Morbiditatea şi factorii de risc Tumorile vezicii urinare în structura maladiilor oncologice alcătuiesc ≈5%. Vezica urinară este locul cel mai frecvent de dezvoltare a cancerului tractului urinar ≈30-50% cazuri. În Europa pentru bărbaţi este al V-lea cancer după frecvenţă, în SUA al IV-lea, iar în Republica Moldova al VI-lea. Bărbaţii se îmbolnăvesc de 3-4 ori mai frecvent ca femeile, în R. Moldova raportul bărbaţi/femei – 4:1. Mulţi savanţi lămuresc fenomenul dat prin frecvenţa majorată dereglărilor urinare – retenţia de urină la bărbaţi datorită adenomului de prostată, prostatitelor cronice, uretritelor, hormonal. În ultimul timp se observă tendinţa de majorare a morbidităţii cu cancerul vezicii urinare. Aproximativ 75-85% tumori vezicale sunt limitate la nivelul mucoasei (Ta-Tis) sau submucoasei (T1). Restul de 15- 25% au invadat muşchiul vezicii urinare sau ganglionii limfatici (stadiul T2-4N+) la prezentare, în R.Moldova 60%. Mortalitatea prin CVU reprezintă în jurul de 2-3% din totalul deceselor de cancer, fiind a V-a cauză de deces la bărbaţi, XI-a la femei, în R. Moldova 2009 3,3%000. CVU poate apărea la orice vârstă, chiar şi la copii. Este totuşi, în general, o boală a vârstei mijlocii şi sinile. Incidenţa cancerului VU creşte direct proporţional cu vârsta. Pacienţii tineri au un prognostic mai bun, deoarece prezintă mai frecvent tumori superficiale cu malignitate scăzută – bine diferenţiate. CVU este unul dintre neoplazmele umane studiate profund factorii etiologici. Factorii de risc: Diverse substanţe chimice (anilina, 2-naftil amina, gazele de combustibil, benzidina, 4-aminodifenil, aminele aromatice, nitraţii şi nitriţii) Fumatul Excesul de cafea Diverse infecţii virale, bacteriene şi parazitare Litiaza vezicală Tratamentul citotoxic Leucoplazia mucoasei vezicii urinare Tumorile benigne (papiloma, adenoma v. urinare) Retenţia de urină cronică (Adenom de prostată, stricturi la uretră, infecţii cronice), de aceea orice obstacol subvezical trebuie înlăturat. Schistosomiaza (bilharţioz) – poate fi punctul de plecare a unui cancer vezical. Kunts în 1972 a reuşit inducţia unui cancer vezical la două primate expuse la Schistosomia Hoematobim. CVU este cel mai frecvent cancer întâlnit în Egipt: el reprezintă 46,5% din cancerele la bărbaţi (I) şi 16,6% din cancerele la femei (II) după cancerul de sân. Este evident, ca CVU prin bilharţioză se găsesc în întreaga zonă de endemie bilharţială – Africa, Orientul Apropiat şi Mijlociu, India. După datele Hinder şi Schiman, 1969 Schistosoma a fost prezentă în peretele vezical în 68% din cazurile de carcinom epidermoid vezical. Diagnosticul CVU Clinica. Hematurie - 85% din pacienţi, nedureroasă, frecvent intermitentă. Intensitatea hematuriei nu depinde de mărimea tumorii şi tipul de creştere. Piuria – rar, ca semn izolat, dar prezenţa ei trădează tumori infiltrative, ulcerate, necrozate, cu supuraţie asociată, ce deseori orientează medicul la diagnostic: infecţie urinară, litiază. Polachiuria - ≈20%, mai frecvent în formele infiltrative, care diminuează capacitatea şi supleţia organelor, este un semn de etapă tardivă în evoluţia tumorilor vezicale. Dizuria – când tumora localizată în colul vezical, ori infiltrează colul vezical, ori survine, când chiagurile ori franjurile tumorale papilare se angajează în col în timpul micţiunii. Tumorile cervicale sau plonjate în colul VU pot reproduce toată simptomatologia obstructivă indusă de adenoamele prostatice. Durerea pelvină – 5-20% - se manifestă, când tumora infiltrează pelvisul sau metastazează în oasele bazinului, spontane ori declanşate de micţiune, putând avea iradieri în perineu, rect, gland. Investigaţiile obiective – palparea