CONTROLUL DE

LABORATOR AL TERAPIEI
ANTICOAGULANTE
 CONTROLUL DE LABORATOR AL
TERAPIEI ANTICOAGULANTE
• Tratamentul cu anticoagulante al stărilor
tromboembolice are anumite particularităţi:
• Această terapeutică poate fi aplicată doar
sub control strict de laborator.
• Există două medicaţii anticoagulante bine distincte:
heparina şi anti-vitamine K;
• Indicaţiile, modul de acţiune, efectul terapeutic şi
modul de supraveghere prin controale de laborator
sînt diferite.
 CONTROLUL DE LABORATOR AL
TERAPIEI ANTICOAGULANTE
• Rolul laboratorului în urmărirea bolnavului prin probe
biologice este hotărîtor.
• În prezent au fost elaborate un şir de metode noi de
examinare a hemostazei cu scopul depistării
dereglărilor parvenite la diferite etape.
• Însă explorarea disfăşurată a sistemului de
hemostaza este dificilă şi neraţională. De aceea
examinarea bolnavului trebuie subordonată unui
anumit scop concret.
 TERAPIA ANTICOAGULANTĂ

• Antiagregantele trombocitare - aspirina şi analogii

ei (cardiomagnil, trombo-ACC, Terapin), Ticlopidina,
ticlid, plavix, Dipiridamol, Curantyl.
• Grupul heparinei - heparina nefracţionată şi
heparinele fracţionate cu masa moleculară
mică(Enoxiparina, Fraxiparin, Clexan, etc.) ,
hirudina
• Antagoniştii vit. K - anticoagulante indirecte
(dicumarine, acenocumarol (Syncumar, Ungaria),
Fenindiona (fenilina), Warfarina.
 Controlul terapiei cu antiagregante
trombocitare

Metode de cercetare Mecanismul de acţiune a preparatelor

Agregarea trombocitelor Înhibarea predominantă a agregării

mediată de adrenalină
la agregometru
Agregarea trombocitelor
mediată de ADP la
agregometru
sub acţiunea aspirinei şi a
analogilor ei (cardiomagnil, trombo-
ACC)
Înhibarea predominantă a agregării
sub acţiunea inhibitorilor
receptorilor GP IIb-IIIa (preparatele
ticlopidina, ticlid, plavix)
antogoniştii receptorilor ADP.

Notă: criteriul de apreciere a eficienţei terapiei antiagregante –

reducerea indicilor agregatogramei (procentului de agregare)
de 2-4 ori faţă de indicii iniţiali.
 Controlul medicaţiei cu
antiagregante
• Se conideră, că medicaţia cu antiagregante
trombocitare nu necesită un control de laborator cu
excepţia cazurilor de rezistenţă la aspirină.
• În ultimii ani s-a constatat că aproximativ 30-40%
persoane din populaţie manifestă o rezistenţă sporită la
medicaţia cu aspirină, cauzată de persistenţa izoformei
ciclooxigenazei COX-2.
• Rezistenţa la aspirină, precum şi polimorfismul
subunităţii IIIa a receptorilor GP IIb/IIIa ale trombocitelor
la purtătorii alelei PIA2 (Leu 33Pro), întîlnit în 15-18%
cazuri, confirmă oportunitatea determinării activităţii
trombocitelor pe parcursul terapiei antiagregante.
 Controlul terapiei cu
antiagregante
Se foloseşte metoda de apreciere a activării
intravasculare a trombocitelor, metodă care se bazează
pe determinarea numărului de agregate trombocitare în
sânge.

Această metodă poate fi folosită pentru:

-determinarea indicaţiilor la prescrierea terapiei
antiagregante;
-alegerea combinaţiei de preparate antiagregante şi a
dozelor optimale;
-urmărirea eficienţei terapiei antiagregante.
 HEPARINA
• Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de
McLean în 1916.
• Ce sunt heparinele?
• Amestecuri de lanţuri mucopolizaharidice cu masa
moleculară diferită, avînd efect anticoagulant
• Cum acţionează heparinele?
• In 1939 Brinkhous a arătat că pentru a acţiona, heparina
are nevoie de un cofactor plasmatic.
• In 1968 Abildgaard a denumit acest cofactor plasmatic
antitrombina (AT-III)
• Complexul heparina-antitrombina (AT-III) posedă
afinitate faţă de trombină (FIla) şi factorul Xa.
Mecanismul de acţiune al heparinei
• Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major este
potentarea activitatii AT III crescandu-i afinitatea pentru proteinele
enzimatice cu functie de serin-esteraze, care intervin in coagulare :
trombina, F X a, factorii XIIa, XI a, VII a, plasmina, kalikreina.
 F X a si FIIa sunt foarte sensibili, fiind inactivati in  prezenta
urmelor de heparină.
• Acțiunea endotelială : este o actiune complexa, de refacere a
suprafetei endoteliale electronegative prin eliberarea factorului de
crestere derivat din celulele endoteliale.
•  Acțiunea plachetară: previne agregarea trombocitara indusa de
trombina, previne adeziunea acestora la locurile cu leziuni vasculare.
•  Alte proprietăți: inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si a
generării de radicali liberi, ameliorarea activitatii fagocitare a
monocitelor, ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de
fibrina și prevenirea vasospasmului indus de trombină.
 Heparinele cu masa moleculara mica
(HMMM)
• Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native,
clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor procedee
fizice, chimice sau biologice.
• Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o
masă moleculara de 3-6 kD, față de masa
moleculară a produsului initial care este de 15 -20
kD.
• Crearea si dezvoltarea heparinelor cu masa
moleculara mică (HMMM) s-a bazat pe ideea de a
favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa,
de a mări eficacitatea antitrombotică și de a reduce
riscul hemoragic.
 Activitatea farmacologica a heparinei
nefractionate si a HMMM
• Efectul hemoragic al HNF este atribuit inhibiţiei
FIIa.
• HMMM este constituită dintr-un număr mare de
lanţuri scurte de heparină care pot inhiba doar
FXa, dar nu şi FIIa.
• Această selectivitate pentru FXa este asociată cu
un efect mai bun antitrombotic şi efect redus
hemoragic.
 Mecanismul de actiune al heparinelor cu masa
moleculara mica (HMMM)

