zone extinse în care colorantul a fost împiedicat să intre (ZE), deoarece peretele
era o suprafaţă hidrofilă. Adâncimea ZE este de câteva sute de microni (până la
500 µm), mult mai mare decât în studiile convenţionale efectuate asupra apei
lichide. În modelele teoretice convenţionale, Buch și colab. au ajuns la rezultatul
că straturile interfaciale conţin aproximativ 60 de molecule de apă, a căror

grosime totală nu poate depăși câteva sute de Å, cu patru ordine de mărime mai
mici decât ZE observate experimental.
Cercetările efectuate au demonstrat proprietăţi fizice uimitoare ale apei
din ZE:
- apa interfacială din ZE are o vâscozitate de aproximativ 10 ori mai mare
decât a apei lichide, manifestându-se ca o structură de tip cristalin;
- între apa interfacială din ZE și apa lichidă vecină există o diferenţă de
potenţial de până la 200 mV. Astfel, cuplul apă interfacială din ZE – apă lichidă
funcţionează ca o pilă redox. Această proprietate a apei din ZE ar putea explica
sursa excitaţiilor electronice;
Ce este o pilă redox?
Pila redox (de combustie) este un sistem electrochimic care convertește
energia chimică în energie electrică. O pilă de combustie are un anod, un catod și
un electrolit. Combustibilul este situat la anod, iar la catod se află oxidantul. Pila
consumă combustibilul de la anod, prin oxidare electrochimică, generând curent
electric continuu de joasă tensiune.
Oxigenul din aer, necesar arderii combustibilului, este ionizat la catod.
Ionii migrează apoi în electrolit pentru a ajunge la anod, unde se produce
oxidarea combustibilului.
Fig. 14. Schema de principiu a unei pile redox (Wikipedia)
- atunci când suprafaţa hidrofilă este încărcată negativ, protonii sunt

împinși spre periferie și se concentrează la limita dintre ZE și apa lichidă;
- ZE prezintă un vârf de absorbţie a apei la 270 nm, emiţând fluorescenţă
când este excitată cu această lungime de undă;
- aplicarea luminii asupra ZE, mai ales a radiaţiei IR (infraroșu), mărește

dimensiunile acestui strat. Atât această proprietate, cât și cea anterioară dovedesc
comportamentul optic al apei din ZE, altfel spus, capacitatea apei de a schimba
informaţie cu CEM, lumina nefiind altceva decât un câmp electromagnetic;
- ZE nu pot găzdui solviţi, motiv pentru care au și primit acest nume.

6. Forţa motrice a curenţilor protonici și rolul lor în menţinerea fluxurilor
lichidiene biologice
Cei mai mulţi dintre noi am fost familiarizaţi cu existenţa curenţilor electrici
generaţi prin deplasările dirijate ale electronilor. Există însă și curenţi protonici.
Pentru mulţi dintre cercetători, cea mai importantă descoperire din
ultimii treizeci de ani este prezenţa unor proprietăţi cuantice ale apei la
temperaturi ambientale și faptul că apa constrânsă în nanospaţii este atât
cuantic coerentă, cât și semiconductoare de protoni, prin delocalizare
cuantică. Aceasta înseamnă că un proton excitat poate fi simultan în două
locuri (delocalizat), de-a lungul axei O-H • • • O, conectând legătura covalentă
hidroxil a moleculei de apă donor cu legătura de hidrogen a moleculei de apă
acceptor. Este ca și cum cele două legături devin entanglate, adică nu mai pot
fi separate cuantic. Cu alte cuvinte, protonul excitat poate fi găsit simultan la o
distanţă de oxigenul stâng din legătura covalentă O-H și la aceeași distanţă de
oxigenul din dreapta, astfel crescând probabilitatea transferului de protoni. În
acest mod, este abandonată abordarea clasică, potrivit căreia ionii difuzează
într-un cristal ionic prin defectele punctuale.
S-a elaborat astfel un nou scenariu pentru superconductibilitatea și
superfluiditatea la presiuni ambientale: atât protonii, cât și electronii pot
călători „neobstrucţionaţi” la temperatura camerei, prin straturile cristaline
de apă nanodimensionale.
Descoperirea este de o importanţă covârșitoare: dacă superconductibili-
tatea și superfluiditatea sunt proprietăţi dovedite la anumite materiale, doar
la temperaturi apropiate de zero absolut, iată că apa coerentă din nanospa-
ţiile biologice prezintă aceleași manifestări la temperatura organismului, chiar
dacă este înconjurată de apa nestructurată, browniană (bulk).
Să fie superconductibilitatea și superfluiditatea apei din nanospaţiile

proteinelor surfactant și alveolare proprietăţile care asigură schimburile de
gaze respiratorii? Oare aceste schimburi presupun trecerea fizică a moleculei
de oxigen sau doar transferul cuantic al electronilor de valenţă ai acestuia?
Curenţii protonici și gradientele de concentraţie se regăsesc în toate

sistemele biologice și au roluri esenţiale în numeroase procese biochimice.
Cel mai izbitor exemplu este cel al fosforilării oxidative mitocondriale, în care
gradientele protonice servesc ca mijloace de transport al energiei rezultate din

oxidarea glucozei în ciclul Krebs spre molecula de ATP.
Conform teoriei chemiosmotice a lui Peter Mitchell (1961), pentru care a
fost și distins cu premiul Nobel, sistemele vii utilizează gradientele de protoni
pentru a obţine energie potenţială prin tensiune electrostatică. Ele sunt încărcate
electric, prin acumularea protonilor pe o parte a membranei, și se descarcă, prin
eliberarea protonilor spre cealaltă parte. Protonii sunt transportaţi de-a lungul
membranelor prin proteine membranare specifice, numite pompe protonice.
Acestea împing protonii împotriva gradientului, utilizând o sursă energetică
externă, cum ar fi oxidarea alimentelor sau absorbţia luminii solare. Ei sunt apoi
reintroduși, cu ajutorul unei alte enzime membranare, numită ATP sintaza, care
folosește energie pentru a forma ATP, compusul energetic universal pentru toate
activităţile biologice. Se consideră că protonii sunt conţinuţi în soluţia apoasă
nestructurată, aflată de-o parte și de altă a membranei, astfel încât diferenţa
de concentraţie dintre cele două compartimente este cea care direcţionează
sinteza ATP.
Teoria chemiosmotică a lui Mitchell a avansat ideea că sinteza ATP este
dirijată de gradientul electrochimic de protoni stabilit între două compartimente
celulare, separate de o membrană biologică. Acest gradient electrochimic (ΔμH+),
care este exprimat și ca forţa motrice protonică, este generat frecvent prin
transportul electronic cuplat cu translocarea protonilor de-a lungul membranelor
biologice. Fluxul protonic poate fi atunci înţeles ca acel fenomen intermediar care
conectează fluxul electronic propagat de-a lungul lanţului respirator cu sinteza de
ATP, în moleculele de ATP sintază, de la nivelul membranei interne mitocondriale.
Această enzimă are un rol esenţial bioenergetic, disfuncţia sa fiind implicată în
apariţia cancerului, bolilor neurodegenerative și a altor patologii (vezi și Analogii...
fractali... simboluri).
Conform ecuaţiei Mitchell, forţa motrice protonică este, de fapt, un
potenţial termodinamic care are două componente: o componentă electrică,
Δψ, care este diferenţa de potenţial electric transmembranar, și o componentă
chimică, ΔpH, care este gradientul concentraţiei de protoni dintre cele două faze
de apă (considerată nestructurată), separate de membrană.
Abordarea cuantică actuală completează teoria lui Mitchell și aduce o
nouă lumină, bazată în mare parte pe eliminarea hazardului. De ce hazard?
Rata transportului protonic este semnificativ crescută atunci când protonii
difuzează de-a lungul suprafeţei membranare (difuzie bidimensională), în loc
să o facă prin soluţie (difuzie tridimensională). Această rată de transport este
determinată de diferenţa fundamentală dintre cele două tipuri de difuzie. În
tridimensional, un proton aflat la distanţă mare de ţinta lui, să zicem la intrarea
într-o pompă protonică membranară, va avea o șansă foarte mică să fie „prins”
de ţintă (pompa). În bidimensional, probabilitatea ca protonul să fie „prins” este
de 100%. Astfel, în loc de difuzie aleatorie (prin hazard) tridimensională, protonii

„ţopăie” de-a lungul moleculelor de apă aliniate pe suprafeţele membranare
(așa cum se întâmplă în matricea de cristal lichid a apei coerente din DC/ZE),
fenomenele de transport protonic fiind foarte rapide. Astfel, „constrângerea”
apei în nanospaţiile interfeţei cu moleculele biologice conduce la excitaţia ei și
la delocalizarea protonilor, facilitând major conducerea acestora.
Caracteristicile transferului protonic:

• Este implicat în reglarea reacţiilor enzimatice metabolice intracelulare,
care sunt predominant de natură redox.
• Curenţii protonici pot să se propage ușor, atât prin matricea extracelu-
lară, cât și conectat, în interiorul fiecărei celule, prin canale de protoni.
• Curenţii protonici se pot propaga de la cel mai localizat sector intracelular
până la nivelul întregului organism.
• Protonii (forţa reducătoare) dau un impuls energetic acolo unde este nevoie.
• Protonii se pot deplasa de-a lungul membranei interne mitocondriale,
prin stratul de apă interfacială, de la citocromii lanţului electronic la ATP sintază.
Dar curenţii protonici și gradientele de concentraţie a protonilor joacă un
rol esenţial și pentru că pot „mima” o pompă care transformă orice flux lichidian
legat de colagen într-un sistem de flux lichidian autodirecţionat. Acesta este un
flux direcţionat de lumină (câmp electromagnetic). Cum se întâmplă acest lucru?
Știm acum că zonele de excludere ale membranelor celulare sunt sisteme
formate din două componente materiale (compușii hidrofili și stratul de apă interfa
cială) și un câmp electromagnetic cu energie radiantă (câmp electromagnetic
cu emisie variabilă, de la zona infraroșu până la ultraviolet). Pe de altă parte,
membrana celulară este și zona de joncţiune între proteinele citoscheletale și
ţesutul conjunctiv al matricei extracelulare. Interpretând fractalic acest fenomen,
membrana celulară este zona de joncţiune dintre două „ierarhii” consecutive,
care au rolul de a conecta structurile intra- și extracelulare. Proteinele citos-
cheletale, proteinele membranare și proteinele matricei extracelulare, în care
predomină colagenul, sunt materiale hidrofile. Ele au o densitate caracteristică
a electronilor și protonilor pe suprafeţe. Aceste particule generează curenţi
electronici și protonici atunci când suprafeţele hidrofile cărora le aparţin și
apa asociată vin în contact cu energia unui CEM extern (mai ales lumina, cu
emisii de la IR la UV). Cel mai frecvent, acest câmp extern provine din emisia
permanentă a biofotonilor, proces care însoţește reacţiile biochimice celulare.
Fenomenele sunt cert dovedite experimental de peste cincizeci de ani, dar
cele mai cunoscute experimente sunt cele efectuate de Fritz-Albert Popp, care
au certificat că emisiile de lumină biologică se situează mai ales în domeniile
ultraviolet și infraroșu.
Colagenul este cea mai abundentă proteină din organism și formează

mezofaza cristalelor lichide (cristalele lichide sunt stări sau faze intermediare
ale materiei, între cristalele solide și lichide, de unde și termenul de mezofază).
Este proteina principală a matricei extracelulare și a ţesutului conjunctiv și, prin
abundenţa ei, poate conferi întregului organism comportamentul de cristal
lichid. O astfel de structură cristalină triplu spiralată facilitează apariţia coerenţei
colective de scurtă și lungă distanţă. Adică reușește să unifice vibraţional și
funcţional toate treptele ierarhice structurale ale organismului, într-o spirală care
pornește de la structurile intracelulare, se extinde la matricea extracelulară, apoi
la ţesutul conjunctiv al organului respectiv, terminându-se cu pielea, articulaţiile și
musculatura (vezi și Caracteristicile histologice ale interstiţiului pulmonar).
Argumente:
Colagenul de tip I este prototipul colagenului și este forma cea mai abundentă.
Se află în tendoane, piele, peretele vascular, ţesutul osos și dinţi. Una dintre cele
mai interesante caracteristici fizice ale colagenului este asocierea apei biologice.
Majoritatea legăturilor de hidrogen din structura sa sunt mediate de apă. Lanţurile
de apă asigură formarea legăturilor de hidrogen între grupări carbonil din același
lanţ sau din lanţuri diferite ale triplului helix al colagenului, precum și între grupările
hidroxil ale hidroxiprolinei și grupările carbonil din același lanţ sau din lanţuri diferite.
Numărul moleculelor de apă implicate în legarea a două grupări variază de-a lungul
spiralei. Punţile de apă sunt decisive pentru conectarea spiralelor triple de colagen
adiacente și pentru menţinerea spaţiilor intermoleculare.
Reţeaua de legături de hidrogen este prezentă și în apa interstiţială. O
moleculă de apă se leagă de alte patru molecule de apă, ilustrând reţeaua tridi-
mensională de legături de hidrogen din apa interfacială a colagenului. Această
apă structurată asociată colagenului este înalt ordonată, ca o singură fază, în
orice moment. Experimente din anii 1970 dovedesc transportul protonilor prin
colagen, iar cercetări de la finele anilor ’80 confirmă capacitatea colagenului
de a interacţiona cu fotonii dintr-un CEM exterior moleculei. Rezultatul acestei
interacţiuni este emisia din colagen a unor noi fotoni, cu energie dublă, astfel
încât frecvenţa lor se dublează, iar lungimea de undă se înjumătăţește.
O altă serie de experimente celebre actuale, efectuate asupra lanţurilor
de apă înalt ordonate, urmărește comportamentul acestora la contactul cu
nanotuburi de carbon, cu diametrul sub 5nm. Astfel, echipa lui Pollack a putut
să vizualizeze ZE ale apei din interiorul unor nanotuburi hidrofile din Nafion,
imersate într-o suspensie apoasă microsferică de gel și supuse unui anumit
fascicul luminos. Filmările realizate au evidenţiat un flux stabil al microsferelor
de gel și al apei de-a lungul interiorului nanotubului, așa-numitul flux auto-dirijat.
Lumina direcţionează acest flux, iar creșterea intensităţii fasciculului luminos
induce creșterea vitezei fluxului de apă de până la patru ori. Astfel, fenomenul
de dirijare prin lumină a fluxului este general.
Atenţie! În locul microsferelor de gel pot fi protoni, iar în locul nanotu-

burilor de Nafion poate fi orice structură nanotubulară hidrofilă din organism.
S-a mai constatat că fluxul protonic este o consecinţă a creșterii dimen-
siunilor ZE. Acești protoni se localizează în zona centrală a tubului. Atunci când
începe fluxul, o apă suplimentară este aspirată din capătul opus al tubului,
perpetuându-se procesul de curgere.
Fig. 15. Fluxurile auto-direcţionate au fost evidenţiate în Nafion și în alte tuburi hidrofile
imersate în apă. Fluxul intratubular este generat când apa vine în contact cu suprafeţele
hidrofile ale tubului. Caracteristicile fluxului au fost studiate în tuburi de mărimi diferite,
expuse unor fascicule luminoase de intensităţi și lungimi de undă diferite. Rezultatele
obţinute conduc la ipoteza că fluxul este condus de o mare concentraţie de protoni care se
acumulează în interiorul tubului și care creează un gradient axial de protoni, între interiorul
și exteriorul acestuia. De asemenea, s-a demonstrat un flux mai rapid sub incidenţa luminii,
mai ales în domeniul UV, ceea ce a ridicat ipoteza potrivit căreia generarea protonilor
este indusă de lumină. (Rohani, M., & Pollack, H.G. (2013). Flow through Horizontal Tubes
Submerged in Water in the Absence of a Pressure Gradient: Mechanistic Considerations.
Langmuir, 29(22), 6556-6561. https://doi.org/10.1021/la4001945)
Acest experiment generează implicaţii cu semnificaţie uriașă:

Zonele de excludere ale lui Pollack „dezvăluie” că energia radiaţiilor în
IR/UV, provenite atât din lumina externă organismului, cât și din biofotonii
rezultaţi din biochimia metabolică, poate să transforme simplele tuburi

hidrofile și vasele (arterele, venele, capilarele, ductele limfatice, tubulii renali,
glandele sudoripare, ureterele, canalele lacrimale, trompele lui Eustachio,
ductele alveolare, ductele biliare, sistemul fluxului LCR, axonii) în echivalente
ale pompelor mecanice fără motor, adică în sisteme de flux lichidian autodirijat.
Toate aceste tuburi și vase, la fel ca orice alt sistem de flux lichidian
legat de colagen, necesită pompe, pentru ca lichidele din interiorul lor să
se deplaseze activ. Pentru sânge și lichidul cefalorahidian, pomparea este
asigurată de cord, precum și de activitatea contractilă a musculaturii striate și
netede, dar eficienţa acestor pompe ar scădea dramatic fără contribuţia activă
a sistemului de flux lichidian auto-direcţionat, generat de curenţii protonici și
de gradientele de concentraţie.
Pentru tuburile reprezentate de căile respiratorii de calibru mic, pomparea
este asigurată de alternanţa mișcărilor inspir-expir.
Dacă excludem deci acţiunea mecanică exercitată de musculatura
striată și netedă, principala forţă motrice pentru orice sistem biologic de flux
lichidian este reprezentată de curenţii protonici și gradientele de concentra-
ţie care se generează transmembranar și în structurile conjunctive de colagen
atașate membranelor. Această forţă este supusă legilor electrodinamicii, care
controlează permanent zonele de excludere și domeniile de coerenţă. Astfel,
curenţii protonici și gradientele de concentraţie transmembranare produc
efecte în cascadă, atât la nivel sub-celular, celular și tisular, cât și la nivel de
organ sau sistem.
Cazul sistemului de flux auto-dirijat al circulaţiei sanguine constituie un
exemplu: eritrocitele circulă în centrul vaselor, fiind excluse de la periferie.
Această caracteristică este de mult timp cunoscută și a fost explicată doar prin
mecanisme hidrodinamice. Dovezile actuale sugerează însă implicarea curenţilor
protonici din ZE și a gradientelor de concentraţie. Vasele de sânge conţin proteine
hidrofile, care structurează apa și formează starea gel-like a ZE. Ionii negativi
(vortexurile de excitaţie ale electronilor aproape liberi) propulsează protonii spre
periferia ZE, adică spre mijlocul vasului și direcţionează fluxul. Odată ce plasma
sanguină este structurată, sarcina electrică negativă, adică potenţialul Zeta al
eritrocitelor intravasculare, le organizează și împiedică formarea agregatelor.
SĂ REVENIM…
După atâtea informaţii uluitoare și bulversante pe care ni le oferă des-
coperirile știinţifice ale ultimelor decenii, să ne întoarcem la Marea Călătorie
„iniţiatică” a oxigenului din aer spre sânge și să încercăm să „legăm” între ele
informaţiile spectaculoase descrise mai înainte. Mecanismele pe care le propun
reprezintă o abordare originală, pentru care am ales o prezentare care urmează

majoritar succesiunea anatomică a structurilor alveolo-capilare.
Din cele expuse anterior, devine acum clar că această călătorie se va
realiza tot timpul facilitat, prin „firicelele” de apă structurată, care realizează
un continuum între toate structurile hidrofile, pornind din mediul extracelular,
trecând prin membrane și ajungând apoi în cele mai mici unghere intracelu-
lare. Cu riscul unei repetiţii sâcâitoare, trebuie reamintit paradoxul transformat
de organism într-un mecanism cu o eficienţă uluitoare: transportul oxigenului
hidrofob este asigurat de apa coerentă.
Oxigenul, esenţa vieţii, va trece mai întâi prin domeniile de coerenţă și
zonele de excludere ale apei interfaciale din jurul proteinelor surfactant SP-B,
știut fiind că, prin suprapunerea oligomerilor de SP-B, se creează nanocanale
care asigură circulaţia apei prin straturile de surfactant. Atenţie, însă! Trecerea
oxigenului este posibilă doar când SP-B se află în conformaţie închisă, cu
grupările hidrofobe internalizate în miezul moleculei și cu cele hidrofile ale
argininei orientate spre exterior. Doar prin legăturile de hidrogen create între
unele resturi de arginină și apă SP-B poate atașa stratul interfacial de apă.
Oxigenul va trece apoi prin hipofaza apoasă, adică prin stratul nanodimen-
sional de apă, plasat între surfactant și membrana celulelor epiteliale alveolare
tip I.
Zonele paralele de bifurcaţie, arteriale și bronșice, repetate la scară din
ce în ce mai mică, nu au doar rolul de a asigura un bun amestec în cele două
fluide, ci și pe acela de a acorda fazele câmpurilor electromagnetice emise de
aer și de componentele polare sanguine. În urma coerentizării vortexurilor
electromagnetice aerian și sanguin, ele pot să transforme energia ambientală,
de joasă calitate (cu entropie mare) în energie de înaltă calitate (cu entropie
mică). Mai mult, aceste câmpuri permit și blocarea accesului moleculei de
azot, care, fiind diamagnetică, nu poate intra în rezonanţă cu ele.
Energia de joasă entropie poate fi cedată cu ușurinţă, atât electronilor
nepereche, cu spin paralel, ai oxigenului, cât și electronilor aproape liberi ai apei
din DC și ZE din imediata vecinătate a suprafeţelor hidrofile proteice. Electronii
oxigenului și apei din domeniile de coerenţă trec într-o stare energetică excitată,
coerentizându-se. Această energie poate fi apoi transferată, prin rezonanţă,
apei din nanostratul care învelește celulele epiteliale. Rezultatul va fi instalarea
supercoerenţei între domeniile de coerenţă interfaciale ale proteinelor surfactant
SP-B și domeniile de coerenţă interfaciale ale celulelor epiteliale alveolare de tip I.
Aceste oscilaţii coerente vor fi preluate ușor de structurile membranare
proteice hidrofile ale acestor celule, „brăzdate” de caveole. Caveolele fac legătura
între polul apical, alveolar, al celulei epiteliale și cel orientat spre membrana
bazală. Să ne reamintim că, de fapt, caveolele sunt invaginări membranare, care
sunt traversate de un mare număr de receptori, enzime și canale ionice. Toate
aceste structuri proteice sunt hidrofile, deci prezintă obligatoriu DC și ZE ale apei
interfaciale asociate. Cu certitudine, aceste proteine caveolare și apa interfa-
cială asociată vor intra în rezonanţă cu regiunile similare din jurul conformaţiei
închise a SP-B și din nanostratul periepitelial, deci vor deveni coerente cu
acestea, preluând informaţia și energia transferate de electronii nepereche
excitaţi ai oxigenului din aerul atmosferic.
Dintre toate aceste structuri, o atenţie aparte trebuie acordată aquapori-
nelor, mai ales Aqp5, care este și un marker membranar al celulelor epiteliale
alveolare de tip I. În favoarea acestei afirmaţii vine și descoperirea transportului
asociat al apei și oxigenului prin Aqp1 (2017), care întărește paradoxul transpor-
tului oxigenului hidrofob prin apă.
Este dificil de argumentat experimental dacă este o „călătorie convenţio-
nală”, in personam, a moleculei de oxigen sau este un transfer prin tunelare
cuantică a electronilor săi nepereche, de pe stratul cu energia cea mai înaltă.
Dacă ne referim doar la apă, transportul său prin tunelare cuantică este
ipoteza cea mai probabilă pentru funcţionarea aquaporinelor. Aquaporinele
sunt molecule de formă asemănătoare unei clepsidre, iar diametrul zonei celei
mai înguste este de doar 2,8 Å (dimensiuni confirmate pentru Aqp1), cel mult
egal cu diametrul moleculei de apă, estimat la 2.8-3 Å. Pentru Aqp5 alveolară,
zona de constricţie maximă este și mai îngustă, având un diametru de 1,02 Å.
Dacă ar fi un transport material normal, o moleculă de apă ar trebui „să se
chinuie” destul de mult timp pentru a străbate zona de constricţie maximă din
aquaporină și nu s-ar putea justifica în niciun fel rata uriașă de transfer (măsu-
rătorile efectuate au dovedit că printr-o aquaporină trec 109-1010 molecule de
apă/secundă). Pe de altă parte, dimensiunea unei molecule de oxigen este 2.99 Å,
depășind și ea diametrul minim al zonei de constricţie a unei aquaporine. De
aici, ridicăm ipoteza unui transfer prin tunelare cuantică (modalitate prin care
o particulă reușește să depășească o barieră energetică, „străpungând” acea
barieră, creând un „tunel”, chiar dacă energia particulei este mai mică decât
energia barierei). Fenomenele vor fi detaliate în capitolele următoare.
Numai că transportul asociat al apei și oxigenului prin aquaporine asigură
traversarea membranei externe prelungită prin invaginările caveolare, astfel
încât cele două molecule pătrund în interiorul celulei epiteliale alveolare tip I.
Există doar un transfer transcelular al oxigenului?
Sau acest transfer se realizează cu viteză uriașă doar prin DC și ZE ale apei
din jurul segmentelor extracelulare ale proteinelor membranare?
Există un mecanism mixt, o combinaţie a primelor două?
Nicio referinţă bibliografică accesată nu stabilește un răspuns. Mai plastic,
nu este precizat dacă oxigenul traversează celula alveolară, sau „alunecă”
doar prin apa interfacială a structurilor hidrofile membranare, sau cele două
mecanisme se asociază.
Un fenomen foarte interesant, demonstrat experimental, este sinteza lanţurilor

de hemoglobină de către pneumocitele alveolare tip II, care devin primele linii
celulare non-hematopoietice descoperite care sintetizează hemoglobină. Pe de altă
parte, ele sunt și cele care asigură regenerarea celulelor alveolare tip I, prin transfor-
marea în acestea, în prezenţa TGFβ. Înseamnă că celulele alveolare tip I, provenind
din celulele de tip II, conţin și ele hemoglobină. Este foarte probabil ca moleculele de
hemoglobină să fie implicate în transportul transcelular al oxigenului, aflat în tranzit
spre capilare. Fenomenul nu exclude însă și transferul oxigenului prin apa interfacială
extramembranară, mecanismul de transfer fiind probabil mixt.
În succesiune anatomică, structura care trebuie traversată consecutiv de
oxigen este membrana bazală comună, alveolară și capilară. Este deja stabilit
că schimburile gazoase alveolo-capilare se realizează în aceste zone subţiri de
membrană bazală, unde nu se mai interpune interstiţiul pulmonar. Membrana
bazală are o structură extrem de complexă, formată din laminină, nidogen și
perlecan, structuri hidrofile, obligatoriu înconjurate de apă coerentă interfa-
cială. Laminina și nidogenul sunt proteine, iar perlecanul este un proteoglican.
Laminina conectează celulele epiteliale cu membrana bazală prin braţul
său vertical, iar prin braţul orizontal se leagă de alte molecule de laminină,
prezentând și situsuri pentru nidogen și perlecan. La rândul său, nidogenul se
leagă, pe lângă laminină, și de perlecan și colagenul de tip IV.
La prezentarea anatomo-histologică a membranei alveolo-capilare, am amintit
faptul că aproximativ 70% din suprafaţa unei alveole este acoperită cu capilare care
au o arhitectonică foarte diferită de cea a capilarelor sistemice: formează bucle mici și
numeroase, cu lungime aproximativ egală cu diametrul capilarului, dând aspectul unor
coloane verticale interconectate. Această conformaţie a permis înţelegerea curgerii
sanguine în straturi, astfel încât un singur strat capilar deservește două alveole vecine.
Capilarele sunt conectate într-o ţesătură strânsă cu fibrele conjunctive ale
interstiţiului pulmonar, astfel încât atunci când aceste fibre se întind, prin distensia
alveolară din inspir, capilarele se extind pe toată suprafaţa septului interalveolar,
pentru a maximiza eficienţa schimburilor gazoase. Se creează un continuum
sept interalveolar – interstiţiu – capilar, plin de structuri proteice hidrofile, care
asociază domenii de coerenţă și zone de excludere ale apei interfaciale. Zonele
de excludere de la acest nivel au capacitatea de a transforma vibraţiile mecanice
(fononii), rezultate în timpul mișcărilor inspir-expir, în cuante de energie elec-
tromagnetică (fotoni) și invers, prin efectul piezoelectric. Deci, de la nivelul
structurilor membranei bazale și interstiţiului pulmonar, se iniţiază câmpuri
electromagnetice care pot intra în rezonanţă cu celelalte câmpuri „sechestrate”
în domeniile de coerenţă, inclusiv cu câmpul moleculei de oxigen.
Să nu uităm: pentru a intra în rezonanţă, câmpurile trebuie mai întâi să
interfereze, iar interferenţa înseamnă obligatoriu schimb de informaţie biologică.
Celulele endoteliale ale capilarelor sunt și ele brăzdate de același sistem
caveolar de invaginări membranare ca și celulele epiteliale. La rândul ei, în progresie
fractalică, membrana caveolelor este brăzdată de aceleași structuri receptoriale,

enzime, canale ionice și aquaporine, ca și celulele epiteliale alveolare.
Nu este dificil de intuit că toate aceste structuri, de la proteinele surfactant
până la celulele endoteliale capilare, reprezintă o regiune de supercoerenţă,
de superfluiditate și de superconductibilitate pentru curenţii electronici și
protonici din apa asociată structurilor proteice hidrofile. Ne putem imagina un
număr uriaș de șiruri paralele de râuri bidimensionale (pentru că dimensiunile
limitate ale nanostructurilor exclud tridimensionalitatea, adică hazardul), pe
care „curg”, cu o viteză uluitoare, electroni și protoni. Este demonstrat că în
zonele de excludere ale apei coerente este indusă o excitaţie electronică și
protonică de lungă durată și pe lungă distanţă a unor specii moleculare – în
situaţia noastră, a oxigenului și a apei. Numai în aceste condiţii sunt posibile
activarea lor selectivă și atracţia reciprocă oxigen-apă, fenomene care sfidează
realitatea condiţiilor „normale”.
Curenţii protonici sunt cei care asigură forţa motrice pentru fluxul lichidian,
dinspre capilare spre hipofaza surfactantului și invers. Numai printr-o asemenea
eficienţă energetică s-ar putea explica faptul că volumul fluidului alveolar este
refăcut cam de 20 de ori într-o zi.
Putem afirma acum că apa din ZE ale proteinelor regiunii alveolo-capilare
asigură, prin curenţii protonici, proprietăţile de superconductibilitate și super
fluiditate care stau la baza schimburilor de gaze respiratorii.
Rămâne de văzut dacă aceste schimburi presupun trecerea fizică a moleculei
de oxigen sau doar transferul cuantic al electronilor de valenţă ai acesteia.
Potrivit abordării clasice a fizicii cuantice, comportamentul dual
particulă-undă, manifestat simultan, este doar o caracteristică a cuantelor, a par-
ticulelor elementare sau de foarte mici dimensiuni: fotoni, electroni etc. Numai că,
în 2012, Hornberger și colab. au dovedit comportamentul dual particulă-undă pentru
atomi și molecule cu greutate de până la 7 kDa, aici intrând cu certitudine oxigenul și
apa, alături de toate oligoelementele și structurile mai complexe, inclusiv oligopeptide.
Uimirea în lumea știinţifică s-a manifestat din nou, în 2019, când Fein și
echipa lui au demonstrat comportamentul dual pentru molecule a căror greutate
urcă până la 25 kDa, adică molecule proteice semnificativ mai mari.
Odată dovedit comportamentul dual undă-particulă al oxigenului, problema
transportului moleculei, în integralitatea ei, sau doar al electronilor de valenţă prin
structurile alveolo-capilare devine una falsă.
Este nevoie doar de o coerentizare a câmpurilor emise în aceste structuri,
pentru ca oxigenul să ajungă rapid în eritrocit. Or, aceste mecanisme au fost
deja prezentate și argumentate.
Un alt fenomen ale cărui consecinţe trebuie clarificate este depășirea
restricţiei de spin a oxigenului triplet, în urma excitării energetice induse de
coerenţa câmpurilor. Cu certitudine, în această situaţie, oxigenul devine singlet,
mult mai reactiv, fiind iminentă apariţia speciilor reactive de oxigen. Cercetările
ultimilor ani conferă însă concentraţiilor mici de specii reactive ionice de oxigen
rolul de molecule semnal esenţiale, implicate chiar în controlul metabolismului

celular. Locul lor principal de acţiune este membrana celulară.
Este sigur că, în condiţii normale, plămânul deţine mecanisme de control
strict al concentraţiei acestor compuși, astfel încât ei să acţioneze doar ca molecule
semnal. La fel de sigur este însă și că, în situaţii patologice, aceste mecanisme de
control vor fi eludate, astfel încât structurile de schimb alveolo-capilare vor deveni
ţintele atacului oxidativ.
ULTIMA REDUTĂ:
ÎNCĂRCAREA OXIGENULUI PE HEMOGLOBINĂ
Vom mai stărui puţin asupra mecanismului de preluare a oxigenului de
către hemoglobină. Pentru o înţelegere cât mai corectă a evenimentelor, este
obligatoriu să ne reamintim caracteristicile structurale ale hemoglobinei.
Fig. 16. Structura schematică, în plan și în spaţiu, a centrului activ al hemoglobinei.

În dreapta, sfera albastră este fierul, sferele roșii sunt atomii de oxigen, cele gri închis sunt
atomii de hidrogen, cele gri deschis sunt atomii de carbon, iar sferele verzi sunt atomii de
azot (Novoselov, D., Korotin, D.M., & Anisimov, V.I. (2016). Spin state transition in the active
center of the hemoglobin molecule: DFT + DMFT study. Jetp Lett., 103, 658–662. https://doi.
org/10.1134/S002136401610009X)
Sinteza hemoglobinei are loc în precursorii eritrocitari, din stadiul de

eritroblast până în cel de reticulocit, și presupune trepte multiple și diferite sedii
intracelulare: hemul este sintetizat în mitocondrii și citosol, în timp ce lanţurile de
globină în ribozomii citosolici. Sinteza hemoglobinei încetează abia după dispariţia
ARN din reticulocite, fenomen care corespunde pătrunderii lor în circulaţie.
Structura cuaternară a hemoglobinei se obţine prin asamblarea a patru
lanţuri de globină, forma cea mai comună fiind HbA, cu două lanţuri de tip α și două
lanţuri de tip β (α2β2). Lanţurile de globină (care și-a dobândit acest nume datorită
configuraţiei globulare) se spiralează, constituind α helixuri, iar legarea între ele se
obţine prin segmente peptidice mici, nespiralate. Moleculele sunt stabilizate prin
legături de hidrogen și legături saline, care, prin forţele de atracţie apărute între
diferite regiuni, induc un anumit mod de asamblare spaţială. Aranjamentul final
obţinut are o formă tetraedrică și este același și în mioglobină.
Fiecare subunitate conţine un lanţ proteic legat strâns de o grupare hem.
Aceasta din urmă include un ion bivalent de fier, legat la un inel de porfirină,
care, la rândul lui, conţine patru molecule pirol, legate într-un ciclu prin punţi
metinice. În centrul acestei structuri ciclice, fierul este legat coordinativ cu patru
atomi de azot, situaţi în același plan, dar aparţinând fiecare câte unui imidazol
porfirinic (fig. 16, stânga). Fierului îi mai rămân încă două posibilităţi de legare,
pe care le va utiliza pentru a fixa histidina proximală din globină și oxigenul.
Aceste două legături sunt coordinative.
Astfel, în a cincea legătură, fierul se va fixa covalent coordinativ pe globină,
prin atomul de azot ale nucleului imidazol de pe restul proximal de histidină,
localizat sub inelul porfirinic (fig. 16, dreapta). Cea de-a șasea poziţie formează
o legătură covalentă coordinativă cu oxigenul, completând gruparea octaedrică,
formată din șase liganzi (fig. 16, dreapta). Se constituie o legătură reversibilă,
extrem de utilă în transportul și cedarea oxigenului, care are aspect „îndoit” la
capăt (un atom de oxigen se leagă de fier, iar celălalt protruzionează la un anumit
unghi) (fig. 17). Când nu este legat oxigenul, locul lui este luat de o moleculă de
apă legată foarte slab, constituindu-se un octaedru distorsionat.
Fig. 17. Legarea oxigenului pe hem. Legătura „cu capătul îndoit”

(https://en.wikipedia.org/wiki/Heme)
Atunci când CO2 este transportat pe hemoglobină, el nu intră în competiţie

cu oxigenul pentru legarea pe fier, deoarece se fixează pe grupările amino ale
lanţurilor proteice.
Fierul se poate găsi în forma bivalentă, feroasă, Fe2+, sau trivalentă, ferică, Fe3+.
Însă forma trivalentă nu poate fixa oxigenul și este specifică methemoglobinei. În
timpul legării oxigenului, fierul bivalent se oxidează temporar în fier trivalent, în
timp ce oxigenul se transformă pentru scurt timp în superoxid. Deci, pentru a lega
oxigenul, fierul trebuie să se afle în forma Fe2+. Dacă anionul superoxid se asociază
cu Fe3+, fierul rămâne în stare oxidată și nu mai este capabil să lege oxigenul.
În funcţie de gradul de încărcare cu oxigen, hemoglobina se poate afla în
formă saturată (oxihemoglobină) sau desaturată (deoxihemoglobină).
Oxihemoglobina se formează în capilarele perialveolare și este trans-
portată de eritrocite spre ţesuturi, unde oxigenul devine acceptorul final de
electroni, în lanţul de transport electronic mitocondrial, cuplat cu sinteza de ATP.
Hemoglobina există în două forme moleculare, între care se face o tranziţie
permanentă: forma T (în tensiune), care are afinitate mai mică pentru oxigen, și
forma R (relaxată), cu afinitate crescută. În condiţii de scădere tisulară a pHului,
creștere a concentraţiilor de CO2 și 2,3 DPG (difosfoglicerat), este favorizată
forma T, care poate ceda ușor oxigenul. Situaţiile inverse (creșterea pHului,
scăderea CO2 și a 2,3 DPG) favorizează forma R, care reţine mai mult oxigenul.
Afinitatea oxigenului pentru hemoglobină este controlată și prin presiunea
parţială a oxigenului tisular, astfel încât, atunci când aceasta este crescută (cum
este în alveole), este favorizată forma R, în timp ce în ţesuturile cu respiraţie
aerobă intensă este prezentă mai ales forma T.
Fig. 18. Structura cristalină a hemoglobinei. a. Structura cuaternară, cu două lanţuri α și două lanţuri β.
b. Structura oxihemoglobinei (forma R), în magenta, suprapusă formei deoxigenate (R), în albastru.
De remarcat cavitatea centrală pentru apă, semnificativ mai mare în forma T (Ahmed, M.H., Ghatge,
M.S., & Safo, M.K. (2020). Hemoglobin: Structure, Function and Allostery. Subcell Biochem, 94,
345-382. https://doi.org/10.1007/978-3-030-41769-7_14. PMID: 32189307; PMCID: PMC7370311.)
Atunci când oxigenul se leagă pe fierul bivalent, fierul este „împins” în

planul inelului porfirinic, cu apariţia unei ușoare modificări conformaţionale,
care favorizează legarea oxigenului pe toate cele trei unităţi hem rămase libere
într-o moleculă de hemoglobină, constituindu-se o legare cooperativă. Treptat,
afinitatea oxigenului pentru hemoglobină crește, ajungându-se la saturaţia
completă (patru molecule de oxigen pe o moleculă de hemoglobină).
Fig. 19. Legarea cooperativă a oxigenului pe hemoglobină (https://ib.bioninja.com.au/options/

option-d-human-physiology/d6-transport-of-respiratory/oxygen-dissociation-curve.html)
De fapt, când fierul trece în același plan cu porfirina, după oxigenare, restul de
histidină pe care se atașează este adus mai aproape de hem, ceea ce face ca aminoacizii
din apropierea histidinei să fie deplasaţi. Consecutiv, se produce o modificare a regiunii
de interfaţă dintre cele patru subunităţi, astfel încât celor trei subunităţi rămase libere
le este mult mai ușor să fixeze treptat alte molecule de oxigen.
Consecinţa legării cooperative este prezenţa unei curbe sigmoidale de
disociere a oxigenului de pe hemoglobină, spre deosebire de o curbă hiperbolică,
obţinută într-o legare non-cooperativă.
Fig. 20. Curba sigmoidală a disocierii oxigenului de pe hemoglobină (Whitford, D.

(2005). Proteins: structure and function (pp. 66–74). John Wiley & Sons)
Deoxihemoglobina este forma lipsită de oxigen și diferă mult ca spectru de

absorbţie a câmpului electromagnetic. Oxihemoglobina are o absorbţie a lungimii
de undă de 660 nm (corespunzătoare culorii roșu), semnificativ mai mică decât deo-
xihemoglobina, care absoarbe lumina la 940 nm (infraroșu). Această diferenţă de
absorbţie este utilizată de pulsoximetru, pentru a măsura nivelul oxigenului sanguin.
Fig. 21. Norii densităţii electronice în hemoglobina deoxigenată vs. oxihemoglobină.

În stânga, regiunile mai extinse de densitate electronică ale grupării hem (roz) se resping una
pe cealaltă, iar fierul este împins în afara planului legăturii, fiind capabil să fixeze mai ușor
oxigenul. În dreapta, regiunile de densitate electronică din hemul oxigenat adoptă o configu-
raţie coplanară cu oxigenul (Casiday, R., & Frey, R. (1998). Hemoglobin and the Heme Group:
Metal Complexes in the Blood for Oxygen Transport, Retrieved March, 28, 2008)
Un alt aspect extrem de important este confirmarea experimentală a

paramagnetismului hemoglobinei deoxigenate, în timp ce oxihemoglobina este
diamagnetică.
Aceste observaţii experimentale sunt neașteptate, deoarece comportamentul
diamagnetic al oxihemoglobinei este greu de înţeles, atât timp cât configuraţiile
energetice bazale ale oxigenului și fierului din structura sa conferă paramagnetism.
Iată configuraţiile posibile:
- Oxigenul triplet, cu cea mai mică energie moleculară, are doi electroni
nepereche, fiecare fiind poziţionat pe un orbital π*.
- Fierul bivalent se află într-o configuraţie 3d6 (1s22s22p63s23p64s23d6), cu
spin înalt, având patru electroni nepereche.
- Fierul trivalent (3d5) are un număr nepereche de electroni, motiv pentru
care, în orice stare energetică, are cel puţin un electron nepereche.
Pentru că au electroni nepereche, toate aceste structuri sunt paramagne-

tice, și nu diamagnetice, așa cum dovedesc experimentele.
Atunci de ce este oxihemoglobina diamagnetică?
Nu există decât posibilitatea unui surplus energetic preluat fie de oxigen,
fie de fier, fie de ambele, dintr-o sursă externă.
În 2016, Novoselov și colab. au demonstrat existenţa unor stări de entanglare,
de inseparabilitatea cuantică, ale fierului ionic din centrul activ al hemoglobinei.
Ce înseamnă entanglarea cuantică a unor particule?
Dacă două sau mai multe particule provin din aceeași sursă, orice modificare
indusă asupra uneia dintre ele, printr-un impuls extern, va determina simultan
modificări identice de „comportament” și ale celorlalte particule, indiferent de
distanţa la care se află acestea.
Dacă această proprietate fundamentală a lumii cuantice a fost atribuită
iniţial doar particulo-undelor, adică fotonilor, din 2019, comportamentul dual
undă-particulă a fost dovedit tuturor atomilor și moleculelor de până la 25 kDa,
deci el este cert pentru electroni, indiferent că aparţin fierului sau oxigenului.
Astfel, atât în fierul din oxihemoglobină, cât și în cel din deoxihemoglo-
bină, Novoselov și colab. au confirmat existenţa unor superpoziţii cuantice între
diferitele stări de ocupare ale substratului d și diferitele valori ale momentului
de spin. Dovadă a fost și observaţia unor fluctuaţii ale valenţei ionului de fier.
Cercetătorii spun că, în timpul legării oxigenului pe fier, are loc o tranziţie
de spin, posibilă prin entanglarea a două stări electronice ale fierului ionic, adică
prin preluarea unei energii care să le coerentizeze.
În accepţiunea noastră, electronii nepereche ai oxigenului sau ai fierului
sau ai amândurora pot tranziţiona, prin câștig energetic, astfel încât spinul
unuia dintre ei devine antiparalel cu spinul celuilalt, ceea ce permite apariţia
unei configuraţii energetice stabile. În acest mod, se pot „anula” electronii cu
același spin, iar oxihemoglobina nu mai are electroni nepereche disponibili
pentru a se orienta pe direcţia unui câmp magnetic sau electromagnetic extern.
Astfel, oxihemoglobina devine diamagnetică.
Aceste observaţii sunt în puternic acord cu ipoteza pe care am avansat-o,
referitoare la coerentizarea câmpurilor oxigenului și apei interfaciale adiacentă
unei suprafeţe hidrofile, reprezentată, în situaţia de faţă, de molecula de
hemoglobină. Este extrem de probabil ca oxigenul să ajungă excitat energetic
în eritrocit, în urma transferului facilitat prin apa interfacială, și să cedeze
energia necesară compensării spinului (tranziţiei de spin), în timpul legării pe
fierul ionic.
De asemenea, observaţia experimentală potrivit căreia deoxihemoglo-
bina este paramagnetică nu face decât să confirme suplimentar mecanismul
de transfer alveolo-capilar al oxigenului, pe care l-am ipotetizat. O moleculă
paramagnetică este „doritoare” de interacţiune cu un câmp magnetic. Or,

transferul facilitat al oxigenului prin apa interfacială a tuturor structurilor din
regiunea alveolo-capilară furnizează chiar acest câmp, extins și amplificat în
domeniile de coerenţă și zonele de excludere.
Deoxihemoglobina este paramagnetică pentru că trebuie să lege oxigen,
iar oxigenul „sosește pe o cale electromagnetică”.
Oxihemoglobina este deja încărcată cu oxigen, nu mai are nevoie de
această interacţiune, este deja o moleculă stabilă magnetic, care trebuie să
cedeze oxigen ţesuturilor cu mare eficienţă. În aceste condiţii, este firesc să fie
diamagnetică.
Nu am insistat asupra transferului facilitat al oxigenului prin membrana
eritrocitului, pentru că, în principiu, este similar transferului prin membrana
celulei epiteliale alveolare sau endoteliale. Nu am discutat despre transferul
oxigenului liber prin sânge, știut fiind faptul că diametrul eritrocitar este cvasi
egal cu diametrul capilarului alveolar, deci spaţiul liber sanguin dintre faţa
luminală a celulei endoteliale și membrana eritrocitară este neglijabil. Nu am
discutat detaliat despre transportul dioxidului de carbon, dar acesta se realizează
cu ușurinţă pe grupările amino ale moleculelor de globină, precum și printr-o
directă difuziune sanguină, incomparabil mai puternică decât cea a oxigenului.
Mai sunt multe „acorduri” de realizat.

Iată numai câteva exemple:
- Oxigenul nu părăsește niciodată complet căile respiratorii, știut fiind că
există întotdeauna un volum aerian rezidual. Aerul proaspăt inspirat trebuie să
se amestece eficient cu aerul rezidual, iar în acest scop, un rol esenţial îl au
zonele de bifurcaţie bronșică. Fluxul turbionar de la acest nivel este obligatoriu
atât pentru progresia coloanei de aer, cât și pentru amestecul permanent al
aerului rezidual cu cel inspirat.
- Oxigenul nu este niciodată schimbat complet la o singură trecere prin
capilarele pulmonare. Sângele venos sosește la plămâni cu o saturaţie a oxigenului
de 60-80% și îi părăsește cu o saturaţie apropiată de 100%. Mecanismele cuantice
eficiente de încărcare a hemoglobinei cu oxigen la nivel alveolo-capilar induc doar
încărcarea „mecanică” a diferenţei (de la 60-80% la 100%) de oxigen molecular
pe fierul din hemoglobină? Sau contactul fier-oxigen presupune mai mult decât
o coerentizare locală de câmpuri și o stabilizare de spin? Se poate realiza în
acest mod coerentizarea tuturor complexelor fier-oxigen care nu au reușit să
reînnoiască „material” oxigenul, la o singură trecere? Viteza de propagare a
câmpului electromagnetic (a luminii) prin materie este ceva mai mică decât prin
vid, dar, oricum, este uriașă....
ANALOGII… FRACTALI… SIMBOLURI…

Cei care studiază biologia, chimia, fizica, matematica, știinţele sociale și,
mai ales, medicina sunt puși frecvent în situaţia de a constata repetabilitatea
structurilor și fenomenelor, pe diferite trepte de manifestare a realităţii, tendinţa
de generare a unei auto-similarităţi. Pentru ei, teoriile haosului și fractalilor
întind o mână de ajutor, oferă justificarea știinţifică a ordinii din dezordine și a
periodicităţii de desfășurare a unor evenimente.
Rămân însă multe întrebări la care știinţa actuală nu poate răspunde,
pentru că, în orice etapă a existenţei civilizaţiei umane, limitele știinţei au fost,
de fapt, oglindirea limitelor minţii omenești.
Biologul rămâne uimit să constate fenomene care se derulează identic,
indiferent dacă Viul din faţa lui este o bacterie sau o celulă umană. Aceste
evenimente imuabile sunt însă „dublate” de o imensă diversitate și capacitate
de adaptare la mediu, fără ca specia să-și piardă identitatea.
Când cercetătorul descoperă mecanisme identice sau foarte asemănă-
toare la specii foarte diferite, începe inevitabil să se întrebe dacă nu cumva,
de undeva, organismele vii „primesc” niște tipare de comportament biologic.
Modalităţi de răspuns social uman se regăsesc în răspunsul celulelor unui ţesut
la anumite modificări de mediu. Începi să identifici tipare: unul, două, mai
multe..., fiecare dintre ele repetându-se, în anumite circumstanţe. Dar dacă se
repetă, înseamnă că sunt bune, sunt eficiente... Sunt doar rezultatul unei evoluţii
sau au fost concepute de o Minte Desăvârșită? Repetitivitatea lor este cumva o
semnătură, o pecete, un tipar?
Să ne concentrăm doar asupra câtorva mecanisme care se derulează în
fascinanta desfășurare de evenimente, departe de a fi cu adevărat cunoscută și
înţeleasă, numită respiraţie.
Aerul oglindește, pentru fiecare dintre noi, principiul libertăţii nemărginite.
Pentru atmosfera terestră, este mediul prin care se propagă lumina soarelui,
acest vast câmp de radiaţie electromagnetică. Este mediul care recepţionează
radiaţia pământului și pe cea cosmică.
Molecula de oxigen, deși minoritară în aerul atmosferic, comparativ cu
cea de azot, este singura care poate interfera cu aceste radiaţii electromagne-
tice, pentru că, potrivit „unui tipar”, este paramagnetică. „Libertatea” absolută
a oxigenului sporește prin aceste interferenţe, care nu înseamnă altceva decât
schimb informaţional.
Acest amestec de molecule și câmpuri, care este aerul atmosferic, intră
în corpul nostru la fiecare inspiraţie. Dintr-o libertate absolută și o capacitate
nelimitată de a se „uni” cu lumina, oxigenul începe să fie „restricţionat” în canale
întunecoase, din ce în ce mai înguste, care îl direcţionează spre o altă lume. Care are
o libertate mult îngrădită, are mult mai mult întuneric și o densitate incomparabil
mai mare. Dar oxigenul trebuie să pătrundă în profunzimea acestei lumi, care nu
poate supravieţui fără el. Și ea are fluide, mai dense decât aerul și, la o primă
vedere, deloc iubitoare de oxigen. Dar aceste fluide au marile lor taine...
Curgerea oxigenului prin întunecatele căi respiratorii primește o primă
pulsaţie, o primă amprentă a lumii noi în care a intrat: alternanţa inspir-expir.
Aproape în același timp, se adaugă o a doua pulsaţie, venită de la cord și transmisă
prin conductele sanguine paralele cu cele respiratorii. Cele două tipuri de oscilaţii
se vor comporta asemenea unor metronoame care bat iniţial asincron, pentru
ca, în scurt timp, să intre în acord, datorită undelor sonore (sunetul respiraţiei
și zgomotele cardiace) care le coerentizează. Se adaugă și coerentizarea prin
unde electromagnetice: de-o parte, câmpul electromagnetic rezultant al aerului
inspirat, de cealaltă parte, câmpul electromagnetic sanguin rezultant. Aceste
mecanisme de coerentizare pot fi înţelese și ca prime schimburi de informaţie
între cele două lumi.
După alternanţe numeroase de flux laminar și turbulent, urmează
Marea Trecere.
Orice trecere între lumi se face prin ape speciale: Acheron, Lethe, Mnemosynne,
Styx, Piriphlegethon, Cocytus, Apa Duminicii, Apa Sâmbetei, Apa interfacială.
Apele care despart lumile sunt ele însele niște lumi aparte.
Apele „speciale” ale organismului sunt despărţite de apele „obișnuite”,
lichide, printr-un strat intermediar. Ape care separă lumi de ape...
Să ne amintim că apa devine „specială” în apropierea unei structuri
hidrofile care „o modelează”, care îi permite „să se manifeste”. Astfel, apa va
deveni un gel cristalin, în care vitezele de transport electronic, protonic și ale
altor structuri sunt uriașe. Pe ea „se alunecă”, sfidând forţele de atracţie elec-
trostatică. Ea „sechestrează” câmpuri electromagnetice ordonatoare, de diverse
origini. Vibraţia ordonează materia, o coerentizează, generează proprietăţi de
inseparabilitate cuantică.
Apa interfacială a structurilor alveolo-capilare ajută oxigenul molecular
să treacă precum „năluca”, precum o particulă-undă. Să nu uităm însă că apa
devine superconductibilă datorită ordonării dictate de structurile hidrofile. Ele
acordă „permisul de trecere” pentru oxigen.
Finalul acestei „coborâri” rapide și spectaculoase este fixarea pe hemoglobină.
Aici, se etalează uimitor o lume de simboluri. Simbolul conferă însă forţă.
La adult, fiecare moleculă de hemoglobină conţine o componentă proteică,
reprezentată de globină, și un centru activ, asigurat de hem și de fier. În structura
cuaternară, globina este un oligotetramer, format din două lanţuri α și două lanţuri
β de aminoacizi. Fiecare din aceste lanţuri este în majoritate un α helix, lanţul α
având șapte spirale, iar lanţul β opt, notate de la A la H. Bucla E de pe lanţurile α și
bucla F de pe lanţurile β conţin situsul de legare a hemului. În orice configuraţie ar fi
reprezentat, oligotetramerul prezintă o simetrie biaxială și o formă de cruce.
Fig. 22. Forma geometrică bidimensională a moleculei de hemoglobină. Imagine stânga:

Grzegorz, Z., & Menżyk, A. (2018). In the pursuit of the holy grail of forensic science
– Spectroscopic studies on the estimation of time since deposition of bloodstains,
TrAC Trends in Analytical Chemistry, 105(5), 137-165. https://doi.org/10.1016/j.trac.
2018.04.009 (modificată). Imagine dreapta: https://acutecaretesting.org/en/articles/
hemoglobin-and-its-measurement
Să pătrundem și mai adânc. În crucea lanţurilor de globină sunt „ascunse”

cele patru grupări hem. Dacă le unim două câte două prin două axe imaginare,
se formează din nou o cruce. În fiecare dintre cele patru grupări hem ale hemo-
globinei se configurează o altă cruce. Fiecare braţ găzduiește câte un atom de
azot din imidazol, iar în centrul crucii este fierul.
(a)
(b)
Fig. 23. Structura grupării hem. a: Hemul în moleculele de hemoglobină și citocrom c

(Kumar, S. (2013). Laser Raman Spectroscopic Studies on Hemeproteins in Epileptic
Children. Open Journal of Applied Sciences, 3(1),123-135. https://doi.org/10.4236/
ojapps.2013.31018). b: stânga: hemul în hemoglobin umană și în clorofilă (https://www.
pinterest.fr/pin/330522060136979680/), dreapta: legarea oxigenului pe fierul grupării hem
(https://chem.libretexts.org/Bookshelves/General Chemistry/Structure and Reactivity in
Organic Biological and Inorganic Chemistry (Schaller)/Oxygen Binding and Reduction)
În spaţiu, fixarea fierului circumscrie o piramidă, prin cea de-a cincea

legătură pe care o formează cu un atom de azot, al unui alt imidazol. Atunci
când fierul leagă oxigenul, prin cea de-a șasea legătură, se deplasează din spaţiul
piramidei în planul celor patru atomi de azot ai crucii.
Fig. 24. Structura spaţială a hemului (a. detaliat, b. Poziţionarea hemului în molecula de
hemoglobină) (Greenwood, N.N., & Earnshow, A. (1997). Chemistry of the Elements (Second
Edition, pp. 1070-1112). https://doi.org/10.1016/C2009-0-30414-6)
Pentru că fiecare atom de fier este plasat pe câte unul dintre cele patru
braţe ale crucii formate din cele patru unităţi globină-hem, ne putem imagina
cum oxigenul este „ţintuit” pe fierul de pe fiecare braţ al crucii hemoglobinei.
Recunoașteţi cumva o semnătură, o pecete, un tipar?
Să ne imaginăm acum fenomenele la altă scară.
Sângele venos intră în atriul drept, coboară în ventriculul drept și este
propulsat spre plămâni, unde se coerentizează electromagnetic cu aerul și
primește oxigenul „ţintuit pe crucea” hemoglobinei. Părăsește plămânul,
întorcându-se în atriul stâng și în ventriculul stâng, după care lasă din nou în
urmă cordul, orientându-se spre circulaţia sistemică. Urmărind traseul intracar-
diac, observăm că sângele execută mișcări sinusoide de-o parte și de alta a unei
alte cruci, al cărei braţ vertical este format de septurile interatrial și interventri-
cular, în timp ce braţul orizontal este constituit de septurile atrioventriculare.
Oxigenul este transportat prin sânge, într-o proporţie de 98% legat pe
hemoglobină și doar 2% liber. Ajuns la membrana celulară, este foarte probabil
ca el să pătrundă în celulă prin același mecanism de transport facilitat, asigurat
de apa interfacială din domeniile de coerenţă și zonele de excludere ale structu-
rilor hidrofile transmembranare și intracelulare. Adresa finală este mitocondria,
unde servește ca ţintă a electronilor, într-o suveică de reacţii care implică
citocromii, complexe enzimatice conţinătoare de hem.
De fapt, producţia mitocondrială de ATP prin fosforilare oxidativă presupune
funcţionarea coerentă a două procese cuplate: ciclul Krebs și lanţul electronic de
transport al citocromilor.
Ciclul Krebs se desfășoară în matricea mitocondrială, iar lanţul electronic
al citocromilor în membrana internă mitocondrială. Ciclul Krebs presupune opt
trepte biochimice, prin care o moleculă de acetil CoA, provenită din glicoliză
sau din β oxidarea acizilor grași, deci din alimente, este convertită în trei
molecule de NADH, una de FADH2 și în două molecule de dioxid de carbon.
Doar după conectarea ciclului Krebs cu lanţul electronic al citocromilor se obţine
o moleculă de ATP. Fenomenul de cuplare este realizat prin moleculele de NADH
și FADH2, care au electroni înalt excitaţi energetic, pe care îi vor transfera celor
patru complexe enzimatice ale lanţului electronic, în membrana internă mito-
condrială. Transferul este foarte rapid, electronii pierzând energie la trecerea
prin fiecare complex. O parte din această energie este utilizată pentru a pompa
protonii din matricea mitocondrială în spaţiul intermembranar, obţinându-se un
important gradient electrochimic (în spaţiul intermembranar, concentraţia de
protoni este mult mai mare ca în matrice).
Fig. 25. Cuplarea ciclului Krebs cu lanţul electronic de transport al citocromilor

(https://bio.libretexts.org/Courses/University_of_California_Davis/
BIS_105%3A__Biomolecules_and_Metabolism_(Murphy)/Electron_Transport_System)
Acceptorul final al electronilor este oxigenul din citocrom oxidază, enzimă care
constituie complexul IV mitocondrial. Dacă oxigenul lipsește, acest transfer electronic
devine imposibil. Oxigenul de pe citocrom oxidază se „îmbogăţește” cu electronii
proveniţi din ciclul Krebs și cu o parte din energia lor, fenomen care îi permite să
capteze doi protoni, cu apariţia apei. Concomitent, prin captarea protonilor, oxigenul
amplifică gradientul electrochimic spaţiu intermembranar-matrice, prin micșorarea
suplimentară a concentraţiei protonilor din matrice.
Pomparea protonilor se realizează prin ATP sintază, proteină integrală a
membranei interne mitocondriale, care funcţionează ca un generator minuscul,
acţionat prin forţa protonilor care îl traversează. Protonii se deplasează prin gradient
electrochimic, dinspre spaţiul intermembranar, unde sunt mulţi, pentru că sunt
eliminaţi aici de complexele enzimatice ale lanţului electronic, spre matricea mitocon-
drială, unde sunt foarte puţini. În paralel, energia gradientului protonic este utilizată
pentru a resintetiza ATP din ADP. Dacă oxigenul nu este prezent în cantitate suficientă,
electronii nu vor putea fi preluaţi din lanţ, cu blocarea acestuia și cu imposibilitatea

generării ATP.
Concluzii:
- moleculele de NADH și FADH2 sunt transportori de electroni puternic
excitaţi energetic;
- energia acestor electroni provine din procesarea acetil CoA în ciclul Krebs, iar
acetil CoA provine din alimente,
- această energie este utilizată pentru a genera un gradient electrochimic de
protoni între spaţiul intermembranar și matricea mitocondrială;
- energia potenţială a gradientului electrochimic este folosită pentru a
genera ATP;
- lanţul de transport electronic mitocondrial este singura componentă a fosfori-
lării oxidative care folosește oxigenul atmosferic, pătruns la nivel pulmonar.
Utilizând un alt limbaj, fenomenele pot fi redate astfel: preluarea electro-

nilor proveniţi din ciclul Krebs pe oxigenul citocrom oxidazei poate fi înţeleasă și ca
momentul de interferenţă, de „contopire” informaţională, dintre câmpul elec-
tromagnetic al oxigenului din aerul inspirat și câmpul electromagnetic al acetil CoA,
de provenienţă alimentară.
Urmează apoi un fenomen cu implicaţii biologice profunde: după această inter-
ferenţă, oxigenul „îmbogăţit” în electroni, energie și informaţie se va regăsi în apa care
se formează după captarea protonilor. Această apă se constituie în matricea mito-
condrială, dar, prin fluxurile electronice și protonice ale domeniilor sale de coerenţă,
este cuplată informaţional cu toate structurile intra- și extracelulare. Celula „inspiră”
câmpul oxigenului din aerul atmosferic și „expiră” fluxurile electronice și protonice ale
apei, în care se regăsește, într-o altă stare, acest oxigen.
Un posibil „observator spiritual” ar spune că oxigenul provenit din aerul
inspirat este „ţintuit” pe crucea hemului citocrom oxidazei, loc unde se contopește
cu câmpurile electronice obţinute prin prelucrarea materiei (alimente). Apoi, intră în
compoziţia apei, transferându-i acesteia experienţa „contopirii”. Iar apa, ca o „nălucă”,
„mărturisește” întregului organism această experienţă, prin câmpurile electromagne-
tice atașate fluxurilor electronice și protonice.
Apă și Câmp? Apă și Duh?
Mai există o structură care conţine oxigen și care părăsește mitocondria,
îndreptându-se spre plămâni și apoi spre aerul atmosferic: molecula de dioxid de carbon.
Numai că, sub această formă, oxigenul primește amprenta, „cărbunele” materiei.
Dioxidul de carbon provine din ciclul Krebs, iar oxigenul din compoziţia sa nu este
oxigenul citocrom oxidazei, ci al acetil CoA, un oxigen preluat din materie, din alimente.
Același „observator spiritual” ar putea să încheie, mărturisindu-ne că, atât în
plămân, cât și în mitocondrie, se unesc informaţional „Cerul” și „Pământul”.....
BIBLIOGRAFIE
1. Ahmed, M.H., Ghatge, M.S., & Safo, M.K. (2020). Hemoglobin: Structure, Function and Allostery.
Subcell Biochem., 94, 345-382. https://doi.org/10.1007/978-3-030-41769-7_14, PMID:
32189307, PMCID: PMC7370311.
2. Antonenko, Y.N., Pohl, P., & Rosenfeld, E. (1996). Visualization of the reaction layer in the
Immediate Membrane Vicinity. Archives of Biochemistry and Biophysics, 333, 225-232. https://
doi.org/10.1006/abbi.1996.0385
3. Arndt, M., & Hornberger, K. (2014). Testing the limits of quantum mechanical superpositions. Nat.
Phys., 10, 271–277. https://doi.org/10.1038/nphys2863
4. Baoukina, S., & Tieleman, D.P. (2011). Lung surfactant protein SP-B promotes formation of bilayer
reservoirs from monolayer and lipid transfer between the interface and subphase. Biophys J.
100(7), 1678-1687. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2011.02.019
5. Bischof, M., & Del Giudice, E. (2013). Communication and the Emergence of Collective Behavior
in Living Organisms: A Quantum Approach. Molecular Biology International, Article ID: 987549.
https://doi.org/10.1155/2013/987549, http://www.oalib.com/paper/3079684#.XJyuG7ieErs
6. Blinder, S.M. (2014). Structure and bonding of second row hydrides. World Journal of Chemical
Education 5(6). https://doi.org/10.12691/wjce-5-6-3
7. Brizhik, L., Del Giudice, E., Tedeschi, A., & Voeikov, V.L. (2011). The Role of Water in the
Information Exchange between the Components of an Ecosystem. Ecological Modelling, 222,
2869-2877. https://doi.org/10.1016/j.ecolmodel.2011.05.017, https://www.researchgate.net/
publication/229327908
8. Casiday, R., & Frey, R. (1998). Hemoglobin and the Heme Group: Metal Complexes in the
Blood for Oxygen Transport, Retrieved March, 28, 2008.
9. Carignano, M.A., Karlstrom, G., & Linse, P. (1997). Polarizable Ions in Polarizable Water: A Moleclar
Dynamics Study. Journal of Physical Chemistry B, 101, 1142-1147. https://doi.org/10.1021/
jp9614759
10. Ceriotti, M., Cuny, J., Parrinello, M., & Manolopoulos, D.E. (2013). Nuclear Quantum Effects and
Hydrogen Bond Fluctuations in Water. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, 110, 15591-15596. https://www.pnas.org/content/110/39/15591,
https://doi.org/10.1073/pnas.1308560110
11. Davidson, R.M., & Seneff, S. (2012). The Initial Common Pathway of Inflammation, Disease, and
Sudden Death. Entropy, 14, 1399-1442. https://doi.org/10.3390/e14081399, https://dspace.
mit.edu/openaccess-disseminate/1721.1/76366
12. Davidson, R.M., Lauritzen, A., & Seneff, S. (2013). Biological Water Dynamics and Entropy: A
Biophysical Origin of Cancer and Other Diseases. Entropy, 15, 3822-3876. https://people.csail.
mit.edu/seneff/Entropy/entropy-15-03822.pdf, https://doi.org/10.3390/e15093822
13. Deak, J., Rhea, S.T., Iwaki, L.K., & Dlott, D.D. (2000). Vibrational Energy Relaxation and Spectral
Diffusion in Water and Deuterated Water. The Journal of Physical Chemistry A, 104, 4866-4875.
https://doi.org/10.1021/jp994492h
14. Del Giudice, E., & Vitiello, G. (2011). Influence of Gravity on the Collective Molecular Dynamics
of Liquid Water: The Case of the Floating Water Bridge. Water Journal, 2, 133-141. http://water-
journal.org/uploads/vol2/delgiudice/WATER.2011.1.Vitiello.pdf
15. Del Giudice, E., Pulselli, R.M., & Tiezzi, E. (2009). Thermodynamics of Irreversible Processes and
Quantum Field Theory: An Interplay for the Understanding of Ecosystem Dynamics. Ecological
Modelling, 220, 1874-1879. https://doi.org/10.1016/j.ecolmodel.2009.04.035
16. Del Giudice, E., Stefanini, P., Tedeschi, A., & Vitiello, G. (2011). The Interplay of Biomolecules and
Water at the Origin of the Active Behavior of Living Organisms. Journal of Physics: Conference
Series, 329, Article ID: 012001. https://doi.org/10.1088/1742-6596/329/1/012001
17. Du, E., Qiang, Y., & Liu, J. (2018). Erythrocyte Membrane Failure by Electromechanical Stress.
Applied Sciences, 8, 174. https://doi.org/10.3390/app8020174, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC5909407/
18. Dukhin, A.S., Ulberg, Z.R., Gruzina, T.G., & Karamushka, V.I. (2014). Peculiaritiesof Live Cells’
Interaction with Micro- and Nanoparticles. In H. Ohshima and K. Makino (Eds.), Colloid and
Interface Science in Pharmaceutical Research and Developme (pp. 193-222). Elsevier, https://
doi.org/10.1016/B978-0-444-62614-1.00010-7
19. Elia, V., et al. (2013). Experimental Evidence of Stable Aggregates of Water at Room Temperature
and Normal Pressure after Iterative Contact with a NafionR Polymer Membrane. Water Journal, 5,
16-26. http://www.waterjournal.org/volume-5/de-ninno
20. Enami, S., & Colussi, A.J. (2013). Long-Range Specific Ion-Ion Interactions in Hydrogen-Bonded Liquid
Films. The Journal of Chemical Physics, 138, Article ID: 184706. https://doi.org/10.1063/1.4803652,
https://pdfs.semanticscholar.org/1917/fadacf2b318da1d31b95c489483dd33ab30d.pdf
21. Falciani, G., et al. (2020). A multiscale perspective of gas transport through soap-film membranes.
Mol. Syst. Des. Eng, 5(5), 911–921. https://doi.org/10.1039/c9me00186g
22. Fein, Y.Y., et al. (2019). Quantum superposition of molecules beyond 25 kDa. Nature Physics,
15(12), 1242–1245. https://doi.org/10.1038/s41567-019-0663-9
23. Fernandes, H.P., et al. (2011). Electrical properties of the red blood cell and immuno-
hematological investigation. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 33(4), 297-311. https://doi.
org/10.5581/1516-8484.20110080
24. Frank, P.G., Woodman, S.E., Park, D.S., & Lisanti, M.P. (2003). Caveolin, Caveolae, and Endothelial
Cell Function. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 23, 1161–1168. https://doi.
org/10.1161/01.ATV.0000070546.16946.3A
25. Fridovich, I. (2013). Oxygen: How do we stand it? Med Princ Pract, 22, 131–137. https://doi.
org/10.1159/000339212
26. Friedman, J.R., Patel, V., Chen, W., Tolpygo, S.K., & Lukens, J.E. (2000). Quantum superposition of
distinct macroscopic states. Nature, 406, 43–46. https://doi.org/10.1038/35017505
27. Fumagalli, L., et al. (2018). Anomalously Low Dielectric Constant of Confined Water. Science, 360,
1339-1342. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1806/1806.04486.pdf, https://doi.Org/10.1126/
science.aat4191
28. Gaffney, B.J., & McConnell, H.M. (1974). Effect of a magnetic field on phospholipid membranes.
Chemical Physics Letters, 24(3), 310-313. https://doi.org/10.1016/0009-2614(74)85266-8
29. Gilli, G., & Gilli, P. (2009). The Nature of the Hydrogen Bond: Outline of a Comprehensive Hydrogen Bond
Theory. Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/acprof:oso/9780199558964.001.0001
30. Gilli, G., & Gilli, P. (2012). Lecture 1, Introduction to the Hydrogen Bond: Basic Concepts and
Summary of Our First Studies from 1989 to 2002. In Six Lectures on the Nature of the Hydrogen
Bond. http://www.ggilli.com/files/2012 1 INTRODUCTION.pdf
31. Gilli, P., & Gilli, G. (2010). Hydrogen Bond Models and Theories: The Dual Hydrogen Bond
Model and Its Consequences. Journal of Molecular Structure, 972, 2-10. https://doi.
org/10.1016/j.molstruc.2010.01.073
32. Greenshields, C., et al. (2012). Vacuum Faraday effect for electrons. New Journal of Physics
14(10). https://doi.org/10.1088/1367-2630/14/10/103040
33. Greenwood, N.N., & Earnshow, A. (1997). Chemistry of the Elements (Second Edition, pp.
1070-1112). https://doi.org/10.1016/B978-0-7506-3365-9.50031-6
34. Grzegorz, Z., & Menżyk, A. (2018). In the pursuit of the holy grail of forensic science –
Spectroscopic studies on the estimation of time since deposition of bloodstains. TrAC Trends in
Analytical Chemistry, 105. https://doi.org/10.1016/j.trac.2018.04.009
35. Ho, M.W. (2014). Illuminating Water and Life. Entropy, 16, 4874-4891. https://www.mdpi.
com/1099-4300/16/9/4874/pdf, https://doi.org/10.3390/e16094874
36. Ho, M.W. (2014). Large Supramolecular Water Clusters Caught on Camera—A Review. Water
Journal, 6, 1-12. https://www.waterjournal.org/volume-6/ho
37. Hornberger, K., Gerlich, S., Haslinger, P., Nimmrichter, S., & Arndt. M. (2012). Colloquium:
Quantum interference of clusters and molecules. Rev. Mod. Phys., 84(1), 157-173. https://doi.
org/10.1103/RevModPhys.84.157
38. Horsefield, R., Nordén, K., Fellert, M., Backmark, A., Törnroth-Horsefield, S., Terwisscha van
Scheltinga, A.C., Kvassman, J., Kjellbom, P., Johanson, U., & Neutze, R. (2008). High-resolution
x-ray structure of human aquaporin 5. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, 105(36), 13327–13332. https://doi.org/10.1073/pnas.0801466105
39. Hutter, J. (2012). Car-Parrinello Molecular Dynamics. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational
Molecular Science, 2, 604-612. https://doi.org/10.1002/wcms.90
40. Jerman, I., & Ratajc, P. (2014). A Further Indication of Self-Ordering Capacity of Water via the Droplet
Evaporation Method. Entropy, 16, 5211-5222. https://www.mdpi.com/1099-4300/16/10/5211
41. Karman, T., Koenis, M.A.J., Banerjee, A., et al. (2018). O2−O2 and O2−N2 collision-induced
absorption mechanisms unravelled. Nature Chem, 10, 549–554. https://doi.org/10.1038/
s41557-018-0015-x
42. Kumar, S. (2013). Laser Raman Spectroscopic Studies on Hemeproteins in Epileptic Children.
Open Journal of Applied Sciences, 3(01), 123-135. https://doi.org/10.4236/ojapps.2013.31018
43. Laenen, R., Rauscher, C., & Laubereau, A. (1998). Dynamics of Local Substructures in Water
Observed by Ultrafast Infrared Hole Burning. Physical Review Letters, 80, 2622-2625. https://
doi.org/10.1103/PhysRevLett.80.2622
44. Larocque, H., & Karimi, E. (2017). A new twist on relativistic electron vortices. Physics, 10, 26.
https://physics.aps.org/articles/v10/26
45. Lock, A., Woutersen, S., & Bakker, H.J. (2001). Ultrafast Energy Equilibration in Hydrogen-Bonded
Liquids. The Journal of Physical Chemistry A, 105, 1238-1243. https://doi.org/10.1021/jp003158e
46. Maniatis, N.A., Chernaya, O., Shinin, V., & Minshall, R.D. (2012). Caveolins and lung function. Adv
Exp Med Biol, 729, 157–179. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-1222-9_11
47. Maynard, R.L., & Downes, N. (2019). Anatomy and Histology of the Laboratory Rat in Toxicology and
Biomedical Research, 129-146. https://www.sciencedirect.com/science/book/9780128118375
48. McGowan, S.E. (2014). The Formation of Pulmonary Alveoli. In K. Pinkerton and R. Harding. The
Lung: Development, Aging and the Environment (2nd ed., pp. 65-84). https://doi.org/10.1016/
B978-0-12-799941-8.00004-3
49. Messori, C. (2019). The Super-Coherent State of Biological Water. Open Access Library Journal, 6,
1-5. https://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?PaperID=90862
50. Murugan, N.J., Karbowski, L.M., & Persinger, M.A. (2014). Serial pH Increments (~20 to 40
Milliseconds) in Water during Exposures to Weak, Physiologically Patterned Magnetic Fields:
Implications for Consciousness. Water Journal, 6, 45-60. http://www.waterjournal.org/
volume-6/persinger-summary-2
51. Novoselov, D., Korotin, D.M., & Anisimov, V.I. (2016). Spin state transition in the active
center of the hemoglobin molecule: DFT + DMFT study. Jetp Lett., 103, 658–662. https://
doi.org/10.1134/S002136401610009X
52. Olmeda, B., Villén, L., Cruz, A., Orellana, G., & Perez-Gil, J. (2010). Pulmonary surfactant layers
accelerate O2 diffusion through the air-water interface. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -
Biomembranes, 1798(6), 1281-1284. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008
53. Patel, A.J., et al. (2012). Sitting at the Edge: How Biomolecules Use Hydrophobicity to Tune Their
Interactions and Function. The Journal of Physical Chemistry B, 116, 2498-2503. https://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3303187/, https://doi.org/10.1021/jp2107523
54. Pelosi, P.R., Patricia, R.M., Negrini, D., & Passi, A. (2007). The extracellular matrix of the
lung and its role in edema formation. Anais da Academia Brasileira de Ciências, 79(2),
285-297. https://dx.doi.org/10.1590/S0001-37652007000200010
55. Perez, C., et al. (2012). Structures of Cage, Prism, and Book Isomers of Water Hexamer from
Broadband Rotational Spectroscopy. Science, 336, 897-901. https://www.researchgate.net/
publication/224979747, https://doi.org/10.1126/science.1220574
56. Pethig, R., Menachery, A., Pells, S., & De Sousa, P. (2010). Dielectrophoresis: A Review of Applications
for Stem Cell Research. Journal of Biomedicine and Biotechnology, Article ID: 182581. https://doi.
org/10.1155/2010/182581, https://www.researchgate.net/publication/44618612
57. Pokorny, J., et al. (2015). Mitochondrial Dysfunction and Disturbed Coherence: Gate to
Cancer. Pharmaceuticals, 8, 675-695. https://doi.org/10.3390/ph8040675, https://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695805
58. Pokorny, J., Pokorny, J., & Borodavka, F. (2017). Warburg Effect-Damping of Electromagnetic
Oscillations. Electromagnetic Biology and Medicine, 36, 270-278. https://doi.org/10.1080/153
68378.2017.1326933
59. Popp, F.A., et al. (2009). Evidence of Light Piping (Meridian-Like Channels) in the Human
Body and Nonlocal EMF Effects. Electromagnetic Biology and Medicine, 24(3), 359-374.
https://doi.org/10.1080/15368370500381760
60. Popp, F.A. (2005). Essential Differences Between Coherent and Non-Coherent Effects of
Photon Emission from Living Organisms. In: X. Shen and E. Van Wijk (Eds). Biophotonics.
Springer. https://doi.org/10.1007/0-387-24996-6_9
61. Popp, F.A. (2005). Quantum Phenomena of Biological Systems as Documented by
Biophotonics. In: A.C. Elitzur, S. Dolev and N. Kolenda (Eds.), Quo Vadis Quantum Mechanics?
Springer. https://doi.org/10.1007/3-540-26669-0_19
62. Preoteasa, E.A., & Apostol, M.V. (2008). Collective Dynamics of Water in the Living Cell and in
Bulk Liquid. New Physical Models and Biological Inferences, International Frohlich Symposium
Biophysical Aspects of Cancer Electromagnetic Mechanisms, Prague, Czech Republic. https://
arxiv.org/ftp/arxiv/papers/0812/0812.0275.pdf
63. Preparata, G., et al. (1999). The Role of QED (Quantum Electro Dynamics) in Medicine.
Rivista di Biologia/Biology Forum, 93(2000), 1-27. http://www.22passi.it/downloads/biori-
sonanza/qeddefinitiv.pdf
64. Rahman, N.A., Ibrahim, F., & Yafouz, B. (2017). Dielectrophoresis for Biomedical Sciences
Applications: A Review. Sensors, 17, 449. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC5375735/, https://doi.org/10.3390/s17030449
65. Reiter, G.F., et al. (2012). Evidence for an Anomalous Quantum State of Protons in Nanoconfined
Water. Physical Review, 85, Article ID: 045403. https://arxiv.org/abs/1101.4994, https://doi.
org/10.1103/PhysRevB.85.045403
66. Robichaud, N.A.S., Khatami, M.H., Saika-Voivod, I., & Booth, V. (2019). All-Atom Molecular
Dynamics Simulations of Dimeric Lung Surfactant Protein B in Lipid Multilayers. Int J Mol Sci,
20(16), 3863. https://doi.org/10.3390/ijms20163863
67. Rohani, M., & Pollack, H.G. (2013). Flow through Horizontal Tubes Submerged in Water in the
Absence of a Pressure Gradient: Mechanistic Considerations. Langmuir, 29(22), 6556-6561.
https://doi.org/10.1021/la4001945
68. Schattschneider, P., & Verbeeck, J. (2011). Theory of free electron vortices. Ultramicroscopy,
111(9–10), 1461-1468. https://doi.org/10.1016/j.ultramic.2011.07.004, http://www.scien-
cedirect.com/science/article/pii/S0304399111001811
69. Sendner, C., Horinek, D., Bocquet, L., & Netz, R.R. (2009). Interfacial Water at Hydrophobic and
Hydrophilic Surfaces: Slip, Viscosity, and Diffusion. Langmuir, 25, 10768-10781. https://doi.
org/10.1021/la901314b, https://www.academia.edu/16943925/
70. Seneff, S., et al. (2015). A novel hypothesis for atherosclerosis as a cholesterol sulfate
deficiency syndrome. Theoretical Biology and Medical Modelling, 12(1), 9, https://doi.
org/10.1186/s12976-015-0006-1
71. Sigel, R. (2017). Concepts for Soft Interfaces. Soft Matter, 13, 1940-1942. https://pubs.rsc.org/
en/content/articlepdf/2017/sm/c6sm02413k, https://doi.org/10.1039/C6SM02413K
72. Stekhin, A., Yakovleva, G., Pronko, K., & Zemskov, V. (2018). Regulatory function of macroscopic
quantum states of electrons in cell metabolism, Clin. Pract., 15(3), 707-715. https://www.
openaccessjournals.com/articles/regulatory-function-of-macroscopic-quantum-states-of-elec-
trons-in-cell-metabolism.pdf
73. Takata, K., Matsuzaki, T., & Tajika, Y. (2004). Aquaporins: water channel proteins of
the cell membrane. Prog Histochem Cytochem, 39(1), 1-83. https://doi.org/10.1016/j.
proghi.2004.03.001, PMID: 15242101
74. Tigrek, S., & Barnes, F. (2010). Water Structures and Effects of Electric and Magnetic Fields.
In: L. Giuliani and M. Soffritti (Eds.). Non-Thermal Effects and Mechanisms of Interaction
between Electromagnetic Fields and Matter. European Journal of Oncology, 25-50. http://
www.teslabel.be/PDF/ICEMS_Monograph_2010.pdf
75. Tuladhar, A., Dewan, S., Kubicki, J.D, & Borguet, E. (2016). Spectroscopy and Ultrafast Vibrational
Dynamics of Strongly Hydrogen Bonded OH Species at the α -Al2O3 (1120) / H2O Interface. The
Journal of Physical Chemistry C, 120, 16153-16161. https://doi.org/10.1021/acs.jpcc.5b12486
76. Ugorski, M., Dziegiel, P., & Suchanski, J. (2016). Podoplanin — a small glycoprotein with many
faces. Am J Cancer Res, 6(2): 370–386, PMCID: PMC4859667.
77. Voeikov, V.L., & Del Giudice, E. (2009). Water Respiration—The Basis of the Living State. Water
Journal, 1, 52-75. https://www.waterjournal.org/uploads/vol1/voeikov/WATER-Vol1-Voeikov.pdf
78. Whitford, D. (2005). Proteins: structure and function (pp. 66–74). John Wiley & Sons.
79. Woutersen, S., & Bakker, H.J. (1999). Hydrogen Bond in Liquid Water as a Brownian Oscillator.
Physical Review Letters, 83, 2077-2080. https://www.researchgate.net/profile/Sander
Woutersen/publication/243475463, https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.83.2077
80. Woutersen, S., Emmerichs, U., & Bakker, H.J. (1997). Femtosecond Mid-IR Pump-Probe
Spectroscopy of Liquid Water: Evidence for a Two-ComponentStructure. Science, 278, 658-660.
https://doi.org/10.1126/science.278.5338.658
81. Woutersen, S., Emmerichs, U., Nienhuys, H.-K., & Bakker, H.J. (1998). Anomalous
Temperature Dependence of Vibrational Lifetimes in Water and Ice. Physical Review Letters,
81, 1106-1109. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.81.1106
82. Zwiazek, J.J., Xu, H., Tan, X., Navarro-Ródenas, A., & Morte, A. (2017). Significance of oxygen
transport through aquaporins. Scientific Reports, 7(1), 1-11. https://doi.org/10.1038/srep4041
Capitolul 2
FIZIOPATOLOGIA
INSUFICIENȚEI RESPIRATORII PULMONARE (I)
Să începem cu lucrurile clasice....