abdomenului cu tuşeul rectal ori vaginal. Investigaţiile imagistice Radiografia reno-vezicală simplă. Tumora vezicală are drept semn radiologic, cardinal imaginea lacunară pe citograma urografică. Tumorile infiltrative induc modificări ale peretelui vezical, care devin rigid, inextensibil, retractat etc. în zonele patologice. Ureterohidronefroza sau rinichi mut sunt rezultatele invaziei şi obstrucţiei ureterelor intramurale induse de tumorile solide, infiltrative. Ecografia vezicală – în 80% diagnostică CVU. USG – este nedureroasă, non-invazivă, nu determină efecte secundare, nu are nici un fel de contraindicaţii şi este repetabilă la nesfârşit. USG – aduce date importante în diagnosticul CVU. TC – diagnostică până la 85% cazuri de tumori şi la circa 90% adenopatiile pelviene. RMN – oferă câteva avantaje comparativ cu TC: ţesutul tumoral este diferenţiat mai bine de peretele vezical normal, examinarea în mai multe planuri, ganglionii limfatici se individualizează mai bine, putând fi deosebiţi de vasele sanguine şi nu este necesar administrarea i.v. de substanţe de contrast. Pozitiv la ambele metode – diferenţierea corectă a tumorilor infiltrative până la T3 de cele cu extensie extravezicale T3b-T4a-b. Depistarea adenopatiilor regionale cu diametrul mai mare de 1,0cm sunt practic totdeauna invadaţi tumoral, în timp ce adenopatiile cu diametrul mai mic considerate reactive, deşi nu toate cazurile sunt adevărate, sunt şi metastatice. Scintigrafia osoasă – pentru aprecierea Mts osoase la distanţă, evidenţiază metastaze osoase cu 9-12 luni mai precoce decât expresia evidentă a acestora pe radiografiile standart. Investigaţiile endoscopice – cistoscopia – reprezintă examenul fundamental, obligatoriu şi indispensabil pentru diagnosticul tumorilor vezicale, indiferent de forma clinică şi stadiu, şi este recunoscut de toţi savanţii lumii de specialitate. Cistoscopia apreciază existenţa tumorii, aspectul ei macroscopic (franjurat, vegetant, ulcerat), modul de inserţie parietală, rapoartele cu meaturile ureterale şi colul vezical, aspectul mucoasei peritumorale şi mucoasei în general, numărul tumorilor. Cistoscopia permite următoarele precizări: prezenţa tumorii vezicale sediul tumorii pe peretele endovezical aprecierea dimensiunilor porţiunii exofite aspectul franjurilor tumorale numărul în caz de tumori multiple, distribuirea lor situarea faţă de meaturile ureterale, trigonul şi colul vezical prezenţa de eventuale tumori în uretra prostatică aspectul general al mucoasei endovezicale. Biopsia vezicală – numai examenul la microscop, analizând celule din ţesutul recoltat, poate oferi atât diagnosticul de neoplasm, cât şi stadierea acestuia. Stadierea Stadierea (după sistema TNM) T – tumora primară Tx – tumora primară nu poate fi evaluată T0 – nu există evidenţe asupra tumorii primare Tis – carcinom in situ Ta – carcinom papilar neinvaziv T1 – tumora invadează ţesutul conjunctiv subepitelial T2 - tumora invadează musculara T2a – tumoră superficială (jumătatea internă) T2b – tumoră profundă (jumătatea externă) T3 – tumora invadează ţesutul perivezical T3a – microscopic T3b – macroscopic T4 – tumora invadează prostata, uterul, peretele vaginal, peretele abdominal T4a – tumora invadează prostata, uterul sau peretele abdominal T4b – tumora invadează peretele pelvin sau peretele abdominal N – ganglionii limfatici regionali (g/l pelvieni sub bifurcaţia arterei ileace comune) Nx – g/l regional nu pot fi evaluaţi N0 – nu există metastaze în g/l regionali N1 – metastază în g/l cu cea mai mare dimensiune de 2 cm N2 – metastază în g/l cu dimensiunea >2cm şi ≤5cm N3 – metastază în g/l cu cea mai mare dimensiune de 5 cm M – metastaze la distanţă