UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “NICOLAE TESTEMIȚANU”

DEPARTAMENTUL DE MEDICINĂ INTERNĂ

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIE

Boala ficatului gras

non-alcoolic
ADELA ȚURCANU
DR.MED., CONF.UNIV

Chișinău, 2020
5/5/2020 1
 Noțiuni: 1980-2020
1980 - Boala Ficatului Gras Non-Alcoolic - Non-Alchoolic Fatty Liver Disease(NAFLD)
este definită în literatura anglo-saxonă ca referindu-se la spectrul afecţiunilor
hepatice produse în absența consumului de alcool în cantități ce ar putea produce
injurii hepatice şi a altor cauze evidente de boală hepatică .

2020 - Boala Ficatului Gras Asociat (cu disfuncție) Metabolic (MAFLD)

Eslam M, Sanyal AJ, George J; International Consensus Pane MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature
for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2020, 1-16 article in press

5/5/2020 2
5/5/2020 3
 Etiologie
PRIMARĂ – asociată cu componentele Sindromului metabolic (suprapondere/obezitate,
dislipidemie, diabet zaharat, hipertensiune arterială)
SECUNDARĂ – urmare diferitor condiții clinice:
medicamentoasă (amiodarona, steroizi, estrogeni, citostatice, tamoxifen, anti-retrovirale, și
altele)
afecțiuni genetice (lipodistrofie, disbetalipoprtoeinemie, boala Weber-Christian, galactozemia,
homocistinuria, tirozinemia, și altele)
nutrițională (nutriția parenterală, chirurgia bariatrică, scădere ponderală rapidă, foame,
malnutriție proteică)
boli ale intestinului subțire (suprapoluarea bacteriană, rezecție extinsă de intestin subțire,
bypass gastric, bypass jejunoileal)
expunerea la toxine: substanțe petrochimice, solvenți organici, pesticide
ASOCIATĂ – steatoză hepatică asociată cu alte boli hepatice (boala Wilson, hepatita C,
boala ficatului alcoolic, glicogenozele, steatoza acută de sarcină și altele)

Younossi Z. et al.Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018; 15: 11-20

5/5/2020 4
 Prevalență

Adulți:
NAFLD 20-30%, NASH 5-6%
Copii:
Chalasani N. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67: 328-357 NAFLD 8-10%, NASH 2-5%
5/5/2020 5
 Prevalență

• Sporește odată cu vârsta

• Mai frecvent la bărbați decât la femei
• Mai răspîndită la rasa Caucaziană și
Hispanică
• Trend sporit în timp (epidemia în viitorul
apropiat)

Zobair Younossi et.al. Global Perspectives on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis, 2018, Hepatology

5/5/2020 6
 Prevalență
Prevalența BFGNA este înaltă în următoarele grupe de pacienți:
Pacienții cu suprapondere/obezitate – 36-78%
Pacienții cu diabet zaharat – 43-62%
Pacienții cu displidemie – 45-65%
Pacienții cu hipertensiune arterială – 35-45%
Pacienții cu Sindrom Metabolic – 65-70%
Pacienții cu HCV, genotip 3 – 55%
Pacienții consumatori de fructoză artificială în dieta sa (băuturi răcoritoare
îndulcite și alimente procesate)
Pacienții consumatorii-nocturni (consumă alimente noaptea) “sărind” peste
dejun/prânz
Chalasani N. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018

5/5/2020 7
 Patogenie

Flux sporit de acizi grași liberi, Eliberarea de citochine

Hipensulinemia și
oxidarea mitocondrială afectată proinflamatorii, activarea Fas-
insulinorezistența – acumulare
– eliberarare de radicali liberi ligandului și cel.Ito –
de trigliceride intrahepatic –
intrahepatocitari toxici - promovează fibrogeneza –
steatoza hepatică
steatohepatita ciroză hepatică

5/5/2020 8
 Patogenie

5/5/2020 9
 Patogenie

• Amprenta bacteriană, sau așa-numita semnătura bacteriană (Clostridium și

Lactobacillus) se suprapun între ficatul gras nonalcoolic și diabetul zaharat tip 2
• Flora intestinală alterată și permiabiltatea intestinală sporită sunt caracteristici evidente
pentru boala ficatului gras nonalcoolic.
• Microbiomul și metaboliții-derivați din bacteriile intestinale sunt ăn corelație cu fibroza
avansată si ciroza hepatică la pacienții cu NAFLD.

JASIRWAN CO et.al. The role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease: pathways of mechanisms Biosci Microbiota Food Health. 2019; 38(3): 81–88.