Dacă Respiraţia este procesul permanent prin care se asigură necesarul
de oxigen din aerul atmosferic până la nivelul mitocondriilor celulare, precum
și eliminarea în mediu a dioxidul de carbon rezultat din activitatea metabolică
celulară, Insuficienţa respiratorie (IR) nu poate fi decât alterarea acestui schimb
gazos. Caracteristica sa principală este scăderea aportului de oxigen la nivel
tisular (hipoxie).
Fenomenul corespondent în sângele arterial al hipoxiei este hipoxemia,
adică scăderea presiunii parţiale a oxigenului (pO2).
Mecanismele generale fiziopatologice ale hipoxiei pot fi sistematizate
astfel:
1. Scăderea pO2 în aerul atmosferic. Este posibilă în două condiţii:
- Scăderea presiunii atmosferice (altitudini mari);
- Scăderea pO2 în aerul inspirat (vicierea aerului).
2. Alterarea schimbului gazos între aerul alveolar și sângele din capilarele
pulmonare. Este IR de origine pulmonară.
3. Contaminarea sângelui arterial cu sânge venos prin:
- Shunt-uri intracardiace stânga → dreapta;
- Shunt-uri intrapulmonare, în care sângele trimis de ventriculul
drept ocolește anumite teritorii alveolare și se întoarce neoxigenat în
atriul stâng.
4. Scăderea concentraţiei sanguine de hemoglobină (hipoxia anemică);
5. Scăderea vitezei sângelui în capilare (hipoxia de stază);
6. Scăderea utilizării oxigenului la nivel mitocondrial (hipoxia histotoxică).
În cele ce urmează, vor fi descrise mecanismele fiziopatologice ale insu-

ficienţei respiratorii de origine pulmonară, într-o abordare graduală, de la
prezentarea clasică, succintă, până la descoperirile cercetării fundamentale din
ultimii ani.
INSUFICIENȚA RESPIRATORIE DE ORIGINE PULMONARĂ

Insuficienţa respiratorie de origine pulmonară (IRP) presupune scăderea
pO2, însoţită sau nu de creșterea presiunii parţiale a dioxidului de carbon (pCO2)
în sângele arterial, prin alterarea schimburilor gazoase dintre aerul alveolar și
sângele din capilarele pulmonare.
De ce hipoxemia este obligatorie în IRP, în timp ce hipercapnia nu?
Hipoxemia apare prin afectarea parţială a suprafeţei de schimb gazos
pulmonar, iar creșterea pCO2 în sângele arterial (hipercapnia) apare numai
când este afectată întreaga suprafaţă. Atât timp cât există și zone pulmonare
normal aerate, CO2 se elimină în totalitate prin hiperventilaţie, pentru că are un
coeficient de difuzibilitate de peste 20 de ori mai mare decât al oxigenului.
Nomenclatură:
Hipoxemia este un termen care poate fi utilizat atunci când pO2 este mai mică
decât dublul abaterii standard faţă de valoarea normală corespunzătoare vârstei.
Exemplu:
Pentru 20 de ani, pO2 normală este 100±5 mmHg (abaterea standard este
5 mmHg). Deci hipoxemie este când pO2 < 90 mmHg.
În general, hipoxemia presupune valori ale pO2 < 60 mmHg.
Hipercapnia este un termen valabil atunci când pCO2 depășește abaterea
standard (5 mmHg). Normal, pCO2 este 40±5 mmHg. Hipercapnia înseamnă
pCO2 > 45 mmHg.
Clasificarea IRP
Criterii:
I. În funcţie de valorile pO2 și pCO2 în sângele arterial:
1. IRP parţială: hipoxemie + normo/hipocapnie (prin hiperventilaţie în
teritoriile normale).
2. IRP globală: hipoxemie + hipercapnie.
II. În funcţie de nivelul metabolic al organismului la care se instalează

hipoxemia și hipercapnia:
1. IRP latentă: hipoxemia și hipercapnia apar numai în condiţiile unui efort fizic
mai important. La rândul său, se clasifică în funcţie de intensitatea efortului fizic:
a. IRP latentă ușoară: hipoxemia apare la eforturi de minim 100W/sec;
b. IRP latentă medie: hipoxemia apare la eforturi de 50-100 W/sec;
c. IRP latentă severă: hipoxemie la eforturi sub 50 W/sec.
2. IRP manifestă: hipoxemia și hipercapnia apar și în repaus. Presupune
două stadii:
a. IRP manifestă compensată, când hipoxemia și hipercapnia se menţin
la aproximativ aceleași valori și în condiţiile unui efort fizic moderat, adică își
găsesc un nou echilibru sanguin, dar la valori patologice.
b. IRP manifestă decompensată, când hipoxemia și hipercapnia progre
sează rapid.
III. În funcţie de rezultatele obţinute la explorările funcţionale ventilatorii:
a. IRP forma obstructivă, prin afectarea căilor respiratorii intrapulmonare;
b. IRP forma restrictivă, prin afectarea parenchimului pulmonar;
c. IRP formă mixtă.
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE IRP

Există patru mecanisme fiziopatologice majore, care funcţionează singular
sau în asociere. Primele două sunt cele mai frecvente, fiind considerate „de bază”,
în timp ce ultimele două au rol accesor și se asociază primelor, într-o măsură mai
mare sau mai mică.
A. accentuarea inegalităţii raportului ventilaţie/perfuzie (V/Q) la nivelul
unităţilor morfofuncţionale pulmonare;
B. hipoventilaţia alveolară generalizată;
C. tulburări de difuziune prin membrana alveolo-capilară;
D. efectul de shunt vascular intrapulmonar.
A. Accentuarea inegalităţii raportului V/Q
Unitatea morfofuncţională a plămânului este reprezentată de acinul pulmonar,

din ale cărui componente o atenție deosebită necesită fiecare alveolă și capilarul
care o deservește.
Într-un plămân ideal, fiecare unitate morfofuncţională trebuie să fie ventilată
și perfuzată în raport cu capacitatea sa, astfel încât raportul V/Q să fie identic în toate
unităţile și egal cu cel al întregului plămân.
V/Q normal = 0.8
La această valoare, ventilaţia este astfel adaptată încât:
- hemoglobina se saturează complet cu O2;
- excesul de CO2 sanguin se elimină în totalitate;
- schimbul gazos se produce cu randament maxim, adică fiecare alveolă nu
este ventilată cu mai mult aer decât este necesar pentru a se satura complet hemo
globina și fiecare capilar pulmonar nu este perfuzat cu mai mult sânge decât poate
fi complet oxigenat.
Într-un plămân normal, raportul V/Q al diferitelor unităţi nu este identic
și nici nu este peste tot egal cu 0.8. În ortostatism, sângele este distribuit pre-
ferenţial către teritoriile bazale pulmonare (unde predomină perfuzia, deci V/
Q<0.8), în timp ce aerul urcă mai ușor decât sângele spre teritoriile apicale, în
care V/Q>0.8.
Aceste inegalităţi V/Q sunt minime în condiţii fiziologice și nu influenţează

pO2 din sângele arterial.
Explicaţie: în teritoriile ușor mai hipoventilate, se produce o constricţie
arteriolară reflexă, în timp ce în zonele mai hiperventilate se instalează rapid
hipocapnie, care induce bronhioloconstricţie, astfel încât V/Q este normalizat.
În IRP, apar diferenţe mult mai mari ale raportului V/Q decât în condiţiile
fiziologice, între diferite teritorii pulmonare, iar mecanismele reflexe de protecţie
sunt alterate sau abolite.
Mecanismele inegalităţilor patologice ale raportului V/Q
1. Inegalitatea distribuţiei ventilaţiei.
2. Inegalitatea distribuţiei perfuziei.
3. Asocierea mecanismelor anterioare, cu predominanţa unuia dintre ele.
1. Inegalitatea distribuţiei ventilaţiei

Apare prin expansionarea neuniformă a unităţilor alveolare pulmonare.
Este mecanismul fiziopatologic principal din bolile pulmonare, iar patologia
prototip care îl reflectă este bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC).
BPOC este o entitate patologică în care se asociază, în proporţii variabile,
bronșita cronică obstructivă și emfizemul pulmonar.
Iniţial, apare bronșita cronică obstructivă: edemul inflamator din căile
aeriene mici (bronhiole) determină micșorarea lumenului → crește rezistenţa
la fluxul de aer. Inspirul, fiind un proces activ, poate învinge rezistenţa, prin
creșterea travaliului musculaturii respiratorii. Expiraţia este un proces pasiv, deci
este mult mai dificilă depășirea rezistenţei la fluxul de aer → alveolele rămân
destinse de aerul care nu mai poate fi eliminat → la un moment dat, alveolele se
destind atât de mult, încât peretele lor se rupe, cu confluarea unor spaţii aeriene
din ce în ce mai mari (bulele de emfizem).
O lungă perioadă de timp, în BPOC coexistă teritorii sănătoase și teritorii
alveolare afectate → coexistă unităţi morfofuncţionale care se comportă diferit
din punctul de vedere al mecanicii alveolare.
Aceste fenomene sunt redate prin ecuaţia constantei mecanice de timp, K.
K = R x C,
unde R este rezistenţa bronhiolară la fluxul de aer, iar C este complianţa

alveolară.
În teritoriile modificate patologic din BPOC, K este crescută, atât prin
creșterea R, cât și prin creșterea C, ceea ce semnifică faptul că aceste teritorii se
vor umple mai greu cu aer, dar se vor și goli mai greu.
În zonele pulmonare cu K crescută apare fenomenul aerului pendulant:
unităţile afectate (cu R și C crescute) se golesc foarte greu, astfel încât, când
unităţile normale își încep inspirul, cele cu K crescută nu au terminat expirul →
unităţile normale aflate în inspir primesc aerul expirat de unităţile patologice
→ se inspiră un aer neîmprospătat, care contaminează sângele din capilarele
pulmonare care deservesc unităţile normale.
2. Inegalitatea distribuţiei perfuziei

Este generată prin multiple mecanisme:
- embolia/tromboza unor artere pulmonare;
- ocluzia parţială/completă a unor artere pulmonare, prin endarterită sau
ateromatoză;
- distrugerea unor capilare pulmonare, odată cu ruptura septurilor
alveolare, prin fenomenul aerului pendulant;
- compresiunea unor capilare pulmonare de către alveolele vecine hiper-
inflate, înainte de a se rupe pereţii;
- distorsionarea și compresiunea din exterior a unor teritorii capilare pulmonare
prin tumori voluminoase;
- obliterarea unor vase pulmonare prin fibroză pulmonară interstiţială (pneu-
moconioze, TBC).
3. Asocierea celor două mecanisme

În majoritatea bolilor pulmonare, se asociază inegalităţi de distribuţie a
ventilaţiei și perfuziei, cu o mare varietate a raportului V/Q în același plămân.
Astfel, există unităţi cu raport V/Q = 0, adică ventilaţie inexistentă prin
obstrucţie bronșică totală, dar care continuă să fie perfuzate. În aceste unităţi,
sângele pleacă neoxigenat, adică fenomenele sunt similare celor prezente într-un
shunt arteriolo-venular, în care membrana alveolo-capilară este scurtcircuitată.
De aceea, fenomenele din unităţile cu V/Q = 0 echivalează cu instalarea unui
efect de shunt vascular intrapulmonar.
La polul opus se află unităţile cu raport V/Q = ∞ (infinit), adică unităţi
ventilate, dar neperfuzate. Aerul inspirat, având compoziţie asemănătoare
aerului atmosferic, nu intră în schimb cu capilarul, iar fenomenul echivalează cu
efectul de spaţiu mort alveolar.
Între aceste două extreme coexistă unităţi cu diferite valori ale raportului
V/Q, inclusiv cu valoare normală.
4. Efectele inegalităţii raportului V/Q asupra schimbului gazos pulmonar

De la nivelul unităţilor pulmonare cu V/Q > 0,8, sângele pleacă foarte bine
încărcat cu oxigen, cu o pO2 asemănătoare cu pO2 din aerul inspirat (110-120
mmHg). De la nivelul unităţilor cu V/Q < 0,8, adică foarte prost ventilate, sângele
pleacă slab oxigenat, cu o medie a pO2 mai mică de 50 mmHg. Sângele arterial
sistemic este un amestec de sânge mai bine sau mai slab oxigenat, fără ca pO2
rezultantă să fie o medie a presiunilor parţiale ale O2.
pO2 rezultantă este influenţată mai mult de pO2 din unităţile cu V/Q mic,
fenomen explicabil datorită aspectului curbei de disociere a Hb.
Fig. 26. Curba de disociere a oxihemoglobinei (https://www.researchgate.net/

publication/323522482. Analiza gazelor sangvine și echilibrul acido-bazic)
Legarea reversibilă a O2 pe Hb este descrisă prin curba de disociere a Hb,

care se referă la procentul de saturare a Hb cu O2. Se observă o curbă de formă
sigmoidă (S italic), cu o pantă abruptă pentru valori cuprinse între 10 și 50 mmHg
ale pO2 și cu o regiune aproape plată pentru valori ale pO2 între 70 și 100 mmHg.
Forma sigmoidă a curbei de echilibru a Hb se explică prin faptul că atât
fixarea, cât și eliberarea O2 de către Hb nu se fac simultan pe toţi cei patru atomi
de fier, ci succesiv. Combinarea primului atom de fier cu O2 mărește afinitatea
pentru O2 a celui de al doilea și așa mai departe, afinitatea celui de-al patrulea
atom de fier fiind de 125 de ori mai mare faţă de primul (fenomenele au fost
detaliate în capitolul 1).
Segmentul abrupt al curbei de disociere a Hb, corespunzător unor pO2
mici, se caracterizează prin scăderi mari ale afinităţii Hb faţă de O2 fixat, pentru a
facilita eliberarea oxigenului, atunci când scade pO2 sanguină. Astfel, segmentele
mijlocii și inferioare ale curbei corespund unui fenomen de protecţie tisulară,
prin extracţia crescută a O2 sanguin, chiar și la valori mici ale pO2.
La valori ale pO2 între 70 și 100 mmHg (regiunea plată) există variaţii
minime ale cantităţii de O2 ce se leagă de Hb, saturaţia Hb menţinându-se la
valori de peste 90%, ceea ce asigură un aport optim de oxigen la nivel tisular.
Fig. 27. Semnificaţia p50 în curba de disociere a oxihemoglobinei (https://www.slideserve.

com/dreama/cinetica-eritrocitelor)
Un parametru important este p50, definit ca presiunea parţială a

oxigenului la care saturaţia cu O2 a Hb este 50%, la pH 7.4 și 370C (pO2 este
26.6 mmHg).
Dacă p50 crește, Hb are nevoie de presiune parţială mai mare a oxigenului
pentru saturaţie, adică toată curba se deplasează către dreapta. Presiunea
parţială a oxigenului din ţesuturi intersectează noua curbă într-un punct de
oxigenare care corespunde unui procent de extracţie tisulară mai mare. Deci
valoarea crescută a lui p50 deplasează curba la dreapta și această deplasare
descrie o hemoglobină care captează mai greu oxigenul, dar care îl cedează mai
ușor ţesuturilor.
La scăderea valorii p50, Hb se saturează mai ușor și curba se deplasează
către stânga. Presiunea parţială a oxigenului tisular intersectează noua curbă
într-un punct ce corespunde unui coeficient de extracţie scăzut. P50 scăzut
deplasează curba de disociere către stânga și această deplasare arată că
hemoglobina este avidă de oxigen, dar îl cedează cu dificultate.
Afinitatea Hb pentru oxigen este influenţată de:
- concentraţia protonilor [H+];
- concentraţia CO2, [CO2];
- concentraţia 2,3 DPG (2,3 difosfoglicerat), produs în glicoliza eritrocitară
[2,3 DPG];
- tipul de hemoglobină (normală, fetală sau patologică);

- temperatură.
Factorii care scad afinitatea Hb pentru O2 sunt creșterea [H+], adică
acidoza, creșterea [CO2], creșterea [2,3 DPG], a temperaturii și prezenţa hemo-
globinei normale, HbA. Toţi acești factori favorizează eliberarea oxigenului la
nivel tisular și deplasarea la dreapta a curbei de disociere a Hb.
Factorii care cresc afinitatea Hb pentru O2 sunt scăderea [H+], adică
alcaloza, scăderea [CO2], scăderea [2,3 DPG], a temperaturii și prezenţa hemo-
globinei fetale, HbF. În aceste condiţii, este intensificată fixarea oxigenului pe
Hb, iar curba de disociere a Hb este deplasată spre stânga.
În IRP, unităţile morfofuncţionale cu V/Q mic influenţează mult mai mult
curba de disociere a Hb. În eritrocitele hipoxice, se activează intens glicoliza
și crește mult producţia de 2,3 DPG, care scade afinitatea Hb pentru oxigen,
astfel încât acesta este extras mult mai ușor de ţesuturi (zona abruptă a curbei
de disociere). În detaliu, 2,3 DPG se fixează echimolecular pe lanţul β al Hb,
inducând modificări conformaţionale și cedarea oxigenului.
5. Vasoconstricţia pulmonară hipoxică (VPH)

Toate mecanismele de inegalitate V/Q prezentate au o trăsătură comună:
prezenţa hipoxiei într-un teritoriu pulmonar de dimensiuni variabile. În acest
teritoriu, se manifestă obligatoriu fenomenul de vasoconstricţie pulmonară hipoxică.
VPH este un mecanism reflex de protecţie, prin care sângele din
zonele pulmonare mai slab ventilate este deviat spre zonele cu ventilaţie și
oxigenare normale.
Este un comportament fundamental diferit faţă de circulaţia sistemică,
în care hipoxia induce un răspuns vasodilatator.
Nu se cunoaște cu exactitate sediul vasoconstricţiei. La om, VPH afectează
heterogen teritoriul pulmonar. La animale, a fost constatată reducerea fluxului
sanguin în arterele pulmonare mici, arteriole, capilare și venule, deși răspunsul
cel mai puternic s-a înregistrat în arterele pulmonare distale. O mare surpriză
a fost demonstrarea reducerii fluxului sanguin în capilare, știut fiind faptul că
nu au musculatură netedă. Un mecanism posibil este contracţia celulelor din
septurile alveolare, care se transmite direct și capilarelor sau le presează, prin
torsionarea peretelui alveolar.
Vasoconstricţia pulmonară hipoxică are două faze:
• Prima începe la câteva secunde de la instalarea hipoxiei și devine
maximă în 15 minute. Fenomenul este prezent în hipoxia moderată
(pO2 între 30 și 50 mmHg), susţinută cel puţin 30-60 de minute;
• Faza a doua începe după 40-60 de minute și atinge un vârf la două ore.
Factorii care influenţează VPH
1. Vârsta
VPH este mai intensă în circulaţiile fetală și neo-natală decât la adult.
2. pH-ul sanguin arterial
Atât acidoza respiratorie, cât și cea sistemică determină vasoconstricţie
pulmonară, ca urmare a modificărilor extracelulare ale [H+] și este un fenomen
independent de VPH. Chiar și o hipercapnie ușoară (pCO2 52mmHg) determină
o creștere lentă a rezistenţei vasculare pulmonare, care nu atinge platoul nici
după 4 ore. Nu se știe dacă acest fenomen se produce regional sau general.
Un studiu efectuat pe animale a revelat faptul că, în condiţii de vasocon-
stricţie pulmonară indusă fie de hipoxie, fie de endotelina 1 (ET-1), hipercapnia
are rol vasodilatator. Date fiind aceste rezultate, nu se poate afirma că hipercapnia
are un efect cert vasoconstrictor pulmonar.
Alcaloza respiratorie și metabolică determină vasodilataţie pulmonară.
Răspunsul vasodilatator la hipocapnie este, de asemenea, lent. Atenuarea VPH
prin alcaloză este mai evidentă decât efectul opus, obţinut prin acidoză.
3. Temperatura
Există un singur studiu (2015) care demonstrează că VPH este diminuată
de hipotermie și amplificată de hipertermie.
4. Disponibilul de fier
În studii efectuate pe oameni, a fost urmărit efectul administrării intravenoase
atât a fierului, cât și a deferoxaminei. Fierul diminuează VPH, în timp ce reducerea
disponibilului de fier prin deferoxamină crește presiunea arterială pulmonară, la
subiecţii sănătoși. Răspunsul în timp este același cu cel indus de hipoxie, ceea ce
sugerează un mecanism comun. Deferoxamina amplifică răspunsul acut de tip VPH.
Deficitul de fier este frecvent la pacienţii cu hipertensiune pulmonară
idiopatică sau familială, ceea ce deschide șansa unei noi oportunităţi terapeutice,
atât pentru acești pacienţi, cât și pentru cei din terapie intensivă, care prezintă
hipoxemie asociată cu hipertensiune pulmonară.
Mecanismele VPH
Toate vasele pulmonare răspund la hipoxie prin vasoconstricţie, fenomenul

fiind amplificat de prezenţa în circulaţie a altor vasoconstrictori.
Celulele efectoare sunt celulele musculare netede din arterele pulmonare
(CMNAP), fenomenul fiind dovedit chiar și pe CMNAP desprinse de pe celulele
endoteliale și izolate în cultură.
• Senzorii pentru oxigen din CMNAP
Oxigenul influenţează sistemele biologice, fie prin legarea reversibilă de
diverse molecule, inducându-le modificări conformaţionale, fie prin participarea
în reacţiile biochimice (de exemplu, în producerea energiei celulare).
Sistemele și stările celulare cu potenţial de senzor pentru oxigen sunt

următoarele:
1. Canalele de K+, pe ale căror grupări de sulf oxigenul se leagă reversibil,
modificându-le funcţionarea. Aceleași grupări de sulf sunt însă sensibile și la
modificările statusului redox, astfel încât nu se poate afirma că sunt strict senzori
pentru oxigen (vezi și Mecanismele compensatorii din IRP).
2. Statusul redox al citoplasmei este dependent de disponibilul de oxigen
și este reprezentat de raportul glutation oxidat/glutation redus (GSSG/2GSH).
În condiţii normoxice, acest status redox menţine deschise canalele de K+,
pentru asigurarea potenţialului membranar de repaus. În hipoxie, când crește
glutationul redus, datorită acidozei metabolice secundare, canalele se închid,
cu modificarea potenţialului de membrană și cu activarea canalelor de
calciu voltaj-dependente. În aceste condiţii, are loc și contracţia CMNAP, prin
stimularea descărcărilor de Ca2+ din reticulul endoplasmic.
3. Producţia de specii reactive de oxigen (SRO) din mitocondrii. În
condiţii normoxice, mitocondria utilizează aproximativ 3% din fluxul electronic
pentru producţia SRO. În concentraţii mici, speciile reactive au rol de molecule
semnal, participând inclusiv la reglarea funcţiilor mitocondriale. În condiţii de
hipoxie, producţia de SRO poate să crească sau să scadă, în funcţie de dispo-
nibilul de oxigen și de donorii de electroni din celulă. Cel mai frecvent, hipoxia
se asociază cu creșterea producţiei de SRO, despre care se consideră că sunt
molecule semnal importante pentru iniţierea VPH.
4. Starea energetică a celulei. Chiar și în condiţii hipoxice, celula menţine
prin glicoliză concentraţiile de ATP și fosfocreatină. În CMNAP, hipoxia generează
creșterea preluării glucozei și a utilizării acesteia în glicoliză. Adenilat kinaza
transformă ATP în ADP, cu eliberarea AMP, a cărui concentraţie crește (reacţia
este reversibilă). Nivelul crescut de AMP activează AMAK (kinaza activată de
adenozin monofosfat), enzimă oxigen-sensibilă, care inhibă consumul de ATP și
generează descărcarea calciului din reticul, cu vasoconstricţie consecutivă.
5. Proteinele atașate membranelor. Hemoxigenaza este o enzimă
ubiquitară, prezentă și în interiorul celulelor, dar și pe membrană. Este responsa-
bilă de degradarea hem-ului, inducţia acestei enzime fiind iniţiată de mai mulţi
factori, printre care și SRO. Din acest motiv, se consideră că hemoxigenaza ar
avea rol protector antioxidant. Unul dintre compușii rezultaţi din metabolizarea
hemului este monoxidul de carbon, o moleculă vasodilatatoare care inhibă reac-
tivitatea vasculară pulmonară. În acest mod, deși nu este un senzor de oxigen
propriu-zis, hemoxigenaza influenţează negativ VPH.
6. HIF (hypoxia inducing factor) este un factor de transcripţie ubiquitar,
care iniţiază transcripţia genelor sensibile la hipoxie (vezi Mecanismele compen-
satorii din IRP). Conţine două subunităţi: HIF-1α, oxigen-sensibilă, și subunitatea
constitutivă β. În condiţii normoxice, HIF-1α are un timp de înjumătăţire de doar
5 minute, fiind rapid degradată de proteina von Hippel-Lindau (care are și rol
supresor tumoral) și de multiple molecule de prolil hidroxilază, care interme-
diază legarea acestei proteine pe HIF-1α. Atât activitatea prolil hidroxilazelor,
cât și transcripţia unor fragmente de ADN de către HIF-1α sunt dependente
de oxigen. Putem afirma deci că atât stabilizarea, cât și activitatea HIF-1α sunt
oxigen-sensibile. Pe de altă parte, prolil hidroxilazele sunt influenţate de con-
centraţiile citosolice de fier, acest fenomen fiind o posibilă explicaţie pentru
dependenţa de fier a VPH.
7. Ciclooxigenaza (CO) și lipooxigenaza (LO) utilizează oxigenul ca substrat,
deci sunt automat enzime oxigen-sensibile. Prin activare, cele două enzime conduc
la apariţia multor prostanoizi și leucotriene, cu efect variabil asupra vascularizaţiei
pulmonare. Dovezile experimentale atestă faptul că CO și LO nu sunt direct
responsabile de VPH, dar o modulează.
Faptul că există atât de multe structuri care candidează la rolul de senzor

de oxigen pentru VPH împiedică stabilirea unui consens în ceea ce privește
mecanismul VPH, in vivo. Foarte multe dintre mecanisme sunt interconectate.
• Transducţia semnalului în CMNAP

Depolarizarea CMNAP se realizează prin blocarea efluxului ionic prin
canalele de potasiu, care generează intrarea sodiului și ieșirea clorului prin alte
canale ionice nespecifice. Aceste canale variază cu specia, localizarea anatomică
și vârsta. De exemplu, canalele de potasiu fetale diferă de cele ale adultului.
Mecanismul de contracţie este identic cu cel general, fiind necesară o
creștere a concentraţiei citosolice de calciu, atât prin intrarea din exterior, cât,
mai ales, prin eliberarea din reticulul endoplasmic. Ceea ce individualizează
VPH este sensibilitatea variabilă a miofilamentelor CMNAP la calciu. Ea este
amplificată de factori intrinseci (fosforilarea miofilamentelor de către protein
kinaza C, PKC) sau extrinseci (descărcările de oxid nitric sau de endotelină-1).
• Modularea semnalului
Este realizată de sistemele care stimulează sau inhibă VPH, dar care nu
sunt însă obligatorii pentru apariţia răspunsului. În afară de pHul intracelular,
care influenţează direct CMNAP, cea mai importantă modulare este efectuată de
celulele endoteliale, aflate în proximitatea CMNAP. În afară de aceasta, se mai
realizează și o modulare umorală; modularea nervoasă este controversată.
a. Modularea prin celulele endoteliale ale arterelor pulmonare
Senzorii de oxigen ai acestor celule sunt aceiași ca și la CMNAP, incluzând
canalele de potasiu și SRO, care induc creșterea concentraţiei citosolice de
calciu. Ca răspuns la hipoxie, celulele endoteliale descarcă numeroși mediatori.
• Oxidul nitric, NO, este sintetizat atât de sintaza constitutivă, endotelială
(NOS3), cât și de NOS inducibilă (NOS2). NO stimulează guanilat ciclaza, GC →
se sintetizează guanidin monofosfat ciclic, GMPc, care induce atât scăderea

concentraţiei citosolice de Ca2+, cât și scăderea sensibilităţii la calciu a miofila-
mentelor → relaxarea CMNAP. Astfel, producţia bazală de NO prin activitatea
NOS3 menţine circulaţia pulmonară într-o stare permanentă de vasodilataţie
activă. Pentru că NOS3 utilizează O2 și L-arginină pentru sinteza NO, este ușor
de înţeles că, în hipoxie, producţia de NO se reduce. Aceasta contribuie la VPH,
prin scăderea vasodilataţiei. Studiile efectuate asupra acestui mecanism conferă
oxidului nitric rolul de frână în apariţia VPH.
• Prostaciclina (PGI2) este descărcată atât de celulele endoteliale pulmonare,
cât și de cele sistemice. În hipoxie, stimulează adenilat ciclaza, AC, cu creșterea
adenozin monofosfatului ciclic, AMPc și vasodilataţie, care atenuează VPH.
• Endotelina-1 este un puternic vasoconstrictor pulmonar, sintetizat
majoritar de celulele endoteliale și eliberat în spaţiul interstiţial. Acţionează
paracrin asupra CMNAP, cu stimularea receptorilor ET-1RA și ET-1RB (aparţin
superfamiliei receptorilor cuplaţi cu proteinele G, GPCR). Rezultatul este ampli-
ficarea VPH, prin creșterea concentraţiei citosolice a Ca2+. ET-1 este implicată și
în remodelarea vasculară din hipoxia cronică. De aceea, antagoniștii ET-1 sunt
linii de tratament importante împotriva hipertensiunii pulmonare cronice.
b. Modularea umorală
Studiile efectuate au demonstrat că adenozina, histamina și serotonina nu
au un rol semnificativ de modulare a VPH, la om. Pe de altă parte, angiotensina II
(AG II) este un vasoconstrictor pulmonar, în condiţii normoxice, și amplifică VPH,
dovadă fiind faptul că administrarea inhibitorilor enzimei de conversie (ACE)
atenuează VPH.
c. Modularea nervoasă
Terminaţiile nervoase simpatice inervează arterele pulmonare cu diametre
de până la aprox. 60 µ, dar nu au un rol esenţial în menţinerea tonusului vascular
pulmonar și nici nu sunt considerate a fi incriminate în declanșarea VPH. Ele au rol în
apariţia anumitor forme de edem pulmonar, inclusiv a edemului pulmonar neurogen.
Terminaţiile parasimpatice și nervii senzitivi nu sunt dovediţi a genera VPH.
B. Hipoventilaţia alveolară generalizată
Este un mecanism care presupune scăderea ventilaţiei în toate unităţile

alveolare, cu instalarea unei IRP globale (hipoxemie + hipercapnie).
Mecanisme generatoare:
1. Scăderea activităţii centrilor respiratori prin procese patologice centrale:
tumori, AVC, traumatisme, intoxicaţii care deprimă centrii respiratori (barbiturice,
benzodiazepine, salicilaţi, intoxicaţia acută etanolică etc.).
2. Obstrucţia parţială a căilor aeriene superioare: corpi străini, edem
laringian, tumori intralaringiene.
3. Scăderea amplitudinii mișcărilor cutiei toracice, cu scăderea consecutivă
a ventilaţiei pulmonare: fracturi costale bilaterale, cifoscolioză severă, boli
neuromusculare (paralizii ale musculaturii intercostale și/sau diafragmului),
miastenia gravis.
4. Boli bronho-pulmonare sau pleurale: crize de astm bronșic (afecţiune
prototip pentru hipoventilaţia alveolară generalizată), stadii avansate ale BPOC,
pleurezii și pneumotorax masive.
În toate aceste condiţii, musculatura respiratorie nu mai poate contracara

forţa care se opune ventilaţiei normale, evenimentul consecutiv fiind instalarea IRP.
Atât timp cât hipoxemia și hipercapnia prezintă un grad de stabilitate, IRP
este compensată prin creșterea extracţiei tisulare a oxigenului de pe Hb, astfel
încât transferul către celule este satisfăcător. Pe de altă parte, hipoventilaţia
alveolară care determină hipercapnie determină și creșterea gradientului pCO2
dintre capilarele sanguine și aerul alveolar. Astfel, CO2 se elimină satisfăcător,
fără să atingă valori periculoase. Agravarea hipoventilaţiei generalizate induce
depășirea acestor mecanisme compensatorii, instalându-se IRP decompensată.
Deși centrii respiratori sunt stimulaţi atât prin hipoxemie, cât și prin
hipercapnie, atunci când hipercapnia depășește 60-70 mmHg, aceștia își pierd
sensibilitatea la CO2. Acum, singurul stimul rămas este hipoxemia. De aceea,
este foarte periculoasă administrarea excesivă a oxigenului, pentru că se pierde
și ultimul stimul pentru centrii respiratori, care se blochează.
C. Tulburări de difuziune prin membrana alveolo-capilară (MAC)
Cu toată dezvoltarea tehnologică, mecanismul prin care gazele respira-

torii și, în particular oxigenul, traversează MAC nu este cunoscut în amănunt.
Tot demersul teoretic din capitolul precedent, bazat pe observaţii experimen-
tale recente și pe descoperirile fizicii cuantice, a încercat să ofere o explicaţie
modernă a acestui fenomen. În plus, însușirea noţiunilor prezentate în primul
capitol este esenţială și pentru înţelegerea mecanismelor patologiei membranei
alveolo-capilare. Fenomenul comun care caracterizează aceste mecanisme este
scăderea difuziunii/transferului oxigenului. Este un mecanism secundar în IRP,
care însoţește primele două mecanisme principale (inegalitatea raportului V/Q
și hipoventilaţia alveolară generalizată). Datorită coeficientului mare de difuzi-
bilitate a CO2 prin MAC, acest mecanism nu este generator de hipercapnie, ci
doar de hipoxemie.
Scăderea difuziunii oxigenului prin MAC se poate face prin mecanisme
indirecte și directe.
1. Mecanismele indirecte:
a. Scăderea suprafeţei totale de schimb gazos (rezecţii pulmonare, emfizem);
b. Inegalitatea raportului V/Q: în zonele lipsite de perfuzie, raportul V/Q
este infinit, adică difuziunea alveolară a oxigenului este mare, dar nu este preluat
în sânge. În zonele neventilate, raportul V/Q este 0, iar oxigenul difuzează foarte
puţin. Cu cât sunt mai numeroase unităţile cu aceste extreme, cu atât apare mai
ușor hipoxemia severă.
c. Scăderea timpului de contact pulmonar. Este timpul necesar pentru ca
pO2 din aerul alveolar să se egalizeze cu cea din capilarele pulmonare (timpul
necesar pentru saturarea completă a hemoglobinei cu O2). Fiziologic, timpul de
contact pulmonar este 0,2-0,3 secunde.
Pentru ca timpul de contact pulmonar să scadă, trebuie ca viteza de
circulaţie a sângelui din capilare să crească. Aceasta echivalează cu scăderea
numărului de capilare, încât același volum circulant este direcționat într-un
număr mai mic de capilare, sângele fiind obligat să-și mărească viteza (fenomen
care se întâmplă în emfizem, când, alături de septurile alveolare, se rup și
capilarele adiacente).
2. Mecanismele directe presupun îngroșarea MAC, fenomen care apare în:

a. edemul interstiţial (EPA, edemul pulmonar acut);
b. fibroza interstiţială.
2.a. Fiziopatologia edemului interstiţial (Fiziopatologia fluidului alveolar)

Prezenţa stratului nanometric de apă interfacială (hipofaza apoasă) la
nivel alveolo-capilar este extrem de importantă atât în condiţii normale, cât și în
patologie, motiv pentru care vom mai stărui puţin asupra ei.
Din cavitatea poligonală alveolară și până în interiorul eritrocitului, oxigenul
are de străbătut multe structuri: stratul de surfactant, stratul nanometric de
apă interfacială (hipofaza apoasă), celula epitelială alveolară, membrana bazală
alveolo-capilară, celula endotelială, membrana eritrocitară. Am stabilit deja că
toate aceste structuri sunt înzestrate cu proprietăţi care asigură transportul
facilitat al oxigenului, legat inseparabil de domeniile de coerenţă și de zonele de
excludere ale apei interfaciale atașate suprafeţelor hidrofile.
Apar însă întrebări legate de hipofaza apoasă, pentru care răspunsurile nu
există sau sunt incomplete.
De unde vine această apă? Care este semnificaţia ei funcţională? Ce rol are
în apariţia bolilor?
Fig. 28. Membrana alveolo-capilară. Imaginea este realizată pe baza datelor de microscopie
electronică ale unei secţiuni transversale de plămân la Xenopus laevis (Fischer et al., 1989).
AF, fluidul alveolar; EDC, celulele endoteliale; EPC, celulele epiteliale; RBC, eritrocitul; BL,
lamina bazală (Fronius, M., Clauss, W.G., & Althaus, M. (2012). Why do we have to move
fluid to be able to breathe? Front. Physiol. https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00146)
Pentru cei care împărtășesc teoria evoluţiei, persistenţa stratului de fluid

alveolar este un vestigiu din viaţa intraacvatică. O altă explicaţie este faptul că
toate celulele eucariote, inclusiv celulele epiteliale pulmonare, pot supravieţui
doar într-un mediu apos, care să le asigure echilibrul electrolitic, asamblarea
proteinelor, precum și integritatea bistratului lipidic membranar. Dacă celulele
epiteliale pulmonare ar fi expuse direct la aer, s-ar usca în câteva minute, în lipsa
stratului de fluid.
Prezenţa permanentă a apei în alveole se explică prin următoarele mecanisme:
- Existenţa unui gradient pozitiv de presiune hidrostatică între spaţiul
capilare-interstiţiu și spaţiul alveolar, cel din urmă fiind caracterizat de o presiune
aproximativ egală cu cea atmosferică. Gradientul presional și diferenţele
osmotice fac ca apa din interstiţiu și din capilare să se filtreze în spaţiul alveolar.
În accepţiunea clasică, se consideră că apa trece paracelular, iar treapta
limitantă este asigurată de rezistenţa joncţiunilor strânse. Vom vedea însă că
transportul apei nu se face doar paracelular.
- Secreţia apei din celulele epiteliale alveolare în spaţiul alveolar. Este
dovedit experimental că secreţia Cl- de către celulele alveolare se însoţește de
trecerea apei din interstiţiu în spaţiul alveolar. Mecanismul nu este însă deplin
cunoscut; sunt dovezi experimentale care atestă că apa este transportată în
spaţiul alveolar, chiar și împotriva unui gradient osmotic, prin cuplarea cu orice
substrat care asigură energia necesară. Pentru acest tip de transport, sunt
propuse moleculele cotransportor Na+/K+/2Cl– și K+/Cl–, fără ca ipotezele să fie
testate complet.
Cum este „simţit” conţinutul alveolar de apă?
Care sunt mecanismele care menţin constant acest conţinut?
Pentru prima întrebare, răspunsul nu este cunoscut. Se știe doar că
apa are originea în spaţiul interstiţial, capilarele pulmonare și în celulele
epiteliale alveolare.
Pentru a doua întrebare, un posibil mecanism de reglare este reabsorbţia
fluidului în exces din filmul superficial alveolar, printr-un mecanism dependent
de reabsorbţia sodiului prin Na+/K+ ATPaze. După reabsorbţie în interstiţiu,
fluidul este drenat de sistemul limfatic pulmonar.
Din punct de vedere fiziopatologic, există două categorii de tulburări ale
reglării volumului de fluid alveolar: scăderea reabsorbţiei și creșterea exagerată
a reabsorbţiei fluidului prin MAC.
2.a.10 Scăderea reabsorbţiei fluidului alveolar
Când gradientele de presiune hidrostatică și osmotică și secreţia apei
din celulele alveolare cresc anormal (insuficienţa cardiacă, vasoconstricţia
pulmonară hipoxică, distrugerea barierei alveolo-capilare), apare acumularea
lichidiană, adică edemul pulmonar. Datorită frecvenţei de instalare, acesta este
considerat a fi principala modificare patologică a fluidului alveolar.
Edemul pulmonar generează o oxigenare ineficientă a sângelui și hipoxie
locală și sistemică. Este strâns dependent de transportul ionic transepitelial
alveolar, deci de funcţionarea canalelor ionice. Faptul că hipoxia se corelează
cu o scădere a expresiei proteinelor cu rol de canal ionic, în celulele epiteliale
alveolare, a devenit un argument important pentru care canalele ionice sunt
abordate ca noi ţinte terapeutice. Să nu uităm însă că, în afară de canalele ionice,
apa este transportată și prin aquaporine. Din acest motiv, vom detalia, atât clasic,
cât și cuantic, informaţiile cunoscute despre aceste două rute de transport.
Canalele ionice
• Potrivit accepţiunii clasice, transportul ionic activ în celulele epiteliale
alveolare generează gradiente osmotice transepiteliale care ghidează difuzia
pasivă a apei. Astfel, celulele alveolare reabsorb Na+ în două trepte:
- mai întâi, sodiul intră prin canale permeabile de tipul ENaC (Epithelial
Na Channel), datorită gradientului electrochimic;
+
- apoi, sodiul este eliminat prin membrana latero-bazală, cu ajutorul

ATPazei Na+/K+.
Acest mecanism este foarte bine conservat în evoluţie, de la anelide la
vertebrate, fiind prezent nu numai în plămân, ci și în rinichi și colon.
Deși reabsorbţia Na+ prin ENaC și prin ATPaza Na+/K+ sunt bine cunoscute
în celulele alveolare, se cunosc mai puţine lucruri despre participarea canalelor
pentru Cl- și pentru K+.
De exemplu, rolul CFTR (canalul de clor reglator al conductanţei membranare)
în epiteliul distal pulmonar este controversat. Unii autori susţin că CFTR este
implicat în reabsorbţia clorului, în timp ce alţii consideră că acest canal are rol în
secreţia lui.
Rolul canalelor de K+ în controlul reabsorbţiei de sodiu, secreţiei clorului și,
implicit, în difuzia pasivă a apei a fost mult timp neglijat. Ele reglează potenţialul
de membrană al celulelor alveolare și, automat, asigură forţa care permite
influxul de sodiu și efluxul clorului. Până acum, sunt identificate peste 40 de
tipuri diferite de canale de K+ în celulele epiteliale alveolare, fără a fi înţeleasă
necesitatea funcţională a acestei diversităţi.
Fig. 29. Schema care ilustrează principalele proteine cu rol de transportor ionic din celulele
epiteliale alveolare (celulele epiteliale alveolare tip I, AT I, în roșu și celulele epiteliale alveolare
tip II, AT II, în galben). ENaC, canalul epitelial pentru Na+; CNG, canalul pentru Na+ dependent
de nucleotidele ciclice; Kv, canalul de potasiu voltaj-dependent; Na+/K+-ATPase, ATPaza sodiu/
potasiu; Kir, canal de K+ rectificativ în interior; KCa, canalul de potasiu activat de calciu; CFTR,
canalul de clor reglator al conductanţei membranare; ClC, canalele de Cl- voltaj-sensibile;
GABAA, canalul de Cl- al GABA tip A; NKCC, cotransportorul Na+/K+/2Cl-; AE, schimbătorul
anionic). Dacă celulele epiteliale tip I și tip II prezintă aceiași transportori ionici, celulele tip I
mai exprimă în membrana apicală și aquaporina 5 (Fronius, M., Clauss, W.G., & Althaus, M. (2012).
Why do we have to move fluid to be able to breathe? Front. Physiol. https://doi.org/10.3389/
fphys.2012.00146; figură modificată după Hollenhorst et al., 2011).
• Apelând la mecanismele cuantice, transportul apei prin canalele

ionice capătă o cu totul altă semnificaţie. În capitolul precedent, am prezentat
pe larg mecanismele de generare a fluxurilor electronice și protonice în
domeniile de coerenţă și zonele de excludere ale apei interfaciale atașate
structurilor hidrofile. Canalele ionice sunt proteine hidrofile, deci asociază
aceste domenii. Printre caracteristicile deja prezentate ale curenţilor
protonici, se numără:
• Capacitatea de a se propaga ușor, atât prin matricea extracelulară, cât
și conectat (coerentizat), în interiorul fiecărei celule, prin canale de protoni.
• Protonii (forţa reducătoare) dau un impuls energetic acolo unde este
nevoie, acţionând împreună cu gradientele lor de concentraţie ca o pompă care
direcționează orice flux lichidian asociat. De fapt, acesta este un flux lichidian
direcţionat de câmp electromagnetic (lumină cu frecvenţe de la ultraviolet
la infraroșu). Fenomenele au fost clar dovedite pentru colagen, dar prezenţa
lor este logică și la nivelul canalelor ionice membranare, unde coexistă toate
„ingredientele”:
- canalele ionice, care sunt proteine hidrofile,
- apa interfacială asociată suprafeţei interioare a canalului ionic, în care
se organizează zonele de excludere și sunt generate fluxurile protonice (vezi
Capitolul 1, Formidabila moleculă de apă, pct. 6 – Forţa motrice a curenţilor
protonici și rolul lor în menţinerea fluxurilor lichidiene biologice),
- energia unui câmp electromagnetic, cu emisie variabilă.
Care este sursa acestui câmp? Tocmai deplasarea neuniformă a ionilor
prin canal, care generează curenţi electrici variabili, deci asociază și câmp
electromagnetic.
Să nu uităm că membrana celulară (în cazul nostru, membrana celulelor
epiteliale alveolare) constituie și zona de joncţiune între proteinele citosche-
letale intracelulare și ţesutul conjunctiv al matricei extracelulare. Așa cum am
mai afirmat, membrana celulară este zona de joncţiune dintre două „ierarhii”
consecutive ale aceleiași realităţi fractalice, reprezentate de structurile intra-
și extracelulare. Proteinele citoscheletale (care se conectează inclusiv cu
nucleul și ADN-ul), proteinele membranare (reprezentate acum de canalele
ionice) și proteinele matricei extracelulare (în care predomină colagenul)
sunt toate materiale hidrofile. Ele au o densitate caracteristică a electronilor
și protonilor pe suprafeţe. Aceste particule încărcate electric generează
curenţi electronici și protonici atunci când suprafeţele hidrofile cărora le
aparţin și apa asociată vin în contact cu energia unui câmp electromagnetic.
Originea câmpului poate fi internă (generat, de pildă, în reacţiile biochimice
din celula alveolară sau în canalul ionic) sau externă (mai ales lumina, cu
emisii de la IR la UV). Energia câmpului extern este preluată și transportată
de oxigenul din aerul inspirat. Astfel, curenţii electronici și protonici, precum
și gradientele de concentraţie transmembranare, produc efecte în cascadă,
care acţionează conectat, atât la nivel subcelular, celular și tisular, cât și la
nivel de organ sau sistem.
Concluzie:
Curenţii protonici generaţi în zonele de excludere ale stratului de apă
interfacială asociat canalelor ionice asigură fluxul direcţionat al apei prin
membrana apicală a celulelor epiteliale alveolare.
Mai sunt însă de lămurit multe aspecte. Transportul facilitat al apei prin
canalele ionice nu poate fi abordat separat de transportul ionic propriu-zis,
care este divers: sodiu, clor și, mai ales, potasiu.
Cum poate un canal ionic să permită accesul unui singur tip de ion și să
blocheze accesul altuia, cu dimensiuni relativ egale sau chiar mai mici?
Aceste canale funcţionează concertat, nu sunt independente unul
de celălalt, chiar dacă sunt specializate pentru ioni diferiţi. Care sunt
mecanismele care le coerentizează funcţional?
Ce semnificaţie funcţională are prezenţa a peste 40 de tipuri diferite de
canale de potasiu în membrana celulelor epiteliale alveolare?
Explicaţiile nu mai pot fi furnizate de cunoștinţele clasice...
Fenomenele de intricare și tunelare cuantică de la nivelul canalelor ionice

Prin reglarea fluxului diferiţilor ioni de-a lungul membranelor celulare,
canalele ionice sunt implicate în procese biologice fundamentale: comunicarea
interneuronală (potenţialele de acţiune și descărcarea sinaptică sunt mediate
de canalele voltaj-dependente și ligand-dependente), contracţia musculară,
transportul transepitelial (inclusiv la nivelul membranei alveolo-capilare),
activarea limfocitară etc.
Structural, canalele ionice sunt complexe proteice membranare, care
conţin subunităţi multiple, al căror aranjament spaţial permite constituirea
unui por prin care ionii se deplasează înspre sau dinspre celulă, conform unor
gradiente de concentraţie.
Cele mai multe tipuri de canale ionice sunt caracterizate funcţional prin
două elemente esenţiale: prezenţa unui mecanism de poartă care poate fi
activat de compuși chimici, voltaj, lumină (câmp electromagnetic) sau stres
mecanic și a unui filtru de selectivitate care permite doar trecerea unui anumit
ion. Acest filtru de selectivitate are dimensiuni de doar câţiva ångströmi, astfel
încât ionul se poate deplasa într-un singur sens și fără stratul său de hidratare.
Vizualizarea canalelor ionice este posibilă prin cristalografie cu raze X, iar
funcţionarea lor a fost înţeleasă prin simulări moleculare dinamice. Foarte bine
studiate sunt canalele de potasiu, a căror familie include o categorie largă de

canale cu conductanţe și cu mecanism de poartă diferite. Aici intră și canalele
de potasiu voltaj-dependente, responsabile pentru restabilirea potenţialului
membranar neuronal, dar și cele peste 40 de tipuri de canale de potasiu din
membrana celulelor alveolare, a căror abundenţă nu este încă înţeleasă.
În timp ce mecanismul de poartă este foarte variabil de la un tip de
canal ionic la altul, secvenţa de aminoacizi care constituie filtrul de selec-
tivitate este destul de bine conservată pentru toate tipurile de canale de
potasiu. Structura acestui filtru de selectivitate a fost cel mai bine studiată în
canalul bacterian KcsA.
Astfel, în timpul deschiderii porţii, s-a înregistrat un eflux de 108 ioni/
sec, apropiat de rata maximă de difuzie. În același timp, filtrul de selectivitate
are capacitatea de a selecta potasiul faţă de sodiu într-o proporţie de 104:1,
deși raza ionică a potasiului este 1.33Å, comparativ cu raza sodiului, de doar
0.95 Å. Mai mult, din măsurătorile prin cristalografie cu raze X, s-a dovedit că
porul filtrului de selectivitate are un diametru de 0.3 nm și o lungime de 1.2
nm, ceea ce înseamnă că potasiul nu poate trece cu cele opt molecule de
apă din stratul de hidratare, ele trebuind să fie „părăsite” la intrarea în por.
În consecinţă, potasiul și apa trec alternativ prin por. Mai concret, canalul de
potasiu KcsA este format din patru subunităţi proteice, iar filtrul de selectivi-
tate are câte patru situsuri de captare, plasate faţă în faţă, de-o parte și de alta
a porului, reprezentate de atomii de oxigen ai grupărilor carbonil, care fixează
un ion de potasiu sau o moleculă de apă. Deci, pe același atom de oxigen, nu
se pot fixa simultan și potasiul și apa, dar toţi atomii de oxigen din interiorul
porului leagă cele două structuri în combinaţii diferite.
Prin simulare moleculară experimentală a acestor canale, s-a stabilit
că transportul ionic presupune o acţiune combinată între atracţia ion-filtru
și respingerea ion-ion. Pe de altă parte, selectivitatea pentru potasiu în
detrimentul sodiului este dobândită printr-un mecanism care utilizează
mai mult energia apei din stratul de hidratare a potasiului decât pe cea a
apei din stratul sodiului. Cum se realizează acest lucru? Nu avem o explicaţie
clasică.
Este cert însă că intensitatea fluctuaţiilor energetice termice ale atomilor
din structura filtrului de selectivitate este mare, raportat la diferenţa mică
de dimensiuni dintre ionul de potasiu și cel de sodiu, ceea ce ridică întrebări
fundamentale despre mecanismul care generează cu adevărat selectivitatea
pentru ioni și sugerează că explicaţia tradiţională despre selectivitatea ionică
trebuie reexaminată.
Fig. 30. Structura canalului de potasiu KcsA și a filtrului de selectivitate (Vaziri, A.,
& Plenio, M.B. (2010). Quantum coherence in ion channels: resonances, transport
and verification. New Journal of Physics, 12(8), article id: 085001. https://doi.
org/10.1088/1367-2630/12/8/085001)
Detalii:
Filtrul de selectivitate al canalului de potasiu este format prin apoziţia
unor regiuni ale celor patru subunităţi proteice care constituie canalul. Două
dintre lanţurile de aminoacizi prezintă bucle poziţionate faţă în faţă, delimitând
astfel porul. La acest nivel, fiecare buclă conţine o secvenţă formată din cinci
aminoacizi, conectaţi prin patru grupări –H-N-C=O. Există deci patru grupări
carbonil, fiecare dintre cei patru atomi de oxigen ai acestora fiind orientat spre
por, faţă în faţă cu ceilalţi patru atomi de oxigen care proeminează din lanţul
vecin. Această configuraţie creează pentru ionul de potasiu o serie de zone de
potenţial energetic minim (situsuri de legare) și potenţial maxim.
În fiecare din aceste zone de legare, constituite din cei opt atomi de oxigen
coplanari, este atras fie un ion de potasiu deshidratat, fie o moleculă de apă.
Calculul matematic pentru „rutele” de conductanţă ionică maximă a demonstrat
prezenţa a două configuraţii energetice aproape degenerate, adică separate de
o diferenţă energetică foarte mică, de doar 2 kcal/mol, care sunt căi de transport
ionic facilitat. Transportul de-a lungul fiecărei configuraţii presupune o dislocare
și o relocare coordonată a lanţului apă-potasiu. În timpul acestor tranziţii, diferite
combinaţii de apă și potasiu ocupă cele opt situsuri de legare.
Fig. 31. (Stânga) Reprezentarea de principiu a unui canal ionic KcsA. (Dreapta) Configuraţia
celor doi monomeri din structura filtrului de selectivitate, la nivelul secvenţelor compuse
din aminoacizii TVGTG [T (Treonină, Thr75), V (Valină, Val76), G (Glicină, Gly77), T (Tirozină,
Tyr78), G (Glicină, Gly79)] legaţi prin patru grupări H-N-C=O. Se observă cele patru grupări
carbonil ale fiecărui monomer, din care proemină câte patru atomi de oxigen. (Salari, V.,
Naeij, H., & Shafiee, A. (2017). Quantum Interference and Selectivity through Biological Ion
Channels. Sci Rep, 7, 41625. https://doi.org/10.1038/srep41625)
Această afirmaţie este susţinută prin evidenţierea în difracţie cu raze X a

două populaţii egal reprezentate, care corespund la două secvenţe diferite de
apă și potasiu în filtru, numite stările 1, 3, respectiv 2, 4. În acest aranjament,
distanţa axială dintre situsurile de legare este de 0,24 nm, iar înălţimea barierei
energetice fluctuează datorită prezenţei sau absenţei unui ion într-un anume
situs și datorită vibraţiei termice a proteinei (care este un factor de decoerenti-
zare). Aceste observaţii au permis ipoteza existenţei unui proces de coerenţă
cuantică în filtrul de selectivitate care face posibilă explicarea ratei foarte
înalte de conductanţă ionică și a diferenţierii ionilor.
Coerenţă între cine și cine?
Să trecem în revistă interiorul porului. De-o parte și de alta, este poziţionat
„scheletul” format din cei cinci aminoacizi care aparţin lanţurilor polipeptidice
ale subunităţilor canalului ionic. Acest „schelet” oscilează, vibrează permanent,
ca orice structură materială. În același timp, este o structură hidrofilă care
asociază obligatoriu un strat de apă interfacială, în care se organizează domenii
de coerenţă și zone de excludere, deci în care coexistă curenţi electronici și
protonici. Tot aici „protruzionează” spre interiorul porului cei opt atomi de
oxigen coplanari, structuri paramagnetice, capabile să interacţioneze cu orice
câmp electromagnetic. Se adaugă, în combinaţii diferite, ionii de potasiu și
moleculele de apă din stratul lor de hidratare. Și potasiul, și apa au dimensiuni
mici, greutăţile lor plasându-se mult sub limita de la care o structură evoluează
simultan ca particulă-undă. Deci, atunci când traversează canalul, atât ionii de
potasiu, cât și apa se comportă ca niște pachete de undă prin filtrul de selectivi-
tate. Lungimea de undă a potasiului este determinată la aprox. 0,11 nm, iar raza
sa ionică este 1,33 Å (0,13 nm).
Întregul canal de potasiu KcsA are o lungime de 3,4 nm, din care filtrul
de selectivitate ocupă 1,2 nm. Pe de altă parte, distanţele dintre două canale
ionice membranare, deci dintre doi pori alăturaţi, este iarăși extrem de mică,
de ordinul câtorva nanometri. Datorită dimensiunilor foarte mici, două filtre de
selectivitate provenite de la două canale ionice vecine pot fi asimilate celor două
fante ale experimentului celebru al fizicii cuantice care demonstrează caracterul
dual undă-particulă pentru structuri biologice de până la 25 kDa.
Raportând lungimea porului (1,2 nm) la lungimea de undă a potasiului
(0,11 nm), observăm că, din 10 lungimi de undă, potasiul a traversat porul.
Viteza calculată a potasiului prin filtrul de selectivitate este de aprox. 100 m/s,
deci potasiul poate traversa 1018 nm într-o singură secundă. De aici și transferul
uriaș de potasiu și de molecule de apă prin aceste canale.
Pe de altă parte, toate canalele de potasiu de același tip au aceeași
structură, deci au aceeași frecvenţă de oscilaţie electromagnetică, fapt care le
facilitează mult intrarea în coerenţă. Selectivitatea asigurată doar pentru un
anumit tip de ion, în situaţia de faţă potasiul, se explică probabil prin faptul că
oscilaţia electromagnetică a grupărilor carbonil, mai exact a atomilor de oxigen
din aceste grupări, poate intra în rezonanţă doar cu frecvenţa de oscilaţie a
ionului de potasiu (λ = 0,11 nm) și nu cu frecvenţa sodiului sau a altui ion.
De ce, în afară de potasiu, prin filtrul de selectivitate trece doar apa inter-
facială a potasiului și nu alt ion?
Probabil pentru că această apă coerentă a „sechestrat” doar lungimea de
undă a potasiului, care funcţionează ca o „parolă de identificare” atunci când
apa stabilește legături cu atomii de oxigen din filtru. Putem să ipotetizăm că
filtrul de selectivitate este, de fapt, un filtru de frecvenţă.
De ce apa este „obligată” să se desfacă de pe ionul de potasiu, la intrarea
în filtru?
În accepţiune pur mecanică, pentru că dimensiunea axială a filtrului este
doar de 0,24 nm, adică 2,4 Å (faţă de 1,33 Å, raza ionică a potasiului), în timp ce
diametrul unei molecule de apă este de 2,8-3 Å.
Aici intervine o mare surpriză: diametrul moleculei de apă este semnificativ
mai mare decât lărgimea filtrului!!! La fel ca la aquaporine!!! Cum trece apa?
Sigur nu mecanic, ca particulă, ci prin tunelare cuantică, moleculele de apă
comportându-se ca pachete de unde coerente (în fază) cu oscilaţia ionului de
potasiu, în jurul căruia se structurează.
Ce se întâmplă cu potasiul și apa la ieșirea din filtrul de selectivitate?
Atât timp cât oscilaţiile celor două structuri se menţin în fază, apa și
potasiul se pot recombina la ieșirea din filtru.
Concluzie: doar o funcţionare cuantică a filtrului de selectivitate poate

explica interferenţa și sincronizarea tuturor ionilor și canalelor de potasiu de
același tip de pe o membrană.
Numai că, prin interacţiunea puternică a canalului ionic cu mediul încon-
jurător, coerenţa cuantică este de scurtă durată. Se apreciază că timpul de
decoerenţă este de ordinul 10-9-10-8 secunde, același ca și duratele de tunelare
estimate. Acest efect combinat al perioadelor de coerenţă cuantică și de
decoerenţă indusă din mediul înconjurător ar putea chiar să explice dinamica
filtrului de selectivitate. Existenţa „zgomotului” defazant ar putea chiar să
amplifice eficienţa transportului, comparativ cu starea de coerenţă cuantică
permanentă. Astfel, interferenţa constructivă sau distructivă poate determina
apariţia rezonanţei, ca modalitate de eficientizare a transportului.
Și totuși, de aici, se mai naște o întrebare fundamentală: cum pot ionii
să-și păstreze stările de intricare cuantică atunci când se deplasează prin
canalele ionice, unde factorii perturbatori se manifestă din plin?
Pentru că nu există un răspuns experimental, ne permitem să răspundem
acestei întrebări printr-o altă întrebare: oare moleculele de apă care trec
împreună cu ionul prin filtrul de selectivitate nu participă la coerentizarea și
eficientizarea transportului ionic?
Este greu de crezut că apa trece întâmplător prin filtrul de selectivi-
tate, alături de ion, chiar dacă se desparte de acesta. Am prezentat pe larg,
în capitolul anterior, cum domeniile de coerenţă ale apei interfaciale pot să
colecteze energie de slabă calitate din mediul înconjurător și, prin excitarea
vortexurilor coerente ale electronilor aproape liberi, să o transforme în energie
de joasă entropie, care să fie apoi descărcată la exterior, fără pierderi termice.
În situaţia canalelor ionice, apa interfacială în care se constituie domeniile de
coerenţă se structurează atât în jurul „scheletului” polipeptidic al porului, cât și
în jurul ionului de potasiu. Energia fluctuaţiilor termice, preluată de la canalul
ionic, precum și din „zgomotul” de fond, este transformată în aceste domenii în
energie de joasă entropie, care previne pierderea coerenţei cuantice a ionilor.
Mai mult, ea poate induce apariţia stării de supercoerenţă a tuturor canalelor
ionice de un anume tip și, ulterior, a tuturor canalelor ionice ale unei celule.
Supercoerenţa biologică se extinde apoi în toate DC din apa unui ţesut, organ
sau organism și poate fi considerată una dintre cele mai importante caracteristici
ale stării de sănătate.
Concluzii:
Lanţurile de ioni de potasiu și de molecule de apă din filtrul de selecti-
vitate, coordonate de cei opt atomi de oxigen din grupările carbonil plasate
de o parte și de alta a porului, pot fi considerate ca un sistem monodimen-
sional de oscilatori armonici entanglaţi cuantic, conectaţi la o sursă de
câmp electromagnetic (curenţii protonici variabili ai ionului de potasiu și ai
moleculelor de apă), care suportă și influenţele defazante ale mediului încon-
jurător și ale excitaţiei termice.
S-a demonstrat că un astfel de sistem direcţionat de un potenţial extern
variabil poate intra în rezonanţă cuantică, ignorată în modelele funcţionale
clasice care încearcă să explice funcţionarea canalelor ionice. Aceste rezonanţe
amplifică gradul de coerenţă cuantică într-un sistem.
Pe baza acestor modele funcţionale, se deschide o nouă înţelegere a
comportamentului biomoleculelor, bazată pe efectul combinat al coerenţei
cuantice și al decoerentizării induse din mediul înconjurător.
În condiţii patologice (insuficienţa cardiacă, vasoconstricţia pulmonară
hipoxică, distrugerea barierei alveolo-capilare), cresc anormal gradientele
de presiune (hidrostatică și osmotică) și secreţia apei din celulele alveolare,
instalându-se edemul pulmonar.
Care sunt mecanismele intime ale edemului pulmonar?
Este greu de crezut că surplusul patologic de apă traversează canalele
ionice, pentru că, la acest nivel, transportul apei este limitat de transportul
ionic și, oricum, rata de transfer ionic este aproape maximă chiar și în condiţii
normale. Mai mult, toată apa care părăsește canalul ionic este o apă structurată,
cu domenii de coerenţă și supercoerenţă, caracteristice stării fiziologice.
Cel mai probabil, surplusul de apă care se elimină în interstiţiu și în
spaţiul alveolar, în edemul pulmonar, ajunge la acest nivel „forţând” mecanic
spaţiile intercelulare. Această apă nu se mai poate atașa structurilor hidrofile,
pentru că este eliminată într-o cantitate prea mare. Este deci o apă „bulk”,
necoerentă, care devine un factor de decoerentizare, de pierdere a fazei,
pentru toate structurile pe care „le întâlnește”. Cele mai importante efecte
negative sunt resimţite chiar la nivelul zonelor de transfer cuantic al oxigenului
prin membrana alveolo-capilară.
Aquaporinele (Aqp sau AQP)

În afara canalelor ionice, aquaporinele reprezintă o altă rută transepitelială
a transportului de apă din spaţiul alveolar în interstiţiu. Dovadă este prezenţa
masivă a Aqp5 în membrana apicală a celulelor epiteliale alveolare. O a treia
rută pentru apă este, așa cum am văzut, cea paracelulară, transjoncţională.
Aquaporinele sunt canale transmembranare pentru apă, constituite din
tetrameri (fig. 28). Fiecare monomer are 6 segmente transmembranare, care
prezintă o secvenţă comună asparaginază-prolină-alanină, numită NPA box.
Extremităţile -NH2 și -COOH terminale sunt intracitosolice, iar primul domeniu
NPA box este localizat în bucla intracelulară formată între al doilea și al treilea
domeniu transmembranar (bucla B), în timp ce al doilea NPA box este între
buclele transmembranare 5 și 6 (bucla E). Porul pentru apă este format prin
interacţiunea buclelor B și E, care aduce foarte aproape cele două NPA box,
orientându-le antiparalel. Se formează o structură asemănătoare unei clepsidre.
Pentru un tetramer de aquaporină există deci câte patru pori pentru apă.
Fig. 32. Structura de principiu a aquaporinelor. Constituirea porilor pentru apă (Wittekindt,
O.H., & Dietl P. (2019). Aquaporins in the lung. Pflugers Archiv: European journal of
physiology, 471(4), 519-532. https://doi.org/10.1007/s00424-018-2232-y)
Activitatea Aqp este controlată atât prin „mecanism de poartă”, cât și prin
transportul și modularea numărului de Aqp membranare.
Mecanismul de poartă este reglat prin fosforilarea unor resturi de serină
poziţionate chiar la intrarea în por, cu modificarea proprietăţilor electrostatice locale.
Această fosforilare este influenţată prin pHul și concentraţiile de calciu citosolice.
Transportul și numărul de Aqp transmembranare sunt controlate prin
internalizare și prelucrare ulterioară în sistemul ubiquitinei.
În plămâni, au fost identificate Aqp1, Aqp3, Aqp4 și Aqp5, a căror localizare
este identică la șoarece, șobolan și om. Aqp1 este detectată în membrana
celulelor endoteliale din căile respiratorii și alveole. Aqp3 este localizată în
epiteliul nazal, trahee, bronhii, bronhiole și celulele epiteliale alveolare de tip
II. Aqp4 a fost identificată în epiteliul nazal, trahee și bronhii. Aqp5 se găsește în
celulele epiteliale alveolare tip I (marker al acestora) și în membrana apicală a
celulelor cuboidale.
Apa din filmul alveolar are majoritar originea în vase, de unde străbate
interstiţiul și peretele alveolar, în doi pași: traversarea endoteliului și traversarea
epiteliului, cu trecerea peste multiple bariere. Experimentele efectuate au
dovedit că permeabilitatea transendotelială/transepitelială pentru apă a căilor
aeriene este cu un ordin de mărime mai mică decât la nivel alveolar.
Absenţa genetică a Aqp1 se asociază cu o scădere de aprox. 10 ori a per-
meabilităţii trasendoteliale/transepiteliale pentru apă, demonstrând faptul că
Aqp1 este ruta dominantă transendotelială pentru apa pulmonară și că trecerea
apei se face transcelular.
Pe de altă parte, absenţa genetică a Aqp5 reduce tot de aprox. 10 ori
transferul transepitelial al apei. La șoarecii dublu knockout pentru Aqp1 și Aqp5,
transportul apei s-a redus de încă 2-3 ori.
Absenţa genetică a Aqp4 nu generează modificări semnificative ale trans-
portului apei la nivel alveolar.
Toate aceste rezultate dovedesc că apa traversează bariera endotelială/
epitelială predominant prin aquaporine și mult mai puţin paracelular, prin jonc
ţiunile strânse. Mai mult, în capitolul precedent am prezentat mecanismele
de transport asociat al apei și oxigenului prin aquaporine, mecanism care
presupune tunelarea cuantică, la fel ca și la canalele ionice.
2. a.20 Creșterea exagerată a reabsorbţiei fluidului alveolar prin MAC

Deși cea mai frecventă modificare patologică a fluidului alveolar este
scăderea reabsorbţiei sale prin MAC și instalarea edemului pulmonar, mult mai
recent a fost descoperit și mecanismul fiziopatologic opus.
Reabsorbţia exagerată a ionilor și fluidului alveolar generează efecte
critice, așa cum se întâmplă în fibroza chistică. La acești pacienţi, se sintetizează
o formă mutantă a canalului de Cl-, numită CFTR (Cystic Fibrosis transmem-
brane conductance regulator), care determină îngroșarea reţelei superficiale,
prin deshidratare. Rezultatul este scăderea clearance-ului muco-ciliar. Deși acest
fenomen este descris pentru căile aeriene prealveolare, din ce în ce mai mulţi
cercetători afirmă că tulburările de transport ionic din fibroza chistică afectează
și regiunea alveolară.
Perturbările funcţionale din fibroza chistică includ și prezenţa unui proces
inflamator care se bazează pe două mecanisme:
- scăderea clearance-ului muco-ciliar, cu acumularea distală a patogenilor;
- alterarea volumului și compoziţiei fluidului alveolar, care influenţează
funcţionarea macrofagelor alveolare.
2.b. Fibroza interstiţială

Este un fenomen care apare în pneumoconioze, tuberculoza pulmonară,
dar și idiopatic și blochează toate mecanismele de transport facilitat al oxigenului
prin membrana alveolo-capilară, după ce acesta a traversat versantul alveolar,
dar înainte de a fi captat în eritrocit. Deși, prin prezenţa unei membrane bazale
comune, care solidarizează celula alveolară de celula endotelială, interstiţiul
este absent în zonele de transport propriu-zise, fibroza interstiţială modifică și
proprietăţile membranei bazale. Mecanismele de apariţie a fibrozei și implica-
ţiile cuantice ale acesteia vor fi discutate pe larg în capitolul următor.
D. Efectul de shunt vascular intrapulmonar
O parte din sângele pompat de ventriculul drept ocolește capilarele dintr-un

teritoriu pulmonar, ajungând neoxigenat în circulaţia venoasă pulmonară. Se
poate realiza:
1. pe căi vasculare normale anatomic;
2. pe căi anormale.
1. Shunt pe căi normale anatomic:

a. este prezent în afecţiuni care suprimă ventilaţia alveolară în anumite
teritorii (V/Q=0): pneumonii, atelectazii, edem interstiţial important. Efectul
de shunt apare doar în stadiile iniţiale ale acestor afecţiuni, pentru că, ulterior,
se instalează și o vasoconstricţie reflexă, prin care sângele se redistribuie teri-
toriilor normale;
b. scăderea numărului de capilare prin ruptura pereţilor, alături de alveole
(emfizemul pulmonar);
c. creșterea presiunii în arteriolele pulmonare (hipertensiunea pulmonară),
cu forţarea deschiderii shunt-urilor arteriolo-venulare;
d. stază venoasă pulmonară retrogradă (insuficienţa cardiacă stângă,
stenoza mitrală strânsă) → stază capilară → creșterea presiunii în arteriole →
deschiderea shunt-ului.
2. Shunt pe căi anatomice anormale: anevrisme arterio-venoase pulmonare

congenitale.
Spre deosebire de mecanismele A, B, C, care sunt toate generatoare de
hipoxemie, dar în care administrarea de oxigen corectează hipoxemia, în mecanismul
de shunt, administrarea oxigenului nu are efect. Este un fenomen important care
face diagnosticul diferenţial.
BIBLIOGRAFIE
1. Baoukina, S., & Tieleman, D.P. (2011). Lung Surfactant Protein SP-B Promotes Formation of
Bilayer Reservoirs from Monolayer and Lipid Transfer between the Interface and Subphase.
Biophysical Journal, 100(7), 1678–1687. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2011.02.019.
2. Bhaskaran, M., Chen, H., Chen, Z., & Liu, L. (2005). Hemoglobin is expressed in alveolar epithelial type II
cells. Biochem Biophys Res Commun, 333(4), 1348-1352. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.06.042.
3. Cabré, E., Martínez-Calle, M., Prieto, M., Fedorov, A., Olmeda, B., Loura, L.M.S., & Pérez-Gil,
J. (2018). Homo- and hetero-oligomerization of hydrophobic pulmonary surfactant proteins
SP-B and SP-C in surfactant phospholipid membranes. The Journal of Biological Chemistry,
293, 9399-9411. https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.000222
4. Effros, R.M. (2006). Anatomy, development, and physiology of the lungs. GI Motility
online. https://doi.org/10.1038/gimo73.
5. Elliot, M., et al. (2018). Paradigms of Lung Microbiota Functions in Health and Disease,
Particularly, in Asthma. Frontiers in Physiology, 9. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/
fphys.2018.01168
6. Fridovich, I. (2013). Oxygen: how do we stand it? Medical principles and practice: international journal
of the Kuwait University, Health Science Centre, 22, 131-7. https://doi.org/10.1159/000339212.
7. Fronius, M., Clauss, W.G., & Althaus, M. (2012). Why Do We have to Move Fluid to be Able to
Breathe? Front Physiol, 3, 146. https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00146
8. Knieß, R., & Mayer, M. (2016). The oxidation state of the cytoplasmic glutathione redox system
does not correlate with replicative lifespan in yeast. npj Aging Mech Dis, 2, 16028. https://doi.
org/10.1038/npjamd.2016.28
9. Knudsen, L., & Ochs, M. (2018). The micromechanics of lung alveoli: structure and function
of surfactant and tissue components. Histochemistry and Cell Biology, 150, 661–676.
https://doi.org/10.1007/s00418-018-1747-9
10. Lumb, A.B., & Slinger, P. M.D. (2015). Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction. Physiology and Anesthetic
Implications. Anesthesiology, 122(4), 932-46. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000569.
11. O’Dwyer, D.N., Dickson, R.P., & Moore, B.B. (2016). The Lung Microbiome, Immunity, and
the Pathogenesis of Chronic Lung Disease. J Immunol., 196(12), 4839-4847. https://doi.
org/10.4049/jimmunol.1600279.
12. Olmeda, B., Villén, L., Cruz, A., Orellana, G., & Perez-Gil, J. (2010). Pulmonary surfactant layers
accelerate O2 diffusion through the air-water interface. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -
Biomembranes, 1798(6), 1281-1284. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.03.008.
13. Robichaud, N.A.S., Khatami, M.H., Saika-Voivod, I., & Booth V. (2019). All-Atom Molecular
Dynamics Simulations of Dimeric Lung Surfactant Protein B in Lipid Multilayers. Int. J. Mol.
Sci., 20, 3863. https://doi.org/10.3390/ijms20163863.
14. Salari, V., Naeij, H., & Shafiee, A. (2017). Quantum Interference and Selectivity through
Biological Ion Channels. Sci Rep, 7, 41625. https://doi.org/10.1038/srep41625
15. Tarry, D., & Powell M. (2017). Hypoxic pulmonary vasoconstriction. FFICM2 BJA Education,
17(6), 208–213, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkw076
16. Townsley, M.I. (2012). Structure and composition of pulmonary arteries, capillaries, and
veins. Compr Physiol., 2(1), 675-709. https://doi.org/10.1002/cphy.c100081
17. Vaziri, A., & Plenio, M.B. (2010). Quantum coherence in ion channels: resonances,
transport and verification. New Journal of Physics, 12(8), ARTICLE ID. 085001. Https://doi.
org/10.1088/1367-2630/12/8/085001
18. Wittekindt, O.H., & Dietl P. (2019). Aquaporins in the lung. Pflugers Archiv: European journal of
physiology, 471(4), 519-532. https://doi.org/10.1007/s00424-018-2232-y
Capitolul 3
FIZIOPATOLOGIA
INSUFICIENȚEI RESPIRATORII PULMONARE (II)
MECANISMELE COMPENSATORII DIN IRP

Sunt generate de hipoxemie, hipoxie și hipercapnie și au ca scop îmbună-
tăţirea aprovizionării cu oxigen a ţesuturilor.
1. Polipneea
Hipoxemia însoţită sau nu de hipercapnie declanșează stimularea chemore-
ceptorilor din glomusul carotidian. Celulele glomice sunt de două tipuri: tipul I
sunt celule chemoreceptoare, iar tipul II sunt celule de susţinere, cu particularităţi
fenotipice foarte asemănătoare celulelor gliale. Dacă celulele chemoreceptoare
din bulbul rahidian sunt stimulate în primul rând de acidoză și hipercapnie,
celulele glomice sunt sensibile primar la hipoxemie, deși această sensibilitate
este crescută prin acidoză și hipercapnie. Este dovedită activarea lor la saturaţii
ale HbO2 sub 90% (pO2 sub 60 mmHg).
Ele declanșează depolarizarea terminaţiilor nervoase senzitive ale
nervului glosofaringian care le inervează și care constituie nervul glomusului
carotic. Această excitabilitate electrică este comună tuturor celulelor cu origine
în neuroectoderm, inclusiv celulelor glomice tip I.
Există mai multe ipoteze legate de declanșarea semnalului în celulele
glomice, fără a fi cunoscut sigur mecanismul:
• În condiţii hipoxice, se produc modificări biochimice ale hem-proteinelor
(citocromii mitocondriali, NADPH oxidaza, NOS și hemoxigenaza) care iniţiază
producţia de specii reactive de oxigen (SRO), oxid nitric (NO), monoxid de
carbon (CO), care acţionează ca molecule semnal iniţiatoare ale transducţiei.
În favoarea acestei ipoteze stă și faptul că hem-ul leagă reversibil oxigenul cu o
afinitate similară celulelor glomice, în ansamblu.
De exemplu, hemoxigenaza produce CO în condiţii de normoxie, iar CO
activează canalele de K+ dependente de Ca2+ (BK). În hipoxie, scade producţia de
CO → închiderea BK → depolarizarea membranară a celulelor glomice.
• Un alt senzor pentru oxigen este considerată a fi proteina care constituie
canalul de K oxigen-dependent. Este inhibată prin hipoxie, această modificare
iniţiind închiderea canalului și declanșarea depolarizării.
• Senzor pentru hipoxie este și protein kinaza activată de AMP (AMPK),

considerată și senzor energetic, care se activează când scade ATP. În hipoxie,
scade ATP, cu închiderea atât a canalelor de potasiu BK (dependente de calciu),
cât și a celor oxigen-dependente → depolarizare membranară.
• Hipercapnia presupune și intrarea în celulele glomice a CO2. În prezenţa
anhidrazei carbonice, se produce reacţia CO2 + H2O → H2C03 → H+ + HCO3-.
Creșterea concentraţiei protonilor generează blocarea canalelor de K+, cu depo-
larizare consecutivă.
În toate aceste situaţii, se depolarizează membrana celulelor glomice, urmată
de deschiderea canalelor lente de Ca2+ → calciul intrat prin aceste canale constituie
elementul trigger pentru eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic → creșterea con-
centraţiei Ca2+ citosolic → activarea proteinelor citoscheletale → mobilizarea spre
membrană și descărcarea veziculelor secretorii cu neurotransmiţători de tipul Ach,
ATP, dopamină, substanţă P, metenkefalină → se fixează pe receptori specifici și
induc potenţiale de acţiune postsinaptice excitatorii în fibrele aferente ale nervului
glosofaringian → semnale excitatorii spre centrul respirator bulbar.
De la centrul respirator bulbar, semnalele eferente se întorc la glomusul
carotic prin nervul vag, în paralel cu declanșarea hiperventilaţiei, deci a polipneei.
2. Stimularea activităţii centrilor vegetativi simpatici

Mecanismele discutate anterior, prin care chemoreceptorii glomusului carotic
semnalizează în hipoxie, determină și activarea la nivel central (hipotalamus) a
sistemului nervos simpatic, cu următoarele consecinţe:
- cresc frecvenţa și contractilitatea cardiacă → crește debitul cardiac →
crește aprovizionarea ţesuturilor cu oxigen (mecanism imediat);
- venoconstricţie în rezervoarele sanguine (splină, ficat, tegumente) →
centralizarea circulaţiei → crește aprovizionarea cu oxigen a cordului și creierului;
- vasoconstricţie periferică selectivă (apare doar în hipoxia severă) →
centralizarea circulaţiei.
3. Poliglobulia
Este declanșată de hipoxia resimţită la nivel renal → crește producţia renală
de eritropoietină prin activarea unor factori de transcripţie (vezi mec. 5) din
celulele renale → stimularea celulelor stem unipotente din măduva hematogenă →
poliglobulia asigură un transport mai eficient al unei cantităţi mai mici de oxigen,
crescând randamentul transportului la nivel celular, cu dezavantajul creșterii vâscozi-
tăţii sanguine, care echivalează cu o suprasolicitare de rezistenţă a cordului.
4. Creșterea desaturării oxihemoglobinei (HbO2) la nivel tisular

Când saturaţia cu oxigen a Hb este sub 50%, HbO2 se desaturează după
modelul porţiunii abrupte a curbei de disociere, unde, pentru valori mici ale
pO2, oxigenul este cedat mult mai mult decât în condiţii normale.
Mecanisme:
a. Hipoxie tisulară → intensificarea glicolizei anaerobe → hiperproducţia
de acid lactic → acidoză metabolică → scade afinitatea Hb pentru oxigen
(efectul Bohr).
Așa cum a fost prezentat anterior, hemoglobina există în două forme:
forma întinsă, T (taut), și forma relaxată, R. Adoptarea formei întinse determină
scăderea afinităţii pentru oxigen, în timp ce forma relaxată presupune creșterea
afinităţii. În plămânul normal, saturarea înaltă cu oxigenul din aerul inspirat face
să fie depășită joasa afinitate a formei T, astfel încât oxigenul se încarcă chiar și
în aceste condiţii. Pe măsură ce oxigenul se leagă pe Hb, se produce tranziţia
din forma T în forma R, fenomen însoţit de disocierea H+ de pe Hb și creșterea
progresivă a afinităţii acesteia pentru oxigen. În mediu acid, Hb își schimbă
conformaţia din forma R în T, eliberând oxigenul, în schimbul atașării protonilor.
Acest fenomen explică și funcţionarea HbO2/HbH ca sistem tampon.
Sensibilitatea ţesuturilor la efectul Bohr scade însă în boli cronice (astmul
bronșic, fibroza pulmonară, diabetul zaharat), ducând la scăderea oxigenării
ţesuturilor. Explicaţia pornește de la hiperventilaţia specifică acestor boli, care
determină eliminarea excesivă a CO2 și instalarea hipocapniei, situaţie în care
apare devierea la stânga a curbei de disociere și creșterea afinităţii Hb pentru
oxigen. Acest fenomen nefavorabil induce hipoxie tisulară generalizată.
Putem concluziona că efectul Bohr este eficient în condiţii fiziologice și
pentru perioade scurte de hipoxie (situaţii acute).
b. Hipoxemia determină hiperventilaţie compensatorie în teritoriile
pulmonare normale → eliminare excesivă de CO2 → scade H2CO3 generat
în eritrocite → alcaloză intraeritrocitară → crește compensator activitatea
enzimelor glicolitice → crește producţia de 2,3 DPG, care deplasează oxigenul
de pe Hb (scade afinitatea Hb pentru O2). De fapt, scopul final este obţinerea
acizilor piruvic și lactic, care neutralizează alcaloza eritrocitară.
5. Activarea factorului de transcripţie HIFα (hypoxia-inducible factor 1 α)

În lanţul respirator mitocondrial, se realizează permanent transferul elec-
tronilor de la NADH și FADH2 către complexele I și II mitocondriale. Apoi, electronii
bombardează complexul III și, ulterior oxigenul, acceptorul final, care este redus
la apă în complexul IV (citocromoxidaza). Prin funcţionarea complexelor I, III și
IV, se creează un gradient de protoni, a căror energie este preluată în sinteza
ATP. Este estimat că aproximativ 2-3% din oxigenul utilizat în mitocondrii este
incomplet redus și generează SRO.
Sinteza SRO este dovedită în complexele I, II și III. Complexele I și II
descarcă SRO în matricea mitocondrială, în timp ce complexul III descarcă SRO
în spaţiul intermembranar, de unde pot trece ușor în citosol, unde acţionează
ca molecule semnal.
Fig. 33. Sinteza SRO (în particular, a anionului superoxid) în mitocondrii (Hamanaka, R.B.,
& Chandel, N.S. (2009). Mitochondrial reactive oxygen species regulate hypoxic signaling.
Current Opinion in Cell Biology, 21(6), 894-899. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2009.08.005,
PMID: 19781926; PMCID: PMC2787901)
În condiţii de hipoxie, crește procentul de oxigen incomplet redus în

mitocondrii și transformat în SRO, care semnalizează în diferite moduri.
Cea mai studiată modalitate de semnalizare a SRO este oxidarea resturilor
de cisteină din diverse proteine, inclusiv din enzimele căilor de semnalizare
intracelulare și din factorii de transcripţie, printre care și HIF-1. Acesta este
un factor de transcripţie heterodimeric, format din două subunităţi: HIF-1α și
HIF-1β. Subunitatea β este activă în fiecare celulă, în condiţii normale, în timp ce
HIF-1α funcţionează specific în stările de hipoxie.
Activarea HIF-1α prin concentraţiile crescute de SRO generează răspunsuri
multiple prin care celula se adaptează la hipoxie:
- stimularea angiogenezei (sinteza de vase noi optimizează transportul O2
în ţesuturi);
- stimularea eritropoiezei (HIF-1α activează transcripţia genei eritropoietinei);
- activarea sintezei de transferină, fenomen legat obligatoriu de eritro-
poieză (furnizarea fierului pentru sinteza eritrocitelor);
- intensificarea enzimelor glicolizei, cale energetică esenţială în hipoxie;
- transcripţia genelor pentru NOS și hemoxigenază, care sintetizează NO
și CO, molecule cu rol vasodilatator, utile pentru ca ţesuturile să primească mai
mult sânge, chiar dacă sunt mai slab oxigenate.
6. Creșterea sintezei de citocromi

Este un mecanism compensator specific insuficienţei respiratorii cronice.
Presupune o adaptare la hipoxie a lanţului respirator mitocondrial, prin creșterea
numărului de complexe enzimatice.
FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR PROTOTIP PENTRU IRP:

BPOC ȘI ASTMUL BRONȘIC
Bronhopneumopatia obstructivă cronică și astmul bronșic sunt patologii
foarte frecvente în lumea occidentală, ambele fiind caracterizate de o reacţie
inflamatorie cronică bronho-pulmonară. Natura reacţiei inflamatorii diferă însă
în fiecare caz, existând un mare număr de fenotipuri clinice. În astm, inflamaţia
răspunde, de obicei, la doze mici de corticosteroizi, în timp ce majoritatea
pacienţilor cu BPOC sunt cortico-rezistenţi și necesită alte terapii antiinflamatorii.
Acestea nu sunt însă singurele motive pentru care vor fi abordate cele două
entităţi, ci faptul că asimilarea mecanismelor fiziopatologice care se derulează în
fiecare dintre ele asigură necesarul logic și știinţific pentru înţelegerea mecanis-
melor implicate în orice altă patologie bronho-pulmonară.
1. FIZIOPATOLOGIA BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE

(BPOC)
Definiţie: bronhopneumopatia obstructivă cronică este o condiţie patologică
în care se instalează tulburări obstructive cronice ale ventilaţiei pulmonare, cu
caracter progresiv și ireversibil, generate de procese patologice pulmonare de
etiologie necunoscută.
Afecţiunile care respectă această definiţie sunt bronșita cronică obstructivă
și emfizemul pulmonar.
Definiţia BPOC exclude tulburările obstructive acute, astmul bronșic și
patologia obstructivă de etiologie cunoscută (pneumoconioze, TBC, neoplasm
bronho-pulmonar etc.). În BPOC coexistă deci obligatoriu bronșita cronică
obstructivă și emfizemul pulmonar, dar sunt multiple forme în care una dintre
afecţiuni este predominantă.
Mecanismele hipoventilaţiei pulmonare în BPOC:

a. îngustarea intrinsecă a căilor aeriene afectate;
b. obliterarea parţială sau totală a bronhiilor mici prin hipersecreţie de mucus;
c. scăderea reculului elastic pulmonar;

d. spasmul musculaturii bronhiilor și bronhiolelor;
e. compresiunea extrinsecă a căilor aeriene mici de către alveolele vecine
hiperinflate.
a. Îngustarea intrinsecă a căilor aeriene afectate

Factorul etiologic necunoscut (dar considerat a fi, cel mai frecvent,
fumatul) declanșează o reacţie inflamatorie care evoluează după modelul
clasic. Nu se știe dacă este o inflamaţie cronică de la început sau se cronicizează
la un moment dat. Oricum, presupune edemul mucoasei bronșice și eliberarea
de citokine în valuri succesive. Printre aceste citokine se numără și factorii
de creștere FGF și TGF β, care induc hipertrofia peretelui bronșic și activarea
fibroblaștilor, cu stimularea sintezei de colagen și apariţia fibrozei bronșice
și peribronșice. Atât prin edem, cât și prin hipertrofie și fibroză, diametrul
lumenului bronșic se micșorează.
b. Obliterarea parţială sau totală a bronhiilor mici prin hipersecreţie de
mucus
Mediatorii inflamatori stimulează intens celulele caliciforme, care secretă
cantităţi importante de mucus. După stimulări îndelungate, acestea se hiper-
trofiază, secreţia de mucus devenind autonomă. Mucusul astupă bronhiile
mici, dar prin efect gravitaţional cade și în alveole, unde dislocă surfactantul. În
aceste condiţii, colabarea alveolară din expir nu mai poate fi împiedicată. În plus,
dislocarea surfactantului anulează toate mecanismele cuantice de schimb gazos
respirator, știut fiind faptul că transferul oxigenului se face prin stratul de apă
interfacială atașat proteinelor surfactant SP-B.
c. Scăderea reculului elastic pulmonar
Distensia căilor aeriene mici din inspir determină acumularea în peretele
lor a unei forţe care va acţiona ca recul elastic, în expir. Când în BPOC se
instalează componenta emfizematoasă, se rup fibrele elastice din peretele
bronhiilor mici → scade forţa de recul elastic → bronhiolele terminale nu se
mai pot menţine deschise.
d. Spasmul musculaturii bronhiilor și bronhiolelor
Se instalează atât pe cale umorală, cât și reflex.
Calea umorală presupune difuzarea în circulaţia locală și în interstiţii a
mediatorilor inflamatori bronhospastici (histamină, prostaglandine, leucotrie-
nele care constituie SRSA).
Mecanismul reflex se bazează pe hipersensibilizarea receptorilor bronșici,
în urma stimulării repetate cu mediatorii inflamatori, astfel încât bronhospasmul
apare la stimuli minori (aer rece, fum, praf etc.).
e. Compresiunea extrinsecă a căilor aeriene mici de către alveolele
vecine hiperinflate
Bronhiolele parţial sau total obstruate, alături de scăderea reculului elastic
prin componenta emfizematoasă, determină creșterea volumului rezidual alveolar,
cu apariţia hiperinflaţiei și, mai târziu, a bulelor de emfizem. Alveolele hiperinflate
acţionează ca un factor obstructiv extrinsec asupra bronhiolelor vecine.
Mecanismele fiziopatologice menţionate nu afectează în totalitate unităţile
morfofuncţionale pulmonare, iar cele afectate prezintă neuniformităţi de
distribuţie a raportului V/Q (deci se întâlnește primul mecanism fiziopatologic
major din IRP).
Prin mecanismele 1→5 se justifică neuniformitatea de distribuţie a ventilaţiei.
Pe de altă parte, neuniformitatea de distribuţie a perfuziei se explică prin:
- ruptura capilarelor pulmonare, secundară rupturii septurilor alveolare
din emfizem;
- comprimarea capilarelor pulmonare de către alveolele vecine hiperinflate;
- vasoconstricţia arteriolară reflexă neuniformă, generată de scăderea ventilaţiei.
În timp, procesele patologice se extind din ce în ce mai mult, astfel încât
vor predomina unităţile cu raport V/Q mic (prost ventilate), fenomen care poate
echivala cu o hipoventilaţie alveolară generalizată (cel de-al doilea mecanism
fiziopatologic major din IRP) → hipoxemie + hipercapnie, adică IRP globală.
În paralel, în BPOC funcţionează și cele două mecanisme fiziopatologice
secundare ale IRP:
- Scăderea difuziunii prin MAC. Se realizează prin mecanisme indirecte:
scăderea suprafeţei pulmonare de schimb gazos și scăderea timpului de contact
pulmonar (crește viteza de circulaţie prin scăderea patului capilar pulmonar);
- Shunt-ul vascular intrapulmonar: la un moment dat, în BPOC, se
instalează hipertensiunea pulmonară (HTP), adică crește presiunea în arteriolele
pulmonare → deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare, cu scurtcircuitarea
capilarelor dintr-un anumit teritoriu.
Mecanismele HTP:
- reducerea dimensiunilor patului vascular pulmonar, prin distrugerea
capilarelor, astfel încât aceeași ventilaţie trebuie să se facă într-un spaţiu mai mic;
- vasoconstricţia pulmonară reflexă dată de hipoventilaţie devine permanentă,
la un moment dat → crește tensiunea intraparietală a arteriolelor → hipertrofia tunicii
musculare vasculare → crește foarte mult rezistenţa vasculară la fluxul sanguin;
- poliglobulia secundară hipoxiei cronice determină creșterea vâscozi-
tăţii sanguine, echivalentă cu creșterea rezistenţei la fluxul sanguin, căreia i se
răspunde prin hipertrofie compensatorie, atât la nivelul arteriolelor pulmonare,
cât și în ventriculul drept. Când hipertrofia VD nu mai poate compensa funcţia
cardiacă, se instalează insuficienţa VD (cordul pulmonar cronic). Hipertrofia
afectează și ventriculul stâng.
2. FIZIOPATOLOGIA ASTMULUI BRONȘIC (AB)
Astmul bronșic (AB) este o dezordine inflamatorie cronică a căilor aeriene

intrapulmonare, determinată de participarea mai multor tipuri de celule proinflama-
torii, dar mai ales a mastocitelor. La persoanele predispuse la această afecţiune,
apar fenomene obstructive bronșice difuze și variabile ca intensitate, reversibile
spontan sau prin tratament. Fenomenele inflamatorii bronșice se asociază
și cu creșterea reactivităţii bronșice la diferiţi stimuli (definiţia International
Consensus Report).
Există două categorii de AB:
- AB extrinsec (alergic): determinat de inhalarea unor alergeni din exteriorul
organismului (praf, polen, păr de om sau de animale, fulgi etc.);
- AB intrinsec (nealergic/infecţios): determinat de diverse procese infecţioase
bronhopulmonare, inhalarea unor iritanţi (fum, gaze de eșapament sau industriale),
efortul fizic, inhalarea de aer rece sau umed, medicamente, stres emoţional.
În clinică, întâlnim foarte rar forme pure de AB, alergic sau infecţios. De
obicei, formele sunt intricate, existând o cauză iniţială alergică sau nealergică,
însoţită în timp și de cealaltă formă.
În toate aceste situaţii, în fiziopatologia AB sunt implicate:
A. Anomalii imunologice și de descărcare a mediatorilor proinflamatori.
B. Anomalii ale sistemului nervos vegetativ (SNV) care inervează teritoriul
bronșic.
A. Anomaliile imunologice și de descărcare a mediatorilor proinflamatori

Apar mai ales în AB alergic.
În principiu și fără a intra în detalii moleculare, AB se deosebește de BPOC prin:
• creșterea activităţii mastocitelor bronșice;
• infiltrarea pereţilor bronșici cu eozinofile;
• alterări și descuamări ale epiteliului bronșic și bronhiolar.
Mecanisme:
Primul contact cu alergenul nu determină criza, ci este doar contact
sensibilizant. Inhalarea unui alergen este urmată de captarea lui pe o celulă
prezentatoare de antigen (macrofagul bronșic) → după endocitare și în paralel
cu transportul spre zonele T dependente din ganglionii limfatici regionali,
macrofagul prelucrează alergenul în epitopi, pe care-i cuplează cu molecule MHC
II, urmând prezentarea spre limfocitele LTh2Ɛ, varietate specială de limfocite
LTh2, implicată în reacţiile alergice. În urma acestui schimb informaţional, LTh2Ɛ
se activează parţial în limfoblaști Th2Ɛ (LbTh2Ɛ). În același timp, fragmente din
alergen ajung și pe cale sanguină în zonele B dependente din ganglionii regionali
și activează două tipuri de LB: LBƐ (tip special implicat în reacţiile alergice) și LBµ
(LB clasice). Primele care se activează parţial sunt LBƐ, după care vor coopera
cu LTh2Ɛ. În urma cooperării iniţiale dintre LTh2Ɛ și LBƐ și, ulterior, a cooperării
dintre LTh2Ɛ și LBµ, acestea din urmă se activează mai întâi în limfoblaști LbBµ
și apoi în plasmocite, a căror secreţie de anticorpi se modifică. În loc să secrete
IgM, eventual IgG/IgA, plasmocitele încep să secrete IgE, specifice răspunsurilor
alergice, fenomen numit switch/comutare izotipic(ă) (mecanism de hipersensi-
bilitate de tip I).
IgE sintetizate au particularitatea de a fi anticorpi citofili, adică stau foarte
puţin în sânge și interstiţiu și se fixează cu ușurinţă pe membranele celulare care
au receptori specifici (FcƐR). Printre aceste membrane se numără și cele ale
mastocitelor bronșice.
Toate fenomenele prezentate se petrec doar la persoanele cu predispoziţie
genetică, adică sunt înzestrate cu:
- număr foarte mare de LTh2Ɛ;
- număr foarte mare de LBƐ;
- număr redus de LTreg (reglatorii sau supresoare) care inhibă răspunsul
imun umoral (RIU) producător de IgE;
- prezenţa unor configuraţii particulare de molecule MHC I și II pe
membrana macrofagelor bronșice. Cuplarea epitopilor rezultaţi din alergen pe
aceste MHC speciale induce o stimulare foarte intensă a LTh2Ɛ. Rezultatul va fi
ruperea echilibrului funcţional dintre LTh2Ɛ și LTreg și producţia unei cantităţi
exagerate de IgE.
Concluzie: primul contact (sensibilizant) cu alergenul se manifestă prin
producţia de IgE și nu are manifestări clinice.
Al doilea...--> al n-lea contact cu același alergen determină manifestări

clinice. Alergenul se fixează rapid pe IgE, care, la rândul lor, sunt fixate pe FcƐR
mastocitari → receptorii se modifică în conformaţie și în oscilaţia atomilor (și
componentelor subatomice) constituenţi → activarea citoscheletului → degra-
nularea și eliberarea unor cantităţi foarte mari de mediatori proinflamatori.
Mastocitele bronșice sunt dispuse în două straturi: superficial, printre
celulele epiteliale (adică în contact direct cu alergenul), și stratul profund, sub
membrana bazală a epiteliului bronșic.
La degranulare, mastocitele superficiale eliberează proteaze care
desfac joncţiunile dintre celulele epiteliale, permiţând alergenului să ajungă
profund și să inducă și degranularea mastocitelor de la acest nivel. Se
eliberează astfel mediatori pre- și neoformaţi atât din mastocitele superfi-
ciale, cât și din cele profunde.
Mediatorii preformaţi: histamină, factori chemotactici (pentru eozinofile,
neutrofile, trombocite), hidrolaze acide, enzime proteolitice, heparină.
Mediatorii neoformaţi: PAF, TXA2, PG și LT (leucotriena B4 - LT B4, acidul

5 hidroxi eicosatetraenoic - 5 HETE, SRSA – substanţa lent reactivă a anafilaxiei,
formată din leucotrienele LTC4, D4, E4 și F4).
În funcţie de acţiuni, mediatorii pre- și neoformaţi se grupează în bronho-
spastici și chemoatractanţi.
a. Mediatorii bronhospastici: histamina, SRSA, PAF, TXA2, PG E2, PG F2. Se

fixează pe receptori de tip GPCR (receptori cuplaţi cu proteinele G), pe membranele
celulelor musculare netede bronșice și utilizează GMPc, ca mesager secund.
b. Mediatorii chemoatractanţi:
• Pentru eozinofile: histamina, PAF, ECFA (factorul chemotactic pentru
eozinofile al anafilaxiei), LT B4, 5 HETE, IL 5, PG E2 și PG F2.
Eozinofilele atrase în peretele bronșic eliberează, la rândul lor:
- hidrolaze acide și SRO, prin care se amplifică procesul inflamator;
- MBP (proteina majoră bazică), care exercită două efecte nefavorabile:
blochează mișcările cililor bronșici (mucusul se acumulează și formează dopuri) și
favorizează descuamările celulelor epiteliale bronșice, cu amplificarea obstrucţiei.
• Pentru neutrofile: NCFA (factorul chemoatractant pentru neutrofile al
anafilaxiei), LT B4, PG D2, PG E2. Neutrofilele atrase se activează și eliberează
în peretele bronșic enzime litice, specii reactive de oxigen și de azot (SRO, SRN),
prin care amplifică fenomenele inflamatorii.
• Pentru trombocite: PAF, TXA2. Trombocitele atrase local întâlnesc
endoteliul modificat prin citokine inflamatorii și se activează, cu declanșarea
hemostazei și obstrucţia parcelară a vaselor bronșice (micronecroze).
În plus, din macrofagele rezidente activate se eliberează și factorii de
creștere TGFβ și FGF, cu stimularea fibroblaștilor și apariţia fibrozei bronșice.
Concluzii:
1. Mecanismele obstrucţiei bronșice au aproximativ același pattern ca și în
BPOC, dar, spre deosebire de BPOC, dispar între crize (obstrucţie bronșică reversibilă).
2. Ca și în BPOC, se activează atât mastocitele, cât și neutrofilele și macrofagele,
dar activarea celor din urmă nu are mecanismele complet elucidate în AB.
3. Atât mastocitele, cât și macrofagele activate eliberează diverse citokine,
inclusiv IL-3 și IL-5, care stimulează suplimentar degranularea mastocitelor, dar și
activarea complementului, cu descărcarea intrabronșică a anafilatoxinelor C3a, C5a,
secundar C4a, care declanșează prin mecanism direct inflamaţie și bronhospasm.
B. Anomaliile SNV în AB
Sunt caracteristice AB intrinsec, dar intervin și în astmul alergic.
Presupun:
- scăderea ereditară a numărului de receptori β adrenergici (prin care se
induce bronhodilataţia);
- creșterea ereditară a numărului de receptori α adrenergici (bronhoconstricţie);
- predominanţa ereditară a activităţii parasimpatice bronșice;
- reactivitate crescută a receptorilor de iritaţie, aflaţi în conexiune cu
fibrele colinergice;
- dereglarea activităţii fibrelor nervoase bronșice non-adrenergice
non-colinergice (NANC). În condiţii normale, aceste fibre eliberează atât compuși
bronhodilatatori (peptidul vasointestinal activ, VIP și oxidul nitric, NO), cât și bronho-
constrictori (tahikinine, de tipul neurokininelor A și B, substanţa P, calcitonina).
În AB nealergic, persoanele cu predispoziţie ereditară prezintă un exces de
activitate a bronhoconstrictorilor. De asemenea, la aceste persoane, se ridică și
ipoteza existenţei unei variante patologice, exacerbate, de răspuns inflamator.
Implicarea mecanismelor fiziopatologice ale IRP în astmul bronșic
• În AB ușor și mediu apar neuniformităţi de distribuţie V/Q.