Mx – prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi evaluată M0 – fără metastaze la distanţă M1 – metastaze la distanţă. Clasificarea după stadiu: I stadiu – tumora în limitele mucoasei şi submucoasei fără metastaze în g/l regional şi îndepărtaţi. II stadiu – tumora care implică stratul muscular superficial (1/3 din stratul muscular) fără metastaze în g/l regional şi îndepărtat. III stadiu – tumora care invadează toate straturile vezicii urinare şi trece la ţesuturile adiacente, sânt prezente metastaze în g/l regional, dar lipsesc în organele îndepărtate. IV stadiu – tumora creşte în organele învecinate sau orice tumoră, care are metastaze îndepărtate – hematogene. Căile de metastazare a CVU: 1. Extensia locală directă se face către meatele ureterale, colul vezical, prostată, veziculele seminale, grăsimea paravezicală, peritoneu, vasele bazinului şi vasele iliace. 2. Limfatice – cel mai des metastaze în g/l peri- şi retro-vezical, hipogostrici, obturatori, iliaci externi şi interni, lomboaortici. 3. Hematogenă – pe căile sangvine cu o incidenţă frecventă în oasele bazinului şi vertebrele lombare, plămâni, ficat. Macroscopic tumora VU se prezintă sub aspectele: 1. Tumori papilare neinvazive 2. Tumori papilare invazive 3. Tumori papilare solide 4. Tumori infiltrative 5. Tumori infiltrative-ulcerate 6. Tumori ulceroase
Macroscopic sau histologic sânt următoarele grupuri:
1. Tranzitocelular (urotelial-90% din toate tumorile VU) 2. Pavimentos – 3-7% 3. Adenocarcinomul – 1-3% - cel mai des din uracă 4. Nediferenţiat – 1-2% Tratamentul CVU Tumorile superficiale al VU (stadiile T0, T1) Rezecţia transuretrală a tumorii Tratament instilaţional cu BCG ori citostatice Electrorezecţia transvezicală Lazer – vaporizarea Alte operaţii (cistectomia radicală, parţială) Tratamentul leziunilor T0, T1 Parametrii cu valoare prognostică pentru recidivă, în ordine descrescătoare sunt: Numărul tumorilor prezente în momentul diagnosticului Rata recidivelor: o recidivă la 3 luni Dimensiunile tumorii: o tumoră voluminoasă are şanse de recidivă mai mare. Gradul de anaplazie. Pentru evoluţia spre infiltraţie, elementele G şi T sunt cele mai importante. Tumorile de la nivelul colului vezical au prognosticolul rezervat, recidivând la 5 ani (21%). Tumorile vezicale superficiale (TVS) se devid pe baza factorilor de prognostic în: tumori cu risc scăzut: unice, Ta, G1, sub 3 cm tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu recidive multiple, Cis intermediare: toate celelalte tumori Ta-1, G1-2, multifocale peste 3,0cm O instilaţie cu citostatic (epirubicin sau mitomycine) sub 6 ore după TUR pentru TVS scade rata recidivelor cu 50%. Rezecţia transuretrală. Metoda de elecţie în tratamentul tumorilor vezicale superficiale este rezecţia endoscopică transuretrală (TUR-V). Rezecţia endoscopică reprezintă tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale, cu viză de radicalitate, care permite pe lângă îndepărtarea întregii tumori vizibile microscopic, obţinerea de specimene pentru examenul histopatologic de diagnostic şi stadiere: controlul rezecţiei prin prelevarea de biopsii din suprafaţa de rezecţie, cât şi prelevarea de biopsii randamizate pentru a controla starea uroteliului macroscopic normal. Prin specimenele tumorale recoltate, rezecţia endoscopică permite obţinerea diagnosticului de certitudine de tumoră malignă, evaluarea profunzimii invaziei parietale – T, deci şi a radicalităţii rezecţiei şi stabilirea grading-ului histologic de malignizare – G. Alte avantaje ale rezecţiei endoscopice în tratamentul tumorilor vezicale superficiale sunt: comoditatea atât pentru pacient cât şi pentru operator, mai ales, când se efectuează cu