STEATOZA HEPATICĂ

Student: SAHAROV Nicoleta

Grupa: M1916
Coodonator: asis.univ. MARTÎN Cristina

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie

”Nicolae Testimițanu” din Republica Moldova

Rezumat
Obiective. Acestă lucrare se axează primordial pe descifrarea mecanismelor care pot duce și care
rezultă din steatoza hepatică. De asemenea vor fi descrise procesele moleculare care duc la
transformarea steatozei în steatohepatită, rolul acizilor grași și fosfolipidelor ca agenți lipotoxici
în steatohepatită și va fi atins subiectul FGNA indus de medicamente. Într-un final, această
lucrare va sumariza unele descoperiri în tratamentul FGNA.
Materiale și Metode. Au fost studiate şi analizate problemele şi realizările internaţionale şi
autohtone, în domeniul hepatologiei, gastroenterologiei, biochimiei și farmaceuticii, efectuând o
căutare avansată a literaturii de specialitate.
Rezultate și discuții. Steatoză Hepatică sau Ficat Gras Non-Alcoolic (FGNA) se referă la o
acumulare intracelulară de lipide cu formarea ulterioară a veziculelor de grăsime în citoplasma
hepatocitelor, care este asociată cu un ficat mărit (hepatomegalie). FGNA se depistează la 75 -
95% din pacienții cu obezitate morbidă [3], respectiv supranutriția este unul dintre factorii de risc
principali. Aprox. 35% dintre acești pacienți vor dezvolta ulterior steatohepatită. Insulino-
resistența observată în supranutriție și obezitate este inevitabil legată de patogeneza FGNA. Alți
factori includ expunerea la medicamente și xenobiotice, la nutriție parenterală și la intervențiile
chirurgicale (ex.: transplant de ficat, bypass jejunoileal). O altă formă a FGNA este cea indusă de
viruși (ex. Hepatita C). La o fracție considerabilă a pacienților cu steatohepatită, boala va
progresa până la stadii foarte avansate (fibroza ficatului, ciroză, dezvoltarea carcinomei
hepatocelulare). O incidență crescută a FGNA se atestă la pacienții cu Diabet Zaharat de Tip II.
La moment lipsesc metode diagnostice neinvazive cu sensibilitate şi specificitate înaltă pentru
stabilirea diagnosticului cert, standardul de aur fiind biopsia ficatului. Scopul tratamentului
FGNA este de a ameliora steatoza și de a preveni dezvoltarea fibrozei cu ulterioara avasare în
ciroză și complicațiile ei. Fiindcă prognoza steatohepatitei depinde de factorii de risc (ex.:
obezitate, insulino-rezistență, DZ tip 2), aceste condiții vor fi focusul principal al tratamentului.,
recomandarea de bază fiind scăderea ponderală. Atunci când steatohepatita e confirmată prin
biopsie, Vitamina E e principala recomandare.
Concluzii: FGNA, acumularea grăsimilor ectopice în ficat cu posibila progresie la SHNA și
ciroză, este o afecțiune relativ comună și asociată cu obezitatea și insulino-rezistența, Diabetul
Zaharat de Tip 2, risc sporit de boli cardiovasculare, La grupurile de risc trebuie luată în
considerație biopsia ficatului. Principala recomandare terapeutică este scăderea ponderală.
Actualitate.
Steatoza hepatică nonalcoolică, sub aspect etiologic şi patogenetic reprezintă un sindrom
neomogen, include afecţiunile hepatice, în cadrul cărora, după datele examenului microscopic,
mai mult de ½ din hepatocite sunt încărcate cu grăsimi, iar cota lipidelor atinge 6-10% din masa
totală a parenchimului hepatic. Incidenţa şi prevalenţa reală a ficatului gras şi a steatohepatitei
non-alcoolice nu sunt cunoscute. Din considerentele lipsei de metode diagnostice neinvazive cu
sensibilitate şi specificitate înaltă pentru stabilirea diagnosticului cert, studiile populaţionale
riguroase sunt, deocamdată, imposibile. În opinia savanţilor, steatoza hepatică nonalcoolică se
atestă la o treime dintre oameni “relativ sănătoşi”, cu tendinţa de creştere a incidenţei în ultimii
ani. Afecţiunea este întâlnită la orice vârstă, inclusiv la copii, dar este mai frecventă între 40 şi
49 ani. [1]

Introducere.
Steatoză Hepatică (ficat gras) se referă la o acumulare intracelulară de lipide cu formarea
ulterioară a veziculelor de grăsime în citoplasma hepatocitelor, care este asociată cu un ficat
mărit (hepatomegalie). Dacă alcoolul poate fi exclus ca o cauză primară, condiția se va încadra
sub termenul de Ficat Gras Non-Alcoolic (FGNA) [2]. FGNA se depistează la 75 - 95% din
pacienții cu obezitate morbidă [3], astfel e lesne de conceput că supranutriția este unul dintre
factorii de risc principali în dezvoltarea acestei condiții. Mai este remarcabil faptul că aprox.
35% dintre acești pacienți vor dezvolta ulterior SHNA. Supranutriția și FGNA asociat cu
obezitatea este o tulburare multifactorială legată cu hipertrigliceridemia, obezitatea, insulino-
rezistența, precum se observă în pacienții cu sindrom metabolic. Este sugerat că steatoza hepatică
ar trebui considerată parte a sindromului metabolic și că insulino-resistența observată în
supranutriție și obezitate este inevitabil legată de patogeneza FGNA, din care cauză, de-a lungul
acestei lucrări o vom numi cauză primară FGNA. În contrast, dezvoltarea ficatului gras secundar
va include factori precum expunerea la medicamente și xenobiotice, la nutriție parenterală și la
intervențiile chirurgicale (ex.: transplant de ficat, bypass jejunoileal). O altă formă a FGNA este
cea indusă de viruși (ex. Hepatita C). Este important de accentuat că la o fracție considerabilă a
pacienților cu steatohepatită, boala va progresa până la stadii foarte avansate (fibroza ficatului,
ciroză, dezvoltarea carcinomei hepatocelulare). Mai mult, o incidență crescută a FGNA se atestă
la pacienții cu Diabet Zaharat de Tip II (69%, conform studiului bazat pe examinare
ultrasonografică). [2,3,4]
Acest studiu reprezintă o sinteză a literaturii și se axează primordial pe descifrarea mecanismelor
care pot duce și care rezultă din FGNA, cu un focus pe formarea veziculelor de grăsime la nivel
molecular și celular, pe rolul diferitelor organite celulare în aceste procese și pe reacțiile
biochimice asociate cu steatoza hepatică. De asemenea vor fi descrise procesele moleculare care
duc la transformarea steatozei în steatohepatită, rolul acizilor grași și fosfolipidelor ca agenți
lipotoxici în steatohepatită și va fi atins subiectul FGNA indus de medicamente. Într-un final,
această lucrare va sumariza unele descoperiri în tratamentul FGNA.