Neuniformităţile de distribuţie a ventilaţiei se explică prin faptul că reacţia
inflamatorie nu e atât de puternică încât să fie obstruate toate bronhiolele prin
mucus, iar ruptura septurilor alveolare nu afectează uniform tot plămânul.
Neuniformităţile de distribuţie a perfuziei se explică prin vasoconstricţia
reflexă din teritoriile prost ventilate.
Inegalitatea raportului V/Q este mecanismul principal de instalare a IRP
în AB incipient sau ușor și în cel mediu.
• În AB sever și la vârstnici, se instalează hipoventilaţia alveolară generali-
zată. În plus, apar hipertrofia și fibroza bronșică, prin eliberări crescute și îndelungate
de FGF și TGFβ. Se instalează hipoxemia și hipercapnia, adică IRP globală.
Intervin cu rol secundar și scăderea difuziunii O2 prin MAC (mecanism
indirect: scăderea suprafeţei de schimb și a timpului de contact pulmonar) și
shunt-ul vascular intrapulmonar, secundar creșterii presiunii în arteriolele
pulmonare (mecanisme identice cu BPOC).
3. DETALII FIZIOPATOLOGICE ALE BPOC ȘI AB – ASEMĂNĂRI ȘI

DEOSEBIRI PRIVIND:
- CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE
- MECANISMELE MOLECULARE
- CONSECINȚELE MORFOFUNCȚIONALE ALE INFLAMAȚIEI ÎN BPOC ȘI ÎN AB
- IMPLICAȚIILE CUANTICE
Din punct de vedere clinic, există o mare varietate fenotipică de cazuri de

BPOC, unele dintre ele prezentând predominant patologia căilor aeriene de mici
dimensiuni, în timp ce altele se caracterizează mai ales prin creșterea spaţiului
alveolar și prin componenta emfizematoasă.
Spre deosebire de astm, în BPOC inflamaţia este localizată în principal în

căile aeriene de calibru mic și în parenchimul pulmonar și se asociază cu inflamaţia
sistemică. Cauza principală a obstrucţiei căilor aeriene este îngustarea acestora,
mai întâi prin inflamaţie, apoi prin fibroza și colapsul căilor aeriene determinate
de ruptura fibrelor elastice. Se adaugă contracţia colinergică reversibilă a căilor
aeriene mici. De asemenea, obstrucţia este întreţinută și de hipersecreţia de
mucus, amplificată de disfuncţia ciliară.
Obstrucţia căilor aeriene din BPOC este, de obicei, progresivă, spre deosebire
de astm, unde, în principiu, nu progresează. Chiar și în formele blânde, există
obstrucţie și atelectazie bronșică, dar obstrucţia precede apariţia emfizemului.
Studiile longitudinale asupra BPOC dovedesc că 50% din cazuri prezintă un declin
accelerat al funcţiei pulmonare, în timp ce restul evoluează în limitele vârstei, dar, la
acestea din urmă, debutul patologiei este fie în perioada intrauterină, fie în copilărie.
În BPOC, crește numărul macrofagelor LT și LB în peretele bronșic și în
parenchimul pulmonar, deci există atât mecanisme ale imunităţii înnăscute, cât
și ale imunităţii adaptative. Același model de răspuns este observat și la fumătorii
fără limitare de căi respiratorii, dar este amplificat în BPOC, fără ca mecanismul
să fie complet înţeles.
Pe de altă parte, majoritatea pacienţilor cu astm bronșic dispun de un
teren atopic și prezintă un model inflamator de tip alergic, extins de la trahee
până la căile aeriene periferice. Acest tip alergic de inflamaţie este indus de
LTh2, care secretă IL-4, IL-5 și IL-13, motiv pentru care a primit și numele de
astm de tip T2. Alţi pacienţi astmatici nu prezintă acest tip de inflamaţie și au
primit numele de non-T2, aceste forme fiind mai grave. Această heterogenitate
a astmului este acum larg răspândită, dar este foarte dificil să stabilim o legătură
clară între mecanismele moleculare (endotipul) și fenotipurile clinice.
În astm, îngustarea căilor respiratorii se produce, în primul rând, prin
contracţia musculaturii netede bronșice și, secundar, prin edemul generat de
creșterea permeabilităţii și vasodilataţia bronșică. În plus, există și anomalii
structurale, de tipul hipertrofiei musculaturii netede și fibrozei, care contribuie la
ireversibilitatea modificărilor peretelui bronșic. Dopurile de mucus vâscos, bogate
în glicoproteine și proteine plasmatice, pot să obstrueze complet căile aeriene.
Inflamaţia determină nu numai îngustarea lumenului bronșic, ci și hiperreactivi-
tatea peretelui, fenomenul definitoriu al astmului. Mecanismele moleculare ale
hiperreactivităţii nu sunt pe deplin elucidate, dar incriminează cert descărcarea
mediatorilor din celulele inflamatorii, în principal mastocite, creșterea contractili-
tăţii musculaturii netede și creșterea sensibilităţii terminaţiilor nervoase senzitive
bronșice la îngustarea deja existentă a căilor aeriene, prin efecte geometrice.
Chiar dacă astmul este relativ ușor de controlat prin medicaţie adecvată,
aproximativ 5% din pacienţi nu răspund la tratament, fiind consideraţi a avea
forme severe. În aceste situaţii, au fost identificate mai multe subtipuri de
răspuns inflamator, care pot beneficia de medicaţie personalizată.
CELULELE EFECTORII PARTICIPANTE ÎN BPOC ȘI ÎN AB
În ambele patologii, participă atât celule ale imunităţii înnăscute (neutrofile,

macrofage, eozinofile, mastocite, limfocite NK, limfocite T γδ, ILC – innate
lymphoid cells, celule dendritice), cât și celule ale imunităţii adaptative (LT și LB).
La acestea, se adaugă celulele epiteliale, endoteliale și fibroblaștii, care sunt și
ele surse de mediatori inflamatori.
Mastocitele
• Sunt celulele efectorii cele mai importante în AB, prin eliberarea media-
torilor bronhoconstrictori: histamina, SRSA (LT C4, D4, E4 și F4, cunoscute și sub
numele de cisteinil-leucotriene) și PG D2. În AB alergic, mastocitele degranulează
după legarea alergenilor pe IgE fixate pe receptorii membranari FcεR1, precum
și datorită modificărilor de osmolaritate secundare hiperventilaţiei. În afară de
factorii chemoatractanţi clasici deja prezentaţi, mastocitele sunt recrutate direct
pe suprafaţa căilor aeriene de către factorul celulelor stem (SCF, stem cell factor),
descărcat de celulele epiteliale. SCF se fixează pe receptorii c-Kit mastocitari. În
urma activării, mastocitele descarcă IL-4, IL-5 și IL-13, precum și neurotrofine,
care par a avea un rol important în răspunsul tardiv la alergeni. De asemenea,
sunt descărcate proteazele mastocitare specifice, triptaza și chimaza. Triptaza
are și o puternică acţiune proinflamatorie, contribuind la apariţia hiperreactivi-
tăţii bronșice, în timp ce chimaza are rol profibrotic, activând TGFβ.
• Pe de altă parte, mastocitele nu par a avea un rol semnificativ în BPOC,
ceea ce ar putea explica absenţa îngustării aeriene variabile, în puternic contrast
cu AB. Un număr crescut de mastocite a fost descris la pacienţii cu emfizem
centrolobular, fiind pus în legătură cu hiperreactivitatea bronșică și, posibil, și cu
fibroza căilor aeriene.
Macrofagele
Ca și în alte ţesuturi, macrofagele pulmonare sunt foarte heterogene,
unele fiind proinflamatorii, iar altele antiinflamatorii și cu rol regenerativ.
• În AB, rolul macrofagelor nu este foarte clar, nefiind stabilit dacă acţionează
fenotipul proinflamator sau cel antiinflamator. Pot fi activate și prin alergenele
fixate de IgE, care, la rândul lor, se atașează pe receptorii de joasă afinitate
FcεRII de pe membrana macrofagelor. De asemenea, la pacienţii cu forme
severe de AB, s-a constatat scăderea secreţiei din macrofage a IL-10, care este
o citokină antiinflamatorie.
• În BPOC, macrofagele joacă rolul principal în inflamaţie, fiind demonstrată
creșterea numărului lor în căile aeriene, parenchimul pulmonar, fluidul de
lavaj bronhoalveolar. Ele provin din monocitele circulante, chemoatrase de
chemokinele CCL2 și CXCL1 (CXC chemokine ligand 1), găsite crescute în spută
și fluidul de lavaj bronhoalveolar. Mai mult, macrofagele pacienţilor cu BPOC

prezintă un răspuns mai mare la CXCL1 decât macrofagele fumătorilor sau nefu-
mătorilor fără BPOC. Acest lucru se explică prin creșterea numărului și activităţii
receptorilor CXCR2, care fixează CXCL1.
În BPOC, predomină profilul M1 de macrofage proinflamatorii, deși a fost iden-
tificată și o creștere a numărului macrofagelor M2, care participă la remodelarea
defectuoasă a căilor aeriene și parenchimului pulmonar. Macrofagele M1 ale
pacienţilor cu BPOC descarcă mediatorii inflamatori IL-1β, IL-6, TNFα, CXCL1, CXCL8,
CCL2, LTB4 și SRO în cantităţi semnificativ mai mari, comparativ cu macrofagele
pacienţilor normali. De asemenea, prezintă și creșterea secreţiei metalloproteina-
zelor matriceale MMP-2, MMP-9, MMP-12 și a catepsinelor K, L și S.
Macrofagele au prezentat aceste diferenţe chiar dacă au fost menţinute
mai multe zile în culturi, fiind clar diferite de macrofagele indivizilor normali,
fumători și nefumători.
De asemenea, macrofagele descarcă CXCL9, CXCL10 și CXCL11, factori
chemoatractanţi pentru LTcCD8+ și pentru LTh1CD4+, limfocite care prezintă
receptorii membranari CXC3 pentru aceste chemokine.
Atât macrofagele rezidente alveolare, cât și cele provenite din monocitele
sanguine au prezentat o capacitate redusă de fagocitoză a bacteriilor, fenomen
care ar putea explica de ce aproximativ 50% din pacienţii cu BPOC au căile aeriene
inferioare colonizate cronic cu Haemophilus influenzae sau cu Streptococcus
pneumoniae. Acest fenomen a fost descris și la pacienţii cu AB sever. De
asemenea, macrofagele au demonstrat o reducere a capacităţii de fagocitoză a
corpilor apoptotici (fenomen cunoscut sub numele de eferocitoză).
Celulele dendritice bronho-pulmonare

Sunt fagocite cu rol de celule prezentatoare de antigen, care captează
alergene, le procesează și le transformă în epitopi, ce vor fi prezentaţi apoi pe
molecule MHC II către LT. Stimulează diferenţierea LTh în profilul Th2, stimulând
în acest mod RIU (răspunsul imun umoral). Celulele epiteliale respiratorii ale
pacienţilor cu AB descarcă citokina TSLP (thymic stromal lymphopoietin), care
stimulează celulele dendritice de la acest nivel să descarce citokine chemoa
tractante pentru Th2 sanguine. De asemenea, numărul de celule dendritice este
crescut la pacienţii cu BPOC, mai ales în formele severe.
Eozinofilele
• Sunt celulele efectorii principale ale inflamaţiei în AB, fiind atrase din
torentul sanguin de moleculele de adeziune expuse de celulele endoteliale. Vor
fi apoi direcţionate în submucoasă de chemokinele CCL11 (eotoxina) și CCL5
(RANTES), secretate de celulele epiteliale respiratorii. Odată ajunse extravascular,
eozinofilele se activează și își măresc durata de supravieţuire în căile respiratorii.
LTh2 și populaţia de celule limfoide înnăscute T2 ILCs (ILC2) secretă IL-5, care
stimulează producţia medulară a eozinofilelor și supravieţuirea lor în căile respiratorii.
ILC2 sunt celulele imunităţii înnăscute descoperite cel mai recent, fiind derivate
din celulele limfoide progenitor. Secretă molecule semnal, prin care participă atât
la controlul imunităţii înnăscute, cât și al celei dobândite. Sunt celule rezidente
în diferite ţesuturi, predominant la nivelul mucoaselor. Participă la menţinerea
homeostaziei tisulare, morfogeneză, metabolism, reparaţie și regenerare. Acestor
celule limfoide li s-a atribuit un rol important în AB intrinsec, non-alergic.
Blocarea experimentală a IL-5 și a receptorilor specifici, IL-5R, a determinat
o scădere masivă și prelungită a numărului de eozinofile în sânge și în spută, fără
a diminua însă hiperreactivitatea bronșică și simptomele AB.
Eozinofilele eliberează și factori de creștere, de tipul TGFβ, implicaţi în
remodelarea bronșică.
• Dacă în AB eozinofilele sunt leucocitele principale, rolul lor în BPOC este
mult mai puţin clar. Cu toate acestea, în anumite cazuri stabile de BPOC, a fost
evidenţiată creșterea numărului lor în căile aeriene și în fluidul de lavaj bronhoal-
veolar. Prezenţa eozinofilelor la acești pacienţi indică un răspuns terapeutic mai
bun la bronhodilatatoare și corticosteroizi, precum și posibilitatea coexistenţei
BPOC-AB. De asemenea, creșterea eozinofilelor în BPOC este pusă pe seama
ILC2, stimulate de IL-33, citokină descărcată de celulele epiteliale agresate.
Neutrofilele
• Anumiţi pacienţi cu AB sever au prezentat o creștere a numărului
neutrofilelor activate în căile aeriene și în spută, dar acest fenomen a fost
observat și în anumite forme blânde sau moderate. Mecanismele inflamaţiei
induse de neutrofile în AB nu sunt clare, dar se pare că au legătură cu
tratamentul cu corticosteroizi, care prelungesc durata de viaţă a neutrofilelor
și scad rezistenţa antibacteriană.
Un alt mecanism implică limfocitele Th17, care secretă formele A și F de
IL-17 și care au fost identificate în formele severe de AB, fiind știut că LTh17 au o
puternică acţiune proinflamatorie, prin activarea neutrofilelor.
• Pe de altă parte, implicarea neutrofilelor în inflamaţia din BPOC este de
mult cunoscută și este argumentată atât prin creșterea numărului de neutrofile
activate în spută și în lichidul de lavaj bronhoalveolar, cât și prin corelarea acestui
număr cu severitatea bolii. Au fost identificate neutrofile chiar în lumenul bronșic
și în parenchimul pulmonar.
La fumători, s-a demonstrat că tutunul stimulează producţia medulară,
citodiabaza și supravieţuirea granulocitelor în tractul respirator. Mecanismul pare
a fi iniţiat de agresiunea exercitată de fumat asupra celulelor epiteliale bronșice
și macrofagelor pulmonare, care descarcă factorii de creștere și stimulare a
coloniilor granulocitare și granulo-monocitare, G-CSF și GM-CSF. Utilizarea anti-
corpilor blocanţi anti-GM-CSF inhibă inflamaţia indusă de neutrofile.
La pacienţii cu BPOC, neutrofilele sunt recrutate din torentul circulator

prin expunerea crescută a moleculei de adeziune E-selectina pe membrana
luminală a celulelor endoteliale peribronșice. De asemenea, celulele epiteliale,
macrofagele locale și LT activate în BPOC secretă factori chemoatractanţi, de
tipul LTB4, CXCL1, CXCL5 (ENA-78) și CXCL8, care atrag și direcţionează neutro-
filele aderate. Chiar neutrofilele deja intrate în peretele bronșic sunt o sursă
importantă de CXCL8, atrăgând alte neutrofile sanguine.
Odată pătrunse în focarele inflamatorii, neutrofilele se activează și secretă
mieloperoxidază, serin proteaze (elastaza, catepsina G, proteinaza 3, metallopro
teinazele matriceale MMP-8 și MMP-9), care contribuie la distrucţia alveolară.
De asemenea, neutrofilele activate secretă lipocaline, proteine implicate în
răspunsurile imune, transportul feromonilor și retinoizilor, sinteza prostaglan-
dinelor și schimbul informaţional dintre celulele maligne. Tot neutrofilele
activate eliberează catepsina G și proteinaza 3, care stimulează puternic celulele
caliciforme (goblet) și glandele submucoase să secrete mucus.
Neutrofilele pacienţilor cu BPOC prezintă răspunsuri aberante, mult exacerbate,
la chemoatractanţi.
Limfocitele T
• La pacienţii cu AB, predomină profilul Th2, spre deosebire de indivizii
normali, la care căile respiratorii conţin majoritar LTh1. Citokinele secretate de
LTh2 (IL-5) recrutează eozinofilele și mastocitele și le ajută să supravieţuiască în
căile respiratorii, dar stimulează și sinteza de IgE (IL-4 și IL-13). LTreg (limfocite T
reglatorii sau supresoare) suprimă efectele Th2, dar sunt scăzute în AB.
Celulele limfoide înnăscute, ILC2, sunt controlate de citokinele epiteliale
IL-25, IL-33 și TSLP și par a avea o funcţie importantă în AB intrinsec și în
cazurile severe.
LTh17 au fost deja menţionate, fiind o populaţie limfocitară care crește
numeric la pacienţii cu astm sever și stimulează descărcarea CXCL8 din celulele
epiteliale. Aceasta chemokină atrage, la rândul său, neutrofilele în căile respira-
torii și în parenchimul pulmonar.
O populaţie distinctă de LTh este cea a LTh9, celule secretante de IL-9,
al căror număr este crescut în AB și stimulează supravieţuirea mastocitelor în
căile respiratorii.
• În BPOC, este certă creșterea numărului de LT în căile respiratorii și
în parenchimul pulmonar, însă cresc cu preponderenţă LTcCD8+. Explicaţia
probabilă este transformarea celulelor epiteliale din căile aeriene inferioare
în celule ţintă pentru limfocitele citotoxice, după colonizarea lor bacteriană.
Numărul LT se corelează cu nivelul distrucţiei alveolare și cu severitatea
obstrucţiei căilor aeriene. A fost demonstrată fără dubiu și creșterea numărului
de LTh1, care activează LTc, și a numărului de LTh17 (secretoare de IL-17A și
IL-22), care activează neutrofilele. Atât LTCD4+, cât și LT CD8+ exprimă puternic
receptorul CXCR3 pentru chemokinele CXCL9, CXCL10 și CXCL11, care sunt
crescute în BPOC.
La pacienţii cu emfizem, apoptoza celulelor alveolare este indusă prin
mediatorii secretaţi de LTc (perforine, granzime și TNFα). Un alt fenomen
interesant descoperit la pacienţii cu BPOC este apariţia imunosenescenţei unor
LTc, care nu mai exprimă co-receptorul stimulator CD28, dar prezintă o capacitate
crescută de a descărca perforine și granzime.
Și în BPOC, celulele limfoide sunt crescute, mai ales ILC3, care sunt celule
ale imunităţii înnăscute, echivalente funcţional cu LTh17. Și ele secretă IL-17 și
IL-22, activând inflamaţia neutrofilică.
Limfocitele B
Sunt celulele secretante de IgE, în urma stimulării cu IL-4 și IL-13. Au fost
identificate atât în AB alergic, cât și în cel nealergic. Și pacienţii cu forme severe
de BPOC prezintă un număr crescut de limfocite B la nivelul căilor aeriene
periferice și în parenchimul pulmonar.
Atât în AB, cât și în BPOC sunt prezente mecanisme de autoimunitate,
declanșate de leziunile ţesutului pulmonar și de funcţionarea deficitară a LTreg.
Astfel, în AB nealergic au fost evidenţiaţi autoanticorpi, fără ca funcţia lor să fie
clară. La fumători, apar leziuni celulare și interstiţiale care transformă antigenic
structurile self de la acest nivel. Mai mult, stresul oxidativ generează proteine
carbonilate, faţă de care sunt secretaţi autoanticorpi, evidenţiaţi în serul
pacienţilor cu BPOC, mai ales în formele severe. Tot la aceștia, au fost identi-
ficaţi autoanticorpi antiendoteliali în parenchimul pulmonar, precum și proteine
citrulinate, faţă de care se pot sintetiza autoanticorpi. În toate aceste situaţii, se
formează complexe Ag-Ac, care activează complementul pe cale clasică, dovadă
fiind și încărcarea pulmonară cu factori ai complementului, la pacienţi cu BPOC.
Celulele structurale
Celulele epiteliale, celulele endoteliale, fibroblaștii și celulele musculare
netede bronșice pot secreta mediatori inflamatori și citokine, în condiţii de
agresiune și de activare într-un focar inflamator.
MECANISMELE MOLECULARE
Toate tipurile celulare amintite descarcă o mare diversitate de mediatori

inflamatori, mulţi dintre ei asociind și rol de molecule semnal. Pentru a nu
ne pierde în această varietate moleculară, este util să înţelegem că acţiunile
moleculare sunt redundante (induc același răspuns în diverse locuri de
acţiune), „se acordează”, se coerentizează prin compatibilitate de emisie
electromagnetică, atât în ceea ce privește aglomerarea locală, cât și efectele

lor. Este esenţial să nu uităm că toate aceste molecule asociază stratul de apă
interfacială, care este, de fapt, ordonatorul și factorul de coerenţă funcţională,
prin câmpurile electronice și protonice generate. Dacă într-o inflamaţie
de scurtă durată aglomerarea celulară și moleculară poate fi coerentizată
funcţional, în scopul apărării locale și generale eficiente a organismului, în
patologia cronică a căilor respiratorii și, mai ales, în BPOC, aceste echilibre
funcţionale noi, obţinute pentru „condiţii de avarie”, sunt de scurtă durată,
se rup ușor, devenind ele însele generatoare de boală, prin tot felul de cercuri
vicioase de semnalizare.
Mediatorii lipidici
Prostaglandinele și leukotrienele descărcate în cele două patologii
declanșează bronhoconstricţie, creșterea permeabilităţii vasculare și efect
chemoatractant, aceste efecte fiind deja prezentate. Actual, nu sunt clare și nici
sistematizate acţiunile lor diferenţiate în BPOC, faţă de AB.
• În astm, predomină tromboxanul și SRSA (LTC4, D4, E4 și F4). LTD4 are
un efect bronhoconstrictor puternic, dar administrarea de antagoniști ai recep-
torilor săi este mai puţin eficientă decât β simpatomimeticele, ceea ce indică
existenţa supraadăugată a acţiunii altor bronhoconstrictori. De asemenea, PGD2
are un efect bronhoconstrictor puternic, dar este și chemoatractant pentru LTh2,
eozinofile și mastocite, prin fixarea pe receptorii DP2R.
• În BPOC, mediatorii lipidici au un profil diferit de cel din astm. A fost
identificată o creștere semnificativă de PGE2, PGF2α și LTB4. LTB4 are efect
chemoatractant puternic pentru neutrofile, dar, mai recent, a fost dovedită și
chemoatracţia LT.
Citokinele
Au rol esenţial în derularea sinergică a mecanismelor inflamaţiei, atât în
BPOC, cât și în AB.
• În AB, citokinele descărcate de LTh2 mediază inflamaţia alergică, în timp
ce citokinele proinflamatorii „clasice” TNFα și IL-1β cresc semnificativ în formele
mai severe. Utilizarea anticorpilor blocanţi anti-IL-5 sau anti-IL-13 a asociat
beneficii clinice. TLSP este o citokină descărcată în astm de celulele epiteliale și,
la rândul ei, stimulează descărcarea de chemokine pentru LTh2. LTh17 eliberează
IL-17A/F și IL-22, care stimulează inflamaţia neutrofilică din formele mai severe
de AB. Pe de altă parte, citokina antiinflamatorie IL-10 este deficitară în astm.
• În BPOC, crește concentraţia de TNFα, în principal prin producţia din
macrofage. Prin cascada de transducţie iniţiată, TNFα activează puternic factorul
de transcripţie NF-kB, care, printre acţiuni, stimulează transcripţia genică pentru
alte citokine proinflamatorii, inclusiv IL-6. De asemenea, este incriminat în
apariţia cașexiei din unele forme severe și avansate, inducând apoptoza celulelor
musculare striate, prin stimularea receptorilor tanatogeni TNFR. Terapiile anti
TNF nu s-au dovedit prea eficiente în BPOC, datorită reacţiilor adverse puternice.
Și celelalte citokine inflamatorii prototip, IL-1β și IL-6, au prezentat creșteri
semnificative în serul și sputa pacienţilor cu BPOC. De asemenea, IL-17A și IL-22,
produse de LTh17 și de celulele limfoide înnăscute ILC3, prezintă creșteri în căile
aeriene. Alarminele IL-33 și TLSP sunt produse în concentraţii crescute de către
celulele epiteliale și stimulează ILC.
Chemokinele
Au rol important atât în BPOC, cât și în AB, semnalizând prin receptori
cuplaţi cu proteinele G (GPCR).
• În astm, celulele epiteliale secretă CCL11, moleculă chemoatractant pentru
eozinofile, care-și exercită acţiunile prin CCR3. În paralel, celulele dendritice
secretă CCL17 și CCL22, chemoatractanţi pentru LTh2, pe ale căror membrane
se fixează prin receptorii CCR4.
• În BPOC, macrofagele, neutrofilele, limfocitele T deja pătrunse în căile
respiratorii și celulele epiteliale secretă chemokina CCL8, chemoatractant pentru
neutrofile, prin fixarea pe receptorii de înaltă afinitate CXCR2 ai acestora. Pe
acești receptori mai acţionează CCL1 și CCL5, inducând chemoatracţia neutrofi-
lelor și monocitelor. Mai mult, la pacienţii cu BPOC, chemoatracţia monocitelor
determinată de CCL1 este semnificativ mai puternică decât la fumătorii normali
(fără BPOC), fenomen explicat prin creșterea numărului de receptori CCR2 pe
membranele monocitelor acestor pacienţi. Tot în BPOC, CCL5 activează receptorii
CCR5 de pe LT și CCR3 de pe eozinofile, determinând chemoatracţia acestor
celule în peretele căilor aeriene. De asemenea, chemokinele CXCL9, CXCL10 și
CXCL11, secretate în BPOC, determină chemoatracţia monocitelor, LTh1 și LTc,
acţionând pe receptorii CXCR3.
Speciile reactive de oxigen

Sunt implicate în mecanisme de semnalizare de mare importanţă din BPOC și
AB, concentraţia lor locală și sistemică fiind crescută în ambele patologii. Provin atât
dintr-o sursă externă (fumul de ţigară și aerul poluat), cât și din producţia endogenă,
secundară activării macrofagelor, neutrofilelor și eozinofilelor. La pacienţii cu
AB, au fost înregistrate creșteri ale concentraţiilor de 8-izoprostan (compus de
oxidare a acidului arahidonic) și etan (produs de peroxidare lipidică) în aerul
expirat, ambii compuși rezultând prin atacul SRO asupra lipidelor membranare.
De asemenea, a fost obţinută și o corelaţie directă între concentraţia SRO
și severitatea afecţiunii, atât în BPOC, cât și în AB, prin amplificarea reacţiei
inflamatorii (secundară activării factorului de transcripţie NF-kB) și reducerea
răspunsului la terapia antiinflamatorie cu corticosteroizi.
La pacienţii cu BPOC, s-a asociat și o scădere a concentraţiilor de antioxidanţi

și a activităţii anti-proteazelor, de tipul α1-antitripsinei, fenomen care accelerează
degradarea elastinei din parenchimul pulmonar. SRO reduc exprimarea și activitatea
sirtuinei-1, moleculă reparatorie cheie, cu rol anti-îmbătrânire, fenomenul de
îmbătrânire celulară fiind accelerat în BPOC.
Proteazele
Sunt descărcate în orice reacţie inflamatorie, deci și în BPOC, și în AB.
Printre primele eliberate se numără triptaza mastocitară, considerată a avea
rol și în hiperreactivitatea bronșică din astm. În BPOC, elastazele sunt actori
principali în apariţia emfizemului. Prin degradarea elastinei, elastazele generează
compuși intermediari peptidici, numiţi matrikine, cu efect chemoatractant pentru
neutrofile, prin fixarea pe receptorii CXCR2 ai acestora. În cerc vicios, neutro-
filele activate eliberează metalloproteinaze matriceale, de tipul MMP-9, care
generează suplimentar matrikine și degradează elastina. MMP-9 este elastaza
predominantă din BPOC, fiind secretată de macrofage, neutrofile și celulele
epiteliale. Elastazei neutrofilice i s-a identificat și rolul de stimulator puternic al
secreţiei bronșice de mucus, indus prin stimularea receptorilor pentru factorul
de creștere epidermal, EGFR.
ATP
Acidul adenozin trifosforic exercită atât efecte intracelulare, cât și extra-
celulare. Dacă în celulă molecula de ATP are rol esenţial în metabolismul
energetic, în mediul extracelular se fixează pe receptorii purinergici și accen
tuează inflamaţia căilor aeriene. Unul dintre mecanismele identificate este
fixarea pe receptorii P2Y2 mastocitari, urmată de degranulare. De asemenea,
este un activator puternic al fibrelor nervoase aferente din căile aeriene, prin
utilizarea receptorilor P2X3. Blocanţii acestor receptori au acţiune antitusivă
foarte eficientă.
Fenotipul secretor asociat senescenţei celulare

Există dovezi din ce în ce mai numeroase că în BPOC se instalează un proces
de îmbătrânire pulmonară, manifestat prin acumularea de celule senescente de
tip epitelial alveolar, endotelial și fibroblaști. Aceste celule descarcă un profil
particular de compuși inflamatori: TNF-α, IL-β, IL-6, CCL2, CXCL1, CXCL8, TGF-β,
MMP-9 și SRO, cunoscut sub denumirea de fenotip secretor asociat senescenţei,
prin care este amplificată și diseminată îmbătrânirea celulară. La pacienţii cu
BPOC, acești compuși au concentraţii crescute atât la nivel pulmonar, cât și
sistemic și sunt consideraţi a fi implicaţi în apariţia comorbidităţilor (boală
cardiovasculară, diabet tip 2 și boală renală cronică), care accelerează procesul
de îmbătrânire celulară. Fenotipul secretor asociat senescenţei este transmis de
la o celulă la alta prin veziculele extracelulare.
Inflamaţia sistemică și comorbidităţile

• În AB, inflamaţia este limitată la nivelul mucoasei căilor respiratorii,
existând dovezi reduse ale inflamaţiei sistemice. Comorbidităţile sunt, de obicei,
celelalte manifestări alergice (rinita alergică și dermatita atopică), precum și
refluxul gastroesofagian, secundar terapiei bronhodilatatoare, care relaxează
sfincterul gastroesofagian. O altă comorbiditate este obezitatea, care poate
micșora răspunsul terapeutic la pacienţii cu astm. Adipokinele secretate de
ţesutul adipos amplifică răspunsul inflamator. În plus, pacienţii astmatici cu
obezitate prezintă o alterare a microbiotei intestinale, care produce acizi grași
cu lanţ scurt și alţi compuși care activează celulele imune.
• Spre deosebire de AB, în BPOC, inflamaţia sistemică este prezentă
la pacienţii cu forme severe sau în timpul acutizărilor și se manifestă prin
creșteri ale concentraţiilor sanguine de citokine, chemokine și proteine de fază
acută, precum și prin modificări semnificative ale hemoleucogramei. Prezenţa
inflamaţiei sistemice asociază un prognostic prost al BPOC. Nu se poate spune
însă cu certitudine dacă markerii inflamatori sistemici provin din focarele infla-
matorii pulmonare, reflectă o inflamaţie sistemică reală sau sunt generaţi de
comorbidităţi. Într-un studiu populaţional larg, prezenţa inflamaţiei sistemice
(creșterea proteinei C reactive, a fibrinogenului și leucocitelor) s-a asociat
cu creșterea de 2-4 ori a riscului de asociere la BPOC a bolii cardiovasculare,
diabetului, pneumoniei și cancerului pulmonar. 70% dintre pacienţii cu BPOC
au prezentat creșteri ale concentraţiilor serice ale CRP, IL-6, CXCL8, fibrinogenului,
TNFα și numărului de leucocite, în timp ce la 16% dintre ei inflamaţia a fost
persistentă și s-a asociat cu acutizări mai numeroase și cu creșterea mortalităţii.
CONSECINȚELE MORFOFUNCȚIONALE ALE INFLAMAȚIEI

ÎN BPOC ȘI ÎN AB
Modificările musculaturii netede bronșice

• La pacienţii cu BPOC nu a fost evidenţiată o creștere semnificativă a
masei musculare din peretele bronșic, probabil pentru că, printre mediatorii
inflamatori descărcaţi, nu se regăsesc concentraţii suficiente pentru factorii de
creștere specifici.
• Pe de altă parte, în AB, bronhoconstricţia este mecanismul principal de
micșorare a lumenului bronșic și este indusă mai ales de mediatorii mastocitari.
Bronhoconstricţiei i se asociază hipertrofia și hiperplazia musculaturii netede
bronșice, stimulate de factori de creștere, de tipul PDGF și endotelinei-1,
descărcaţi de celulele inflamatorii și celulele epiteliale. La rândul lor, celulele

musculare netede descarcă și ele mediatori inflamatori, care contribuie la
micșorarea lumenului.
Modificările vascularizaţiei nutritive

În BPOC există o scădere a vascularizaţiei căilor aeriene, probabil prin
reducerea secreţiei factorului de creștere vasculo-endotelial, VEGF. Pe de altă
parte, în AB, fluxul sanguin în vasele mucoasei bronșice este crescut, inducând
micșorarea lumenului. La acest fenomen contribuie și creșterea reţelei vasculare
peribronșice, secundare stimulării cu VEGF. De asemenea, în AB, permeabilitatea
este crescută în venulele post-capilare, generând edemul căilor respiratorii și
apariţia exudatului inflamator.
Hipersecreţia de mucus
Este un mecanism fiziopatologic prezent atât în BPOC, cât și în AB,
care induce obstrucţia căilor respiratorii. Se însoţește de o alterare a funcţiei
mucociliare, de hiperplazia glandelor submucoase din bronhiile mari și de
creșterea numărului de celule epiteliale caliciforme. Rezultatul este apariţia
unor dopuri de mucus vâscos care, în formele fatale de AB, pot ajunge chiar să
obstrueze complet căile respiratorii. IL-13 este un stimulator puternic al secreţiei
de mucus și este antagonizată de corticoterapie. Un alt mecanism fiziopatologic
indus în inflamaţie pornește de la excesul de SRO și de TGFα, care stimulează
receptorul EGFR, prin care se declanșează semnale finalizate prin exprimarea
genei pentru mucină.
De asemenea, neutrofilele descarcă proteaze care stimulează puternic
secreţia de mucus, fenomen care este confirmat de infiltrarea peretelui bronșic
cu neutrofile, la pacienţii cu BPOC și cu forme severe de AB.
Efectele inflamaţiei asupra mecanismelor de reglare nervoasă

Inflamaţia are un rol important în apariţia bronhoconstricţiei și reflexului
de tuse.
Efectele inflamaţiei asupra reflexului de tuse:
Terminaţiile nervoase senzitive sunt activate de mediatorii inflamatori,
devenind hiperreactive. Astfel, prostaglandinele, leukotrienele, ATP și pHul scăzut
activează canalele potenţiale ale receptorilor tranzitorii, un tip de canale ionice
din structura terminaţiilor senzitive, cu declanșarea reflexului de tuse, atât în
AB, cât și în BPOC. Se adaugă un mecanism indirect, generat de neurotrofine, în
particular de NGF (nerve growth factor), care se descarcă din celulele epiteliale
bronșice și mastocitele pacienţilor cu AB și care induc creșterea numărului și
sensibilităţii terminaţiilor nervoase senzitive din căile aeriene. Rolul neurotro-
finelor în BPOC nu este clar, deși studiile efectuate în catedra noastră asupra
comportamentului neurotrofinei-3 la pacienţii cu BPOC au dovedit o creștere
semnificativă a concentraţiilor serice, comparativ cu indivizii normali.
Efectele inflamaţiei asupra bronhoconstricţiei:
Declanșarea mecanismului colinergic, care presupune descărcarea de
acetilcolină, stimularea receptorilor muscarinici bronșici și apariţia bronhocon-
stricţiei, se poate realiza neuronal și non-neuronal.
- Mediatorii inflamatori stimulează terminaţiile nervoase senzitive, cu
iniţierea unui reflex motor, manifestat prin bronhoconstricţie, mediată fie
colinergic, fie prin descărcare de neuropeptide. În plus, mediatorii inflamatori
induc și creșterea numărului de ganglioni parasimpatici în căile aeriene. La rândul
lor, neuropeptidele (în primul rând, substanţa P) descărcate de nervii senzitivi
stimulaţi în inflamaţia bronșică au și ele rol proinflamator, generându-se un
mecanism de autoîntreţinere a reacţiei inflamatorii. Rolul inflamaţiei neurogene
nu este însă deocamdată clar dovedit, nici în BPOC, nici în AB (administrarea de
inhibitori ai substanţei P și ai altor neurokinine nu a determinat un beneficiu
clinic semnificativ).
- Bronhoconstricţia poate fi declanșată și prin mecanism non-neuronal,
care presupune descărcarea de acetilcolină din celulele epiteliale bronșice
și din celulele inflamatorii, acesta fiind un inductor important al spasmului
bronșic în zona periferică a arborizaţiilor bronșice, unde inervaţia colinergică
este foarte redusă.
De aceea, medicaţia anticolinergică este eficientă atât asupra mecanis-
mului neuronal, cât și asupra celui non-neuronal. În BPOC, utilizarea acestui
tip de medicaţie este de o mare importanţă, pentru că hipertonia colinergică
bronșică este singurul mecanism reversibil de micșorare a lumenului bronșic. Pe
de altă parte, în AB, medicaţia β simpatomimetică are un efect bronhodilatator
mult mai eficient decât cea anticolinergică, pentru că antagonizează și efectele
bronhoconstrictoare ale prostaglandinelor și leukotrienelor.
Fibroza bronșică
Este prezentă atât în BPOC, cât și în AB și reprezintă un răspuns reparator
aberant indus de agresiunea inflamatorie prelungită asupra epiteliului bronșic.
• La toţi pacienţii astmatici, membrana bazală prezintă o îngroșare aparentă
datorită fibrozei subepiteliale (depunerea de fibre de colagen de tip III și IV)
și aglomerării de eozinofile sub membrana bazală epitelială. Cel mai probabil
substrat molecular al acestor modificări este descărcarea TGFβ din celulele
epiteliale și de celulele inflamatorii activate de stresul mecanic repetat, indus de
bronhoconstricţie. Pe măsură ce AB se agravează, fibroza depășește spaţiul de
sub membrana bazală și cuprinde întregul perete bronșic, probabil prin transfor-
marea fenotipică a celulelor musculare netede bronșice în miofibroblaști.
• În BPOC, fibroza peribronhiolară este un important factor de progresie a

bolii. Mecanismul molecular este iniţiat tot de mediatorii inflamatori fibrogenici,
descărcaţi de celulele epiteliale și macrofagele activate: TGFβ, factorul de creștere
a ţesutului conjunctiv (CTGF) și endotelina. O observaţie anatomopatologică
importantă este aceea că fibroza căilor aeriene mici este o modificare timpurie în
dezvoltarea BPOC, ea precedând apariţia emfizemului. Atât timp cât mecanismele
inflamatorii pot fi inhibate, îngustarea căilor aeriene este reversibilă.
Rezoluţia inflamaţiei este un proces activ și intens, pentru care organismul
este înzestrat cu mecanisme endogene, recent descoperite, iniţiate de lipoxine,
rezolvinele E, protectinele D și maresine. Toate aceste molecule sunt derivaţi
ai acizilor grași polinesaturaţi și acţionează pe receptori specifici fagocitari, cu
rezoluţia inflamaţiei induse de fagocite. Compușii enumeraţi mai sus inhibă
recrutarea neutrofilelor sanguine în ţesuturi și amplifică eferocitoza neutrofilelor
apoptotice. Maresina-1 este cel mai puternic activator cunoscut al eferocitozei
executate de macrofage (eferocitoza este procesul de îndepărtare a corpilor
apoptotici și presupune mecanisme similare celor ale fagocitozei). Deficitul de
fagocitoză și de eferocitoză al fagocitelor favorizează menţinerea inflamaţiei
bronșice și peribronșice. Fenomenul este confirmat la pacienţii cu BPOC.
IMPLICAȚIILE CUANTICE
ALE MECANISMELOR MOLECULARE DIN BPOC ȘI AB
A. Comportamentul cuantic al speciilor reactive de oxigen și al celorlalţi

mediatori inflamatori
Discuţia în această octavă trebuie să fie obligatoriu precedată de asimilarea

mecanismelor cuantice prezentate în primul capitol, atunci când am abordat
transferul oxigenului la nivelul structurilor alveolo-capilare. Am văzut că rolul major
revine curenţilor electronici și protonici și vortexurilor electromagnetice asociate
acestora, fenomene generate în structurile nanodimensionale ale apei interfa-
ciale (domeniile de coerenţă și domeniile de excludere) care se organizează în jurul
moleculelor polare alveolo-capilare. Aceste evenimente asigură transferul prin
tunneling cuantic al electronilor din oxigen și al moleculei de oxigen, în totalitate,
din aerul alveolar până pe molecula de hemoglobină.
Transferul electronic prin mediile apoase interfaciale nu este esenţial
doar pentru respiraţia pulmonară, ci pentru toate evenimentele energetice
asociate metabolismului celular.
În diagrama simplificată de mai jos este demonstrat transferul non-material al
electronilor din apa interfacială, fenomen numit condensare cuantică electronică.
Fără a solicita cititorului obligativitatea unei înţelegeri profunde a acestor reacţii
de electrochimie cuantică, este util să observăm generarea permanentă a speciilor
radicalice hidroxil și superoxid, forme radicalice ionice de SRO:
Fig. 34. Condensarea cuantică a electronilor, produsă ca rezultat al excitaţiei fazei coerente
a apei asociate, în timpul dezvoltării instabilităţii de fază, are loc în două trepte (Stekhin, A.,
Yakovleva, G., Pronko, K., & Zemskov, V. (2018). Regulatory function of macroscopic quantum
states of electrons in cell metabolism. Research Article - Clinical Practice, 15(3), 707-715)
Condensarea cuantică a electronilor are loc în două etape și se produce ca

rezultat al excitaţiei fazei coerente a apei interfaciale, apă excitată care dezvoltă
ulterior o instabilitate de fază.
În prima etapă, electronii aproape liberi ai apei emit un vortex electromag-
netic a cărui energie excită moleculele de apă interfacială. Această energie de
excitaţie generează coerenţa moleculară, dar și un surplus energetic, o instabi-
litate de fază.
În a doua etapă, are loc condensarea cuantică (atragerea) în vortex a unor
electroni suplimentari din mediu, cărora le este cedată energia de excitaţie și care
devin ei înșiși emiţători de energie cedată altor atomi, care devin specii radicalice.
Urmărind reacţiile din fig. 30, observăm cum condensarea cuantică a elec-
tronilor se asociază cu formarea hidrogenului molecular și a anionilor hidroxil și
superoxid, servind ca sursă de molecule radicalice ionice în organismele vii.
Enzimele conţinătoare de metale cu valenţe variabile (a se înţelege toate
enzimele conţinătoare de hem) realizează „modularea” funcţiilor apei care li
se asociază. Mai întâi, are loc stadiul de creștere a fazei coerente, adică de
creștere a energiei electronilor în complexele enzimă-metal și în apa asociată.
Apoi, se produce instabilitatea de fază, care este însoţită de recondensarea
electronilor în situsurile enzimatice, conectate cuantic, cu eliberarea energiei
lor prin formarea radicalilor liberi în apa asociată. Altfel spus, hemproteinele
sunt molecule care catalizează reacţiile radicalice, putând să inducă echilibrarea

(cuplarea) spinului opus al diferitelor specii radicalice. Această modalitate de
acţiune este specifică enzimelor antioxidante (catalaze și peroxidaze), dar și
transportorilor oxigenului (hemoglobina și mioglobina) și citocromilor lanţului
respirator mitocondrial.
Cum influenţează radicalii liberi formarea legăturilor chimice?
Speciile reactive, fiind excitate energetic, au durată scurtă de viaţă și

prezintă tendinţa de a se recombina, cu formarea perechilor de radicali.
Pentru a se forma, perechile radicalice necesită corelarea spinului lor
electronic, adică moleculele trebuie să aibă spin opus. În condiţii normale, reacţiile
termice și enzimatice care produc radicali liberi în sistemele biologice implică stările
triplet, stabile energetic, ale moleculelor de oxigen. Electronii legăturilor chimice
care se rup omolitic (în mod egal) pentru a forma radicali liberi au spinul antiparalel,
așa cum au și radicalii liberi înșiși. Deoarece, pentru formarea unei legături, spinul
trebuie să fie antiparalel, este de așteptat ca radicalii liberi proaspăt eliberaţi și cu
spin antiparalel să se recombine imediat. Numai că energia eliberată din reacţie în
mediu determină din nou separarea lor rapidă, astfel încât combinarea definitivă
a radicalilor în perechi se produce destul de puţin.
Mult mai importantă prin consecinţe este interacţiunea magnetică a
spinului electronilor perechii radicalice cu spinul nucleelor atomilor de hidrogen
și azot din vecinătate. În urma acestei interacţiuni, se modifică starea de spin a
electronilor oxigenului perechii radicalice, care capătă acum caracter de singlet
(stare excitată energetic, instabilă).
Faptul că legăturile chimice se formează între radicali liberi care au electroni
de spin opus nu înseamnă că scindarea homolitică a acestor legături atrage automat
recombinarea rapidă a radicalilor obţinuţi. Unii radicali liberi nu se recombină
imediat și, pentru că energia eliberată din reacţie difuzează în mediul din imediata
vecinătate, ea induce depășirea valorii energetice de prag pentru formarea unei
alte legături chimice. În acest mod, speciile reactive de oxigen modulează reacţiile
biochimice din mediu.
Concluzii:
1. Reacţiile biochimice nu se produc instantaneu și întâmplător, ci depind
de depășirea unui prag de energie liberă de activare și de satisfacerea cerinţelor
sterice (adică o reacţie se poate produce numai dacă reactanţii, radicali liberi
sau alte specii atomice și moleculare, se apropie unul de celălalt, pe o anumită
direcţie). Apropierea direcţionată dintre reactanţi este rezultatul acţiunii
câmpului electromagnetic asociat vortexurilor electronice ale radicalilor liberi.
2. Devine acum clar că SRO sunt receptorii electronici primari ai organis-
mului și că prin ei se realizează reglarea metabolismului celular. Ca mecanism
general, această reglare presupune formarea și degradarea stărilor colective
ale SRO (fenomen acordat cuantic, care incriminează simultan un mare număr
de molecule de SRO intricate). Prin urmare, activitatea biologică și orientarea
funcţională a metabolismului celular depind direct de activitatea receptorilor
electronici primari.
3. Aceste fenomene au loc fiziologic, atât la nivel alveolo-capilar, cât și
în fiecare celulă a organismului nostru, iar formarea unor concentraţii mici
de SRO ionice este un mecanism esenţial, indispensabil pentru funcţionarea
coerentă a celulelor noastre.
Ce se întâmplă în BPOC și în AB?
Perturbările din aceste patologii sunt iniţiate de inflamaţia repetitivă și/

sau persistentă, care înseamnă acumularea unui mare număr de molecule de
mediatori inflamatori și de apă exudată tocmai la nivelul acestor structuri de
transfer facilitat, cuantic, atât al materiei, cât și energo-informaţional. Fiecare
moleculă inflamatorie nou descărcată asociază un strat de apă interfacială
care va genera vortexuri electronice și curenţi protonici, în acord cu structura și
polarizarea electrică a moleculei respective. Deci vor fi generate emisii electro-
magnetice care au cu totul alte spectre decât cele emise în condiţii obișnuite.
În plus, celulele inflamatorii, mai ales fagocitele, vor elibera cantităţi mult
peste cele normale de specii reactive de oxigen și azot, care nu fac altceva
decât să preia energia vortexurilor electronice ale mediului și să atragă noi
electroni, pentru ca apoi să transfere energia vortexurilor de excitaţie către
alte structuri, străine sau proprii organismului, degradându-le.
Fenomenelor inflamatorii cronice li se asociază grade variabile de hipoxie,
care devine severă în timpul crizelor de AB și în formele avansate de BPOC.
În condiţii normale, oxigenul este acceptorul final de electroni, în scopul
producţiei energetice eficiente, sub formă de ATP. Astfel, pentru funcţionarea
corectă a metabolismului energetic, mitocondriile au nevoie de oxigen care să
se combine cu electronii din lanţul de transport al citocromilor și cu protonii
generaţi de gradientul protonic, pentru a constitui apa.
Atunci când oxigenul scade semnificativ, electronii rezultaţi din reacţiile
metabolice mitocondriale nu mai pot fi preluaţi și transformaţi, fiind eliberaţi
excesiv și cedând energia lor radicalilor liberi care apar. De asemenea, deficitul
de oxigen va induce și excesul de protoni, cu acidoză. În aceste condiţii,
peroxidul de hidrogen (H2O2) este convertit în radical hidroxil (OH•), în prezenţa
fierului bivalent sau a altor metale tranziţionale. Radicalii liberi formaţi excesiv
în hipoxie și în inflamaţie atacă structurile proteice și lipidice, precum și acizii
nucleici, în încercarea de a pierde energia de excitaţie. Rezultatul constă în
creșterea dimensiunilor moleculare ale acestora și în scăderea disponibilităţii
lor pentru oxigen, agravând în cerc vicios disfuncţia mitocondrială, nucleară și

celulară, în ansamblu.
În prezenţa concentraţiilor fiziologice de radicali liberi, compușii lipidici polime-
rizează, cu formarea unor structuri solide nanodimensionale, de tip gel cauciucat, iar
lipidele peroxidate se comportă ca niște structuri cristaline. În cazul concentraţiilor
mari de SRO, peroxidarea lipidică se asociază cu tulburările severe de permeabilitate
a membranei externe și membranelor organitelor. Se subînţelege apariţia unei
deteriorări temporare sau permanente a proprietăţilor hidro-electromagnetice ale
ţesuturilor, la nivelul zonelor de excludere ale apei interfaciale.
Toate aceste condiţii obligă celula la răspunsuri extreme, de tip necroză
sau apoptoză.
Concluzii:
- Sinteza unor concentraţii mici de specii reactive de oxigen și azot este
esenţială pentru derularea unor reacţii metabolice normale și este însoţită de
o emisie electromagnetică normală a ţesuturilor
- Stresul oxidativ din inflamaţie și hipoxie asociază perturbarea funcţio-
nării mitocondriale, nucleare și a membranelor celulare, scăzând pragul de
excitabilitate a ţesuturilor la câmpurile electromagnetice.
B. Consecinţele cuantice ale fibrozei
Un alt fenomen generat de reacţia inflamatorie, cu implicaţii patologice

esenţiale și la nivel cuantic, este apariţia fibrozei bronșice și interstiţiale. În
capitolul iniţial, de memento anatomo-fiziologic, am abordat ţesutul conjunctiv
intrapulmonar, care are ca unitate elementară de formă și energo-informaţională
fibra spiralară de colagen. Ei îi corespunde la nivel intracelular citoscheletul, a
cărui componentă de bază este reţeaua microtubulară. Microtubulii conectează
nucleul de celelalte organite și structuri citosolice și sunt constituiţi din tubuline
(cunoscute șase tipuri, notate α-ζ), proteine asamblate în aceeași formă de
spirală ca și fibrele extracelulare de colagen. Ca într-o progresie fractalică,
spiralele intracelulare din componenţa microtubulilor sunt conectate prin
proteinele joncţionale membranare de spiralele extracelulare ale colagenului,
care unesc apoi membranele bazale de colagenul interstiţial, apoi pe acesta de
colagenul capsulelor și fasciilor, al mușchilor, tendoanelor și pielii.
Se constituie un continuum care unește lumea intracelulară cu cea extra-
celulară și apoi cu cea macroscopică, un continuum care are ca element comun
de formă spirala și ca element comun electrochimic și electrodinamic structura
polară și prezenţa unui strat continuu de apă interfacială, care funcţionează
ca un mediu de transport facilitat. Toată această structură uluitoare, care
conectează întregul organism, poate fi asimilată funcţional unei reţele de fibre
optice care transferă toată informaţia biologică în toate direcţiile, cu o viteză
apropiată de viteza luminii.
Argumente:
Cea mai interesantă caracteristică a colagenului este hidrofilia, adică
asocierea apei biologice. Majoritatea legăturilor de hidrogen din structura
colagenului sunt mediate de apă. Astfel, moleculele de apă leagă hidrogenul
între grupările carbonil din același lanţ sau între lanţuri diferite ale triplei spirale
a colagenului, precum și între grupările hidroxil ale hidroxiprolinei și grupările
carbonil din același lanţ sau din lanţuri diferite. Numărul moleculelor de apă
implicate în legarea a două grupări variază de-a lungul spiralei. Punţile de apă
sunt decisive pentru conectarea spiralelor triple de colagen adiacente și pentru
menţinerea spaţiilor intermoleculare. Este ca și cum apa „dictează” structurarea
spaţială a colagenului.
Reţeaua de legături de hidrogen este prezentă și în apa interfacială asociată.
Fiecare moleculă de apă se leagă de alte patru molecule, formând o reţea tridi-
mensională care se extinde în jurul colagenului. Așa cum am mai amintit, apa
structurată asociată colagenului este înalt ordonată, ca o singură fază.
De acum 40-50 de ani, au fost dovedite experimental transportul protonilor
prin colagen și capacitatea acestei molecule de a interacţiona cu câmpurile
electromagnetice, ai căror fotoni au frecvenţe de la UV (ultraviolet) până la IR
(infraroșu). Rezultatul interacţiunii va fi captarea energiei fotonilor și excitarea
electronilor de valenţă din diferite grupări ale colagenului, urmată de revenirea
lor pe treptele energetice stabile, prin emisia unor noi fotoni, cu energie dublă.
Frecvenţa acestor fotoni se dublează, iar lungimea de undă se înjumătăţește.
Colagenul este cea mai abundentă proteină din organism și, prin ordinea
structurală internă și a apei interfaciale asociate, precum și prin capacitatea sa
de a interacţiona cu câmpurile electromagnetice, are comportamentul unui
cristal lichid (cristalele lichide sunt considerate stări sau faze ale materiei aflate
în mezofază, adică într-o stare intermediară între cristalele solide și lichide).
Fiind proteina cea mai abundentă a matricei extracelulare și a ţesutului
conjunctiv, colagenul transferă comportamentul său de cristal lichid întregului
organism. În fizică, se cunoaște că structurile ordonate, cristaline, facilitează
comportamentul coerent colectiv, pe distanţe scurte și lungi. Concluzionând,
putem afirma din nou că structurile care conţin colagen coerentizează structural
și funcţional întregul organism.
Reîntorcându-ne în celulă, structurile citoscheletale microtubulare sunt, la
rândul lor, polare, deci hidrofile. Apa asociată acestor structuri proteice conduce
electroni prin tunneling cuantic, de la centrozomul perinuclear, încărcat negativ,
până la suprafaţa externă a membranei celulare, încărcată pozitiv. Acești
electroni sunt necesari, printre altele, pentru a asigura polimerizarea actinei,
esenţială în toate evenimentele celulare, și au ca principală sursă mitocondria.

În condiţii de hipoxie, producţia mitocondrială de electroni crește semnificativ,
astfel încât polimerizarea actinei devine excesivă, această dezordine intracelu-
lară fiind transmisă celulelor învecinate sau aflate la distanţă prin continuumul
spiralat al fibrelor de colagen.
Toate aceste materiale hidrofile intracelulare, membranare și extrace-
lulare sunt caracterizate prin densităţi diferite ale electronilor și protonilor de
pe suprafeţele lor și se pot coerentiza atunci când suprafeţele hidrofile, apa și
energia unui câmp electromagnetic vin în contact, în spaţiu și timp.
Dacă, în lumina acestor informaţii, încercăm să înţelegem consecinţele
fibrozei pulmonare, vom ajunge la următoarele constatări: fibrele de colagen
nou sintetizate nu mai respectă geometria iniţială a plămânului, sunt dispuse
anarhic și scurtcircuitează sau întrerup căile normale de transport, atât la nivel
alveolo-capilar, cât și interstiţial, interalveolar, interacinar, interbronhiolar...,
între plămân și pleură, între plămân și restul organismului.
De asemenea, excesul de colagen „dezechilibrează” emisia de ansamblu a
plămânului, prin accentuarea emisiei curenţilor electronici și protonici din apa
structurată asociată. Ne putem imagina o emisie „dezacordată” a plămânului,
greu de ignorat de restul organismului, care se confruntă și el cu multiple zone
mai mult sau mai puţin „dezacordate” prin hipoxia tisulară indusă de suferinţa
pulmonară. Nu are importanţă dacă aceste perturbări sunt iniţiate intracelular,
pe membrană sau în interstiţiu. Continuumul care unește structurile asigură
propagarea multidirecţională a „dezacordului”.
Rămâne ca următoarele cercetări să stabilească dacă perturbările cuantice

ale transferului oxigenului prin membrana alveolo-capilară declanșează simultan,
prin „coerentizare patologică”, alterări ale metabolismului energetic celular din
restul organismului sau dacă aceste alterări sunt strict secundare, succedând
temporal suferinţa pulmonară.
BIBLIOGRAFIE
1. Barnes, P.J. (2017). Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD. Clin Sci (Lond).
131(13), 1541-1558. https://doi.org/10.1042/CS20160487.PMID:28659395.
2. Barnes, P.J. (2008). Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat.
Immunol. Rev., 8, 183–192. https://doi.org/10.1038/nri2254
3. Barnes, P.J. (2011). Pathophysiology of allergic inflammation. Immunol. Rev., 242(1), 31–50.
https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01020.x
4. Barnes, P.J. (2014). Cellular and molecular mechanisms of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Clin. Chest Med, 35(1), 71–86. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2013.10.004
5. Barnes, P.J. (2016). Asthma-COPD Overlap. Chest, 149(1), 7–8. https://doi.org/10.1016/j.
chest.2015.08.017
6. Barnes, P.J. (2016). Inflammatory mechanisms in COPD. J. Allergy Clin. Immunol., 138(1),
16–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.011
7. Barnes, P.J., Burney, P.G.J., Silverman, E.K., Celli, B.R., Vestbo, J., Wedzicha, J.A., et al. (2015).
Chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Rev. Primers, 1, 1–21, https://doi.org/10.1038/
nrdp.2015.76
8. Burgel, P.R., Paillasseur, J.L., Caillaud, D., Tillie-Leblond, I., Chanez, P., Escamilla, R., et al.
(2010). Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster
analyses. Eur. Respir. J., 36, 531–539. https://doi.org/10.1183/09031936.00175109
9. Castaldi, P.J., Dy, J., Ross, J., Chang, Y., Washko, G.R., Curran-Everett, D., et al. (2014). Cluster
analysis in the COPD Gene study identifies subtypes of smokers with distinct patterns
of airway disease and emphysema. Thorax, 69(5), 415–422. https://doi.org/10.1136/
thoraxjnl-2013-203601
10. Galban, C.J., Han, M.K., Boes, J.L., Chughtai, K.A., Meyer, C.R., Johnson, T.D., et al. (2012).
Computed tomography-based biomarker provides unique signature for diagnosis of COPD
phenotypes and disease progression. Nat. Med., 18, 1711–1715 CrossRef PubMed
11. Hamanaka, R.B., & Chandel, N.S. (2009). Mitochondrial reactive oxygen species regulate
hypoxic signaling. Current Opinion in Cell Biology, 21(6), 894-899. https://doi.org/10.1016/j.
ceb.2009.08.005. PMID: 19781926. PMCID: PMC2787901.
12. Harvey, B.C., & Lutchen, K.R. (2013). Factors determining airway caliber in asthma. Critic.
Rev. Biomed. Eng., 41(6), 515–532. PMID: 24940663
13. Hekking, P.P., Wener, R.R., Amelink, M., Zwinderman, A.H., Bouvy, M.L., & Bel, E.H. (2015).
The prevalence of severe refractory asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 135(4), 896–902.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.042
14. Hirota, N., & Martin, J.G. (2013). Mechanisms of airway remodeling. Chest, 144(3),
1026–1032. https://doi.org/10.1378/chest.12-3073
15. Lange, P., Celli, B., Agusti, A., Boje Jensen, G., Divo, M., Faner, R., et al. (2015). Lung-function
trajectories leading to chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 373(2),
111–122. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411532
16. Lotvall, J., Akdis, C.A., Bacharier, L.B., Bjermer, L., Casale, T.B., Custovic, A., et al. (2011).
Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the
asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol., 127, 355–360. https://doi.org/https://doi.
org/10.1016/j.jaci.2010.11.037
17. Lozano, R., Naghavi, M., Foreman, K., Lim, S., Shibuya, K., Aboyans, V., et al. (2012). Global
and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 380(9859),
2095–2128. Https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0
18. Martinez, F.D. (2016). Early-life origins of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J.
Med., 375, 871–878. https://doi.org/10.1056/NEJMra1603287
19. McDonough, J.E., Yuan, R., Suzuki, M., Seyednejad, N., Elliott, W.M., Sanchez, P.G., et al.
(2011). Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease.
N. Engl. J. Med., 365(17), 1567–1575. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1106955
20. Price, D., Fletcher, M., & van der Molen, T. (2014). Asthma control and management in 8,000
European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE)
survey. NPJ Prim. Care Respir. Med., 24, 14009. https://doi.org/10.1038/npjpcrm.2014.9
21. Ray, A., Raundhal, M., Oriss, T.B., Ray, P., & Wenzel, S.E. (2016). Current concepts of severe
asthma. J. Clin. Invest., 126(7), 2394–2403. https://doi.org/10.1172/JCI84144
22. Salvi, S.S., & Barnes, P.J. (2009). Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers.
Lancet, 374(9691), 733–743. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61303-9
23. Stekhin, A., Yakovleva, G., Pronko, K., & Zemskov, V. (2018.) Regulatory function of
macroscopic quantum states of electrons in cell metabolism, Research Article - Clinical
Practice, 15(3), 707-715.
24. Wenzel, S.E. (2016). Emergence of biomolecular pathways to define novel asthma
phenotypes. Type-2 immunity and beyond. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 55(1), 1–4. https://
doi.org/10.1165/rcmb.2016-0141PS
CORDUL
ÎNTRE POMPĂ ASPIRO-RESPINGĂTOARE
ȘI RĂSCRUCE ENERGO-INFORMAȚIONALĂ
Capitolul 4
UN ALT FEL DE ÎNCEPUT…
Ca orice structură vie, cordul schimbă informaţie permanent cu

creierul și cu restul organismului în patru moduri, derulate concomitent,
dar cu viteze diferite:
- comunicare neurologică (prin intermediul sistemului nervos);
- comunicare biochimică/umorală (prin hormoni);
- comunicare energetică (prin câmp electromagnetic).
- comunicare biofizică (prin unda pulsului și câmpuri de torsiune);
Parţial, aceste modalităţi de comunicare au fost deja studiate la fiziologie.
Rostul acestui demers este însă prezentarea unor mecanisme incomplet
sau deloc abordate până acum. Această completare este esenţială pentru că
insuficienţa cardiacă nu înseamnă numai deficitul morfo-funcţional al unei
pompe aspiro-respingătoare, așa cum mult timp a fost înţeleasă, ci presupune
și afectarea acelor mecanisme mult mai puţin studiate, dar care au efecte
profunde până în nucleul fiecărei celule a corpului uman.
Comunicarea neurologică este intens studiată atât anatomic, cât și

fiziologic în primii doi ani de facultate. Se discută însă foarte puţin sau deloc
despre sistemul nervos intrinsec al inimii. Actual, se află încă la început o nouă
disciplină, numită neurocardiologie. Ea se bazează pe descoperirea unei reţele
complexe de ganglioni, neurotransmiţători, proteine și celule de susţinere, cu
organizare similară celei din creierul uman, numită, în ansamblu, sistemul
nervos intrinsec al inimii. Încă din 1991 (Dr. Armour), se cunoaște faptul că
inima conţine aprox. 40.000 de neuroni.
Circuitele neuronale ale acestui „creier al inimii” îi permit cordului
să funcţioneze oarecum independent de creierul cranian. Sunt autori care
susţin chiar că aceste relee neuronale asigură un oarecare nivel de învăţare,
o memorare de lungă și de scurtă durată a informaţiei, independentă de
comanda centrală, au rol în luarea deciziilor, în apariţia sentimentelor și în
integrarea unor simţuri.
Semnalele descendente de la creier spre cord se propagă prin sistemul
nervos vegetativ simpatic și parasimpatic și sunt integrate de „creierul intrinsec”
al cordului.
Fig. 1. Imaginea microscopică a conexiunilor neuronale dintre ganglionii cardiaci intrinseci.

Structurile subţiri, de culoare mai deschisă, sunt axonii acestor neuroni (Shaffer, F.,
Mccraty, R., & Zerr, L.C. (2014). A healthy heart is not a metronome: an integrative review of the
heart’s anatomy and heart rate variability. Frontiers in Psychology, 5, după Dr. J. Andrew Armour)
În plus, în cord sunt integrate și semnalele venite de la neuronii senzitivi

cardiaci, astfel fiind detectate presiunea, frecvenţa cardiacă, ritmul și concentra-
ţiile hormonale locale.
Toate aceste informaţii procesate în sistemul nervos intrinsec al cordului
sunt transmise apoi spre nodul sinoatrial și spre alte structuri cardiace.
Conexiunile descendente creier-cord sunt deci dovedite și studiate de
mult timp, însă legăturile ascendente au fost mult mai puţin explorate. Se
cunoaște faptul că majoritatea fibrelor nervului vag sunt ascendente, fără a se fi
insistat prea mult pe semnificaţia acestui fapt. De asemenea, dintre toate fibrele
ascendente ale vagului, majoritatea provin de la cord și de la sistemul vascular.
Oare de ce?
La ora actuală, se consideră că semnalele plecate de la cord ajung la
creier pe două căi: prin măduvă și prin nervul vag. Ele creează staţii în trunchiul
cerebral, hipotalamus, talamus, amigdală și, în final, în cortexul cerebral.
Se consideră, de asemenea, că sistemul nervos intrinsec al cordului este
esenţial pentru menţinerea stabilităţii și eficienţei cardio-vasculare, fără de care
cordul poate funcţiona, dar impropriu.
Comunicarea biochimică/umorală (prin hormoni) a fost intens studiată
pe direcţia efectelor hormonale pe care restul organismului le exercită asupra
cordului. Ele vor fi oricum rediscutate în amănunt în cadrul acestei lucrări.
Acum este însă momentul să insistăm asupra rolului inimii de glandă
endocrină. Se cunoaște deja de mult timp secreţia din miocardocite a factorului
natriuretic atrial (ANF), cu rol de diuretic economizator de potasiu și vasodila-
tator. I-au fost însă dovedite și acţiuni de inhibare a descărcării hormonilor de
stres, de diminuare a semnalelor sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS),
dar și influenţarea motivaţiei și comportamentului social al individului.
De asemenea, a fost descoperită secreţia intrinsecă de catecolamine (NA,
A și DA) din cord, independentă de secreţia din SNVS.
Un alt hormon descărcat de cord este oxitocina. Ea acţionează atât ca
neurotransmiţător, cât și ca natriuretic (de fapt, este dovedit că secreţia cardiacă
de oxitocină este indusă de celălalt natriuretic, ANF) și „hormon al iubirii”, al
legăturilor sociale și al comportamentului sexual și matern. Are rol cognitiv
dovedit și este implicată în stabilirea toleranţei, încrederii și prieteniei interu
mane. Cantitatea de oxitocină produsă de cord este aproximativ egală cu cea
produsă de creier.
Comunicarea energetică (prin câmp electromagnetic, EM)
Cum emite cordul câmp EM?

Obiectele încărcate electric și aflate în mișcare produc un câmp EM, care
se extinde nedefinit în spaţiu și interacţionează cu alte câmpuri EM. Undele
EM sunt generate și prin oscilaţia unui dipol molecular. În vid, undele EM se
propagă cu viteza luminii, dar în solide sau în lichide viteza este ceva mai mică.
La nivel biologic, undele EM se generează prin propagarea curenţilor alternativi
în celulele excitabile (orice deplasare de sarcini electrice sau ioni generează
câmp electric, iar dacă acesta fluctuează, așa cum se întâmplă în celule, se
generează și un câmp EM). Fenomenul este foarte ușor de imaginat la nivelul
membranelor, unde sunt cunoscute aceste deplasări ionice, dar el este universal
în celule. Inclusiv celulele miocardice generează permanent astfel de curenţi
alternativi de dipol care sunt emiși într-o distribuţie spaţială circumferenţială.
Această generare celulară de câmp EM nu este un proces spontan, ci este
consumator de energie, astfel încât fiecărui potenţial de acţiune îi corespunde
un anumit consum de ATP.
Toate ţesuturile vii generează câmpuri EM, dar cel mai bine cunoscute și
caracterizate sunt cele ale cordului și creierului.
Cordul emite cel mai puternic câmp EM ritmic din organism, așa cum este
evidenţiat și în schema de mai jos.
Fig. 2. Figură din publicaţia The Energetic Heart – GCI Edition, aparţinând HeartMath Institute
(https://www.heartmath.org/assets/uploads/2015/02/the-energetic-heart-gci-edition.pdf)
Câmpul electric al cordului este de aproximativ 60 de ori mai puternic decât

cel al creierului, iar viteza de propagare a semnalului electric cardiac depășește
250 m/s, fiind de cel puţin trei ori mai mare decât viteza semnalului electric la
nivel neuronal. Aceste caracteristici au generat de la început ipoteza că acest
câmp EM cardiac are un important rol informaţional în corpul uman. Această
ipoteză a fost confirmată ulterior.
Cum exercită rol informaţional câmpul electromagnetic al inimii?
Înainte de a răspunde detaliat, prin prezentarea fenomenului biologic,

trebuie reamintite câteva principii:
- orice schimb de informaţie între două entităţi presupune folosirea, în
primă instanţă, a unui limbaj comun. Sub termenul de informaţie vom înţelege
de acum înainte strict informaţia biologică;
- ulterior, un schimb de informaţie care se face într-un anumit limbaj poate
fi tradus în alt limbaj;
- această traducere presupune existenţa și acţiunea unor entităţi de
legătură (interfeţe) care cunosc ambele tipuri de limbaj.
!!!Câmpurile electric și EM cardiace se distribuie tuturor celulelor din
corp și, în primul rând, eritrocitelor sanguine!!!
Explicaţii:
Eritrocitele sunt considerate a fi elemente fundamentale în generarea
câmpurilor EM sanguine. În favoarea acestei afirmaţii stau mărturie:
- numărul mare de eritrocite sanguine (aprox. 40-45% din volumul
sanguin este volum eritrocitar; aproximativ un sfert din celulele corpului uman
sunt eritrocite);
- sarcina electrică netă a eritrocitelor (potenţialul zeta, discutat în
capitolele anterioare);
- caracteristicile electromagnetice ale moleculei de hemoglobină;
- durata de viaţă scăzută (100-120 de zile);
- multiplicarea rapidă (la om, se produc 2,4 mil. eritrocite/secundă).
O altă caracteristică importantă a eritrocitului este modul său de a produce
energie, adică ATP, prin glicoliză anaerobă. Este cunoscut faptul că eritrocitul este
lipsit de mitocondrii, deci de fosforilare oxidativă, tocmai pentru a nu consuma
oxigenul pe care-l transportă. Utilizarea permanentă a glucozei în glicoliză este
deci obligatorie, deși eritrocitul este lipsit de capacitatea de a depozita glucoza.
De asemenea, este bine cunoscut că dintr-o moleculă de glucoză se produc doar
două molecule de ATP, deci randamentul energetic este mult mai mic decât cel
din fosforilarea oxidativă (ciclul Krebs, CK). Ceea ce știu foarte puţini este faptul
că viteza de generare a ATP în glicoliză este de aprox. 100 de ori mai mare
decât în CK.
Este, de asemenea, știut și că eritrocitul se află într-o vibraţie membranară
permanentă, care îl ajută să-și menţină forma de disc biconcav, esenţială pentru
a-i permite deformarea necesară în timpul deplasării prin vasele sanguine.
Amplitudinea vibraţiilor este mică, iar durata unei oscilaţii este de ordinul mili-
secundelor. Caracterizarea cantitativă în timp real a vibraţiilor (oscilaţiilor sau
undelor) membranare eritrocitare s-a realizat prin diffraction phase microscopy.
Dar și aceste vibraţii necesită ATP. Atunci când scade cantitatea de ATP din
eritrocite, vibraţiile scad cu până la 20%.
Un alt lucru esenţial dovedit a fost legătura directă dintre lungimea de undă
a vibraţiilor membranei eritrocitare și dimensiunile anumitor structuri citosche
letale. Ca și cum lungimea de undă sau frecvenţa de oscilaţie membranară
dictează dimensiunile la care se asamblează proteinele citoscheletale. (A nu se
uita că oscilaţiile membranare se menţin prin consum de ATP.)
Eritrocitele interacţionează cu câmpurile EM, ceea ce înseamnă că fac
schimb de informaţie cu aceste câmpuri (în fizică, zona de interferenţă/
interacţiune a două unde/câmpuri este zona unde se face schimbul informa-
ţional dintre acestea).
Fenomenul a fost dovedit simplu, prin tratarea eritrocitelor cu un

fascicul laser (adică lumină, deci câmp EM). S-a observat că, prin traversarea
eritrocitelor, apare o întârziere a fasciculului de lumină laser, numită
întârziere de fază optică. Această întârziere variază în funcţie de frecvenţa de
oscilaţie a membranei eritrocitare. Înseamnă că între oscilaţia membranei
eritrocitare și fasciculul laser apare o interferenţă, adică un schimb de
informaţie. Acest lucru nu este posibil decât dacă cele două tipuri de
oscilaţie (membranară și a fotonilor) sunt de același tip. Deci membrana
eritroc itară emite câmp EM.
S-a mai dovedit că eritrocitele absorb o undă laser (luminoasă) și, după
întârziere, emit o undă foto-acustică. Se realizează deci traducerea „limbajului”
electromagnetic în „limbaj” electro-acustic, adică în unde sonore de înaltă
frecvenţă, care conţin o mare cantitate de informaţie biologică.
Cercetătorii pot analiza aceste sunete și, așa cum analiza unei voci umane
dă informaţie despre posesorul acelei voci, analiza sunetelor eritrocitare oferă
informaţii despre formă, mărime și eventuale patologii. Pentru această analiză
se utilizează microscopul fotoacustic și ea poate fi extinsă și asupra altor tipuri
de celule. Trebuie amintit și că undele electro-acustice sunt utilizate de mulţi ani
în sistemele radar. Astfel, ne putem închipui fiecare eritrocit ca un sistem radar
de foarte mici dimensiuni.
Experimentul aplicării fasciculului laser asupra eritrocitelor se poate
extinde ușor la situaţia fiziologică din organismul uman. În locul fasciculului
laser din experiment, poate fi plasat cordul, care emite în permanenţă un câmp
electric fluctuant, deci și un câmp EM. Acest câmp EM este preluat imediat de
eritrocitele din cavităţile cardiace, identic modului în care eritrocitele „absorb”
câmpul EM al fasciculului laser. Adică se realizează o interferenţă între semnalul
EM eritrocitar și semnalul EM cardiac.
Pe lângă membrana eritrocitară, un rol important în această interferenţă
de câmpuri îl are și hemoglobina, care absoarbe lumină în domeniul vizibil.
Deci câmpul EM cardiac declanșat la fiecare revoluţie cardiacă, prin
consum de ATP, modulează câmpul EM al membranei eritrocitare (schimbă
informaţie cu acesta).
Acest câmp EM cardiac este preluat de eritrocit în cavităţile inimii și este
întreţinut tot prin consum de ATP, furnizat foarte rapid din glicoliza anaerobă.
Observăm o conversie permanentă, autoîntreţinută, între materie (ATP) și
oscilaţie (câmpul EM).
Nu trebuie eludată și cealaltă direcţie de schimb informaţional: de la
eritrocit spre cord.
Pe de altă parte, eritrocitul circulă într-o soluţie coloidală, care este
sângele, și în care abundă molecule dipol: apa, sărurile dizolvate sub formă de
dipol, macromoleculele proteice sanguine cu structură intrinsecă de dipol. Și
aceste structuri oscilatorii preiau câmpul EM cardiac, fie direct, de la structurile
endocardice, fie de la eritrocite, generând un curent alternativ, numit curent de
vibraţie coloidală.
Astfel, câmpul EM cardiac modulează (deci transferă informaţie) câmpurile
electric și EM (undele electroacustice) ale membranei eritrocitare și curentul de
vibraţie al coloizilor sanguini.
Câmpul EM cardiac este deci „transportat” la toate celulele organis-
mului, cu o viteză foarte mare, și va fi preluat în fiecare celulă și direcţionat
spre mitocondrii, unde impune schimbarea potenţialului electric de
echilibru (modifică diferenţa de potenţial dintre membrana externă și cea
internă mitocondriale) și influenţează producţia de ATP și diferite tipuri de
reacţii biochimice.
Fig. 3. Undele electroacustice și curentul de vibraţie coloidală generate în fluxul sanguin

prin oscilaţia emisă de membranele eritrocitare în domeniul ultrasunetelor. Energia acestor
oscilaţii este preluată de mitocondriile celulelor și stimulează sinteza de ATP (Beraia, M., &
Beraia, G. (2018). Electromagnetic properties of the arterial blood flow, Biol Eng Med, 3(2), 1-8.
https://doi.org/10.15761/bem.1000141)
Fig. 4. A.B. Propagarea potenţialului de acţiune în miocard prin rotirea dipolului demonstrează

că această rotire influenţează potenţialul zeta al eritrocitelor și coloizilor sanguini (în centrul
imaginii, figura de disc biconcav este un eritrocit). C. ECG este o sumaţie a dipolilor electrici
din miocard, endocard și epicard D. Semnalul ECG modulează, de fapt, unda electroacustică a
eritrocitelor (Beraia, M., & Beraia, G. (2018). Electromagnetic properties of the arterial blood
flow. Biol Eng Med, 3(2), 1-8. https://doi.org/10.15761/bem.1000141)
Comunicarea biofizică (prin unda pulsului și câmpuri de torsiune)
Despre unda pulsului se discută mult la Fiziologie. Se mai știe însă și că

forţa indusă de sistola miocardică este insuficientă pentru deplasarea coloanei
de sânge în arborele vascular, fiind, la un moment dat, anulată de vâscozitatea
sângelui și de forţele de frecare secundare acesteia.
Și totuși, din punct de vedere hemodinamic, sângele este un sistem foarte
eficient, fiind înzestrat cu o forţă de deplasare care anulează vâscozitatea și frecarea.
Cine asigură această forţă de deplasare?