5/5/2020 10
 Patogenie
PNALP3 prezentă la
49% - rasa Hispanică, prevalența NAFLD - înaltă
23% - rasa Caucaziană, prevalența intermediară
17% - rasa Africană, prevalență redusă

Hannah K. et.al. Current Status in Testing for Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Cells 2019, 8(8), 845

5/5/2020 11
 Formele clinice
70-75% dn persoanele cu BFGNA
• Steatoza hepatică isolată +/-
steatoză hepatică cu
inflamație lobulară minimală

10%/10 ani 25-30% dn persoanele cu FGNA

• Steatohepatita nonalcoolică

Factorii de progresie: 4% dn persoanele cu FGNA pot progresa spre ciroză

• Diabetul zaharat 20% din persoanele cu SHNA pot progresa spre ciroză
• Insulinirezistența
• Hiperlipidemia 10%/10 ani
• Ciroza hepatică
• Hipertensiunea arterială indusă de
• IMC sporit FGNA
• Sindromul metabolic
• Sporirea 5/5/2020
ALT, AST 12
 Profilul clinic
Pacientul tipic vârstă medie (de obicei – sex masculin), supraponderal,
asimptomatic, cu istoric de alimentație neechilibrată, prezente
unele criterii ale SM (Sindromul Metabolic), teste hepatice
anormale, imagistic – semne de steatoză hepatică
Simptome potențiale - discomfort abdominal în regiunea hipocondriului drept (rareori
durere de intensitate moderată),
- poate fi prezent un prurit cutanat tranzitor,
- astenie fizică, insomnie, labilitate emoțională, apnee în somn,
sforăit,
- xantome, xantelasme, hepatomegalie,
- sau simptomatica cirozei hepatice (în stadiul tradiv)
Comorbidități Diabet zaharat tip 2, hipertensiune arterială, dislipidemie ereditară,
Sl ovarelor polichistice, amenoree

5/5/2020 Marchesini G. Mazzotti A. NAFLD incidence and remission: only a matter of weight gain and weight loss? J Hepatol. 2015;
13 62: 15-17
 Cauzele mortalității
Cauzele mortalității BFGNA Frecvență
Complicații hepatice 13%
Boli cardiace ischemice 25%
Malignități extrahepatce (cancer 28%
ovarian, cancer mamar, cancer
colorectal)

Musso G et al., Ann.Med 2011

5/5/2020 14
 Diagnosticul
Steatoza hepatică nonalcoholică – parametrii de laborator în limitele
valorilor de referință, poate fi prezentă displipdemia, glicemia serică sporită, fier
seric mărit, hemoglobina peste limitele normei

Steatohepatita nonalcoolică – 90% cazuri se prezintă cu teste hepatice

modificate (ALT, AST, gGTP sporite, bilirubina totală) + indicii metabolismului
lipidic și glucidic modificați, fier serc sporit

Ciroza hepatică – prezentă citoliza, colestază și sindromul hepatopriv

(scăderea albuminei, factorii de coagulare și altele).

Chalasani N. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018

5/5/2020 15
 Diagnosticul

SteatoTest FibroScan
FibroTest Cap

Selectăm
individual

Biomarkeri serici Metode imagistice

 Prin CT se detectă scăderea atenuării hepatice vs RMN poate măsura cantitatea de
Modificările imagistice caracteristice:
splină, densitatea hepatică redusă vs vasele trigliceride depuse intrahepatic
hepatomegalia, accentuarea difuză a
intrahepatice. RMN este mai senzitivă decât CT în
ecogenității parenchimului hepatic, atenuarea
Dacă atenuarea ficatului este mai mică de 40 hus evaluarea FGNA
posterioară și scăderea vizualizării pereților
(hounsfield unit) sau diferența de densitate ficat- RMN spectroscopie identifică gradul
venulelor portale.
splină este mai mare de-10 hus există o probabilitate de steatoză și gradul de fibroză
crescută pentru prezența hepatosteatozei. hepatică

5/5/2020 17
 Diagnosticul
Elastografia documentează rezultate
conflictuale, bazate de dificultatea efectuării
în cazul obezității, deoarece țesutul adipos
subcutanat atenuează undele elastice,
reducând rata de succes și performanța
diagnostică.
Elastografie – vibrațional controlată
calculează un nou parametru CAP
(parametru de control al atenuării), care are
capacitatea de diferențiere a diferitor grade
de severitatea a steatozei, detectată chiar în
stadiile precoce (≥11%).