Materiale și Metode.
Au fost studiate şi analizate problemele şi realizările internaţionale şi autohtone în domeniul
sănătăţii, efectuând o căutare avansată a literaturii de specialitate. S-a acordat atenție primelor
realizări, dar și studiilor contemporane. S-au analizat cercetările hepatologice,
gastroenterologice, biochimice și farmaceutice efectuate pe parcursul timpurilor, cu implicarea în
supravegherea stării de sănătate şi a factorilor determinanți ei. Pentru plenitudinea studiului s-au
analizat rezumatele mai multor congrese și conferințe științifice, o serie de articole publicate în
revistele de specialitate, diferite materiale oficiale.
Rezultate și discuții.
I. Definiții și delimitările termenului.

Termenul de Steatoză Hepatică (ficat gras) se referă la o acumulare intracelulară de lipide cu

formarea ulterioară a veziculelor de grăsime în citoplasma hepatocitelor, care este asociată
cu un ficat mărit (hepatomegalie). Atunci când steatoza ficatului e acompaniată de
inflamație, tulburarea va fi numită Steatohepatită. Dacă alcoolul poate fi exclus ca o cauză
primară, condiția se va încadra sub termenul de Steatoză Hepatică Non-Alcoolică (SNA),
sau Boala Ficatului Gras Non-Alcoolic (FGNA, eng. NAFLD – nonalcoholic fatty liver
disease). FGNA se referă atât la steatoză, cât și la stadiile ei progresive (ex.: SHNA –
steatohepatita non-alcoolică, eng.NASH – non-alcoholic steatohepatitis; sau ciroza asociată
cu ficatul gras). Atunci când este implicat alcoolul, tulburarea dezvoltată se va încadra în
termenul Boala Hepatică Alcoolică și trebuie diferențiat de FGNA.[2]

II. Epidemiologie.

Studii vaste epidemiologice privind răspîndirea steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice

pînă la moment sunt puţine la număr, din cauza lipsei unei metode acceptabile de screening
în populaţia generală. Studiile efectuate prezintă date de o răspîndire a ficatului gras non-
alcoolic în populaţia generală între 6,3% şi 51%, în funcţie de metoda de diagnostic utilizată
şi contingentul de populaţie examinat.

Fig. 1: Prevalența ficatului gras non-alcoolic (FGNA) în diferite regiuni.

Prevalenţa FGNA în populaţia generală, la examinare USG (ultrasonografie), este de 20-

30% în Europa de Vest, 15% în Orientul Mijlociu, 17-46% în SUA (Figura 1). Studiile
histologice, după datele necropsiilor, indică o prevalenţă de 15-25%. Surprinzător, o
prevalenţă înaltă a FGNA a fost descrisă la donatorii de ficat aparent sănătoşi: 12-18% în
Europa, 27-38% în SUA.

Prevalenţa FGNA este mult mai mare în grupurile de risc. Astfel ea se depistează la 75- 95%
din pacienţii cu obezitate morbidă (Figura 2), iar printre persoanele obeze, supuse chirurgiei
bariatrice, prevalenţa FGNA poate depăşi 90%. Este înaltă prevalenţa FGNA la bolnavii cu
diabet zaharat tip 2 (69%, conform studiului bazat pe examinare USG) şi printre cei cu
dislipidemie (50%).
 Cît despre SHNA, prevalenţa
acesteia este estimată la 3-5% din
populaţia generală. Cîteva studii,
efectuate în centrele terţiare,
bazate pe examinare histologică,
indică o prevalenţă înaltă a SHNA
printre bolnavii cu FGNA: 43-
55% la cei cu valori crescute ale
transaminazelor, 49% - la bolnavii
obezi. Printre donatorii vii aparent
sănătoşi, prevalenţa SHNA
variază între 3% şi 16% în Europa
şi între 6% şi 15% în SUA. Fig. 2: Țările cu cele mai mari rate ale prevalenței
supraponderabilității și obezității la adulți.
Prevalenţa cirozei hepatice, (Populația: 7.505.257.673 și Obezitatea Populației
dezvoltate ca urmare a evoluţiei la nivel Global: 774.000.000)
FGNA este necunoscută, în parte Sursa: Z.M.Younossi, 2018[12]
datorită faptului, că în stadiul de ciroză hepatică modificările morfologice caracteristice
steatozei pot să dispară. Totuşi, FGNA este considerat una din cauzele principale ale fibrozei
şi cirozei hepatice la bolnavii cu elevări inexplicabile ale ALT (alanin aminotransferaza).
Studiile indică depistarea fibrozei în punte la 25-33% din bolnavii cu SHNA, iar potenţialul
de fibrogeneză al SHNA este comparabil cu cel al hepatitei cronice virale C. În final,
estimările atente sugerează că de la 30% pînă la 75% din cirozele hepatice criptogene pot fi
datorate evoluţiei SHNA.[4]