Necunoscut studenţilor și medicilor este câmpul de torsiune pe care îl
generează permanent cordul (noţiunea de câmp de torsiune a fost introdusă în
fizică prin Teoria Einstein-Cartan).
Cum se emite un câmp de torsiune?
La fiecare sistolă, datorită particularităţilor histologice ale fibrelor
miocardice apicale, cordul (în primul rând, ventriculul stâng) execută și o rotaţie
incompletă spre posterior, generând un câmp de torsiune.
Fig. 5. Aspectul torsional al fibrelor miocardice (Buckberg, G.D., Nanda, N.C., Nguyen,
C., & Kocica, M.J. (2018). What Is the Heart? Anatomy, Function, Pathophysiology, and
Misconceptions. J. Cardiovasc. Dev. Dis., 5, 33. https://doi.org/10.3390/jcdd5020033)
Astfel, modificările orientării fibrelor miocardice de-a lungul peretelui

ventriculului stâng fac ca apexul să se rotească în timpul sistolei cu 10-150 faţă de
bază, fenomen extrem de important pentru creșterea volumului sanguin ejectat și
pentru reducerea stresului mecanic exercitat asupra peretelui miocardic sănătos.
Care este efectul acestui câmp de torsiune asupra eritrocitelor și dipolilor
coloidali sanguini?
Pentru a putea răspunde, trebuie reamintite anumite proprietăţi de mobilitate
a eritrocitelor. Din fiziologie, este cunoscut că eritrocitele se deplasează prin rotaţie
în jurul întregului ax, concomitent cu o rostogolire care respectă un anumit unghi de
înclinare (mișcarea „tank-treading”).
În momentul în care eritrocitele sunt bombardate cu un fascicul laser,
captarea semnalului EM al luminii laser diferă foarte mult de la un eritrocit la
altul, în funcţie de orientarea pe care o are eritrocitul faţă de direcţia fascicu-
lului. Captarea maximă a fost dovedită atunci când suprafaţa eritrocitului aflat
în mișcare este perpendiculară pe direcţia fasciculului EM, fenomen evidenţiat
prin emisia unor unde electro-acustice eritrocitare de amplitudine maximă.
Extinzând asupra fenomenelor intracavitare, putem spune că eritrocitele

și coloizii sanguini captează maxim semnalul EM cardiac atunci când mișcarea
lor permanentă le permite o poziţionare perpendiculară pe direcţia câmpului
EM cardiac.
Câmpul de torsiune intracavitar este cel care optimizează amestecul eritro-
citelor și coloizilor sanguini, mărind mult șansa lor de poziţionare perpendiculară
pe direcţia câmpului cardiac și preluarea maximală a energiei acestuia.
Pe de altă parte, rotaţia accelerată care le este indusă prin câmpul de
torsiune cardiac creează și forţe de respingere electrostatică, care menţin în
echilibru particulele încărcate electric și asigură energia pentru deplasarea
fluxului sanguin (forţa Lorentz).
Concluzii:
- Câmpurile de torsiune cardiace asigură permanent un transfer maxim
energetic de la câmpul EM cardiac spre câmpul EM eritrocitar și coloidal,
esenţial pentru deplasarea extracardiacă a coloanei de sânge, în pofida faptului
că energia undei pulsului arterial este anulată, la un moment dat, prin vâsco-
zitatea sângelui.
- Câmpurile de torsiune cardiace induc forţe de respingere electrostatică,
necesare pentru menţinerea în echilibru coloidal a componentelor sanguine,
pe toată durata deplasării în arborele vascular.
Acest comportament torsional dispare în diferite stări patologice, fapt
care întărește ideea că prezenţa lui este o condiţie importantă a normalului.
La ora actuală, se încearcă diferite modalităţi de restabilire a câmpului de
torsiune cardiac, ca atitudine terapeutică în insuficienţa cardiacă, manevrele
fiind încununate frecvent cu succes.
Nu este încă elucidat modul în care undele sonore declanșate de zgomotele
și murmurul cardiac influenţează semnalul electro-acustic eritrocitar și al coloizilor
sanguini.
Toate aceste informaţii și-au propus să deschidă o fereastră mai largă spre
realitatea fenomenelor cardiace. Ele trebuie înţelese și într-o altă cheie funda-
mentală: într-un cord insuficient sunt afectate toate aceste modalităţi paralele
de schimb informaţional. De aceea, insuficienţa cardiacă înseamnă mult mai
mult decât alterarea funcţiei de pompă hemodinamică a inimii.
Să revenim însă la abordarea clasică.....
INSUFICIENȚA CARDIACĂ (IC)
IC este condiţia patologică în care este alterată funcţia de pompă hemo-
dinamică a inimii, astfel încât aceasta nu mai este capabilă să preia și/sau să
expulzeze sânge în cantitate adecvată necesităţilor tisulare.
Înainte de abordarea mecanismelor clasice ale IC, este bine să ne reamintim
câteva caracteristici funcţionale esenţiale:
- aparatul cardio-vascular este un sistem alcătuit din două circuite prin
vase elastice;
- fiecare circuit are o pompă aspiro-respingătoare cardiacă proprie;
- fiecare dintre pompe are un compartiment ejector, reprezentat de
ventricul, și un compartiment receptor, reprezentat de atriu;
- compartimentul ejector se continuă cu vasele mari, aorta și artera
pulmonară (turul);
- compartimentul receptor primește alte vase mari, venele cave superioară și
inferioară, pe dreapta, și venele pulmonare, pe stânga. Aceste vene constituie returul;
- particularitatea esenţială a sistemului de pompe este că returul fiecăruia
dintre circuite se termină în compartimentul receptor al celuilalt circuit;
- cele două pompe funcţionează într-un mic decalaj de fază;
- unul dintre circuite este complet închis (circulaţia pulmonară, unde se face
doar schimb de gaze respiratorii), în timp ce în celălalt regimul este semi-închis
(circulaţia mare, unde se face schimbul de apă și electroliţi cu ţesuturile);
- cele două pompe vehiculează sângele, o soluţie coloidală heterogenă, în
care elementele constitutive trebuie să se afle într-o continuă mișcare, pentru
a nu precipita. Înaintarea coloanei de sânge se realizează printr-o circulaţie în
straturi, laminară. Pentru a regla viteza și presiunea sângelui și pentru a asigura
amestecarea componentelor coloidale, este necesară și prezenţa bifurcaţiilor
arteriale, la nivelul cărora se generează un regim circulator turbulent. Acesta
este prezent atât în vasele mari, cât și în capilare.
Să ne imaginăm un râu care izvorăște din munte ca un firicel slab și, după
un anumit traseu de lungime variabilă, se varsă în mare sau într-un alt râu mai
mare. Numai prin simpla diferenţă de înălţime între izvor și vărsare, forţa gravi-
taţională conferă o viteză uriașă râului, pe măsură ce acesta se îndreaptă spre
vărsare. El poate ataca malurile cu o forţă nemaiîntâlnită. Pentru a anihila acest
fenomen, natura a creat spaţii în maluri (găuri), în care apa intră într-un vârtej
care îi micșorează viteza. În același timp, apar braţe ale râului, la bifurcaţia cărora
viteza apei scade din nou. Aceste zone de turbulenţă sunt extrem de importante
și în organismul uman, dar reprezintă în același timp zone care devin treptat din
ce în ce mai vulnerabile mecanic;
- atunci când două ramuri arteriale, de diametre diferite, rezultate dintr-o
bifurcaţie, se varsă într-un alt vas, se observă un fenomen care dovedește
„inteligenţa” Viului. Dacă una dintre ramuri are diametrul x, iar cealaltă are
diametrul y, vasul receptor pentru cele două ramuri trebuie să aibă întotdeauna
diametrul ceva mai mic decât suma diametrelor x+y, pentru a fi întotdeauna plin;
- sistemul circulator și pompa cardiacă trebuie înţelese ca un ansamblu
morfo-funcţional, în care fiecare componentă contribuie și modulează funcţio-
narea părţilor.
Dacă un sistem cardio-vascular care funcţionează corect se caracterizează
printr-un debit cardiac (DC) normal, putem extinde că în IC scade DC.
Deși majoritatea formelor de IC presupun scăderea DC, există și IC cu DC
crescut, dar inadecvat necesităţilor tisulare.
Exemple:
- în hipertiroidia severă, necesarul de oxigen al ţesuturilor este mult
crescut faţă de normal, datorită intensificării metabolice extreme indusă de
hormonii tiroidieni. Chiar dacă debitul cardiac este normal sau chiar crescut,
este totuși inadecvat necesităţilor tisulare;
- în anemiile severe, cantitatea de oxigen transportat prin arborele vascular
este mult scăzută faţă de necesarul tisular. Cordul încearcă să compenseze
situaţia prin creșterea frecvenţei și debitului cardiac, dar fără satisfacerea
acestui necesar.
În ambele situaţii, cordul are iniţial un debit crescut. În timp, în absenţa
corectării cauzei declanșatoare, scade și debitul cardiac, prin depășirea meca
nismelor compensatorii.
CLASIFICAREA IC
Există multiple criterii de clasificare, clinice, etiopatogenice și paraclinice.
Din punct de vedere fiziopatologic, sunt importante: modul de instalare, com-
partimentul de pompă afectat primar și mecanismele etiopatogenice.
A. Modul de instalare:
1. IC acută: instalarea este rapidă, astfel încât majoritatea mecanismelor
compensatorii nu au timp să se instaleze.
2. IC cronică: instalarea este lentă, astfel încât permite intrarea în funcţie
a tuturor mecanismelor compensatorii. Putem întâlni o mulţime de stadii inter
mediare ale IC cronice, de la IC latentă (lipsită de manifestări clinice, dar în care
explorările hemodinamice evidenţiază o scădere a DC) până la IC refractară la
tratament (terminală sau ireductibilă).
B. Compartimentul de pompă afectat primar:
1. IC stângă (afectare primară a ventriculului stâng, VS);
2. IC dreaptă (afectare primară a ventriculului drept, VD);
3. IC globală.
Fiecare dintre acestea poate fi acută sau cronică.
Ținând cont că fiecare pompă are un tur și un retur, putem extinde acest criteriu
de clasificare, afirmând că fiecare dintre IC stângă sau dreaptă poate fi generată prin:
• mecanism retrograd (dominat de manifestările și patologia returului,
adică staza venoasă pulmonară pentru IC stângă și staza în venele mari și
periferie în IC dreaptă);
• mecanism anterograd (dominat de manifestările și patologia turului,
secundare scăderii funcţiei compartimentului ejector stâng sau drept);
• mecanism mixt.
C. Clasificarea etiopatogenică a IC:
I. IC prin alterarea ejecţiei ventriculare;
II. IC prin alterarea primară a contractilităţii și/sau prin scăderea
eficienţei contracţiei (mecanism intrinsec de pompă);
III. IC prin alterarea umplerii ventriculare de cauză cardiacă.
I. IC prin alterarea ejecţiei ventriculare

Formele caracterizate prin acest mecanism pot fi acute sau cronice.
În formele acute, scade ejecţia ventriculară, dar contractilitatea miocardică
este normală.
Exemplu: o embolie masivă, pe o arteră pulmonară, face imposibilă eliminarea
sângelui din VD, deci scade ejecţia, deși contractilitatea VD e normală.
În formele cronice, apare și scăderea treptată a funcţiei miocardice.
Indiferent de modalitatea de instalare, alterarea ejecţiei ventriculare se
realizează printr-o suprasolicitare de presiune (rezistenţă) sau suprasolicitare de
volum la care este supus ventriculul.
1. Suprasolicitarea de rezistenţă/presiune (creșterea postsarcinii): la
fiecare sistolă, ventriculul trebuie să depășească, în apropiere sau la distanţă,
o rezistenţă crescută.
a. Cauze cardiace:
- stenoze valvulare (aortică sau pulmonară);
- cardiomiopatia obstructivă cronică (hipertrofia părţii stângi a septului
interventricular, în zona canalului de evacuare a VS, acţionează ca un obstacol
pentru ejecţia VS).
b. Cauze extracardiace:
- hipertensiunea arterială sistemică (pentru VS) sau pulmonară (pentru VD);
- hipervâscozitatea sanguină (poliglobulia) determină creșterea forţelor
de frecare sanguine → suprasolicitare a ambilor ventriculi.
2. Suprasolicitări de volum (creșterea presarcinii, adică a volumului tele-
diastolic, VTD): la sfârșitul fiecărei diastole, în cavitatea ventriculară este un
volum sanguin mai mare decât normal, pe care ventriculul trebuie să-l ejecteze.
a. Cauze cardiace:
- insuficienţe valvulare (aortică, mitrală, pe de o parte, și pulmonară și
tricuspidiană, pe de altă parte);
- defecte septale interventriculare, cu o comunicare iniţială stânga→dreapta,

deci cu suprasolicitare prin creșterea VTD în VD. Ulterior, presiunile ventriculare
se pot inversa, la fel ca și ventriculul suprasolicitat.
b. Cauze extracardiace:
- hipervolemie → crește întoarcerea venoasă → crește umplerea ventricu-
lară → crește VTD;
- fistule arterio-venoase importante → în zonele cu fistulă, sunt scurtcircui-
tate capilarele → crește viteza cu care se întoarce sângele la inimă → crește VTD.
II. IC prin afectarea primară a contractilităţii și/sau a eficienţei contracţiei

În această situaţie, vorbim despre o scădere a ejecţiei ventriculare printr-o
cauză intrinsecă a cordului.
1. Scăderea primară a contractilităţii
- miocardite toxice sau infecţioase;
- miocardite imuno-alergice (reumatismul articular acut post-streptococic);
- miocardite nutriţional-metabolice (cel mai frecvent la alcoolici, mai rar
în tezaurismoze);
- cardiomiopatii primare sau secundare;
- ischemia miocardică severă difuză;
- plăgi miocardice.
2. Scăderea eficienţei contracţiei (contractilitate normală, dar cu un
randament scăzut)
a. Scăderea masei contractile ventriculare (de exemplu, într-un infarct
miocardic, zona de necroză este anulată, ca funcţie de pompă; chiar dacă restul
ventriculului are contractilitate normală, randamentul contracţiei este scăzut,
prin excluderea funcţională a zonei de necroză);
b. Anomalii de mecanică și geometrie ventriculară:
• Dilataţii ventriculare mari: ventriculul fiind dilatat excesiv, aparatul
valvular atrio-ventricular nu mai poate etanșeiza complet cavitatea → regurgitare
sanguină în atriu → scade debitul cardiac, deci scade randamentul contracţiei,
chiar dacă este o contractilitate ventriculară bună.
• Asincronisme ale mecanicii ventriculare: zonele de necroză sunt hipo-
kinetice, adică prezintă „contracţii” lente și tardive, care sunt mișcări pasive
induse de contracţia miocardului sănătos adiacent → apare un asincronism de
contracţie → scade ejecţia → scade randamentul contracţiei.
• Diskinezii ventriculare (o parte din perete se contractă, în timp ce alta se
dilată): sunt prezente în zonele de anevrism ventricular, care apar în perioadele
precoce post-infarct miocardic. Zona de necroză este încă flască, nu s-a cicatrizat,
iar creșterea presiunii intracavitare din timpul sistolei face ca o parte din sânge să fie
atras în zona de ramolisment și să inducă protruzionarea acesteia în afara conturului
peretelui → sângele este „parţial sechestrat” în această zonă de ramolisment →
scade ejecţia → scade eficienţa contracţiei. Zona de anevrism prezintă un risc mare
de rupere și de generare a tamponadei cardiace prin hemopericard.
III. IC prin alterarea umplerii ventriculare de cauză cardiacă (miocardică,
pericardică, endocardică, funcţională)
1. Factorii miocardici
a. Scăderea complianţei (distensibilităţii) miocardice:
• fibroza miocardică, întâlnită cel mai frecvent în hipertrofiile ventriculare;
• boli miocardice infiltrative (tezaurismoze, unde se adaugă și mecanismul II);
• cicatrice întinse și/sau multiple post-infarct.
b. Scăderea intrinsecă a contractilităţii miocardice (mecanismul II determină
mecanismul III): în timpul sistolei, fibrele miocardice se scurtează, acumulând în
ele o forţă de resort elastic. Această forţă se eliberează brusc în diastolă, fibra se
relaxează rapid. Această relaxare scade brusc presiunea în ventricul și acţionează
ca o forţă de sucţiune internă care favorizează umplerea ventriculară.
2. Factorii pericardici
- pericardite constrictive;
- tamponada cardiacă.
În ambele situaţii acţionează o forţă externă miocardului care împiedică o
umplere corectă, prin scăderea diastolei.
3. Factorii endocardici
- trombi sau tumori voluminoase;
- stenoze valvulare strânse.
Acești factori împiedică mecanic umplerea ventriculară.
4. Factori cardiaci funcţionali
- tulburări de ritm cardiac însoţite de tahicardie.
În tahicardie scade durata diastolei, deci scade durata de umplere ventriculară.
BIBLIOGRAFIE
1. Armour, J.A., & Ardell, J.L. (Eds.). (1994). Neurocardiology. Oxford University Press.
2. Armour, J.A. (1991). Anatomy and function of the intrathoracic neurons regulating the mammalian
heart. In I.H. Zucker and J.P. Gilmore (Eds.), Reflex Control of the Circulation (pp. 1-37). CRC Press.
3. Armour, J.A. (2003). Neurocardiology–Anatomical and functional principles, Boulder Creek, CA:
HeartMath Research Center, HeartMath Institute, Publication No. 03-011.
4. Armour, J.A. (1994). Peripheral autonomic neuronal interactions in cardiac regulation. In J.A.
Armour, & J.L. Ardell (Eds.), Neurocardiology (pp. 219-244). Oxford University Press.
5. Armour, J.A. (2008). Potential clinical relevance of the ‘little brain’ on the mammalian heart. Exp
Physiol, 93(2), 165-76. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2007.041178
6. Baule, G., & McFee, R. (1963). Detection of the magnetic field of the heart. American Heart Journal,
55(7), 95-96. https://doi.org/10.1016/0002-8703(63)90075-9
7. Beauchaine, T. (2001). Vagal tone, development, and Gray’s motivational theory: toward an
integrated model of autonomic nervous system functioning in psychopathology. Dev Psychopathol,
13(2), 183-214. https://doi.org/10.1017/s0954579401002012
8. Beraia, M., & Beraia, G. (2018). Electromagnetic properties of the arterial blood flow. Biol Eng Med,
3(2), 1-8. https://doi.org/10.15761/bem.1000141
9. Berntson, G.G., et al. (2008). Cardiac autonomic balance versus cardiac regulatory capacity.
Psychophysiology, 45(4), 643-52. https://doi.org/10.1111/j.1469-8986.2008.00652.x
10. Bradley, R.T., & K.H. Pribram (1998). Communication and stability in social collectives. Journal of
Social and Evolutionary Systems, 21(1), 29-80. https://doi.org/10.1016/S1061-7361(99)80005-8
11. Bradley, R.T., et al. (2010). Emotion self-regulation, psychophysiological coherence, and test anxiety:
results from an experiment using electrophysiological measures. Appl Psychophysiol Biofeedback,
35(4), 261-83. https://doi.org/10.1007/s10484-010-9134-x
12. Brotman, D.J., Golden, S.H., & Wittstein, I.S. (2007). The cardiovascular toll of stress. Lancet,
370(9592), 1089-100. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61305-1
13. Buckberg, G.D., Nanda, N.C., Nguyen, C., & Kocica, M.J. (2018). What Is the Heart? Anatomy,
Function, Pathophysiology, and Misconceptions. J. Cardiovasc. Dev. Dis., 5, 33. https://doi.
org/10.3390/jcdd5020033
14. Butler, G.C., Senn, B.L., & Floras, J.S. (1994). Influence of atrial natriuretic factor on heart rate variability
in normal men. Am J Physiol, 267(2 Pt 2), H500-5. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1994.267.2.H500
15. Cameron, O.G. (2002). Visceral Sensory Neuroscience: Interception. Oxford University Press.
16. Cantin, M., & Genest, J. (1988). The heart as an endocrine gland. Pharmacol Res Commun, 20
(Suppl) 3, 1-22. https://doi.org/10.1016/s0031-6989(88)80103-6
17. Carroll, D., et al. (1998). Blood pressure reactions to the cold pressor test and the prediction of
ischaemic heart disease: data from the Caerphilly Study. Journal of Epidemiology and Community
Health, 52(8), 528-529. https://doi.org/10.1136/jech.52.8.528
18. Cas, L.D., et al. (1993). [Stress and ischemic heart disease]. Cardiologia, 38(12 Suppl 1), 415-25.
19. Cell Press (2013). Listening to blood cells: Simple test could use sound waves for diagnosing blood-
related diseases. Science Daily, www.sciencedaily. com/releases/2013/07/130702123348. htm.
20. Childre, D., & Rozman D. (2005). Transforming Stress: The HeartMath Solution to Relieving Worry,
Fatigue, and Tension. New Harbinger Publications.
21. Childre, D.L., & Martin, H. (1999). The HeartMath Solution. HarperSanFrancisco.
22. Childre, D.L. (1994). Freeze-Frame. Fast Action Stress Relief. Planetary Publications.
23. Cornelissen, G., et al. (1999). Chronomes, Time Structures, for Chronobioengineering for „A Full
Life”. Biomedical Instrumentation and Technology, 33(2), 152-187. PMID: 10194568.
24. Damasio, A. (2003). Looking for Spinoza: Joy, Sorrow, and the Feeling Brain. Harcourt.
25. Damasio, A.R. (1994). Descartes’ Error: Emotion, Reason and the Human Brain. G.p. Putnam’s Sons.
26. Dane, E., & Pratt, M.G. (2007). Exploring intuition and its role in managerial decision making.
Academy of Management Review, 32(1), 33-54. https://doi.org/10.2307/20159279
27. Danner, D.D., Snowdon, D.A., & Friesen, W.V. (2001). Positive emotions in early life and longevity:
Findings from the nun study. Journal of Personality and Social Psychology, 80(5), 804-813. https://
doi.org/10.1037/0022-3514.80.5.804
28. deBoer, R.W., Karemaker, J.M., & Strackee, J. (1987). Hemodynamic fluctuations and baroreflex
sensitivity in humans: A beat-to-beat model. American Journal of Physiology, 253(3 Pt 2), H680-H689.
https://doi.org/10.1152/ajpheart.1987.253.3.H680
29. Delamater, A.M., et al. (1987). Stress and coping in relation to metabolic control of adolescents
with type I diabetes. Journal of Developmental Behavioral Pediatrics, 8(3), 136-140. PMID: 3597781
30. Dolcos, F., Iordan, A.D., & Dolcos, S. (2011). Neural correlates of emotion-cognition interactions:
A review of evidence from brain imaging investigations. J Cogn Psychol (Hove), 23(6), 669-694.
https://doi.org/10.1080/20445911.2011.594433
31. Doronin, V.N., Parfentev, V.A., Tleulin, S.Zh., Namvar, R.A., Somsikov, V.M., Drobzhev, V.I., &
Chemeris, A.V. (1998). Effect of variations of the geomagnetic field and solar activity on human
physiological indicators. Biofizika, 43(4), 647-653.
32. Fauvel, J.P., et al. (2000). Mental stress-induced increase in blood pressure is not related to baroreflex
sensitivity in middle-aged healthy men. Hypertension, 35(4), 887-91. https://doi.org/10.1161/01.
hyp.35.4.887
33. Fredrickson, B.L., & Joiner, T. (2002). Positive emotions trigger upward spirals toward emotional
well-being. Psychological Science, 13(2), 172-175. https://doi.org/10.1111/1467-9280.00431
34. Fredrickson, B.L. (2002). Positive emotions. In C.R. Snyder, & S.J. Lopez (Eds.), Handbook of Positive
Psychology (pp. 120-134). Oxford University Press.
35. Ginsberg, J.P., Berry, M.E., & Powell, D.A. (2010). Cardiac Coherence and PTSD in Combat Veterans.
Alternative Therapies in Health and Medicine, 16(4), 52-60. PMID: 20653296
36. Goldstein, D.S. (2011). Stress, allostatic load, catecholamines, and other neurotransmitters in
neurodegenerative diseases. Endocr Regul, 45(2), 91-8. https://doi.org/10.4149/endo_2011_02_91
37. Goleman, D. (1995). Emotional Intelligence. Bantam Books.
38. Grossarth-Maticek, R., & Eysenck, H.J. (1991). Creative novation behaviour therapy as a prophy-
lactic treatment for cancer and coronary heart disease: Part I–Description of treatment [published
erratum appears in Behav Res Ther, 1993, 31(4), 437]. Behav Res Ther, 29(1), 1-16. https://doi.
org/10.1016/s0005-7967(09)80002-8
39. Gutkowska, J., et al. (2000). Oxytocin is a cardiovascular hormone. Brazilian Journal of Medical and
Biological Research, 33(6), 625-633. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2000000600003
40. Hagelin, J. (2007). The Power of the Collective. Shift: At the Frontier of Consciousness, 15, 16-20.
http://istpp.org/pdf/Shift-PoweroftheCollective.pdf
41. Halberg, F., et al. (2000). Cross-spectrally coherent ~10.5- and 21-year biological and physical cycles,
magnetic storms and myocardial infarctions. Neuroendocrinology, 21, 233-258. PMID: 11455355
42. Hallman, D.M., et al. (2011). Effects of heart rate variability biofeedback in subjects with stress-
related chronic neck pain: a pilot study. Appl Psychophysiol Biofeedback, 36(2), 71-80. https://doi.
org/10.1007/s10484-011-9147-0
43. Hasan, Y., Begue, L., & Bushman, B.J. (2013). Violent video games stress people out and make them
more aggressive. Aggress Behav, 39(1), 64-70. https://doi.org/10.1002/ab.21454
44. Henriques, G., et al. (2011). Exploring the effectiveness of a computer-based heart rate variability
biofeedback program in reducing anxiety in college students. Appl Psychophysiol Biofeedback,
36(2), 101-112. https://doi.org/10.1007/s10484-011-9151-4
45. Kukanova, B., & Mravec, B. (2006). Complex intracardiac nervous system. Bratisl Lek Listy,
107(3), 45-51. PMID: 16796123
46. Lane, R.D., et al. (2001). Activity in medial prefrontal cortex correlates with vagal component of
heart rate variability during emotion. Brain and Cognition, 47, 97-100. https://www.researchgate.
net/publication/279564451_21_Activity_in_medial_prefrontal_cortex_correlates_with_vagal_
component_of_heart_rate_variability_during_emotion
47. LeDoux, J. (1996). The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings of Emotional Life. Simon
and Schuster.
48. Lehrer, P.M., et al. (2003). Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and
peak expiratory flow. Psychosomatic Medicine, 65(5), 796-805. Https://doi.org/10.1097/01.
psy.0000089200.81962.19
49. Malik, M., Bigger, J.T., Camm, A.J., Kleiger, R.E., Malliani, A., Moss, A.J., & Schwartz, P.J. (1996). Heart
rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. European
heart journal, 17(3), 354-381. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a014868
50. McCraty, R., Atkinson, M., Tomasino, D., & Bradley, R.T. (2009). The coherent heart: Heart-brain
interactions, psychophysiological coherence, and the emergence of system-wide order. Integral
Review, 5(2), 10-115. https://www.researchgate.net/publication/41393262_The_Coherent_
Heart_Heart-Brain_Interactions_Psychophysiological_Coherence_and_the_Emergence_of_
System-Wide_Order
51. McCraty, R., et al. (1995). The effects of emotions on short-term power spectrum analysis of heart
rate variability. American Journal of Cardiology, 76(14), 1089-1093. https://doi.org/10.1016/
s0002-9149(99)80309-9
52. McCraty, R., Atkinson, M., & Bradley, R.T. (2004). Electrophysiological evidence of intuition:
Part 1. The surprising role of the heart. J Altern Complement Med, 10(1), 133-143. https://doi.
org/10.1089/107555304322849057
53. McCraty, R., Atkinson, M., & Bradley, R.T. (2004). Electrophysiological evidence of intuition:
Part 2. A system-wide process? J Altern Complement Med, 10(2), 325-36. https://doi.
org/10.1089/107555304323062310
54. McCraty, R. (2004). The energetic heart: Bioelectromagnetic communication within and between
people. In P.J. Rosch, & M.S. Markov (Eds.), Bioelectromagnetic Medicine (pp. 541-562). Marcel
Dekker.
55. Montagnier, L., et al. (2015). Transduction of DNA information through water and electromagnetic
waves. Electromagn Biol Med, 34(2), 106-12. https://doi.org/10.3109/15368378.2015.1036072.
56. Nadeau, R., & Kafatos, M. (1999). The Non-Local Universe: The New Physics and Matters of the
Mind. Oxford University Press.
57. Nasermoaddeli, A., Sekine, M., & Kagamimori, S. (2004). Association between sense of coherence
and heart rate variability in healthy subjects. Environ Health Prev Med, 9(6), 272-274. https://doi.
org/10.1007/BF02898142
58. Porges, S.W. (2007). The polyvagal perspective. Biol Psychol, 74(2), 116-43. https://doi.
org/10.1016/j.biopsycho.2006.06.009
59. Pribram, K.H. (1970). Feelings as monitors. In M.B. Arnold (Ed.), Feelings and Emotions (pp. 41-53).
Academic Press.
60. Pribram, K.H. (1971). Languages of the Brain: Experimental Paradoxes and Principals in
Neuropsychology. Brandon House.
61. Reynard, A., et al. (2011). Heart rate variability as a marker of selfregulation. Appl Psychophysiol
Biofeedback, 36(3), 209-15. https://doi.org/10.1007/s10484-011-9162-1
62. Schandry, R., & Montoya, P. (1996). Event-related brain potentials and the processing of cardiac
activity. Biological Psychology, 42(1-2), 75-85. https://doi.org/10.1016/0301-0511(95)05147-3
63. Shaffer, F., McCraty, R., & Zerr, C. (2014). A healthy heart is not a metronome: An integrative review
of the heart’s anatomy and heart rate variability. Frontiers in Psychology, 5, 1040. https://doi.
org/10.3389/fpsyg.2014.01040
64. Singer, D.H. (2010). High heart rate variability, marker of healthy longevity. Am J Cardiol, 106(6), 910.
https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.06.038
65. Strogatz, S., & Stewart, I. (1993). Coupled Oscillators and Biological Synchronization. Scientific American,
102-109. https://www.scientificamerican.com/article/coupled-oscillators-and-biological/
66. Strohle, A., et al. (1998). Atrial natriuretic hormone decreases endocrine response to a combined
dexamethasone-corticotropinreleasing hormone test. Biol Psychiatry, 43(5), 371-5. https://doi.
org/10.1016/s0006-3223(97)00200-x
67. Strohm, E.M., Berndl, E.S.L., & Kolios, M.C. (2013). Probing Red Blood Cell Morphology Using
High-Frequency Photoacoustics. Biophysical Journal, 105(1), 59. https://doi.org/10.1016/j.
bpj.2013.05.037
68. Svensson, T.H., & Thoren, P. (1979). Brain noradrenergic neurons in the locus coeruleus: Inhibition
by blood volume load through vagal afferents. Brain Research, 172(1), 174-178. https://doi.
org/10.1016/0006-8993(79)90908-9
69. Telegdy, G. (1994). The action of ANP, BNP and related peptides on motivated behavior in rats.
Reviews in the Neurosciences, 5(4), 309-315. https://doi.org/10.1515/revneuro.1994.5.4.309
70. Thayer, J.F., et al. (2009). Heart rate variability, prefrontal neural function, and cognitive
performance: the neurovisceral integration perspective on self-regulation, adaptation, and health.
Ann Behav Med, 37(2), 141-53. https://doi.org/10.1007/s12160-009-9101-z
71. Tiller, W.A., McCraty, R., & Atkinson, M. (1996). Cardiac coherence: A new, noninvasive measure of
autonomic nervous system order. Alternative Therapies in Health and Medicine, 2(1), 52-65. PMID:
8795873.
72. Vollmar, A.M., et al. (1990). A possible linkage of atrial natriuretic peptide to the immune system.
Am J Hypertens, 3(5 Pt 1), 408-11. https://doi.org/10.1093/ajh/3.5.408
73. Wu, S.D., & Lo, P.C. (2008). Inward-attention meditation increases parasympathetic activity: a study
based on heart rate variability. Biomed Res, 29(5), 245-50. https://doi.org/10.2220/biomedres.29.245
Capitolul 5
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIACE (I)
MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE INSUFICIENȚEI CARDIACE

Parametrul principal care caracterizează IC este scăderea debitului cardiac
(DC), resimţită de întregul organism ca o agresiune. Din acest motiv, mecanismele
de semnalizare pornite de la scăderea DC spre organe și de la organe înapoi, spre
cord, sunt foarte asemănătoare, în principiu, cu evenimentele semnalate în reacţia
sistemică postagresivă și în șoc, exemplele clasice de agresiune exercitată asupra
întregului organism. Modelul de funcţionare este același: iniţial, organismul încearcă să
compenseze scăderea DC prin apariţia unor modificări neuro-endocrino-metabolice,
care pot menţine asimptomatică IC o lungă perioadă. Cu timpul, aceste mecanisme
compensatorii devin ele însele cauze agravante ale IC.
Complexitatea mecanismelor fiziopatologice face ca IC să fie considerată o
boală multisistemică, în care fiecare sistem este afectat de scăderea debitului cardiac
și semnalizează spre celelalte sisteme, în încercarea de a-și restabili normalitatea. Se
creează multiple bucle de semnalizare interconectate:
• Scade DC → scade distensia exercitată de coloana de sânge asupra
pereţilor vaselor mari → din anumite zone „strategice” ale vaselor mari pleacă
semnale spre toate structurile capabile să le primească, în scopul restabilirii nor-
malităţii hemodinamice.
• Scade DC → scade irigaţia organelor lipsite de reflexe compensatorii
rapide. Cel mai afectat dintre acestea este rinichiul, care va informa restul orga-
nismului despre necesitatea creșterii presiunii de filtrare în glomeruli, prin toate
modalităţile posibile.
• Scade DC → scade perfuzia periferică → hipoxia va fi resimţită atât în
pereţii vaselor mici, cât și în celulele parenchimatoase, mastocitele perivas-
culare, elementele leucocitare de apărare tisulară. Toate aceste structuri vor
„solicita” restabilirea normalităţii. În consecinţă, din vasele mici se vor declanșa
multiple mecanisme de semnalizare pentru reapariţia unei perfuzii adecvate în
periferie. Pe de altă parte, din celulele parenchimatoase, mastocite, macrofage
hipoxice apar ecourile deficitului energetic: acidoza, creșterea permeabilităţii
membranare, descărcarea enzimelor lizozomale și declanșarea unui proces
inflamator. Inflamaţia are semnificaţia unei reacţii de apărare locală faţă de
hipoxie și generează molecule semnal care transferă informaţie în apropiere sau

la distanţă, tot pentru restabilirea normalităţii.
Toate aceste relee multiple au în centru cordul, care este generator și, în
același timp, „ţintă” a fenomenelor complexe de schimb informaţional. Explicaţia
este simplă: anularea/compensarea disfuncţiei cardiace antrenează dispariţia/
atenuarea tuturor solicitărilor tisulare prezentate.
Acest „cumul” de semnalizare care are ca scop restabilirea DC poate fi sis-
tematizat astfel:
A. Modificări ale mecanismelor sistemice neuroendocrine de reglaj

cardio-vascular
1. Creșterea activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic.
2. Creșterea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).
3. Modificări endocrine:
a. ale secreţiei de ADH;
b. ale secreţiei de peptide natriuretice.
B. Modificări ale mecanismelor autocrine și paracrine de reglaj cardio-
vascular (alterarea balanţei dintre vasoconstrictori și vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- endotelina;
- neuropeptidul Y;
- urotensina 2;
- tromboxanul A2;
2. Vasodilatatori:
- oxidul nitric;
- bradikinina;
- adrenomedulina;
- prostaglandinele PGI2 și PGE2;
- adipokinele.
C. Activarea reacţiei inflamatorii intracardiace
D. Apariţia fenomenului de remodelare cardiacă
A. Modificări ale mecanismelor sistemice neuroendocrine de reglaj

cardio-vascular
1. Creșterea activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS)

În condiţii normale, echilibrul SNV este menţinut de semnalele stimulatoare
și inhibitoare venite de la receptorii periferici, precum și de contra-semnalizarea
permanentă adrenergică/colinergică.
Astfel, principalele semnale inhibitoare spre SNVS provin de la:
- Baroreceptorii (baroR) de înaltă presiune din sinusul carotic și arcul
aortic. Sunt receptori de întindere (mecanoreceptori) plasaţi în adventicea
carotidei și aortei. Sunt stimulaţi atât de modificările valorii medii a tensiunii
arteriale, cât și de rata acestor schimbări la fiecare pulsaţie arterială. Semnalele
de la baroR carotici sunt conduse prin fibrele aferente ale glosofaringianului, în
timp ce semnalele de la baroR din arcul aortic sunt conduse prin fibrele aferente
ale nervului vag. Aferenţele menţionate fac sinapsa în bulb cu neuronii nucleului
solitar, de unde se transmit semnale spre talamus și, de-aici, spre sistemul limbic.
BaroR din sinusul carotic percep atât creșterea, cât și scăderea tensiunii arteriale
(TA), în timp ce baroR din arcul aortic percep doar creșterea TA.
- Mecanoreceptorii de joasă presiune. Sunt localizaţi în venele mari, vasele
pulmonare, peretele atriului drept (AD), peretele ambilor ventriculi. Se activează
atunci când scade TA și transmit semnale spre sistemul limbic pe aceleași căi ca
și receptorii arteriali sus-menţionaţi.
Pe de altă parte, semnalele excitatoare pentru SNVS provin de la:

- Chemoreceptorii (chemoR) periferici. Sunt localizaţi în glomusul carotic
și sunt activaţi de hipoxemie (vezi Fiziopatologia insuficienţei respiratorii
pulmonare). Sunt consideraţi a fi celulele glomice de tip I. Declanșează aferenţe
activatoare spre bulb, apoi spre talamus și, de-aici, spre sistemul limbic.
Rezultatul constă în activarea SNVS la nivel cardiovascular și în hiperventilaţie.
- Metaboreceptorii (metaboR) musculari. Sunt reprezentaţi de terminaţiile
nervoase mielinizate tip III și nemielinizate tip IV musculare și sunt activaţi de
efortul fizic efectuat în condiţii hipoxice (acid lactic, protoni, produși de degradare
a ATP). Rezultatul este activarea SNVS, cu creșterea TA și hiperventilaţie.
În IC, scăderea debitului cardiac declanșează următoarele bucle de semnalizare:
- scade stimularea baroR de înaltă presiune din sinusul carotic și arcul
aortic → scade frecvenţa semnalelor inhibitorii spre SNVS → activarea SNVS;
- scade stimularea mecanoR de joasă presiune → activarea SNVS;
- scad semnalele inhibitorii venite prin aferenţe cardiace vagale;
- scăderea ejecţiei ventriculare induce creșterea VTD ventricular →
distensia peretelui V → stimularea mecanoR de la acest nivel → stimularea SNVS;
- Crește stimularea chemoR periferici și metaboR musculari prin hipoxia și
acidoza induse de scăderea DC.
Prin activarea SNVS, se obţin două categorii de răspunsuri: cardiac și vascular.
Pentru că scăderea debitului cardiac este permanentă, activarea SNVS este de lungă
durată, deci nefiziologică, generând atât efecte favorabile, cât și nefavorabile.
a. Răspunsul cardiac
• Efecte favorabile
- NA stimulează receptorii β1 adrenergici → activarea adenilat ciclazei,
AC → crește nivelul AMPc → cresc frecvenţa și contractilitatea cardiacă →
restabilirea/îmbunătăţirea DC.
Pe măsură ce IC evoluează, scade contractilitatea miocardică, astfel încât singurul

mecanism compensator care rămâne este tahicardia.
- Catecolaminele stimulează apariţia hipertrofiei miocardice → creșterea
contractilităţii → restabilirea/îmbunătăţirea DC.
• Efecte nefavorabile
 În timp, concentraţia intramiocardică de NA scade, prin:
- „diluţia” terminaţiilor nervoase simpatice în masa ventriculară hipertrofiată;
- „epuizarea” capacităţii de secreţie a NA în terminaţiile nervoase simpatice
stimulate timp îndelungat. Se explică prin scăderea activităţii tirozin hidroxilazei
care sintetizează NA și prin insuficienta recuperare a dopaminei (DA) în veziculele
secretorii ale terminaţiilor simpatice miocardice;
- instalarea fenomenului de down-regulation al Rβ1, chiar dacă scade
cantitatea de NA.
 NA în exces de lungă durată exercită un efect toxic asupra cardiomio-
citelor, prin supraactivarea AC, cu producţie excesivă de AMPc → deschiderea
prelungită a canalelor membranare de Ca2+ voltaj-dependente → creșterea
exagerată a concentraţiei citosolice de calciu → activarea cascadelor
caspazice → apoptoza fibrelor miocardice.
Acestui fenomen i se adaugă necroza și autofagia fibrelor miocardice,
modalităţi suplimentare de moarte celulară, care asigură remodelarea cardiacă
și care vor fi discutate ulterior.
b. Răspunsul vascular
• Efecte favorabile
- vasoconstricţia arteriolară în teritoriile α1 adrenergice (rinichi, tub
digestiv, plămâni, ţesut adipos, musculatură, tegumente, splină);
- vasoconstricţie venulară suplimentară în teritoriile α1 ale „rezervoarelor”
de sânge (ficat, splină, tegumente);
- activarea SRAA, cu retenţie hidrosalină.
Prin toate aceste mecanisme, se reface volumul sanguin circulant eficient →
crește întoarcerea venoasă la inimă → refacerea DC → restabilirea TA.
• Efecte nefavorabile
După normalizarea TA, ar trebui să dispară stimularea mecanoR arteriali,
deci ar trebui să se transmită din nou semnale inhibitorii spre SNVS. Acest lucru
nu se mai întâmplă deoarece:
- mecanoR arteriali își pierd sensibilitatea în timp, datorită hipervolemiei
îndelungate, indusă de retenţia hidrosalină, care menţine o distensie crescută a
peretelui vascular;
- prin retenţia hidrosalină de lungă durată, peretele arterial se și
edemaţiază (fenomenul de imbibiţie arterială), iar mecanoR nu mai pot sesiza
decât variaţiile foarte mari ale volemiei.
Se creează astfel un „cerc vicios” de semnalizare cvasi-permanentă, pornit
din mecanoR arteriali spre stimularea SNVS. Această semnalizare aberantă apare
însă după un timp semnificativ de evoluţie a IC.
Nu trebuie uitată însă și producţia cardiacă intrinsecă de catecolamine,

care crește în IC. Stimularea locală, paracrină, cu catecolamine produse de cord
se adaugă celei provenite de la sursele clasice (SNVS și medulosuprarenala).
Fig. 6. Participarea SNVS în insuficienţa cardiacă (Nohria, A., Cusco, J.A., & Creager, M.A. (2008).
Neurohormonal, renal and vascular adjustments in heart failure. In W.S. Colucci (Ed.), Atlas
of Heart Failure (4th ed., p. 106). Current Medicine LLC)
2. Creșterea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Se activează mai târziu, după SNVS. Stimulul principal, direct, este scăderea
presiunii sanguine în arteriolele aferente glomerulare, secundar scăderii DC. Se
adaugă scăderea concentraţiei Na+ în macula densa a tubului distal și stimularea
β1 adrenergică a celulelor aparatului juxtaglomerular prin SNVS deja activat.
Rezultatul este creșterea secreţiei de renină din aparatul juxtaglome-
rular și descărcarea ei în circulaţie, unde își exercită rolul de protează asupra
angiotensinogenului, pe care-l transformă în angiotensină I, AG I. Ulterior,
enzima de conversie (ACE, angiotensin I converting enzyme) lizează AG I în AG II,
un octapeptid cu multiple roluri biologice.
ACE este prezentă difuz, atât în circulaţie (10%), cât și în ţesuturi (90%),
unde este legată de membranele celulare. La nivelul ţesuturilor (miocard,
SNC, rinichi, peretele vascular) transformarea AG I → AG II se poate face și

independent de renină:
- în rinichi, se face și sub acţiunea toninei;
- în adventicea arterelor coronare, sub acţiunea chymazei cardiace (CAGE,
chymostatin angiotensin II generating enzyme), care are activitate crescută
dovedită în IC;
- în majoritatea ţesuturilor inflamate, sub acţiunea kalikreinei și catepsinei G.
Toate enzimele menţionate acţionează în continuare asupra AG II, care
este transformată în AG III, AG IV și AG 1-7. AG III și AG IV au efect vasocon-
strictor, ca și AG II, în timp ce AG 1-7 competiţionează AG II la nivelul celulelor
endoteliale, contracarând efectul vasoconstrictor (mecanism de control).
Acţiunile AG II (sunt mediate pe receptorii AT1/2R, aparţinând superfa-
miliei GPCR):
a. Efect vasoconstrictor important (prin AT1R)
Consecinţe:
- menţinerea TA, în condiţiile unui DC scăzut;
- crește rezistenţa vasculară periferică (post-sarcina, postS) → supra-
solicitare de rezistenţă, predominant a VS → stimularea apariţiei hipertrofiei
ventriculare, mecanism compensator de lungă durată în IC;
- stimulează instalarea hipertrofiei musculaturii netede arteriolare. Pe
moment, efectul este pozitiv, în sensul că amplifică vasoconstricţia; pe termen
lung, crește suplimentar rezistenţa vasculară periferică → se mărește suprasoli-
citarea de rezistenţă (presiune), predominant a VS;
- se menţine o filtrare glomerulară bună, chiar în condiţiile unui DC scăzut;
Explicaţie: numărul de receptori ATR este mai mare pe membranele
celulelor musculare netede ale arteriolelor eferente decât pe aferente, astfel
încât eferentele rămân contractate mai mult timp. În felul acesta, sângele este
„obligat” să întârzie în glomeruli, favorizând filtrarea.
- efectul vasoconstrictor este neselectiv, realizându-se și la nivel coronarian.
Pe lângă acest mecanism direct, efectul vasoconstrictor coronarian este produs
și indirect, prin stimularea sintezei de endotelină.
b. Efecte cardiace (predominant prin AT2R)
- crește contractilitatea miocardică (efect inotrop pozitiv);
- stimulează hipertrofia fibrelor miocardice → crește forţa de contracţie. În
timp, hipertrofia excesivă devine un element care mărește consumul miocardic
de oxigen → scade eficienţa hipertrofiei, ca mecanism compensator;
- sunt stimulaţi concomitent și receptorii AT2R de pe membranele fibroblaștilor,
cu activarea lor și amplificarea producţiei de colagen → fibroză miocardică;
- în paralel cu hipertrofia, o stimulare exagerată a celulelor miocardice
induce și apoptoza acestora. Putem înţelege că și AG II participă la fenomenul de
remodelare cardiacă, prin stimularea hipertrofiei, apoptozei și fibrozei miocardice;
- amplifică excitabilitatea miocardică → apar tulburări de ritm, predominant
tahiaritmii, în timpul cărora crește necesarul de oxigen și scade umplerea
cardiacă → diminuarea eficienţei mecanismelor compensatorii.
c. Stimulează SNVS
d. Stimulează secreţia de ADH
e. Stimulează secreţia de aldosteron
Aldosteronul acţionează la nivelul nefrocitelor distale, stimulând reabsorbţia
de Na+ și, secundar, reabsorbţia de apă → prin retenţie hidrosalină, crește
volemia → corecţia DC.
Dezavantaje:
- suprasolicitare de volum a ambilor ventriculi;
- apariţia edemelor, chiar a edemului pulmonar acut (EPA);
- imbibiţia peretelui vascular → creșterea rezistenţei periferice, deci a postS
→ suprasolicitare de rezistenţă biventriculară, predominant a VS. În paralel, prin
fenomenul de imbibiţie arterială, scade sensibilitatea baroreceptorilor arteriali
→ perturbări mari în controlul TA.
Fig. 7. Componentele tisulare și sistemice ale SRAA. AG II produsă în ţesuturi are un rol
important în apariţia și evoluţia IC. ANG = angiotensina (modificat după Timmermans, P.B.,
Wong, P.C., Chiu, A.T., et al. (1993). Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor
antagonists. Pharmacol Rev, 45(2), 205-251. PMID: 8372104)
3. Modificări endocrine
a. Modificări ale secreţiei de ADH
În IC, crește secreţia de ADH, secundar scăderii DC. Scăderea volemiei
și creșterea osmolarităţii sanguine sunt resimţite prin baro- și osmoR de la
nivelul nucleilor supraoptic și paraventricular hipotalamici → crește sinteza
ADH → eliberare și transport prin tractul hipotalamo-hipofizar → hipofiza
posterioară → sânge.
Acţiunile ADH:
Se exercită prin receptorii V1R (vasculari) și V2R (de pe nefrocitele tubilor
colectori), care aparţin superfamiliei GPCR.
Prin V1R, se produce vasoconstricţia, efect care a generat și denumirea
de vasopresină și care este un fenomen semnificativ când ADH se află în doze
mari, ca în IC.
Prin V2R, se realizează reabsorbţia facultativă de apă, care contribuie,
alături de vasoconstricţie, la creșterea volumului sanguin circulant eficient și la
corectarea DC.
În IC, nivelul de ADH se menţine ridicat, chiar dacă volemia este crescută,
pentru că nu se mai poate realiza corect mecanismul de control prin feedback
negativ. Explicaţii:
- hipervolemia și imbibiţia hidrosalină a pereţilor arteriali duc la pierderea
treptată a sensibilităţii baroR arteriali hipotalamici faţă de modificările volemiei
și la generarea unor impulsuri incorecte, ca și cum nu s-ar fi redresat volemia;
- AG II produsă în creier, independent de ACE, stimulează direct hipofiza
posterioară să descarce ADH.
La ora actuală, efectul prelungit al acţiunilor ADH din IC este antagonizat
terapeutic printr-o clasă de medicamente numite „vaptani”.
b. Modificări ale secreţiei peptidelor natriuretice (natriuretic peptides, NP)
În miocardul atrial și ventricular există celulele granulate care secretă
peptidele natriuretice, numite și atriale (ANP), pentru că atriile secretă 90% din NP
cardiace. De asemenea, mai sunt cunoscute încă două forme de NP: BNP, secretat
predominant de cord și creier, și CNP, produs mai ales de peretele vascular, dar și de
cord. Și alte ţesuturi secretă acești hormoni, în cantităţi mai mici: rinichiul, plămânii,
aorta, pancreasul, suprarenalele, tiroida, timusul, glandele salivare, pielea.
Stimulul major pentru secreţia NP cardiace este distensia pereţilor atriali și
ventriculari. Raportul de secreţie atriu/ventricul pentru ANP este 60/1, în condiţii
normale, în timp ce în IC crește mult secreţia ventriculară, astfel încât raportul
tinde spre 1. Explicaţia pornește de la supradistensia ventriculară secundară
creșterii VTD.
Secreţia cardiacă de ANP și BNP se face în formă inactivă de pro-hormon,
care este activat în formă de ANP/BNP prin proteoliză limitată, realizată de
corin-protează și furin-protează. Aceste două enzime litice sunt localizate trans-
membranar, astfel încât, imediat după ieșirea din celula secretorie miocardică,
se obţine forma activă de hormon. ANP și BNP se descarcă în sânge la nivelul
sinusului venos coronar.
Acţiunile NP:
- stimularea eliminărilor renale de Na+ și apă, cu economisirea K+;
- vasodilataţie arteriolară indusă atât direct (stimularea guanilat
ciclazei, GC → crește GMPc în celulele musculare netede vasculare →
relaxare), cât și indirect (antagonizează vasoconstricţia indusă de catecola-
mine, AG II, ADH și endotelină);
- antagonizează hipertrofia miocardică și remodelarea cardiacă;
- la nivelul sistemului nervos central, inhibă apetitul pentru sare și pentru
ingestia de apă.
Ar trebui ca efectele benefice ale NP să compenseze dezechilibrele din IC,
lucru care, de la un moment dat, nu se mai întâmplă.
Explicaţii:
- distensia cronică a pereţilor ventriculari duce la pierderea treptată a
sensibilităţii receptorilor de întindere (mecanoR) ventriculari, astfel încât nu
mai informează corect celulele granulate care secretă NP → chiar dacă secreţia
de NP este crescută, este insuficientă pentru a compensa retenţia hidrosalină
și vasoconstricţia;
- creșterea îndelungată a secreţiei de NP induce fenomenul de down-regulation
al receptorilor vasculari și renali;
- în IC decompensată, se secretă forme inactive de NP (de fapt, apar forme
alterate, inactive, de corin- și furin-protează, care nu mai pot realiza conversia
pro-NP → NP. Se secretă pro-NP, care este inactiv biologic).
B. Modificări ale mecanismelor autocrine și paracrine de reglaj

cardio-vascular (alterarea balanţei dintre vasoconstrictori și vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- endotelinele;
- neuropeptidul Y;
- urotensina 2;
- tromboxanul A2.
2. Vasodilatatori:
- oxidul nitric;
- bradikinina;
- adrenomedulina;
- prostaglandinele PGI2 și PGE2;
- adipokinele.
Fig. 8. Acţiunile peptidelor natriuretice. (Lee, N.S., & Daniels, L.B. (2016). Current
understanding of the compensatory actions of cardiac natriuretic peptides in cardiac
failure: a clinical perspective. Cardiac Failure Review, 2(1), 14-19. https://doi.org/10.15420/
cfr.2016:4:2)
Pe lângă descărcările sistemice crescute de molecule cu rol de reglaj

cardio-vascular (catecolamine, AG II, ADH, NP), în IC se înregistrează și
descărcări importante de compuși biologic activi, cu rol de reglaj vascular
auto- și paracrin. Dacă, într-o situaţie fiziologică, vasoconstrictorii și vaso-
dilatatorii funcţionează în echilibru, adaptându-se permanent la nivelul
metabolic al unui ţesut, în IC predomină compușii vasoconstrictori. Scopul
este menţinerea unui DC acceptabil, chiar cu riscul instalării unor dezechilibre
metabolice tisulare.
1. Vasoconstrictori
 Endotelinele (ET)
Se cunosc trei tipuri de ET (1-3). ET-1 a fost evidenţiată în 1988 și, până
la descoperirea urotensinei, a fost considerată cel mai puternic vasoconstric-
tor natural. Este secretată permanent de celulele endoteliale din toate tipurile
de vase, de orice calibru. Peptidul este însă produs în cantităţi foarte mici și
de celulele epiteliale din plămâni, rinichi și colon, de monocite și macrofage,
celulele gliale din sistemul nervos enteric, dar și din plexurile coroide, anumiţi
neuroni și celulele gliale activate din SNC. Se consideră că ET, în special ET-1, au
rol în controlul perfuziei fiecărui organ.
În celulele endoteliale umane, secreţia de ET-1 se face permanent, la nivel
bazal, prin descărcarea veziculelor de mici dimensiuni și acţionează autocrin și
paracrin, pentru menţinerea tonusului vascular. ET-1 se poate descărca și în
cantităţi mai mari, atunci când celulele endoteliale sunt stimulate, așa cum se
întâmplă și în IC, când scade DC.
Mecanismul ar putea fi reprezentat simplificat astfel: scade DC →
scade forţa mecanică exercitată de fluxul sanguin asupra pereţilor vasculari →
stimularea mecanoR → eliberarea de endotelină din corpusculii Weibel-Palade →
difuzia de la celulele endoteliale spre celulele musculare netede vasculare
din vecinătate, unde se fixează pe ET-1R (A și B) → vasoconstricţie, indusă
prin ET-1RA.
În afară de semnalele de întindere vasculară venite de la mecanoR, secreţia
de ET este stimulată și de concentraţiile crescute de catecolamine și AG II și
inhibată de NP.
Este dovedit și un mecanism de control autocrin exercitat prin ET-1RB.
Când ET-1 se fixează pe acești receptori, ea declanșează sinteza oxidului nitric,
NO, antagonistul său, care are rol vasodilatator.
Fixarea pe ET-R este urmată, la scurt timp după declanșarea mecanismului
de semnalizare, de endocitarea complexului ET-ETR și de degradarea ET în lizozomi.
Acţiunile ET-1 în IC:
- Vasoconstricţie neselectivă. Efectul pozitiv este creșterea întoarcerii
venoase la inimă, deci efect corector asupra DC. Marele dezavantaj este vaso-
constricţia coronariană, cu instalarea/accentuarea ischemiei miocardice și cu
scăderea consecutivă a inotropismului.
- Hipertrofia celulelor miocardice, cu creșterea consumului de oxigen.
- Hipertrofia fibrelor musculare netede vasculare → creșterea postS →
suprasolicitarea de rezistenţă a ambilor ventriculi, predominant a VS.
- Celulele miocardice suprastimulate pentru hipertrofie intră în apoptoză,
cu instalarea remodelării cardiace → scad performanţele cardiace.
Fig. 9. Acţiunile endotelinei (Davenport, A.P., et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev.,
68(2), 357–418. https://doi.org/10.1124/pr.115.011833)
 Neuropeptidul Y (NPY)
Este un co-transmiţător simpatic, secretat difuz în SNC și în SN periferic,
deci în IC este descărcat intens, alături de catecolamine. La nivel cardio-vascular,
este secretat de neuronii care inervează pereţii vaselor, miocardocitele și celulele
endocardice, iar acţiunile sunt mediate prin receptorii YR (1-5), aparţinând GPCR.
În condiţii fiziologice, cantităţile foarte mici de NPY modulează contractili-
tatea și metabolismul proteic în celulele miocardice. În IC, descărcarea crescută de
NPY care însoţește semnalele prin nervii simpatici cardiaci generează stimularea
receptorilor YR de pe terminaţiile parasimpatice, cu blocarea descărcării de
acetilcolină, Ach. De asemenea, NPY blochează receptorii muscarinici, limitând
relaxarea cardiacă și apariţia bradicardiei.
Acţiuni:
- vasoconstricţie neselectivă, inclusiv coronariană; inhibă direct descărcarea
vasodilatatorilor;
- remodelare cardiacă (hipertrofie, fibroză, apoptoză);
- angiogeneză, prin stimularea sintezei de VEGF (factorul de creștere
vascular endotelial) și a NO, produs de sintaza inflamatorie o oxidului nitric,
NOS2, nefiziologică. În paralel, pentru a-și optimiza efectul, inhibă factorii anti-
angiogenici. De fapt, angiogeneza este secundară inflamaţiei miocardice, la a
cărei generare participă și concentraţiile crescute de NPY.
În situaţii patologice, inclusiv în IC, s-a dovedit o creștere a numărului
de receptori YR cardiovasculari, ceea ce determină automat un dezechilibru
sever simpatico-parasimpatic. Actual, NPY este considerat unul dintre cei mai
importanţi factori cauzali ai hipertrofiei, aritmiei, IC, aterosclerozei, ischemiei
miocardice și HTA.
 Urotensina 2 (UT 2)
Este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut până acum. A fost descoperită
în 2004, în urofiza (sistemul neurosecretor caudal) peștilor cartilaginoși. La om,
este sintetizată de multiple surse celulare: celulele endoteliale (predominant
coronare și renale), macrofagele, celulele spumoase (macrofagele vasculare
care colectează colesterolul și celelalte grăsimi vasculare), celulele musculare
netede vasculare, limfocitele. Efectele sunt exercitate prin UTR, tot membru al
superfamiliei GPCR.
Limfocitele sunt cei mai activi producători de UT2, în timp ce monocitele și
macrofagele exprimă cel mai mare număr de receptori pentru UT2.
Ca și celelalte molecule vasoactive, este sintetizată inactivă și apoi este
activată prin proteoliză limitată, pe modelul angiotensinei II.
Acţiuni:
- vasoconstricţie pe majoritatea arterelor și venelor; în condiţii normale,
participă la menţinerea tonusului vascular; deși exercită direct efect vasocon-
strictor, are capacitatea de autocontrol prin stimularea producţiei endoteliale de
NO, puternic vasodilatator;
- stimulează hipertrofia miocardică și inotropismul;
- accelerează ateroscleroza.
A fost identificată în concentraţii crescute la pacienţii cu IC congestivă,
boală renală cronică avansată, HTA și diabet zaharat, motiv pentru care UT2 și
UTR au devenit ţinte terapeutice în aceste patologii.
 Tromboxanul A2 (TXA2)
TXA2 este un metabolit al acidului arahidonic, din calea ciclooxigenazei.
Este sintetizat din PGH2, în prezenţa tromboxan sintazei. Sursa celulară iniţial
descrisă a fost trombocitul, dar actual se cunoaște și sinteza din macrofage,
neutrofile și celulele endoteliale. Acţiunile sale sunt mediate prin receptorii
membranari TXR, membri ai GPCR, prezenţi pe trombocite, celulele endoteliale,
celulele musculare netede vasculare, plămâni, rinichi, cord, timus, splină.
La fel ca și celelalte molecule vasoconstrictoare prezentate mai sus, după
activarea proteinelor G, TXA2 semnalizează pe linia fosfolipazei C (PLC), cu
apariţia fosfatidil inozitol difosfatului (PIP2), transformat rapid în inozitol trifosfat
(IP3) și în diacil glicerol (DAG) (semnalizare dependentă de calciu).
Acţiuni:
- activarea trombocitelor, urmată de degranulare și agregare, mecanism
pe care TXA2 îl realizează în manieră autocrină și paracrină; acţiunea TXA2 este
intensă, însă de scurtă durată (aprox. 30 de secunde);
- vasoconstricţie;
- în situaţii patologice care vizează cordul (leziuni vasculare mecanice,
hipoxice, ischemice, inflamatorii), stimulează puternic remodelarea cardiacă.
Dovada experimentală este creșterea concentraţiei TXA2 în sinusul coronar cu
350% în timpul ischemiei miocardice și cu 235% în IC. Chiar dacă nu sunt foarte
clare mecanismele remodelării, semnalizarea prelungită Ca2+- dependentă a TXA2
generează concentraţii mari de Ca2+ în citosolul miocardocitelor. Hipercalciţia
stimulează apariţia aritmiilor, hipertrofia și apoptoza.
Dovada indirectă a implicării hipercalciţiei în remodelarea cardiacă
indusă de TXA2 și de toţi vasoconstrictorii menţionaţi este faptul că blocarea
IP3 diminuează mult fenomenele de hipertrofie și apoptoză care stau la baza
remodelării cardiace.
2. Vasodilatatori
 Oxidul nitric (NO)
Cele două izoenzime fiziologice ale sintazei oxidului nitric, NOS (NOS1/
neuronală și NOS3/endotelială), sunt prezente în cord, în condiţii normale.
NOS3 se află în celulele endoteliale cardiace și în endocard, în timp ce NOS1 se
regăsește în terminaţiile nervoase și în cardiomiocite (predominant în reticulul
sarcoplasmic, RS).
Acţiuni:
Stimulul fiziologic pentru sinteza de NO este creșterea forţei mecanice
exercitate de fluxul sanguin asupra pereţilor vasculari și cardiaci → stimularea
mecanoR → mecanisme de semnalizare care generează vasodilataţie și creșterea
complianţei ventriculare, prin răspunsuri convergente:
- se activează transcripţia genelor pentru NOS3 și NOS1;
- se activează tirozin kinazele, care, la rândul lor, activează NOS3 și NOS1;
- oxidul nitric sintetizat în celulele endoteliale difuzează liber spre
stratul muscular neted vascular și stimulează GC, creșterea sintezei GMPc și
relaxarea musculară;
- în celulele endocardice și miocardice, NO semnalizează tot pe calea
GC/GMPc, prin activarea unor kinaze care induc blocarea fenomenelor
excitaţie-contracţie, cu creșterea complianţei ventriculare → cordul se încarcă
mai bine → crește DC;
- antagonizează direct acţiunile AG II, dovadă fiind creșterea sintezei de
NO după administrarea inhibitorilor ACE.
În IC, scade eliberarea endotelială și cardiacă de NO, prin următoarele
mecanisme:
- mecanoR nu mai sunt stimulaţi normal, deci stimulii pentru sinteza NO
sunt parţial aboliţi;
- în miocard, se declanșează o reacţie inflamatorie din care se eliberează
multiple citokine. TNFα este una dintre acestea și stimulează NOS inducibilă,
care, așa cum am mai menţionat, nu este o sintază fiziologică. NO sintetizat de
această sintază nu mai are efect vasodilatator și de creștere a complianţei, ci
deprimă puternic contractilitatea miocardică;
- nivelul crescut de AG II stimulează NADPH oxidaza endotelială, cu
structură foarte asemănătoare cu NADPH oxidaza leucocitară → crește producţia
de anion superoxid, .O2-. Pe lângă efectele distructive directe, superoxidul
sustrage NO pentru reacţia de generare a radicalului peroxinitrit (-ONOO.), astfel
micșorându-se cantitatea de NO disponibil pentru vasodilataţie, în paralel cu
apariţia unui nou radical liber citotoxic.
 Bradikinina (BK)
Este cunoscută ca un mediator inflamator vasoactiv foarte puternic, prin
vasodilataţia și creșterea permeabilităţii vasculare pe care le induce, prin acţiunea
pe receptori specifici endoteliali și de pe celulele musculare netede vasculare.
Dar BK se produce permanent, în cantităţi foarte mici, participând la reglarea
tonusului vascular. Acţionează convergent cu NO, PGI2 și ceilalţi vasodilatatori.
În IC, în peretele miocardic se declanșează un răspuns inflamator
important, ale cărui cauze vor fi prezentate în următorul subcapitol. Bradikinina
este deci descărcată în cantităţi crescute în IC și, teoretic, vasodilataţia indusă
ar trebui să aibă efect pozitiv asupra circulaţiei coronariene. Acest efect este
contracarat de enzima de conversie a angiotensinei I, ACE, care lizează foarte
rapid BK în compuși inactivi. Este un mecanism tipic de optimizare a acţiunii
vasoconstrictoare a AG II. Este interesant faptul că ACE atacă BK mai rapid decât
atacă AG I, pentru a o converti în AG II.
 Adrenomedulina (AM)
Este un hormon peptidic (52 aa), membru al superfamiliei de peptide
CGRP (calcitonin gene-related peptide). A fost descoperită ca fiind sintetizată de
medulosuprarenală, dar este produsă și în foarte multe ţesuturi, predominant
în peretele vascular, rinichi, plămân și inimă. Respectă principiul secreţiei în
formă inactivă, ca pre-hormon, și activarea prin proteoliză limitată. Acţionează
pe GPCR.
Acţiuni:
Secreţia fiziologică este foarte scăzută și generează multiple răspunsuri celulare:
- vasodilatator și hipotensor;
- inhibă sinteza proteinelor contractile în celulele miocardice;
- inhibă proliferarea fibroblaștilor din cord;
- efect angiogenic, atât în ţesuturile normale aflate în hipoxie, cât și în tumori;
- efect natriuretic;
- controlul setei și apetitului de sare.
Patologic, secreţia de AM crește în hipoxie, în prezenţa concentraţiilor
mari de AG II, SRO, citokine inflamatorii, în hiperglicemie, hiperaldosteronism și
când scad peptidele natriuretice. Cu excepţia hiperglicemiei, toţi ceilalţi factori
stimulatori sunt prezenţi și în IC, iar AM este secretată masiv. Antagonizează
sistemul RAA, opunându-se puternic retenţiei hidrosaline și apariţiei edemului
pulmonar acut. Cu toate acestea, în IC, concentraţiile crescute de AM sunt
frecvent insuficiente pentru a contrabalansa efectele vasoconstrictorilor.
 Prostaglandinele PGI2 și PGE2

PGI2 (Prostaciclina) și PGE2 sunt metaboliţi ai acidului arahidonic, pe calea
ciclooxigenazei. Ambele își derulează acţiunile prin GPCR.
Prostaciclina este sintetizată permanent în toate celulele endoteliale, fiind
un antagonist eficient al TXA2. Exercită efecte puternice vasodilatatoare și anti-
agregante trombocitare, atât în condiţii normale, cât și în IC.
PGE2 este sintetizată în reacţia inflamatorie cardiacă. În funcţie de tipul GPCR
utilizat, generează acţiuni duale, proinflamatorii puternice (vasodilataţie și creșterea
permeabilităţii capilare) sau cardioprotective (prin atenuarea producţiei de
citokine inflamatorii).
Ambele prostaglandine au deci efect vasodilatator, insuficient însă pentru
contracararea vasoconstrictorilor.
 Adipokinele
Țesutul adipos nu este doar un mare rezervor energetic, ci și o imensă glandă
endocrină, care semnalizează spre restul organismului prin molecule specifice,
numite adipokine: leptina, adiponectina, rezistina, visfatina, apelina etc.
De asemenea, ţesutul adipos sintetizează, prin macrofagele și limfocitele
conţinute, și citokine inflamatorii, numite adipocitokine: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10,
TNFα, pe care le deversează în circulaţia sistemică. Cu cât este mai mare
cantitatea de ţesut adipos, cu atât crește descărcarea de citokine inflamatorii în
restul organismului.
Prin adipokine, ţesutul adipos transmite efecte duale spre cord: cardio-
protecţie (prin adiponectină, omentină, apelină, vistatină și chemerină) și efecte
deprimante miocardice și vasoconstrictoare (prin leptină și rezistină).
C. Activarea reacţiei inflamatorii intracardiace
În IC, celulele miocardice sunt supuse concomitent stimulărilor neurohormo-

nale sistemice și acţiunii de reglaj suplimentar autocrin și paracrin, prin moleculele
vasoactive prezentate mai sus. În plus, cordul își secretă propriile catecolamine și
hormoni, care exercită mecanisme de autoreglaj funcţional. Efectele rezultante
generale sunt de stimulare a hipertrofiei miocardice și vasoconstrictoare. Se ajunge
însă la un impas metabolic miocardic: pe de o parte, celulele miocardice sunt stimulate
să producă suplimentar energie pentru sinteza proteinelor contractile, pe de altă
parte, vasoconstricţia coronariană limitează consumul de oxigen în scop propriu. În
acest dezechilibru, celula miocardică intră în hipoxie, la fel ca și celelalte componente
celulare din cord: celule vasculare, fibroblaști, mastocite, macrofage rezidente.
Fig. 10. Secreţia de adipokine a ţesutului adipos (Mattu, H.S., & Randeva, H.S. (2013). Role of
adipokines in cardiovascular disease. The Journal of Endocrinology, 216(1), T17-36. https://doi.
org/10.1530/joe-12-0232, PMID: 23160967)
Deficitul de ATP secundar hipoxiei obligă la două consecinţe:

- Se intensifică producţia de ATP în glicoliza anaerobă, cu avantajul
sintezei mult mai rapide de ATP decât în CK, dar semnificativ redusă cantitativ.
Dezavantajul major este acidoza metabolică intracardiacă.
- Toate ATPazele de pe membrana externă sau de pe membranele
organitelor funcţionează deficitar, instalându-se dezechilibre ionice/de potenţial
electric, cu creșterea permeabilităţii membranelor și eliberarea parţială a conţi-
nutului citosolic sau al organitelor în mediul extracelular. Atunci când deficitul
energetic este major, celulele miocardice își autolizează conţinutul și-l deversează
prin membranele distruse, apărând necroza izolată celulară.
Conţinutul necrotic deversat și, mai ales, proteazele lizozomale declanșează,
după mecanismul cunoscut, o reacţie inflamatorie în care sunt implicate, rând
pe rând, toate tipurile celulare din cord și sunt atrase leucocite sanguine. Prin
activare cu fragmente necrotice de tip DAMP (damage-associated molecular
pattern), leucocitele eliberează citokine inflamatorii (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8 etc.),
dar și factori de creștere (EGF, VEGF, FGF, TGFβ etc.), care semnalizează autocrin,
paracrin și endocrin, stimulând în continuare celulele hipoxice.
În paralel cu acest mecanism, alterarea permeabilităţii membranei
externe mitocondriale, prin deficitul de ATP, duce la scăderea gradientului
electrochimic dintre cele două membrane. Pe lângă scăderea funcţionării CK,
se intensifică producţia mitocondrială de SRO, care acţionează citotoxic, după
mecanismele cunoscute.
Pe lângă toate aceste evenimente locale cardiace, se adaugă stimularea
inflamatorie cardiacă prin adipocitokine, dar și prin citokine venite din intestinul
ischemic și din organele limfoide.
Un rol important în remodelarea cardiacă îl are TNFα, citokină proinfla-
matorie descărcată în concentraţii mari. Ea exercită un efect puternic asupra
cardiomiocitelor, care prezintă un număr mare de TNFR.
În plasma pacienţilor cu IC sunt crescute atât concentraţia TNFα, cât și
a receptorilor TNFR, care se rup de pe membranele cardiomiocitelor și devin
receptori solubili, cu rol biologic activ.
D. Apariţia fenomenului de remodelare cardiacă
Fenomenul presupune hipertrofia, necroza, apoptoza, fibroza și autofagia

celulelor miocardice. Aceste modificări apar pe rând, remodelarea având iniţial
valoarea unui mecanism de adaptare cardiacă, în vederea corectării DC.
Toţi factorii neuro-hormonali endocrini, autocrini și paracrini prezentaţi
anterior și care au acţiune vasoconstrictoare și de retenţie hidrosalină stimulează
și hipertrofierea fibrelor miocardice (mecanismul va fi prezentat în capitolul
următor). În plus, prin reacţia inflamatorie din IC, se descarcă factori de creștere
care stimulează atât celulele miocardice, cât și fibroblaștii din miocard. Rezultatul
va fi sinteza de colagen și fibroza miocardică, fenomen de însoţire obligatoriu
în orice hipertrofie. Această fibroză „cicatrizează” zonele de micronecroză, dar
micșorează complianţa miocardică.
Pe de altă parte, celulele aflate în mare deficit de ATP intră în necroză, așa
cum a fost prezentat, și sunt originea uneia dintre căile de declanșare a reacţiei
inflamatorii miocardice, în urma căreia alte miocardocite intră în necroză.
O altă „grupă de interes” o constituie celulele miocardice aflate într-un grad
variabil de hipoxie, care au fost stimulate timp îndelungat pentru a se hipertrofia.
În toate aceste celule, căile de semnalizare a hipertrofiei presupun creșterea
concentraţiei citosolice a calciului, care trebuie permanent readusă la normal.
Deficitul de ATP face uneori imposibil „acordajul fin” al calciului citosolic, iar
când concentraţia depășește anumite valori, sunt activate cascadele caspazelor
și celula miocardică intră în apoptoză.
Se mai adaugă un alt mecanism al apoptozei, pornit de la concentraţiile mari
ale TNFα. Celulele miocardice au, ca orice tip de celulă, receptori tanatogeni (ai
morţii celulare). Una dintre cele mai importante familii de receptori tanatogeni
este cea a TNFR. Acești receptori nu se activează decât la concentraţii mari ale
TNFα, care sunt „traduse” de celula miocardică drept o alterare gravă a mediului
extracelular. În aceste condiţii, TNFα se leagă pe TNFR tanatogeni și declanșează
apoptoza din exterior (prin mecanism extrinsec).
Dacă încercăm o concluzie: necroză miocardică → inflamaţie → TNFα →
apoptoză miocardică. Succesiunea de evenimente demonstrează schimbul infor-
maţional între un tip de moarte celulară și altul.
De asemenea, apoptoza celulei cardiace poate fi indusă și din interior,
când este alterată membrana mitocondrială (mecanism intrinsec).
Autofagia este un proces fiziologic prin care celula își distruge, prin implicare
lizozomală, moleculele și organitele îmbătrânite, menţinându-și homeostazia.
Numai că, datorită inflamaţiei, activitatea lizozomală este amplificată, ceea ce
poate genera o autofagie excesivă, cu disfuncţionalitate care merge până la
distrugere celulară.
UN ALT FEL DE ÎNȚELEGERE…

Aţi parcurs un capitol dificil, în care cordul „se află în centrul atenţiei”
întregului organism. Asta e ușor de înţeles, așa, în principiu...
Dificultatea apare atunci când faceţi efortul să înţelegeţi și să memoraţi
acţiunea fiecărui compus, să ţineţi minte cine îl secretă și cum semnalizează,
pentru ce fel de scopuri sau efecte. Deruta este mare, pentru că aproape toate
tipurile de celule din aproape toate organele au câte un repertoriu în „partitura
generală”. Mai ales când într-un fel se întâmplă în condiţii normale și în alt fel
în insuficienţa cardiacă. E greu să le cuprinzi pe toate, oricât de organizată ar fi
mintea unui student sau chiar a unui medic.
Demersul meu își propune să vă ajute să înţelegeţi fenomenele, urmărind
un „fir roșu” care le unește pe toate, acel fir al Ariadnei care te ajută să găsești
calea în labirint...
Ideea fundamentală este că organismul uman este o unitate care func-
ţionează cu eficienţă maximă, subdivizat în aparate și sisteme cu specializări
diferite, dar care au aceeași origine: Prima Celulă. Și asta nu se uită... În genomul
fiecărei celule dintr-un subsistem a rămas memoria tuturor posibilităţilor de
sinteză pentru toate moleculele. Unele celule „își amintesc” mai ușor, altele mai
greu, dar toate pot sintetiza, în principiu, de toate...
„De toate și pentru toate...”
Acest comportament este logic și ușor de acceptat. Mai ales că experimen-
tele confirmă, pe măsură ce posibilităţile tehnologice se dezvoltă, că o moleculă,
să zicem hormon sau peptid semnal sau altceva, este sintetizată din mult mai
multe tipuri de celule decât s-a cunoscut iniţial.
Se naște însă o întrebare fundamentală:
CUM FUNCȚIONEAZĂ SINERGIC, COERENT, TOATE ACESTE MIRIADE DE

MECANISME?
Ne putem gândi la o redefinire a Viului Sănătos, care s-ar putea reduce nu
numai la schimb informaţional, ci la o coerenţă a acestui schimb, creată între
organism și mediu și între subsistemele organismului. Să ne gândim la inimă:
ea trebuie să funcţioneze coerent cu vasele, pentru că formează o unitate, să
funcţioneze coerent cu toate solicitările organelor, transmise pe căi nervoase,
endocrine, paracrine... Să funcţioneze coerent miocardul, endocardul și epicardul.
Să funcţioneze coerent toate tipurile de celule cardiace, endoteliale, mastocite, fibro
blaști, macrofage rezidente, celule stem pluripotente cardiace nou-descoperite... Să
funcţioneze coerent toate canalele ionice, mitocondriile, reticulul sarcoplasmic,
tubii T, lizozomii, nucleii, citoscheletul, ionii, moleculele de apă...
Cum se câștigă și cum se pierde coerenţa?