control de monitor. Este bine tolerată Exclude plaga parietală cu toate complicaţiile care derivă de aici (mai rău tolerată, cu dureri la mobilizare, supuraţii, dehiscenţe, fistule, însămânţare tumorală pe tranşă de sutură, restanţe tumorale neobservate etc.) Permite mobilizarea precoce a pacientului. Limitele rezecţiei endoscopice transuretrale sunt date de: Imposibilitatea pasajului prin uretră (stricturi, căi false, tumori prostatice voluminoase etc.) Localizarea tumorii într-o zonă greu accesibilă (peretele vezical anterior în imediata vecinătate a colului vezical) Tumora situată în diverticul vezical (risc mare de perforaţie) Asocierea tumorii cu alte leziuni (litiaza vezicală multiplă sau voluminoasă) Purtător de stimulator cardiac (risc de dereglare a acestuia). Tratamentul TURV Complicaţiile TURV pot fi: Sindromul post TUR – se datorează resorbţiei unei cantităţi mari de lichid de spălare în circulaţia sanguină, conducând la creşterea tensiunii arteriale, tahicardie, dispnee şi falsă anemie. Se întâlneşte foarte rar pentru că, de obicei suprafaţa de rezecţie la nivelul peretelui vezical nu este mare. Infecţie urinară – poate apărea ca urmare a nerespectării regulilor de asepsie şi antisepsie în timpul operaţiei. Hemoragie masivă – este, de obicei controlabilă tot endoscopic, prin electrocoagulare locală. În caz de hemoragie masivă incontrolabilă endoscopic, aceasta se rezolvă chirurgical deschis imediat, sub aceiaşi anestezie. Perforaţia vezicală – poate subperitonială sau intraperitonială. Perforaţia vezicală subperitonială se poate trata favorabil printr-o sondă uretro-vezicală, atunci, când perforaţia este mică şi recunoscută imediat. Dacă perforaţia este mare, intraperitonială, decizia trebuie să fie luată imediat prin chirurgie deschisă (incizie, aspiraţie, lavaj abundent, sutură şi drenaj multiplu). Rezecţia incompletă a tumorii – este poate cea mai gravă complicaţie a rezecţiei endoscopice, aduce la agravarea stadiului iniţial al bolii care ar fi putut beneficia de tratament curativ. O metodă mai rară în tratamentul endoscopic al tumorilor vezicale superficiale se bazează pe utilizarea LASER-ului medical şi anume vaporizarea tumorilor cu LASER. Avantajele acestei metode constau în posibilitatea efectuării analgo-sedare în doze mici, utilizarea unui instrumentar mai fin, ce traumatizează mai puţin mucoasele şi efectuarea hemostazei concomitent cu vaporizarea tumorii, ceea ce ar conduce la minimalizarea posibilităţii de diseminare a celulelor tumorale pe cale hematogenă. Cel mai folosit LASER este Neodymium-VAG. Dezavantajul major al acestei metode este dat de imposibilitatea recoltării de specimen tumoral pentru examenul histopatologic. Cistectomia radicală Cistectomia radicală În 80% din cazuri, derivaţia urinară este impusă de tumorile vezicii urinare cu indicaţie de cistectomie radicală. Tehnica operaţiei Cistectomia radicală reprezintă tratamentul de elecţie al tumorilor vezicale infiltrative. Cancerul veyicii urinare la bărbaţi se defineşte prin extirparea vezicii urinare cu uraca şi peritoneul adiacent, a prostatei, veziculelor seminale şi ţesutului grăsos ileo- pelvin. Indicaţiile cistectomiei radicale sunt cuprinse în tabelul de mai sus. Pregătirea preoperatorie constă din: Ziua 1 – sustarea administrării alimentelor solide (administrarea a circa 1500ml lichid per os). Orele 9 – Metronidazol 7g (1g la 2 ore), Eritromicină 4g (1g la 2 ore) Orele 14 – Manitol 250-500ml soluţie (20% într-un litru apă până la scaun ca “apa” orele 20 – clizmă orele 22 – perfuzie cu circa 1500ml ser fiziologic, 1000 ml glucoză 10%, cefalosporină 1g. Ziua 2 – orele 7 – clizmă orele 8 – cefalosporină 1g orele 8.30 - operaţia Operaţia Bricker Conductul ileal se foloseşte pentru realizarea conductului o porţiune distală a ileonului – derivaţie urinară cutanată printr-un conduct intestinal. Operaţia constă din intervenţia unui segment intestinal ileal izolat între uretere şi un orificiu cutanat abdominal. Avantajele sunt: 1. Protejarea rinichilor de infecţia ascendentă, de mediul extern, ceea ce constitue un avantaj faţă de ureterostomia cutanată. 