III. Patogeneza și factorii de risc FGNA

FGNA se depistează la 75 - 95% din pacienții cu obezitate morbidă [3], astfel e lesne de
conceput că supranutriția este unul dintre factorii de risc principali în dezvoltarea acestei
condiții. Mai este remarcabil faptul că aprox. 35% dintre acești pacienți vor dezvolta ulterior
SHNA. Supranutriția și FGNA asociat cu obezitatea este o tulburare multifactorială legată
cu hipertrigliceridemia, obezitatea, insulino-rezistența, precum se observă în pacienții cu
sindrom metabolic. Este sugerat că steatoza hepatică ar trebui considerată parte a
sindromului metabolic și că insulino-resistența observată în supranutriție și obezitate este
inevitabil legată de patogeneza FGNA, din care cauză, de-a lungul acestei lucrări o vom
numi cauză primară FGNA. În contrast, dezvoltarea ficatului gras secundar va include
factori precum expunerea la medicamente și xenobiotice, la nutriție parenterală și la
intervențiile chirurgicale (ex.: transplant de ficat, bypass jejunoileal). O altă formă a FGNA
este cea indusă de viruși (ex. Hepatita C). Este important de accentuat că la o fracție
considerabilă a pacienților cu steatohepatită, boala va progresa până la stadii foarte avansate
(fibroza ficatului, ciroză, dezvoltarea carcinomei hepatocelulare). Mai mult, o incidență
crescută a FGNA se atestă la pacienții cu Diabet Zaharat de Tip II (69%, conform studiului
bazat pe examinare ultrasonografică). [2,3,4]

Procesele moleculare ce rezultă în acumularea intrahepatică de lipide și creșterea veziculelor

de grăsime la momentul actual nu sunt pe deplin înțelese, totuși cauze posibile ar putea fi 1)
o absorbție crescută de lipide, 2) o creștere în sinteza de novo a acizilor grași, 3) sinteza sau
secreția defectă a lipoproteinelor, și/sau 4) o reducere în oxidarea acizilor grași. În acest
sens, ficatul joacă un rol central în homeostazia energetică, prin stocarea glucozei sub formă
de glicogen și distribuția energetică a glucozei și lipidelor către țesuturile periferice.
Absorbția hepatică a glucozei și a acizilor grași liberi în mod normal nu depinde de insulină,
ci crește linear în dependență de aportul exogen și creșterea post-prandială a concentrației
acestora în plasma sangvină. Lipidele alimentare sub formă de Chilomicroni (CM) sunt
transportate prin sistemul limfatic de la intestin către ficat, unde vor fi incorporate imediat ce
sunt eliberate din lipoproteine de către lipoprotein lipaza (LPL). În mod fiziologic, în timpul
fazei post-prandiale, lipidele alimentare sunt depozitate în ficat, unde sunt procesate și
asamblate împreună cu apolipoproteina B100 (ApoB) întru a forma Lipoproteine cu
Densitate Foarte Mică (eng. VLDL – very low-density lipoprotein). Aceste particule, odată
secretate în patul sangvin, vor distribui lipidele țesutului adipos, unde acestea din urmă vor
fi depozitate (Figura 3). Prin urmare, supraîncărcarea alimentară cu lipide și glucoză poate
rezulta în acumulare prea mare de lipide în ficat. Cu toate că aportul excesiv de carbohidrați
ar putea spori sinteza de novo a acizilor grași din acetil-CoA prin influența insulinei, dieta
bogată în grăsimi totuși duce la acumulări crescute de lipide în ficat.

Fig. 3: Transportul lipidelor în organism cu ajutorul lipoproteinelor.

(TGL – triacilgliceroli; CE – colesterol ester; chol – colesterol liber)

În pacienții cu FGNA, concentrația intrahepatică de triacilglicerol (TAG) pare să depindă în

special de disponibilitatea acizilor grași liberi în sistem. Acest fapt a fost sugerat de unele
studii cu marcare de izotopi, în care s-a constatat că acizii grași liberi din ser erau
responsabili pentru 59% de TAG hepatic. Concentrațiile crescute de acizi grași liberi în
circulația pacienților cu SHNA și în cei cu insulino-rezistență pot fi explicate prin pierderea
sensibilității receptorilor insulinici de pe adipocite, ce rezultă în incapacitatea de a suprima
lipoliza. Deși ficatul este principalul organ în distribuția lipidelor, capacitatea ficatului de a
depozita lipide este limitată și chiar și cantități relativ mici de lipide intrahepatice pot
influența considerabil competența metabolică a acestuia. Prin urmare, o depozitarea defectă
a lipidelor la nivel periferic din cauza unor sau altor condiții patologice (ex.: insulina-
rezistența periferică, inflamații cronice, lipodistrofie) pot rezulta într-o ”inundare” a ficatului
cu lipide și, ulterior, în steatoză hepatică. [2]
În plus, există dovezi științifice (Schwarz et al., 2003[5]; Donnelly et al., 2005[6]) cum că rata
sintezei de novo a lipidelor este mai crescută în ficatul pacienților cu FGNA (insulino-
rezistent), comparativ cu subiecții sănătoși. Schimbul de la oxidarea acizilor grași la sinteza
de novo a lipidelor e mediată de o activitate sporită a factorilor de transcripție PPARγ
(eng.peroxisome proliferator-activated receptor), ChREBP (eng. carbohydrate response
element-binding protein) și SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c), toți
trei fiind modulatori pozitivi ai concentrației intrahepatice de trigliceride prin activarea
transcripției genelor responsabile de principalele reacții în sinteza lipidelor. Deopotrivă, în
cazurile de insulino-rezistență, a fost observată o activare a factorilor de transcripție
lipogenici atunci când aportul de lipide alimentare era în exces.