La prima parte a întrebării nu putem răspunde pe baza nivelului biochimic
de cunoaștere actuală. Putem să identificăm, să argumentăm biochimic această
coerenţă, dar nu știm cum se dobândește. Care este impulsul iniţial care a
generat coerenţa?
Mai degrabă, putem înţelege cum se pierde coerenţa, pentru că asta
înseamnă Boală.
Înainte de a citi mai departe, vă rog să accesaţi și să urmăriţi cu atenţie cele
două videouri indicate mai jos, chiar de mai multe ori. Abia apoi continuăm...
ttps://sciencedemonstrations.fas.harvard.edu/presentations/
h
synchronization-metronomes
https://www.youtube.com/watch?v=5v5eBf2KwF8
Coerentizarea metronoamelor se face obligatoriu, indiferent de numărul

lor, prin unde sonore. Cu o condiţie: mediul în care se află aceste metronoame
(inclusiv suprafaţa pe care sunt plasate) să permită propagarea acestor unde.
Nu este greu să folosim imaginaţia și să plasăm în locul fiecărui metronom
un organ, o celulă, un organit, o moleculă, un atom... Pentru a vorbi însă de
coerenţă, toate aceste fragmente ale viului trebuie înţelese ca niște sisteme
oscilatorii. Numai oscilaţiile pot fi coerente sau nu.
Să luăm câteva exemple: în reacţiile biochimice, se asociază sau disociază
molecule și atomi; canalele ionice oscilează permanent între starea închis și
starea deschis; musculatura scheletică, celulele miocardice, celulele musculare
netede se contractă și se relaxează; o moleculă semnal oscilează permanent între
forma inactivă și cea activată, de obicei, prin proteoliză limitată; un receptor
celular trece continuu între forma liberă și cea în care are fixat un ligand; calciul
intră și iese din celule, la fel ca și sodiul, potasiul, glucoza, oxidul nitric, protonii,
O2, CO2... Exemplele pot continua la nesfârșit.
Dispozitivele electronice actuale nu numai că ușurează viaţa de zi cu zi, dar
ne și oferă modele de înţelegere a fenomenelor fiziologice. Cu toate că „modelele”
au fost create cu mult înainte de apariţia tehnologiei. Tehnologia redescoperă doar
niște tipare. Este ca și cum cunoașterea noastră se oglindește în niște modele,
care, la rândul lor, nu sunt decât oglindiri ale unor realităţi preexistente în natură.
Să luăm exemplul unui fascicul laser. LASER înseamnă Light Amplification
by Stimulated Emission of Radiation (fiecare cuvânt este important și are o cores
pondenţă în organismul nostru). Într-un fascicul laser, fotonii oscilează sincron,
sunt în rezonanţă, sunt coerenţi, fapt care duce la o mare amplificare a energiei
acestora. Fără o sursă externă de energie. Numai că, pentru această amplificare,
fasciculul trebuie să se propage într-un mediu activ laser. Aceasta înseamnă că
mediul respectiv trebuie să fie format din niște particule oscilatorii capabile să
absoarbă energia primită de la fotoni, să treacă pe o stare energetică excitată, apoi
să se întoarcă pe starea energetică iniţială, prin pierderea energiei de excitaţie.
Această energie este preluată de altă particulă oscilatorie din mediu, amplificată
și transmisă alteia și tot așa. Totul se întâmplă cu viteza fasciculului laser, adică
apropiată de viteza luminii în vid. Pentru ca amplificarea să se producă, trebuie ca
particula primitoare să poată intra în rezonanţă (să aibă același „limbaj” oscilator)
cu oscilaţiile primite (să existe compatibilitate între frecvenţa oscilaţiilor primitoru-
lui și frecvenţa undei electromagnetice primite). În loc de frecvenţă, putem folosi
termenul de lungime de undă, λ, știind din fizica elementară că frecvenţa, γ, este
invers proporţională cu λ. Pentru ca acest fenomen de rezonanţă să se producă,
particulele mediului laser activ trebuie să aibă o anumită dispoziţie spaţială, care
le dă capacitatea de a funcţiona și ca rezonatori.
Mai trebuie înţeles încă un fenomen fundamental: atunci când particulele
mediului absorb energie, ele fac un salt energetic discret, adică absorb cuante
(cantităţi mici, bucăţi mici) energetice. Saltul spre și coborârea din stările excitate
caracterizează comportamentul cuantic, adică oscilaţia permanentă între două stări.
Concluzie: pentru amplificarea energiei electromagnetice a unui fascicul
laser, particulele mediului în care acesta se propagă trebuie să funcţioneze
simultan ca amplificatori și ca rezonatori.
Cine și ce câștigă?
Fasciculului laser (electromagnetic) îi crește energia, fără o sursă externă.
Particulelor din mediul activ laser li se imprimă o oscilaţie coerentă. Devin
metronoame sincronizate. Nu prin sincronizare acustică, ci electromagnetică.
Cum ar fi dacă am înţelege fiecare celulă cardiacă precum o particulă
amplificator-rezonator dintr-un mediu activ laser? De unde laser? Oare
semnalele electrice și electromagnetice generate din nodul sinoatrial (NSA) nu
pot fi considerate echivalentele unui fascicul laser pulsat, adică emis ritmic?
Țesutul cardiac poate fi asimilat unei reţele de particule laser active, în care
fiecare celulă cardiacă interacţionează cu celula vecină prin transfer energetic discret.
Același lucru este valabil și pentru compartimentele celulare, molecule, atomi.
!!!Când, într-un mediu laser activ, numărul de particule în stare excitată
depășește numărul de particule aflate pe nivel bazal, se inversează starea lor,
are loc fenomenul de inversiune populaţională care permite reluarea ciclului!!!
Să considerăm momentul în care semnalul electromagnetic pornit din
NSA ajunge pe membrana celulei miocardice. Este ca și când fasciculul laser
impactează o particulă din mediu.
Cum am putea reprezenta transmiterea și amplificarea semnalului în
celula miocardică?
Cel mai ușor de înţeles este urmărind comportamentul ionilor de Ca2+.
Energia electromagnetică venită de la NSA este „tradusă” de membrana
miocardică prin potenţial de acţiune. Sub această formă, este preluată în
toate canalele ionice de calciu care se deschid (își schimbă starea cuantică,
prin inversiune populaţională) și va fi transportată de Ca2+ prin tubii T până la
membrana reticulului sarcoplasmic, RS. Aici, această energie obligă deschiderea
reticulului. Ea va fi preluată și amplificată de fiecare ion de Ca2+ care iese din
reticul. Și sunt extrem de mulţi. Au părăsit reticulul fără consum energetic,
doar prin gradient de concentraţie, dar poartă energia iniţială pe care au
amplificat-o. Această energie este cedată tuturor rezonatorilor din mediu:
troponina C, tropomiozina, miozina, actina, miozin ATPaza, enzimele citosolice
și mitocondriale, diverse ATPaze, canale ionice, proteine citoscheletale, ioni,
apă etc. Cu o singură condiţie: să se poată intra în rezonanţă, adică să existe
compatibilitate între lungimile lor de undă (de oscilaţie).
Putem afirma că, până la momentul primului consum de ATP, realizat
de miozin ATPaza pentru glisarea actină-miozină, „particula” numită celulă
miocardică și subcomponentele au captat și amplificat energia fasciculului laser,
adică a semnalului EM din NSA.
Captarea și amplificarea energetică se realizează deci la nivelul întregii
scale de rezonatori: celula miocardică, în ansamblu, canalele ionice, sistemele
de kinaze care propagă informaţia intracelular, mitocondrii și enzime mitocon-
driale, molecule de ATP, ATPaze, troponină, tropomiozină, actină, miozină, Ca2+.
Saltul pe o treaptă energetică superioară a acestor „particule” înseamnă, de
fapt, oscilaţia într-o nouă conformaţie spaţială (funcţională).
Principiul Termodinamicii se va manifesta implacabil, astfel încât oricare
dintre aceste „particule” trebuie să se întoarcă în starea de minim energetic, aceea
de echilibru. Energia de excitaţie este parţial transformată în contracţie (energie
mecanică) și parţial în energie necesară reintroducerii Ca2+ în RS, eliminării sale în
afara celulei și restabilirii conformaţiei de repaus a canalului Na+/K+.
De asemenea, o parte din energia amplificată într-o „particulă” trece
la „particula” vecină: mitocondria vecină, canalul ionic vecin, molecula de
miozină vecină, tropomiozina vecină, reticulul sarcoplasmic vecin, celula vecină
(transferul intercelular se face prin joncţiunile de tip gap, doar pentru energia
mecanică). Aceasta în timp ce și celulele vecine au primit și integrat în același
mod potenţialul lor de acţiune. Prin aceste mecanisme, fenomenele intracelu-
lare se amplifică și devin coerente (doar cu foarte mici defazaje fiziologice). Cu
minim consum de energie. Ca și metronoamele din filmuleţele noastre.
Ce se întâmplă cu toate sistemele de reglaj, de la nivel sistemic, la nivel
autocrin și paracrin? Cum pot fi înţelese unitar, în complexitatea și diversitatea lor?
Fiecare buclă de reglaj presupune o rezonanţă și o coerenţă între etajele
și moleculele implicate. Este imposibil să se activeze sinteza unui vasocon-
strictor, într-un anumit tip de celulă, fără un răspuns coerent din partea tuturor
moleculelor „rezonante”, indiferent unde ar fi acestea.
Nu uitaţi că vorbim despre sistemul cardio-vascular. Adică inima și vasele
înseamnă un întreg. Indiferent dacă vasul X se află în plămâni sau vasul Y în
rinichi, ele formează UNA cu cordul. Doar suferă modulări funcţionale/schimburi

informaţionale din partea celulelor epiteliale pe care le deservesc.
Aţi înţeles, de la enumerarea rezonatorilor din celula miocardică, faptul că,
în organismul uman, „mediul optic activ” este chiar mai complex decât cel expe-
rimental. De exemplu, catecolaminele sunt însoţite de co-rezonatori, de tipul
neuropeptidului Y, pentru eficientizarea semnalizării. Dar NPY este sintetizat și
de un alt rezonator, mult mai mare, care este cordul...
Trebuie obligatoriu remarcat și faptul că aproape toate moleculele de
control sistemic și local (cu excepţia NO) semnalizează prin GPCR, adică, după
câteva trepte de semnalizare, prin descărcarea calciului din RS și creșterea
concentraţiei sale în citosol. Este „folosit” același model de amplificare,
același principiu, același calciu care acţionează ca amplificator energetic și
după declanșarea potenţialului de acţiune pe membrana fibrei miocardice.
Sigur, vor fi printre cititori și „ne-rezonatori”, care vor spune că aceste
argumentări au, cel mult, logică, dar nu și valoare știinţifică reală. Cum să incriminăm
fenomene cuantice despre care știm că sunt valabile doar pentru particulele
subatomice (adică despre superpoziţii de stări undă-particulă, despre salturi
energetice discrete, despre comportament oscilator permanent), în dimen
siunea biologică, unde urmărim atomi, molecule și ansambluri supramoleculare
greoaie? Cum să vorbim despre coerenţă într-o lume supusă permanent acţiunii
decoerentizante a agitaţiei termice?
Voi aduce în faţa lor două argumente experimentale care au bulversat
lumea știinţifică:
1. În 2012, Hornberger și colaboratorii au dovedit comportament dual
particulă-undă pentru molecule cu greutatea de până la 7 kDa. Adică pentru tot
ce este în celulă și în extracelular, mai puţin proteine și ADN.
2. În 2019, Fein și colaboratorii au extins experimentul și au confirmat
comportamentul cuantic dual, particulă-undă, pentru toate moleculele cu o
greutate până la 25 kDa. Adică și pentru niște proteine și receptori celulari (până
la sfârșitul lui 2019, dualitatea particulă-undă a fost confirmată chiar pentru
molecule de 126 kDa).
Toate moleculele care participă la controlul sistemic și cel local, auto- și
paracrin, al funcţiei cardiace au greutate moleculară sub 7 kDa.
Având capacitatea de a se comporta simultan și ca unde, și ca particule,
toate aceste structuri pot interrelaţiona prin componenta lor ondulatorie,
oscilatorie, adică prin rezonanţă de unde, deci tot demersul anterior este
perfect argumentat știinţific.
Poate că aceste structuri sunt preponderent materiale, în stare energetică
bazală și devin predominant unde în stare excitată? Poate este o întrebare fără
rost? Rămâne să răspundeţi voi...
Dacă nu am fi însă permanent și structuri ondulatorii, nu am putea intra
în rezonanţă, nu am putea genera figuri de interferenţă cu câmpurile aplicate
în metodele imagistice (RMN, raze X), deci nu s-ar putea evidenţia imagini (nu
uitaţi, doar sistemele cu „limbaj” comun pot schimba informaţie).
Ce se întâmplă cu metronoamele când se desincronizează grosier?
Într-o funcţionare eficientă, există o rezonanţă perfect echilibrată, astfel
încât doar o mică dezaliniere a componentelor unui sistem rezonator poate avea
efecte importante asupra proprietăţilor rezonatoare, chiar cu pierderea acestora.
Deci, orice boală, inclusiv IC, poate fi înţeleasă și ca o posibilă alterare
a proprietăţilor rezonatoare ale celulelor miocardice. Organismul încearcă mai
întâi o remodelare adaptativă, în scopul de a reface rezonatorul biologic, urmată
de o înlocuire treptată a funcţiilor individuale afectate.
Dacă mecanismele reparatorii nu sunt suficiente, sistemul va intra într-o
stare cu proprietăţi distorsionate ale „laserului”, care vor culmina într-un colaps
energetic haotic.
De exemplu, o simplă modificare a aranjamentului spaţial al unor proteine
poate genera pierderea coerenţei, astfel încât nu se mai poate realiza inversiunea
populaţională, adică transmiterea informaţiei biologice.
De asemenea, o celulă miocardică hipertrofiată alăturată uneia în curs de
apoptoză sau de necroză și/sau mai multor fibre de colagen alterează profund
capacitatea de rezonator a cordului.
Rolul fundamental al Ca2+ în coerentizarea funcţiei celulei miocardice
este dovedit de modificările sale, prezente întotdeauna în IC:
- scad eliminările de Ca2+ prin canalele voltaj-dependente (sunt numite și
„scântei de calciu”);
- scad variaţiile citosolice ale concentraţiei de calciu;
- scade încărcarea cu calciu a reticulului sarcoplasmic.
Acest alt fel de înţelegere a mecanismelor cardiace normale și patologice

este o invitaţie la meditaţie, pentru cunoașterea mai profundă, dar, în același
timp, simplificată și unificată, a funcţionării Viului. Ea nu este un exerciţiu
intelectual, ci o încercare de prezentare într-un limbaj cât de cât accesibil a unor
achiziţii știinţifice fundamentale, care nu mai sunt nici măcar foarte noi și fără de
care înţelegerea medicală este incompletă.
BIBLIOGRAFIE
1. Arndt, M., & Hornberger, K. (2014). Testing the limits of quantum mechanical
superpositions. Nat. Phys., 10, 271–277. https://doi.org/10.1038/nphys2863
2. Davenport A.P., et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev., 68(2), 357–418. https://doi.
org/10.1124/pr.115.011833
3. Fein, Y.Y., et al. (2019). Quantum superposition of molecules beyond 25 kDa. Nature Physics,
15, 1242–1245. https://doi.org/10.1038/s41567-019-0663-9
4. Friedman, J.R., Patel, V., Chen, W., Tolpygo, S.K., & Lukens, J.E. (2000). Quantum
superposition of distinct macroscopic states. Nature, 406(6791), 43–46. https://doi.
org/10.1038/35017505
5. Hornberger, K., Gerlich, S., Haslinger, P., Nimmrichter, S., & Arndt, M. (2012). Colloquium:
Quantum interference of clusters and molecules. Rev. Mod. Phys., 84(1), 157-173.
https://doi.org/10.1103/RevModPhys.84.157
6. Lau B.W., et. al. (2017). Role of Adipokines in Cardiovascular Disease. Circ J., 81(7), 920-928.
https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-0458
7. Lee, N.S., & Daniels, L.B. (2016). Current understanding of the compensatory actions
of cardiac natriuretic peptides in cardiac failure: a clinical perspective. Cardiac Failure
Review, 2(1), 14-19. https://doi.org/10.15420/cfr.2016:4:2
8. Lihrmann, I., Tostivint, H., Bern, H., & Vaudry, H. (2013). Urotensin II Peptides, Handbook
of Biologically Active Peptides (Second Edition, pp. 957-965). https://doi.org/10.1016/
B978-0-12-385095-9.00127-5
9. Mattu, H.S., & Randeva, H.S. (2013). Role of adipokines in cardiovascular disease. The Journal
of Endocrinology, 216(1), T17-36. https://doi.org/10.1530/joe-12-0232. PMID: 23160967.
10. Nohria, A., Cusco, J.A., & Creager, M.A. (2008). Neurohormonal, renal and vascular
adjustments in heart failure. In W.S. Colucci (Ed.), Atlas of Heart Failure (4th ed., p. 106).
Current Medicine LLC.
11. Pemberton, C.J., Charles, C.J., & Richards, A.M. (2017). Cardiac Natriuretic Peptides. In
Schisler, J.C., Lang, C.H., & Willis, M.S. Endocrinology of the Heart in Health and Disease (pp.
3-39). Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803111-7.00001-4
12. Tan, C.M.J., et al. (2018). The Role of Neuropeptide Y in Cardiovascular Health and Disease,
Front Physiol., 9, 1281. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01281
13. Timmermans, P.B., Wong, P.C., Chiu, A.T., et al. (1993). Angiotensin II receptors and
angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev, 45(2), 205-251. PMID: 8372104.
14. Voors, A.A., et al. (2019). Adrenomedullin in Heart Failure: Pathophysiology and Therapeutic
Application. Eur J Heart Fail, 21(2), 163-171. https://doi.org/10.1002/ejhf.1366
Capitolul 6
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIACE (II)
MECANISMELE COMPENSATORII ALE INSUFICIENȚEI CARDIACE

Mecanismele compensatorii sunt eficiente perioade lungi, dar devenite
excesive, determină decompensarea IC. După teritoriile de desfășurare, se clasifică
în două mari categorii:
I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE (CARDIACE).
II. MECANISME COMPENSATORII PERIFERICE (EXTRACARDIACE).
I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE (CARDIACE):

A. Creșterea activităţii sistemului nervos simpatic la nivel cardiac (mecanism
discutat în Capitolul 5).
B. Dilataţia cardiacă (mecanismul diastolic).
C. Hipertrofia miocardică (mecanismul sistolic).
Primele două mecanisme acţionează atât în IC acută, cât și în cea cronică,
în timp ce al treilea este prezent numai în IC cronică.
B. Dilataţia cardiacă (mecanismul diastolic)
Este iniţiată de scăderea ejecţiei ventriculare, care se asociază obligatoriu cu

creșterea volumului telediastolic (VTD) sau a presarcinii (preS), urmată de distensia
pereţilor ventriculari. Fenomenul de dilataţie este posibil numai dacă există o
distensibilitate (complianţă) ventriculară normală. Se înţelege că atunci când,
din exteriorul miocardului, distensibilităţii i se opune o forţă (cum se întâmplă în
tamponada cardiacă), acest mecanism compensator devine imposibil.
Mecanismele intracelulare ale dilataţiei:
- Creșterea VTD → crește forţa de distensie exercitată asupra fiecărei
celule miocardice → elongaţia unităţilor contractile (proteine sarcomerice) →
crește forţa elastică acumulată în miofibrile → această forţă elastică se degajă în
sistola următoare, crescând forţa de contracţie.
Valoarea optimă maximală a fiecărei unităţi până la care se poate face
elongaţia este de 2,2 µ. Peste 2,3 µ, elongaţia nu mai este permisă de sacul
pericardic, inextensibil. Oricum, o elongaţie peste 2,3 µ ar duce și la dezorgani-
zarea legăturilor dintre actină și miozină, cu scăderea forţei de contracţie.
- În IC cronică, mecanismului anterior i se adaugă și sinteza de noi unităţi

sarcomerice, dispuse în serie, care duc la alungirea fibrelor miocardice ale peretelui
lateral ventricular (hipertrofie excentrică).
1. Efectele favorabile ale dilataţiei ventriculare:

- indiferent dacă se realizează în IC acută sau cronică, dilataţia induce
creșterea razei cavităţii ventriculare și, secundar, creșterea forţei de contracţie,
conform legii Frank-Starling;
- este cel mai rapid mecanism adaptativ, deci poate funcţiona în IC acută.
2. Efectele nefavorabile ale dilataţiei ventriculare:

• creșterea tensiunii intraparietale;
• distensia excesivă ventriculară;
• scăderea umplerii ventriculare.
• Creșterea tensiunii intraparietale

Amuzându-ne puţin de sonoritatea termenilor, putem afirma că un perete
ventricular mai destins este un perete mai întins, adică fibrele se află într-o tensiune
mai mare decât normal, ceea ce le obligă la un travaliu mai mare pentru a învinge
această tensiune și a se contracta → crește consumul de oxigen al miocardului →
coronarele trebuie să preia pentru necesităţi proprii mai mult din debitul cardiac,
care oricum este mai mic decât normal → din mecanism compensator, dilataţia
devine, în timp, mecanism consumator de oxigen, care agravează IC.
• Distensia excesivă ventriculară
Într-un ventricul dilatat, crește suprafaţa inelului atrio-ventricular →
valvele A-V nu mai pot etanșeiza perfect cavitatea ventriculară → apare insufi-
cienţa A-V (mitrală și/sau tricuspidiană) funcţională → o parte din sângele care
ar trebui eliminat în vasele mari se întoarce în atrii → scade eficienţa contracţiei
(scade suplimentar DC).
• Scăderea umplerii ventriculare prin scăderea complianţei
O dilataţie excesivă determină micșorarea umplerii ventriculare, prin
scăderea complianţei (distensibilităţii) ventriculare.
Cauzele generale ale scăderii complianţei ventriculare:
a. scăderea relaxării miocardice diastolice (prezentă de la debutul
dilataţiei ventriculare);
b. fibroza miocardică (însoţește dilataţia ventriculară mai veche);
c. factori extracardiaci (pot însoţi sau nu dilataţia ventriculară).
a. Scăderea relaxării miocardice diastolice (relaxarea incompletă). Mecanisme:

a.10 Scăderea inactivării contracţiei.
a.20 Creșterea rezistenţei la ejecţie.
a.30 Scăderea contractilităţii.
a.40 Scăderea vitezei și a gradului de umplere a patului coronarian.
a.50 Creșterea rigidităţii parietale.
a.10 Scăderea inactivării contracţiei

Ceea ce se întâmplă de fapt, în IC, este o perturbare a ciclului calciului în
celula miocardică.
Contractilitatea cardiacă este determinată de cinetica și amplitudinea
ciclului Ca2+, care, la rândul lor, depind de starea de fosforilare/defosforilare a
proteinelor „cheie” implicate în cuplarea excitaţie-contracţie, care, la rândul
său, este dependentă de kinaze și fosfataze, care, la rândul lor...
Vom intra într-o prezentare din ce în ce mai profundă, mai detaliată, a
structurilor și evenimentelor din interiorul celulei miocardice. Veţi înţelege vala-
bilitatea principiului corespondenţei:
„Ce este dedesubt e la fel cu ce este deasupra; iar ce este deasupra e la fel
cu ce este dedesubt, pentru a împlini miracolul unui singur lucru”.
Hermes Trismegistus, Corpus Hermeticum
Înainte de a intra în detalii, vă invit să accesaţi următorul link și să urmăriţi

relaxaţi videoul, fără a neglija textul.
https://news.globallandscapesforum.org/43195/fractals-nature-almost-all-things/
În explicaţiile care urmează, ne vom plasa, pe rând, pe trepte diferite de

înţelegere a aceleiași realităţi, care este acum, pentru noi, celula miocardică.
Treptele coboară din ce în ce mai mult în scala de dimensiuni, pe măsură ce
tehnologia avansează, dar principiul de funcţionare prin mecanisme corespon-
dente se păstrează, oricât de profund am pătrunde.
Cei care vom reuși să cuprindem detaliile vom fi cu un pas mai aproape
de înţelegerea fenomenelor universal valabile care unesc macroscopicul cu
microscopicul din orice organism viu și, de ce nu, macrocosmosul cu microcos-
mosul. Vom înţelege că există corespondenţe funcţionale între ierarhii diferite,
care unifică fenomenele. Cei care vom deţine aceste detalii vom fi strălucitori în
cunoaștere și, în același timp, ne vom simţi umili în faţa constatării că totul este
Lege și Regulă și că întotdeauna hazardul și haosul sunt doar aparente, atât în
sănătate, cât și în boală.
„Separă pământul de foc, subtilul de grosier, cu băgare de seamă și

cu judecată.”
Hermes Trismegistus, Corpus Hermeticum
În condiţii normale, ciclul calciului este iniţiat de potenţialul de acţiune,

care depolarizează atât membrana externă, cât și invaginările membranare
numite tubi T. Rezultatul va fi intrarea unor cantităţi mici de Ca2+ din mediul
extracelular și transportul lor până în spaţii foarte înguste (aproximativ 10 nm),
formate între membrana externă (reprezentată de tubii T) și membrana RS, care
se numesc diade. La nivelul diadelor, membrana RS este împânzită cu receptori
speciali, numiţi RyR2 (ryanodine receptors), pe care se fixează Ca2+ venit prin
tubii T (concentraţia RyR2 este maximă la nivelul diadelor). Acești receptori sunt,
de fapt, niște canale prin care Ca2+ din RS iese în citosol, în fenomenul numit
„Calciul cheamă calciul”. Este de remarcat faptul că nu există un contact direct
între calciul extern și cel din RS care se deplasează prin RyR2 spre citosol, calciul
extern având doar rolul de trigger.
Pătrunzând și mai adânc în interiorul unei diade, vom constata o structură
surprinzătoare, „în oglindă”. Prin studii de microscopie electronică și de imagistică
în super-rezoluţie, s-a demonstrat că pe versantul RS diadele nu sunt complet
pline cu RyR2 și că aceștia sunt organizaţi în clusteri și, de multe ori, în perechi.
Pe de altă parte, pe versantul tubilor T, canalele de Ca2+ voltaj-dependente sunt
așezate faţă în faţă cu RyR2 și sunt organizate tot în clusteri sau în perechi, oarecum
similar cu RyR2. Nu se cunoaște încă dacă este o corespondenţă perfectă 1:1
între un canal de Ca2+ și un RyR2, dar există o proteină care face legătura între ele
și care se numește junctofilină, JPH2. De asemenea, în diade se mai află o altă
proteină, numită BIN1 (amphiphysin 2), cu rol esenţial în dezvoltarea tubilor T.
Tubii T sunt menţinuţi structural de proteinele citoscheletale și de BIN1.
Diadele prezintă o mare plasticitate în timpul vieţii (fig. 11). Încep să
apară din perioada intrauterină, dar tubii T au la început o orientare longitu-
dinală. Receptorii RyR2 sunt prezenţi înaintea conectării cu tubii T. La adultul
sănătos, crește numărul de diade și au orientare predominant transversală. În
IC, scade numărul de tubi T și de RS, iar canalele de Ca2+ voltaj-dependente sunt
reorientate pe membrană. În hipertrofia ventriculară, apar noi diade, dar într-o
orientare longitudinală, asemănătoare celei din perioada intrauterină.
Receptorii RyR2 sunt controlaţi, la rândul lor, printr-o subunitate reglatorie,
stabilizatoare, numită calstabină.
Consecutiv descărcărilor de calciu prin RyR2, concentraţia citosolică a Ca2+
crește de aproximativ 10 ori (trece de la o concentraţie de aprox. 100 nM la
aprox. 1 µM). Această amplificare a concentraţiei calciului este descrisă drept
„scânteierea calciului”.
Ca2+ se fixează pe troponina C, inducând o rotaţie spaţială a acesteia care
antrenează și tropomiozina → dezgolirea situsului de pe actină și formarea
punţilor A-M (actină-miozină), cu scurtarea fibrei miocardice, prin consum de
ATP la nivelul miozin-ATPazei.
Fig. 11. Plasticitatea diadelor în timpul vieţii (Jones, P.P., MacQuaide, N., & Louch, W.E.
(2018). Dyadic Plasticity in Cardiomyocytes. Front. Physiol., https://doi.org/10.3389/
fphys.2018.01773)
Relaxarea este un proces activ, mare consumator de ATP.

Ca2+ este reintrodus în RS de o ATPază din membrana RS, numită SERCA2a
(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase), în paralel cu eliminarea Ca2+ intrat
prin membrana externă de o ATPază care introduce la schimb Na+, numită NCX
(Na+/Ca2+ exchanger).
Activitatea SERCA2a de a absorbi calciul în RS este reglată de phospho-
lamban (prescurtat PLB sau PLN), o proteină transmembranară a RS. Atunci
când PLB este defosforilat, se leagă de SERCA2a și îi determină scăderea funcţiei
de Ca2-ATPază, prin scăderea afinităţii sale pentru Ca2+. Din contră, când PLB este
fosforilat, nu își mai poate exercita efectul inhibitor și activitatea de pompă a

SERCA2a se reia.
Deci RyR2 sunt controlaţi prin calstabină, iar SERCA2a, prin phospholamban.
La rândul lor, calstabina și phospholambanul sunt controlate prin kinaze și
fosfataze.
În IC incipientă, scăderea debitului cardiac iniţiază o mulţime de cascade

de semnalizare, care își propun compensarea dezechilibrului cardiac și care au
fost prezentate în capitolul anterior. Aproape toate cascadele de semnalizare
intracelulare folosesc GPCR.
Să luăm, de exemplu, semnalizarea prin catecolamine.
Ligandul (o moleculă de A sau NA) se fixează pe β1R (GPCR) de pe cardio-
miocit → după semnalizarea prin proteinele G, se activează adenilat ciclaza (AC) →
crește AMPc → se activează PKA → fosforilarea multor proteine, inclusiv a celor
implicate în cuplarea excitaţie-contracţie:
- canalele de calciu voltaj-dependente (cu creșterea intrării Ca2+ în celulă);
- receptorii RyR2, cu activarea lor;
- moleculele de phospholamban, care activează funcţia de pompă a SERCA2a;
- troponina I (rolul său este de a se lega de actină, prevenind fixarea
miozinei în perioada de relaxare. În formă fosforilată, se dislocă de pe actină,
permiţând complexului troponină C-Ca2+ și tropomiozinei să execute modifică-
rile conformaţionale necesare glisării actină-miozină);
- inhibitorul protein fosfatazei 1 (în orice sistem de reglaj, atunci când
funcţionează o kinază, este inhibată fosfataza-pereche. Prin fosforilarea inhibi-
torului, fosfataza este ţinută inactivă).
Toate aceste fenomene de semnalizare sunt valabile și în condiţii normale,
dar la o altă amplitudine, mai scăzută.
Prin stimularea GPCR, orice ligand (în situaţia noastră, catecolaminele)
determină în celula miocardică amplificarea ciclului calciului și creșterea
contractilităţii și frecvenţei miocardice.
De asemenea, de peste 20 de ani, se cunoaște că stimularea GPCR cu cate-
colamine sau tratamentul cu digitalice „transmută” canalele de Na+ în canale de
Ca2+, explicându-se și prin acest mecanism acţiunea inotrop pozitivă a catecola-
minelor și digitalicelor.
Pe măsură ce IC avansează, stimularea îndelungată și excesivă a GPCR
determină modificări progresive:
- Scade numărul de tubi T. Fenomenul are multiple explicaţii, cel mai clar
dovedite fiind:
 Suprasolicitarea ventriculară, mai ales mecanismul diastolic (creșterea
preS) determină direct, prin stimularea mecanică, degradarea tubilor T.
Fig. 12. Proteinele care controlează ciclul calciului în celula miocardică (Marks, R.A. (2013).
Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics. J Clin Invest, 123(1),
46-52. https://doi.org/10.1172/JCI62834)
 Balonizarea tubilor T, care determină degradarea lor, prin autofagie.

Un studiu din 2017 asupra modificărilor histologice din IC a dovedit localizarea
filopodia fibroblaștilor și a fibrelor de colagen în lumenul tubilor T din cardiomio-
citele ventriculare. Depunerea la acest nivel a fibrelor de colagen este cea care
determină balonizarea tubilor T.
 Distrugerea sau repoziţionarea aberantă a tubilor T în afara diadelor
apare și când scade junctofilina (JPH2) sau când este fosforilată deficitar.
- Canalele de Ca2+ voltaj-dependente sunt reorientate pe membrana

externă, în afara diadelor.
- Apar alterări structurale și funcţionale ale receptorilor/canalelor RyR2.
 Scade permeabilitatea canalelor RyR2 prin ruperea calstabinei, unitatea
stabilizatoare → scade recepţionarea semnalelor trigger de la calciul extrace-
lular → scade eliberarea calciului din RS.
 Mai mulţi clusteri de RyR2 sunt deserviţi doar printr-un tub T → desin-
cronizarea descărcărilor intracitosolice de calciu.
- Apar modificări ale diadelor.
 Se poziţionează într-o orientare longitudinală, asemănătoare celei din
perioada intrauterină.
 Scade spaţiul dintre canalele de calciu și receptorii/canalele RyR2.
- Scade RS.
RS are multiple ramificaţii, membrana lui fiind contiguă cu cea a tubilor T.
Este foarte interesant faptul că RS formează diade nu numai cu tubii T (transver-
sali), ci și cu tubulii din structura benzii A. Diadele sunt identice ca dimensiuni,
organizare și funcţionare, indiferent de locul unde sunt plasate. Ele sincroni-
zează descărcările de Ca2+ în celulă.
 În IC, a fost evidenţiată degradarea crescută a RS, indusă de alterarea
funcţională a SERCA2a.
 În IC, au fost identificate porţiuni degradate din RS, alăturate unor
mitocondrii conformate patologic (în clusteri). Acest comportament a fost
confirmat experimental prin descoperirea că variaţiile citosolice ale concen
traţiei de calciu induc variaţii simultane ale calciului mitocondrial.
- Scade activitatea SERCA2a.
Aproximativ 70% din Ca2+ citosolic este absorbit de SERCA2a, 28% este
eliminat prin NCX, iar 2% este absorbit prin transport uniport mitocondrial.
 Scade sinteza SERCA2a.
 Inhibarea SERCA2a de către phospholamban, care este hiperfosforilat
prin stimularea prelungită a GPCR și hiperactivarea consecutivă a kinazelor →
Ca2+ rămâne parţial fixat pe troponina C.
 În IC timpurie, s-a dovedit o exprimare crescută compensator a
SERCA2a, pentru ca în IC avansată să scadă marcat.
- Funcţionarea inadecvată a NCX.
 Spre deosebire de IC prin suprasolicitare de postS (mecanism
sistolic), în IC diastolică, expresia ATPazei Na +/Ca 2+ (NCX –Na/Ca exchanger)
nu este modificată, ceea ce înseamnă că nu participă compensator la
reglarea concentraţiei citosolice de calciu în diastolă. În aceste condiţii,
calciul nu se mai disociază în timp normal de pe troponina C, iar relaxarea
diastolică întârzie.
 Date de ultimă oră demonstrează că o ATPază pentru Ca2+ de tip NCX
există și în membrana nucleară, prevenind acumularea excesivă a calciului în
nucleu și declanșarea apoptozei. Deficitul de ATP din hipoxia miocardică poate
induce apoptoza fibrelor și remodelarea și prin blocarea NCX nuclear.
- Crește afinitatea troponinei C pentru Ca2+ prin stimulare prelungită a
GPCR și/sau prin alterări structurale ale extremităţii -NH2 a troponinei C, unde
se fixează calciul.
- Crește afinitatea miozinei pentru actină, indiferent de activitatea
troponinei C.
- Activarea ATPazelor Ca2+-dependente.
Creșterea peste normal a concentraţiei citosolice de calciu activează
diverse ATPaze Ca2+- dependente, pe lângă cele deja menţionate, cu degradarea
crescută a ATP. În toate reacţiile de degradare a ATP se obţin cantităţi importante
de SRO (specii reactive de oxigen), cu efect citotoxic asupra celulelor miocardice.
a.20 Creșterea rezistenţei la ejecţie
Este dată de vasoconstricţia periferică → ventriculul se contractă mai lent,
pentru a putea învinge rezistenţa crescută din periferie → la sfârșitul sistolei,
tensiunea intraparietală este mai mare decât normal → relaxarea este îngreunată →
scade umplerea ventriculară.
a.30 Scăderea contractilităţii
Când fibra miocardică se scurtează deficitar (complianţa este scăzută),
forţa internă de resort elastic este mai mică → în timpul relaxării, se eliberează
o forţă mai mică → relaxarea este îngreunată.
a.40 Scăderea vitezei și a gradului de umplere a patului coronarian
Patul coronarian (capilarele) se umple în perioada imediat postsistolică,
acţionând ca un burete care se umple și care destinde peretele cardiac, favorizând
relaxarea acestuia. În IC, scade gradientul de presiune Aortă-Ventricul (prin
scăderea presiunii sanguine în aortă, datorită scăderii DC și/sau prin creșterea
VTD ventricular) → scade umplerea patului coronarian → scade relaxarea.
a.50 Creșterea rigidităţii parietale
Când sângele intră în cavitatea ventriculară, la începutul diastolei, coloana
de sânge exercită asupra peretelui o forţă care amplifică relaxarea ventriculară.
În IC cronică, dilataţia este însoţită de hipertrofia ventriculară și de fibroză →
crește rigiditatea peretelui → relaxarea de la începutul diastolei devine mult
mai dificilă.
b. Fibroza miocardică
Însoţește orice hipertrofie și scade complianţa ventriculară, prin
creșterea rigidităţii.
c. Factorii extramiocardici
Prezenţa lor nu este obligatorie, dar pot să se asocieze diastolei ven-
triculare, acţionând ca o forţă de sens opus relaxării (tamponada cardiacă,
pericardita constrictivă).
Toţi factorii amintiţi scad direct umplerea ventriculului, prin scăderea

complianţei, în dilataţia ventriculară acută și cronică.
Mai există însă și alţi factori care scad umplerea ventriculară, asociați sau
nu dilataţiei:
Scăderea gradientului de presiune atrio-ventriculară, prin:
- prezenţa unui volum sanguin rezidual crescut la sfârșitul fiecărei sistole
(stenoza aortică sau pulmonară) → scade forţa de sucţiune a ventriculilor
asupra atriilor;
- dispariţia sistolei atriale (fibrilaţia atrială);
- scăderea întoarcerii venoase la inimă (deshidratări, hemoragii, abuz
de diuretice).
Prezenţa unor obstacole mecanice sau funcţionale în calea umplerii

ventriculare:
- stenoza mitrală sau tricuspidiană;
- prezenţa în ventriculi a unor trombi sau tumori voluminoase;
- tahicardie (cauză funcţională) → scade diastola → scade
umplerea ventriculară.
C. Hipertrofia miocardică (mecanismul sistolic)
Hipertrofia miocardică este un mecanism de adaptare la creșterea

prelungită a presiunii și/sau volumului sanguin, prin care se micșorează stresul
resimţit de peretele ventricular în condiţii de suprasolicitare. Deși sunt dovezi
experimentale care afirmă că un număr mic de miocardocite pot să reintre în
ciclul celular, majoritatea celulelor cardiace se află în faza post-mitotică, deci
sunt incapabile să se dividă. Singura posibilitate de creștere a masei cardiace
este prin creșterea volumului cardiomiocitelor deja existente.
În funcţie de tipul, durata și magnitudinea suprasolicitării la care este
supus cordul, hipertrofia cardiacă a fost clasificată în ultimii ani în:
- hipertrofie fiziologică,
- hipertrofie patologică.
Această hipertrofie a cordului adult nu trebuie confundată cu creșterea de
tip hiperplastic și hipertrofic din timpul dezvoltării ontogenetice.
Cum se face diferenţa între cele două forme de hipertrofie?
1. Hipertrofia miocardică fiziologică
Se însoţește de o funcţie cardiacă normală sau chiar crescută. Apare o
creștere moderată a masei cardiace, de aproximativ 10-20%, raportată însă și la
creșterea masei corporale. Este considerată a fi o manifestare adaptativă, și nu
un factor de risc pentru IC.
Condiţii de apariţie:
- creșterea corpului;
- starea de graviditate;
- exerciţiul fizic;
- anemia;
- hipertiroidia.
Mecanisme moleculare implicate:

- factorii de creștere de tipul IGF-1 (insulin-like growth factor 1) și
TGF β acţionează pe receptorii tirozin kinazici → activarea PI3K (fosfatidil
inozitol 3 kinaza) → ... → stimularea sintezei de proteine pentru creșterea
eutrofică, adaptativă;
- creșterea influxului de Ca2+ prin canalele ionice ale membranei externe
a miocardocitului;
- creșterea concentraţiei citosolice a Ca2+ prin eliberarea din RS.
Ultimele două mecanisme sunt generate tot prin stimularea cu factori
de creștere.
2. Hipertrofia miocardică patologică

Se consideră a fi instalată atunci când se asociază cu disfuncţia cardiacă, în
diferite boli cardio-vasculare și este un mecanism generator de IC.
Se asociază cu modificările neuro-hormonale și ale mecanismelor de
control al tonusului vascular prezentate în capitolul anterior, care generează
alterări sistolo-diastolice.
De asemenea, se asociază cu toate modificările histologice ale remodelării
cardiace: apoptoza și necroza unor fibre miocardice, hiperproducţia matricei
extracelulare (fibroza). Excesul de ţesut fibros generează, el însuși, alterarea
suplimentară sistolo-diastolică, tulburări de conducere și aritmii.
Iniţial, hipertrofia este însă un mecanism compensator cronic, care
presupune sinteza de noi unităţi sarcomerice și care apare în urma suprasolicită-
rilor la care este supus ventriculul:
- suprasolicitări cronice de volum sau de presiune;
- preluarea funcţiei unor celule miocardice distruse sau alterate de către
celulele miocardice restante, care se hipertrofiază;
- scăderea primară și uniformă a contractilităţii fibrelor miocardice (echivalează

cu un efort mai mare pe care trebuie să-l efectueze fiecare fibră în parte).
Pe baza acestor tipuri de suprasolicitare, se descriu două forme majore
de hipertrofie:
• Hipertrofia primară, care este întotdeauna asociată cu scăderea primară
a contractilităţii. Noile unităţi sarcomerice sintetizate se dispun mai întâi în serie,
apoi în paralel.
• Hipertrofia secundară suprasolicitărilor de volum și/sau de presiune.
La baza fenomenului de hipertrofie stă sinteza de noi unităţi sarcomerice,
declanșată de două categorii de stimuli generali:
1. Creșterea tensiunii intraparietale.
2. Stimularea celulelor miocardice prin factori neuro-hormonali sistemici
și/sau prin molecule semnal produse local.
1. Creșterea tensiunii intraparietale se poate manifesta în sistolă sau

în diastolă.
a. Creșterea sistolică a tensiunii intraparietale se realizează prin suprasoli-
citare de presiune/rezistenţă (prin creșterea postS). Induce sinteza de noi unităţi
contractile dispuse în paralel → crește grosimea peretelui, în timp ce diametrul
cavităţii ventriculare nu este modificat → crește forţa de contracţie. Se mai
numește hipertrofie concentrică, adică presupune îngroșarea uniformă atât a
septului interventricular, cât și a peretelui liber.
b. Creșterea diastolică a tensiunii intraparietale se realizează prin supra-
solicitare de volum (prin creșterea preS). Se sintetizează noi unităţi sarcomerice,
care se dispun în serie → crește raza cavităţii ventriculare (dilataţie) → crește
forţa de contracţie. Pentru că se produce doar în pereţii liberi, se mai numește
hipertrofie excentrică.
Indiferent de tipul suprasolicitării, tensiunea intraparietală este adusă la
normal prin repartiţia sa la fibre miocardice cu volum crescut.
Concluzie: hipertrofia miocardică înseamnă creșterea volumului celulelor
miocardice și nu sinteza unor noi celule, pentru că celulele adulte se află în faza
post-mitotică, deci nu mai sunt capabile să se dividă.
2. Stimularea celulelor miocardice prin factori neuro-hormonali sistemici

sau locali
Catecolaminele, AG II, endotelina, neuropeptidul Y, urotensina 2 stimulează
celulele miocardice timp îndelungat și acţionează ca niște factori de creștere, în
faţa cărora celula miocardică, incapabilă de mitoză, se hipertrofiază.
3. Mecanismele moleculare ale hipertrofiei ventriculare
3.10 Stresul mecanic acţionează asupra unor molecule proteice meca-
nosensibile, numite calsarcine (miozenine). Acestea declanșează procesul
de mecanotransducţie, prin legarea de proteinele citoscheletale actinină și
teletonină, care ancorează miofilamentele din discurile Z → miofilamentele
sunt conectate la calcineurină → calcineurina activează factorul de transcripţie
NF-AT → activarea transcripţiei genice pentru proteinele contractile.
3.20 Stimulii umorali (neurohormoni sistemici și molecule semnal produse
local): catecolaminele, AG II, ET-1, UT2.
Acţionează pe receptori membranari de tip GPCR și prin ei se induce, în
timp, IC. Cel mai puternic inductor al hipertrofiei este considerat AG II.
Toţi acești factori generează, după semnalizarea prin GPCR, creșterea
concentraţiei citosolice de Ca2+, care determină:
- cuplarea excitaţie-contracţie;
- activarea calmodulinei → activează calcineurina → activează
factorul de transcripţie NF-AT → stimulează transcripţia genelor pentru
proteinele contractile;
- activarea cascadei MAPK (mitogen-activated protein kinases) → ... →
activarea factorului de transcripţie AP-1 → ... → sinteza de proteine contractile.
- prin factorii de transcripţie amintiţi, este activată și „citirea” genelor
pentru factorii de creștere PDGF, FGF, EGF, IGF-1, TGFβ. Toţi acești factori de
creștere acţionează autocrin și paracrin, stimulând în continuare sinteza de
proteine contractile în miocardocite, de colagen în fibroblaști (fibroză miocardică)
și angiogeneza.
Din aceste evenimente, trebuie înţeles că miocardocitele sunt supuse
timp îndelungat unei derulări succesive a două valuri de stimulare: primul, prin
factorii umorali sistemici sau locali, al doilea, prin factorii de creștere produși
chiar de celulele stimulate.
La un moment dat, celulele miocardice hiperstimulate nu mai au
suficient ATP pentru eliminarea calciului citosolic → hipercalciţia declanșează
programul apoptotic.
3.30 Declanșarea mecanismului de switch transcripţional spre programul
genic fetal
- crește sinteza izoformei fetale β a miozinei, în locul formei α, adulte;
forma fetală dezvoltă o forţă contractilă mai mică;
- α actina miocardică este înlocuită de o actină de tip muscular scheletal;
- crește transcripţia pentru peptidele natriuretice;
- se produce comutarea metabolică în cardiomiocite, de la predominanţa
β oxidării acizilor grași la predominanţa metabolizării carbohidraţilor.
3.40 Rolul inflamaţiei în hipertrofia miocardică

Mecanismele de generare a procesului inflamator au fost prezentate în
capitolul anterior.
Dovada histologică a inflamaţiei în hipertrofia miocardică este prezenţa
unui infiltrat cu macrofage, LT, fibroblaști, fibre de colagen și vase de neoformaţie.
De asemenea, au fost identificate local concentraţii crescute de IL-1β, IL-6,
TNFα, precum și ale factorilor de creștere amintiţi mai sus.
Actual, se cunoaște că IL-6 stimulează direct hipertrofia miocardică,
în timp ce TNFα induce apoptoza (mecanism prezentat, de asemenea, în
capitolul anterior).
În cordul hipertrofiat, au fost izolate atât macrofage clasic activate, de
tip 1, cât și macrofage alternativ activate, de tip 2. Prin citokinele descărcate,
primele stimulează reacţia inflamatorie locală și apariţia unui răspuns imun
celular faţă de celulele miocardice modificate excesiv. Celelalte au acţiuni anti-
inflamatorii (prin IL-10) și stimulează reparaţia tisulară, fibroza și angiogeneza
(prin EGF, FGF, TGFβ, PDGF). Nu este clar sensul de deplasare a balanţei
funcţionale între cele două tipuri de macrofage, dar s-a dovedit că absenţa lor
agravează IC.
3.50 Rolul semnalizării prin specii reactive de oxigen (SRO) – stresul oxidativ
În hipertrofia miocardică, se activează intens ciclul Krebs, în scopul furnizării
de ATP necesar pentru contracţia și relaxarea unei celule mai voluminoase și
pentru „prelucrarea” răspunsului la toţi stimulii cu care este confruntat ţesutul
cardiac. Din lanţul citocromilor mitocondriali se produc în permanenţă SRO.
De asemenea, în orice reacţie inflamatorie se activează NADPH oxidaza
și NOS2 leucocitare, dar și miocardice. Și din aceste procese rezultă cantităţi
importante de specii reactive de oxigen și azot.
În concentraţii mici sau moderate, SRO și SRN acţionează ca molecule semnal:
- stimulează o multitudine de protein kinaze, inclusiv protein kinaza C și
MAPK, cu amplificarea efectelor deja declanșate prin GPCR;
- stimulează semnalizarea indusă de AG II și NA;
- modifică structural și funcţional RyR2 → scade cuplarea excitaţie-contracţie;
- stimulează fibroblaștii;
- generează modificări structurale și funcţionale care induc apoptoza
miocardocitelor.
4. Efectele nefavorabile ale hipertrofiei miocardice

1. creșterea disproporţionată a volumului celular, raportată la suprafaţă.
Dar schimburile de oxigen și nutrienţi se fac prin suprafaţă → în timp, din cauza
schimburilor deficitare, scade producţia de ATP → scade contractilitatea;
Fig. 13. Participarea speciilor reactive în hipertrofia miocardică patologică (Sama, M.,
Fatullayev, J., Sabashnikov, A., et al. (2016). Cardiac Hypertrophy: An Introduction to
Molecular and Cellular Basis. Med Sci Monit Basic Res., 22, 75-79. https://doi.org/10.12659/
MSMBR.900437)
2. hipertrofia excesivă concentrică exercită un efect compresiv direct asupra

capilarelor → ischemie miocardică moderată → scade suplimentar contractilitatea;
3. hipertrofia celulelor miocardice nu se însoţește de o dezvoltare pro-
porţională a reţelei coronariene → în timp, apare hipoxie, cu deficit energetic
→ scade sinteza proteinelor contractile → scade eficienţa hipertrofiei, ca
mecanism compensator;
4. creșterea volumului celulei miocardice mărește distanţa dintre capilar
și centrul celulei, unde sunt localizate, de obicei, mitocondriile;
5. orice hipertrofie este însoţită de fibroză → scade complianţa ventriculară;
6. crește concentraţia de calciu citosolic → scade relaxarea fibrei
miocardice → scade complianţa;
7. excesul de calciu citosolic declanșează mecanismele apoptotice;
8. la un moment dat, derularea hipertrofiei este oprită, în timp ce
apoptoza continuă.
Concluzie:
Tranziţia de la hipertrofia compensatorie la cea patologică se face treptat,
prin mecanisme multiple, interconectate:
- stimularea genelor pentru proteinele matricei extracelulare (fibroză);
- scăderea activităţii proteinelor calciu-dependente;
- scăderea activităţii miozin ATPazei;
- tranziţia miozinei din izoforma α în izoforma β;
- disfuncţia RS și a miofibrilelor;
- scăderea densităţii capilarelor;
- stresul oxidativ;
- supraîncărcarea celulară cu calciu;
- apoptoza celulelor miocardice;
- inflamaţia miocardului, însoţită și de necroză.
II. MECANISMELE COMPENSATORII PERIFERICE (EXTRACARDIACE)
1. Redistribuţia debitului ventriculului stâng prin vasoconstricţie periferică

selectivă.
2. Creșterea desaturării hemoglobinei la nivel tisular.
3. Folosirea de către ţesuturi a unui metabolism predominant anaerob.
4. Retenţia hidrosalină.
1. Redistribuţia debitului ventriculului stâng prin vasoconstricţie periferică

selectivă
Este obţinută prin stimularea α1 adrenergică a vaselor din tubul digestiv,
splină, ficat, tegumente, ţesut adipos, musculatură și rinichi.
Avantaje:
- menţinerea unei perfuzii satisfăcătoare la nivel coronarian și miocardic,
chiar și când DC este scăzut;
- menţinerea TA și a unei presiuni normale de perfuzie a ţesuturilor.
Dezavantaje:
- Creșterea rezistenţei vasculare periferice → creșterea postS → supraso-
licitarea de presiune a VS;
- După un timp, ţesuturile cu vasoconstricţie devin hipoxice.
2. Creșterea desaturării hemoglobinei la nivel tisular

Este rezultatul creșterii extracţiei oxigenului la nivel tisular, adică diferenţa
arterio-venoasă de pO2 crește faţă de normal. La baza acestui mecanism stau:
scăderea afinităţii Hb pentru oxigen și creșterea timpului de contact al hematiilor
cu peretele capilarelor.
Scăderea afinităţii Hb pentru oxigen se explică prin:
- Creșterea producţiei intraeritrocitare de 2,3 DPG (2,3 difosfoglicerat),
prin intensificarea glicolizei, secundară hipoxiei eritrocitare. Molecula de 2,3
DPG se fixează pe lanţurile β ale globinei, cu modificarea lor conformaţio-
nală, care este urmată de scăderea afinităţii fierului pentru oxigen, la nivelul
nucleului tetrapirolic.
- Țesuturile hipoxice intensifică glicoliza, cu creșterea producţiei de acid
lactic și acidoză metabolică. Excesul de protoni stimulează direct desfacerea
oxigenului de pe Hb.
Creșterea timpului de contact al hematiilor cu capilarele apare când
acidoza metabolică reușește să inducă vasodilataţia și staza sanguină (vezi
mai jos).
3. Folosirea de către ţesuturi a unui metabolism predominant anaerob

Cu excepţia cordului și a creierului, celelalte ţesuturi vor funcţiona
predominant anaerob, economisind oxigen pentru organele vitale.
Dezavantaje:
- Acidul lactic determină acidoză metabolică sistemică → excesul de
protoni intră în celule pentru tamponare, inclusiv în celula miocardică și în
celula musculară netedă vasculară. Intrarea protonilor se face la schimb cu
ieșirea K+, deci cu apariţia hiperpotasemiei, generatoare de tulburări de ritm
și de conducere cardiacă. Pe de altă parte, protonii intraţi în celule compe
tiţionează Ca2+ în fixarea pe troponina C, astfel încât contracţia firelor musculare
cardiace și vasculare devine mai dificilă → scade contractilitatea miocardică
și apare vasodilataţia. Ambele consecinţe generează, la rândul lor, scăderea
debitului cardiac.
4. Retenţia hidrosalină
Iniţial, este un mecanism compensator, prin creșterea întoarcerii venoase
la inimă și restabilirea DC. Cu timpul, prin excesul de aldosteron și ADH, această
retenţie devine excesivă și generează hipervolemie.
Dezavantaje:
- suprasolicitarea de volum a ambilor ventriculi;
- hipervolemia generează și creșterea TA → suprasolicitare de presiune,
predominant pentru VS;
- imbibiţia pereţilor arteriali, secundară edemului → crește rigiditatea
peretelui vascular → suprasolicitare de rezistenţă suplimentară pentru VS;
- favorizează apariţia edemelor sistemice și a edemului pulmonar acut.
UN ALT FEL DE FINAL...

Aţi străbătut aproape întregul labirint al inimii. Au rămas multe lucruri
nespuse, poate unora li se va părea că au fost spuse prea multe....
Aţi cunoscut sau v-aţi reamintit foarte multe mecanisme de schimb infor-
maţional între celule, intracelular, între ioni.
Aţi înţeles că inima este mult mai mult decât o pompă aspiro-respingătoare.
Că un organism sănătos are mecanisme simple și perfecte prin care se
coerentizează toate schimburile informaţionale și că, de fapt, această coerenţă
definește starea de sănătate.
Că desincronizarea, pierderea coerenţei, este suportată doar la un nivel
foarte redus și că orice „unitate vie” încearcă, prin mecanisme de reglaj complexe,
să reinstaleze coerenţa. Dacă nu reușește, apare starea de boală, care, la un
moment dat, poate deveni ireversibilă.
În acest capitol, aţi primit exemple de funcţionare fractalică a celulei
miocardice: o structură este reglată anatomic și funcţional de alta și tot așa, la
scară din ce în ce mai mică, fenomenele se repetă, se manifestă „în oglindă”,
sunt corespondente. Ceva le unește.
Aţi aflat că ionii de calciu preiau energia potenţialului de acţiune, o amplifică
și o „trimit” tuturor structurilor din celulă, care funcţionează ca rezonatori. Astfel,
apare contracţia fibrei miocardice, apoi relaxarea. Aţi înţeles cum se modifică
aceste mecanisme în hipertrofia miocardică și în insuficienţa cardiacă.
Aţi aflat că în celula miocardică există niște spaţii speciale de schimb infor-
maţional, numite diade. Despre ele și despre alte spaţii asemănătoare aș vrea
să mai vorbim acum...
Înainte de toate, aș vrea să vă prezint un experiment.
A fost realizat în 2017, în laboratoarele de fizică ale Universităţii Sheffield,
de către David Coles și echipa lui. Câteva sute de bacterii fotosintetice au fost
plasate între două oglinzi poziţionate la mai puţin de 1 µ, adică 1000 nm. Acest
detaliu este important, pentru că lungimile de undă ale spectrului electromag-
netic (EM) în vizibil sunt 400-700 nm, deci oarecum de aceleași dimensiuni cu
spaţiul dintre oglinzile acestui experiment.
Cavitatea cu bacterii fotosintetice a fost iluminată cu lumină albă, adică o
combinaţie a tuturor culorilor din spectrul vizibil, de la 400 la 700 nm. Fotonii din
fascicul au interacţionat cu bacteriile fotosintetice, apoi a fost analizat compor-
tamentul biochimic al clorofilei bacteriene.
În plante și în aceste bacterii, un foton excită un electron dintr-o moleculă de
clorofilă, cu apariţia unui exciton. Acesta va fi transferat altei molecule de clorofilă
și tot așa, până când excitonul întâlnește un complex proteic, numit centru de
reacţie (corespunzând situsului activ din moleculele noastre enzimatice).
Reaction center
Photon Chlorophyll
molecule
Exciton
Fig. 14. Saltul excitonilor într-o moleculă de clorofilă (Jun, S. (2021). Quantum mechanics
causes genetic mutations? Scientists have some evidence, HKT,
https://inf.news/en/science/3d692cf8c777fe0208f05f8f7e1e6f5f.html)
Potrivit înţelegerii tradiţionale a fenomenelor enzimatice, ruta aleasă de

exciton pentru a ajunge la centrul de reacţie este mai mult sau mai puţin întâm-
plătoare. De asemenea, mai există și riscul ca energia excitonului, preluată de
la foton, să se piardă pe parcurs, prin alte tipuri de interacţiuni întâmplătoare.
Rezultatul experimentului i-a uluit însă pe fizicieni: toate bacteriile au
început, după un timp, să funcţioneze biochimic simultan și foarte rapid. Excitonii
ajungeau în același timp în centrul de reacţie din fiecare moleculă de clorofilă a
unei bacterii. Și nu numai atât. Acest lucru se întâmpla simultan, la toate bacteriile
folosite în experiment. Adică se manifesta un fenomen de entanglare, de intricare,
de coerenţă cuantică între bacterii și fotonii din fasciculul de lumină utilizat.
Entanglarea (intricarea) cuantică este starea a două sau mai multe
particule care se comportă la fel, devin interdependente, indiferent de distanţa
dintre ele și de tipul de acţiune la care sunt supuse. Cu o condiţie: să provină
din aceeași sursă.
La momentul anului 2017, cercetătorii deja obţinuseră intricare cuantică
pentru o pereche de fotoni aflaţi la 1200 km distanţă unul de altul.
Mai mult, toate experimentele de fizică cuantică realizate până atunci
erau posibile doar la temperaturi foarte scăzute, apropiate de 00K (zero absolut).
La temperaturi obișnuite, în organisme vii, „bruiate” permanent de agitaţie
termică, nici nu se punea problema de fenomene cuantice posibile.
În experimentul prezentat, bacteriile se comportau coerent, ca și cum
excitonul traversa clorofila ca o undă, nu ca o particulă, ca și cum putea să
exploreze simultan toate rutele posibile până la centrul de reacţie și să o aleagă
pe cea mai eficientă.
Fig. 15. Tunelarea cuantică a excitonilor (Offord, C. (2019). Quantum Biology May Help
Solve Some of Life’s Greatest Mysteries. https://www.the-scientist.com/features/
quantum-biology-may-help-solve-some-of-lifes-greatest-mysteries-65873)
Acest fenomen poartă numele de tunelare cuantică (quantum tunneling)

și înseamnă posibilitatea ca o particulă să traverseze anumite bariere energetice,
comportându-se ca o undă. Deci tunelarea cuantică nu poate fi posibilă decât
dacă admitem valabilitatea dualismului particulă-undă.
Din capitolul trecut, aţi aflat că această capacitate de tunelare cuantică
(adică de comportament dual undă-particulă) a fost descoperită încă din 2012,
pentru toţi atomii și moleculele de până la 7 kDa, pentru ca, în 2019, să se
dovedească valabilă pentru molecule de până la 126 kDa.
Acum, ca o recapitulare, este bine să urmăriţi videoul de mai jos.
https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tVmI
Dacă încercăm să stabilim o corespondenţă între „particulele” unui mediu

laser activ (despre care am vorbit în capitolul trecut) și bacteriile din experimentul
acesta, putem afirma că bacteriile se comportă asemenea amplificatorilor și
rezonatorilor din mediul laser.
Să ne întoarcem la diade și să ne reamintim organizarea lor de principiu:

sunt spaţii constituite între două membrane ale celulei miocardice:
membrana externă, a tubilor T, și membrana reticulului sarcoplasmic. Ca
două oglinzi, faţă în faţă. Pe o „oglindă” se află niște proteine, numite
canale de calciu voltaj-dependente. De obicei, așezate câte două. Pe cealaltă
„oglindă” se găsesc canalele de calciu ale RS, numite RyR2. De obicei, tot câte
două. Numai că Ryr2 nu se deschid spre diadă, ci spre citosol. Lărgimea unei
diade este de aproximativ 10 nm (după alte surse, între 12-25 nm).
Canalele de calciu și RyR2 stau tot faţă în faţă. De ce nu, tot ca niște oglinzi.
În spaţiul dintre aceste „oglinzi” nu mai sunt bacterii fotosintetice și
nici particulele clasice ale unui mediu laser activ, ci ionii de calciu. Greutatea
lor moleculară este 40 Da, mult sub 7 kDa. Sigur prezintă comportament dual
particulă-undă.
În locul fasciculului de lumină albă sau al fasciculului laser, este acum
potenţialul de acţiune, tot o stimulare electromagnetică.
Această structură celulară este identică unei diode laser, un extraordinar
amplificator de energie și transmiţător rapid de informaţie la mare distanţă.
Diadă-diodă. Ceea ce tehnologia a descoperit cu răsunet în ultimii ani, celula
folosește dintotdeauna.
Dacă aţi înţeles aceste analogii, trebuie să vă gândiţi și la răspunsurile
pentru următoarele întrebări:
Se creează oare un fenomen de tip „tunneling” al calciului, la nivelul
membranei RS, unde sunt poziţionaţi RyR2?
Oare clasicul rol de trigger al calciului pătruns în diadă corespunde, pe
o altă treaptă de cunoaștere, fenomenului de tunneling? Adică prin RyR2
pătrunde unda de calciu și ea este cea care „transmite informaţia” spre calciul
din RS?
Se creează oare un fenomen de intricare cuantică între ionii de calciu
extracelular, cei din diadă și cei din reticulul sarcoplasmic?
Lucrurile nu se opresc aici. Descoperirile ultimilor doi-trei ani vin cu
rezultate uluitoare.
Toată celula este „împânzită” de structuri asemănătoare diadelor.
Unde?
La nivel mitocondrial, în microtubuli, în caveolele RS, la nivelul localizării
receptorilor pentru IP3 (inozitol trifosfat), în membrana nucleară.
Mitocondria ocupă aproximativ 30% din volumul fibrei miocardice. Este un
organit esenţial, care trebuie să funcţioneze cuplat cu mecanismul excitaţie-contracţie.
Studiile imagistice recente au identificat o poziţionare extrem de interesantă
a mitocondriilor în celula miocardică adultă. Tubii T, RS și mitocondriile se află
juxtapuse, formând o structură funcţională înalt repetitivă, în întreaga celulă.
Oare un fractal?
Membrana RS devine oarecum contiguă cu membrana externă a mitocon-
driei și se creează niște microdomenii cu concentraţie crescută de calciu, niște
cisterne de calciu, similare diadelor. În stricta vecinătate a acestor domenii se
află porul de absorbţie a calciului în mitocondrie, numit uniporter.
Iată din nou două structuri paralele, membrana RS și membrana externă

mitocondrială, două „oglinzi” ancorate prin proteine, așa cum junctofilina și
BIN1 ancorau cei doi versanţi ai diadelor. Calciul din reticul, care este strâns
dependent de fenomenele excitaţie-contracţie, ajunge și în mitocondrie, prin
uniporterul care „se alimentează” din microdomeniile membranei mitocon-
driale. Fără calciu nu se poate desfășura ciclul Krebs. Dar, dacă e prea mult, se
declanșează apoptoza, prin mecanism mitocondrial.
Pentru a se evita dezechilibrele, se realizează un reglaj foarte fin al con-
centraţiei de calciu din mitocondrii, executat de SRO produse permanent în
mitocondrii, în cantităţi mici.
Pentru a vedea că niciun fenomen nu este singular, la ora actuală se vorbește
despre mecanismul „SRO cheamă SRO”, la fel cum „calciul cheamă calciul”.
Există autori care susţin experimental că „pulsaţiile” concentraţiilor de calciu
din mitocondrii sunt sincrone cu cele ale concentraţiilor de calciu citosolic.
Fig. 16. Semnalizarea prin calciu, în miocardocitul normal și în insuficienţa cardiacă (Marks,
R.A. (2013). Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics. J Clin
Invest, 123(1), 46-52. https://doi.org/10.1172/JCI62834)
Alte microdomenii de calciu care acţionează similar diadelor și spaţiilor
RS-mitocondrie sunt spaţiile dintre microtubuli și membrana RS, unde se află
receptorii pentru inozitol trifosfat.
Și sunt multe alte microdomenii de calciu care funcţionează similar sau
asemănător diadelor.
Imaginaţi-vă că în toate aceste microdomenii, localizate foarte diferit în celulă,
ionii de calciu funcţionează coerent, în intricare cuantică. Funcţionează simultan
dual, particulă-undă, supunându-se necesităţilor celulare. Numai că acum nu mai
vorbim despre unde luminoase, ci despre „unde de calciu”. Din aceste diode laser
naturale se amplifică energia și transmiterea informaţiei biologice. Aceasta se
întâmplă în condiţii de funcţionare normală a celulei cardiace.
Perturbarea la un singur nivel declanșează, automat, modificări patologice
în toate situsurile conexe intracelulare.
Și sunt o mulţime de conexiuni...
Recent, s-au descoperit legături materiale de tip nanotunele între
mitocondrii. Nu este nevoie să se deplaseze una spre alta, așa cum s-a considerat
până acum. Schimbă informaţie prin aceste nanotunele, pe care unii autori le
consideră sisteme de ghidaj de undă. Schimbă și materie, pentru că toată celula
are nevoie de ATP.
Aceste nanotunele unesc mitocondriile și cu microtubulii și, prin ei, cu
tot restul celulei. De asemenea, se discută și despre o comunicare directă între
mitocondrie și nucleu, tot prin aceste nanostructuri.
Iată deci că tot ceea ce se întrezărea la sfârșitul capitolului anterior ca o
ipoteză frumoasă de funcţionare coerentă a celulei miocardice, asigurată prin
câmpuri de unde care interferează, se concretizează prin dovedirea existenţei
materiale a unor nanostructuri specializate în schimb informaţional. Probabil că
insuficienţa cardiacă debutează prin perturbări instalate la acest nivel...
Trăim vremea în care nu se mai poate înţelege realitatea doar separat,
prin medicină, fizică, chimie, biologie, matematică sau filosofie. Cunoștinţele
sunt permanent interconectate și foarte dinamice. Abordarea știinţifică este,
obligatoriu, multidisciplinară. Într-o perioadă în care descoperirile din fizică și
biologie au ajuns atât de departe, înţelegerea corectă a fenomenelor fiziologice
sau fiziopatologice, fără integrarea acestor descoperiri, este imposibilă.
Toată această lucrare este o încercare de a deschide un nou orizont
acelora care au vocaţia intelectuală a unui Alt Fel de Cunoaștere... Motivaţia
mea ascunsă este că veţi fi, de fapt, toţi.
BIBLIOGRAFIE
1. Arsenescu, G., Sabau, M., Rosca, G., Rosca, S., & Avrigeanu, V. (1978). The role of increased
Ca2+ inﬂux as a possible additional adaptive mechanism in experimental left ventricular
hypertrophy. Physiologie, 15, 157–160. PMID:152441.
2. Baddeley, D., Jayasinghe, I.D., Lam, L., Rossberger, S., Cannell, M.B., & Soeller, C. (2009).
Optical single-channel resolution imaging of the ryanodine receptor distribution in rat
cardiac myocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 106, 22275–22280. https://doi.org/10.1073/
pnas.0908971106
3. Cabra, V., Murayama, T., & Samso, M. (2016). Ultrastructural analysis of self-associated
RyR2s. Biophys. J., 110, 2651–2662. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2016.05.013
4. Crossman, D.J., Shen, X., Jullig, M., Munro, M., Hou, Y., Middleditch, M., et al. (2017).
Increased collagen within the transverse tubules in human heart failure. Cardiovasc. Res.,
113, 879–891.https://doi.org/10.1093/cvr/cvx055
5. De la Fuente, S., & Sheu, S. (2019). SR-mitochondria communication in adult cardiomyocytes:
a close relationship where the Ca2+ has a lot to say. Arch Biochem Biophys, 663, 259–268.
https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.01.026
6. Dixon, R.E., Yuan, C., Cheng, E.P., Navedo, M.F., & Santana, L.F. (2012). Ca2+ signaling ampli-
fication by oligomerization of L-type Cav1.2 channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109(5),
1749–1754. https://doi.org/10.1073/pnas.1116731109
7. Fill, M., & Copello, J.A. (2002). Ryanodine receptor calcium release channels. Physiol.
Rev., 82(4), 893-922. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2002
8. Hayashi, T., Martone, M.E., Yu, Z., Thor, A., Doi, M., Holst, M.J., et al. (2009). Three-
dimensional electron microscopy reveals new details of membrane systems for Ca2+ signaling
in the heart. J. Cell Sci., 122, 1005–1013. https://doi.org/10.1242/jcs.028175
9. Jayasinghe, I., Clowsley, A.H., Lin, R., Lutz, T., Harrison, C., Green, E., et al. (2018). True
molecular scale visualization of variable clustering properties of ryanodine receptors. Cell
Rep., 22, 557–567. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.045
10. Jones, P.P., MacQuaide, N., & Louch, W.E. (2018). Dyadic Plasticity in Cardiomyocytes. Front.
Physiol., 9, 1773. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01773
11. Jun, S., Quantum mechanics causes genetic mutations? Scientists have some evidence,
2021-08-30, HKT, https://inf.news/en/science/3d692cf8c777fe0208f05f8f7e1e6f5f.html
12. Ke, H.Y., Yang, H.S., Francis, A.J., Collins, T.P., Surendran, H., Alvarez-Laviada, A., et al. (2019).
Changes in cellular Ca2+ and Na+ regulation during the progression towards heart failure in
the guinea pig. J. Physiol. [Online ahead of print.] https://doi.org/10.1113/JP277038
13. Kolstad, T.R., van den Brink, J., MacQuaide, N., Lunde, P.K., Frisk, M., Aronsen, J.M., et al.
(2018). Ryanodine receptor dispersion disrupts Ca2+ release in failing cardiac myocytes.
eLife 7: e39427. https://doi.org/10.7554/eLife.39427
14. Lavorato, M., et al. (2017). Increased mitochondrial nanotunneling activity, induced by calcium
imbalance, affects intermitochondrial matrix exchanges. Proceedings of the National Academy
of Sciences, 114(5), E849-E858. https://doi.org/10.1073/pnas.1617788113
15. Lyon, C.L., Zanella, F., Omens, J.H., & Sheikh, F. (2015). Mechanotransduction in cardiac hypertrophy
and failure. Circ. Res., 116(8), 1462-1476. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.304937
16. Marks, R.A. (2013). Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics.
J Clin Invest, 123(1), 46-52. https://doi.org/10.1172/JCI62834.
17. Meissner, G. (2004). Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor ion channel. Cell.
Calcium, 35(6), 621-628. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2004.01.015
18. Nagai, T., & Di Lisa, F. (2001). Beat-to-beat oscillations of mithocondrial [Ca2+] in cardiac
cells. The EMBO Journal, 20, 4998-5007. https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.4998
19. Offord, C. (2019). Quantum Biology May Help Solve Some of Life’s Greatest Mysteries. The Scientist.
https://www.the-scientist.com/features/quantum-biology-may-help-solve-some-of-lifes-greatest-
mysteries-65873
20. Oldﬁeld, C.J., Duhamel, T.A., & Dhalla, N.S. (2020). Mechanisms for the transition from
physiological to pathological cardiac hypertrophy. Can. J. Physiol. Pharmacol., 98, 74–84.
https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0566
21. Reynolds, J.O., Quick, A.P., Wang, Q., Beavers, D.L., Philippen, L.E., Showell, J., et al. (2016).
Junctophilin-2 gene therapy rescues heart failure by normalizing RyR2-mediated Ca2+
release. Int. J. Cardiol., 225, 371–380. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.10.021
22. Robert, V., et al. (2001). Beat-to-beat oscillations of mitochondrial [Ca2+] in cardiac cells.
The EMBO Journal, 20(17), 4998-5007. https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.4998
23. Roderick, H.L., Berridge, M.J., & Bootman, M.D. (2003). Calcium-induced calcium
release. Curr. Biol., 13(11), R425. https://doi.org/10.1016/s0960-9822(03)00358-0
24. Samak, M. (2016). Cardiac Hypertrophy: An Introduction to Molecular and Cellular Basis.
Med Sci Monit Basic Res., 22, 75–79. https://doi.org/10.12659/MSMBR.900437
25. Sobie, E.A., Guatimosim, S., Gomez-Viquez, L., Song, L.S., Hartmann, H., Saleet, J.M., et
al. (2006). The Ca2+ leak paradox and rogue ryanodine receptors: SR Ca2+ efflux theory
and practice. Prog. Biophys. Mol. Biol., 90(1-3), 172–185. https://doi.org/10.1016/j.
pbiomolbio.2005.06.010
FICATUL
ÎNTRE PUTEREA LUI PROMETEU
ȘI CIOCUL DE VULTUR AL FIBROZEI
Capitolul 7
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI HEPATICE (I)
Insuficienţa hepatică presupune scăderea globală a funcţiei hepatice,

secundară unor tipuri variate de afecţiuni hepatice, cel mai frecvent cronice,
și care este urmarea alterării severe a principalelor tipuri de celule hepatice:
hepatocite, celule conjunctive și celule endoteliale.
În insuficienţa hepatică (IH), se individualizează două mari sindroame
fiziopatologice:
I. Sindromul de insuficienţă hepato-celulară (decompensarea parenchima-
toasă), care caracterizează atât IH acută, cât și IH cronică.
II. Sindromul de hipertensiune portală (HTP – decompensarea vasculară), care
apare cel mai frecvent în IH cronică. Doar foarte rar se întâlnește în condiţii acute,
atunci când nu este obligatoriu să fie însoţită de decompensare parenchimatoasă.
I. SINDROMUL DE INSUFICIENȚĂ HEPATO-CELULARĂ

Include totalitatea consecinţelor clinice și fiziopatologice ale scăderii importante
a masei hepatocitare. După instalare și evoluţie, are o formă acută și una cronică.
Etiologie:
1. Insuficienţa hepato-celulară acută:
- formele fulminante de hepatită acută virală (virus hepatitic A, B, E, cito-
megalovirus, virus Epstein-Barr, virus herpetic etc.) sau bacteriană (sepsis);
- formele grave de intoxicaţii care generează necroză toxică hepatică
(medicamente, etanol, tetraclorură de carbon, pesticide, toxine din ciuperci etc.);
- formele severe de hipoxie/anoxie hepatică din cadrul stărilor de șoc,
eventual însoţite și de coagulare intravasculară diseminată (CID);
- sindromul Budd-Chiari acut (obstrucţia trombotică sau de alte cauze a cel
puţin două vene hepatice mari);
- hepatite acute autoimune;
- infiltrarea ficatului cu celule maligne (limfomul hepatic, metastaze voluminoase).
În toate aceste situaţii, numărul de hepatocite scade brutal, în timp scurt.
2. Insuficienţa hepato-celulară cronică:
- ciroza hepatică;
- tumori maligne hepatice primitive sau secundare;
- limfoame maligne cu prindere hepatică;

- ciroza cardiacă.
CIROZA HEPATICĂ
Este prototipul afecţiunilor generatoare de insuficienţă hepato-celulară cronică.
Ciroza hepatică (CH) presupune dezorganizarea ţesutului hepatic, cu
distrugerea hepatocitelor prin necroză parcelară sau difuză, secundară unui
proces inflamator cronic imposibil de controlat și care determină formarea de
septuri conjunctive intrahepatice, apariţia unor focare de regenerare cu aspect
nodular și tulburări de circulaţie intrahepatică.
Etiologie:
- hepatite cu virusuri hepatitice nonA, citomegalovirus, virus Epstein-Barr etc.;
- agresiunea etanolică cronică;
- agresiunea chimică (medicamente, toxice hepatice);
- inflamaţia cronică autoimună din ciroza biliară primitivă (colangita
cronică obstructivă);
- staza venoasă cronică din insuficienţa cardiacă dreaptă (ciroza cardiacă);
- steatoza hepatică gravă din sindroamele de malnutriţie (ciroza nutriţională);
- tezaurismozele hepatice (tulburări metabolice, frecvent cu caracter
genetic, în care diferiţi compuși metabolici se depun aberant în ţesutul hepatic
și generează inflamaţie cronică).
Fiziopatologia cirozei hepatice (mecanismul general)
Ficatul este format din celule parenchimatoase (hepatocitele, care constituie

aprox. 70% din celularitatea ficatului) și non-parenchimatoase.
Trei dintre tipurile de celule non-parenchimatoase sunt dispuse în peretele
sinusoidelor hepatice: celulele endoteliale sinusoidale, celulele Kupffer (macrofagele
rezidente hepatice) și celulele hepatice stelate.
În afara lor, mai există colangiocitele intrahepatice, celulele stem progeni-
toare (numite și celule ovale), fibroblaștii și o populaţie limfocitară locală.
Înainte de prezentarea mecanismelor propriu-zise, este esenţială înţelegerea
funcţională a structurii lobulului hepatic. Ramurile venoase portale se unesc la
periferia lobulului cu ramuri ale arterei hepatice, luând naștere o reţea arterio-venoasă
perilobulară. Din această reţea se desprind capilarele sinusoide, cu dispoziţie radiară,
înspre vena centrolobulară. Circulaţia sângelui se face dinspre periferia lobulului
spre vena centrolobulară. Hepatocitele sunt așezate în cordoane, în jurul capilarelor
sinusoide. Acestea din urmă fac deci legătura între reţeaua arterio-venoasă perilo-
bulară și vena centrolobulară, care se varsă într-o venă hepatică. Hepatocitele au un
pol vascular, orientat spre capilarele sinusoide și pereţi laterali. Între pereţii laterali ai
hepatocitelor se constituie spaţii înguste, în care se varsă bila și care, la început, nu
au pereţi proprii (hemispaţiul de la un hepatocit se unește cu hemispaţiul hepatoci-
tului vecin, creându-se o structură canaliculară fără pereţi proprii). Ele converg spre
periferia lobulului, vărsându-se în canalicule intralobulare cu pereţi proprii (colangiola).
Colangiolele mai multor lobuli învecinaţi converg într-un canalicul biliar perilobular.
Acesta formează triada hepatică din spaţiul port, alături de ramura venei porte și
ramura arterială. Deci circulaţia bilei se face invers circulaţiei sângelui.
Fig. 1. Secţiune prin lobulul hepatic, cu diagrama funcţională a fluxurilor biliar și sanguin
(Moore, K.L., Agur, A.M.R., & Dalley, A.F. (2013). Clinically Oriented Anatomy (7th ed.).
Wolters Kluwer)
Factorul etiologic declanșează o reacţie inflamatorie cronică, elaborată pe

modelul clasic și care implică toate tipurile celulare hepatice parenchima-
toase și non-parenchimatoase. Acestor celule li se adaugă leucocitele sanguine
(neutrofile, monocite, limfocite), atrase în ţesutul hepatic inflamat de diverse
molecule semnal cu rol chemotactic.
Fenomenul inflamator declanșat de acţiunea repetitivă a agentului
cauzal se autoîntreţine, prin descărcarea cronică de mediatori inflamatori,
citokine și factori de creștere (TGFβ, FGF). Factorii de creștere și transformare
fibroblastică stimulează activitatea fibroblaștilor și celulelor hepatice stelate →
crește producţia de colagen → fibroză interstiţială hepatică și apariţia unor
septuri conjunctive.
Pe de altă parte, din hepatocitele distruse prin apoptoză sau necroză se
eliberează HGF (factorul de creștere hepatocitar), care stimulează regenerarea
hepatocitară, cu apariţia unor focare nodulare de regenerare.
Procesele paralele de proliferare fibroblastică și de regenerare hepato-
citară anarhică determină dezorganizarea arhitectonicii hepatice și scăderea
progresivă a numărului de hepatocite.
Mecanismele fiziopatologice detaliate ale cirozei hepatice:
1. Transmiterea intercelulară a informaţiei, în condiţii normale și în CH

Fibroza (lipsită de manifestări clinice) precede ciroza și este procesul
patologic esenţial comun tuturor bolilor cronice hepatice care evoluează spre
ciroză. De aceea, mecanismul fibrozei trebuie înţeles în toată complexitatea
schimbului intercelular de informaţie care îl generează. La acest schimb
participă celulele hepatice stelate, celulele endoteliale sinusoidale, celulele
Kupffer și hepatocitele.
Celulele hepatice stelate (CHS)
Sunt cunoscute și sub numele de lipocite (depozitele de grăsimi ale
ficatului), celule Ito sau celule bogate în vitamina A.
Sunt localizate în spaţiile Disse (spaţii perisinusoidale), care se constituie
între peretele unei venule sinusoidale și peretele cordoanelor de hepatocite.
Funcţia lor principală este stocarea retinoizilor, în principal a vitaminei A.
CHS stimulate prin PDGF, TGFβ, TNFα, IL-1β rezultate din inflamaţia
hepatică tranziţionează din forma latentă în forma activată, care le permite
multiple posibilităţi de evoluţie:
- devin precursori ai noilor hepatocite;
- proliferează și apoi migrează, ca și CHS;
- se transformă în miofibroblaști care secretă colagen și alte componente
ale matricei extracelulare, cu generarea fibrozei. Această transformare în
miofibroblaști este indusă și de deficitul prelungit de vitamina A.
Celulele endoteliale sinusoidale (CES)
Au particularitatea de a fi fenestrate, adică prezintă spaţii cu dimensiuni
de 150-175 nm care acţionează ca un filtru pentru apă, electroliţi și particule. Au
o capacitate crescută de endocitare.
Fenestraţiile se pierd în alcoolismul cronic și în CH (defenestrare) și apare
o membrană bazală continuă, care face foarte dificilă intrarea nutrienţilor în
hepatocite. Membrana bazală nou apărută este rezultatul sintezei de colagen
din celulele hepatice stelate care s-au transformat în miofibroblaști.
Celulele endoteliale sinusoidale au un comportament dual foarte interesant:
- când sunt activate în procesul inflamator cronic, secretă IL-33 care
activează CHS, cu stimularea fibrozei;
- când sunt stimulate doar de VEGF, încep să secrete NO, care induce
reversia miofibroblaștilor în CHS.
Celulele Kupffer (CKf)
Sunt macrofage care aparţin SRE și sunt localizate printre celulele
endoteliale sinusoidale.
Sunt activate frecvent prin virusuri, alcool, lipopolizaharide bacteriene,
dieta grasă, depuneri de fier etc. Rezultatul activării este producţia de mediatori
inflamatori care distrug atât agentul etiologic, cât și hepatocitele. În infecţii, au
rol de APC. Lor li se adaugă monocitele și neutrofilele sanguine care sunt atrase
în ficat, unde se activează.
CKf sintetizează citokine, în primul rând TGFβ (cel mai puternic inductor al
fibrozei), care activează CHS, cu apariţia fibrozei. IL-6 și IL-1β induc proliferarea
colangiocitelor, cu apariţia unei reacţii ductulare.
Fagocitează corpii apoptotici și produc liganzi ai morţii celulare, de tipul Fas L
și TNFα, care se fixează pe receptorii tanatogeni Fas și TNFR și induc apoptoza în
celulele care prezintă acești receptori.
Pot sintetiza și tromboxan A2, care stimulează apariţia microtrombilor și
generează creșterea tensiunii portale.
Hepatocitele
Sunt ţintele principale ale virusurilor, metaboliţilor etanolului, acizilor biliari
și mediatorilor descărcaţi în inflamaţia care precede și/sau se asociază cu CH.
În CH, evoluează fie spre necroză/apoptoză, fie spre regenerare.
Când sunt puternic „avariate”și hipoxice, secretă SRO și TGFβ, care
stimulează CHS să se transforme în miofibroblaști și să secrete colagen.
Controlează producţia matricei extracelulare, prin secreţia unui conţinut
mare de metalloproteinaze, dar și de inhibitori ai acestora.
Dacă această comunicare intercelulară hepatică s-a considerat mult timp

a se realiza doar prin molecule izolate de peptide, hormoni și citokine, în ultimii
ani s-a dovedit și comunicarea prin veziculele extracelulare (VE), care sunt
particule iniţial atașate membranei externe și apoi eliberate în mediu. Marea

noutate a mecanismului este transferarea conţinutului vezicular de proteine și
fragmente de ADN și ARN.
Se cunosc trei tipuri de VE: exozomii, microveziculele (microparticulele) și
corpii apoptotici.
Exozomii sunt VE de cele mai mici dimensiuni (în jur de 100 nm) și se
formează în reţeaua reticulului endoplasmic, fuzionând apoi cu membrana
externă și rămânând atașaţi feţei externe a acesteia, de unde se desprind, în
anumite condiţii.
Microveziculele (0,1-1 µ) se formează prin fenomenele de „înmugurire” și
fisiune ale membranei externe. La fel ca și exozomii, conţin proteine, ADN și ARN
și sunt eliberate de către o celulă „donor” și preluate de o celulă „acceptor”.
Corpii apoptotici (1-4 µ) sunt descărcaţi de celulele apoptotice pe membrana
externă, prin participarea citoscheletului, care orientează diferite fragmente
structurale în acest tip de microvezicule. Corpii apoptotici sunt preluaţi de
macrofage și endocitaţi, împreună cu întreaga celulă apoptotică.
Comunicarea intercelulară prin VE se face, de fapt, prin exozomi și microve-
zicule, fenomenul având o importanţă deosebită în dezvoltarea și extinderea unei
boli. Fenomenul se realizează și în condiţii fiziologice, asigurând și conexiunile
funcţionale dintre organe, la distanţă.
Fig. 2. Comunicarea intercelulară prin veziculele extracelulare (Sato, K., et al. (2019). Intercellular
Communication between Hepatic Cells in Liver Diseases. Int J Mol Sci., 20(9), 2180. https://doi.
org/10.3390/ijms20092180)
Exemple:
- În ficat, numărul cel mai mare de VE este secretat de hepatocite și,
prin această modalitate, transmit informaţie către CHS, celulele endoteliale și
macrofagele Kupffer. În cazul CH, fenomenul asigură perpetuarea procesului
inflamator, fibrozei și angiogenezei.
- Injectarea experimentală de VE în vena codală a șoarecilor a fost urmată
de distribuirea VE în ficat, splină, intestin, plămâni, pancreas și rinichi.
- Ficatul și intestinul se coordonează reciproc în procesele de circulaţie
enterohepatică și metabolizare a acizilor biliari, prin secreţia și absorbţia pe
receptorii celulari a VE conţinătoare de acizi biliari.
- Microbiota intestinală influenţează funcţia ficatului prin secreţia de VE
cu compuși bacterieni care se fixează pe receptorii celulelor parenchimatoase și
non-parenchimatoase hepatice.
Fig. 3. Comunicarea dintre diferitele tipuri de celulele hepatice prin vezicule extracelu-
lare, HPC – celule stem hepatice; EV – vezicule extracelulare; LSEC – celule endoteliale
sinusoidale hepatice (Sato, K., et al. (2019). Intercellular Communication between Hepatic Cells
in Liver Diseases. Int J Mol Sci., 20(9), 2180. https://doi.org/10.3390/ijms20092180)
Noutatea fundamentală a acestui mecanism de transfer informaţional

între celule și organe este faptul că se pot transfera paracrin sau la distanţă
(chiar între organe) fragmente de ADN și ARN. Dacă, în condiţii normale, acest
transfer „coerentizează” celulele și organele, în cazul unui proces patologic,
boala se extinde rapid de la un donor afectat la o celulă primitoare sănătoasă.
În consecinţă, VE au devenit ţinte terapeutice foarte importante.
2. Transmiterea intracelulară a informaţiei, în condiţii normale și în CH

Toţi hormonii și neurotransmiţătorii folosesc receptori cuplaţi cu
proteinele G (GPCR).
V-aţi pus vreodată întrebarea: cum „știe” o celulă care este ligandul
fixat pe membrana ei, dacă o mulţime de liganzi diferiţi folosesc același tip de
receptori celulari?
CUM FACE HEPATOCITUL DISTINCȚIE ÎNTRE ACESTE SEMNALE?
Răspuns: prin oscilaţii și unde de calciu.
Diferenţa dintre oscilaţie și undă o puteţi înţelege foarte ușor urmărind
videourile indicate mai jos. De asemenea, puteţi vizualiza ceea ce denumeam în
capitolul anterior „scânteierea” calciului, fenomenul fiind valabil pentru orice tip
de celulă care semnalizează intracelular prin ioni de calciu.
https://www.youtube.com/watch?v=yVkdfJ9PkRQ
https://www.youtube.com/watch?v=JsIgubUjTck
https://www.youtube.com/watch?v=7LyZkNeyw9s
https://www.youtube.com/watch?v=W6jUhUNlrFc
Făcând apel la informaţia clasică, ne reamintim că foarte multe dintre

funcţiile ficatului sunt controlate de Ca2+, ca și în celula miocardică:
- producţia de glucoză și glicogen;
- secreţia biliară (deplasarea veziculelor, exocitoza canaliculară, permeabi-
litatea joncţiunilor dintre colangiocite, contracţia canaliculară);
- reglarea creșterii celulare;
- diviziunea celulară;
- apoptoza;
- necroza.
Deci calciul are un rol fundamental în controlul funcţiilor celulare.
Ce „strategii” utilizează hepatocitul normal pentru a exercita controlul
prin calciu?
Cum „controlează” acest mecanism de control?
Concentraţiile de calciu sunt menţinute scăzute în citosol (100-200 nM),
în condiţiile în care în celelalte două compartimente cu care calciul citosolic
comunică, mediul extracelular și reticulul endoplasmic, concentraţiile sunt mult
mai ridicate (1-2 mM, respectiv 0,5 mM).
Aflându-se între aceste două compartimente foarte bogate în calciu,
citosolul înregistrează permanent variaţii rapide ale concentraţiei calciului prin
transferul unor mici cantităţi din mediul extracelular sau din RE. Aceste variaţii
sunt induse de hormoni și de neurotransmiţători, prin stimularea GPCR, și sunt
descrise drept semnale de calciu.
Semnalele de calciu sunt înregistrate în întregul organism, de la compo-
nentele subcelulare până la organe și sisteme, și sunt foarte bine organizate
spaţio-temporal.
În hepatocitele stimulate prin clase variate de liganzi fixaţi pe GPCR, la
fel ca în cazul tuturor celorlalte celule neexcitabile din organism, calea pre-
dominantă de creștere a calciului citosolic este activarea sistemului inozitol
trifosfatului (IP3).
IP3 constituit pe calea GPCR → proteine G → PLC → PIP2 este fixat pe
receptori (IP3R) de pe membrana RE care sunt, de fapt, canale prin care calciul
este eliberat în citosol.
S-a demonstrat experimental că stimularea hormonală a hepatocitelor
generează semnale de calciu sub forma unor oscilaţii, cu o perioadă de la câteva
secunde la câteva minute. Fiecare oscilaţie a calciului este organizată spaţial:
mai întâi crește local, apoi se propagă în întreaga celulă, ca o undă, cu o viteză
de 10-20 µ/sec.
În subcapitolul anterior, am văzut cum diferitele tipuri de celule hepatice
comunică indirect, prin mediatorii și VE descărcate, care se fixează pe receptori
și declanșează semnale de transducţie intracelulară. Toate aceste semnale sunt
„traduse” în celulă prin unde de calciu, care se propagă nu numai intracelular,
ci și intercelular, prin joncţiunile gap.
Fig. 4. Semnalele de calciu transmise intrahepatocitar (Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical
organization of calcium signals in hepatocytes: from experiments to models. Biochimica et
Biophysica Acta, 1498, 134-152. https://doi.org/10.1016/S0167-4889(00)00090-2)
Trebuie deci înţeles că, după fixarea unui ligand pe un receptor celular
hepatic, „mesajul” acelui ligand este tradus în celulă într-un limbaj universal:
oscilaţii și unde de calciu.
Oscilaţiile și undele de calciu intra- și intercelulare depind strâns de

proprietăţile receptorilor pentru inozitol trifosfat, IP3R, consideraţi canalele
eliberatoare de calciu. Prin tehnici speciale de înregistrare, au fost detectate
variaţii foarte discrete ale calciului citosolic. Astfel, semnalele date de creșterile
concentraţiei citosolice determinate de un singur canal IP3R au fost numite „Ca2+
blip”, iar cele provenite de la un mic grup de canale au fost numite „Ca2+ puff”.
IP3R este un heterotetramer, deci conţine patru unităţi receptoare
pentru calciu.
Funcţionarea canalelor IP3R este esenţială, deci este supusă unor mecanisme
stricte de reglaj prin:
- concentraţia de Ca2+ citosolic. Starea deschis-închis a unităţilor IP3R depinde
de această concentraţie. IP3R se deschid atunci când scade concentraţia calciului,
prin activarea SERCA și reintroducerea sa în RE și se închid în situaţii opuse.
- particularităţile de difuziune a calciului în citosol;
- sinteza, metabolizarea și deplasarea intracelulară a IP3R;
- activitatea multor kinaze intracelulare care fosforilează și, secundar,
deschid IP3R.
Care sunt particularităţile oscilaţiilor și undelor de calciu în hepatocite?
• Oscilaţiile
Sunt generate prin funcţionarea IP3 și SERCA.
Aceste oscilaţii sunt de două tipuri: vârfuri ascuţite și oscilaţii sinusoidale.
a. În majoritatea cazurilor, oscilaţiile calciului iau forma unor vârfuri
ascuţite, repetitive, precedate de o ușoară creștere a calciului citosolic, de tip
„pace-maker-like”. Aceste creșteri periodice ale concentraţiei calciului de la
0,1 µmol la 1 µmol au fost observate ca răspuns la stimulările hepatocitelor cu
hormoni (NA, A, ADH etc.) și corespund unor concentraţii citosolice mici de IP3
(varianta A din grafic).
În funcţie de tipul și de concentraţia liganzilor membranari, perioada osci-
laţiilor variază de la câteva zeci de secunde la câteva minute.
Proprietatea generală a acestor oscilaţii este că frecvenţa lor crește pro-
porţional cu nivelul de stimulare exercitat de liganzi pe membrana externă,
fenomenul numindu-se „frequency-encoding” (nivelul stimulului extern este
„codificat” în frecvenţa oscilaţiilor calciului).
b. În anumite situaţii, stimularea prin liganzi generează oscilaţiile concen-
traţiei calciului citosolic sub forma unor fluctuaţii mici și simetrice, apărute pe
fondul unui nivel bazal crescut de calciu. Poartă numele de oscilaţii sinusoidale
și au la bază concentraţii moderate de IP3 (varianta B din grafic).
Sistematizând observaţiile experimentale, trebuie reţinut că particularită-
ţile oscilaţiilor calciului citosolic în hepatocite depind de:
- nivelul de stimulare externă (prin liganzi);
- concentraţiile citosolice de IP3;
Fig. 5. Oscilaţiile calciului într-un hepatocit izolat (Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical
organization of calcium signals in hepatocytes: from experiments to models. Biochimica et
Biophysica Acta, 1498, 134-152. https://doi.org/10.1016/S0167-4889(00)00090-2)
- tipul ligandului – generează un anumit tipar al pantei descendente;