2. Segmentul intestinal ce se deschide la suprafaţa tegumentului abdominal asigură o rapidă evacuare a urinei, presiune scăzută în rezervor, absenţa refluxului. Un orificiu la nivelul tegumentelor abdominale este mai uşor de îngrijit decât două orificii. Lumenul larg al stomei cutanate este mai puţin predispus pentru stenozare decât orificiul de ureterostomie. Operaţia Ştuder (Neovezica) Ştuder a prezentat în 1989 rezultatele clinice ale unei noi tehnici de realizare a unei neovezici ileale ortotopice. Aceasta este confecţionată dintr-un segment ileal de circa 60cm izolat la 25cm proximal de valva ileocecală. Ileonul este secţionat pe marginea antimezenterică în porţiunea sa distală, pe o lungime de 40-45cm, porţiunea iniţială de 15-20cm, rămânând intactă. Porţiunea proximală intactă este rotită anterior cu 180 grade în axul mezenterului, devenind retroperitonială. Porţiunea detubularizată este plicaturată şi pereţii mediali sunt suturaţi, construind peretele posterior al neovezicii. Se practică o incizie de 1cm în porţiunea declivă a rezervorului şi se realizează anastomoza cu uretra (prin 5-6 fire de sutură) după montarea unui cateter uretral. Anastomoza ureteroileală se efectuează prin tehnica Bricker la nivelul segmentului ileal izoperestatic. Implantarea ureterale sunt protejate cu stent-uri exteriorizate prin neovezică şi peretele abdominal. Capacitatea postoperatorie a rezervorului variază iniţial între 150-250ml, ajungând după 6 luni la 450ml, o presiune intraluminală de 20-40cm H2O. Complicaţiile postoperatorii sunt rare, intensitatea lor, depinzând de lungimea rezervorului. Rezervorul ideal Un rezervor ideal cuprinde: - Capacitate mare - Stocarea urinei la presiune joasă - Protejarea aparatului urinar superior de obstrucţie şi reflux - Absenţa perturbaţiilor metabolice majore. Complicaţiile derivaţiilor urinari 1. Metabolice (acidoză) 2. Reconstrucţiei tractului urinar – Urinare 3. Infecţioase 4. Nutriţionale şi gastrointestinale 5. Carcinogeneza. Reconstrucţiei tractului urinar – Urinare. Rata este de 19,7 – 55,9%. Anastomoza intestinală şi cea uretero-intestinală constituie punctele slabe ale intervenţiei. Pe termen lung, cele mai majore probleme sunt legate de stomă. La rezervoarele continente poate apărea incontenenţa. Precoce: 1.fistulă urinară (se foloseşte nefrostomia); 2. infarctizarea conductului sau neovaziei; 3. Stenozarea anastomozei uretero- intestinale (ureterohidronefroza). Tardive: 1. Complicaţiile stomei – 15-45%. Dermatitele tegumentelor peristomale. Rezultatul acţiunii urinei alcaline. Hemoragie. Stenozarea stomei. 2. Herniile parastomale. Mai des la conductele colonice. 3. Obstrucţii uretero-intestinale. Se întâlnesc 8-18%. - Ureterohidronefroză, ren afuncţional, ischemie şi fibroză, colecţie de urină inadecvat drenată, infectată, calcul. Infecţioase Incidenţa crescută a bacteriuriei la aceşti pacienţi poate fi explicată prin incapacitatea mucoasei intestinale de a inhiba proliferarea bacteriană (spre deosebire de uroteliu). Pielonefrită. Sepsul. Insuficienţa renală din cauza bacteriuriei. Nutriţionale şi gastrointestinale Complicaţiile intestinale postoperatorii precoce: - Desfacerea completă a anastomozei, fistule - Sepsis secundar unei colecţii nedrenate - Obstrucţie