Mai mult, din câte se poate observa la pacienții cu alele atipice pentru acil-CoA
dehidrogenaza mitocondrială și bazându-ne pe studiile făcute pe șoareci transgenici, steatoza
și progresul ei la steatohepatită pot fi cauzate de oxidarea deficitară a acizilor grași (Tolwani
et al., 2005[7]; Grosse et al., 2006[8]; Zhang et al., 2006[9]). În FGNA primar, acumularea
intracelulară a produșilor intermediari din sinteza acizilor grași, precum e malonil-CoA, pot
afecta negativ transportul și oxidarea acizilor grași în mitocondrii prin inhibarea CPT-1
(carnitin palmitoil transferaza), enzima care catalizează reacția-limită în transferul acizilor
grași din citosol în mitocondrie. Pe când în FGNA secundar, cum e steatoza hepatică indusă
de medicamente, inhibiția oxidarii acizilor acizilor grași în mitocondrii este considerată o
cauză majoră a acumulării lipidelor intrahepatic. A fost sugerat ulterior că lichidarea defectă
a lipidelor hepatice de către VLDL ar putea fi o posibilă cauză a acumulării hepatice de
grăsimi în FGNA.
Așadar, se poate observa că nu există o doar singură explicație cauzală pentru dezvoltarea
steatozei hepatice primare; studiile ne arată că debutul și progresul SNA și SHNA se
datorează interacțiunii mai multor factori diferiți concomitent. Astfel se pune întrebarea de
ce unii subiecți au un risc mai mare de a dezvolta SNA și mai târziu SHNA. E demn de
menționat faptul că studiile făcute pe populații etnice diferite au demonstrat că prevalența
steatozei în pacienții Afro-Americani este considerabil mai mică decât în pacienții albi
Hispanici sau non-Hispanici diagnosticați cu sindrom metabolic, ceea ce ne sugerează că
există și alți factori determinanți ai FGNA, aparte de cei asociați cu sindromul metabolic. În
acest sens, ca factor de risc adițional pentru FGNA a fost propusă posesia alelelor atipice
pentru genele: HFE (hemocromatoză), PPARγ coactivator-1, SREBP-1 (sterol regulatory
element-binding protein-1), lipaza hepatică și MTP (mitochondrial triglyceride transfer
protein).

Pe lângă obscuritatea privind factorii de risc genetici care contribuie la acumularea hepatică
de grăsimi și ulterior la steatoza hepatică, una din cele mai tulburătoare neclarități în FGNA
este de ce și cum acumularea intrahepatică de lipide duce la dezvoltarea inflamației ficatului.
Modelul în ”două lovituri” propus inițial de Day și James în 1998[10] prevede o justificare
patofiziologică pentru dezvoltarea steatohepatitei, susținând că depunerea intracelulară
reversibilă de TAG – prima lovitură – va duce la alterații moleculare și metabolice care vor
sensibiliza ficatul penru lovitura a doua – stresul oxidativ și leziunea ficatului indusă de
citokine.

De remarcat este faptul că, în baza studiilor longitudinale, 1/3 dintre pacienții cu steatoză
hepatică vor dezvolta steatohepatită. Acest stadiu al bolii e caracterizat prin numeroase
defecte în organitele celulare (ex. mitocondrie), nivel ridicat de citokine, atât la nivel
sistemic, cât și local, implicarea intensivă a macrofagelor, precum și modificări ulterioare
care rezultă în precesul de remodelare a matricei intracelulare, care va ”clădi” calea fibrozei
și posibil a cirozei. De fapt, a fost demontrat că acumularea de lipide și expunerile pe termen
lung sau scurt la NEFA (acizi grași ne-esterificați) pot duce la efecte dăunătoare in vitro și in
vivo. Aceste efecte includ: generarea sporită de stres oxidativ, răspunsul celular la stres (ex.
activarea PKC – protein kinaza C, MAPK - mitogen-activated protein kinase, JNK – jun N-
terminal kinase, NF-κB - nuclear factor-κB), cu expresia ulterioară a citokinelor pro-
inflamatorii cum ar fi TNF-α (tumor necrosis factor α) și IL-6 (interleukina 6). În special, se
consideră că acizii grași pot agita progresia steatohepatitei prin inducerea stresului celular și
toxicității acizilor grași pentru organite.

Activarea cascadelor de semnalizare stres-dependente va induce ulterior o down-reglare a

metabolismului energetic celular și atenuarea sensibilității la insulină, astfel sporind
acumularea intracelulară a lipidelor și ajungând într-un final la o stare ireversibilă. În ciuda
cunoștințelor colective acumulate la această temă de-a lungul timpului, sunt încă prea puțin
elucidați factorii declanșatori ai dezechilibrului dintre căile pro- și anti-inflamatoare care vor
duce de la o acumulare reversibilă de grăsimi – la o condiție progresivă și ireversibilă.