- nivelul de calciu extracelular (adică rata influxului calciului în celulă influen-
ţează direct proporţional frecvenţa oscilaţiilor);
- nivelul calciului din depozite controlează intrarea calciului din afara hepa-
tocitului. Un nivel scăzut în depozite stimulează intrarea calciului extracelular,
fenomen numit intrare capacitivă;
- mitocondria modulează atât oscilaţiile, cât și undele de calciu. Membrana
externă mitocondrială este foarte strâns atașată, este contiguă cu reticulul endo
plasmic. Preluarea calciului în mitocondrie se face printr-un por (uniporter), iar
eliminarea, prin Na+/Ca2+ exchanger (NCX) și prin porul de tranziţie mitocondrial,
care este un canal de mare conductanţă pentru calciu. Acest schimb se face în
funcţie de necesităţile biochimice mitocondriale (fără calciu, nu poate funcţiona
ciclul Krebs, dar cu prea mult calciu se declanșează apoptoza). Concentraţiile de
calciu care intră și ies din mitocondrie în condiţii normale sunt însă foarte mici,
comparativ cu calciul furnizat de RE, astfel încât pot exercita doar rol modulator
asupra nivelului citosolic general de calciu;
- AMPc și GMPc reglează activitatea IP3R prin activarea protein kinazelor

care, la rândul lor, fosforilează IP3R.
În timp, IP3R se desensibilizează faţă de acţiunea unui ligand extern.
Aceasta contribuie la mecanismul de oprire a oscilaţiilor, alături de inhibiţia IP3R
prin concentraţii crescute ale calciului citosolic.
• Undele de calciu
Se propagă intracelular și intercelular.
Undele intracelulare
Fiecare celulă este un spaţiu neomogen. Deși RE este prezent în aproape
toate tipurile de celule, canalele IP3R nu sunt distribuite uniform. În hepatocite,
IP3R sunt mai abundente în regiunile apicale, adică în polul vascular (spre
sinusoide), iar această concentrare este rezultatul acţiunii plutelor lipidice
membranare. Numărul de IP3R deschiși simultan este mai mic de 100, cu toate
că diametrul mediu al unui hepatocit este în jur de 20 µ.
Comportamentul coerent al celulei în semnalizarea calciului provine de la
faptul că atât IP3, cât și Ca2+ difuzează în citoplasmă pornind din regiunea apicală,
ceea ce permite fiecărei oscilaţii a calciului să se propage ca o undă prin celulă,
exact ca în videoul cu pendulele a căror oscilaţie generează periodic unde.
Acest comportament a fost observat în cazul stimulării hepatocitelor prin GPCR,
dar și prin receptori tirozin kinazici (TRK), receptori citokinici (CKR) sau toll (TLR).
Atunci când lăţimea frontului de undă calcică este aproximativ egală
cu dimensiunile hepatocitului (20 µ), unda are aparenţa unei maree care se
deplasează cu 20 µ/sec. Această viteză nu depinde de concentraţia liganzilor.
Am afirmat mai sus că undele de calciu sunt generate de difuzia intracelu-
lară a IP3 și a calciului.
Care dintre acești doi factori are întâietate pentru propagarea undelor?
Răspunsul a fost primit experimental: în hepatocite a fost introdus un
analog nemetabolizabil al IP3 și totuși undele de calciu s-au produs → Calciul (și
nu IP3) are rol principal în propagarea undei.
Undele de calciu inter-hepatocitare
Studiul comunicării dintre hepatocite a confirmat prezenţa undelor
de calciu și la nivel intercelular. În ficatul normal, în ansamblu, există aceeași
coordonare și aceeași organizare a undelor ca și în interiorul hepatocitelor,
confirmând integrarea răspunsului ondulator la nivel de organ.
Din punct de vedere biochimic, explicaţia constă în difuziunea calciului și
mediatorilor intracelulari (inclusiv IP3) prin joncţiunile gap. Fiecare joncţiune
gap conţine două hemicanale, numite conexoni, câte unul de la fiecare celulă.
Fiecare conexon este format din câte 6 molecule proteice, numite conexine,
dispuse astfel încât să constituie un lumen prin care pot trece molecule mici, de
1-1,5 kDa. Comunicarea prin aceste joncţiuni este modulată de citokine, factori
de creștere și NO, deci poate fi ușor modificată prin diferite forme de agresiune
sau stres celular.
Fig. 6. Joncţiunile gap dintre hepatocite (Hernandez-Guerra, M., et al. (2019). Gap
junctions in liver disease: Implications for pathogenesis and therapy. Journal of
Hepatology, 70(4), 759–772. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.12.023)
Oscilaţiile și undele de calciu în ciroza hepatică

Celula hepatică este prost alimentată cu oxigen și nutrienţi, prin
mecanisme multiple:
- defenestrarea endoteliului sinusoidal și apariţia membranei bazale;
- în ficatul normal, capilarele fenestrate sinusoidale controlează CHS,
inducându-le senescenţa. Defenestrarea scade mult capacitatea sinusoidelor de
a inhiba activitatea CHS, deci producţia de colagen. Astfel, fibroza se insinuează
între hepatocite și sinusoide, alterând suplimentar schimburile celulare;
- în CH, există un tonus vascular crescut, datorită scăderii sintezei de NO
(principalul vasodilatator) în celulele endoteliale defenestrate → vasoconstricţia
amplifică hipoxia și este un mecanism inductor de inflamaţie.
Celula hepatică reacţionează la hipoxie prin scăderea activităţii lanţului
respirator mitocondrial → scade furnizarea de ATP în hepatocit → scade
activitatea SERCA → crește excesiv concentraţia citosolică de calciu.
Mitocondriile depleţionate în oxigen produc mari cantităţi de SRO, care
stimulează iniţial preluarea calciului în mitocondrii și apoi „vărsarea” lui masivă
în citosol.
Toate citokinele inflamatorii și SRO din mediul extracelular semnalizează
în interiorul hepatocitelor prin cascade kinazice care fosforilează IP3R, inducând
ieșirea calciului din RE.
Veziculele extracelulare preluate de la hepatocitele apoptotice sau necrotice,

de la CHS sau de la celulele Kupffer transferă hepatocitelor „primitor” fragmente de
ADN și ARN modificate, care inhibă suplimentar sinteza și funcţionarea enzimelor,
inclusiv a ATPazelor care controlează concentraţiile citosolice de calciu.
Toate aceste mecanisme converg spre acumularea excesivă a calciului în
citosolul hepatocitar, cu scăderea frecvenţei și vitezei undelor de calciu.
În CH, joncţiunile gap sunt alterate sau distruse prin multiple fenomene:
fibroză, alternanţa dintre hepatocitele sănătoase și hepatocitele necrotice sau
apoptotice. În plus, anumite tipuri de conexine din joncţiunile gap sunt sintetizate
predominant în ciroză (de exemplu, Cxs 43) și intră în compoziţia veziculelor
extracelulare, modalitate prin care sunt stimulate CHS și fibroza.
Această alterare a joncţiunilor gap induce scăderea și perturbarea trans-
miterii undelor de calciu în întregul organ.
Concluzii:
1. Indiferent de ligandul extracelular care transmite informaţie prin
fixarea pe un receptor, această informaţie este tradusă în interiorul hepatoci-
tului într-un nou limbaj: oscilaţii și unde de calciu.
2. Frecvenţa, viteza și forma acestor oscilaţii și unde sunt modalităţile prin
care hepatocitul codifică mesajele primite de la fiecare tip de ligand extern.
3. Oscilaţiile și undele de calciu sunt puternic influenţate și de activitatea
intracelulară, în primul rând de SRO produse în mitocondrie (detaliile vor fi
prezentate la sfârșitul capitolului).
4. Undele de calciu se propagă în toată celula hepatică și, prin carac-
teristicile lor, influenţează întreaga activitate: proteinele calciu-dependente
(calmodulina, calcineurina), factorii de transcripţie, activitatea nucleară, func-
ţionarea mitocondriilor, citoscheletului, lizozomilor etc.
5. Undele de calciu se propagă și intercelular, prin joncţiunile gap, soli-
darizând funcţional întregul organ.
6. În ciroza hepatică, nivelul citosolic al calciului crește excesiv. Consecinţe:
alterarea pattern-ului de undă calcică și, în cazuri severe, apoptoza sau
necroza hepatocitară.
7. Modificările structurale ale joncţiunilor intercelulare și spaţiului pericelular
din ciroză induc și alterarea transmiterii intercelulare a undelor de calciu.
8. Același principiu de conversie a informaţiei externe în oscilaţii și unde
calcice a fost identificat și în celelalte tipuri de celule din ficat, precum și în
multe alte tipuri de celule din organism.
Sindroamele de insuficienţă funcţională hepatică

Rezultatul general al acestor perturbări de semnalizare intra- și intercelu-
lară este instalarea mai multor sindroame de insuficienţă funcţională hepatică,
evidenţiate la o altă scară a organizării fractalice o organismului, cea sistemică:
1. Sindromul nutriţional-metabolic.
2. Sindromul endocrin.
3. Sindromul hemoragic.
4. Sindromul de colestază.
5. Sindromul de deficit al funcţiei antitoxice hepatice.
1. Sindromul nutriţional-metabolic
a. Sindromul nutriţional se caracterizează prin scăderea masei musculare
și a ţesutului adipos, prin următoarele mecanisme:
- scăderea aportului alimentar (inapetenţă, dietă inadecvată, senzaţie
aproape permanentă de disconfort digestiv);
- deteriorarea proceselor metabolice care stau la baza digestiei și absorbţiei
intestinale, alături de staza sanguină intestinală, secundară hipertensiunii portale;
- scăderea capacităţii hepatice de prelucrare, sinteză, stocare și eliberare
în circulaţie ale principiilor alimentare, în paralel cu accentuarea catabolismului
protidic și lipidic.
b. Sindromul metabolic întrunește alterări ale tuturor metabolismelor în
care este implicată celula hepatică:
a. Metabolismul proteic
• Scade capacitatea de sinteză proteică a hepatocitelor, evidenţiată, în
primul rând, prin scăderea albuminemiei.
Consecinţe:
- scade presiunea coloid-osmotică a plasmei → apariţia edemelor și ascitei;
- scade capacitatea de transport plasmatic a acizilor grași, bilirubinei
indirecte, medicamentelor, hormonilor.
• De asemenea, scade sinteza unor enzime, factorilor coagulării, apopro-
teinelor care asigură transportul plasmatic al lipidelor.
• Este dezechilibrată balanţa anabolism/catabolism proteic, cu amplifi-
carea catabolismului.
Rezultatul global este scăderea cantităţii de proteine din organism.
b. Metabolismul lipidic
Insuficienţa hepato-celulară se caracterizează prin scăderea colesterolului
esterificat și creșterea nivelului plasmatic de acizi grași și trigliceride.
Explicaţii:
• Scade capacitatea hepatică de catabolizare a glucocorticoizilor și glucago-
nului → acești hormoni se acumulează și determină intensificarea lipolizei în ţesutul
adipos → crește eliberarea acizilor grași (AG) și a trigliceridelor (TG) în plasmă.
• În paralel, scăderea sintezei de apoproteine face dificilă încorporarea
AG și a TG în lipoproteine, la nivelul celulei hepatice → se încearcă încărcarea
întregii cantităţi de AG și TG în VLDL, care pot fi totuși sintetizate → acestea
părăsesc hepatocitele excesiv de încărcate cu material lipidic (în special, TG).
• De asemenea, TG care nu pot fi încorporate în structura lipoproteinelor

stagnează în ficat și induc steatoza, care agravează insuficienţa hepato-celulară.
• Pe de altă parte, deficitul de sinteză proteică afectează și cantitatea de
enzime implicate în esterificarea colesterolului (colesterol-acil-transferază) →
scade forma esterificată a colesterolului.
Colesterolul total se află, până în fazele tardive, în cantitate normală sau
chiar crescută, datorită stazei biliare indusă de fibroza hepatică → componen-
tele bilei, inclusiv colesterolul, se elimină extrahepatic dificil și se acumulează
în ductele biliare intrahepatice → când presiunea în arborele biliar devine prea
mare, bila se descarcă în sânge, pe la polul vascular al hepatocitelor.
c. Metabolismul glucidic
La debutul insuficienţei hepato-celulare, se poate instala hiperglicemia,
prin următoarele mecanisme:
- excesul de hormoni hiperglicemianţi (glucocorticoizi și glucagon) determină
diminuarea efectelor insulinei;
- deficitul de încorporare a aminoacizilor în sinteza proteică face ca aceștia
să fie mai mult utilizaţi în gluconeogeneză;
- hepatocitoliza determină descărcarea glucozei din rezervele de glicogen;
- chiar și în absenţa hepatocitolizei, excesul de glucagon stimulează glicogenoliza;
- distrucţia progresivă a hepatocitelor presupune și scăderea capacităţii de
depozitare a glucozei;
- în condiţiile dezvoltării hipertensiunii portale, o cantitate mult mai mare decât
normal din glucoza absorbită postprandial trece prin shunt-uri în circulaţia sistemică;
- în eventualitatea unor tratamente cu corticoizi antiinflamatori sau cu
diuretice tiazidice, aceste medicamente scad toleranţa la glucoză.
În stadiile avansate ale insuficienţei hepato-celulare, când numărul de
hepatocite funcţionale a scăzut foarte mult, se instalează hipoglicemia, prin
epuizarea rezervelor hepatice de glicogen și compromiterea capacităţii de glu-
coneogeneză hepatică.
d. Metabolismul vitaminic
În insuficienţa hepato-celulară, există atât un deficit de vitamine hidroso-
lubile (B1, B2, B6, B12), cât și liposolubile (A, D, E și K).
Mecanisme:
- alterarea digestiei lipidelor, secundară stazei biliare din fibroza hepatică
(deficit de săruri biliare în intestin);
- scăderea absorbţiei intestinale, secundară stazei sanguine intestinale din
hipertensiunea portală;
- scăderea numărului de hepatocite determină și micșorarea capacităţii de
depozitare a vitaminelor B2, B6, B12 și a acidului folic;
- scăderea aportului vitaminic alimentar;
- scade capacitatea ficatului de a activa vitaminele K, D, B12 și acidul folic.
Aceste deficite vitaminice explică, cel puţin în parte, anumite manifestări
clinice ale insuficienţei hepatice: sindroamele hemoragice (deficit de vitamină K),
anemia macrocitară/megaloblastică (deficitul de vitamină B12 și acid folic),
leziunile cutaneo-mucoase (deficit de vitamină A), osteoporoza sau osteopenia
(deficitul de vitamină D).
e. Metabolismul hidro-electrolitic
Apa și Sodiul (Na+) în insuficienţa hepato-celulară, se instalează și un
deficit de catabolizare a aldosteronului și ADH → acești hormoni se acumulează
și determină retenţie hidro-salină care, alături de scăderea albuminemiei,
favorizează apariţia edemelor și ascitei.
Deși cantitatea totală de apă din organism este crescută, volumul sanguin circulant
este mic, datorită ieșirii apei din vase în interstiţiu, secundară hipoalbuminemiei.
În plus, consecutiv fibrozei hepatice care induce hipertensiunea portală,
un volum important de sânge este sechestrat în teritoriul portal.
Scăderea volemiei stimulează activitatea centrilor nervoși simpatici →
descărcarea de catecolamine → stimularea aparatului juxtaglomerular → secreţie
de renină →angiotensină II → creștere suplimentară a nivelului plasmatic de
aldosteron → autoîntreţinerea și agravarea edemelor și ascitei.
Potasiul (K+) excesul de aldosteron determină iniţial hipokaliemie, agravată
prin scăderea aportului alimentar și prin deficitul de absorbţie intestinală a
potasiului, secundar stazei portale.
În timp, hipovolemia determină și o scădere a fluxului sanguin renal care
induce o insuficienţă renală funcţională (sindromul hepato-renal) → scăderea
eliminărilor urinare de potasiu → hiperpotasemie.
Catabolismul proteic intens este un alt mecanism care furnizează potasiu
în plasmă.
În plus, insuficienţa renală din stadiile avansate nu mai permite eliminarea
completă a acizilor nevolatili din sânge → acidoză metabolică → ieșirea potasiului
din celule, la schimb cu protonii care intră pentru tamponare → hiperpotasemie.
f. Metabolismul acido-bazic
În fazele iniţiale ale insuficienţei hepatice, apare o alcaloză metabolică,
secundară hiperaldosteronismului (stimularea eliminărilor urinare de H+).
Atunci când există lichid de ascită în cantităţi mari, ascensionarea secundară a
diafragmului limitează mișcările respiratorii ale teritoriilor bazale pulmonare →
hipoventilaţie a acestor teritorii → hipoxemie → stimularea centrilor respiratori →
hiperventilaţie → alcaloză respiratorie.
În fazele avansate ale IH, se poate instala acidoza metabolică prin
următoarele mecanisme:
- hipoxia hepatică secundară modificărilor vasculare intrahepatice determină
creșterea masivă a producţiei hepatice de acid lactic;
- blocarea treptată a gluconeogenezei duce la acumularea moleculelor

cu rol de substrat enzimatic care ar trebui să intre în această cale biochimică,
inclusiv a acidului lactic → contribuie la apariţia acidozei;
- intensificarea lipolizei furnizează acizi grași pentru beta-oxidare, crescând
producţia secundară de acetil CoA și, implicit, cea de corpi cetonici → acidoză;
- insuficienţa renală din sindromul hepato-renal → scăderea reabsorbţiei
tubulare a bicarbonatului și a eliminărilor de protoni → acidoză;
- în stadiile finale, când se acumulează cantităţi mari de compuși toxici
pe care ficatul nu îi mai poate neutraliza (encefalopatia hepatică), se instalează
efecte puternic deprimante asupra sistemului nervos central, inclusiv asupra
centrilor respiratori → hipoventilaţie → hipercapnie → acidoză respiratorie.
2. Sindromul endocrin
În condiţii normale, hepatocitele metabolizează, prin reacţii de conjugare
și oxidare, majoritatea hormonilor. În IH, toate aceste procese sunt alterate, acu-
mulându-se cantităţi crescute de hormoni, atât în circulaţie, cât și în ţesuturi.
- aldosteron: scade catabolismul său hepatic → acumulare, la care contribuie
și activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron;
- glucocorticoizi: scade catabolismul → acumulare care determină accentuarea
lipolizei, gluconeogenezei și catabolismului hepatic;
- hormonii sexuali: se produce doar o acumulare a estrogenilor, deoarece
testosteronul poate fi metabolizat în estradiol și în afara ficatului (rinichi și ţesut
adipos). Consecutiv, apar ginecomastie, atrofie testiculară și impotenţă sexuală,
la bărbaţi, și tulburări menstruale, la femei. La ambele sexe, se instalează eritemul
palmar și plantar, steluţele vasculare și predispoziţia spre hipotensiune arterială.
- hormonii pancreatici: acumulare de glucagon, care nu mai poate fi
metabolizat hepatic. În timp, hiperglicemia secundară determină epuizarea
funcţională a celulelor beta pancreatice și scăderea numărului de receptori
periferici pentru insulină (down-regulation) → diabet zaharat secundar.
3. Sindromul hemoragic
În IH, se instalează manifestări hemoragice cutanate și/sau mucoase, care
se explică atât prin deficitele de hemostază, cât și prin amplificarea fibrinolizei.
Mecanisme:
• scăderea sintezei hepatice de factori ai coagulării, independenţi de
vitamina K (I, XIII) și dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X);
• deficitul de vitamină K prin:
- scăderea aportului alimentar;
- scăderea digestiei și absorbţiei (vitamina K este liposolubilă și are nevoie
de săruri biliare pentru a fi absorbită intestinal);
- scăderea sintezei vitaminei K de către flora bacteriană intestinală (tratament
excesiv cu antibiotice locale și sistemice);
- scăderea activării hepatice a vitaminei K. Shunt-urile dezvoltate în hiper-
tensiunea portală preiau o mare parte din vitamina K absorbită intestinal, cu
scurtcircuitarea ficatului → imposibilitatea activării hepatice a vitaminei K →
aceasta ajunge în periferie în formă inactivă.
• trombocitopenia este secundară hipertensiunii portale → stază venoasă
splenică, cu splenomegalie → sechestrarea trombocitelor în splină → distrugerea
unui număr variabil de trombocite prin activarea hipoxică a macrofagelor
splenice (hipersplenism hematologic).
• hiperfibrinoliză primară, datorită incapacităţii ficatului de a inactiva
activatorii plasminogenului și scăderii sintezei proteinelor cu efect antiplasminic
(α1-antitripsină, α2-macroglobulină, α2-antiplasmină etc.) → hiperplasminemie.
• intrarea masivă în circulaţia sistemică a endotoxinelor germenilor G(-)
intestinali. În condiţii normale, aceste endotoxine ajung la ficat, unde sunt
înlăturate de macrofagele Kupffer. În hipertensiunea portală, shunt-urile permit
endotoxinelor intrarea directă în circulaţia sistemică → produc direct leziuni
endoteliale extinse → declanșarea coagulării intravasculare diseminate (CID), pe
fondul dezechilibrelor preexistente între coagulare și fibrinoliză.
• este posibilă și ruptura varicelor esofagiene → hemoragie gravă →
șoc hipovolemic → moarte.
4. Sindromul de colestază
Include tulburările de eliminare a bilei, de la nivel hepatocitar până în
duoden (prin deficit de eliminare din hepatocite și prin fibroza care obstruează
căile biliare intrahepatice) → staza bilei în căile biliare intra- și extrahepatice →
trecerea în sens invers, la polul vascular al hepatocitelor, în sânge, pe baza
inversării gradientului de presiune. De asemenea, creșterea presiunii în căile
biliare intrahepatice, consecutivă colestazei, face posibilă și dezvoltarea unor
anastomoze între canaliculele biliare și sinusoidele hepatice → deversarea
conţinutului biliar în sânge.
Consecinţele colestazei:
- hepatocitele „sunt forţate” să funcţioneze în condiţiile în care conţin
o cantitate excesivă de deșeuri, unele din ele cu efect toxic → amplificarea
deficitului funcţional hepatic;
- reducerea digestiei și absorbţiei lipidelor;
- apariţia mult mai frecventă a infecţiilor căilor biliare (scurgerea bilei are
efect de „igienizare” a căilor biliare, nepermiţând germenilor să ascensioneze
din intestin și să se multiplice);
- apariţia icterului;
- apariţia pruritului cutanat;
- decolorarea scaunelor și hiperpigmentarea urinei (urina brună), deoarece

nu se mai constituie urobilinogenul în intestin, iar bilirubina directă ajunge să se
elimine urinar.
5. Sindromul de deficit al funcţiei antitoxice hepatice

Ficatul elimină compușii toxici primiţi atât pe cale arterială, cât și pe
cale portală.
Pe cale sanguină arterială, ajung molecule mici, reprezentate de produși
toxici de metabolism sau medicamente. Acestea vor fi neutralizate de hepatocite
prin reacţiile de oxidare și conjugare, fiind apoi eliminate pe cale biliară
(mecanismul de clearance hepatocitar).
Pe cale portală, ajung din intestin particule mai mari (germeni și endotoxine
ale acestora), precum și alţi compuși toxici intestinali. Aceste structuri vor fi
fagocitate și distruse în celulele Kupffer (clearance kupfferian).
În IH, toate aceste funcţii sunt compromise progresiv, prin scăderea numărului
de hepatocite, dar și prin scurtcircuitarea ficatului la nivelul shunt-urilor
porto-sistemice (compușii toxici și infecţioși ajung în circulaţia sistemică).
CALCIUL... ULTIMA FRONTIERĂ?
Dacă, până în anii ʾ70-ʾ80, mecanismele fiziopatologice ale cirozei hepatice
au fost înţelese și explicate la nivel sistemic, umoral, prin detalierea sindroame-
lor enumerate mai sus, următoarea decadă a adus marea victorie a descoperirii
și descrierii receptorilor membranari și a mecanismelor de semnalizare intrace-
lulară. Se intra într-o lume nouă, nebănuită. Microscopia optică și microscopia
electronică aduseseră deja informaţii despre organite și funcţionarea ţesuturilor,
dar detaliile funcţionale intracelulare nu erau încă întrezărite.
Aţi întâlnit până acum o mulţime de mecanisme de semnalizare intracelu-
lară care, în principiu, sună cam așa: ligand → receptor → membrană celulară →
proteine adaptor → enzime iniţiatoare → multe cascade de enzime, în principiu,
kinaze și mediatori intracitosolici care amplifică răspunsul → factori de tran-
scripţie → nucleu → răspuns genomic prin ARNm... → răspuns celular definitiv
prin sinteză de proteine.
Iată însă că aţi început să înţelegeţi că transmiterea de informaţie într-un
organism înseamnă mult mai mult decât reacţie biochimică. Înseamnă oscilaţie,
undă, coerenţă, intricare cuantică, tunneling cuantic... Nu suntem într-un scenariu
SF, ci amintim, în treacăt, prinipii esenţiale de funcţionare, descoperite și confirmate
experimental după anii ʾ90. Explozia informaţională a culminat însă în ultimii 4-5 ani,
după achiziţia unor tehnologii de cercetare de neimaginat cu un deceniu în urmă.
Despre oscilaţii și unde de calciu se vorbește de cel puţin 20 de ani. Rolul
lor este covârșitor, pentru că au „împins” înţelegerea din biochimic în vibraţie
și undă. Atât în miocard, creier, ficat, cât și în rinichi, celule imune și, de fapt, în
toate structurile organismului.
În capitolele anterioare, am încercat să ne familiarizăm cu principiul func-
ţionării fractalice în biologie și, mai ales, cu natura fractalică a mecanismelor de
reglaj. Nu pentru a ne încărca inutil cu detalii, ci pentru a înţelege că întotdeauna
apare o nouă frontieră în cunoaștere.
Oscilaţiile și undele de calciu reprezintă doar o treaptă mai profundă,

nicidecum ultima.
Ele sunt controlate de la un nivel și mai subtil.
În timpul semnalelor de calciu, la interfaţa dintre reticulul endoplasmic și
mitocondrie se formează microdomenii cu concentraţie crescută de calciu. Aţi
aflat despre ele și în celula cardiacă, există și în hepatocit. Numai că în aceste
microdomenii de calciu există nanodomenii cu H2O2 (SRO). Deci „se adună” surse
de calciu și de SRO, pentru a coopera funcţional. Doar că SRO sunt în concentraţii
mult mai mici decât calciul, la o altă scară fractalică.
Iată un model de cooperare demonstrat experimental.
Mitocondria are nevoie de aceste microdomenii calcice juxtapuse membranei
sale pentru preluarea Ca2+ prin uniporter. Fără acest calciu, nu funcţionează ciclul Krebs.
În timpul producţiei de ATP, lanţul electronic mitocondrial „scapă” electroni

din complexele I/III, formându-se anion superoxid -O2. în spaţiul intermembranar
mitocondrial. Acest fenomen nu este întâmplător și nici nu semnifică vreo avarie.
Este nevoie de acești electroni pentru a induce foldingul proteinelor sintetizate
la nivel mitocondrial (electronii oxidează aceste proteine, proces esenţial pentru
împachetarea lor). Anionul superoxid este dismutat în H202, care, la rândul său,
crește permeabilitatea uniporterului pentru calciu.
Deci: calciul din microdomenii trece în mitocondrii și stimulează ciclul
Krebs → din lanţul respirator al citocromilor trec electroni în spaţiul intermem-
branar mitocondrial → se definitivează structura unor proteine și se formează
superoxid → superoxidul dismută în H2O2, care se localizează în aceleași zone
cu calciul și stimulează intrarea calciului prin uniporter.
Mecanismul are și o interpretare mecanică: Ca2+ intră prin uniporter în
mitocondrie → această intrare a calciului atrage local K+ → și calciul și potasiul
cresc rapid osmolaritatea la locul de intrare și atrag H2O2 format în cristele
mitocondriale → volumul local crește rapid și împinge conţinutul de H2O2 în
nanodomeniile de la interfaţa RE-mitocondrie.
Fig. 7. Mecanismul de eliminare a peroxidului de hidrogen la nivelul membranei mitocondriale

(Booth, D., et al. (2016). Redox nanodomains are induced by and control calcium
signaling at the ER-Mitochondrial interface. Molecular Cell, 63(2), 240–248. https://doi.
org/10.1016/j.molcel.2016.05.040)
Când se opresc variaţiile H2O2, se opresc și oscilaţiile calciului, în
întregul hepatocit.
Cum se întâmplă oare?
Nu trebuie să uitaţi ceea ce aţi aflat în capitolul anterior: mitocondriile
comunică atât între ele, cât și cu alte organite prin nanotunele, prin care circulă
atomi și molecule de mici dimensiuni, inclusiv ATP, Ca2+ și alţi ioni, SRO, apă etc.
Dimensiunile acestor molecule și ale lumenului nanotunelelor sunt atât de mici,
încât fenomenele se pot produce delocalizat, cuantic.
Calciul și H2O2 au mult sub 126 kDa, greutatea moleculară maximă
pentru care, în 2019, a fost dovedit comportamentul dual undă-particulă. H202
se poate propaga prin aceste nanotunele prin tunneling cuantic, solidarizând
practic instantaneu activitatea tuturor mitocondriilor, dar și a tuturor celorlalte
sectoare celulare cu care ele sunt conectate fizic.
Nu uitaţi de dimensiunile joncţiunilor gap, care permit trecerea extrem de
rapidă a atomilor și moleculelor de până la 1-1,5 kDa. Oare nu este posibilă sincro
nizarea funcţională foarte rapidă, prin tunelare și intricare cuantică și la acest nivel?
Să revenim la calciu și la peroxidul de hidrogen.
Deci „cineva”, o moleculă cu energie mult mai înaltă, o specie reactivă
de oxigen formată în mitocondrie, „orchestrează” comportamentul ondulator al
calciului. Chiar dacă are o concentraţie mult mai mică. Este ca și cum, indiferent
de natura și semnificaţia mesajului ligandului membranar, unda de calciu
trebuie să poarte obligatoriu și amprenta „citadelei energetice”. Această
amprentă este tot ondulatorie: creșteri și descreșteri ale concentraţiei de H2O2.
Dacă încercăm să decriptăm și mai profund mesajul moleculei de peroxid de
hidrogen, de fapt, prin oxigenul din compoziţie, el conţine informaţia iniţială,
provenită de la oxigenul din aerul inspirat, transportat tot prin mecanism
cuantic la nivelul membranei alveolo-capilare, precum și informaţia hranei.
Putem acum reconfigura concluzia: este ca și cum, indiferent de natura
și semnificaţia mesajului ligandului membranar, unda de calciu trebuie să
poarte, obligatoriu, atât amprenta „citadelei energetice”, cât și amprentele
„cerului și pământului”.
Pe de altă parte, speciile reactive de oxigen „dezvăluie” valenţe funcţionale
neașteptate. Niște molecule despre care noi știam că generează numai distrugeri
tisulare și că ne apără de patogeni controlează procesele fundamentale ale celulei???
Cunoștinţele actuale diferenţiază net SRO libere, distructive, de formele
de SRO molecular-ionice, cu rol de semnalizare (concentraţiile mici de anion
superoxid și H2O2).
SRO sunt distructive doar în concentraţii mari și/sau în forme radicalice libere.
De zeci de ani, se consideră că singura sursă de energie din celulă este

ATP, iar producţia de ATP în mitocondrie se bazează strict pe transformarea
energiei chimice.
Înţelegerea clasică unanim acceptată este că SRO sunt produse în

mitocondrii, ca manifestări ale unor disfuncţii în conjugarea normală a elec-
tronilor, și că trebuie neutralizate de antioxidanţi, de tipul catalazelor, SOD,
peroxidazelor etc.
Ultimele cercetări năruie această dogmă, dovedind că variaţiile concen-
traţiei de SRO, prin oscilaţiile și undele create în celulă, sunt vitale pentru
funcţionarea metabolismului, iar creșterea concentraţiei lor citosolice precede
procese fundamentale: maturaţia, diviziunea celulară, îmbătrânirea, apoptoza.
Veţi întreba: Cum pot niște oscilaţii, niște unde de H2O2, să controleze
diviziunea celulară, de exemplu?
Iată un video excepţional care ne familiarizează cu cimatica și care trebuie
obligatoriu vizionat, pentru că sugerează răspunsul:
https://www.youtube.com/watch?v=wtuQRCT8Igc
Singura diferenţă este că în acest video acţionează unde sonore, experi-

mentul fiind mult mai simplu de realizat astfel decât cu unde electromagnetice.
Similaritatea este însă perfectă.
Oare astfel de fenomene se produc în timpul regenerării hepatice normale?
Cum ar fi modificate tiparele de undă în ciroza hepatică?
Dacă descoperirea undelor și oscilaţiilor de calciu lasă în urmă exclusivi-

tatea explicării materiale, biochimice, pentru înţelegerea Viului, descoperirea
rolului fundamental al SRO în toate mecanismele de reglaj celular lasă în urmă
o altă frontieră:
Cea a identificării mecanismului trigger pentru desfășurarea metabolismului.
Acest mecanism nu este constituit de speciile reactive de oxigen, în sine. Ele
sunt doar receptori pentru electroni, structuri în care se regăsesc electronii din
mediu, pe care organismul nostru îi preia din anionii de oxigen din aer, din apă,
din hrană. Lor li se adaugă electronii din radiaţia electromagnetică terestră.
Biologia modernă susţine că respiraţia, digestia, prelucrarea hepatică nu
sunt decât forme de conversie repetitivă a electronilor din mediu în electronii
rezultaţi în ciclul Krebs și în lanţul respirator și că, de fapt, elementul trigger
pentru declanșarea metabolismului celular este intrarea în organism a acestor
electroni, a acestor particule-unde.
Este ca și cum oxigenul extern creează o „oglindire”, o „semnătură” în
interiorul organismului, printr-o altă formă de oxigen, speciile reactive de oxigen.
Sau, mai bine spus, trăim convertind permanent electroni cu înaltă energie.
Adică structuri particulă-undă.
Dar despre asta, deja am vorbit...
BIBLIOGRAFIE
1. Amaya, M.J., & Nathanson M. (2013). Calcium Signaling in the Liver. Compr Physiol., 3(1),
515–539. https://doi.org/10.1002/cphy.c120013
2. Booth, D., et al. (2016). Redox nanodomains are induced by and control calcium signaling at
the ER-Mitochondrial interface. Molecular Cell, 63(2), 240–248. https://doi.org/10.1016/j.
molcel.2016.05.040
3. Dupont, G., et al. (2000). Hierarchical organization of calcium signals in hepatocytes: from
experiments to models. Biochimica et Biophysica Acta, 1498(2-3), 134-152. https://doi.
org/10.1016/S0167-4889(00)00090-2
4. Hernandez-Guerra, M., et al. (2019). Gap junctions in liver disease: Implications for patho-
genesis and therapy. Journal of Hepatology, 70(4), 759–772. https://doi.org/10.1016/j.
jhep.2018.12.023
5. Moore, K.L., Agur, A.M.R., & Dalley, A.F. (2013). Clinically Oriented Anatomy (7th ed.). Wolters
Kluwer.
6. Sato, K., et al. (2019). Intercellular Communication between Hepatic Cells in Liver Diseases.
Int J Mol Sci., 20(9), 2180. https://doi.org/10.3390/ijms20092180
7. Stekhin, A., et al. (2018). Regulatory function of macroscopic quantum states of electrons in
cell metabolism. Clin. Pract., 15(3), 707-715.
8. Zhou, W.C., Zhang, Q.B., & Qiao, L. (2014). Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol,
20(23), 7312-7324. ISSN 1007-9327 (print) ISSN 2219-2840 (online). https://doi.org/10.3748/
wjg.v20.i23.7312
Capitolul 8
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI HEPATICE (II)
II. SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALĂ – DECOMPENSAREA

VASCULARĂ
Hipertensiunea portală (HTP) presupune creșterea permanentă a presiunii
în sistemul venos port peste 10 mmHg sau prezenţa unui gradient presional
porto-cav de peste 5 mmHg.
Cel mai frecvent, HTP apare în CH, dar poate fi prezentă și în afara acestei
entităţi patologice.
Mecanisme:
1. creșterea rezistenţei vasculare în sistemul port (cel mai frecvent);
2. creșterea debitului sanguin în sistemul port.
Creșterea rezistenţei vasculare în sistemul port presupune instalarea

unor fenomene obstructive, care, după localizarea anatomică, determină:
A. HTP prin blocaj prehepatic;
B. HTP prin blocaj hepatic;
C. HTP prin blocaj suprahepatic sau posthepatic.
A. HTP prin blocaj prehepatic:

- îngustarea sau blocarea lumenului portei prin tromboză, hiperplazia
peretelui vascular sau stenoze congenitale;
- compresia extrinsecă a trunchiului portei sau a ramurilor sale (tumori
voluminoase, adenopatii, aderenţe).
B. HTP prin blocaj hepatic se clasifică în funcţie de localizarea faţă de

capilarele sinusoide hepatice:
a. HTP hepatică prin blocaj presinusoidal (la nivelul venulelor presinusoi-
dale rezultate din ramificarea intrahepatică a venei porte):
- parazitoze (Schistosomiaza determinată de Schistosoma Mansoni/
Japonicum; parazitul formează embolii sinusoidale și granuloame inflamatorii
care comprimă venulele);
- anastomoze congenitale între arteriolele hepatice și venulele presinusoidale;
- granulomatoze hepatice cu efect compresiv (sarcoidoză, tezaurismoze,

periarterita nodoasă, limforeticulopatii).
b. HTP hepatică prin blocaj hepatic sinusoidal/juxtasinusoidal (este cea
mai frecventă formă de blocaj și apare în ciroza hepatică):
- obliterarea fibroasă;
- comprimarea sinusoidelor prin noduli de regenerare;
- necroze hepatocitare care înglobează și sinusoidele.
Toate procesele de remaniere din ciroză afectează însă și vasele pre- și
post-sinusoidale.
c. HTP hepatică prin blocaj postsinusoidal:
- flebitele intrahepatice care apar în policitemia vera sau în abuzul
cronic de anticoncepţionale orale. Blocajul apare prin fenomenul de tromboză
secundar flebitei;
- infiltrarea hepatică din limfo/hemopatii maligne.
C. HTP prin blocaj suprahepatic

- tromboza pe venele suprahepatice (policitemia vera, anticoncepţionale
orale, șoc toxico-septic, rectocolită ulcero-hemoragică);
- compresiuni extrinseci (tumori hepatice, renale, colon ascendent).
FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII PORTALE

DIN CIROZA HEPATICĂ
Ficatul are o vascularizaţie unică, în care interacţionează două surse venoase

sistemice (vena porta și vena cavă inferioară) cu o sursă arterială, artera hepatică.
Ciroza hepatică este rezultatul unui îndelungat fenomen inflamator în care
participă și schimbă informaţie toate tipurile de celule din ficat. Modelul reacţiei
inflamatorii este cel clasic, la finalul fiecărui „val” inflamator având loc și prolife-
rarea fibroblaștilor, cu apariţia fibrozei.
A. Despre regenerarea ficatului
Caracteristica unică a ficatului, care îl diferenţiază de toate celelalte

viscere, este capacitatea de a se autoregenera. Această regenerare se realizează
simultan cu fibroza, atât timp cât se manifestă agresiunea asupra ficatului. Mai
mult, în ultimul timp, s-a dovedit că fibroza este un proces reversibil (fibroza
este reversibilă, și nu ciroza, care se diferenţiază de fibroză prin apariţia manifes-
tărilor clinice de decompensare parenchimatoasă și/sau vasculară).
Cine controlează balanţa dintre regenerare și fibroză?
Cum se realizează regenerarea? Cine o controlează?
Ce diferenţă este între regenerarea după o agresiune acută și regenerarea
din agresiunea cronică asupra ficatului?
Ce diferenţă este între regenerarea normală și cea patologică?
Sunt întrebări la care, chiar și acum, avem răspunsuri parţiale. Numai că
trebuie cunoscute.
Sistematizând datele foarte recente din literatura de specialitate, se pot
prezenta următoarele răspunsuri:
1. Rolul-cheie în balanţa regenerare – fibroză aparţine celulelor

endoteliale sinusoidale
Celulele endoteliale sinusoidale (CES) reprezintă un tip celular înalt

specializat, având un rol esenţial în reglarea mediului intrahepatic. Sunt
celule endoteliale cărora le lipsește membrana bazală și care conţin pori
mici, numiţi fenestre.
Fenestrele permit crearea unor canale deschise care asigură fluxul bidirec-
ţional dintre sângele sinusoidal și hepatocite.
Funcţiile cunoscute ale CES:

- transportul oxigenului și compușilor metabolici;
- reprezintă prima linie de apărare în faţa agresiunilor venite prin
circulaţia sanguină;
- rol în hemostază (antitrombotic);
- rol antiinflamator și antifibrotic prin inactivarea celulelor hepatice stelate;
- rol esenţial în angiogeneză;
- reglarea tonusului vascular prin secreţia semnalelor angiocrine.
În condiţiile unei agresiuni (etanol, trigliceride și acizi grași liberi în con-

centraţii crescute, virusuri hepatitice, bacterii, compuși toxici), parenchimul
hepatic generează o reacţie inflamatorie, însoţită întotdeauna de prezenţa SRO
libere. Este considerat că SRO libere, în concentraţii crescute, sunt principalul
„trigger” pentru instalarea disfuncţiei endoteliale.
Dovezi experimentale:
- SRO libere au fost identificate în concentraţii crescute în toate tipurile de
agresiuni la care este supus ficatul;
- Dintre toate tipurile de celule din ficat, SRO libere alterează selectiv CES;
- CES sunt predispuse stresului oxidativ, pentru că au o capacitate
enzimatică scăzută de neutralizare a H2O2. În paralel, există și un mecanism
care compensează inactivarea enzimatică a H2O2 prin autofagie, numai că, în
agresiuni prelungite, autofagia este deficitară.
SRO libere activează producţia de citokine proinflamatorii și chemokine

în celulele Kupffer și în populaţia limfocitară hepatică → aceste molecule semnal
stimulează CES să expună molecule de adeziune (ICAM-1, VCAM-1, selectine),
favorizând adeziunea și diapedeza monocitelor, neutrofilelor și limfocitelor sanguine.
De asemenea, CES activate în procesul inflamator secretă și ele CK, chemokine,
factori de creștere și eicosanoizi (produși de degradare a acidului arahidonic).
Pe de altă parte, CES sunt activate suplimentar prin receptori de tip toll
(TLR4), pe care se fixează fragmentele PAMP – pathogen-associated molecular
pattern (din agresiunea infecţioasă locală, intestinală sau sistemică) și DAMP –
damage-associated molecular pattern (din hepatocitele necrotice).
Rezultatul acestor acţiuni concertate este instalarea disfuncţiei endoteliale,
care are următoarele consecinţe:
a. Pierderea fenestrelor (capilarizarea)
Este evenimentul declanșator al fibrozei și presupune activarea celulelor
hepatice stelate (CHS) care secretă colagen și componente ale MEC în spaţiile
Disse. Fibroza este însă reversibilă.
Fenestrele sunt create și menţinute de citoschelet, în primul rând de
actină și miozină. Numărul și dimensiunile lor sunt modulate prin presiunea
sângelui, hormoni, medicamente, modificările matricei extracelulare (MEC), dar
mecanismul nu este pe deplin cunoscut.
Factorii care stimulează prezenţa fenestrelor:
- cel mai cunoscut este oxidul nitric, NO;
- VEGF (factorul de creștere vascular endotelial) este secretat atât de
celulele hepatice stelate, cât și de hepatocite. Semnalizează către citoscheletul
CES pentru constituirea fenestrelor, atât pe o cale NO-dependentă, cât și pe una
NO-independentă;
- autofagia SRO libere.
Factorii care scad dimensiunile fenestrelor și stimulează capilarizarea:
- agoniștii α adrenergici;
- serotonina;
- SRO libere;
- consumul cronic de etanol;
- FGF, TGFβ.
Defenestrarea capilarelor sinusoidale și apariţia membranei bazale au

consecinţe dramatice asupra funcţionării hepatice:
- scade clearance-ul hepatocitar al compușilor toxici sanguini;
- scade comunicarea dintre hepatocite și celulele Kupffer;
- scade oxigenarea hepatocitelor → hipoxie hepatocitară → deficit energetic,
metabolic și creșterea producţiei de SRO și protoni (acidoză metabolică);
- în capilarele sinusoidale apar depuneri de grăsimi, predominant tri-
gliceride, prin imposibilitatea mecanică a preluării lor în hepatocite, pentru
metabolizare → încărcare grasă a ficatului, care agravează agresiunea iniţială.
Un studiu recent a arătat că, după o agresiune hepatică însoţită de
distrucţia CES, din măduva hematogenă pornesc spre ficat celule progenitoare
care urmează să se transforme local în CES. Numai că aceste celule, fiind imature,
nu pot să dezvolte în timp util fenestre și nici să menţină inactive CHS.
b. Pierderea proprietăţilor vasodilatatoare
În condiţii de disfuncţie endotelială, scade capacitatea CES de a produce și de
a răspunde la vasodilatatori, mai ales la NO, ciclooxigenază și PG I2 (prostaciclină).
Mai mult, CES se transformă fenotipic și încep să sintetizeze vasoconstrictori: ET-1,
AG II, TxA2. Acest fenotip stimulează și CHS, care iniţiază fibroza.
c. Pierderea proprietăţilor antiinflamatorii
CES aparţin sistemului reticulo-endotelial.
Odată cu instalarea disfuncţiei endoteliale, CES devine proinflamato-
rie: secretă TNFα, IL-6, IL-1β, diverse chemokine, prin care stimulează celulele
Kupffer. Același comportament este prezent și la hepatocite.
În condiţii normale, ficatul modulează răspunsul imun (RI) și induce
toleranţa imunologică, fenomen care se explică prin contactul permanent cu
produșii bacterieni intestinali în concentraţii mici, faţă de care nu este cazul să se
declanșeze reacţie imună. Acest comportament se bazează pe capacitatea CES
de a funcţiona ca APC (celule prezentatoare de antigen) profesionale: expun
pe membrane moleculele de histocompatibilitate MHC I, MHC II, moleculele
de adeziune ICAM-1, VCAM-1 și, după activare, pot expune și molecule de
co-stimulare a LT: B7/CD80, CD40 etc.
Când prezintă epitopi pe moleculele MHC II către LThCD4+, induc
transformarea LThCD4+ în fenotip de LT reglator (supresor). De asemenea,
prezentarea epitopilor pe molecule MHC I, spre LTcCD8+ naive, induce și la
acestea toleranţa imunologică.
În condiţii de agresiune, LTcCD8+ naive devin însă limfocite citotoxice efectorii.
d. Pierderea proprietăţilor antitrombotice
CES disfuncţionale expun pe membrane factor von Willebrand, integrine
și alţi receptori pentru trombocite. În plus, scade secreţia endotelială de factori
antitrombotici (NO, PG I2, trombomodulină). Rezultatul este apariţia microtrom-
bozelor care induc necroza hepatocitelor adiacente.
e. Pierderea proprietăţilor anti-angiogenice
Defenestrarea determină hipoxie → hipoxia din mitocondrii generează
hiperproducţie de SRO → stimularea factorului de transcripţie indus de hipoxie,
HIF → activarea genică pentru sinteza de factori de creștere angiogeni VEGF,
FGF, PDGF, angiopoietină.
f. Pierderea proprietăţilor antifibrotice

Orice agresiune determină un răspuns inflamator hepatic, cu disfuncţie
endotelială → CES disfuncţionale descarcă vezicule extracelulare (exozomi)
care conţin sfingozin kinază → exozomii sunt captaţi pe membranele celulelor
adiacente → sfingozin kinaza activează în macrofagele Kupffer sinteza și
eliberarea TGFβ, care stimulează CHS → transformare în miofibroblaști care
sintetizează laminină pentru matricea extracelulară (MEC) și colagen.
2. Regenerarea ficatului necesită sincronizarea în schimbul de informaţie

dintre celulele parenchimatoase și non-parenchimatoase.
Urmărirea microscopică a regenerării hepatocitare după diferite tipuri de

agresiuni a condus la o concluzie surprinzătoare: mecanismele de regenerare
diferă în funcţie de tipul agresiunii.
a. Într-o agresiune acută (rezecţie chirurgicală parţială), ficatul integru
restant regenerează foarte repede (7-10 zile), prin înmulţirea și hipertrofia hepa-
tocitelor preexistente, lipsind inflamaţia și apoptoza. Condiţia este remanenţa
a minimum 25% din volumul iniţial al ficatului. Rol fundamental în regenerarea
hepatocitelor au CES, prin descărcarea de HGF (factor de creștere hepatocitar).
De fapt, este un schimb informaţional între hepatocite și CES: hepatocitele
restante descarcă VEGF și angiopoietină → stimularea regenerării CES → CES
restante și CES nou apărute descarcă HGF, care stimulează hepatocitele să intre
în mitoză.
b. În agresiuni prelungite, se realizează o activare exagerată și aberantă
a CES, care orientează răspunsul hepatic spre fibroză. Mai mult, s-a dovedit o
creștere substanţială a celulelor stem hepatice, numite și celule ovale. Originea
acestor celule este încă mult discutată. Iniţial, s-a crezut că provin din măduva
hematogenă, lucru care a fost infirmat. Actual, se consideră că, în condiţii
de agresiune, hepatocitele se pot „întoarce” în forma blastică, stem, sub
influenţele exercitate de CES și de macrofagele Kupffer.
Cum se transformă hepatocitele adulte în celule stem (ovale/progenitor)?

Se pare că rolul major revine macrofagelor. Influenţa lor în regenerare este
cunoscută de la amfibieni. Amputarea unei lăbuţe la salamandră este urmată de
regenerarea ei, fenomen care este imposibil în absenţa macrofagelor.
Și la om s-a dovedit că, în timpul fagocitării resturilor de hepatocite necrotice,
macrofagele secretă proteina Wnt, care stimulează transformarea hepatocitelor
adulte din jur în celule ovale care intră repede în mitoză.
Celulele ovale se pot diferenţia atât în hepatocite, cât și în colangiocite!
Celule stem hepatice
Fig. 8. Interdiferenţierea celulară hepatică (Weiping, L., Lu, L., & Lijian, H. (2020). Cell
plasticity in liver regeneration. Trends in Cell Biology, 30(4), 329-338. https://doi.Org/10.1016/j.
tcb.2020.01.007)
Hepatocitele se pot regenera și din colangiocitele stimulate prin anumite

proteine de suprafaţă, motiv pentru care este util a fi vizualizat și acest video:
https://www.youtube.com/watch?v=WNOCAG8DEY4
Fenomenele celulare din timpul regenerării hepatice sunt extrem de

complexe și insuficient cunoscute. S-a dovedit cu certitudine o mare heteroge-
nitate a hepatocitelor.
Astfel, hepatocitele din zona adiacentă sinusoidelor se pot reprograma
genetic mult mai rapid decât cele din zona adiacentă venei centrale.
Mai mult decât atât, s-a dovedit că există o „compartimentare” a hepatocitelor
și în funcţie de procesele biochimice care se derulează preferenţial în interiorul
lor. Astfel, hepatocitele periportale, care sunt mai apropiate de sursa de oxigen,
sunt „specializate” în glicogenoliză și gluconeogeneză și detoxifică amoniacul prin
sinteza ureei. La polul opus, hepatocitele centrolobulare sunt active în glicoliză
și glicogenosinteză, în timp ce detoxifierea amoniacului se realizează prin sinteza
glutaminei. Acest comportament biochimic este justificat prin existenţa unui
gradient important al presiunii parţiale a oxigenului, pO2. Hepatocitele centro
lobulare au aproximativ jumătate din pO2 a hepatocitelor periportale.
Concluzii:
• Într-o agresiune acută, ficatul restant integru regenerează respectând
modelul arhitectonic normal, doar pe seama hepatocitelor restante, fără
inflamaţie sau apoptoză. În toată perioada de regenerare, ţesutul existent func-
ţionează normal.
• Într-o agresiune prelungită, regenerarea alternează într-o balanţă

foarte delicată cu fibroza și se realizează pe seama celulelor stem (progenitor)
hepatice/ovale, dar și din colangiocite.
• Controlul echilibrului regenerare-fibroză este foarte complex și are ca
executant principal celulele endoteliale sinusoidale. Interpretarea funcţională
este simplă: posibilitatea de regenerare a unui ţesut este dependentă, în principal,
de calitatea alimentării cu oxigen a acestuia, deci de funcţia endotelială.
Leukemia inhibitory factor

Oncostatin M
Fig. 9. Participarea celulelor ovale în regenerarea ficatului (Rehman, K., et al. (2013). Liver Stem
Cells: From Preface to Advancements. Current Stem Cell Research & Therapy, 9(1) https://doi.org/
10.2174/1574888X113086660066)
3. Fibroza hepatică este un proces reversibil, până la un anumit punct
Fibroza este considerată acum a fi reversibilă, chiar și în stadii avansate.

Reversibilitatea fibrozei presupune apoptoza celulelor stelate și degradarea
MEC, prin activarea unor metalloproteinaze matriceale. Fiind enzime litice, ele
funcţionează întotdeauna cuplat cu niște inhibitori, pe care îi secretă același ţesut.
Dacă CHS secretă colagen și proteine matriceale, CES sunt principalii
inhibitori ai acestui proces, prin:
- secreţia VEGF, mediator-cheie în reversia fibrozei, pentru că menţine
secreţia de NO, puternic vasodilatator și antifibrotic;
- secreţia metalloproteinazelor matriceale;
- recrutarea monocitelor sanguine, care secretă și ele metalloproteinaze;
- posibilitatea de a endocita fragmentele de colagen rezultate din acţiunea
metalloproteinazelor.
Aceste funcţii antifibrotice importante ale CES normale au făcut din ele o
ţintă terapeutică importantă în tratarea bolilor cronice hepatice.
În octombrie 2019, o echipă de cercetători englezi a demonstrat că nu
toate celulele hepatice stelate au aceeași capacitate de a genera fibroza. Astfel,
cele care pot să sintetizeze normal factorul de transcripţie WT1 produc colagen
în cantităţi medii, iar cicatricele rezultate nu sunt foarte voluminoase și pot fi
ulterior resorbite, prin activitatea metalloproteinazelor. În schimb, CHS care au
concentraţii mici de WT1 sau nu pot să sintetizeze deloc această proteină induc
fibroză extinsă și anarhică, tipică cirozei.
Trebuie reţinut că WT1 se sintetizează numai în condiţii de agresiune hepatică.
Nu se cunoaște însă din ce motive scade sau dispare producţia WT1 în ciroză.
Fig. 10. Participarea factorului de transcripţie WT1 în generarea fibrozei și cirozei hepatice
(Kalsotra, A., et al. (2018). Damaged liver cells undergo reprogramming to regenerate. https://
phys.org/news/2018-09-liver-cells-reprogramming-regenerate.html)
În ultimii ani, se pune chiar problema unei reversibilităţi parţiale a cirozei,

prin metode terapeutice. Sunt date care susţin posibilitatea unei resorbţii
parţiale a fibrozei și a conversiei pattern-ului cirotic spre un aspect hiperregene-
rativ, macronodular. Dacă fibroza poate fi parţial corectată în timp relativ scurt,
corectarea shunt-urilor și septurilor fibroase groase și extinse ar necesita însă
un timp mult mai lung decât durata de supravieţuire a pacientului, asigurată de
funcţia hepatică restantă precară.
Au rămas multe întrebări la care încă nu avem un răspuns:

Cum se explică modul de regenerare diferit, în micro sau macronoduli, din
agresiunile cronice faţă de regenerarea arhitecturii normale dintr-o agresiune
acută? Este dovedit că nu fibroza obligă la această formă de regenerare, pentru
că nodulii apar și în condiţii de absenţă a fibrozei. Nodulii sunt doar distorsionaţi
de fibroză, dar nu sunt obligatoriu secundari acesteia.
De ce și cum hepatocitele adulte impun o regenerare quasi ad integrum,
în timp ce hepatocitele reprogramate genetic în celule ovale sunt capabile
doar de regenerarea nodulară?
Care este momentul sau perioada de virare de la fibroză reversibilă la
ciroza hepatică și cum se realizează?
Fig. 11. Tipuri celulare implicate în menţinerea homeostaziei ficatului (Häussinger, D., &
Kordes, C. (2020). Space of Disse: a stem cell niche in the liver. Biological Chemistry, 401(1),
81-95. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0283)
B. Consecinţele funcţionale ale modificărilor histologice ale lobului hepatic
Datorită remanierii arhitectonice a ficatului prin necroză, fibroză și noduli

de regenerare, apar modificări patologice atât în circulaţia hepatică, cât și în cea
sistemică, dar și multiple alte consecinţe.
1. Modificările circulaţiei hepatice

Fibroza necontrolată produce un blocaj predominant sinusoidal, la care contribuie
și anastomozele patologice dintre arteriolele hepatice și venulele presinusoidale.
De asemenea, apar și shunt-uri patologice între venulele pre- și postsinu-
soidale, cu scurtcircuitarea capilarelor, deci și a hepatocitelor.
Compensarea acestor fenomene poate fi realizată prin anastomozele
arteriole-venule presinusoidale, care amplifică însă hipertensiunea în sistemul port.
2. Modificările circulaţiei sistemice

Se instalează un sindrom hiperkinetic, caracterizat prin tahicardie, creșterea
debitului cardiac și a vitezei de circulaţie a sângelui.
Cauze:
• Scăderea volumului sanguin circulant datorită sechestrării sanguine din
teritoriul port → activarea centrilor vegetativi simpatici → stimulare adrenergică
a cordului → tahicardie și creșterea debitului cardiac.
• Deschiderea anastomozelor porto-sistemice → creșterea vitezei întoarcerii
venoase la inimă → creșterea debitului cardiac.
• Insuficienţă hepatică → scăderea inactivării hepatice a mediatorilor
vasoactivi (histamină, kinine, VIP) → deschiderea anastomozelor arterio-venoase
preexistente → creșterea întoarcerii venoase. La acest fenomen contribuie și
estrogenii aflaţi în exces.
În stadiile avansate, debitul cardiac se reduce semnificativ prin:
- apariţia edemelor generalizate și a ascitei;
- abuzul de diuretice;
- apariţia sindromului hemoragic, cu posibile sângerări importante care
duc la șoc hipovolemic.
Aceste mecanisme converg spre scăderea debitului cardiac → hipoperfu-
zie renală → apariţia insuficienţei renale funcţionale → sindromul hepato-renal.
3. Alte consecinţe
- creșterea presiunii hidrostatice în capilarele peritoneale → creșterea
presiunii în capilarele peretelui intestinal → edem intestinal și ascită.
- legăturile vasculare anormale și capilarizarea sinusoidelor privează hepa-
tocitele restante de substanţele care permit o structură normală a organitelor
(lipide, fosfolipide, vitamine) → distrofie hepatocitară → agravarea IH.
- HTP → încercare de deviere a circulaţiei pe cale limfatică → creșterea
formării de limfă în ficat → drenajul său este îngreunat de fibroză → limfa transu
dează în capsula hepatică și apoi în cavitatea peritoneală → ascită.
- HTP → stază venoasă splenică → splenomegalie → hipoxie splenică →
hipersplenism hematologic, manifestat în primul rând prin trombocitopenie.
- HTP → dezvoltarea unor anastomoze porto-sistemice → hepatocitele
restante nu mai primesc aportul optim de nutrienţi, concomitent cu intrarea în
circulaţia sistemică a unei cantităţi de compuși toxici mult mai mare decât normal.
- HTP → anastomoze porto-cave (porto-sistemice) → dilatarea varicoasă a
venelor esofagiene (și hemoroidale), cu șanse mari de ruptură și sângerare masivă.
- Tulburări respiratorii (acidoză/alcaloză) – discutate deja. Se adaugă supra-

încărcarea circulaţiei pulmonare secundară formării unor anastomoze porto-cave
parietale între venele paraesofagiene și mediastinale.
- Tulburări hematologice de tip pancitopenie prin hipersplenism
hematologic, pierderi sanguine și intoxicaţia măduvei hematogene cu toxice pe
care ficatul nu le mai poate neutraliza.
- Modificări ale mucoaselor digestive:
• mucoasa bucală: paloare (anemie), uscăciune și depapilare (deficit de
vitamina A), culoare zmeurie (vasodilataţie excesivă);
• stomac: scade secreţia de mucus protector (stază sanguină prelungită) →
scade capacitatea de apărare → leziuni ulcerative.
• intestin: scad digestia și absorbţia, mai ales pentru lipide (prin deficit
de săruri biliare) → crește cantitatea de reziduu intestinal, care devine substrat
pentru acţiunea florei bacteriene intestinale → formare de compuși toxici și
meteorism abdominal → disconfort și inapetenţă.
C. Complicaţiile HTP
1. Ruptura varicelor esofagiene → șoc hemoragic
2. Apariţia ascitei
Ascita este o acumulare de transudat în cavitatea peritoneală, nefiind o
manifestare specifică doar în HTP.
Mecanisme:
- creșterea presiunii hidrostatice în capilarele peritoneale;
- retenţia hidrosalină din IH, care amplifică HTP;
- scăderea presiunii coloid-osmotice, secundară hipoalbuminemiei;
- acumulările de ADH și aldosteron din IH (vezi Sindromul endocrin). Se
adaugă excesul de glucocorticoizi și estrogeni, cu potenţial de retenţie hidro-salină;
- creșterea formării de limfă la nivel hepatic, asociată cu scăderea
drenajului limfatic.
3. Sindromul de encefalopatie hepatică

Encefalopatia hepatică este o dezordine metabolică cerebrală complexă,
survenită în cadrul insuficienţei hepatice acute sau cronice, ca o consecinţă a
acestora și fără a avea cauze directe de natură neurologică.
Anomaliile neuropsihice din encefalopatia hepatică au potenţial de rever-
sibilitate perfectă, dar există manifestări clinice net distincte în cele două forme
de insuficienţă hepatică.
În insuficienţa hepatică acută, se instalează o deteriorare rapidă a stării de
conștienţă și creșterea presiunii intracraniene prin edem cerebral masiv, care
poate conduce la herniere cerebrală prin marea gaură occipitală și moarte.
În insuficienţa hepatică cronică apar treptat: disfuncţia psihomotorie,
alterarea memoriei, creșterea timpului de reacţie, anomalii senzoriale, scăderea
puterii de concentrare și, în forme severe, comă.
90% din cazurile de EH survin la cirotici, iar în evoluţia cirozei, EH apare la
70% din pacienţi.
Din punct de vedere neurofiziologic, EH este caracterizată printr-o scădere
a frecvenţei de cuplare electrică cortico-subcorticală (care explică deficitele
cognitive) și prin scăderea frecvenţei de cuplare cortico-musculară (care explică
deficitele motorii).
Gradele variabile de edem din EH justifică alterarea consecutivă a
comunicării glio-neuronale.
Deși mecanismele moleculare care stau la baza modificărilor fiziopa-
tologice din encefalopatia hepatică nu sunt cunoscute suficient, se încearcă
explicarea acestor modificări prin următoarele concepte:
10. Conceptul shunt-ului porto-cav

Este cel mai vechi și admite că EH se instalează prin următoarele mecanisme:
- intoxicaţia creierului cu sângele portal, plin de compuși toxici intestinali,
care ocolește ficatul și ajunge la creier nedetoxifiat;
- incapacitatea ficatului de a metaboliza substanţele toxice.
Conceptul este foarte controversat, pentru că o anastomoză portal-sistemică
efectuată la indivizi cu ficat indemn nu determină EH.
20. Conceptul intoxicaţiei amoniacale

Amoniacul este un compus toxic rezultat din reacţiile de dezaminare de
la nivel intestinal, care este rapid absorbit în circulaţia portală. Va fi preluat de
hepatocite și introdus fie în ciclul ureogenetic, din care rezultă uree, compus
netoxic, fie în sinteza de glutamină. În afară de ficat, clearance-ul amoniacului se
realizează fiziologic și la nivel muscular, prin sinteza de glutamină.
De peste 100 de ani, amoniacul este considerat elementul patogenic
major din EH. Afirmaţia este susţinută de concentraţiile crescute de amoniac din
sângele arterial, la 90% dintre bolnavii cu EH. Corelaţia dintre amoniacul arterial
total și severitatea EH este însă variabilă. Datorită capacităţii amoniacului gazos
de a intra rapid în creier (este liposolubil), este mai sensibilă corelaţia dintre
presiunea parţială dependentă de pH a acestuia și severitatea EH decât cea
dintre gradul EH și nivelul total de amoniac din sângele arterial.
Ficatul normal extrage din sânge, la o singură trecere, 80% din amoniac.
În condiţiile unei concentraţii excesive, amoniacul se poate detoxifia și la
nivel cerebral, în astrocite, precum și în vezica urinară, prin transformarea gluta-
matului în glutamină.
Astrocitele sunt componente ale ţesutului glial, care participă intens la
transferul electroliţilor, apei și substanţelor nutritive între neuroni și mediul
extracelular și, în același timp, reglează structura matricei extracelulare,

ca răspuns la activitatea neuronală. În plus, intervin și în scăderea vitezei de
transmitere sinaptică și în fagocitoză.
Amoniacul își exercită efectele neurotoxice implicând, în primul rând,
astrocitele.
Mecanisme:
- amoniacul care traversează bariera hemato-encefalică se combină cu
glutamatul în neuroni și astrocite, cu formarea glutaminei. Prin folosirea gluta-
matului în această reacţie, scade sinteza de aspartat și α cetoglutarat, derivate
ale glutamatului și molecule substrat esenţiale ale ciclului Krebs. Deci amoniacul
scade activitatea cerebrală a ciclului Krebs, fenomen corelat cu creșterea
amoniacului și glutaminei din LCR;
- excesul de amoniac deprimă fluxul sanguin cerebral și consumul cerebral
de glucoză în ciclul Krebs;
- hiperamoniemia determină alterarea permeabilităţii mitocondriale a
astrocitelor, în urma căreia mitocondria descarcă în citosol Ca2+ și citocrom c.
Consecinţele constau în apariţia colapsului gradientului ionic dintre mitocondrii
și citosol și, în final, în instalarea deficitului energetic și declanșarea apoptozei.
Mulţi dintre factorii care favorizează alterarea permeabilităţii mitocondriale sunt
implicaţi în producerea EH: SRO, Ca2+, oxidul nitric, pH-ul alcalin, glutamina;
- creșterea concentraţiei de amoniac determină și creșterea numărului de
receptori benzodiazepinici de tip periferic la nivelul membranei externe mito-
condriale a astrocitelor, fenomen urmat de creșterea sintezei și a descărcării de
neurosteroizi din mitocondriile acestor celule.
Anumiţi neurosteroizi, tetrahidroprogesteronul (THP) și tetrahidrodeo-
xicorticosteronul (THDOC), sunt agoniști puternici ai complexului receptorial
GABA, unde există situsuri specifice de legare pentru neurosteroizi, diferite de
situsurile pentru benzodiazepine și barbiturice.
Fiecare din aceste efecte directe sau indirecte asupra sistemului de neuro-
transmisie GABA-ergic are efect inhibitor asupra sinapselor și explică, în parte,
manifestările clinice ale EH.
Concluzii: hiperamoniemia își exercită efectele neurotoxice în primul
rând la nivelul astrocitelor. Prin detoxifierea amoniacului, astrocitele se încarcă
cu glutamină, compus osmotic activ, explicându-se astfel, parţial, instalarea
edemului cerebral din EH. Efect convergent în acest sens au și:
- agresiunile primare asupra astrocitelor, exercitate de toxinele acumulate
prin imposibilitatea de neutralizare la nivel hepatic;
- alterarea permeabilităţii barierei hematoencefalice;
- inhibarea ATPazei Na+/K+ prin deficit de ATP și acumularea unor toxice cu
acţiune digoxin-like.
Există însă și păreri potrivit cărora volumul ţesutului glial crește datorită
hiperplaziei astrocitelor care încearcă să menţină homeostazia neuronală, în
condiţii de agresiune.
30. Conceptul sinergic (ZIEVE)

Se consideră că, la acţiunea toxică a amoniacului, se adaugă și acţiunea toxică
a acizilor grași cu lanţuri scurte, mercaptanilor, fenolilor și aminelor neurotoxice.
- acizii grași cu lanţuri scurte sunt sintetizaţi de microbiota colonului,
se absorb în circulaţia portală și sunt metabolizaţi ulterior în ficat, în condiţii
normale. S-a demonstrat creșterea concentraţiei lor în serul bolnavilor cu ciroză
hepatică, fără a se fi putut stabili o corelaţie semnificativă între severitatea EH și
concentraţia lor plasmatică. Toxicitatea cerebrală a fost dovedită după injectarea
lor intravenoasă sau intraperitoneală.
- mercaptanii (metanetiolul și dimetildisulfida) sunt tiol-alcooli cu acţiune
toxică, rezultaţi prin catabolizarea în colon a aminoacizilor sulfuraţi. Acţiuni
patologice: blocarea enzimelor din ciclul ureogenetic, cu acumulare secundară
de amoniac și/sau interferarea activităţii ATPazei Na+/K+.
- fenolii rezultă din catabolismul tirozinei și fenilalaninei, alături de
aminele neurotoxice (tiramina, octopamina și feniletanolamina), și vor acţiona
ca neurotransmiţători falși.
40. Conceptul falșilor neurotransmiţători (FISCHER-BALDESSARINI)

Alături de conceptul intoxicaţiei amoniacale, reprezintă o teorie dominantă
în explicarea producerii EH.
În EH, se instalează iniţial un dezechilibru între neurotransmiţătorii adevăraţi:
scade foarte mult concentraţia de dopamină și cresc concentraţiile de noradrena
lină, substanţă P și GABA. Ulterior, se sintetizează neurotransmiţători falși.
a. Insuficienţa dopaminergică poate fi explicată pornind de la dezechi-
librul dintre aminoacizii cu catenă laterală și cei aromatici, observat la pacienţii
cu insuficienţă hepatică cronică. Se acumulează aminoacizii aromatici (fenila-
lanină, triptofan, tirozină), prin creșterea catabolismului proteic hepatic, indus
de glucagon. În paralel, scade concentraţia aminoacizilor cu lanţuri laterale
(leucină, izoleucină, valină), prin metabolizarea lor periferică, indusă de insulină.
Prin dezechilibrul dintre cele două tipuri de aminoacizi, se ajunge la o creștere
a concentraţiei cerebrale de fenilalanină, care inhibă tirozin 3 hidroxilaza,
enzimă-cheie din lanţul de sinteză a catecolaminelor → scade concentra-
ţia de dopamină → cresc eliberările de prolactină (normal, dopamina inhibă
descărcarea de prolactină).
Tot din tirozină, prin căi biochimice anormale, se sintetizează tiramină,
octopamină, feniletanolamină și alţi compuși, care intră în competiţie cu cateco-
laminele, la nivelul receptorilor.
b. Noradrenalina (NA) se găsește în concentraţii crescute la bolnavii cu

insuficienţă hepatică. Totuși, creșterile concentraţiilor de NA nu sunt concordante
cu scăderea rezistenţei vasculare periferice, observată la cirotici, fapt care a
ridicat ipoteza acumulării unor substanţe endogene vasodilatatoare. Ipoteza a
fost confirmată prin descoperirea substanţei P, vasodilatator secretat la nivelul
tractului gastro-intestinal și care „scapă” din degradarea hepatică, datorită
shunt-urilor porto-sistemice din hipertensiunea portală.
c. GABA (acid gamma aminobutiric) este principalul inhibitor al neuro-
transmisiei cerebrale.
Fiziologic, GABA este sintetizat de flora intestinală și detoxificat la nivel
hepatic: amoniacul în exces se combină cu alfa cetoglutaratul, pe care „îl fură”
din ciclul Krebs, cu formare de glutamat. O parte din glutamat se transformă în
GABA, la nivel mitocondrial. Restul glutamatului este convertit în glutamină, în
prezenţa glutamat dehidrogenazei. Separat, GABA poate reintra în ciclul Krebs,
prin intermediul unui shunt mitocondrial. Aceste procese au loc la nivel hepatic
și neuronal. Sinteza excesivă hepatică, indusă de surplusul de amoniac, face ca
GABA excedentar să traverseze bariera hemato-meningeală și să se fixeze pe
receptorii postsinaptici.
50. Conceptul benzodiazepinelor

Este studiat întotdeauna în conexiune cu acţiunea GABA, pentru că
pe receptorii GABA există un situs pentru benzodiazepine. La cirotici, a fost
observată o mare sensibilitate faţă de acţiunea centrală a benzodiazepinelor, dar
tratamentul cu antagoniști ai benzodiazepinelor nu a determinat o ameliorare a
dezordinilor neurologice din EH. Aceasta s-ar putea explica și prin existenţa unui
ligand benzodiazepine-like, prezent numai în EH, care poate să deplaseze de pe
situsul receptorial benzodiazepinele administrate.
60. Conceptul alterării metabolismului energetic cerebral

Cel mai important combustibil cerebral este glucoza, dar pot fi utilizaţi și
corpii cetonici. În stadiile avansate de insuficienţă hepatică, gluconeogeneza este
mult deprimată, ceea ce determină hipoglicemie, uneori cauzatoare de comă.
Se adaugă hiperamoniemia care, în moduri multiple, inhibă funcţionarea
ciclului Krebs (vezi Conceptul intoxicaţiei amoniacale).
Rezultatul este scăderea cantităţii de ATP furnizată în sistemul nervos central.
70. Conceptul stresului oxidativ și nitrosativ

Speciile reactive de oxigen (SRO) acţionează și ca modulatori ai activităţii
neuronale, inclusiv la nivelul transmiterii sinaptice, atunci când se află în formă
legată, molecular-ionică. Când formele libere ale SRO se acumulează în cantităţi
mari (consum cronic de etanol, metabolizări îndelungate ale xenobioticelor
hepatotoxice, procese inflamatorii cronice), se declanșează stresul oxidativ, care
determină perturbări ale transmisiei sinaptice.
În acest sens, s-a demonstrat că inhibarea transmiterii sinaptice prin H2O2,
la nivelul hipocampului, este urmată de hiperexcitabilitate electrică, atunci când
H2O2 este îndepărtat.
Explicaţie: expunerea neuronilor la H2O2 determină activarea receptorului
NMDA, normal „silenţios”, posibil prin inhibarea redox-senzitivă a captării glutamatului.
Când se restabilește transmiterea sinaptică, prin îndepărtarea H2O2,
activarea deja declanșată a receptorului NMDA conduce, în continuare, la
generarea SRO și la agresiuni oxidative consecutive.
Activarea subtipului NMDA de glutamat-receptori determină creșterea
concentraţiei intracelulare de Ca2+, care iniţiază mai multe procese dependente
de calciu, inclusiv formarea oxidului nitric (NO).
Oxidul nitric este o moleculă gazoasă foarte reactivă, foarte rapid
difuzibilă și cu o durată de viaţă foarte scăzută. Studii recente demonstrează
creșterea expresiei sintazei oxidului nitric (NOS) în neuroni și captarea crescută
a L-argininei (precursorul obligatoriu al NO), atât în EH acută, cât și în EH cronică.
Hiperamoniemia asociată disfuncţiei hepatice severe determină și creșterea
concentraţiei de NO, cu alterări consecutive ale memoriei și edem cerebral acut,
evidenţiabile mai ales în EH acută.
Iată cum factori diferiţi, cum ar fi amoniacul, benzodiazepinele, alterările neu-
rotransmiţătorilor, SRO, NO, pot să genereze sau să agraveze edemul astrocitelor,
fapt care să conducă la activarea unei cascade de semnalizare osmotică, modificări
proteice, alterări ale expresiei genice și ale neurotransmisiei.
TRANZIȚII... ARMONIE... UNDĂ

Ce ne surprinde în tentativa de a înţelege modificările structurii hepatice
din agresiunile cronice? Veţi spune că răspunsul este dat de Morfopatologie
și că nu este cazul să ne ocupăm aici de el. Morfopatologia descrie modifi-
cările histologice, dar mecanismele prin care se produc aceste modificări
sunt în „jurisdicţia” Fiziopatologiei și sunt doar parţial cunoscute. Știm bine
consecinţele funcţionale loco-regionale și sistemice ale modificărilor anatomo-
patologice din ficat, dar, de la un anumit nivel, există un hiatus în cunoaștere.
Nu știm de ce și cum, în anumite condiţii, ficatul se regenerează normal
și în altele parcă „a uitat partitura”. Sau „cântă fals”, din instrumente cu coarde
dezacordate. Sau „nu mai vede bine partitura”.
În primul rând, ne surprinde că, în 2021, sunt încă foarte multe necunoscute,
chiar și în abordarea mecanismelor la nivel biochimic, molecular. Deși ficatul
este cel mai mare organ al corpului uman, după piele.
În al doilea rând, surprinde complexitatea comunicărilor intercelulare.
Ficatul este ca o orchestră uriașă de instrumente cu coarde, în care, la fiecare
instrument, se cântă simultan pe cinci coarde: celulele endoteliale sinusoidale,
hepatocitele, colangiocitele, macrofagele Kupffer, celulele hepatice stelate. Intră
în acord, din când în când, celulele stem din măduva hematogenă, limfocitele
locale, celulele figurate.
În condiţii de agresiune, tot acordul se schimbă sau, uneori, chiar dispare.
Vorbeam în capitolele anterioare despre tranziţiile permanente ale
moleculelor, în principal proteine, între două stări energetice. Aceste tranziţii
permit funcţionarea bistratului lipidic membranar, canalelor ionice și pompelor
membranare externe sau ale organitelor, receptorilor membranari, enzimelor,
moleculelor energetice, proteinelor contractile etc. Aceste tranziţii sunt obligatorii,
atât timp cât celula este vie.
La ficat, lucrurile sunt și mai complexe. În condiţii de agresiune, toate cele
cinci tipuri de celule execută tranziţii, în ansamblu:
- celulele sinusoidale, cele care „imprimă ritmul și tonalitatea interpre-
tării”, intră în disfuncţie endotelială, iar această tranziţie înseamnă o modificare
cu 1800 a tuturor funcţiilor normale. Nu poate să apară decât o perturbare
profundă a tuturor celorlalte tipuri de celule. Fiecare cântă o nouă melodie, cu
alte note și în alt ritm, mult mai „obosit”, pentru că scade oxigenul. Defenestrarea
endotelială este momentul în care „melodia iniţială începe să fie uitată”;
- celulele hepatice stelate tranziţionează din forma latentă în miofibroblaști,
care schimbă caracteristicile „cutiei de rezonanţă”. Cele cinci coarde trebuie să inter-
preteze melodia într-un mediu mult mai puţin vibrant, mai rigid. Colagenul, excesul
de proteine matriceale constrâng mai ales hepatocitele să „greșească melodia”;
- macrofagele Kupffer tranziţionează de la „statutul” de celulă proinflama-
torie la cel de celulă antiinflamatorie și proregenerativă. Numai că fragmentul
de partitură proregenerativă devine neclar: regenerare spre ţesut normal sau
tranziţie spre fibroză? La amfibieni era mult mai simplu: doar regenerare.
- hepatocitele, „coarda principală”, sunt constrânse de disonanţa creată
de celelalte „coarde” să tranziţioneze în altă armonică. Se transformă în blaști,
în celule stem, numite și celule ovale. Și de aici, „saltă” înapoi, în armonica de
bază: se multiplică în hepatocite noi. De la acest moment, nu mai știm exact ce se
întâmplă. Noile hepatocite modifică forma coardei iniţiale. Se dispun în noduli. De
ce? Li se „dictează” o altă melodie? Nu mai au aceleași „capacităţi interpretative”?
Nu știm, dar ele cântă în continuare. Blaștii pot să se transforme și în colangiocite;
- hepatocitul și colangiocitul pot executa și o altă tranziţie spectaculoasă:
să se transforme unul în celalalt. În funcţie de necesităţi, fiecare poate cânta
partitura celuilalt.
Fiecare dintre noi a avut un moment minunat, în copilărie, când asculta

sau citea basme cu Făt-Frumos. În toate, eroul universal trebuia să treacă prin
niște încercări foarte grele, prin niște iniţieri, în care condiţia umană de moment
nu-i mai era folositoare. Trebuia, ca și celulele și moleculele noastre, să execute
o tranziţie. Și se dădea o dată – sau de două ori, sau de trei ori – peste cap și se
transforma. Într-un copac, sau într-o „stană de piatră”, sau „se făcea nevăzut”.
Cei mai tineri știţi mai bine, pentru că aţi citit mai recent basmele.
Să fi primit oare Memoria Colectivă, prin aceste basme, informaţii universale,
coduri valabile la orice scară a realităţii?
Știm doar că, de fiecare dată, Făt-Frumos revenea în starea iniţială.
În ciroză, ţesutul hepatic nu mai poate face acest lucru. Sunt voci care
susţin că ireversibilitatea se instalează din momentul în care apar shunt-urile
intra- și extrahepatice.
Revenind la analogia cu instrumentele cu coarde, putem spune că notele

partiturii sunt compușii nutritivi, oxigenul, hormonii, medicamentele, citokinele,
chemokinele, factorii de creștere, iar melodia redată, după citirea acestor note,
înseamnă unde de calciu, cu diferite amplitudini și frecvenţe, unde de specii
reactive de oxigen, unde electronice.
Unde care se propagă intra- și intercelular, prin joncţiuni.
Dacă în capitolul precedent am discutat detaliat despre generarea oscilaţiilor
și undelor de calciu în microdomeniile dintre membrana reticulului endoplasmic și
membrana mitocondrială externă, despre controlul acestor unde, a sosit momentul
să mai aflăm că nucleul își poate genera unde proprii de calciu, deși recepţionează
și undele generate în citoplasmă. Aceste unde nucleare sunt considerate a „dicta
melodia” către ADN, pe baza căreia se face transcripţia genică.
Cum se generează undele de calciu în nucleu?
Știm că, în afară de reticulul endoplasmic, există și un reticul nuclear
(nucleoplasmic, RN), a cărui membrană este continuă cu membrana reticulului
endoplasmic și cu membrana nucleară. Se cunosc două forme: RN tip 1, care

constă în invaginări ale membranei interne nucleare, și RN tip 2, care conţine
atât membrana externă, cât și membrana internă nucleară. Cele două tipuri
coexistă în același nucleu și se remodelează permanent.
Fig. 12. Reticulul nucleoplasmic și contiguitatea sa cu reticulul endoplasmic (Resende, R., et

al. (2013). Nucleoplasmic calcium signaling and cell proliferation. Cell Communication and
Signaling, 11, 14, http://www.biosignaling.com/content/11/1/14)
Această structură permite calciului să regleze simultan procese multiple și

independente din nucleu.
Acţiunile biologice ale calciului nuclear sunt cunoscute, dar nu este foarte
clar mecanismul prin care Ca2+ este menţinut în concentraţii permanent crescute
în nucleoplasmă. Iniţial, s-a crezut că este o difuzie pasivă a calciului citosolic
de-a lungul membranei nucleare.
Membrana nucleară conţine pori permeabili la molecule de până la 60
kDa. Or, ionul de calciu are 40 Da!!! Asemenea dimensiuni ale porilor nucleari
ar permite o echilibrare rapidă a concentraţiei calciului, între nucleu și citosol.
În anumite condiţii, de exemplu în stimularea hepatocitelor cu hormon anti-
diuretic, ADH, această difuzie are loc, apărând unde rapide de calciu în nucleu.
Însă, în majoritatea timpului, se menţine un gradient nucleo-citoplasmatic
de concentraţie a calciului, ceea ce înseamnă că permeabilitatea porilor
este controlată.
În spaţiul dintre cele două membrane nucleare, există o concentraţie
ridicată de calciu. De fapt, calciul intră în acest spaţiu prin două pompe: SERCA,
localizată în membrana externă, și Na+/Ca2+ exchanger (NCX), din membrana
internă. Eliminarea calciului din membrana nucleară se face prin canale sensibile
la IP3 (IP3R), prezente în ambele membrane.
Aţi mai citit pe undeva despre această organizare?
În plus, membrana nucleară conţine tot echipamentul necesar pentru
sinteza IP3 (PIP2 și PLC). S-a dovedit că aceste canale eliberează calciu din
membrana nucleară în nucleoplasmă.
În afară de membrana nucleară, și RN este implicat în reglarea spaţio-temporală
a evenimentelor dependente de calciu.
Argumente:
- atât IP3R, cât și RyR sunt prezenţi în RN;
- SERCA este prezentă și de-a lungul invaginărilor RN;
- IP3Kinaza, care inactivează IP3 prin fosforilare, este prezentă în RN și are
rol în oprirea semnalelor de calciu.
Concluzii:
- organizarea structurală și funcţională a reticulului nuclear este foarte
asemănătoare cu cea a reticulului endoplasmic;
- nucleul are o modalitate proprie de a-și genera semnale de calciu, inde-
pendente de cele citosolice.
Nucleul hepatocitar are modalităţi foarte neașteptate de a răspunde stimulilor

din mediu. Astfel, stimularea receptorilor tirozin kinazici (RTK) de pe membrana
externă cu factori de creștere (HGF, insulină), fenomen esenţial în regenerare, este
urmată de unele evenimente cunoscute și de altele mai greu de anticipat:
• Stimulul generat prin RTK implică activarea citosolică a cascadei PIP2, urmată
de semnalizarea prin IP3 și de apariţia undelor citosolice de calciu, care se propagă în
întreaga celulă. În plus, este activat sistemul calmodulină-factori de transcripţie, cu
intrarea consecutivă a celor din urmă în nucleu. Calea aceasta se cunoștea.
• !!! O parte dintre RTK sunt translocaţi rapid de pe membrana externă în
nucleu. Este un fenomen nou-descoperit, nebănuit până acum. „Să plonjeze” în
nucleu receptori de pe membrana externă? Sunt aceiași receptori pe care s-au
fixat factorii de creștere? Sunt unii „nefolosiţi”? Încă nu știm.
• !!! Kinazele familiei MAPK sunt relocate rapid din citosol în nucleu,
unde activează PLC, cu producţia de IP3 și descărcarea intranucleară de calciu.
Se generează unde de calciu intranucleare, care activează diferiţi factori de

transcripţie de la acest nivel.
• !!! Undele de calciu nucleare sunt foarte importante pentru intrarea
celulei hepatice în ciclul celular și pentru regenerare. Fără ele, nu se pot realiza
tranziţiile G1→S și G2→M. Aceleași unde de calciu funcţionează, mult mai
intens, și în celulele tumorale.
Ce nu știm:
Ce „citește” genomul? Undele de calciu nucleare sau interferenţa
acestora cu undele de calciu citosolice?
Cum sunt „decodate” aceste unde de către genom în condiţii normale și
cum se întâmplă în patologie?
Așa cum am accentuat în capitolul anterior, nici calciul și undele lui și
nici măcar undele electronice declanșate prin metabolismul nostru nu sunt
ultima frontieră.
De câţiva ani, trăim deja posibilitatea stimulării experimentale a celulelor și
componentelor celulare cu fascicule laser, adică stimularea cu fascicule coerente
electromagnetice.
Se poate realiza atât de precis, încât descărcările citosolice sau nucleare de
calciu induse de aceste unde se pot face punctual, identic cu descărcările prin
IP3R. Pot fi stimulate cu exactitate anumite regiuni genice.
Aceste posibilităţi tehnologice au generat o nouă știinţă, numită optogenetică.
Nu uitaţi, însă!
Pentru ca două structuri, un emiţător și un receptor, să schimbe informaţie,
ele trebuie să folosească același limbaj.
Dacă o anumită celulă sau regiune intracelulară răspunde unui fascicul
laser, înseamnă că acea celulă sau regiunea intracelulară respectivă emite ea
însăși radiaţie electromagnetică. De ce nu laser?
Dacă undele de calciu pot fi stimulate prin fasciculul laser, electromagnetic,
așa cum s-a realizat cu ușurinţă, înseamnă că în „spatele undei de calciu” se
ascunde tot un fenomen ondulator electromagnetic.
Dacă se poate stimula cu laser un fragment din genom și acesta răspunde prin
transcripţie, înseamnă că și în genom „dictează” tot informaţia electromagnetică.
Adică suntem cumva, în finalul progresiunii fractalice a evenimentelor
biologice din corpul nostru, structuri subtile?
Vă rămâne sarcina sau plăcerea jocului de a stabili cine mânuiește instru-
mentele din orchestra ficatului. Și cine este dirijorul...
Pentru asta va trebui totuși să vă daţi peste cap. O dată, de două ori, de
trei ori....
https://www.youtube.com/watch?v=MP2_6OLummA
https://www.youtube.com/watch?v=rXiQtiLCyXg
BIBLIOGRAFIE
1. Choi, T.Y., et al. (2014). Extensive conversion of hepatic biliary epithelial cells to hepatocytes
after near total loss of hepatocytes in zebrafish. Gastroenterology, 146(3), 776-788. https://
doi.org/10.1053/j.gastro.2013.10.019
2. Deng, X., et al. (2018). Chronic liver injury induces conversion of biliary epithelial cells into
hepatocytes. Cell Stem Cell, 23(1), 114-122.e3. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.05.022
3. Kim, D., Seo, Y., & Kwon, S. (2013). Role of gap junction communication in hepatocyte/
fibroblast co-cultures: Implications for hepatic tissue engineering. Biotechnology and
Bioprocess Engineering, 20, 358–365.
4. Häussinger, D., & Kordes, C. (2020). Space of Disse: a stem cell niche in the liver. Biological
Chemistry, 401(1), 81-95. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0283
5. He, J., et al. (2014). Regeneration of liver after extreme hepatocyte loss occurs mainly via
biliary transdifferentiation in zebrafish. Gastroenterology, 146(3), 789-800.e8. https://doi.
org/10.1053/j.gastro.2013.11.045
6. Kalsotra, A., et al., Damaged liver cells undergo reprogramming to regenerate (2018,
September 26). https://phys.org/news/2018-09-liver-cells-reprogramming-regenerate.html
7. Li, W., Li, L., & Hu, L. (2020). Cell plasticity in liver regeneration. Trends in Cell Biology, 30(4),
329-338. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.01.007
8. Manco, R., et al. (2019). Reactive cholangiocytes differentiate into proliferative hepatocytes
with efficient DNA repair in mice with chronic liver injury. J. Hepatol., 70(6), 1180-1191.
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.003
9. Planas-Paz, L., et al. (2019). YAP, but not RSPO-LGR4/5, signaling in biliary epithelial cells
promotes a ductular reaction in response to liver injury. Cell Stem Cell, 25(1), 39-53. https://
doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.005
10. Raven, A., et al. (2017). Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired
hepatocyte regeneration. Nature, 547, 350-354. https://doi.org/10.1038/nature23015
11. Rehman, K., et al. (2013). Liver Stem Cells: From Preface to Advancements. Current Stem
Cell Research & Therapy, 9(1). https://doi.org/10.2174/1574888X113086660066
12. Resende, R., et al. (2013). Nucleoplasmic calcium signaling and cell proliferation. Cell
Communication and Signaling, 11, 14. http://www.biosignaling.com/content/11/1/14
13. Russell, J.O., et al. (2019). Hepatocyte-specific β-catenin deletion during severe liver injury
provokes cholangiocytes to differentiate into hepatocytes. Hepatology, 69(2), 742-759.
https://doi.org/10.1002/hep.30270
14. Sadri, A.-R., Jeschke, M., & Amini-Nik, S. (2016). Advances in Liver Regeneration: Revisiting
Hepatic Stem/Progenitor Cells and Their Origin. Stem Cells International, Article ID 7920897,
http://doi.org/10.1155/2016/7920897
15. Schaub, J.R., et al. (2018). De novo formation of the biliary system by TGFβ-mediated hepatocyte
transdifferentiation. Nature, 557, 247-251. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0075-5
16. Yanger, K., et al. (2013). Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver
regeneration. Genes Dev., 27(7), 719-24. https://doi.org/10.1101/gad.207803.112
17. Zou Y., et al. (2012). Four Waves of Hepatocyte Proliferation Linked with Three Waves of
Hepatic Fat Accumulation during Partial Hepatectomy-Induced Liver Regeneration. PLoS
One, 7(2), e30675. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030675
RINICHIUL
ÎNTRE SIMFONIA
ȘI CUMPĂNA APELOR
Capitolul 9
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE (I)
MEMENTO ANATOMO-FIZIOLOGIC
a. Caracteristici importante de anatomie funcţională
Parenchimul renal este organizat în straturi, fiecare strat fiind populat de
anumite componente ale nefronului.
Corticala este definită, în principal, prin prezenţa glomerulilor, dar conţine
și porţiuni din tubi, vascularizaţie și ţesut interstiţial fibros, care solidarizează
celelalte structuri. Reprezintă locul în care au loc ultrafiltrarea glomerulară (UFG)
și ajustarea iniţială a ultrafiltratului (în tubul contort proximal, TCP). Conţine și
tubi contorţi distali (TCD).
Medulara este subdivizată în stratul extern, juxtacortical, în care se află
segmentul gros al anselor Henle provenite de la fiecare nefron, și stratul intern,
în care predomină segmentele subţiri ale acestor anse.
Grupuri de nefroni adiacenţi, provenind de la un singur lob, se adună în
piramidele renale: piramidele mari (Malpighi) și piramidele mici (Ferrein). Piramidele
Malpighi conţin ansele Henle și tubii colectori, în timp ce piramidele Ferrein conţin
tubi contorţi distali care se varsă în tubi colectori (fig. 1). Este de remarcat faptul că
piramidele Malpighi (câte 8-14 pentru fiecare rinichi) au vârful orientat spre medulară,
în timp ce micile piramide Ferrein au vârful orientat spre corticală. Astfel, piramidele
Malpighi sunt așezate „bază în bază” cu piramidele Ferrein, fiecărei piramide Malpighi
corespunzându-i câte 300-400 de piramide Ferrein (fig. 1). Această „construcţie” de
tip bază de piramidă plasată pe alte 300-400 de baze de piramide nu este deloc
întâmplătoare. Este un aspect anatomic important, care trebuie reţinut.
Vârful unei piramide Malpighi corespunde papilei, care se deschide într-o
cavitate asociată, numită calice. Fiecare calice creează un continuum cu pelvisul
(bazinetul), cavitatea centrală a rinichiului. Între piramidele Malpighi se află
coloanele renale Bertin, fiecare conţinând o arteră și o venă.
Imaginaţi-vă acum sensurile de circulaţie: pe „o bandă”, sângele circulă dinspre
hil spre corticală (arterele); pe alte „două benzi”, circulaţia se face în sens invers (urina
și circulaţia venoasă). Fluidele (urina și sângele) intră și ies din rinichi prin hil.
Fiecare arteră renală se desprinde din aortă și are un traseu scurt, de câţiva
centimetri (preia integral presiunea sanguină, fără pierderi), până la intrarea în
rinichi. Vena renală este, de asemenea, scurtă și se varsă în vena cavă inferioară.
Limfaticele sunt numeroase, ies prin hil și se varsă în ganglionii retroperitoneali.