persistentă la nivelul anastomozei - Fistulă urinară. Tardive: - diaree şi steatoree - deficitul de vitamina B12 - colelitiaza - urolitiaza Tratamentul adjuvant Teoretic, tumorile vezicale superficiale papilare T1 pot fi radical vindecate prin RTUV. Cu toate acestea, ≈50% recidivează în primii 5 ani după rezectarea tumorii primare şi 80% în următorii 10 ani. Nu rareori, recidivele au o evoluţie mai agresivă decât tumora primară, spre invazie şi/sau metastazare. Tratamentul tumorilor vezicale superficiale, în afara RTU a acestora, presupune în majoritatea cazurilor şi o metodă terapeutică care urmăresc: 1. prevenirea apariţiei recidivelor 2. prelungirea intervalului de timp în apariţia recidivelor 3. eventual, scăderea grading-ului Tratamentul adjuvant al TVS este variat şi include ca posibilităţi: chimioterapia sistemică şi instilaţională, imunoterapia instilaţională, chimio-imunoterapia intravezicală, imunoterapia orală şi radioterapia. Tratamentul sistemic Chimioterapia sistemică. Cel mai eficace citostatic s-a dovedit a fi Cisplatinum, care folosit singur are rezultate favorabile în aproximativ 30% din cazuri. Din această cauză, acesta a fost inclus în aproape toate schemele terapeutice, care au fost folosite în diverse combinaţii de-a lungul timpului. Cele mai folosite combinaţii în tratamentul TVS au fost: MVAC (metotrexat, vinblastină, adriamicină şi cisplatinum) şi CMV (cisplatinum, metotrexat şi vinblastină). Tratamentul intravezical Tratamentul de prima linie al CV superficial este BCG. BCG poate fi folosit cu succes ca tratament de linia a doua în caz de eşecul chimioterapiei intravezicale. Chimioterapia intravezicală. Recidivele apar la 60- 80% din pacienţii operaţi pentru tumori vezicale superficiale. Pentru stadiile Ta şi T1 rata supravieţuirii de 5 ani este excelentă 90%. Indicaţiile terapiei intravezicale includ următoarele: 1. Tumori primare multiple 2. Recidive tumorale multiple 3. Grading tumoral mare – G3 4. Tumori de stadiu T1 5. Citologie urinară pozitivă post TURV 6. Displazie sau Cis în biopsiile randomizate. Scopurile terapiei intravezicale: 1. Prevenţia sau întârzierea apariţiei recidivei 2. Eradicarea eventualei prezenţe de cancer rezidual microscopic sau Cis 3. Prevenirea progresiei tumorale 4. Reducerea indicaţiilor de cistectomie radicală 5. Menţinerea sau prelungirea calităţii vieţii. Cele mai frecvente medicamente folosite: Mitomycine C, Doxorubicin, Epirubicin. Imunoterapia vezicală Imunoterapia vezicală a dovedit rezultate net superioare în tratamentul tumorilor vezicale superficiale indiferent de stadiu. Cele mai des folosite medicamente sunt: BCG(Bacilul Calmette-Guerin), interferon şi IL-2 (interleukin- 2). Indicaţiile cu BCG: 1. Profilaxia împotriva recidivelor şi progresării după operaţie 2. Tratamentul Cis 3. Terapia ablativă a bolii reziduale sau multifocale Contraindicaţiile BCG. Pacienţii cu tuberculoză activă, femeile care alăptează, prezenţa altor carcinoame – boala Hodgkin, leucemiei, HIV. Cancerul vezicii urinare în R. Moldova Morbiditatea Stadii Anii I II III IV
c.a. %000 c.a. % c.a. % c.a. % c.a. %
2005 192 5,3 55 28,6 38 19,8 61 31,8 26 13,5
2006 236 6,6 61 25,8 40 16,9 78 33,1 41 17,4
2007 249 7,0 93 37,3 41 16,5 60 24,1 44 17,7
2008 250 7,0 96 38,4 31 12,4 73 29,2 31 12,4
2009 238 6,7 95 39,9 44 18,5 60 25,2 26 10,9
Cancerul vezicii urinare în R. Moldova Mortalitatea Prevalenţa Supravieţuirea
5 ani şi peste
Anii c.a. %000 c.a. %000 c.a. %
2005 98 2,7 819 22,8 403 49,2
2006 137 3,8 903 25,2 408 45,2
2007 107 3,0 1011 28,2 433 42,8
2008 112 3,1 1117 31,3 430 38,5
2009 119 3,3 1207 33,9 515 42,7
MULŢUMESC PENTRU ATENŢIE!!! Cu respect conferenţiarul universitar Constantin Popescu