Fig. 4: Mecanismele patogenice în SHNA indus metabolic. În condiții fiziologice, absorbția, depozitarea și
excreția lipidelor sunt echilibrate (stânga); aprovizionarea cu prea mulți acizi grași și lichidarea redusă a
lipidelor pot declanșa esterificarea acizilor grași și depozitarea lor sub formă de vezicule de grămi în hepatocite
(dreapta).
Sursa: N.Anderson, J.Borlak, 2008[2]
În ansamblu, steatoza ficatului poate apărea ca rezultat al aportului excesiv de acizi grași
și/sau glucoză, lipotoxicitate și rezistență la insulină; progresia acesteia la SHNA este
inevitabil legată de efectele paracrine ale citokinelor pro-inflamatoare și a adipokinelor
inechilibrate. Figura 4 demonstrază unele din principalele evenimente implicate în
patogeneza SHNA: o acumulare crescută de acizi grași liberi induce sinteza de novo a
lipidelor prin activarea receptorilor nucleari SREBP-1, ChREBP-1 și PPARγ. O producție
crescută a speciilor reactive de oxigen (ROS) contribuie la toxicitatea organitelor, supresia
oxidării acizilor grași și o creștere peroxidarea lipidică. Mai mult de atât, inhibiția asamblării
lipoproteinelor și secreției acestora pot duce la acumularea de triacilgliceroli.
Citokinele sunt implicate în recrutarea și activarea celulelor Kupffer și transformarea
celulelor stelate în tipuri de celule fibromioblastice, ambele contribuind la progresia
steatozei în steatohepatită. În plus, s-a demonstrat că citokinele pro-inflamatorii, precum
 TNF-α, IL-6 și IL-1β, pot afecta semnalarea insulinică și, ca rezultat, pot juca un rol
important în dezvoltarea rezistenței la insulină. Mai mult de atât, adipokinele precum
adiponectina, leptina și resistina sunt de asemenea implicate în patogeneza FGNA prin
modularea rezistenței insulinice și a ratelor de oxidare lipidică. Există dovezi precum că
nivelurile ridicate de adiponectin și resistin sunt corelate negativ cu acumularea lipidelor
intrahepatic și cu gradul de inflamație în SHNA, dar rolul leptinei în stările inițiale ale bolii
este încă puțin elucidat. Deși conform unui studiu din România (E. Caceaune et.al., 2013[11])
în care s-a analizat relația dintre SNA și leptină, a fost observat că la pacienții cu SNA,
valorile leptinei au fost semnificativ statistic mai mari decât la pacienții fără SNA. Leptina s-
a corelat cu procentul de țesut adipos corporal și de la nivelul trunchiului, atât la pacienții cu
SNA, cât și la pacienții cu SNA + DZ tip 2, dar asocierea diabetului la steatoza hepatică a
redus intensitatea dependenței dintre leptină și variabilele menționate. Merită de menționat
că leptina de asemenea pare a avea un rol în progresia fibrozei. [2]
IV. Manifestări și diasnostic FGNA.

Majoritatea persoanelor cu FGNA sun asimptomatice și boala hepatică este de obicei

descoperită întâmplător atunci când examinările de laborator indică niveluri ridicate de
enzime hepatice. FGNA va fi cea mai probabilă cauză a acestor niveluri ridicate de enzime,
după ce au fost excluse hepatita și alte boli cronice ale ficatului. Cele mai de bază simptome
care aduc FGNA în vizorul medicilor este starea de rău, oboseala și disconfortul în regiunea
hipocondrică dreaptă sau disconfor abdominal difuz. Alte acuze pot fi astenia, prurita
cutanată, icterul sclero-cutanat, scăderea apetitului, grețuri și vome. La examenul clinic
poate fi depistată hepatomegalia (ficatul de consistenţă moderată, suprafaţă netedă, margine
rotungită sau, mai rar, ascuţită, poate fi moderat dolor la palpare). Atunci când la pacienți se
observă angioame în pânză de păianjen, ascită, splenomegalie, eriteme palmare și asterixis,
astea deja sunt semne ale cirozei. Pacienții în așa caz se pot plânge pe icter sau prurită, sau
se pot prezenta cu complicații ale hipertensiunii portale (ex. ascită, sângerări varicoase, chiar
și encefalopatie). Majoritatea pacienților vor avea caracteristici asociate ale sindromului
metabolic: obezitate (47%-90%), diabet zaharat (28%-55%), diverse incidențe de
hiperlipidemie (4%-92%) și hipertensiune.

Diagnostic. FGNA este de obicei diagnosticat în urma depistării concentrațiilor ridicate de

aminotransferaze (ALT, AST) în una din următoarele situații: în timpul investigațiilor de
rutină; atunci când pacientul e monitorizat pentru depistarea posibilelor reacții adverse la
unele medicamente (mai adesea la
medicamentele care scad nivelul de coleserol);
atunci când se investighează unele simptome
nespecifice. FGNA de asemenea poate fi
depistat întâmplător la imagistică, sau, mai rar,
la biopsia ficatului (Figura 5) efectuate din alte
motive. Unele centre medicale fac screening
pentru FGNA la grupurile cu risc major, de
exemplu la pacienții cu elemente ale
sindromului metabolic.
Evaluarea clinică include o anamneză
minuțioasă și examenul fizic. În special e Fig. 5: Micrografia FGNA, demostrând
steatoză marcată (veziculele lipidice albe,
important de precizat despre consumul excesiv țesutul conjunctiv albastru). Colorație
de alcool (ce înseamnă > 30g/zi la bărbați și > tricromică.
20g/zi la femei în utlimii 5ani; 350ml de bere, 120ml de vin și 45ml de băuturi tari, toate
conțin 10g alcool) și de definit natura nonalcoolică a tulburării, fiindcă FGNA se aseamănă
cu boala alcoolică a ficatului, dar apare în pacienți care consumă alcool puțin sau deloc. La
fel trebuie excluse prin anamneză sau testare și alte numeroase cauze ale ficatului gras
(ex.Hepatita C).
Din cauza riscului și costurilor ridicate ale biopsiei ficatului, pentru a confirma diagnoza
ficatului gras poate fi folosită evaluarea primară non-invazivă. Factorii clinici și evaluarea
de laborator de bază, mai ales în pacienții de 45ani și mai mult, sau acei cu obezitate, DZ tip
2, sau cu rata AST/ALT > 1, sunt considerați predictori ai unei boli mai severe din punct de
vedere histologic și pot fi utili în luarea deciziei de a efectua sau nu o biopsie. Evaluarea
histologică reprezintă standardul de aur și trebui luată în considerație.
 Evaluarea de laborator. Se testează nivelurile de AST, ALT, bilirubina, glucoza
serică în repaus alimentar, panoul lipidic. Raportul AST/ALT de obicei e mai mic de
1, dar în FGNA poate prezenta o creștere, deși nivelurile normale nu în toate cazurile
exclud boala. Concentrația serică de colesterol și TAG, la fel precum glucoza și
insulina în repaus trebuie determinate, fiindcă 80% pacienți cu FGNA prezintă
elemente de sindrom metabolic.
 Imagistica. Pentru a confirma steatoza este util examenul USG, fiindcă în steatoză
infiltrația ficatului cu grăsimi va produce o creștere în echogenitate (ficat ușor) și
blur vascular. Din păcate la USG nu se poate delimita cu siguranță SNA de SHNA
sau fibroză, și sensibilitatea scade brusc atunci când aproape 30% din hepatocite
conțin vezicule de grăsimi, respectiv la pacienții obezi. Din care cauză examinările
CT și MRI sunt puțin mai sigure din acest punct de vedere, deși nu definitive. Un alt
test e Elastografia Hepatică care măsoară non-invaziv rigiditatea ficatului, respectiv
nivelul de fibroză.
 Biopsia ficatului. Standardul de aur, determină cu precizie maximă atât SNA cât și
nivelul de fibroză. Există un sistem de scoruri bioptice în FGNA. Unul dintre acestea
este scorul activităţii FGNA. Acesta foloseşte o scală de 0-8 puncte pentru a
cuantifica steatoza (0-3), inflamaţia lobulară şi/sau portală (0-3) şi balonizarea
celulară (0-2). Fibroza este stadializată separat pe o scală de 0-4 puncte, F3 fiind
fibroza în punţi, iar F4 ciroza. Indicaţiile biopsiei hepatice la pacienţii cu FGNA,
după Asociaţia Americană pentru Studiul Ficatului sunt prezentate în Figura 6. [14]