Rinichiul este inervat de fibre din sistemul nervos vegetativ simpatic, care
pătrund în rinichi pe suprafaţa arterei renale. Existenţa unei inervaţii parasimpa-
tice renale este încă o controversă.
Fig. 1. Secţiune prin rinichiul drept, de la marginea externă până la cea internă. Legendă: 1,
corticala; 2, medulara; 2’, piramida Malpighi; 2’’, piramida Ferrein; 5, ramuri mici ale arterei
renale intrând între piramide; A, ramură a arterei renale; D, pelvisul renal; U, ureterul; C,
calice renal (Martin, H.N. (1900). The Human Body: A Text-book of Anatomy, Physiology and
Hygiene (p. 218). Henry Holt and Company)
b. Particularităţi de vascularizaţie
Pe o distanţă mai mică de 10 cm, artera renală se împarte în aproximativ un
milion de arteriole, în timp ce diametrul vascular scade cu un ordin de mărime.
Acest comportament anatomic asigură o rezistenţă scăzută la fluxul sanguin (așa
cum un fluviu se împarte, la vărsare, în mai multe ramuri ale unei delte; debitul
din fiecare ramură și, consecutiv, presiunea sanguină scad mult, comparativ cu
cele din albia principală).
Un studiu efectuat pe șoareci a demonstrat că presiunea din artera centrală
(aproximativ 110 mmHg) se menţine până în arterele interlobulare. Apoi,
presiunea sanguină scade cu 60 % în arteriola aferentă și în glomeruli, dar, oricum,
este menţinută la o valoare foarte mare pentru niște capilare (în jur de 50 mmHg,
faţă de 10-20 mmHg în celelalte tipuri de capilare). În capilarele peritubulare,
presiunea sanguină scade sub 10 mmHg. Datorită particularităţilor de capilarizare
glomerulară (multe sinuozităţi, curburi multiple, foarte strânse), rezistenţa cea
mai mare la fluxul sanguin este prezentă între arteriola aferentă și cea eferentă.
c. Câteva aspecte utile de arhitectonică a nefronului

Sângele intră prin arteriola aferentă în capilarele glomerulare, care sunt
foarte permeabile la apă și compuși solubili de mici dimensiuni, astfel încât
aproximativ 20% din conţinutul sanguin care intră în glomerul se regăsește în
ultrafiltrat. Acesta se acumulează în spaţiul Bowman, care este delimitat de o
structură asemănătoare pereţilor unei cești, care se mulează foarte bine pe
ghemul de capilare glomerulare și care este capsula Bowman. Spaţiul Bowman
este continuu cu lumenul TCP.
TCP face „meandre” în jurul glomerulului și tranziţionează într-un tub cu
pereţi subţiri și epiteliu plat, care intră în medulară și care este braţul descendent
al ansei Henle. Coboară pe distanţe variabile în medulară, face o buclă și
revine într-un traiect spre corticală, unde capătă un epiteliu îngroșat, cuboidal
(porţiunea groasă a braţului ascendent al ansei Henle). Ajunsă în corticală, reia
un traseu sinuos în jurul glomerulului, devenind TCD. Mai mulţi TCD se unesc și
formează un tub colector (TC), care coboară radiar, din corticală în medulară.
Aproximativ 85% dintre nefroni au glomerulii localizaţi în corticală, în timp
ce restul de 15% au glomerulii juxtamedulari. Ramurile arteriale care ajung în
glomerulii juxtamedulari parcurg un drum mai scurt din hilul renal, astfel încât
presiunea lor de filtrare este mai mare decât în corticală. Așa se explică și de
ce glomerulii juxtamedulari sunt mai mari decât cei din corticală, iar ansele lor
Henle și tubii colectori penetrează adânc în medulară.
La acest moment, trebuie înţeles și reţinut un aspect fundamental:
deși anumite părţi ale nefronului se numesc tub contort proximal sau distal,
în secţiune sunt foarte apropiate una de alta și de glomerul, ceea ce permite
schimbul de mesageri chimici între diferitele tipuri de celule de la acest nivel.
Fig. 2. Anatomia macroscopică și microscopică a rinichiului (https://www.lecturio.com/

magazine/kidney/)
Noţiunile discutate până acum pot fi rapid recapitulate urmărind un video

foarte util, la adresa de mai jos:
https://www.youtube.com/watch?v=MliLlQnSH9w
Glomerulul este asemănător unei mingi cu un diametru de aproximativ

200 µ. Arteriolele aferentă și eferentă intră și ies din glomerul pe la polul
vascular, adiacent una alteia. Capilarele glomerulare sunt susţinute central de
ţesut conjunctiv și celule care formează mezangiul, cu rol în epurarea detritusurilor
celulare și proteinelor filtrate accidental. Fiecare capilar glomerular are o parte
centrală, care se sprijină și se continuă cu ţesutul mezangial, și o parte periferică,
proiectată liber în spaţiul Bowman. Această parte formează bariera de filtrare.
Dinspre lumenul capilar spre exterior, bariera de filtrare este formată din:
- endoteliu;
- membrana bazală glomerulară;
- epiteliul visceral glomerular (podocitele).
Endoteliul este un strat subţire de celule plate, cu grosime de aproximativ 100
nm, care prezintă fenestre, canale continue, poziţionate dinspre partea apicală spre
cea bazală. Suprafaţa luminală a celulelor endoteliale și lumenul fenestraţiilor sunt
acoperite de glicocalix, format din carbohidraţi legaţi la proteinele membranare.
Glicocalixul este bogat în sarcini electrice negative și, potrivit accepţiunii
clasice, are un rol important în respingerea proteinelor plasmatice, care sunt
împiedicate astfel să treacă bariera endotelială. Să nu uităm însă că atât glico
calixul, cât și proteinele plasmatice sunt structuri polare, care atașează câte un
strat de apă interfacială, caracterizată de prezenţa domeniilor de coerenţă și a
zonelor de excludere, cu toate proprietăţile lor (vezi Fiziopatologia insuficienţei
respiratorii pulmonare).
Membrana bazală prezintă o caracteristică prin care se diferenţiază de
celelalte structuri similare din organism: este, de fapt, fuziunea dintre membrana
bazală endotelială propriu-zisă și podocite. Acest comportament îi conferă o grosime
neobișnuit de mare (aprox. 350 nm), de 7-10 ori mai mare decât a membranelor
bazale din restul organismului. Pe lângă alte proteine, conţine colagen tip IV,
laminină și carbohidraţi cu structură complexă. Toate aceste structuri sunt bogate
în sarcini electrice negative, care se adaugă, ca efect, celor din glicocalix.
Fig. 3. Corpusculul renal (Kumar, V., Abbas, A., & Fausto, N. (2004). Robbins & Cotran
Pathologic Basis of Disease (7th ed., fig. 20-1). WB Saunders)
Podocitele sunt poziţionate de-a lungul suprafeţei externe a capilarelor

glomerulare. Corpul lor se proiectează în spaţiul Bowman. Emit prelungiri (piciorușe)
care se încolăcesc în jurul capilarelor și acoperă faţa externă a membranei bazale.
Piciorușele au aprox. 300 nm grosime și câţiva microni lungime și se atașează
de piciorușele vecine prin niște joncţiuni speciale, slit diaphragm (diafragma cu
fante), formate din proteine specifice podocitelor: nefrina și podocina. Aceste
conexiuni menţin un spaţiu de aprox. 40 nm între două piciorușe vecine, iar văzute
din faţă au aspect de fermoar. Porii/fantele diafragmei sunt foarte permeabili la
apă. Citoscheletul podocitelor este dens, cu multe benzi de actină dispuse longitu-
dinal, continuate și în piciorușe (pedicele).
Gradientul de presiune dintre lumenul capilar și spaţiul Bowman este în jur
de 45 mmHg, favorizând filtrarea sângelui. De partea cealaltă, peretele capilar,
cu toate barierele histologice și electrostatice, se opune filtrării. Se mai adaugă
aici și celulele mezangiale, care au proprietăţi contractile și proiectează fibre spre
membrana bazală, rigidizând-o suplimentar. Aceste fibre se pot contracta, pentru
a rezista tensiunii din peretele glomerular. În unele cazuri însă, pot altera filtrarea.
Proprietăţile mecanice ale peretelui capilar glomerular sunt anizotro-
pice (neuniforme). Orientarea variabilă a podocitelor de-a lungul capilarelor și
geometria capilarelor explică neuniformitatea spaţială a proprietăţilor mecanice
ale capilarelor glomerulare și alterarea focală, „pestriţă”, descrisă în multe boli.
Fig. 4. Organizarea spaţiului de filtrare glomerular (https://basicmedicalkey.com/

wp-content/uploads/2016/09/F000267f26-08-9781455726509.jpg)
d. Particularităţi funcţionale ale componentelor nefronului
Arteriola eferentă se continuă cu capilarele peritubulare. Pentru nefronii
corticali, majoritari, capilarele peritubulare înconjoară sinuos TCP și TCD. Pentru
nefronii juxtamedulari, capilarele formează o reţea fără sinuozităţi în jurul ansei
Henle, motiv pentru care se numesc vasa recta. Mai exact, din arteriolele eferente
ale nefronilor juxtamedulari se desprind arteriolele drepte, care coboară paralel
cu ansa Henle în medulară, capilarizându-se în jurul ansei. Formează o buclă, întor-
cându-se în corticală, ca venule. Pentru că circulația renală este de tip terminal,
adică nu sunt conexiuni anatomice între arterele interlobare, arcuate și interlobu-
lare, obliterarea la orice nivel determină necroza parenchimului adiacent.
În glomerul, se filtrează componentele sanguine, trecând o importantă
cantitate de apă, ioni și molecule de dimensiuni mici, foarte importante pentru
funcţionarea organismului.
De aceea, în TCP, o mare parte dintre ionii și moleculele mici filtrate,
precum și din apă se reabsorb în interstiţiul renal. De asemenea, se transportă
activ toxine și medicamente, în sens invers. Amoniacul (NH3) se secretă selectiv
și se combină cu protonii, pentru a genera amoniu (NH4+).
În partea descendentă a ansei Henle, există numeroase molecule proteice,
numite aquaporine, care permit apei să treacă din filtrat în interstiţiu. Aceste
aquaporine constituie obiectul unor descoperiri extraordinare, amintite parţial
în capitolele anterioare și pe care le vom trece în revistă la momentul potrivit.
În buclă și în partea subţire a braţului ascendent al ansei Henle, care se
află în medulară, Na+ și Cl- difuzează din tub în interstiţiu. În porţiunea groasă,
Na+ și Cl- sunt transportaţi activ în interstiţiu. Pe măsură ce pierde sare, lichidul
tubular devine din ce în ce mai diluat, în timp ce ascensionează spre TCD.
În TCD, Na+, Cl- și HCO3- sunt reabsorbiţi activ în interstiţiu, în timp ce K+ și
H+ sunt secretaţi în lumenul tubular, sub controlul aldosteronului.
Tubii colectori reabsorb suplimentar apă (sub controlul ADH) și electroliţi.
e. Particularităţi ale reabsorbţiei apei de-a lungul componentelor tubulare

În TCP, apa este reabsorbită prin două mecanisme:
• Na+ se reabsoarbe activ și este urmat osmotic de apă (transport pasiv al apei);
• apa este absorbită și independent de sodiu, prin aquaporine. Fenomenul este
ușor de înţeles, deoarece ultrafiltratul primar prezent în TCP este foarte diluat, în timp
ce presiunea sângelui din capilarele care înconjoară TCP este mică, iar osmolaritatea
este crescută → apa se deplasează de la osmolaritate scăzută la osmolaritate crescută.
În ansa Henle, există câteva particularităţi funcţionale esenţiale:
- braţul descendent conţine multe aquaporine, deci este permeabil la apă,
dar este impermeabil la ioni;
- braţul ascendent este impermeabil la apă, dar permeabil la ioni, fiind foarte
bogat în molecule de co-transportor Na+-K+-2Cl-. Deci, la acest nivel, apa nu poate
urma ionii de sodiu, potasiu și clor, care sunt pompaţi din lumenul ansei în interstiţiu;
Fig. 5. Tubul contort proximal. În prima parte a lui, se reabsoarbe aproape tot bicarbo-
natul filtrat, în timp ce în partea terminală se absoarbe mult clor. În paralel, se reabsorb
aminoacizi, glucoză, apă și multe tipuri de electroliţi (https://basicmedicalkey.com/
wp-content/uploads/2016/09/F000267f26-12-9781455726509.jpg)
- porţiunea distală a braţului descendent, bucla și porţiunea iniţială a braţului

ascendent sunt plasate profund în medulară, care este natural bogată în sare
(are o osmolaritate crescută). De fapt, toată ansa Henle este în medulară, într-o
structură de formă piramidală (piramida Malpighi), doar că structurile amintite
anterior sunt localizate în medulara profundă, care este foarte hiperosmolară;
- tubii colectori străbat și ei parenchimul, venind dinspre corticală spre
medulară, pe tot acest parcurs osmolaritatea din jurul lor crescând progresiv;
- vasele recta din jurul ansei Henle creează și ele o buclă în medulară
(fig. 6). Pentru că, în medulară, osmolaritatea e mult mai mare (între 400 și
1200 mosm/l) decât în sânge (în jur de 300 mosm/l), vasa recta preiau sarea
în medulară, pentru ca, pe măsura ce se deplasează spre corticală, să o cedeze
înapoi interstiţiului.
Cu toate mecanismele de reabsorbţie tubulară proximală a apei din corticală,
filtratul care intră în braţul descendent al ansei Henle conţine încă multă apă, de
care organismul are nevoie.
Apa este absorbită de aquaporine în braţul descendent al ansei Henle,
traversând toată distanţa de la lumenul tubular până în interstiţiu. Fenomenul este
perfect posibil pentru că, de vizavi, braţul ascendent pompează prin co-transportor
o cantitate mare de sodiu, potasiu și clor, crescând osmolaritatea în medulară.
În plus, pe măsură ce filtratul coboară prin ansa Henle din ce în ce mai
adânc în medulară, osmolaritatea interstiţiului crește și mai mult, deci apa iese
suplimentar, până când începe ramura ascendentă. Deja acum, în lumen, urina
s-a concentrat foarte mult, motiv pentru care braţul ascendent nu mai permite
trecerea apei, ci echilibrează osmolaritatea prin eliminarea sodiului, potasiului
și clorului. Care atrag apa din partea descendentă de vizavi...
În tot acest interval, vasele recta preiau toată apa de care au nevoie și
predau sarea în exces.
Pentru că partea descendentă și cea ascendentă ale ansei Henle au funcţii
opuse, ele acţionează ca un multiplicator în contracurent. Vasele recta din jurul
ansei Henle acţionează ca un schimbător în contracurent. Rezultatul acestei
acţiuni concertate este reabsorbţia apei.
Și nu uitaţi: totul se petrece într-o piramidă mare, numită Malpighi.
Fig. 6. Fenomenele de ultrafiltrare și multiplicare în contracurent (https://basicmedicalkey.

com/wp-content/uploads/2016/09/F000267f26-14-9781455726509.jpg)
În TCD, apa se întoarce în corticală, iar osmolaritatea din lumen este din
nou scăzută, în urma cedării în interstiţiul ansei Henle a sodiului, clorului și
potasiului. Totuși, o parte din potasiu se reîntoarce din interstiţiu în nefrocitul
ansei Henle, prin ATPaza Na/K. Acestea sunt motivele pentru care aldoste-
ronul intervine în TCD și recuperează din urină și interstiţiu sodiul și, pasiv, apa,
eliminând potasiu și protoni.
O parte din K se
reîntoarce din interstițiu
în nefrocit
Partea
ascend. a
ansei Henle
Fig. 7. Transportul apei și electroliţilor la nivelul porţiunii terminale a ansei Henle (https://
basicmedicalkey.com/wp-content/uploads/2016/09/F000267f26-13-9781455726509.jpg)
Tubii colectori au porţiunea iniţială în corticală, unde osmolaritatea inter-

stiţiului este mai mare decât cea din tub. Se creează condiţii necesare pentru
reabsorbţia suplimentară a apei în interstiţiu, sub acţiunea ADH. Apa este
reabsorbită în vasele peritubulare, în funcţie de necesităţi. Consecința este
instalarea unei osmolarități crescute în tubii colectori. Pe măsură ce coboară
spre medulară, tubii colectori își echilibrează osmolaritatea, eliminând uree în
interstiţiu. Aceasta contribuie la menţinerea crescută a osmolarităţii din medulară,
mai ales în stratul intern al acesteia.
Observăm cum apa și electroliţii oscilează între tubi și interstiţiu, pe de
o parte, și între interstiţiu și sânge, pe de altă parte, toate aceste fenomene
derulându-se pe parcursul deplasărilor sinusoide corticală → medulară →
corticală → medulară….
f. Aparatul juxtaglomerular
Partea ascendentă a ansei Henle din imediata vecinătate a TCD prezintă
niște grupuri de celule care constituie macula densa. Spaţial, macula densa se
află în contact cu celule localizate în peretele arteriolei aferente din vecinătatea
glomerulului, numite celulele juxtaglomerulare. Împreună formează aparatul
juxtaglomerular (fig. 8), care secretă renina.
Fig. 8. Aparatul juxtaglomerular (Nathan Hellman, Renal pathophysiology – renin-

angiotensin-aldosterone axis, https://www.renalfellow.org/2008/10/25/
review-juxtaglomerular-apparatus/)
Celulele juxtaglomerulare au, pe de-o parte, interfaţă cu celulele endoteliale

și, indirect, cu lumenul vascular, în care secretă renina. Pe partea cealaltă, se află
spaţiul interstiţial care separă celulele juxtaglomerulare de macula densa, plasată
la capătul distal al braţului ascendent al ansei Henle. Renina este descărcată și în
acest interstiţiu. Celulele juxtaglomerulare comunică prin joncţiuni gap cu celulele
endoteliale. Aceste joncţiuni nu sunt însă prezente la contactul cu macula densa.
În zona distală a aparatului juxtaglomerular, celulele juxtaglomerulare
contactează celulele mezangiale extraglomerulare (în hilul glomerular).
La capătul proximal, celulele juxtaglomerulare creează o interfaţă și cu
celulele musculare netede ale arteriolei aferente. Celulele juxtaglomerulare și
celulele musculare netede au origine în aceleași celule progenitor.
Rolul de glandă endocrină a rinichiului include, alături de secreţia de
renină, și secreţia de eritropoietină din celulele mezangiale și celulele tubulare
renale. Eritropoietina mai este sintetizată și de ficat.
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE

După modul de instalare și evoluţie, distingem două categorii mari de disfuncţie
renală: acută și cronică.
Injuria/disfuncţia renală acută este termenul preferat actual celui de insu-
ficienţă renală acută, pentru că se referă la întreaga paletă de stadii care sunt
subincluse. Pentru a intra în acord cu literatura clasică de specialitate, vom utiliza
însă în continuare termenul de insuficienţă renală acută. Presupune o evoluţie
rapidă, de ordinul orelor, și este, în general, reversibilă.
Disfuncţia/boala renală cronică evoluează luni sau ani spre stadiul final.
În general, termenul de insuficienţă renală (IR) presupune scăderea
funcţiei renale la aproximativ 25% din normal, ceea ce corespunde unui filtrat
glomerular de 25-30 ml/min (normal, în jur de 120 ml/min).
INSUFICIENȚA RENALĂ ACUTĂ (IRA)

IRA presupune scăderea bruscă a filtrării glomerulare, însoţită de retenţie
azotată (creșterea concentraţiilor sanguine de creatinină și uree).
Stadializare:
1. Risc de IRA:
- creșterea concentraţiei de creatinină de 1,5 ori sau
- scăderea UFG cu mai mult de 25% din normal;
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/oră, minimum 6 ore consecutiv.
2. Injuria renală acută:
- creșterea concentraţiei de creatinină de 2 ori sau
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/min, minimum 12 ore.
3. Insuficienţă renală acută:
- creșterea concentraţiei de creatinină de 3 ori sau
- debit urinar sub 0,5 ml/kg/min, minimum 24 de ore.
4. Pierderea funcţiei renale:
Pierderea completă a funcţiei renale (anurie) minimum 4 săptămâni.
5. Boala renală terminală:
Pierderea completă a funcţiei renale minimum 3 luni.
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI RENALE ACUTE (IRA)

Mecanismele etiopatogenice
Există trei mari mecanisme etiopatogenice generatoare de IRA.
1. Hipoperfuzia renală (generează IRA de cauză prerenală și este cea

mai frecventă)
Cauze:
- hipovolemia prin deficit de aport hidric;
- pierderi volemice prin hemoragii (traumatisme, hemoragii gastro-intestinale,
complicaţii obstetricale etc.);
- pierderi de plasmă (arsuri întinse, peritonite);
- pierderi de apă și electroliţi (vărsături, diaree, ocluzie intestinală, diabet
zaharat necontrolat terapeutic, abuz de diuretice etc.);
- hipotensiune arterială severă;
- șoc septic;
- insuficienţă cardiacă decompensată, șoc cardiogen;
- embolia pulmonară masivă;
- stenoze de artere renale mari.
2. Agresiuni asupra parenchimului sau interstiţiului renal (generează IRA

de cauză renală)
Cauze:
- necroza tubulară acută (postischemică sau nefrotoxică). Necroza acută
postischemică este cauzată chirurgical în 40-50% din cazuri, dar poate să mai
apară în sepsisul sever, complicaţii obstetricale, traumatisme sau arsuri. Necroza
acută nefrotoxică este cauzată cel mai frecvent de antibiotice care au tendinţa de
a se acumula predominant în corticală (neomicina, gentamicina, tobramicina),
substanţă de contrast, cisplatin, tetraclorură de carbon, metale grele (Hg, As),
metoxifluran, toxine bacteriene, hemoglobină și mioglobină etc.;
- glomerulopatii;
- necroza interstiţială acută (tumori sau toxine);
- injurii ale vaselor mici renale;
- HTA malignă, vasculită;
- tulburări de coagulare;
- obstrucţia arterelor/venelor renale;
- pielonefrită acută bilaterală.
3. Obstrucţii acute ale căilor urinare (generează IRA de cauză postrenală)

- uropatii obstructive (de obicei, bilaterale);
- distrucţii ureterale (edeme, tumori, litiază, cheaguri);
- obstrucţia evacuării vezicii urinare (de obicei, prin mărirea prostatei);
- vezica neurogenă (spasmul sfincterelor vezicale).
Mecanismele fiziopatologice generale
1. IRA de cauză prerenală

Hipoperfuzia renală indusă de hipovolemie declanșează mecanisme
autoreglatorii în tot parenchimul renal:
• Dilataţia arteriolelor aferente.

• Vasoconstricţie pe arteriolele eferente, prin angiotensină II (AG II) și
endotelină-1 (ET-1).
• Mecanismul de feedback tubulo-glomerular.
Tubul contort proximal și tubul contort distal sunt structuri adiacente
spaţial, foarte apropiate și de glomerul. Schimbul de informaţie între celulele de
la acest nivel este foarte rapid, complex și multidirecţional.
Se cunoaște, de asemenea, că aparatul juxtaglomerular este o structură
care are atât rol mecano-(preso)receptor și chemoreceptor, cât și rol endocrin
(secretă renină). Renina va fi eliberată atât în lumenul arteriolei aferente, cât și
în interstiţiul maculei densa.
Hormonii care acţionează asupra tubului contort distal acţionează obligatoriu
și asupra maculei densa, care, la rândul său, comunică imediat informația spre
capilarele glomerulare, arteriola aferentă și arteriola eferentă.
Astfel, macula densa „sesizează” scăderea fluxului urinar și a concentraţiei
de sodiu → activarea secreţiei de renină din aparatul juxtaglomerular → sinteza
de AG II și aldosteron → vasoconstricţie și creșterea reabsorbţiei de sodiu și
apă → redresare volemică relativă iniţială.
• Creșterea secreţiei de ADH → reabsorbţie facultativă de apă în tubii
colectori și vasoconstricţie.
Toate aceste mecanisme contractă volumul urinar și generează oligurie. În
plus, ele reușesc să redreseze puţin filtrarea glomerulară, care însă scade rapid,
în absenţa corectării hipovolemiei.
Pe de altă parte, hipoxia indusă de hipovolemie afectează și producţia de
ATP în celulele tubulare, cu scăderea consecutivă a funcţiei ATPazelor și, în final,
chiar cu necroza sau apoptoza acestora.
Concluzii:
• În IRA prerenală, este afectată iniţial componenta glomerulară a
nefronilor, prin scăderea fluxului în arteriola aferentă. Afectarea nefrocitelor
tubulare este ulterioară.
• Afectarea parenchimului renal este relativ uniformă.
2. IRA de cauză renală

Agresiunile de cauze multiple sunt exercitate asupra componentelor
nefronului, interstiţiului sau vaselor, fără o ordine precisă. Dacă este o necroză
tubulară acută, este evident că va fi afectat iniţial și predominant segmentul
tubular al nefronilor, iar dacă este o glomerulopatie, atacul va fi resimţit iniţial la
acest nivel. Indiferent de natura agresiunii, se declanșează o reacţie inflamatorie
după modelul clasic, cu descărcări importante de enzime litice, SRO și citokine
proinflamatorii.
Dacă agresiunea se manifestă iniţial asupra glomerulului, se instalează
o glomerulonefrită acută, cu scăderea importantă a calităţii componentelor
filtrului glomerular, scăderea filtrării glomerulare, proteinurie, hematurie și
hipertensiune arterială (prin activarea secreţiei de renină, AG II și aldosteron).
În cazul unei agresiuni tubulare iniţiale, o parte din nefrocitele tubulare
afectate sunt distruse prin necroză, altele intră în apoptoză. Rezultatul va fi
desprinderea lor din joncţiuni și de pe membrana bazală și căderea în lumenul
tubular (fenomenul de tubulorrhexis) → obstrucţie tubulară variabilă →
creșterea presiunii intratubulare → oligurie.
În plus, dispariţia unui număr variabil de nefrocite tubulare determină
scăderea reabsorbţiei în tubi, cu alterarea profundă a transportului Na + și
altor molecule.
Concluzii:
• În IRA renală, afectarea iniţială este dictată de etiologie.
• Afectarea parenchimului renal este neuniformă, „pestriţă”.
3. IRA de cauză postrenală

Este o formă mai rară, care apare doar în obstrucţii care afectează
bilateral rinichiul.
Urina stagnează în căile urinare, cu declanșarea unei „unde” de
evenimente care se transmit retrograd, în „amonte”: crește presiunea intra-
luminală din căile urinare → crește retrograd și presiunea din lumenul tubilor
renali → stres presional exercitat asupra nefrocitelor tubulare → compresiunea
indirectă a interstiţiului renal, inclusiv a capilarelor peritubulare, printr-o
forţă generată intraluminal → hipoxie persistentă, manifestată predominant
în medulară (în zona căilor urinare) → acidoză → declanșarea reacţiei infla-
matorii prin mecanism hipoxic → descărcarea mediatorilor inflamatori →
disfuncţia nefrocitelor și celulelor endoteliale, cu edem interstiţial extins →
scăderea filtrării glomerulare → oligurie.
Concluzii:
• În IRA postrenală, sunt agresate iniţial și predominant nefrocitele tubulare.
• Sunt afectate preponderent medulara și regiunea juxta-medulară a
corticalei renale.
Descrierea detaliată a mecanismelor fiziopatologice
Indiferent de tipul cauzei care declanșează IRA, înţelegerea modifică-

rilor care apar în IRA și, ulterior, în IRC presupune asimilarea unor fenomene
complexe, care pot fi grupate astfel:
1. Modificările hemodinamicii intrarenale. Fenomenele de sincroni-

zare funcţională.
2. Declanșarea reacţiei inflamatorii.
3. Rolul veziculelor extracelulare în propagarea informaţiei intrarenale.
4. Rolul undelor de calciu.
1. Modificările hemodinamicii intrarenale. Fenomenele de sincroni-

zare funcţională
a. Modificări hemodinamice prin mecanisme intrinseci renale

Pentru a elucida mecanismele de autoreglare funcţională a nefronului,
adică pentru clarificarea modului în care nefronul reglează fluxul sanguin aferent,
ca răspuns la variaţiile presiunii arteriale, au fost efectuate numeroase studii. S-a
demonstrat că această autoreglare implică două mecanisme diferite.
Mecanismul miogenic depinde de proprietatea intrinsecă a celulelor
musculare netede arteriolare de a se contracta, ca răspuns la creșterea gradientului
de presiune de-a lungul peretelui vascular → această contracţie crește rezistenţa
la flux → sângele intră mai puţin și mai anevoios în vas → scade presiunea în
vasele glomerulare → scade filtrarea glomerulară.
Mecanismul de feedback tubulo-glomerular (FTG)
Modificările concentraţiei de sodiu în lichidul tubular generează un
răspuns din macula densa. Astfel, când crește rata filtrării glomerulare, crește și
viteza sângelui prin ansa Henle, ceea ce determină o reabsorbţie incompletă a
sodiului → rămâne mai mult sodiu în lumen și va fi detectat în macula densa →
semnal pentru contracţia celulelor musculare netede arteriolare → scade rata
filtrării glomerulare.
Se poate deduce că FTG este un mecanism de feedback negativ.
În condiţii de agresiune asupra celulelor tubulare proximale, scade
reabsorbţia sodiului → activarea mecanismului FTG → crește rezistenţa în vasele
aferente și scade filtrarea glomerulară.
- Acestui mecanism i se adaugă și intervenţia adenozinei, moleculă
rezultată din scindarea permanentă a ATP, care activează receptorii specifici
arteriolari, cu vasoconstricţie.
În afara acestor mecanisme intrinseci, care acţionează direct asupra
funcţiei contractile vasculare, în condiţii de agresiune, tot din interiorul
rinichiului, se mai adaugă:
- Tumefierea celulară și edemele. Datorită hipoxiei, se instalează un deficit
important de ATP în nefrocite → scade activitatea ATPazei Na/K → Na+ rămâne
în celule și atrage osmotic apa → tumefierea nefrocitului, care comprimă din
exterior capilarele peritubulare → scade fluxul sanguin.
Deficitul de ATP alterează și funcţia citoscheletului în celulele endoteliale
arteriolare → ruperea cadherinei din joncţiunile strânse, cu desfacerea acestora
și ieșirea apei și electroliţilor în interstiţiu → edem.
În forme extreme, deficitul de ATP induce moartea nefrocitului.
- Agresiunea directă asupra celulelor endoteliale și tromboza. Sunt
prezente în IRA de cauză prerenală și renală. Celulele endoteliale prezintă leziuni
mecanice, infecţioase, ischemice sau toxice, care permit expunerea factorului
tisular III al coagulării, în paralel cu scăderea numerică a moleculelor de trombo-
modulină → activarea coagulării, cu tromboza vaselor intrarenale și chiar cu
necroză → afectarea circulaţiei intrarenale.
b. Modificări hemodinamice prin mecanisme extrinseci rinichiului

În afara mecanismului de autoreglare funcţională a nefronului prin care, în
condiţii de agresiune, se instalează vasoconstricţia arteriolelor aferente, în IRA se
manifestă și mecanisme din afara rinichiului care, generic, presupun accentuarea
vasoconstricţiei și diminuarea posibilităţilor de vasodilataţie intrarenală.
• Accentuarea vasoconstricţiei declanșate deja, prin mecanism intrinsec,
este realizată de:
- Activarea SNVS, prin scăderea volumului sanguin circulant și micșorarea
secundară a stimulării presoreceptorilor din zonele reflexogene ale vaselor mari →
crește concentraţia de catecolamine → stimularea directă și indirectă a secreţiei de
renină și hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular → vasoconstricţie renală.
- Activarea secreţiei de endotelină-1 (ET-1) din celulele endoteliale ale
capilarelor peritubulare. Acţionează pe două tipuri de receptori renali: ETR-A
(prin care induc vasoconstricţie pe arteriola aferentă) și ETR-B (prin care induc
constricţie atât pe aferentă, cât și pe eferentă).
- Activarea sintezei și eliberării de prostaglandine (predominant PG I2, D2,
E2, F2) și de TXA2, din celulele vasculare. Ciclooxigenaza este activată de hipoxie
și de reacţia inflamatorie, asociată hipoxiei sau independentă de aceasta. PG E2
și PG D2 sunt secretate mai ales în medulară și au rol vasoconstrictor puternic,
greu de contracarat de PG I2 (prostaciclină).
- Activarea secreţiei de PAF (factor activator plachetar), prin scăderea
fluxului sanguin renal și, consecutiv, a UFG. Este considerat a fi un factor
important în patogenia IRA, prin vasoconstricţia arteriolelelor aferente,
activarea celulelor mezangiale și stimularea formării microtrombilor în
capilarele glomerulare și peritubulare.
- Activarea secreţiei de SRO libere: stimulează direct și indirect vasocon-
stricţia. Cel mai activ este anionul superoxid, .O-2, care stimulează direct celulele
musculare netede vasculare, dar stimulează și descărcările de AG II și adenozină,
doi vasoconstrictori importanţi (mecanism indirect). În plus, superoxidul atrage
NO, pentru formarea peroxinitritului, .ONOO-, specie radicalică agresivă, cu

scăderea disponibilului de NO pentru vasodilataţie.
• Diminuarea vasodilataţiei intrarenale
Cel mai important compus vasodilatator al rinichiului este oxidul nitric, NO.
În condiţii normale, NOS3 (sintaza endotelială, fiziologică) este activă mai ales
în celulele endoteliale ale medularei, iar NO produs este un factor esenţial care
contrabalansează acţiunile vasoconstrictorilor, mai ales ale AG II. De asemenea,
mediază și funcţia vasodilatatoare a acetilcolinei și bradikininei.
În condiţii de agresiune, scade activitatea NOS3, amplificându-se cea a
NOS2 inducibile, asociată inflamaţiei.
În plus, mecanismul reglator intrinsec al nefronului acţionează paradoxal:
în loc să răspundă prin vasodilataţie la scăderea presiunii de perfuzie renală,
răspunde prin vasoconstricţie.
c. Fenomenele de sincronizare funcţională intrarenală

V-aţi obișnuit deja, de la descrierea funcţională a plămânului, cordului
și ficatului, cu existenţa unor mecanisme ciclice, oscilatorii și ondulatorii, prin
care sunt reglate funcţiile celulare și tisulare, reglare imposibilă fără existenţa
coerenţei între aceste ciclicităţi. Sincronizarea oscilatorilor cuplaţi a fost
observată într-un număr foarte mare de structuri biologice: celulele pacemaker
cardiace, celulele pacemaker circadian din nucleul suprachiasmatic, stolurile de
păsări, grupuri de licurici, sincronizarea metabolică din celulele unei culturi de
drojdie de bere etc.
Nici rinichiul nu se abate de la aceste principii, în ultimii ani dovedindu-se
diverse tipuri de sincronizare între multiple mecanisme funcţionale ciclice intrarenale.
Argumente experimentale
Un mecanism fundamental pentru care s-a dovedit funcţionarea oscilatorie
este feedback-ul tubuloglomerular, FTG. Urmărindu-se valorile presiunii lichidului
intratubular, s-a constatat că prezintă oscilaţii autoîntreţinute de mare amplitudine,
cu perioada de 30-40 de secunde. De asemenea, s-a constatat că variaţiile periodice
ale FTG sunt strâns legate de timpul de 12-15 secunde, necesar filtratului pentru a
traversa ansa Henle, existând o sincronizare între acestea.
Mecanismul intrinsec miogenic produce, de asemenea, oscilaţii ale
rezistenţei arteriolei aferente, pe măsură ce crește activitatea celulelor musculare
netede. La un moment dat, aceste oscilaţii devin autoîntreţinute, fenomen care
se realizează prin sincronizarea undelor de calciu din toate celulele musculare
netede arteriolare. S-a observat, de asemenea, o perioadă de 6-8 secunde a
mecanismului miogenic, adică o sincronizare pe un ritm de 1:5 faţă de oscilaţia
mecanismului FTG.
Nefronii sunt organizaţi asemenea unui copac, ale cărui ramificaţii se
realizează în jurul unei surse vasculare comune, astfel încât doi sau trei nefroni
împart aceeași arteriolă interlobulară. Aceasta le permite nefronilor să se sincro-
nizeze unul cu altul. Astfel, o simplă deplasare de sânge de la un nefron la altul
face ca primul să-și reducă fluxul atunci când cel de-al doilea primește sânge
(cuplare hemodinamică). De asemenea, prin semnalele de activare musculară
arteriolară, care „călătoresc” de la un nefron la altul, de-a lungul vaselor de
sânge, se obţine o cuplare propagată vascular. Aceste două mecanisme tind să
sincronizeze oscilaţiile de presiune ale nefronilor, fie în fază, fie în antifază.
Sincronizarea se realizează deci atât între mecanisme identice, din
nefroni alăturaţi, precum și între mecanisme diferite, dar conectate funcţional,
din același nefron. Nefronii funcţionează ca un sistem de oscilatori cuplaţi, ale
căror performanțe funcționale se amplifică prin sincronizare. Pentru a vizualiza
modul de sincronizare, puteţi urmări un video foarte interesant la adresa de
mai jos:
https://www.youtube.com/watch?v=-A7Y0GgK848,
sau, dacă doriţi să știţi mai multe,
https://phys.org/news/2019-01-scientists-reveal-exact-chaotic-synchronize.html.
În orice agresiune, acută sau cronică, deteriorarea funcţională reversibilă

sau definitivă a unor nefroni mărește gradul de anizotropie din parenchimul renal,
prin dezasamblarea joncţiunilor strânse dintre nefrocite, apoptoza, necroza și
detașarea celulelor tubulare, dar și prin fibroză. Devine astfel imposibilă sincro-
nizarea funcţională, în anumite segmente sau în tot organul.
2. Declanșarea reacţiei inflamatorii
Se realizează prin acţiunea directă sau indirectă a factorului etiologic asupra

tuturor tipurilor de celule renale, prin mecanismul clasic. Implică modificări
vasculare (vasodilataţie și creșterea permeabilităţii vasculare) și celulare (apariţia
unui infiltrat renal cu monocite, limfocite T și, secundar, cu neutrofile). Toate
aceste tipuri leucocitare se activează prin receptori Toll (TLR), de către PAMP sau
DAMP, și încep să secrete citokine inflamatorii (IL-1β, IL-8, MCP, TNFα etc.), SRO,
eicosanoizi, enzime litice. Și celulele epiteliale tubulare secretă TNFα, IL-1β,
IL-6, IL-8, TGFβ, MCP-1, RANTES. Aceste molecule semnal acţionează autocrin,
paracrin și endocrin. De asemenea, pot să se deplaseze, ca molecule izolate sau
împachetate în vezicule extracelulare.
Consecutiv mecanismelor inflamaţiei, apar disfuncţii endoteliale și ale
nefrocitelor, urmate de modificări structurale: apoptoză, necroză, fibroză.
Funcţia nefronului este afectată general, predominând afectarea glome-

rulului, tubului sau interstiţiului, în funcţie de localizarea iniţială a factorului
etiologic.
Rezultatul clinic global constă în oligurie/anurie și retenţie azotată, de
obicei reversibile.
3. Rolul veziculelor extracelulare (VE) în propagarea informaţiei intrarenale
VE (exozomi și microvezicule) sunt descărcate de aproape toate tipurile

de celule ale nefronului și căilor urinare, precum și de celulele inflamatorii care
infiltrează parenchimul renal. Ele conţin proteine și transportori specifici tipului
de celulă care le eliberează și care vor fi transferate unei celule primitor. Spre
deosebire de transportul prin molecule izolate, transportul sub formă de VE
asigură o protecţie mult mai mare a conţinutului în faţa atacului litic aleator.
Exemple de compuși transportaţi în VE:
- VE din podocitele glomerulare conţin podocină și podocalixină;
- VE din TCP conţin megalină, cubilină, aminopeptidază și aquaporină-1;
- VE din porţiunea groasă a braţului ascendent al ansei Henle conţin
cotransportorul Na+-K+-2Cl- și proteina Tamm-Horsfall;
- VE din tubii colectori conţin aquaporină-2 și mucină.
În aceste VE, celulele pot elimina, ca deșeuri, și proteine senescente
acesta fiind un mod mai eficient de eliminare decât degradarea în proteazomi
sau lizozomi.
Semnalele transmise prin VE:
- VE din podocite se deplasează prin tubii renali, transmițând informaţie
la TCD sau TC;
- proteina Tamm-Horsfall limitează fuziunea rapidă a VE cu celulele
epiteliale, astfel încât pot fi transportate la distanţă aquaporine și glutaminază,
cu ajutorul căreia epiteliul „în perie” al nefrocitelor sintetizează amoniac;
- VE mediază comunicarea dintre TCP, TCD și TC, pentru reglarea transportului
sodiului. În acest sens, VE din TCP transportă G3PDH (gliceraldehid 3 fosfat dehidro-
genaza), enzimă care scade activitatea unui tip de canal de Na, în TCD și TC;
- VE reglează reabsorbţia apei în segmentele tubulare, prin transportul de
aquaporine;
- VE transportă ACE (enzima de conversie a angiotensinei);
- transportă proteine ale imunităţii înnăscute care inhibă creșterea E. Coli;
- transportă F III tisular la locul intrării patogenilor, care declanșează
localizat coagularea extrinsecă, formându-se microtrombi care blochează
patogenii în vase, la poarta de intrare;
- au rol în dezvoltare și regenerare. Celulele epiteliale tubulare trimit VE
care conţin ARN mitocondrial către celulele mezangiale, care se transformă,
ulterior, în celule epiteliale;
- celulele endoteliale integre secretă VE care inhibă activitatea monocitelor
și macrofagelor și au rol angiogenic fiziologic (prin IL-3). Dacă sunt activate
într-un șoc septic, celulele endoteliale descarcă VE cu TXA2, care induce vaso-
constricţia și angiogeneza patologică;
- VE secretate de celulele renale transformate malign pot transporta la
distanţă fragmente de ADN și/sau ARN, prin care tumora diseminează regional
sau la distanță.
4. Rolul undelor de calciu
a. Aparatul juxtaglomerular
Între celulele aparatului juxtaglomerular și mediul extracelular există un
gradient uriaș de concentraţie a calciului. Dacă extracelular concentraţia este
1-1,5 mM, în interiorul celulelor, calciul este menţinut sub 100 nM, fenomen
care conferă stabilitate funcţională.
Celulele juxtaglomerulare menţin o concentraţie scăzută a calciului prin
următoarele mecanisme:
- permeabilitate scăzută pentru Ca2+;
- mecanisme eficiente pentru eliminarea calciului din celulă;
- sisteme intracelulare eficiente de sechestrare a excesului de calciu în
anumite sectoare celulare (reticulul endoplasmic și mitocondriile).
Sinteza și eliberarea de renină sunt stimulate printr-un mecanism dependent
de AMPc. S-a dovedit că factorii care cresc concentraţia calciului în celulele juxta
glomerulare întârzie eliberarea de renină, prin interferarea acestui mecanism.
Pe de altă parte, AMPc stimulează secreţia de renină și independent de modifi-
cările calciului intracelular. Aceasta dovedește că intervenţia calciului în reglarea
secreţiei de renină este indirectă, având doar rol modulator. De fapt, calciul
acţionează asupra adenilat ciclazei, inhibându-i activitatea, deci modulând
secreţia de AMPc.
Nu s-a dovedit însă reglarea directă a secreţiei de renină prin unde de calciu.
Și totuși, undele de calciu se formează în rinichi. Unde?
Unde clasice intercelulare de calciu se propagă acolo unde există joncţiuni
gap, adică între celulele juxtaglomerulare și celulele endoteliale. Nu și între
celulele juxtaglomerulare și macula densa. Aceasta înseamnă că sincronizarea
funcţională prin unde de calciu se poate face doar între celulele juxtaglomeru-
lare și cele endoteliale.
b. Celulele vasculare renale

Aproape toţi vasoconstrictorii și vasodilatatorii acţionează pe receptori specifici
din peretele vaselor renale, care aparţin superfamiliei de receptori cuplaţi cu proteinele
G (GPCR). În capitolele dedicate insuficienţei cardiace, am văzut modul în care celulele
codifică semnalele primite de la acești receptori prin unde de calciu. Fenomenul
este valabil și în cazul vaselor renale (celule endoteliale și celule musculare netede
vasculare). Mecanismele sunt extrem de sensibile și de riguros cuplate.
Astfel, într-o cultură de celule endoteliale monostrat, așa cum sunt și în
capilarele renale, a fost indusă o distorsiune mecanică a unei singure celule
endoteliale. Simpla modificare a geometriei din joncţiunile unei celule a generat
propagarea unei unde de calciu de-a lungul întregului strat de celule. Și… atenţie!
Între celulele endoteliale nu sunt joncţiuni gap, care să permită o propagare
materială a calciului sau mediatorilor. Sunt joncţiuni strânse și adherens, mult
mai puţin permisive. Aceasta înseamnă că există o propagare non-materi-
ală, electromagnetică, a modificărilor geometrice ale unui singur oscilator din
monostrat, deja argumentată știinţific în capitolele precedente. Sigur însă că,
iniţial, a existat o oscilaţie materială intracelulară a concentraţiei de calciu.
c. Celulele epiteliale tubulare (nefrocitele)

În interiorul nefrocitelor, undele de calciu conectează compartimentele
celulare. Mai mult, aceste unde de calciu au și propagare ritmică. Astfel, după
tratarea nefrocitelor dintr-o cultură cu E. Coli, undele de calciu încep să fluctueze
sincron, în cicluri de 12 minute. Dacă aceleași celule sunt tratate cu digoxin,
apare un alt model de undă, cu dublarea frecvenţei.
În sindromul de ischemie-reperfuzie, care apare de fiecare dată în IRA de
cauză prerenală, au fost dovedite creșteri importante ale concentraţiei intracelu-
lare de calciu, evidenţiate prin unde de calciu de amplitudine mare, manifestate
mai ales în perioada de reluare a perfuziei nefronului (fig. 9). Explicaţia se bazează
pe deficitul sever de ATP, care face imposibilă funcţionarea corectă a ATPazelor
sarcolemale, mitocondriale și ale membranei externe, deci se bazează pe impo-
sibilitatea menţinerii unei concentraţii optime de calciu în celulele tubulare. Cele
mai afectate sunt cele din TCP, care intră ușor în apoptoză sau chiar în necroză.
Evoluţia IRA
1. Faza de iniţiere este scurtă (maximum 24 de ore) și se caracterizează

prin scăderea fluxului sanguin renal → scădere severă a ATP → disfuncţie și
injurie acută celulară.
Cu toate că primele structuri care recepţionează scăderea fluxului sanguin
și hipoxia sunt componentele glomerulare, protagonista acestei etape este celula
epitelială tubulară, o mult mai mare consumatoare de oxigen. Cele mai rapide
modificări apar în TCP, prin alterarea structurală și funcţională a citoscheletului
de actină. Chiar dacă agresiunea nu determină moartea celulei, sunt alterate
structuri și funcţii esenţiale ale nefrocitelor, celulelor endoteliale și celulelor
musculare netede din întregul rinichi.
Rezultatul va fi declanșarea destul de rapidă a unei reacţii inflamatorii (leucocitele
sanguine încep să infiltreze rinichiul din primele două ore de la agresiune).
Fig. 9. Modificările în dinamică ale concentraţiei de calciu în nefrocitul proximal (Szebényi, K., et
al. (2015). Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules. J Am Soc Nephrol, 26(11),
2731‐2740. https://doi.org/10.1681/ASN.2014070705)
2. Faza de extensie are două evenimente majore suprapuse: continuarea

stării hipoxice și a reacţiei inflamatorii. Ambele fenomene sunt mai pronunţate
la joncţiunea cortico-medulară și în medulara externă. Dimpotrivă, celulele
tubulare proximale din subcorticală, unde fluxul sanguin își revine mai repede la
normal, sunt primele care intră în faza reparatorie.
Oliguria și retenţia azotată încep după 24 de ore de la evenimentul
declanșator și se mențin în medie 1-3 săptămâni, în funcţie de durata ischemiei
sau agresiunii toxice asupra parenchimului renal. Există chiar și forme non-oli-
gurice (10-20% din cazuri), în care este necesară analiza atentă a sedimentului
urinar, pentru a stabili care dintre componentele nefronului (glomerulul sau
tubii) a fost afectată predominant.
Anuria (sub 50 ml/24 ore) este foarte rar întâlnită în necroza tubulară
acută. Pentru a se instala, trebuie o afectare concomitentă a ambilor rinichi, fie
prin uropatie obstructivă, fie prin necroză corticală.
Continuă masiv descărcările de citokine, chemokine și alţi mediatori inflamatori.
Faza de extensie este cea mai promiţătoare pentru terapie.
3. Faza de stare durează (împreună cu faza de extensie) săptămâni sau
luni și se caracterizează prin menţinerea debitului urinar scăzut și a concen-
traţiilor serice crescute de creatinină și uree, ușor îmbunătăţite faţă de etapa
precedentă. Din punct de vedere histologic, se manifestă printr-o combinaţie de
inflamaţie, reparaţie, apoptoză, necroză și migrare celulară.
4. Faza de recuperare presupune o revenire funcţională treptată, în luni
de zile (6-12 luni), începând cu funcţia glomerulară, care este realizată doar prin
gradient presional, fără consum energetic, deci este mai ușor de recuperat. De
aceea, în faza de reluare a diurezei, se instalează poliuria și scăderea densităţii
urinare (funcţia tubulară, prin care se concentrează urina, încă nu s-a reinstalat).
Funcţia tubulară, dependentă de consumul de ATP al pompelor, se recuperează
mult mai greu. Histologic, asistăm la diferenţiere celulară și la restabilirea
polarităţii celulelor epiteliale.
ÎNTREBĂRILE UNUI ISCODITOR
Este foarte greu de explicat în profunzime, dar și cu
claritate, funcţionarea mecanismelor renale, în întreaga lor
complexitate. Este un demers cu atât mai dificil, cu cât există
o multitudine de structuri anatomice și histologice care sunt
evidenţiate, dar sunt încă incomplet înţelese funcţional.
Or, în condiţiile în care anatomia funcţională și
fiziologia renală au multe unghere necunoscute, cum
poţi să explici și să înţelegi fiziopatologia rinichiului?
Și totuși....
Uneori, este important să pui niște întrebări corecte. Asta înseamnă că un
fenomen ţi-a stârnit curiozitatea. Nu ai fi putut să fii curios dacă nu ai fi sesizat
acel fenomen. Poate ai întrezărit un răspuns, dar nu te ajută datele experimen-
tale, tehnologia. Riscul de a cădea în capcana pseudoștiinţei este mare.
Vom discuta câteva aspecte esenţiale despre rinichi și despre apă. Dar mai
întâi vom pune niște întrebări.
Cum de sunt glomerulii renali niște structuri atât de „imperfecte”?
Adică de ce „scapă” atât de multă apă la ultrafiltrare, încât, de la tubul contort
proximal și până în colectori, toate nefrocitele „muncesc” pentru a o reabsorbi?
Nu era mai simplu să „ajustezi” filtrul glomerular, decât să inventezi mecanisme
fabuloase prin ingeniozitatea lor, cum este ultrafiltrarea în contracurent?
Nu era mai simplu să „strângi” puţin filtrul glomerular, decât să creezi pompe
care ajustează permanent concentraţia electroliţilor și, automat, induc reabsorbţia
apei, prin consum energetic? Decât să creezi structuri complexe și fascinante
precum sunt aquaporinele, cu care să populezi membranele nefrocitelor?
Cu siguranţă, punând întrebări în această cheie, răspunsul este unul singur:
ar fi fost mult mai simplu să fim înzestraţi cu un alt model de glomeruli.
Cheia în care se pun însă întrebările de mai sus este una falsă. Sau
nepotrivită. Pentru că ne induce o imagine nereală, grosieră, despre apă și proprietă-
ţile sale minunate. Pentru că ne obligă să acceptăm apa ca fiind o masă amorfă,
„oarbă”, care nu face altceva decât să urmeze pasiv jocurile de osmolaritate,
create cu atâta fineţe și sacrificiu energetic.
Cu siguranţă, realitatea este alta. În capitolele acordate Respiraţiei, am
văzut ce roluri informaţionale complexe îndeplinește apa structurată, interfa-
cială, coerentă, prezentă în toate structurile organismului nostru, indiferent la
ce nivel abordăm acest fractal miraculos.
A sosit momentul să completăm informaţiile.
Apa nu părăsește rinichiul având aceleași proprietăţi cu care a intrat. În rinichi
nu are loc doar curăţarea sângelui, ci și o îmbunătăţire a calităţii apei din sânge.
Cum se întâmplă acest fenomen?
Vom răspunde prin rezultate experimentale și, acolo unde acestea nu
există, prin deducţia unor manifestări, impusă de legile fizicii.
Să ne ocupăm mai întâi de aquaporine, canalele de apă, care populează

atât de bogat tubii uriniferi și, mai ales, braţul descendent al ansei Henle.
Moleculele de apă se deplasează în ţesuturile noastre în două moduri:
paracelular (prin spaţiile intercelulare) și transcelular. Ambele tipuri de deplasare
sunt guvernate de variaţiile de osmolaritate și de presiune.
Transportul transcelular presupune deplasarea apei de la membrana
apicală spre cea bazală sau invers. La acest nivel, se mai ridică o întrebare
fundamentală: cum poate molecula de apă, polară și hidrofilă, să traverseze
miezul membranar fosfolipidic, extrem de hidrofob?
Transportul transcelular al apei se poate face în trei moduri: prin difuziune
simplă sau osmoză, prin mecanism de co-transport activ, alături de un ion (sodiu)
sau de o moleculă (glucoza), și prin aquaporine.
Difuziunea simplă presupune traversarea membranei de către fiecare
moleculă de apă, dar este un proces lent, neregulat, dependent de temperatură
și controlat de o barieră energetică, apărută atunci când a intrat un număr mai
mare de molecule.
Co-transportul este întotdeauna dependent de ATP.
Aquaporinele asigură însă un transport rapid, regulat și selectiv și nu
obligatoriu dependent de variaţiile osmolarităţii. Ele sunt foarte bine reprezen-
tate în celulele în care este nevoie de un transport rapid al apei (rinichi, glande
salivare și plămâni, în mod special).
Din punct de vedere funcţional, există două mari categorii de aquaporine:
cele permeabile doar la apă (Aqp sau AQP) și cele permeabile la apă, glicerol,
uree și solviţi de mici dimensiuni (GLP). Diferenţa de selectivitate pentru apă
a celor două tipuri de aquaporine este dată de existenţa a trei aminoacizi
(asparagina-prolina-alanina), plasaţi la intrarea în porul AQP, care nu permit
decât trecerea apei și care constituie microdomeniile NPA.
Aspectul cristalografic particular al diferitelor tipuri de aquaporine le aseamănă
cu niște clepsidre, care prezintă zone multiple de îngustare (situsuri de constricţie).
Măsurarea diametrului canalului pentru apă în aceste situsuri de
constricţie a creat o mare bulversare în rândul oamenilor de știinţă. În AQP1,
acest diametru este de maximum 2,8 Å, cel mult egal cu diametrul unei molecule
de apă, care poate depăși 2,8 Å. Adică molecula de apă „se cam chinuiește” să
traverseze această zonă de constricţie. Măsurătorile efectuate au dovedit însă
că printr-o aquaporină trec 109-1010 molecule de apă/secundă!!!
Cum reușesc să treacă atât de multe molecule, fără să întârzie considerabil
în zonele de constricţie???
Așa cum am discutat și la Respiraţie, explicaţia este dată de comporta-
mentul cuantic al apei, care este o moleculă mică, cu greutate moleculară în jur
de 18 Da, mult sub limita de 25 kDa pentru care, în 2019, s-a confirmat com-
portamentul dual undă-articulă, atunci când molecula trebuie să traverseze o
barieră energetică.
Deci moleculele de apă traversează aquaporinele din corpul nostru prin
tunneling cuantic.
Vă ajută să „vizualizaţi” fenomenul videoul următor:
https://www.youtube.com/watch?v=fKOTzoZ7MjY,
dar revederea acestuia pune mai bine lucrurile la punct:
https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tVml
Fig. 10. Structura de principiu a unei aquaporine

(Stillwell, W. (2013). An Introduction to Biological Membranes)
Trebuie să ne mai imaginăm că grosimea medie a membranei celulare este de

ordinul câtorva nanometri, deci aceasta este distanţa pe care trebuie să o parcurgă
molecula de apă când traversează clepsidra numită aquaporină, pentru a ajunge în
interstiţiul renal. Astfel de structuri nanodimensionale au efect structurant, ordonator,
asupra moleculelor de apă, care polimerizează în forme geometrice regulate și
capătă proprietăţi informaţionale speciale, doar prin simpla traversare a nanotubului
numit aquaporină. Actual, sunt fabricate, la scară industrială largă, nanostructuri de
carbon care ordonează și coerentizează atomi, molecule și unde electromagnetice și
constituie dispozitive din ce în ce mai folosite în medicină și biologie.
Iată însă că Viul este înzestrat de milioane de ani cu astfel de structuri

ordonatoare. Exemplul dat de aquaporine este doar unul dintre fenomenele
profunde și greu de anticipat care se petrec în rinichi și care conferă alte
proprietăţi apei care îi părăsește.
O altă manifestare neexplicată funcţional până acum este prezenţa unor
structuri piramidale multiple, despre care am vorbit în prima parte a capitolului:
piramidele mari Malpighi și piramidele mici Ferrein.
În toate aceste piramide, se găsesc și funcţionează tubi contorţi, anse
Henle și tubi colectori, în care urcă și coboară lichid, adică apă și electroliţi. În
care funcţionează aquaporine și ATPaze. În jurul cărora urcă și coboară sânge...
În interiorul cărora se sincronizează și se desincronizează celule și unde...
Despre efectul de piramidă, amplificator de energie, se vorbește de mult
timp, dar nu a putut fi găsită o explicaţie știinţifică pentru el. Motiv pentru care
„a fost aruncat” în domeniul pseudoștiinţei.
Iată însă că, în 2018, o echipă internaţională de cercetători a investigat
răspunsul electromagnetic al Marii Piramide de la Giza la stimularea cu unde radio,
cu lungimi de undă între 200-600 m. S-a obţinut un răspuns pe măsură, vizualizat
în diagramele de mai jos: în condiţii de rezonanţă, piramida poate să concentreze
energie electromagnetică în camerele inferioare și sub bază (fig. 11).
Fig. 11. Proprietăţile electromagnetice ale Marii Piramide (Balezin, M., et al. (2018).
Electromagnetic properties of the Great Pyramid: First multipole resonances and energy
concentration. Journal of Applied Physics, 124, 034903. https://doi.org/10.1063/1.5026556)
Această observaţie i-a făcut pe cercetători să-și propună să confecţioneze
nanoparticule de formă piramidală, capabile să amplifice energia electromagne-
tică și să funcţioneze în domeniul optic.
Să fie oare întâmplătoare existenţa unor astfel de structuri piramidale în
rinichiul nostru? Sau în creier (straturile de neuroni piramidali din cortexul cerebral)?
Cercetătorii se gândesc „să copieze” Marea Piramidă în scară nano și să
utilizeze proprietăţile ei de amplificator energetic. Dar în corpul nostru și în toată
existenţa terestră există o structură nano (subnano) piramidală, cu baza triunghiu-
lară și cu formă de tetraedru regulat, considerată a fi esenţa vieţii. Molecula de apă.
Rămâne ca lucrurile să fie legate și mai complex între ele de către cititori...
Care, până atunci, vor aborda cu și mai mult entuziasm fiziopatologia rinichiului.
BIBLIOGRAFIE
1. Balezin, M., et al. (2018). Electromagnetic properties of the Great Pyramid: First multipole
resonances and energy concentration. Journal of Applied Physics, 124(3), 034903. https://
doi.org/10.1063/1.5026556
2. Banasik, J.L. (2016, September 3). Renal Function. Basicmedical Key. https://basicmedi-
calkey.com/renal-function/
3. Basile, D.P., Anderson, M.D., & Sutton, T.A. (2012). Pathophysiology of acute kidney injury.
Compr Physiol., 2(2), 1303–1353. https://doi.org/10.1002/cphy.c110041
4. Beierwaltes, W.H. (2010). The role of calcium in the regulation of renin secretion. Am J
Physiol Renal Physiol., 298(1), F1–F11. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00143.2009
5. Grandics, P. (2013). The Pyramid Electric Generator.
6. Hara, M., et al. (2017). Robust circadian clock oscillation and osmotic rhythms in inner
medulla reflecting cortico-medullary osmotic gradient rhythm in rodent kidney. Scientific
Reports, 7, Article number: 7306. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07767-8
7. Hellman, N. (2008). Renal pathophysiology – renin-angiotensin-aldosterone axis, https://
www.renalfellow.org/2008/10/25/review-juxtaglomerular-apparatus/
8. Henry, M. (2016). L’eau et la physique quantique – Vers une révolution de la medicine.
Édition Dangles. EAN: 978-2-7033-1147-8
9. Kumar, V., Abbas, A., & Fausto, N. (2004). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (7th
ed., fig. 20-1). WB Saunders.
10. Laugesen, J.L., Mosekilde, E., & Holstein-Rathlou, N.-H. (2011). Synchronization of period-
doubling oscillations in vascular coupled nephrons. Chaos, 21, 033128; https://doi.
org/10.1063/1.3641828
11. Martin, H.N. (1900). The Human Body: A Text-book of Anatomy, Physiology and Hygiene (p.
218). Henry Holt and Company.
12. Pomatto, M., et al. (2017). Extracellular vesicles in Renal Pathophysiology. Frontiers in
Molecular Biosciences, 4, Article 37. https://doi.org/10.3389/fmolb.2017.00037
13. Stillwell, W. (2013). An Introduction to Biological Membranes. Elsevier Science.
14. Szebényi, K., Füredi, A., Kolacsek, O., et al. (2015). Visualization of Calcium Dynamics in
Kidney Proximal Tubules. J Am Soc Nephrol., 26(11), 2731‐2740. https://doi.org/10.1681/
ASN.2014070705
15. Thomas, R., Möllmann, C., Ziebart, A., et al. (2017). Cyclic PaO2 oscillations assessed in the
renal microcirculation: correlation with tidal volume in a porcine model of lung lavage. BMC
Anesthesiol, 17, Article number: 92 . https://doi.org/10.1186/s12871-017-0382-7
Capitolul 10
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE (II)
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI RENALE CRONICE (IRC)

Insuficienţa renală cronică presupune scăderea lentă, progresivă și irever-
sibilă a funcţiei renale, prin scăderea numărului de nefroni funcţionali sub 50%
din normal, secundară unei afecţiuni renale sau sistemice preexistente.
Termenul utilizat actual este cel de boală renală cronică (BRC), pentru a
include în această categorie și manifestările patologice preexistente instalării IRC.
BRC afectează 10-15% din populația adultă occidentală și este o cauză
importantă de patologie cardio-vasculară și deces.
Criterii de definiție a BRC:
• Alterarea funcţiei renale pentru minimum 3 luni, prin anomalii structurale
și funcţionale ale rinichiului, cu/fără scăderea UFG, dar care poate conduce la
scăderea UFG și care se manifestă prin:
- anormalităţi anatomo-patologice sau
- prezenţa markerilor sanguini sau urinari de alterare renală, cu/fără
anomalii imagistice.
• UFG sub 60 ml/min/1.73 m2 pentru minimum 3 luni, cu/fără alte modificări
patologice ale rinichiului.
I. Etiologia IRC
Cauzele majore sunt: diabetul zaharat (30% din cazurile de IRC), hiperten-
siunea arterială (24%), glomerulonefritele (17%), boala polichistică renală (4%),
pielonefritele cronice (5%), cauze necunoscute (20%).
II. Stadializarea clinică a BRC:
1. disfuncţie renală cu UFG normal sau crescut
- UFG ≥ 90 ml/min/1.73m2
- prezenţa albuminuriei, proteinuriei, hematuriei
2. disfuncţie renală cu scădere moderată a UFG

- UFG = 60-89 ml/min/1.73m2
- prezenţa albuminuriei, proteinuriei, hematuriei
3. IRC incipientă
- scădere moderată a UFG: 30-59 ml/min/1.73 m2.
4. IRC tardivă sau pre-ESRD (end-stage renal disease)

- scădere severă a UFG: 15-29 ml/min/1.73 m2.
5. IRC terminală, ESRD

- scăderea UFG < 15 ml/min/1.73 m2;
- faza uremică, dializă cronică.
III. Mecanismele fiziopatologice ale IRC

Pentru a înţelege mecanismele fiziopatologice generatoare de IRC, trebuie
să ţinem seama obligatoriu de unele caracteristici funcţionale ale nefronilor,
deja amintite:
- Fluxul sanguin renal este de aproximativ 460 ml/min/115 g (greutatea
medie a unui rinichi), mult mai mare decât în alte organe bine perfuzate:
creierul (750 ml/min/1200-1500 g), cordul (435 ml/min/290 g) și ficatul
(800-1.200 ml/min/1.300-1.500 g). Un asemenea flux sanguin implică și riscuri
mai mari ale rinichiului de a fi expus oricărei agresiuni chimice din sânge.
- Filtrarea glomerulară necesită o presiune mare în capilarele glomerulare,
mult mai mare decât în celelalte capilare din organism. Acest lucru le face mult mai
vulnerabile la modificările hemodinamice. De aceea, în progresia IRC, un rol major îl
au hipertensiunea glomerulară și hiperfiltrarea.
- Membrana externă a endoteliului glomerular este încărcată electric
negativ, constituind o barieră care se opune difuziei macromoleculelor anionice
proteice din sânge. Alterarea structurală și funcţională a acestei bariere conduce
automat la ieșirea proteinelor din sânge în spaţiul glomerular.
- Organizarea microvascularizaţiei nefronului și continuitatea anatomică
perfectă a segmentelor sale (glomerulul, TCP, TCD și aparatul juxtaglomerular
sunt practic adiacente în corticală) fac ca orice patologie să disemineze rapid
și ușor în toate componentele nefronului și în interstiţiu. De aceea, trebuie
să acceptăm că nefronul reprezintă nu numai unitatea morfofuncţională, ci și
unitatea fiziopatologică a rinichiului.
- Extinzând tiparul fractalic al întregii realităţi, remarcăm că în unitatea
morfofuncţională numită nefron, se mai află o altă unitate morfofuncţio-
nală, numită glomerul, care include celulele endoteliale, membrana bazală,
mezangiul, podocitele parietale și viscerale, matricea extracelulară, joncţiunile
dintre aceste celule. Agresarea și alterarea oricăreia dintre aceste componente
va afecta întregul ansamblu și va induce perturbarea funcţiei glomerulare.
Luând în considerare acest model de funcţionare, vom urmări secvenţial

mecanismele fiziopatologice, la nivel glomerular, tubular și interstiţial, făcând
însă permanent conexiunile informaţionale între cele trei componente.
Cauzele principale care duc la dispariţia treptată a nefronilor și instalarea
IRC sunt: ischemia și hipoxia renală, mecanismul imunologic care presupune
agresiuni renale prin complexe imune și/sau prin imunitate celulară, agresiuni
chimice exogene (medicamente, toxice renale) sau endogene (glucoză, parapro-
teine, compuși toxici de metabolism) și defectele genetice.
Oricare ar fi cauzele, modificările anatomopatologice care favorizează
instalarea IRC sunt glomeruloscleroza și fibroza tubulointerstiţială.
III.A. Alterarea funcţiei glomerulare în IRC

Este de cauză genetică sau dobândită.
III.A.1. Glomerulopatii de cauză genetică
a. Sindromul Alport (nefrita ereditară) se transmite pe cromozomul X, deși
există și forme transmise autozomal dominant sau recesiv. Presupune o mutaţie pe
gena COL4A5, care codifică lanţul α5 al colagenului de tip IV și care este localizată
pe cromozomul X. Consecinţa este sinteza unei membrane bazale glomerulare
neregulate, în care alternează striaţii longitudinale, despicături și îngroșări.
Rezultatul este apariţia unei glomeruloscleroze progresive și instalarea IRC.
b. Sindromul membranei bazale subţiri se transmite AD și implică mutaţii
pe genele COL4A3 și COL4A4, care codifică lanţurile polipeptidice ale colagenului.
Se manifestă prin proteinurie, hematurie și, în timp, IRC.
c. Sindromul Nail-Patella este transmis AD și afectează gena LMX1B. Se
manifestă, printre altele, prin lipsa sau anomaliile structurale ale unghiilor de la
mâini și picioare, alterarea capsulelor articulare predominant de la genunchi și
coate, displazii ale oaselor șoldului, glaucom și alterarea structurală a membranei
bazale glomerulare, cu proteinurie.
d. Deficitul genetic de LCAT (lecitin colesterol acil transferază) se transmite
AR și se manifestă prin concentraţii foarte mici ale HDL în sânge (fracţiuni lipo-
proteice esenţiale pentru stabilizarea colesterolului prin esterificare, deoarece
conţin LCAT). Afectarea renală se explică prin acumularea în rinichi a lipopro
teinei X, proteină cu aspect vezicular, care conţine cantităţi mari de fosfolipide și
colesterol neesterificat.
III.A.2. Glomerulopatii dobândite
Sunt generate prin mecanism imunologic, metabolic sau prin stres mecanic.
În funcţie de mecanismul fiziopatologic implicat, sunt distinse trei forme:
glomerulopatia non-proliferativă, glomerulopatia proliferativă, glomerulopatia
din bolile sistemice.
10. Glomerulopatia non-proliferativă este întâlnită în două variante:
• Forma fără inflamaţie glomerulară și fără depunerea imunoglobulinelor.
Sunt prezente doar modificări minime, prin glomeruloscleroză idiopatică focală
sau segmentară.
• Forma fără inflamaţie glomerulară, dar cu depuneri de imunoglobuline

(nefropatia membranoasă).
Principalul tip celular efector în această formă este podocitul. Orice tip de
agresiune la care este supus glomerulul poate afecta arhitectura și funcţio-
narea podocitelor, care „dublează” practic celulele endoteliale, interpunându-se
între acestea și membrana bazală. Podocitele se vor desprinde din joncţiuni și se
vor pierde în urină, cu apariţia podocitopeniei. Rezultatul va fi creșterea permeabili-
tăţii glomerulare. Se adaugă și participarea LT activate local, care secretă citokine
și alţi factori solubili, fără ca mecanismul să fie clar stabilit.
20. Glomerulopatia proliferativă are și ea două variante:
• Forma cu depuneri de Ig (complexe imune circulante sau formate local) și
hipercelularitate. Este întâlnită în glomerulonefrita proliferativă, nefrita lupică,
nefropatia cu IgA, glomerulonefrita autoimună postinfecţioasă.
• Forma cu inflamaţie severă glomerulară, dar fără depuneri de Ig (glome-
rulonefrite pauci-imune).
În ambele situaţii este caracteristică inflamaţia puternică, de multe ori
fără o cauză cunoscută. Atunci când se cunoaște etiologia, este cel mai frecvent
infecţioasă (streptococ β hemolitic grup A, virus hepatitic C).
Antigenele glomerulare implicate sunt fie componente self ale membranei
bazale glomerulare, faţă de care se declanșează o reacţie autoimună încrucișată
(sindromul Goodpasture), fie sunt antigene circulante captate pe structurile
glomerulare (glomerulonefrita acută difuză post-streptococică).
Atunci când nu sunt implicate antigene glomerulare, complexele imune vin
din circulaţie și, datorită caracteristicilor speciale pe care le au (complexe imune
de talie mică, cu exces de antigene), sunt filtrate în spaţiul glomerular, generând
o reacţie de hipersensibilitate de tip III (glomerulonefrita crioglobulinemică).
Este important de diferenţiat locul în care se depun complexele imune în
glomerul: în mezangiu, subendotelial, subepitelial sau de-a lungul membranei
bazale, pentru că dictează tipul de răspuns inflamator al rinichiului.
a. Astfel, o reacţie inflamatorie puternică poate să apară numai dacă
leucocitele circulante pot intra în contact direct cu complexele imune sau cu
moleculele semnal solubile eliberate de celulele renale. Acest contact are loc
pe membranele endoteliale, în mezangiu sau în aria subendotelială. Celulele
endoteliale și/sau mezangiale activate eliberează chemokine care atrag rapid
leucocitele circulante. Indiferent de situaţie, se declanșează o reacţie inflamato-
rie intensă, cu activarea mastocitelor și macrofagelor locale și cu recrutarea altor
leucocite sanguine, care descarcă enzime litice, fracţiuni ale complementului,
SRO, SRN, citokine, chemokine și metaboliţi ai acidului arahidonic.
Concluzie: atunci când leucocitele sanguine pot stabili un contact direct
cu complexele imune dispuse în structurile glomerulare sau cu compuși
solubili descărcaţi local, se declanșează o reacţie inflamatorie intensă,
numită răspuns nefritic.
b. Atunci când complexele imune sunt dispuse subepitelial, reacţia infla-
matorie este declanșată doar de macrofagele locale, pentru că membrana bazală
glomerulară blochează accesul leucocitelor sanguine. Mediatorii inflamatori formaţi
local generează creșterea permeabilităţii glomerulare, cu filtrarea proteinelor
sanguine. La acest comportament contribuie și fluxul normal al filtratului glomerular,
cu sens de circulaţie dinspre sânge spre capsula Bowman, care nu permite media-
torilor inflamatori descărcaţi sub membrana bazală să circule în sens invers (dinspre
epitelial spre endotelial) și să intre în contact cu sângele.
Concluzie: atunci când complexele imune nu pot stabili un contact direct
cu sângele, se declanșează un răspuns nefrotic (proteinurie cu minimum 3,5 g
proteine/24 ore).
Note:
 Indiferent dacă inflamaţia determină răspuns nefritic sau nefrotic, un
rol foarte important în generarea ei îl are activarea cascadei complementului
pe cale clasică (prin complexe imune formate local sau ajunse din circulaţie). Se
descarcă mari cantităţi de anafilatoxine (C3a, C5a) și MAC.
 Pe lângă leucocitele imunităţii înnăscute, în glomerulopatia prolifera-
tivă participă și LT, aspect dovedit mai ales în glomerulonefritele pauci-imune.
Celulele endoteliale, mezangiale și epiteliale activate puternic în focarul
inflamator încep să sintetizeze molecule MHC II și devin APC (celule prezenta-
toare de antigen) ocazionale. Ele vor expune epitopi self pe MHC II, cu activarea
locală a LT, care eliberează citokine și chemokine cu rol proinflamator, profibro-
genic și chiar cu posibilitatea declanșării unui RIC autoreactiv.
În reacţia inflamatorie de tip nefritic sau nefrotic, se descarcă mari cantităţi
de citokine și factori de creștere, printre care TGFβ, FGF, CTGF (connective tissue
growth factor). Aceștia stimulează celulele glomerulare să se transforme în
miofibroblaști și să producă matrice extracelulară, concomitent cu inhibarea
metalloproteinazelor care degradează proteinele matriceale.
Dintre celulele glomerulare, cele mai active în conversia spre miofibroblaști
sunt celulele mezangiale. Au și cel mai mare potenţial de a secreta MEC. Podocitele
și celulele epiteliale parietale care tapetează capsula Bowman pot, de asemenea, să
se transforme în miofibroblaști. Podocitele se pot transforma și în pericite.
Indiferent de origine, miofibroblaștii secretă componentele MEC, care
îngroașă membrana bazală glomerulară și obliterează capilarele de la acest
nivel. Acesta este un eveniment-cheie în evoluţia spre glomeruloscleroză.
Fenomenele inflamatorii glomerulare nu sunt din start ireversibile. Ele pot
să dispară, cu restabilirea completă a structurii glomerulare sau cu instalarea
unui grad de fibroză, care nu exclude funcţionarea.
Dacă factorul cauzal continuă, glomeruloscleroza este varianta certă de
evoluţie, urmată de anularea funcţională a funcţiei glomerulare și, automat, și
de încetarea funcţiei tubulare, strict dependentă de filtratul glomerular.
30. Glomerulopatia din bolile sistemice (HTA severă necontrolată terapeutic,

diabet zaharat, paraproteinemie, amiloidoză)
Presupune agresiuni hemodinamice, metabolice sau toxice asupra struc-
turilor glomerulare, însoţite sau nu de mecanisme imunologice.
Agresiunea hemodinamică cea mai frecventă este hipertensiunea arterială
sistemică (HTA).
La aceasta se adaugă în timp și hipertensiunea glomerulară, instalată ca
urmare a HTA sistemice prelungite, prin alterarea mecanismelor de autoreglare
(reglarea intrinsecă și feedback-ul tubuloglomerular) → hipertensiunea glome
rulară cronică presupune vasoconstricţia arteriolelor glomerulare → hipertrofia
celulelor musculare netede arteriolare, însoţită de fibroza lor parietală
(fenomenele sunt stimulate de factori de creștere de tipul AG II, EGF, PDGF,
CSGF, TGFβ) → schimburile de oxigen devin mai dificile → hipoxie cronică →
atrofie glomerulară și tubulointerstiţială.
În plus, stresul mecanic generat de HTA și hipertensiunea glomerulară
induc desprinderea podocitelor glomerulare și deteriorarea funcţiei de barieră
selectivă a membranei bazale glomerulare.
HTA și hipertensiunea glomerulară nu trebuie să fie asociate obligatoriu în
această ordine. Atunci când este deja instalată o patologie glomerulară, se poate
ca hipertensiunea glomerulară să preceadă HTA.
Alterările funcţiei renale din diabetul zaharat sau din alte boli metabolice
fac obiectul unei discuţii separate.
Fig. 12. Afectarea glomerulară în boala renală cronică (Romagnani, P., Remuzzi, G.,
Glassock, R., et al. (2017). Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers, 3, 17088. https://doi.
org/10.1038/nrdp.2017.88)
III.B. Alterarea funcţiei tubulointerstiţiale în IRC
Este caracterizată prin fibroză tubulointerstiţială și atrofie tubulară și
are un răsunet mai important asupra funcţiei renale decât glomeruloscleroza.
De asemenea, alterarea pe termen lung a funcţiei renale se corelează mai bine
cu severitatea afectării tubulointerstiţiale decât cu agresiunea glomerulară.
Fenomenul este ușor de înţeles, dacă ţinem cont că tubii și interstiţiul ocupă
aproximativ 90% din volumul renal.
Mecanismele fiziopatologice:
1. Fibroza este declanșată prin reacţia inflamatorie din parenchimul renal,
în care se activează atât celulele locale (macrofagele rezidente, nefrocitele
tubulare, celulele endoteliale din capilarele peritubulare), cât și leucocitele
sanguine atrase local. Mecanismul derulării reacţiei inflamatorii este cel obișnuit
și se asociază cu eliberarea de citokine inflamatorii și factori de creștere care
stimulează toate tipurile de celule locale, inclusiv fibroblaștii din interstiţiu. În
urma stimulării prin factori de creștere (FGF, PDGF, TGFβ, CSGF), fibroblaștii se
transformă în miofibroblaști și încep să sintetizeze și să depună componentele
MEC în spaţiul interstiţial dintre tubulii renali și capilarele peritubulare. Această
MEC are o compoziţie modificată, cu abundenţa colagenului fibrilar de tip I și
III, pe lângă componentele normale (colagen IV și V, fibronectină, laminină,
perlecan și heparan).
Apariţia unei astfel de matrice dense în spaţiul interstiţial alterează transportul
bidirecţional dintre capilare și tubi → nefrocitele tubulare nu mai primesc suficient
oxigen și nutrienţi, iar tubii nu mai pot elimina toxinele sanguine și nu mai pot
contribui la menţinerea echilibrelor hidro-electrolitic și acido-bazic ale organismului.
2. Descoperirile ultimilor ani atestă că și pericitele din jurul capilarelor
peritubulare se diferenţiază în miofibroblaști, explicând de ce fibrogeneza
determină și obliterarea capilarelor în BRC. Spre deosebire de rinichiul normal,
în care pericitele sunt atașate capilarelor peritubulare, în inflamaţia cronică
tubulointerstiţială, pericitele se activează, unele se îndepărtează de capilare și
se transformă în miofibroblaști.
Comparându-se funcţional miofibroblaștii din rinichiul normal cu cei din
BRC, s-a constatat că, în BRC, miofibroblaștii au o capacitate mult mai mare
de a sintetiza MEC. În plus, dezvoltă și proprietăţi proinflamatorii (sintetizează
citokine care atrag local leucocitele) și citolitice (descarcă SRO). Prin capacitatea
contractilă, distorsionează profund arhitectura rinichiului.
S-a descoperit chiar că pot secreta FGF23, o varietate de factor de creștere
fibroblastic implicat în patogenia bolilor cardio-vasculare.
3. În afară de TGFβ, care este considerat inductorul „specializat” al fibro-
genezei, toţi ceilalţi factori de creștere amintiţi, împreună cu AG II și ET-1,
induc și hipertrofia nefrocitelor tubulare restante, un mecanism compensator
fundamental în IRC. În plus, AG II stimulează sinteza de TGFβ în nefrocitele

tubulare și în fibroblaști.
Fig. 13. Mecanismele fibrozei renale (Smith, S., Chand, S., & Savage, C. (2012). Biology of
the renal pericyte. Nephrology, dialysis, transplantation – European Renal Association, 27,
2149-2155. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs134)
4. Toate mecanismele de stimulare a fibrogenezei determină tranziţia

epitelial-mezenchimală tubulointerstiţială. La nivel molecular intracelular, această
tranziţie este stimulată de factorul de transcripţie HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1),
care controlează expresia a sute de gene. Este și explicaţia pentru care hipoxia
induce fibrogeneza. La rândul său, hipoxia este rezultatul distrugerii capilarelor
peritubulare în reacţia inflamatorie.
De reţinut că zona cea mai sensibilă la hipoxie o reprezintă TCP și capilarele
de la acest nivel. S-a dovedit că expunerea prelungită a nefrocitelor proximale
la hipoxie le induce tranziţia într-un fenotip miofibroblastic, iar dacă hipoxia
continuă, intră în apoptoză, prin disfuncţie mitocondrială.
Deci chiar și nefrocitele se pot transforma în miofibroblaști!
5. Proteinuria nefrotică exercită efect toxic tubulointerstiţial, prin urmă
toarele mecanisme:
- acţiune toxică directă asupra nefrocitelor tubulare. Acestea încearcă să
reabsoarbă maximal proteinele filtrate, fenomen care determină ruperea membranelor
lizozomale. Simpla apariţie a albuminei, în cantitate moderată, nu are însă efect toxic;
- modificări metabolice ale nefrocitelor tubulare;
- stimulează sinteza de citokine și chemokine (MCP-1, RANTES);
- stimulează sinteza moleculelor de adeziune intercelulară (ICAM-1,
VECAM-1).
Indiferent de etiologie sau de componenta nefronului afectată iniţial,

rezultatul general al acestor mecanisme fiziopatologice este înlocuirea treptată
a ţesutului renal cu ţesut scleros, afuncţional, întâlnit în ultimele stadii ale IRC
(ESRD). Modul de funcţionare a rinichiului în toată perioada de evoluţie, de la
BRC incipientă până la IRC terminală (ESRD), este descris clasic prin două teorii,
fiecare dintre ele surprinzând anumite caracteristici funcţionale:
1. Teoria nefronului intact.
2. Teoria nefronului patologic.
1. Teoria nefronului intact: o parte dintre nefroni sunt complet distruși, iar
nefronii restanţi sunt suprasolicitaţi funcţional, sarcina lor fiind din ce în ce mai
mare → hipertrofie importantă a acestora (volumul lor crește de 10-20 de ori).
Pentru că acești nefroni nu mai au „perioade de odihnă”, ca în rinichiul
normal, se instalează treptat o scădere progresivă a numărului lor, iar cei funcţionali
își depășesc posibilităţile de hipertrofie, hiperplazie și funcţionare maximală →
scade filtrarea glomerulară → scade funcţia tubulară → retenţie azotată.
Când numărul de nefroni funcţionali scade sub 20-25%, mecanismele
compensatorii sunt depășite și apare uremia.
Acest concept nu exclude însă contribuţia funcţională a nefronilor lezaţi.
2. Teoria nefronului patologic: în BRC, există o foarte mare variabilitate
funcţională a nefronilor: unii dintre ei au glomerulii normali și tubii lezaţi, iar
alţii, invers. De asemenea, sunt prezente grade diferite de lezare glomerulară
și/sau tubulară. În plus, nefronii hipertrofiaţi alternează cu nefronii atrofiaţi.
Funcţia rinichiului respectiv este, de fapt, o medie funcţională a acestor nefroni.
IV. Stadializarea fiziopatologică a IRC
1. Stadiul de deplină compensare (suficienţă funcţională cu randament limitat)