5/5/2020 18
 Diagnosticul

5/5/2020
19
 Diagnosticul
Gradul Descriere
steatohepatitei
(Brunt)
Gradul I Grad ușor: steatoză predominant macroveziculară, ce implică 66% din lobuli,
balonizarea hepatocitelor (ocazional) a zonei 3, inflamația lobulară acută și ușoară,
inflamație portală absentă sau ușoară
Gradul II Grad moderat: steatoză macro- și micro-veziculară, balonizare netă în zona 3,
inflamație acută și cronică ușoară, fibroză pericelulară, inflamație portală ușoară sau
moderată
Gradul III Grad sever: steatoză panacinară, macro- și micro-veziculară, balonizare marcată în
zona 3, inflamație lobulară acută și cronică difuză, fibroză perisinusoidală, inflamație
portală ușoară și moderată.
Biopsia hepatică relevă steatoză macroveziculară, infltrate cu celule inflamatorii mixte, balonizarea
hepatcitelor și necroză, corpusculii hialinici mallory, fibroză. Severitatea steatohepatitei este gradată
(histologic) în gradul 1,2,3; iar cele de fibroză în stadiul 1,2,3,4.
5/5/2020 20
 Steatoza minimă/severă

5/5/2020 21
 Steatoza/steatohepatita

5/5/2020 22
 Tratamentul
Terapia
Ciroza hepatică/ complicațiilor
Cancer hepatic

Medicamente
Steatohepatita

Modificare
Steatoza hepatică
regimului de viață

5/5/2020 23
 Regimul alimentar

5/5/2020 24
 Activitatea fizică
Exercițiile fizice asociate cu dieta hipocalorică reduc
infiltrarea cu grăsimi hepatică și masa corporală, vs
exercițiile fizice fără dieta. (Yoshimura 2014)
Exercițiile fizice aerobe (16 săptăm) reduc conținutul de
trigliceride intrahepatocitare cu 10% (neschimbând
greutatea corporală totală).(Sulivan 2012)
Exercițiile aerobe or cele de rezistență scăd (la fel)
steatoza hepatică (circa 30% în 4 luni) și masa corporală.
(Bacchi 2013)
Exercițiile fizice separate la pacienții cu FGNA reduc
steatoza hepatică, dar nu este clar dacă influențează
necroinflamația. (Chalasani 2012)

5/5/2020 25

Actual nu a fost identificat vre-un medicament care ar trata FGNA
Vitamina E 800 Iu/zi
Pioglitazona 30 mg/zi
Metformina 500 mg/2 ori per zi
Acidul ursodeoxicolic
Acidul obeticolic
Sibutramina, Orlistat
Agenții antioxidanți și
citoprotectivi
5/5/2020
Tratamentul
Stuiul PIVENS (Sanyal), TONIC (Lavine 2011). Vitamina E la pacienții cu
FGNA non-diabeici reduce steatoza hepatică, inflamația precum și
ameliorează tabloul histologic
Studiul PIVENS (Sanyal 2010). Pioglitazona reduce steatoza și inflamația
hepatică, dar nu și fibroza.
Nu este recomandat recent în terapia FGNA
Îmbunătățește insulinosenzitivitatea, reduce marcherii inflamației
hepatocitare și fibrozei la diabetici și în FGNA (Mudalair 2013)
Sunt medicamente pentru scădere ponderală. Reduc unele caracteristici
ale FGNA (gradul ecografic de steatoză hepatică, gradul histologic de
steatoză și fibroză hepatică). (Hussein 2007, Derossa 2004)
Vitamina C, D, Pentoxifilina, Glutationul, Betaina, N-acetylcisteina, S-
adenosil-L-meteonina
26

Analogii glucagon-like peptide 1 (GLP-1):
Liraglutide 1.8 mg/zi s/c
Inhibitorii selectivi ai caspazei (CS-9450)
Derivații ai acizilor biliari: 6-
ethylchenodezoxicolic (acidul obeticolic
25 mg/zi)
Alte medicamente cercetate care nu au
dovedit efect benefic
5/5/2020
Tratamentul
Reduc steatoza hepatică, nivelul ALT, insulinorezistența
(Armstrong 2015)
Reduc nivelul ALT în steatoza hepatică, influențează apoptoza
(Ratziu 2012)
Reduce grăsimea hepatică și fibroza, scade nivelul de colesterol
(Neuschwander-Tetri 2015)
Inhibitor de fosfodiesterază-4: ASP9831(50 mg sau 100 mg/zi),
N-3 acizi grași polinesaturați (etylecopentanoic acid) (Sanyal
2014)
27
 Transplantul hepatic
FGNA este a III-a cauză de transplant hepatic în SUA
Frecvența transplantării hepatice datorate FGNA va crește în următorii ani (Wong 2014).

5/5/2020 28