Fig. 6: Stratificarea riscului pacienţilor cu FGNA – locul biopsiei hepatice.

(IMC – indice de masă corporală; FIB4 – Scorul 4 non-invaziv de fibroză;
APRI, NFS – Scoruri non-invazive de fibroză;)
Sursa: C. Fierbințeanu-Bratievici, 2020 [13]
V. Tratament [14]

Scopul tratamentului este de a ameliora steatoza și de a preveni dezvoltarea fibrozei cu

ulterioara avasare în ciroză și complicațiile ei. Fiindcă prognoza SHNA depinde de factorii
de risc (ex.: obezitate, insulino-rezistență, DZ tip 2), aceste condiții vor fi focusul principal
al tratamentului. Tratamentul propus pentru FGNA se bazează pe ipoteza ”celor 2 lovituri”:
prima – infiltrarea ficatului cu grăsimi (asociată cu obezitate și rezistența la insulină) și a
doua – stresul oxidativ. Pacienții trebuie să evite alcoolul și alte hepatotoxine.

 Tratamentul Obezității. E demonstrat că scăderea în greutate la adulții cu SHNA

ameliorează nu doar rezultatele biochimice, dar și histologia. E recomandată
scăderea lentă și consistentă în greutate cu ajutorul unei diete care produce un deficit
caloric de 500-1000kcal/zi. Cel mai benefic este de a reduce carbohidrații alimentari,
în particular fructoza. Exercițiile de intesitate înaltă și moderată (cel puțin 30min, 3-5
ori/săpt.) sunt de asemenea recomandate în special pentru a reduce comorbiditățile
asociale cu obezitatea. Tratamentul farmacologic al obezității în FGNA e încă
experimental, dar au fost studiate medicamente precum Sibutramina și Orlistatul care
prezintă rezultate benefice. Într-un final, pentru pacienții cu IMC > 40 kg/m2 sau cu
IMC > 35 kg/m2 și comorbidități asociate, este recomandată chirurgia bariatrică (nu
și pentru fibroză, ciroză).

 Agenți sensibilizanți ai insulinei. Au fost studiate efectele agenților sensibilizanți ai

insulinei. Metformina, agent anti-diabetic biguanidic oral, scade producția de
glucoză hepatică și sporește absorbția glucozei în mușchi, astfel ameliorând enzimele
hepatice din ser și rezistența insulinică, dar cu efecte inconsistente asupra histologiei
ficatului. Antagoniști ai PPARγ (thioglitazon) au de a asemenea efecte atenuante
asupra insulino-rezistenței și ameliorează histologia prin promovarea redistribuției
TAG din ficat și mușchi în adipocitele proliferatoare. Pioglitazona prezintă o
reducere a aminotransferazelor și a steatozei hepatice, în schimb nu prezintă
ameliorări ale SHNA și ca efect advers poate spori riscul e insuficiență cardiacă.

 Agenți hipolipemianți. Există încă prea puține dovezi că medicația hipolipemiantă e

benefică pentru FGNA. Există studii care demonstrează că unele clase de
medicamente pot îmbunătăți nivelurile de transaminaze, dar nu au urmări asupra
histologiei. Astfel de substanțe sunt Fibrații. Probucolul, un medicament
hipolipemiant lipofilic, prezintă ameliorări la nivel de aminotransferaze, în schimb
pot reduce nivelurile de HDL.

 Antioxidanți. Se sugerează că stresul oxidativ de asemenea contribuie la avansarea

FGNA în SHNA și sporește și mai mult rezistența insulinică, din care cauză a fost
studiat tratamentul antioxidant în vederea reducerii acestui stres și încetinirii
progresiei bolii. Câteva studii au demonstrat efectul benefic al tocoferolului
(Vitamina E) asupra nivelului de transaminaze, respectiv ameliorarea FGNA și
SHNA, dar există și studii care arată o creștere în mortalitatea generală în urma
administrării de Vitamina E în dose mari (≥400 IU/zi).