Rinichii nu mai funcţionează prin toţi nefronii, pentru că există deja nefroni
lezaţi și nefroni distruși. Primul mecanism compensator care intră în activitate
este utilizarea rezervelor anatomo-funcţionale (scade perioada de repaus
funcţional a nefronilor restanţi, până la dispariţie) → în condiţii obișnuite, funcţia
renală este normală.
Clinic:
- predomină manifestările bolii de fond;
- homeostazia sanguină este normală;
- la efort, poate să apară o poliurie tranzitorie.
Paraclinic:
- numărul de nefroni funcţionali (NNF) > 50%;
- ureea și creatinina sanguină sunt normale;
- densitate urinară maximă > 1025;
- Cl creatinină (Clearance) = 120-150 ml/min (N: 135-150 ml/min);
- nr. eritrocite > 4 mil/mm3.
2. Stadiul de IRC compensată:

2.a. Faza poliurică.
2.b. Faza de retenţie azotată fixă.
2.a. Faza poliurică

Clinic:
Se caracterizează prin poliurie, cu nicturie. Poliuria este rezultatul alterării
capacităţii tubulare de a concentra urina, astfel încât compușii toxici pot fi
eliminaţi total din organism, dar cu mai multă apă. Nicturia presupune creșterea
nocturnă a natriurezei, secundară unor alterări ale bioritmurilor circadiene ale
diurezei și natriurezei.
Paraclinic:
- NNF: 50-35%;
- ureea sanguină normală (20-50 mg%);
- creatinina sanguină: 1,2-1,5 mg% (N: 0,8-1,2 mg%);
- densitate urinară maximă: 1022;
- Cl creatinină = 60-40 ml/min (50-35% din normal);
- nr. eritrocite: 3,5-4 mil/mm3.
Mecanisme compensatorii:
1. Hipertrofia nefronilor restanţi, în urma suprasolicitării funcţionale,
stimulării cu citokine și factori de creștere, stimulării nefrocitelor restante cu
vezicule extracelulare care conţin proteine din nefronii distruși.
2. HTA, prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron în nefronii
afectaţi → stimulează filtrarea glomerulară.
3. Poliuria compensatorie (> 2000 ml/24 ore). Se explică prin creșterea
UFG (același flux sanguin se distribuie la un număr mai mic de nefroni) → crește
viteza filtratului prin tubi, deci scade timpul pentru concentrarea urinei în tubii
distali și colectori. Se adaugă și alterările structurale și funcţionale ale nefroci-
telor de la acest nivel.
2.b. Faza de retenţie azotată fixă
Paraclinic:
- NNF: 35-25%;
- ureea sanguină: 50-100 mg%;
- creatinina sanguină: 1,5-4 mg%;
- nr. eritrocite: 3-3,5 mil/mm3.
Mecanisme compensatorii:
- Poliuria (mai puţin importantă cantitativ decât în faza precedentă) și HTA,
cu aceleași mecanisme și semnificaţii ca și în faza poliurică.
- Retenţia azotată fixă este nepericuloasă pentru organism. Rămâne
nemodificată un timp variabil (uneori ani, alteori evoluează foarte rapid spre
IRC decompensată).
3. Stadiul de IRC decompensată:

3.a. Faza preuremică.
3.b. Faza uremică.
3.a. Faza preuremică

- NNF: 25-10%;
- ureea sanguină: 100-300 mg%;
- creatinina sanguină: 4-6 mg%;
- densitate urinară maximă: 1010-1011;
- nr. eritrocite: 2,5-3 mil/mm3.
Dispare poliuria, ca mecanism compensator → diureza este normală, dar
se instalează izostenuria (densitatea urinară este cea a filtratului glomerular,
ceea ce înseamnă anularea funcţională a tubilor).
Clinic: rămân, ca și în etapele precedente, manifestările bolii de fond, la
care încep să se adauge efectele uremiei.
3.b. Faza uremică
- NNF < 10%;
- ureea sanguină: 300-600 mg% (chiar mai mult);
- creatinina sanguină > 6 mg%;
- Cl creatinină sub 12 ml/min (50-35% din normal);
- nr. eritrocite: 2-2,5 mil/mm3.
Clinic și paraclinic, se instalează alterări multiple ale homeostaziei și
manifestări patologice viscerale difuze.
Principalii compuși toxici care se acumulează în organism sunt: guanidina,
metilguanidina, diverși fenoli, acidul guanidinsuccinic, tirozina, mioinozitolul,
benzoaţii, creatina, creatinina, triptofanul, diverse amine alifatice, glucurono-
conjugaţii. Supravieţuirea este posibilă doar prin hemodializă cronică (de obicei,
de 3 ori pe săptămână).
V. Răsunetul sistemic al IRC decompensate
1. Sindromul de retenţie azotată 6. Sindromul cardio-vascular

2. Tulburările hidro-electrolitice 7. Tulburările digestive
3. Tulburările acido-bazice 8. Tulburările respiratorii
4. Tulburările endocrine 9. Tulburările neurologice
5. Tulburările hematologice 10. Alterările bioritmurilor circadiene
11. Manifestările cutanate
12. Tulburările imunologice
1. Sindromul de retenţie azotată

Presupune, în primul rând, creșterea concentraţiilor serice de uree și
creatinină, produși de catabolism proteic, care se elimină aproape exclusiv prin
rinichi, în condiţii normale. Se adaugă creșteri de acid uric și compuși guanidinici.
a. Ureea
Concentraţia sanguină normală: 20-50 mg%; concentraţia urinară: 20-40 g/24 ore.
Este produsul final al metabolismului proteic endogen și exogen. Se
sintetizează în ficat și, mai puţin, în rinichi și reprezintă modalitatea principală
de detoxifiere a amoniacului în organism.
Sinteza ureei
• În ficat, în mitocondriile hepatocitelor, ureea se sintetizează din amoniac,
în ciclul ureogenetic (ciclul ornitină-citrulină, ciclul Krebs-Henseleit). De fapt,
fenomenele presupun un schimb informaţional și material continuu între
intestin, ficat și rinichi și pot fi descrise în felul următor:
Glutamina este un aminoacid neesenţial care, în proporţie de aproximativ
30%, provine din digestia intestinală a proteinelor, restul fiind sintetizat în ficat,
musculatura scheletică, creier, cord, ţesutul adipos și plămâni. Este cel mai abundent
aminoacid liber din organism și este considerat cel mai eficient transportor de
azot din organism. Pe de altă parte, este un combustibil de mare calitate pentru
enterocite și pentru celulele imune.
Glutamina intestinală este preluată de sângele portal și apoi de cel sistemic
și ajunge la rinichi (ficatul nu o utilizează, pentru că își produce singur glutamina).
Atât în intestin, cât și în rinichi (la nivelul membranei în perie a nefrocitelor
tubulare) există glutaminază, care desface grupări –NH2 din glutamină, ce vor fi
convertite în NH3 și în amoniu (NH4+), servind la eliminarea protonilor. O parte
din amoniacul produs renal este eliminat în urină, restul se absoarbe în venulele
peritubulare și, prin vena renală, ajunge în circulaţia sistemică.
Împreună cu NH3 venit din intestin, NH3 renal ajunge la ficat și intră în
ciclul ureogenetic, fiind transformat în uree, în hepatocitele periportale → ureea
trece în vena centrolobulară → venele suprahepatice → vena cavă inferioară →
circulaţia sistemică, de unde este preluată de rinichi și este eliminată urinar.
Deci, în rezumat, ciclul azotului ar suna cam așa:
Azotul din alimente sau produs în organism este preluat în glutamină →
azotul din glutamină devine amoniac, în intestin și rinichi → o parte este eliminat
prin urină, ca amoniac și săruri de amoniu, restul ajunge la ficat → în ficat, azotul
din amoniac este încorporat în uree → sânge → rinichi → eliminare urinară.
• Sinteza renală a ureei
Din dezaminarea intestinală a glutaminei, în afară de amoniac, mai rezultă
și citrulină, aminoacid care nu este utilizat în sinteza proteică. Ficatul nu preia
citrulina din sânge, pentru că o produce singur. Rinichiul preia însă citrulina și
poate sintetiza din ea arginină, un aminoacid semiesenţial, din care nefrocitul
produce o multitudine de compuși, inclusiv uree.
Reglează proliferarea
celulară și controlează
activitatea NOS, deci
producția de NO
Fig. 14. Utilizarea argininei în organism (van de Poll, M.C.G., Soeters, P.B., Deutz, N.E.P.,
Fearon, K.C.H., & Dejong, C.H.C. (2004). Renal metabolism of amino acids: its role
in interorgan amino acid exchange.The American Journal of Clinical Nutrition, 79(2),
185–197. https://doi.org/10.1093/ajcn/79.2.185)
Eliminarea ureei
90% se elimină prin urină, 10% prin transpiraţie, lacrimi, salivă, fecale.
Creșterea concentraţiei sanguine de uree
Începe să fie evidentă când mecanismele glomerulare scad cu aproximativ
60%. Comparativ cu IRA, în care concentraţia sanguină a ureei crește progresiv,
de la o zi la alta, în IRC, creșterea este lentă.
În creșterea ureei sanguine sunt implicate mecanisme renale și extrarenale.
Mecanismele renale:
- scăderea UFG;
- creșterea reabsorbţiei tubulare (uremie de retroresorbţie). Reabsorbţia
se face și fiziologic în TCP și în TC, pentru a asigura recuperarea apei din urină;
- scăderea secreţiei tubulare.

Mecanismele extrarenale:
- creșterea aportului proteic alimentar;
- creșterea catabolismului proteic;
- tulburări hidroelectrolitice.
Ureea nu este toxică, dar, în concentraţii foarte mari, determină hiperosmola-
ritate sanguină. În plus, este liposolubilă și poate traversa membranele celulare,
blocând diverse enzime intracelulare.
b. Creatinina (0,8-1,2 mg%)
Este un produs de catabolism proteic endogen (provine din fosfocreatină)
care se elimină exclusiv pe cale renală, motiv pentru care este un indicator mai
fidel decât ureea în aprecierea funcţiei renale (ureea provine și din proteinele
exogene și se mai poate elimina, în cantităţi mici, și pe alte căi).
În concentraţii normale, nu are efect toxic, dar la un nivel seric crescut,
acţionează în primul rând asupra eritrocitelor, cu inhibarea glicolizei și hemoliză
secundară deficitului energetic. De asemenea, este citat efectul mutagen și carcino-
genetic al concentraţiilor serice mari de creatinină asupra colonului și vezicii urinare.
c. Acidul uric (1,5-4,5 mg%)
Este produsul de metabolism al purinelor. Două treimi din eliminări se
realizează pe cale renală, în timp ce o treime se elimină intestinal.
Concentraţia serică de acid uric crește prin hiperproducţie și/sau prin
scăderea eliminărilor renale.
d. Guanidinele (acidul guanidinsuccinic, metilguanidina)
Au efecte toxice asupra trombocitelor și eritrocitelor, prin inhibarea
sintezei de ARN și ADN în precursorii medulari ai acestor elemente figurate.
Sunt implicate și în declanșarea encefalopatiei uremice.
2. Tulburările hidro-electrolitice
a. Sodiul
În IRC, se pot întâlni atât pierderi, cât și retenţie renală de sodiu.
Pierderile de sodiu
Rinichiul normal filtrează zilnic 25.000 mmol de Na+, dar se excretă mai
puţin de 1% din această cantitate, fiind cunoscute mecanismele de reabsorbţie
tubulară proximală și distală a sodiului.
În IRC, sunt alterate aceste mecanisme, astfel încât, în formele compensate,
reabsorbţia sodiului scade la 60-70%. De aceea, în această etapă, nu trebuie
restricţionat sever aportul de sare.
Mecanismele pierderii de sare în IRC:
- regimul de diureză osmotică (exces de plasmă și electroliţi) în care func-
ţionează nefronii restanţi, prin repartizarea unui flux sanguin crescut;
- utilizarea cronică a diureticelor;
- alterările morfologice ale tubilor distali, care nu mai răspund adecvat la
acţiunea mineralocorticoizilor;
- scăderea timpului de contact al urinei cu celulele tubulare, prin filtrarea
glomerulară excesivă în nefronii restanţi hipertrofiaţi.
Retenţia renală de sodiu
Apare fie prin exacerbarea secreţiei de aldosteron, fie prin scăderea severă
a UFG din stadiile uremice.
b. Potasiul (3,5-5,5 mEq/l)
Rinichiul excretă 98% din potasiul eliminat de organism și reprezintă
principalul organ implicat în homeostazia acestui cation.
În IRC avansată (ESRD), se instalează hiperpotasemia severă prin:
- scăderea numărului de nefroni funcţionali;
- acidoza metabolică indusă de scăderea eliminărilor tubulare de protoni →
protonii intră în celule, pentru tamponare, concomitent cu ieșirea potasiului.
Hiperpotasemia generează tulburări grave de conducere și ritm cardiac,
motiv pentru care valorile serice ale potasiului reprezintă unul dintre reperele
esenţiale care impun instituirea dializei.
În IRC, sunt posibile și manifestări tranzitorii de hipokaliemie, atunci când
se asociază tulburări digestive (diaree).
c. Calciul
În IRC, se întâlnesc frecvent stări de hipocalcemie, datorită pierderii
capacităţii rinichiului de a hidroxila 25 hidroxi colecalciferolul (vit D2) în
poziţia 1, cu obţinerea vitaminei D3 → hipocalcemia severă stimulează
paratiroidele să producă parathormon (PTH) → demineralizare osoasă,
pentru compensarea hipocalcemiei.
d. Fosfaţii
Prezintă concentraţii sanguine crescute în IRC, prin scăderea eliminărilor
urinare și prin demineralizările osoase secundare hipocalcemiei. Se depun
frecvent în tubii renali, agravându-le disfuncţia.
e. Modificările hidrice
Sunt prezente întotdeauna în IRC. Cel mai frecvent, există un grad moderat
de retenţie hidrosalină, cu hiperhidratare extracelulară izotonă și cu HTA,
datorită activării aparatului juxtaglomerular al nefronilor cu presiune de perfuzie
glomerulară scăzută sau cu deficit de sodiu absorbit în macula densa → secreţie
de renină → AG II (vasoconstricţie și HTA) → aldosteron → reabsorbţie distală
de sodiu și apă.
Această hiperhidratare izotonă generează creșterea volumului sanguin
eficient cu 10-30% → suprasolicitare cronică de volum a ventriculului stâng → se
impune utilizarea cronică a diureticelor, pentru a evita complicaţiile → diureticele
agravează disfuncţia tubulară.
Deși pacienţii cu IRC compensată prezintă retenţie hidrosalină moderată,

ei se pot deshidrata ușor, datorită alterării mecanismelor funcţionale tubulare,
inclusiv a celui de concentrare a urinei. Din acest motiv, voma, diareea sau
stările febrile trebuie rapid corectate hidric. În fazele preuremică și uremică, se
agravează hipervolemia și se instalează hiperhidratarea hipotonă, iniţial extra-
celulară, apoi globală.
3. Tulburările acido-bazice
Scad eliminările tubulare de protoni, cu instalarea acidozei metabolice
cronice. Consecinţele sunt resimţite atât renal, cât și extrarenal.
Consecințe renale
• În formele compensate de IRC, are loc activarea sintezei intrarenale
de AG II, aldosteron și ET-1, care activează transportorii de protoni în nefronii
funcţionali din TCP, braţul ascendent al ansei Henle, TCD și TC → cresc eliminările
urinare de protoni, ca atare sau sub formă de amoniac și săruri de amoniu. În
paralel, crește reabsorbţia sanguină de bicarbonat. Aceste mecanisme compen-
satorii sunt limitate de numărul de nefroni funcţionali.
• Acidoza favorizează pierderea mai rapidă a funcţiei nefronilor funcţionali,
prin următoarele mecanisme paralele:
- suprastimularea nefrocitelor nefronilor funcţionali cu AG II, aldosteron și
ET-1 declanșează apoptoza acestora;
- acidoza activează enzimele lizozomale și amplifică inflamaţia intrarenală,
care distruge nefrocitele prin necroză și/sau apoptoză;
- eliminarea prelungită a amoniacului activează cascada complementului
la nivelul membranei în perie a nefrocitelor.
Fenomenele pot fi întârziate prin administrarea de compuși alcalini
(bicarbonat de sodiu, în principal) și prin dietă adecvată.
Consecinţe extrarenale
- Pentru că rinichiul, principala linie de apărare împotriva dezechili-
brelor acido-bazice, devine el însuși generator de acidoză, organismul mai are la
dispoziţie, pentru compensare, doar intervenţia sistemelor tampon și activitatea
respiratorie, ambele cu performanţe limitate. Excesul de protoni consumă masiv
bicarbonatul seric, care nu mai poate fi regenerat în rinichi, ca în condiţii normale.
În plus, intrarea protonilor în celule, pentru tamponare, atrage automat ieșirea
potasiului și instalarea unui nou dezechilibru. De asemenea, excesul intrace
lular de protoni inhibă enzime-cheie din ciclul Krebs și din glicoliză, cu deficitul
energetic general al celulei.
Hiperventilaţia reduce din excesul de sarcini acide volatile, dar va fi și ea
limitată de instalarea plămânului uremic.
- Acidoza metabolică cronică determină mobilizarea rezervelor de
compensare „de mare latenţă”, adică structura cristalină a oaselor, care
eliberează cantităţi mari de fosfaţi și carbonaţi, pentru refacerea sistemelor
tampon sanguine.
4. Tulburările endocrine
a. Hiperparatiroidia
Iniţial, îmbracă aspectul de hiperparatiroidie secundară hipocalcemiei →
creșterea secreţiei de PTH → crește concentraţia fosfaţilor sanguini (bicarbo-
natul, deși mobilizat din oase, nu evidenţiază creșteri, pentru că este consumat
rapid) → apariţia osteodistrofiei renale (osteomalacie, osteită fibroasă,
osteoporoză, osteoscleroză).
În IRC avansată (pacienţi dializaţi), se instalează hiperparatiroidia terţiară,
adică apariţia hiperplaziei adenomatoase paratiroidiene, care impune frecvent
ablaţia parţială a paratiroidelor.
b. Disfuncţii tiroidiene, de tip hipotiroidie.
c. Tulburări gonadice: scăderea testosteronului, creșterea prolactinei,
scăderea libidoului și sterilitate.
În afară de mecanismul hiperparatiroidiei, celelalte mecanisme nu sunt
elucidate. Nu se știe dacă sunt declanșate de uremie, acidoză sau alţi factori și
nici nu cunoaștem succesiunea de evenimente care le generează.
5. Tulburările hematologice
Se manifestă, în primul rând, prin anemie normocromă normocitară, a
cărei severitate crește pe măsură ce se evoluează spre faza uremică (ESRD).
Cauza principală este deficitul de eritropoietină (EPO), hormon sintetizat
de nefrocitele tubulare, celulele mezangiale glomerulare și fibroblaștii din
interstiţiul peritubular.
În condiţii de hipoxie, în aceste celule se activează factorul de transcrip-
ţie HIF-1, care stimulează transcripţia genei pentru eritropoietină. Trebuie
remarcat că acest factor de transcripţie este cel care intervine și în tranziţia
epitelial-mezenchimală a parenchimului renal.
EPO stimulează celula stem unipotentă eritroidă, deci anemia secundară
deficitului de sinteză a EPO din IRC este generată prin mecanism central, fiind
normocromă normocitară. La acești pacienţi, se administrează regulat EPO de
sinteză (recombinantă) care compensează parţial deficitul natural. În plus, se
activează alternativ sinteza de EPO din ficat.
Un alt mecanism al anemiei din IRC este hemoliza indusă de acumularea
acidului guanidinsuccinic în eritrocite. Acesta are efect toxic și asupra tromboci-
telor, deci poate să se asocieze și trombocitopenia.
6. Sindromul cardio-vascular
Mecanisme:
- suprasolicitarea de volum prin retenţia hidrosalină;
- riscul major de tulburări de ritm și de conducere prin hiperpotasemie;

- efectul deprimant al acidozei metabolice cronice asupra contractili-
tăţii miocardice;
- suprasolicitarea cardiacă prin anemie cronică;
- suprasolicitarea de presiune, prin HTA și vasoconstricţia indusă de AG II și ET-1;
- pericardita uremică, prin extravazarea ureei în cavitatea pericardică;
- acumularea de FGF23, care induce hipertrofie ventriculară;
- efectul toxic al metaboliţilor acumulaţi în sânge asupra celulelor miocardice;
- hipercolesterolemia care însoţește sindromul nefrotic;
- fluctuaţiile rapide ale volemiei înainte și după dializă.
7. Tulburări digestive
- Hemoragii digestive: în fazele preuremică și uremică, se ating concentrații
foarte mari de uree, care „forţează” ieșirea din vasele parietale ale tubului digestiv
spre mucoase și lumen, în vederea eliminării digestive. Ureea este un iritant
puternic al mucoaselor și declanșează o reacţie inflamatorie (gastrita uremică,
enteropatia uremică). În formele severe, apar necroze întinse și erodarea vaselor
de sânge din submucoase.
- Alterări ale microbiotei intestinale, cu acumulare de floră patogenă, care
amplifică producţia locală de indoli, fenoli și amine toxice, care nu mai pot fi
eliminate prin rinichi.
- Distrofia hepatică: ficatul este confruntat cu avalanșa de compuși toxici pe
care rinichiul nu îi mai poate elimina. Ureea în exces alterează echilibrul ciclului
ornitină-citrulină din ficat (ureogeneza din amoniac). În IRC, scade sinteza de
arginină din rinichi (sediul major de producţie) și este suprasolicitat ficatul în a o
produce. Acidoza metabolică are efect inhibitor asupra enzimelor hepatocitare.
- Pancreasul uremic: se caracterizează prin instalarea rezistenţei periferice la
insulină. Este un efect multifactorial, în care sunt implicate inflamaţia, adipokinele,
toxinele uremice și care presupune apariţia unor perturbări în calea de semnalizare a
receptorului pentru insulină. Și alterarea microbiotei intestinale are un rol important.
8. Tulburările respiratorii
- Plămânul uremic: este rezultatul extravazării ureei în interstițiul
pulmonar, datorită gradientului uriaș de concentrație dintre sânge și interstițiu.
Ureea declanșează în interstițiu o reacție inflamatorie de intensitate variabilă,
finalizată prin fibroză. Imagistic, plămânul uremic se manifestă printr-o accen
tuarea a desenului interstițial pulmonar, prin apariția benzilor de fibroză
localizate bazal. Funcțional, fibroza determină o alterare ventilatorie restrictivă.
- Respiraţia Küssmaül, datorită acidozei metabolice.
- Edemul pulmonar, secundar decompensării cordului stâng, cel mai
frecvent prin retenţie hidrosalină și/sau aritmii.
- Pleurezia uremică.
9. Tulburările neurologice
În IRC decompensată, se instalează encefalopatia uremică, o combinaţie în
proporţii variabile de stroke, tulburări cognitive și demenţă.
Cauze directe (induse prin uremie și toxinele uremice): leziuni vasculare
și disfuncţie endotelială, urmate de hipercoagulabilitate secundară inflamaţiei,
stresului oxidativ, anemiei, hiperhomocisteinemiei, compușilor guanidinici, inhibării
enzimelor prin concentrații crescute de uree.
Cauze indirecte: HTA, dislipidemia, diabetul zaharat, fibrilaţia atrială, vârsta
înaintată, fumatul, hiperparatiroidia.
Cauze iatrogene: tratamentul cronic cu EPO recombinantă, fluctuaţiile
volemice și osmotice din timpul dializei.
10. Alterările bioritmurilor circadiene

De la funcţionarea întregului organism până la funcţionarea organelor și
celulelor, fiecare mecanism are o evoluţie oscilatorie, supusă unui bioritm circadian.
Aceste ritmuri funcţionale sunt controlate de un „ceasornic” central,
identificat prin nucleul suprachiasmatic. S-a demonstrat însă că, în afara nucleului
suprachiasmatic, există și „ceasornice” circadiene periferice, cele mai puternice
dintre ele fiind în ficat și rinichi. Aceste mecanisme locale trebuie să funcţioneze
cuplat cu oscilatorul central.
Astfel, au fost identificate bioritmuri circadiene pentru toate activităţile
nefronului, reglate prin funcţionarea ondulatorie a unor gene „ceasornic” (clock
genes). Pentru celulele renale, s-a dovedit o cuplare mai exactă cu oscilatorul
central, decât în cazul hepatocitelor.
Este evident că, în condiţii de disfuncţie severă a nefronului, aceste gene
sunt puternic perturbate, cu alterarea consecutivă a bioritmurilor renale.
La pacienţii cu IRC, mai ales la cei dializaţi, au fost identificate tulburări ale
ritmului somn-veghe. Aceleași perturbări au apărut și după nefrectomia unilaterală.
De asemenea, au fost evidenţiate perturbări ale funcţionării clock genes
Per1 și Per2, care controlează sinteza aquaporinelor, ale funcţionării clock genes
E-box, care controlează sinteza canalelor pentru Na+ și H+ (NH Exchanger),
și ale funcţionării genelor Bmal1, care controlează fluctuaţiile diurne ale
volumului urinar.
11. Manifestările cutanate

- tegumente palide, cenușii, prin retenţie de urocromogeni;
- apariţia unor leziuni decolorate sau hiperpigmentate, numite uremide,
generate prin tentativa excesului de uree de a se elimina prin piele. Ele populează
tegumentele uscate, descuamate, deshidratate;
- pruritul cutanat moderat sau excesiv, generat tot de compușii toxici, dar
fără a fi elucidat mecanismul;
- prezenţa calcificărilor subcutanate sau intraarticulare, secundare demi-
neralizărilor osoase.
12. Tulburările imunologice

a. Imunitatea înnăscută
În IRC, există un fond inflamator permanent, mai mult sau mai puţin
manifest clinic, explicat prin:
- toxicitatea uremică;
- dislipidemie și adipokinele secretate de ţesutul adipos;
- acidoza și deficitul energetic care transformă lanţul electronic mitocon-
drial într-o sursă permanentă de SRO libere. Acestea induc modificări oxidative
ale carbohidraţilor (AGE – advanced glycoxidation end products), ale proteinelor
(ALE – advanced lipoxidation end products), ale LDL (oxLDL) și ale ADN. Toţi acești
compuși modificaţi devin DAMP, care se fixează pe receptorii TLR ai macrofa-
gelor și neutrofilelor → reacţie inflamatorie;
- inflamaţia declanșată este agravată de contactul dintre sânge și membrana
dializorului, de hipoxia anemică și de pierderea antioxidanţilor prin dializă;
- de multe ori, corectarea anemiei din IRC necesită și administrarea
fierului, pe lângă EPO recombinantă. Fierul exogen exercită și efecte toxice
asupra mitocondriilor, reacţionând cu H2O2, în reacţia Fenton, cu generarea
radicalilor liberi hidroxil.
b. Imunitatea adaptativă
Producţia permanentă de DAMP în ţesuturile pacienţilor cu IRC favorizează
activarea funcţiei de APC a macrofagelor tisulare, cu stimularea antigenică
repetată a unor clone de LT, care pot deveni autoreactive. Fenomenul este cu atât
mai intens, cu cât însăși IRC poate fi consecinţa unor boli autoimune preexistente.
Se adaugă deficitul de vitamină D3, prin imposibilitatea sau insuficienţa
celei de-a doua hidroxilări, în poziţia 1, a 25 OH colecalciferolului, dependentă
de funcţionarea renală. Se cunoaște că vitamina D3 acţionează prin receptorul
său leucocitar VDR și stimulează imunitatea înnăscută, dar inhibă imunitatea
adaptativă și favorizează toleranţa faţă de self (deficitul de vitamină D3 este
implicat în patologia bolilor autoimune).
BIBLIOGRAFIE
1. Arnold, R., Issar, T., Krishnan, A.V., & Pussell, B.A. (2016). Neurological complications in chronic kidney
disease. JRSM Cardiovasc Dis., 5, 2048004016677687. https://doi.org/10.1177/2048004016677687
2. Baragetti, I., El Essawy, B., & Fiorina, P. (2017). Targeting Immunity in End-Stage Renal Disease.
Am J Nephrol, 45, 310-319. https://doi.org/10.1159/000458768
3. Duffield, J.S. (2014). Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J Clin Invest.,
124(6), 2299‐2306. https://doi.org/10.1172/JCI72267
4. Fujita, Y., Doi, Y., Hamano, T., et al. (2019). Low erythropoietin levels predict faster renal
function decline in diabetic patients with anemia: a prospective cohort study. Sci Rep, 9, Article
number: 14871. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51207-8
5. Fukuda, M., Motokawa, M., Miyagi, S., Sengo, K., Muramatsu, W., Kato, N., Usami, T., Yoshida,
A., & Kimura, G. (2006). Polynocturia in chronic kidney disease is related to natriuresis rather
than to water diuresis. Nephrology Dialysis Transplantation, 21(8), 2172–2177. https://doi.
org/10.1093/ndt/gfl165
6. Galperin, T.A., Cronin, A.J., & Leslie, K.L. (2014). Cutaneous Manifestations of ESRD.
CJASN, 9(1), 201-218. https://doi.org/10.2215/CJN.05900513
7. Koppe, L., et al. (2014). Insulin resistance in chronic kidney disease: new lessons from expe-
rimental models. Nephrology Dialysis Transplantation, 29(9), 1666–1674. https://doi.
org/10.1093/ndt/gft435
8. Lim, L., Tsai, N., Lin, M., et al. (2016). Hyponatremia is Associated with Fluid Imbalance
and Adverse Renal Outcome in Chronic Kidney Disease Patients Treated with Diuretics. Sci
Rep, 6, Article number: 36817. https://doi.org/10.1038/srep36817
9. Maiuolo, J., Oppedisano, F., Gratteri, S., Muscoli, C., & Mollace, V. (2015). Regulation of uric
acid metabolism and excretion. International journal of cardiology, 213, 8-14. https://doi.
org/10.1016/j.ijcard.2015.08.109
10. Matovinović, M.S. (2009). Pathophysiology and Classification of Kidney Diseases. EJIFCC,
20(1), 2‐11. PMID: 27683321
11. Nail-Patella syndrome, https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/
news-patient-recruitment/
12. Nguyen, T.T., Székely, E., et al. (2018). Comparison of permutationally invariant polynomials,
neural networks, and Gaussian approximation potentials in representing water interacti-
ons through many-body expansions. The Journal of Chemical Physics, 148(24). https://doi.
org/10.1063/1.5024577
13. Nisha, R., Srinivasa Kannan, S.R., Thanga Mariappan, K., et al. (2017). Biochemical evaluation of
creatinine and urea in patients with renal failure undergoing hemodialysis. J Clin Path Lab Med.,
1(2), 1-5.
14. Rodrigues, P.G., Bringhenti, R.N., do Nascimento, J.F., et al. (2014). Expression patterns of podocyte-
associated mRNAs in patients with proliferative or non-proliferative glomerulopathies. Int J Clin Exp
Pathol., 7(5), 2185‐2198. PMCID: PMC4069963
15. Romagnani, P., Remuzzi, G., Glassock, R., et al. (2017). Chronic kidney disease. Nat Rev Dis
Primers, 3, 17088. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.88
16. Shamburek, R.D., Bakker-Arkema, R., Auerbach, B.J., et al. (2016). Familial lecithin: cholesterol
acyltransferase deficiency: First-in-human treatment with enzyme replacement. J Clin Lipidol.,
10(2), 356‐367. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.12.007
17. Smith, S., Chand, S., & Savage, C. (2012). Biology of the renal pericyte. Nephrology, dialysis,
transplantation, 27(6), 2149–2155. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs134
18. van de Poll, M.C.G., Soeters, P.B., Deutz, N.E.P., Fearon, K.C.H., & Dejong, C.H.C. (2004). Renal
metabolism of amino acids: its role in interorgan amino acid exchange. The American Journal
of Clinical Nutrition, 79(2), 185–197. https://doi.org/10.1093/ajcn/79.2.185
19. Varshney, A., Rehan, M., Subbarao, N., Rabbani, G., & Khan, R.H. (2011). Elimination of
endogenous toxin, creatinine from blood plasma depends on albumin conformation: site
specific uremic toxicity & impaired drug binding. PLoS One, 6(2), e17230. https://doi.
org/10.1371/journal.pone.0017230
20. Wesson, D.E., Buysse, J.M., & Bushinsky, D.A. (2020). Mechanisms of Metabolic Acidosis–
Induced Kidney Injury in Chronic Kidney Disease. JASN, 31(3), 469-482. https://doi.
org/10.1681/ASN.2019070677
21. Williams, S., Malatesta, K., & Norris, K. (2009). Vitamin D and chronic kidney disease. Ethn
Dis., 19(4 Suppl 5), S5‐11. PMCID: PMC2878736.
VIUL DE DINCOLO DE MATERIE
Am ajuns la finalul acestei aventuri. Împreună și separaţi. Manifestându-ne

aproape cuantic.
Sigur, mai obosiţi. Sigur, mai cunoscători. Sigur, experimentând o situaţie fără
precedent, care ne-a impus restricţii netrăite de niciunul dintre noi până acum.
Dacă această situaţie nu ar fi existat, nici lucrarea de faţă nu ar fi fost abordată în
această manieră. Am considerat că barierele pe orizontală devin neglijabile atunci când
se ridică barierele dintr-o verticală ascendentă. Veţi stabili dacă este bine sau nu.
De zeci de ani, înțelegerea fenomenelor biologice, fie ele normale sau pato
logice, se oprește la frontiera la care se termină explicația biochimică, moleculară
sau genică. Mii de experimente argumentează că Viul înseamnă mult mai mult.
Înseamnă și unde, câmpuri, interferență, coerență sau pierderea coerenței, com-
portament cuantic valabil de la particule subatomice până la nivel molecular și
chiar celular.
Toate aceste experimente dovedesc fără drept de apel că lumea materială
este dublată de o lume a vibrațiilor și câmpurilor, cele două neavându-și sensul
una fără cealaltă, în această dimensiune a existenței Universului.
Din aceste motive, la fiecare capitol al acestei lucrări, am abordat, alături
de prezentarea clasică a evenimentelor, cel puţin un principiu de funcţionare
biologică bazat pe aceste fenomene subtile.
A venit momentul să sintetizăm lucrurile deja discutate, cu dorinţa ca încheierea
acestei lucrări să însemne o fereastră deschisă spre Viul de dincolo de materie.
I. Fiecare moleculă biologică emite câmpuri electrice și electromagnetice.

Rezonanţa acestor câmpuri. Controlul organismului prin coduri
Moleculele biologice intra- și extracelulare sunt polimeri organici care
manifestă simultan proprietăţi de cristale lichide și de dipoli electrici.
De ce cristale lichide?
Un cristal lichid este o fază intermediară a materiei, care prezintă atât
proprietăţi de lichid (are fluiditate atunci când sunt îndeplinite anumite caracte-
ristici de temperatură, presiune, hidratare, Ph, concentraţie a electroliţilor), cât
și de cristal solid (își poate menţine ordinea și simetria moleculară).
Exemple: lipidele membranare, oligomerii sau polimerii proteici, clusterii
de apă, moleculele de ADN și ARN.
De ce dipoli electrici?
Toţi atomii componenţi ai acestor biomolecule prezintă o localizare neomogenă
a sarcinilor electrice (sarcinile pozitive în nucleu, cele negative în jurul nucleului, pe
straturi energetice, într-o localizare probabilă). Acești atomi formează molecule care
menţin aceeași neomogenitate de dispoziţie a sarcinilor, cu apariţia polului pozitiv și
a celui negativ, care vor permite constituirea unor alte legături chimice... Între cele
două zone de plasare a sarcinilor electrice, atomice sau moleculare, se generează
diferenţe de potenţial fixe, cu apariţia câmpurilor electrostatice.
Atunci când sunt expuși unor câmpuri electrice, magnetice sau electromag-
netice, acești dipoli se orientează, se aliniază pe direcţia liniilor de câmp aplicate. În
acest mod, dipolii se polarizează și, la anumite frecenţe, pot deveni coerenţi. Mai
mult, sarcinile electrice atomice sau moleculare sunt într-o continuă fluctuaţie,
datorită interferenţelor cu câmpurile externe sau modificărilor conformaţionale
pe care le suferă structura cărora le aparţin. Deci nu se generează doar câmpuri
electrostatice, ci și câmpuri electrodinamice. Prin oscilaţia permanentă a acestora,
apar și câmpuri electromagnetice asociate.
Majoritatea dipolilor biomoleculari se comportă ca niște traductori, putând
fi asimilaţi fie unor microfoane, care transformă undele acustice, mecanice, în
unde electrice, fie unor difuzoare, care transformă undele electrice în unde
acustice. În sprijinul acestor afirmaţii stau o mulţime de exemple biologice.
Vederea, auzul, simţul tactil utilizează transductori care convertesc lumina, undele
sonore, undele mecanice (altele decât undele sonore) în semnale electrice,
care sunt conduse la creier, care realizează și citește o modulare în frecvenţă.
După procesarea semnalelor bioelectrice numite potenţiale de acţiune, creierul
generează alte semnale, care vor fi convertite în mișcare, secreţie hormonală,
modificări metabolice etc.
Prin câmpurile emise, structurile vii, de la molecule la celule și ţesuturi,
pot funcţiona și ca niște rezonatori electrici, magnetici sau electromagnetici,
modalitate prin care interacţionează cu alte structuri similare. Acesta este modul
prin care structura vie schimbă informaţie biologică.
Astfel, biomoleculele cu comportament de cristal lichid prezintă frecvenţe
specifice de rezonanţă, la care pot fi excitate energetic de câmpuri cu caracte-
ristici strict specifice. Cei doi oscilatori, biomolecula și câmpul, sunt acordaţi
la aceeași frecvenţă de emisie, astfel încât emisia unuia dintre ei va determina
răspunsul celuilalt, care începe să oscileze cu aceeași frecvenţă. Cei doi
oscilatori intră în rezonanţă.
Rezonanţa cu undele electromagnetice, sonore sau cu alte unde mecanice, în
afara celor sonore, este o caracteristică prezentă nu numai la biomolecule, ci și la celule.
Încă din anii ʾ80, Fritz-Albert Popp a afirmat că reacţiile biochimice sunt
cuplate prin câmpuri electromagnetice foarte slabe, create chiar în celulă
(biofotoni), iar în 1993, Ross Adey și apoi mulţi alţi cercetători au descoperit
că celulele corpului nostru și-au construit filtre electromagnetice, astfel încât
răspund numai la anumite frecvenţe și amplitudini de undă.
Aceste date, deși vechi și confirmate prin mii de experimente reproductibile,
sunt încă foarte puţin cunoscute de către studenţi și medici. Toţi știu însă că ADN
controlează dezvoltarea celulei și sinteza proteinelor, fiind controlat, la rândul său,
de informaţiile furnizate din exteriorul nucleului, prin reglaj epigenetic.
Fiecare moleculă de ADN, ARN, proteină (inclusiv enzimă sau hormon),
aminoacid etc. este caracterizată printr-un anumit spectru electromagnetic,
printr-o anumită frecvenţă de rezonanţă. Toate celulele animale, indiferent de
specie, utilizează aceleași câteva sute de molecule organice mici, asimilabile
unor „coduri chimice”, care asociază „coduri de frecvenţe”. Celulele și biomole-
culele organismului intră în rezonanţă doar cu aceste coduri de frecvenţe.
Mai mult, fiecare tip specializat de celulă are o frecvenţă de rezonanţă. Din
fizica materialelor, se știe că fiecare material are o frecvenţă de rezonanţă, astfel
încât două materiale pot transfera energie între ele, cu condiţia ca frecvenţele
lor de rezonanţă să se „potrivească”. Atunci când moleculele unei celule sunt
expuse unui câmp electric, magnetic sau electromagnetic extern sau intern, care
este compatibil cu frecvenţa lor de rezonanţă, câmpul aplicat se cuplează cu
emisia moleculară, iar moleculele pot absorbi energie de la acel câmp.
II. Biomoleculele pot să se comporte ca unde cuantice

Fenomenul a fost pus în evidenţă în 2019, într-un experiment care deschide
o nouă eră în biologie, cea a biologiei cuantice.
Unul dintre fenomenele cel mai greu de acceptat intuitiv este compor-
tamentul dual undă-particulă, manifestat simultan, și nu alternativ. Și totuși,
numeroase experimente au demonstrat că o singură particulă, electron sau
foton, poate interfera cu ea însăși, ca și cum ar fi o undă. În acest sens, este celebru
experimentul dublei fante, în care o particulă trece simultan prin două fante.
Prin deducţie teoretică, toate obiectele din natură ar trebui să aibă un
comportament cuantic, de vreme ce fiecare moleculă componentă prezintă
o lungime de undă asociată. Astfel că, în principiu, obiectele macroscopice ar
trebui să manifeste un aspect dual de particulă-undă.
Fizicienii nu au pus încă la punct o modalitate de a cuantifica natura
ondulatorie a obiectelor voluminoase, dar interesul în acest domeniu este
din ce în ce mai mare. Încă din 1999, ei au demonstrat comportamentul dual
undă-particulă al moleculelor de fulerenă, compus format din 60 de atomi de
carbon, organizaţi într-o structură icosaedrică, după care lucrurile au evoluat,
astfel încât, în 2012, comportamentul cuantic a fost evidenţiat pentru molecule
cu greutate de până la 7 kDa (Hornberger și colab.). Anul 2019 a fost un an de
explozie informaţională în acest domeniu, astfel încât, în prima sa parte, compor-
tamentul cuantic a fost demonstrat pentru particule de până la 25 kDa.
În noiembrie 2019, un grup de cercetători de la Universitatea din Viena, condus
de Armin Shayeghi, a comunicat demonstrarea interferenţei cuantice a moleculelor
de gramicidină, un antibiotic natural format din 15 aminoacizi, care are o greutate
moleculară de 126 kDa (!!!). Aceste rezultate deschid studiul proprietăţilor cuantice
ale enzimelor, ADN și, probabil, ale formelor simple de viaţă, de tipul virusurilor.
Shayeghi și colab. și-au propus să genereze un fascicul de molecule de

gramicidină aflate la temperaturi foarte joase și să măsoare apoi modelul de inter-
ferenţă pe care acest fascicul îl generează când interferează cu el însuși. Figura de
interferenţă este dovada de netăgăduit a naturii ondulatorii a acestor molecule. Deși
simplu în principiu, acest experiment s-a izbit de dificultatea generării unui fascicul
de molecule individuale, foarte fragile și ușor de lezat. Cercetătorii au creat o roată
mobilă, pe a cărei circumferinţă a fost poziţionat un strat subţire de molecule de
gramicidină. Asupra acestor molecule au fost focalizate pulsaţii laser de foarte scurtă
durată (de câteva femtosecunde), astfel încât să nu distrugă moleculele. Utilizarea
acestor lasere încadrează experimentul în categoria spectroscopiei optice.
Fig. 1. Comportamentul cuantic particulă-undă al moleculelor de gramicidină (Shayeghi, A.,

Rieser, P., Richter, G., et al. (2020). Matter-wave interference of a native polypeptide. Nat
Commun, 11, 1447. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15280-2)
Moleculele de gramicidină desprinse de pe roată, după interferenţa cu

pulsaţiile laser, au fost apoi direcţionate spre un fascicul de atomi de argon, emis
cu o viteză de 600 m/s. În acest fascicul, gramicidina a prezentat o lungime de
undă de 350 femtometri (1 femtometru = 10-15 m).
Pasul final a fost măsurarea modelului de interferenţă a undei de
gramicidină cu ea însăși.
Lungimea de undă a fasciculului a fost de o miime din lungimea de undă a
moleculei de gramicidină în sine. Pentru a fi posibile astfel de măsurători, echipa
a utilizat o tehnică extraordinar de sensibilă, numită interferometria Talbot-Lau.
Rezultatele au fost uimitoare: coerenţa moleculară a fost delocalizată pe o distanţă
de peste 20 de ori mai mare decât dimensiunea unei molecule de gramicidină.
Acest comportament ar fi fost imposibil dacă moleculele de gramicidină ar fi fost
doar particule. El se explică doar prin interferenţa unor unde.
Deși alţi cercetători au demonstrat dualitatea undă-particulă pentru molecule
și mai mari, tehnicile utilizate au avut efect distructiv asupra biomoleculelor.
III. Consecinţele comportamentului cuantic al biomoleculelor
a. Tunelarea cuantică.
b. Intricarea/entanglarea/inseparabilitatea cuantică.
c. Coerenţa cuantică.
a. Tunelarea cuantică
Este capacitatea unui obiect cuantic – în situaţia noastră, o biomoleculă –
de a străbate o barieră energetică (barieră de potenţial), imposibil de străbătut
dacă obiectul ar fi strict material și s-ar supune doar legilor mecanicii clasice.
Fenomenul se poate explica doar prin comportamentul ondulator al acelui
obiect, astfel încât funcţia de undă a acestuia nu se anulează în zona barierei,
ci doar se micșorează exponenţial. Atât timp cât, la ieșirea din barieră, funcţia
de undă nu este nulă, obiectul prezintă probabilitatea de a traversa bariera prin
manifestarea comportamentului său ondulator și datorită existenţei unor stări
cuantice pe care le poate accesa de o parte și de alta a barierei.
Efectul a fost descoperit în 1928 de Gamov, Condon și Gurney, el putând explica
emisia la rece a electronilor din metale, dezintegrarea alfa, reacţiile de fuziune nucleară
în soare, reacţiile catalizate enzimatic din structurile vii și multe alte fenomene biologice.
De exemplu, reacţiile de fuziune solare presupun asocierea atomilor de
hidrogen, cu apariţia heliului și a altor elemente mai grele, în paralel cu eliberarea
unor cantităţi uriașe de energie care asigură menţinerea vieţii pe Pământ. Prin
aceste reacţii, soarele își convertește masa în energie. Cercetătorii au încercat să
reproducă aceste reacţii în laborator, dar a fost imposibil, pentru că nu puteau
fi obţinute temperaturi atât de înalte ca și cele din miezul solar, estimate
la 15,6 mil. Kelvin. Singura posibilitate tehnică a fost realizarea unor reacţii de
fuziune de joasă energie. Acestea au demonstrat că electronii hidrogenului
nu „așteaptă” atingerea temperaturii pentru depășirea barierei energetice, ci
tunelează prin aceasta, cu declanșarea reacţiei de fuziune. Semnificaţia acestui
comportament este dublă. În primul rând, soarele, care este principala sursă
de căldură și catalizatorul multor reacţii biologice, produce energia necesară
acestor funcţii prin fenomene cuantice. În al doilea rând, dacă un sistem atât
de important și care funcţionează relativ simplu, cum este soarele, utilizează
fenomene cuantice, cu atât mai mult sistemele biologice, organizate extrem de
complex, nu pot fi lipsite de coerenţa funcţională dată de aceste mecanisme.
Un alt exemplu de tunelare cuantică este desfășurarea reacţiilor enzimatice.
Deși nu există încă o măsurătoare exactă a vitezei unei reacţii catalizate enzimatic,
se știe cu certitudine că, în absenţa enzimelor, aceste reacţii au o viteză atât de
mică, încât timpul de înjumătăţire a unor molecule substrat se apropie de vârsta
Pământului (!). După fixarea substratului pe enzimă, timpul de înjumătăţire a
acestuia este de ordinul unor fracţiuni de secundă.
Fig. 2. Tunelarea cuantică în reacţiile enzimatice (Waring, S. (2018). Quantum Biology: A

Scientific Revolution in our Understanding of Biological Systems. Biol Syst Open Access, 7,
185. https://doi.org/10.4172/2329-6577.1000185)
Fig. 3. Timpul de înjumătăţire a moleculelor substrat în reacţiile necatalizate enzimatic

(Waring, S. (2018). Quantum Biology: A Scientific Revolution in our Understanding of
Biological Systems. Biol Syst Open Access, 7, 185. https://doi.org/10.4172/2329-6577.1000185)
Fenomenul de tunelare cuantică în enzime este abordat din anii ʾ60 și de
treizeci de ani suscită un mare interes. Încă din 2003, un grup de cercetători a
descoperit că enzimele sunt capabile să transfere electroni și protoni dintr-o zonă
în alta a moleculei, prin tunelare cuantică. Acest lucru explică modificarea tăriei
unei legături într-o fracţiune de secundă, doar prin tunelarea protonilor, astfel
încât o legătură chimică puternică devine slabă sau se rupe cu ușurinţă. Astfel,
electronii și protonii își manifestă proprietăţile ondulatorii, trecând instantaneu
de pe o parte a unei bariere energetice pe partea cealaltă.
În această lucrare, am abordat de mai multe ori mecanismul de tunelare
cuantică și am văzut că el este strâns legat de proprietăţile speciale ale apei
interfaciale asociată moleculelor enzimatice.
b. Intricarea/entanglarea/inseparabilitatea/superpoziţia cuantică
Termenul provine de la quantum entanglement, care, tradus mot à mot
din engleză, înseamnă „încurcătură complicată”. Aceasta presupune că stările
unor obiecte cuantice sunt astfel legate între ele, încât un obiect entanglat cu
unul sau cu mai multe alte obiecte cuantice nu mai poate fi descris fără a lua în
considerare celelalte obiecte, chiar dacă ele sunt separate spaţial. Adică stările
cuantice ale mai multor obiecte – în situaţia noastră, biomolecule sau celule –
sunt cuplate între ele.
Fenomenul de entanglare cuantică este deja utilizat practic în crearea compu-
terelor cuantice, în criptarea cuantică, în teleportarea cuantică experimentală.
În biologie, fenomenul a fost dovedit în migrarea păsărilor, prin recepţia
câmpului magnetic terestru. Foarte studiat în acest sens a fost prihorul european
(Erithacus rubecula), care se deplasează din Scandinavia în zonele medite-
raneene, în fiecare toamnă. Un fenomen extrem de interesant, care a atras
atenţia specialiștilor, este migrarea păsărilor exact în aceleași zone în care au
ajuns și predecesorii lor. Cum știu păsările să navigheze cu atâta acurateţe în
zone geografice în care nu au mai fost niciodată? Se ghidează după variaţiile
câmpului magnetic terestru sau după variaţiile lungimilor de undă ale luminii?
Este un comportament transmis genetic, de la o generaţie la alta? Unul dintre
cercetători a avut ideea să acopere, pe rând, câte un ochi al păsărilor studiate.
Stimulând cu lumină ochiul prihorului, a constatat că fotonii au excitat o moleculă
proteică, numită criptocrom, care se află în celulele retiniene ale ochiului drept,
astfel încât un electron se deplasează de la o moleculă de criptocrom la alta.
Aceasta înseamnă că una dintre ele devine încărcată electric negativ, iar cealaltă
se pozitivează. Anomalia observată experimental a fost că ambele molecule au
devenit electropozitive și electronegative, în același timp. Ele capătă o stare
de entanglare cuantică, pierzându-și individualitatea, chiar dacă sunt separate
spaţial. Particulele entanglate sunt extrem de sensibile la câmpurile magnetice.
Prin interacţiunea momentului lor magnetic de dipol cu unghiul de înclinare a
câmpul magnetic terestru, sunt declanșate potenţiale de acţiune, iar reacţiile

chimice secundare sunt, de fapt, niște senzori chimici care indică prihorului
calea pe care trebuie să o urmeze. Perechile entanglate de electroni induc
diferite reacţii chimice, în funcţie de stările lor cuantice (orientarea spinului).
Variaţiile foarte mici ale câmpului magnetic terestru alterează starea electro-
nilor entanglaţi și abilitatea prihorului de a se orienta în câmp magnetic.
Aceste observaţii și deducţii ale fizicii cuantice l-au făcut pe Albert Einstein să
urască inseparabilitatea cuantică, numind-o „acţiune înfricoșătoare la distanţă”,
deoarece ea presupune că interacţiunile dintre obiectele cuantice au loc mai
repede decât viteza luminii, fenomen imposibil potrivit teoriei relativităţii.
Implicaţiile experimentului sunt însă foarte profunde, pentru că multe
organisme, insecte și plante, utilizează criptocromul ca fotoreceptor, deci utilizează
și detecţia cuantică a câmpurilor magnetice. Și oamenii au două tipuri de
criptocromi în celulele retiniene, CRY1 și CRY2, care sunt implicaţi în controlul
ceasornicelor biologice ale organismului.
Această lucrare a făcut referire la multiple mecanisme de entanglare cuantică
în celulele și organele noastre și chiar a avansat, în premieră, un mecanism de
transfer alveolo-capilar al oxigenului, care nu implică difuziunea simplă, așa cum
este abordat clasic, ci transportul facilitat prin mecanisme cuantice.
c. Coerenţa cuantică
Este un fenomen caracteristic undelor, care se manifestă atunci când
două sau mai multe unde au frecvenţă și forme de undă identice, precum și o
diferenţă de fază constantă. Fenomenul de coerenţă este strâns legat de cel de
entanglare cuantică. Prin coerenţă, două sau mai multe unde dezvoltă interfe-
renţa staţionară, constantă spaţio-temporal. Să nu uităm că, prin interferenţă,
undele fac schimb informaţional. În anumite condiţii, o singură undă poate
interfera cu ea însăși. Când două unde interferează, ele pot genera o nouă undă,
de amplitudine mai mare decât a fiecăreia dintre ele (interferenţă constructivă)
sau de amplitudine mai mică (interferenţă distructivă). Rezultatul este dictat de
diferenţa de fază dintre ele. Coerenţa poate să fie spaţială și/sau temporală.
În biologie, fenomenul de coerenţă cuantică este susţinut la nivelul din ce
în ce mai multor fenomene intra- și extracelulare ghidate de câmpuri electromag-
netice. Este clasic exemplul coerenţei cuantice din fotosinteză, care poate fi pus
în evidenţă experimental destul de ușor. Sistemul fotosintetic utilizează antene
moleculare, reprezentate de clorofilă, localizată în cloroplaste, care captează
fotonii din lumina solară. Preluarea energiei electromagnetice a fotonilor
determină excitarea unui electron din clorofilă, care se transformă în exciton.
Acesta călătorește prin moleculele de clorofilă vecine, până când găsește situsul
enzimatic activ și declanșează sinteza de ATP. Toţi electronii deveniţi excitoni,
după captarea energiei fotonilor, au multiple rute la dispoziţie pentru a ajunge
în situsul activ, care funcţionează ca și centru de reacţie. Dacă ei nu ajung la timp
în aceste centre, energia captată se va disipa în sistem.
Rezultatele experimentale multiple au demonstrat că, prin comporta-
mentul coerent, excitonii, care sunt particule-unde cuantice, călătoresc simultan
pe toate rutele posibile și conferă performanţa uriașă a sistemului enzimatic.
Astfel, prin coerenţa cuantică, sistemul biologic găsește rapid calea cea mai
performantă de realizare a unui fenomen, abandonând simultan căile mai lente,
deci ineficiente.
În afară de fotosinteză, coerenţa cuantică a fost evidenţiată în multiple
fenomene biologice, cum ar fi funcţionarea canalelor ionice, declanșarea și
propagarea potenţialului de acţiune, transmiterea intra- și extracelulară a undelor
de calciu, transmiterea undelor electromagnetice prin microtubuli, structurile
matricei extracelulare (mai ales fibrele de colagen), ale capsulelor, fasciilor și
ţesutului cutanat, coerentizarea funcţională a mitocondriilor, transferul oxigenului
la nivelul membranei alveolo-capilare, cedarea spre celule a oxigenului de pe
hemoglobină etc.
În general, coerenţa cuantică este una dintre calităţile esenţiale ale moleculelor
biologice care asigură sănătatea organismului.
IV. Rolul fundamental al apei în asigurarea proprietăţilor cuantice ale

sistemelor biologice
Ca argumente pentru afirmaţia de mai sus, readuc în atenţie două proprietăţi
fundamentale ale apei:
1. Apa este un convertor și un amplificator energetic, fără de care celula
nu poate exista.
2. Apa este o structură de stocare a informaţiei intra- și extracelulare.
Să încercăm, ca medici, să adâncim înţelegerea acestor proprietăţi.
1. Apa – convertor și amplificator energetic

Apa este o structură dipol, așa cum aţi învăţat de mult timp. Adică atrage
ioni pozitivi sau negativi din imediata sa vecinătate, fenomen care se numește
hidratare. În același timp, apa este atât donor, cât și acceptor de protoni (poate
să își doneze cei doi protoni, în timp ce oxigenul poate accepta alţi doi protoni de
la o moleculă donor). Prin proprietatea de dipol, moleculele de apă se pot lega
și între ele, prin legături de hidrogen, formând polimeri de forme foarte variate.
Deși molecula de apă are forma unui tetraedru regulat, tendinţa ei
naturală cea mai frecventă este de a forma hexameri. Hexamerul este cel mai
mic cluster de apă cu o reţea tridimensională de legături de hidrogen și cu un
minim energetic (adică stabilitate). Clusterii reprezintă forme de apă structurată,
cu dimensiuni de la nanometri la milimetri.
Fig. 4. Clusteri de apă (Nguyen, T.T., & Székely, E. (2018). Comparison of permutationally
invariant polynomials, neural networks, and Gaussian approximation potentials in representing
water interactions through many-body expansions. The Journal of Chemical Physics, 148(24).
https://doi.org/10.1063/1.5024577)
La orice interfaţă cu o altă structură, apa prezintă o tensiune superfi-

cială, adică are tendinţa de a se aduna, datorită interacţiunilor de dipol dintre
molecule. Așa se explică și apariţia picăturilor.
Apa este și o substanţă paramagnetică, ceea ce înseamnă că are o
încărcare magnetică, adică are un moment magnetic de dipol. Înseamnă că, în
orice clipă (moment), apa are un câmp magnetic slab care poate interacţiona cu
un câmp magnetic extern.
Aţi învăţat că toate legăturile chimice (covalente, de hidrogen, ionice sau
Van der Waals) domină activitatea biologică. În spatele fiecărei legături chimice
se ascunde o forţă. Toate aceste forţe acţionează pe distanţe de ordinul nano-
metrilor. Tot în aceeași scară de dimensiuni se formează legăturile moleculelor
de apă, între ele sau cu alte specii moleculare.
În organismele vii, clusterii de apă formează straturi de hidratare în
jurul biomoleculelor.
Din electronică, se cunoaște că diferitele pattern-uri care conţin informaţie
se formează în interiorul unui cluster, în funcţie de structura lui. Indiferent din
ce material este constituit clusterul.
Atenţie!!! Conceptul fizic de informaţie înseamnă măsura coerenţei sau
complexităţii structurale interne a unui sistem. Este o măsură a ordinii interioare,
adică a negentropiei (entropie negativă), prin care sistemul se opune tendinţei
permanente de dezordine (entropie), care acţionează din exteriorul său.
Astfel, conceptul fizic de informaţie este total diferit de conceptele IT sau
semantic ale termenului.
Înseamnă deci ordine, organizare, complexitate și luptă permanentă cu
dezordinea și dezorganizarea.
În funcţie de structură, fiecare moleculă are un pattern oscilator (o
frecvenţă de rezonanţă), care se determină prin spectroscopie.
Apa și alte molecule dipol au capacitatea de a se lăsa antrenate în alte
pattern-uri oscilatorii, prin rearanjarea clusterilor, care înseamnă intrarea în
rezonanţă, în interferenţă, cu noua frecvenţă. Aceste modificări înseamnă, de
fapt, schimb de informaţie.
Așa cum am afirmat deja, în fiecare moleculă distribuţia sarcinilor electrice
este variabilă în timp și, prin această variabilitate, fiecare moleculă emite un
câmp electromagnetic.
Ultimele trei afirmaţii constituie esenţialul de tranziţie teoretică între
material și non-material (câmp), pentru tot ce înseamnă structură biologică.
Una dintre proprietăţile câmpului EM este aceea de a interacţiona cu
alte câmpuri. Nu uitaţi, însă: orice interacţiune înseamnă schimb de informaţie.
Schimbul de informaţie nu este posibil decât dacă entităţile care schimbă acea
informaţie au un limbaj comun.
Acum a sosit momentul să urmăriţi un mic video. Este important să o faceţi!
https://www.youtube.com/watch?v=uENITui5_jU
Ce observăm? Materia (apa) interacţionează cu câmpul (non-materialul).

Acest lucru este posibil numai dacă materia folosește același „limbaj”
cu câmpul, adică emite aceeași formă de câmp. Adică interacţiunea materiei
cu câmpurile EM este posibilă numai dacă materia generează câmp EM, prin
redistribuirea permanentă a sarcinilor electrice. Deplasările de sarcină sunt
însă posibile numai prin modificări structurale ale moleculelor.
Deci: modificările câmpului EM emis de o moleculă sunt iniţiate prin modi-
ficările structurale ale acesteia. Este posibil ca variaţiile câmpurilor EM să fie, de
fapt, mediatorul real al interacţiunilor dintre molecule.
În sistemele biologice, apa interacţionează nu numai cu solviţii de mici
dimensiuni, ci și cu proteine, acizi nucleici, organite și membrane celulare.
20-30% din apa totală a organismului este localizată în spaţiile/interfeţele
pe care ea le formează cu aceste structuri și care au dimensiuni de ordinul
1-4 nm. La acest nivel, poartă numele de apă interfacială și prezintă caracteris-
tici uluitoare:
- are o vâscozitate de 2-106 ori mai mare decât apa browniană, „lichidă”;
- este o apă structurată în clusteri, cu un aspect sticlos, semicristalin, care
a sugerat existenţa unei a patra stări de agregare a apei;
- mărește conductivitatea electrică la nivelul acestor interfeţe biologice,
facilitând metabolismul și asigurând diferenţele de potenţial electric necesare
pentru funcţionarea organitelor;
- asigură absorbţia, depozitarea și emisia energiei electromagnetice,
facilitând, de fapt, depozitarea și transmiterea energiei și informaţiei prin
coerenţă și intricare cuantică;
- asigură difuziunea termică;
- induce autoasamblarea moleculară.
Aceste structuri de apă interfacială sunt menţinute prin câmpuri EM slabe
și prin heparansulfaţi proteoglicani (HSPG) transmembranari, care conectează
componentele matricei extracelulare cu citoscheletul.
Stresul exogen exercitat asupra apei interfaciale are efecte dezastru-
oase asupra funcţionării moleculelor și celulelor, în ansamblu. Se consideră că
procesele patologice intra- și intercelulare se iniţiază la acest nivel.
Astfel, acţiunea unui stresor exogen, de tipul Al3+, se manifestă atât asupra
moleculelor de apă interfacială, cât și asupra HSPG. La contactul cu stresorul,
apa interfacială își mărește brusc tensiunea superficială („se strânge” în ea
însăși), cu apariţia zonelor „uscate”, lipsite de apă, ale membranei. Al3+ neutra-
lizează electric HSPG → deconectarea electrică a citoscheletului de membrana
celulară → afectarea conductivităţii electrice a citoscheletului și microtubulilor,
cu reorientarea citoscheletului spre nucleu → polarizarea celulei și declanșarea
mitozelor patologice → cancer.
În afară de stresorii exogeni, a căror prezenţă este ocazională, apa interfa-
cială este strict dependentă de funcţionarea mitocondrială.
Cum se explică această dependenţă?
O mare parte din apa citosolică este un produs al respiraţiei mitocon-
driale și al lanţului de transport electronic. Metabolismul mitocondrial produce,
în plus, căldură și un flux de electroni care curg de-a lungul membranei interne
mitocondriale și care asigură hidrofilia proteinelor. Imaginaţi-vă un râu plin
de electroni care scaldă proteinele, le învăluie. Această învăluire atrage polul
pozitiv al moleculelor de apă interfacială, adică hidrogenul, și, astfel, se asigură
hidrofilia proteinelor.
Sensul activităţii respiraţiei celulare este producerea energiei pentru
transportul protonilor din matricea mitocondrială în spaţiul intermembranar
mitocondrial și, de-aici, în citosol. Această deplasare creează un puternic câmp elec-
trostatic care ordonează apa, dar orientează și vibraţiile proteinelor din microtubuli.
Scăderea metabolismului oxidativ, care are loc în orice stare de hipoxie,
determină scăderea intensităţii câmpului electrostatic mitocondrial și modifică
structurarea apei. Dacă, mai devreme, stratul de apă interfacială atrăgea spre el
însuși electronii mitocondriali, acum, stratul de apă care înconjoară moleculele
se reorganizează, cu inversarea orientării transportului de electroni, de la apă
spre citosol.
Cum apa ocupă 60-70% din volumul celulei, ea va fi capabilă să descarce
o cantitate uriașă de electroni liberi în citosol. Acești electroni determină
amortizarea câmpului EM intracelular → amortizarea oscilaţiilor în microtubuli →
dezorganizarea structurii interne a celulei.
Pentru și mai multă lumină în înţelegere, să mai aprofundăm câteva noţiuni....
Toate celulele vii generează permanent un câmp electromagnetic, rezultat

din oscilaţiile moleculelor și din reacţiile biochimice. Cum? Moleculele oscilează
pentru că sunt structuri dipol, adică au un moment magnetic care le permite
interacţiunea cu alte câmpuri electromagnetice, externe sau interne (luaţi doar
exemplul radiaţiei geomagnetice, cu care moleculele noastre interacţionează
permanent). Reacţiile biochimice produc electroni liberi. Luaţi doar exemplul
lanţului respirator mitocondrial, cu fluxurile însoţitoare de electroni, adică
emisie de câmp electric variabil, deci câmp electromagnetic.
Câmpul electromagnetic generat în celulele vii le condiţionează activitatea
biologică, fiind esenţial pentru viaţă.
În celulele eucariote, un câmp electromagnetic puternic este emis, în
primul rând, de microtubuli. Ei sunt formaţi din heterodimeri de tubulină, care
au un puternic dipol electric.
De unde au tubulinele „forţa” să emită un astfel de câmp?
Răspuns: din mitocondrii.
Electronii cu înaltă energie sunt transportaţi în afara lanţului respirator,
în membrana internă mitocondrială. Numai că energia înaltă obligă electronii
să treacă într-o formă excitată, instabilă termodinamic, deci tendinţa lor
este de a ceda rapid această energie → energia cedată este folosită pentru a
pompa protonii din matricea mitocondrială în spaţiul intermembranar, pe toată
lungimea membranei mitocondriale → din spaţiul intermembranar, protonii
sunt apoi pompaţi în citosol.
Se creează astfel un gradient electrochimic puternic în jurul mitocondriei.
Să explicăm termenii. Gradient electric, pentru că diferenţa de potenţial la
nivelul membranei interne este de -140mV. Gradient chimic, pentru că diferenţa
concentraţiei protonilor dintre o parte și alta a membranei interne este de o
unitate de pH.
Nu toată energia electronilor este folosită însă pentru pomparea protonilor.

O parte din ea se stochează sub forma de ATP și GTP.
Acest câmp electromagnetic mitocondrial este preluat, prin rezonanţă
(interferenţă constructivă), de tubulinele microtubulilor. Cum este posibil?
Printr-o „ciudată întâmplare”, microtubulii sunt despărţiţi de membrana
externă mitocondrială prin spaţii foarte mici, de ordinul nanometrilor, adică
prin acele microdomenii de calciu și de H2O2. De fapt, microtubulii și mitocon-
driile sunt despărţiţi de stratul de apă interfacială din aceste microdomenii, cu
proprietăţile lor deja amintite.
Deci schimbul de informaţie între oscilaţiile materiei (tubulinelor) și câmpul
electromagnetic este asigurat de acea apă de mare vâscozitate, semicristalină.
Astfel, microtubulii generează câmp electromagnetic într-un domeniu
foarte larg, măsurat între 20GHz – 20THz și în domeniul UV (ultraviolet).
Comparativ cu celulele sănătoase, celulele bolnave nu au suficienţi electroni
și suficientă energie radiantă, ceea ce limitează atât posibilităţile de emisie a
câmpului electromagnetic mitocondrial, cât și posibilităţile de structurare a apei
din stratul interfacial. Acest lucru se întâmplă în jurul fiecărei molecule polare,
organit, celulă...
2. Apa – structură de stocare a informaţiei intra- și extracelulare

Pentru că toate interacţiunile biologice se produc la scara dimensiunilor
nanometrice și sub-nanometrice, fizica clasică nu poate asigura o înţelegere
corectă a evenimentelor. Ele pot fi însă descrise cu acurateţe aplicând principiile
fizicii cuantice, o mare necunoscută pentru studenţi și medici. Este necesar
atunci să ne reamintim câteva noţiuni elementare, deja utilizate în această
lucrare, pentru că, altfel, fiziologia celulei este profund trunchiată.
Teoria câmpului cuantic (QFT – quantum field theory) recunoaște explicit
existenţa unui câmp electromagnetic universal, așa-numitul câmp al vidului
fizic (VEMF – vacuum electromagnetic field).
Ce este vidul fizic? Este o structură de câmp dinamică, „vie”, care este
identificată după ce se asigură, prin cele mai performante tehnici actuale, vidul
tehnic. Adică, după ce se elimină orice formă de materie dintr-un spaţiu, rămâne
ceva, un câmp, care fluctuează cu oscilaţii foarte mici (cuantice). Acest câmp
prezintă proprietăţile câmpului electromagnetic.
Vă rog să vă imaginaţi că, în permanenţă, în afară de ceea ce „se vede” cu
ochiul liber sau cu cele mai performante tehnici de ultramicroscopie, chiar și în
afara particulelor pe care nu le-am identificat niciodată, ci doar au fost deduse
teoretic, matematic, există acest câmp care fluctuează permanent. VEMF nu
este numai precedent nouă, ci coexistăm, ne influenţează.
Acest VEMF are propria lui energie, inepuizabilă, și nu este static, fluctuează
permanent, iar fluctuaţiile foarte delicate (cuantice) pot fi captate de materie
sub formă de fotoni (unitatea fundamentală a câmpului EM). Acest câmp este
foarte bine descris teoretic și practic.
Suntem deja familiarizaţi cu faptul că toate formele de organizare a
materiei (gaze, lichide, solide) pot interacţiona cu VEMF sau cu alte câmpuri EM.
Pentru ca o particulă (lichid sau solid) să poată interacţiona cu VEMF, trebuie
să oscileze cu aceeași lungime de undă, λ, ca și fluctuaţiile câmpului. Adică să
oscileze în fază cu VEMS sau cu alt câmp EM, să fie coerente.
În momentul atingerii coerenţei, se produce tranziţia de fază, adică
oscilaţiile coerente ale particulelor nu mai necesită niciun aport energetic
extern, ele se stabilizează și încep să atragă alte molecule și să se atragă
între ele, inducând schimbarea de fază (în astfel de condiţii, un gaz se poate
transforma în lichid, de exemplu). Tranziţia de fază este un proces spontan.
!!! Pe măsură ce sistemul se coerentizează, el are nevoie de energie din ce
în ce mai puţină pentru funcţionare, adică poate ceda surplusul său, devenind
un exportator de energie!!!
Noul status de minim energetic, pe care îl atinge sistemul, se numește
domeniu de coerenţă (DC). Și, nu uitaţi, pentru ca domeniul să ia fiinţă, compo-
nentele sistemului coerent au interacţionat cu un câmp electromagnetic.
Câmpul electromagnetic a fost „sechestrat” în domeniul de coerenţă.
Într-un astfel de domeniu, oscilaţiile moleculelor se realizează la unison
și în acord cu oscilaţiile câmpului electromagnetic. În afara DC, intensitatea
câmpului electromagnetic scade exponenţial, generând un câmp efemer care
atrage, ca o capcană, moleculele din jur spre starea de coerenţă.
Particulele care „au sechestrat” câmpul nu mai sunt la fel ca înainte,
proprietăţile lor se modifică, au împrumutat „ceva” de la câmp, motiv pentru
care au primit numele de cvasi-particule.
Astfel de domenii de coerenţă sunt realizate cu mare ușurinţă de moleculele
de apă, mai ales de apa interfacială. Este dovedit că toată apa din corpul nostru
este, de fapt, un ansamblu cu două fluide: apa coerentă (aproximativ 40 % din apa
totală, la temperatura camerei) și restul, apa necoerentă, browniană, „bulk”.
De asemenea, s-a dovedit că, în fiecare domeniu de coerenţă al apei, există
o superpoziţie cuantică, o coexistenţă, de apă coerentă (87%) și apă excitată
energetic (13%).
Câmpurile electromagnetice care sunt stocate în DC ale apei controlează
faza, perioada de oscilaţie, a tuturor moleculelor de apă din DC, încât oscilaţia
să se producă sincron.
DC este, de fapt, o cavitate rezonantă produsă de câmpul electromag-
netic sechestrat, a cărei mărime este chiar lungimea de undă, λ, a câmpului. DC
ale apei din organismul nostru au un diametru de aprox. 100 nm. Într-un astfel
de DC sunt în jur de 1 milion de electroni liberi, la rândul lor coerenţi cuantic.
Apa interfacială este, de fapt, apa structurată în astfel de domenii, iar coerenţa
cuantică este cea care asigură proprietăţile speciale de la acest nivel.
Pentru că a venit vorba de cavităţi rezonante și pentru că toată realitatea
este fractalică, repetitivă, vă amintesc de o uriașă cavitate de rezonanţă, pe care
câmpul magnetic terestru o realizează în jurul Pământului și care este ionosfera.
DC pot intra în rezonanţă (intricare cuantică) între ele, astfel încât pot să
fuzioneze, creându-se nivelul următor: supercoerenţa.
Durata de existenţă a acestor domenii poate fi foarte lungă: zile, săptămâni,
luni, deoarece, datorită coerenţei interne, frecarea dintre molecule este zero, nu
sunt coliziuni și nu se pierde energie sub forma de energie termică.
Fiecare DC al apei conţine vortexuri electronice. Electronii sunt particule
încărcate electric, care dau naștere unui moment magnetic, care, la rândul său,
„se aliniază” cu câmpurile magnetice din mediu, care, la rândul lor, „se aliniază”
cu câmpul magnetic terestru...
De ce am folosit termenul de vortex? Pentru că liniile de câmp sunt circulare,
iar electronii se deplasează pe aceste linii de forţă.
https://www.youtube.com/watch?v=snNG481SYJw
Un DC poate fi activat să colecteze din mediu energie de joasă calitate

(entropie mare) și s-o transforme în energie de înaltă calitate și entropie mică,
pentru ca, ulterior, să fie eliberată fără pierderi termice.
Toată informaţia structurantă a câmpului electromagnetic este deci stocată
într-un DC. Ea se transmite ca atare sau se transformă în energie.
Să nu uităm și că apa interfacială creează și zonele de excludere (ZE), în
jurul suprafeţelor moleculare hidrofile, la nivelul cărora se generează curenţii
protonici, adică forţa motrice pentru toate fluxurile lichidiene autodirijate din
organism. În acest mod, apa coerentă cuantic intervine esenţial în asigurarea
superfluidităţii și superconductibilităţii de la nivelul interfeţelor biologice.
Aceste ultime pagini se doresc sinteza unui fundament știinţific care,

poate, vă va propulsa spre o cunoaștere mai înaltă, mai apropiată de Adevăr.
Fenomenele pe care le-am trecut în revistă sunt cele care, din profunzime,
dictează funcţionalitatea și disfuncţionalitatea celulelor noastre.
https://www.youtube.com/watch?v=Q3oItpVa9fs
https://www.youtube.com/watch?v=wvJAgrUBF4w
BIBLIOGRAFIE
1. Adey, W.R. (1993). Biological effects of electromagnetic fields. J Cell Biochem, 51(4), 410-6. https://
doi.org/10.1002/jcb.2400510405
2. Doll, K.M., & Finke, R.G. (2003). A compelling experimental test of the hypothesis that enzymes
have evolved to enhance quantum mechanical tunneling in hydrogen transfer reactions: The
β-neopentylcobalamin system combined with prior adocobalamin data. Inorg Chem, 42(16),
4849-4856. https://doi.org/10.1021/ic0300722
3. Messori, C. (2019). Deep into the Water: Exploring the Hydro-Electromagnetic and Quantum-
Electrodynamic Properties of Interfacial Water in Living Systems. Open Access Library Journal,
6(5). https://doi.org/10.4236/oalib.1105435
4. Shayeghi, A., Rieser, P., Richter, G. et al. (2020). Matter-Wave Interference Of A Native Polypeptide.
Nat Commun, 11, 1447. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15280-2
5. Waring, S. (2018). Quantum Biology: A Scientific Revolution in our Understanding of Biological
Systems. Biol Syst Open Access, 7, 185. https://doi.org/10.4172/2329-6577.1000185
ÎN COLECȚIA
NOUA SPIRITUALITATE
AU APĂRUT:
• Mircea Opriță – Clubul nemuritorilor. Orizonturi în expansiune

• Sorin Negruți – De la persoană la personalitate
• Teofil Lung – Nedumeririle bunului-simț
• Dannion Brinkley, Kathryn Brinkley – Tainele Luminii. Noi revelații din lumea de dincolo
• Loredana Caia – Despre cancer și alți demoni
• Dan D. Farcaș – Enigma lumilor paralele
• Matthieu Ricard – Arta Meditației. De ce să meditezi? La ce anume? În ce fel?
• Daniel Meurois și Anne Givaudan – Cele nouă trepte. O privire spirituală asupra
genezei ființei umane
• Matthieu Ricard – Drumuri spirituale. Mică antologie din cele mai frumoase texte tibetane
• Doina-Elisabeta Mihalcea – Avataruri
• Dorel Vișan – Cine-i păzește pe paznici? Gânduri de zi și de noapte
• Alexandrina-Ioana Nan – Orizonturi ale fericirii. Un ghid de dezvoltare personală
• Adina Moldoveanu – Dieta Minții
• Cristina Ferendino – Prietenia Polianei. Motivele de recunoștință ale unui psihoterapeut
• Corina Chiriac – Minuni trăite
• Paul-Emanoil Barbu – Haiducul Iancu Jianu. Adevăr și legendă
• Eleodor Gh. Bistriceanu – Inteligența animalelor. O introducere prin experimente
• Mihaela Gheorghiu – Viul de dincolo de materie. Revelații cuantice în Fiziopatologie

Utilizarea acestei cărți electronice e permisă
doar în scop strict personal.

Dreptul de folosință a cărții nu este transferabil.

Fără acceptul scris, în prealabil,
al S.C. Cartea Ardeleană S.R.L. din Cluj‐Napoca,
este interzisă reproducerea parțială sau integrală,
sub orice formă și prin orice mijloc.

Pentru orice alt gen de utilizare,
cu scop comercial sau necomercial,
vă rugăm să ne contactați.

www.scoalaardeleanacluj.ro

ISBN 978-606-797-790-5

Viul de Dincolo de Materie - Ebook

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Viul de Dincolo de Materie - Ebook

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MIHAELA GHEORGHIU

Editura Școala Ardeleană, 2021

Pe copertă: funcția de undă a unei particule cuantice aflată în mișcare.

Copertă: Ciprian Butnaru

VIUL DE DINCOLO DE MATERIE................................................................... 345

Mihaela Gheorghiu publică o carte de avangardă, nescrisă încă în

și efect. Aceasta însă nu este singura ciudățenie: aceeași particulă subatomică –

Limbajul fizicii clasice este unul inteligibil, accesibil minții noastre. În

pentru care fizica cuantică a generat o serie de interpretări contradictorii. Se

Văzând doar suprafața, pierdem esența și rămânem la aparență.

Lene Hau a publicat rezultatul experienței sale în Harvard Gazette nr. 8,

Toate interacțiunile biologice, ne spune autoarea, se petrec la scara

În 14 septembrie 2011, s-a luat inițiativa de a se organiza o meditație pe

Prof. univ. dr. Dumitru Constantin-Dulcan

Lumea se grăbește, fără să știe în ce direcție se îndreaptă. Viteza de desfășurare

Este clar că prezentarea mecanismelor de funcționare a Viului nu se mai

MEMENTO DE ANATOMIE FUNCȚIONALĂ ȘI FIZIOLOGIE

1. Caracteristici ale căilor aeriene intrapulmonare

• Numărul foarte mare de arborizaţii

• Dispariţia cartilajului în peretele bronhiolelor terminale

Aceste structuri cartilaginoase dispar de la a 11-a generaţie de bronhii, care

2. Caracteristici ale circulaţiei aerului

În plămânul normal, curgerea fluxului de aer se face concomitent în regim

Flux laminar Frecarea dintre straturi

Fig. 1. Modele de curgere laminară și turbulentă (https://www.texasgateway.org/

Pe de altă parte, în conductele de dimensiuni mari, în tuburile de formă

adică fluxul să fie turbulent. Pe măsură ce avansăm în inte­riorul arborelui bronșic,

3. Caracteristici ale circulaţiei sanguine intrapulmonare

Căile aeriene se dihotomizează intrapulmonar, împreună cu arterele, constituind

Fig. 2. Paralelismul bifurcaţiei intrapulmonare a sistemului căilor aeriene și vaselor sanguine

Plămânul este singurul organ care funcţionează pe baza unui reflex

4.10 Căile aferente și eferente

arterele până în regiunea acinară. Fibrele parasimpatice aparţin nervului vag

4.20 Structurile nervoase de control

Centrii hipotalamici integrează respiraţia cu stările emoţionale și cu reacţia

5. Țesutul conjunctiv pulmonar

întregul plă­mân, care creează o structură capabilă să-și autoîntre­ţină tensiunea

Distal de bronhiolele terminale, parenchimul pulmonar se continuă cu

2. Caracteristici histologice și funcţionale ale struc­turilor de schimb gazos

2.a. Versantul alveolar

4. Rol în imunitatea locală:

2.a.20 Stratul nanometric de apă interfacială pulmonară (hipofaza apoasă)

extravascular, mai puţin de 500 ml. Majoritatea fluidului extravascular umple

alveolelor devin impo­sibile. De asemenea, absenţa genetică a podo­pla­ninei face

Cum pot fi două caracteristici funcţionale aparent antagonice (transferul

2.b. Interstiţiul pulmonar

unde, într-un mediu fluid, se concentrează nucleii celu­lelor interstiţiale și reţeaua de

Caracteristicile histologice ale interstiţiului pulmonar

- menţine o complianţă tisulară scăzută, care contribuie la circulaţia

Laminina conectează celulele epiteliale cu membrana bazală. Prin braţul

Pe un versant, membrana bazală se leagă de celulele epiteliale alveolare

2.c. Versantul capilar

Sunt însă puţine date despre efectul microbiotei asupra regiunilor

ENIGMATICA MOLECULĂ DE OXIGEN

Această organizare ne face să ne gândim la manifestarea fractalică a realităţii

Caracteristici ale substraturilor și straturilor ener­getice electronice

Fig. 4. Orientarea spaţială a orbitalilor (https://chem.libretexts.org/Courses/Oregon Institute

Fig. 5. Tipuri de simetrie a orbitalilor

Fiecare strat/nivel energetic electronic are un număr maxim prestabilit de

Fig. 6. Aranjamentul spaţial al electronilor în atomul de oxigen

Într-o altă interpretare a primei reguli a lui Hund, configuraţia energetică

În afară de marea afinitate pentru hidrogen, oxigenul atomic triplet poate

adică fluxul să fie turbulent. Pe măsură ce avansăm în interiorul arborelui bronșic,

întregul plămân, care creează o structură capabilă să-și autoîntreţină tensiunea

2. Caracteristici histologice și funcţionale ale structurilor de schimb gazos

alveolelor devin imposibile. De asemenea, absenţa genetică a podoplaninei face

unde, într-un mediu fluid, se concentrează nucleii celulelor interstiţiale și reţeaua de

Caracteristici ale substraturilor și straturilor energetice electronice

Membrana eritrocitară are un comportament vâscoelastic, datorită conţi-

hidrofobe ale fosfolipidelor (Falciani și colab.). Pe de altă parte, adoptarea

Mecanismul intim prin care oxigenul traversează surfactantul prin struc

configuraţii moleculare diferă energetic, această diferenţă fiind cea care

câmpului electromagnetic). Fenomenul se produce și în sens invers, prin emisia

Toate învelișurile biologice, de la o singură membrană celulară până la

că straturile interfaciale conţin aproximativ 60 de molecule de apă, a căror

Sinteza hemoglobinei are loc în precursorii eritrocitari, din stadiul de

paramagnetică este „doritoare” de interacţiune cu un câmp magnetic. Or,