 Terapia hepatoprotectoare. Au fost studiați mai mulți agenți terapeutici care oferă
protecție hepatocitelor. Acidul ursodeoxicolic pare să amelioreze SHNA, în schimb
 nu se observă un impact asupra biochimiei și histologiei. Pentoxifilina inhibă un
număr de citokine pro-inflamatorii și prezintă efecte hepatoprotective, inclusiv la
nivel histologic. Efecte promițătoare prezintă și Betaina și N-acetilcisteina, dar sunt
necesare studii mai vaste.

 Alți agenți. Se consideră că fibroza în FGNA e indusă de sistemul renină-

angiotensină; enzimele inhibitorii ale conversiei Angiotensinei și ARB (angiotensin-
receptor blockers) pot ameliora sensibilitatea la insulină și, conform unor studii, au
prezentat efecte benefice la nivel histologic asupra inflamației și fibrozei.
Administrarea de acizi grași mono-nesaturați prezintă atenuări ale riscului
cardiovascular și ale profilului lipidic. Acizii grași poli-nesaturați, studiați în trei
trialuri clinice randomizate, au prezentat efecte benefice pentru biochimia și
caracteristicile steatozei hepatice. Conform altui studiu, s-au demonstrat efectele
benefice ale L-carnitinei asupra steatozei, activității histologice FGNA și asupra
aminotransferazelor. Alt studiu, bazat pe teoria că FGNA se asociază cu bacteriile
din intestinul subțire, a arătat rezultate promițătoare cu ajutorul probioticelor și
prebioticelor. În câteva studii a fost descrisă o asociere inversă dintre consumul de
cafea și severitatea fibrozei, din care cauză ar fi rezonabilă recomandarea consumului
regulat de cafea pentru pacienții cu SHNA. Noi opțiuni terapeutice ar putea prezenta
ulterioare studii ale receptorilor pentru citokine pro-inflamatoare și pro-fibrogenice.

 Ghiduri practice. Asociația Italiană pentru Studiul Ficatului (în 2010) și Asociația
Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice împreună cu Colegiul American de
Gastroenterologie și cu Asociația Americană de Gastroenterologie (în 2012) au
publicat ghiduri practice bazate pe dovezi științifice pentru diagnoza și
managementul FGNA. Ambele ghiduri încurajează schimbări în stilul de viață.
Scăderea în greutate cu 3%-4% ameliorează steatoza, iar cu 10% poate ameliora
necroinflamația. Aceasta se obține cu ajutorul unei diete hipocalorice și exercițiilor.
Medicamentele anti-obezitate nu sunt recomandate la moment. Chirurgia bariatrică
este o opțiune în controlul obezității la unii pacienți specifici, însă nu e o
recomandare stabilită în tratamentul SHNA. Atunci când SHNA e confirmată prin
biopsie, Vitamina E e considerată ca terapie de prima linie, dar nu se recomandă
pacienților cu diabet sau ciroză. Tot în SHNA confirmat prin biopsie se poate utiliza
Pioglitazona, însă nu e precizată siguranța ei pe termen lung. Metformina, acidul
ursodeoxicolic și acizii grași Omega-3 nu se recomandă, totuși în Protocolul clinic
standardizat din Republica Moldova[15] aceste abordări la momentul actual persistă
(Figura 7). Statinele sunt eficiente în tratarea dislipidemiei, dar nu sunt recomandate
în SHNA specific.

 Transplantul de ficat. Pacienților cu ciroză ca complicație FGNA li se recomandă

să ia în considerare transplantul. Comorbiditățile avansate (ex.: obezitatea morbidă,
complicații severe ale diabetului, bolile cardiace) și frica de complicații
intraoperative și post-transplant pot exclude candidatura acestor pacienți pentru
transplant. Sunt necesare o evaluare pre-transplant minuțioasă și, posibil, un control
mai strict al greutății și metabolismului. În urma transplantului, majoritatea
pacienților vor suferi de sindrom metabolic persistent cu implicații pe termen lung.
Mai mult, e posibilă recurența FGNA în pacienții cu ficatul deja transplatat, inclusiv
progresia rapidă a FGNA la steatohepatită și ciroză.
 Fig. 7: Tratamentul FGNA conform Protocolului clinic standardizat pentru medicii de familie
„Ficatul gras non-alcoolic la adult”, Republica Moldova, 2014.

VI. Prevenția și sreeningul FGNA (Protocolul clinic standardizat RM). [15]

Pentru a stabili indicații profilactice pentru FGNA, trebuie mai întâi delimitate grupurile de
risc. Conform Protocolului clinic standardizat pentru medicii de familie „Ficatul gras non-
alcoolic la adult”, aceste grupuri de risc sunt:
 Persoanele obeze.
 Bolnavii cu diabet zaharat tip 2.
 Persoanele cu dislipidemie.
 Persoanele, ce corespund criteriilor sindromului metabolic (hiperglicemie, valori
crescute ale TA, valori crescute ale trigliceridelor, valori scăzute ale HDL, prezență a
obezității abdominale).
 Persoanele care administrează medicamente, ce pot induce dezvoltarea steatozei
hepatice.
Astfel, ca profilaxie primară, este indicată în primul rând promovarea modului sănătos de
viață, după cum urmează:
1. Consilierea privind modul sănătos de viaţă:
 menţinerea masei corporale optime (IMC 18,5 – 25 kg/m2);
 combaterea tabagismului;
 alimentaţia sănătoasă:
 consumul unei varietăţi cît mai mari de alimente bogate în fibre vegetale, în
special fructe, legume, peşte şi cereale, produse lactate;
 reducerea consumului de grăsimi de origine animală, grăsimi hidrogenate și
parţial hidrogenate, alimente cu valoare energetică și încărcătură glicemică
mare, bucate prăjite.
 practicarea exerciţiilor fizice zilnic, nu mai puţin de 30 de minute.
 2. Consilierea privind limitarea consumului de alcool: pentru bărbaţi ≤30 ml/zi, pentru
femei ≤20 ml/zi (recalculat la etanol pur); 10 g de alcool pur se echivalează cu 330 ml de
bere / 150 ml de vin / 40 ml de tărie.
Profilaxia secundară:
1. Examinarea pacienţilor cu afecţiuni hepatice în scopul depistării FGNA.
2. Măsuri pentru diminuarea progresiei sau suprimarea maladiei la pacienţii cu FGNA:
 sistarea consumului de alcool și fumatului;
 evitarea folosirii medicamentelor hepatatotoxice (fără prescripţia medicului);
 menţinerea masei corporale optimale (IMC 18,5 – 25 kg/m2);
 evitarea sedentarismului, efort fizic dozat.
3. Tratamentul maladiilor asociate (diabet zaharat, obezitate, dislipidemie, maladii hepatice
cronice asociate, etc).
Screeningul acestei tulburări este complicat deoarece metodele de diagnostic non-invazive
nu sunt de o precizie conclusivă. Cu toate astea, se realizează examenul clinic și paraclinic:
nivelul ALAT, ASAT şi ecografia organelor abdominale: persoanelor din grupul de risc – 1
dată în an; persoanelor care administrează medicamente, ce pot induce dezvoltarea steatozei
hepatice – după indicaţii. Conform Protocolului, toţi bolnavii cu suspecţie la patologie
hepatică trebuie supuşi screening-ului activ pentru etiologia alcoolică a afecţiunii hepatice.
Se va utiliza chestionarul CAGE.
Persoanele cu FGNA prezintă de asemenea un risc înalt pentru boli cardiovasculare, din care
cauză e recomandat screeningul sistemului cardiovascular.

Concluzii.

FGNA, acumularea grăsimilor ectopice în ficat cu posibila progresie la SHNA și ciroză, este o
afecțiune relativ comună și asociată cu obezitatea și insulino-rezistența. Subiecții cu FGNA
prezintă un risc sporit de a dezvolta Diabetul Zaharat de Tip 2 fiindcă acumularea intrahepatică
de lipide împiedică activ metabolismul hepatic de glucoză. Mai mult, subiecții cu FGNA se află
sub risc sporit de boli cardiovasculare, din care cauză trebuie să primească indicații cu privire la
stilul de viață. Singura metodă sigură de diagnostic FGNA și, mai important, de SHNA, este
biopsia ficatului, din care cauză trebuie luată în considerație la pacienții din grupurile de risc.
Deși există unele studii cu privire la ameliorarea transaminazelor din ser la pacienții cu FGNA și
a histologiei, sunt necesare studii adăugătoare cu privire la riscuri, beneficii și costuri asociate.
Referințe.
1. S. Maev, V.-T. Dumbrava, I. Lupaşco: „Particularitățile de evoluție a steatozei hepatice,
caz clinic”. Analele Ştiinţifice ale USMF „N. Testemiţanu”, nr. 3(9), 2008.
2. N. Anderson, J. Borlak: „Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets in Steatosis
and Steatohepatitis”. Pharmacological Reviews, 60, 2008.
3. D. LaBrecque, Z. Abbas, F. Anania ș.a.: „Nonalcoholic Fatty Liver Disease and
Nonalcoholic Steatohepatitis”. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines,
2012.
4. V.-T. Dumbrava, I. Lupașco, G. Harea ș.a.: „Ficatul gras non-alcoolic la adult Protocol
clinic naţional PCN – 206” Aprobat prin ordinul Ministerului Sănătăţii al Republicii
Moldova nr.288 din 01.04.2014.
5. J.-M. Schwarz, P. Linfoot, D. Dare, ș.a.: „Hepatic de novo lipogenesis in
normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, lowcarbohydrate
and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets”. The American Journal of Clinical
Nutrition, vol.77, nr.1, 2003.
6. K.L. Donnelly, C.I.Smith, S.J.Schwarzenberg, ș.a.: „Sources of fatty acids stored in liver
and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.” The
Journal of Clinical Investiation, vol.5, nr.115, 2005.
7. R.J.Tolwani, D.A.Hamm, L.Tian, ș.a.: „Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase
deficiency in gene-targeted mice.” PLoS Genetics, vol.2, nr.1, 2005.
8. S.D.Grosse, M.J.Khoury, C.L.Greene, ș.a.: „The epidemiology of medium chain acyl-coa
dehydrogenase deficiency: an update.” Genetics in Medicine, 8, 2006.
9. Y.L.Zhang, A.Hernandez-Ono, P.Siri, ș.a.: „Aberrant hepatic expression of PPARγ2
stimulates hepatic lipogenesis in a mouse model of obesity, insulin resistance,
dyslipidemia, and hepatic steatosis”. The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, nr.
49, 2006.
10. C.P.Day, O.F.James: „Steatohepatitis: a tale of two “hits”?” Gastroenterology Journal,
vol.114, 1998
11. E. Caceaune, S. Carniciu, D. Lixandru ș.a.: „Relația leptinei cu steatoza hepatică non-
alcoolică”. Revista Medicală Română, vol.60, nr.4, 2013.
12. Z.M. Younossi: „Non-alcoholic fatty liver disease – A global public health perspective”.
Journal of Hepatology, vol. 70, 2018.
13. C. Fierbințeanu-Bratievici: „Rolul biopsiei hepatice în ficatul gras nonalcoolic”. Revista
Medicală Română, vol.67, supl.1, 2020.
14. Cleveland Clinic Center for Continuig Education. E. Carey, A.Wieckowska, W.D.Carey:
„Nonalcoholic Fatty Liver Disease”, 2013. https://www.clevelandclinicmeded.com/
Accesat la 20 dec 2020.
15. Protocolului clinic standardizat pentru medicii de familie „Ficatul gras non-alcoolic la
adult”. Aprobat prin ordinul Ministerului Sănătăţii nr. 274 din 31.03.2014.