Moleculele de heparină mai întâi formează un complex cu antitrombina printr-o

secvenţă specifică pentazaharidică.Ulterior, acest complex se leagă cu FXa sau
trombina (FIla), astfel inhibând activitatea lor coagulantă.
 Activitatea farmacologică a heparinei
nefracționate și a HGMM

Heparinele nefracționate inhibă în Heparinele fracționate - HGMM inactivează

aceeiași măsură FXa și trombina mai puternic FXa decât trombina (FIla),
(FIla), astfel pot produce efecte deacea ele cresc efectul antitrombotic și
hemoragice reduc efectul hemoragic
Bemiparina exercita efect inhibitor asupra
FXa de 8 ori mai puternic comparativ cu FIIa.
Bemiparina are masă moleculară
medie foarte mică ceea ce serveşte
premisă pentru selectivitatea înaltă
fată de Factorul Xa
 Monitorizarea tratamentului cu Heparina
•             Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza
prin determinarea TTPA ( timpul de tromboplastina
partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a
trombinei si f.Xa si IXa.
•     Limitele terapeutice ale TTPA in tratamentul cu
heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea
de referinta a laboratorului (35-53 s).   Acesta corespunde
unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.
•       La un TTPA de peste 70 s riscul hemoragic creste,
pentru a deveni apreciabil peste 90 s.
    
 Controlul terapiei cu heparine
nefracţionate
Metodele de bază Valorile optimale

TTPA – timpul de Valorile TTPA vor fi menţinute între

tromboplastină parţial activat anumite limite în dependenţă de
metoda de administrare a heparinei.

Complexele fibrin-monomerice Norma până la 50 mg/l

solubile – testul cu orto-
fenantrolină

Metode suplimentare

Numărul de trombocite Menţinerea în limitele normale

Antitrombina III (AT-III) Mai mult de 80%

 Controlul administrării HNF în perfuzie i/v

TTPA alungit faţă de 80 UI/kg în bolus,apoi 18 UI/kg/oră

valorile normale

TTPA <1,2 80 UI/kg în bolus, apoi de mărit viteza perfuziei

cu 4 UI/kg/oră

de 1,2 –1,5 ori 40 UI/kg în bolus, apoi de mărit viteza perfuziei

cu 2 UI/kg/oră

De 1,5 - 2,3 ori Fără modificări

De 2, 3- 3,0 ori De micșorat viteza perfuziei cu 2 UI/kg/oră

TTPA >3,0 De stopat infuzia pe 1 oră, apoi de continuat,
micşorând viteza perfuzici cu 3 UI/kg/oră
 EFECTE SECUNDARE

• 1. Hemoragia
• Este cea mai frecventă complicație.
•   Riscul hemoragic depinde de trei variabile:
-  Doza zilnică de heparină;
-  Răspunsul individual al pacientului;
- Factorii proprii bolnavului (varsta peste 65 ani,
antecedente hemoragice, operatii recente,
traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatică sau
renală).
Când hemoragiile persistă se injectează protamina
sulfat, care va neutraliza heparina instantaneu (1
mg protamina neutralizează 100 U heparina ).
 EFECTE SECUNDARE

• 2. Trombocitopenia
•     Este o complicatie mai rară, dar de temut. Se descriu
două forme:
• -   o formă precoce , cea mai frecventă , care se produce
in ziua a treia de la initierea tratamentului;
• -  o formă tardivă , care survine in ziua 7-14; se poate
complica cu tromboze arteriale și venoase.
•          Trombocitopenia indusă de heparina (TIH) este
produsă de anticorpi specifici pentru complexele de
heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).
•          S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanți TIH
cu situs prezent in complexele P4- heparină.         
 Caracteristica trombocitopeniilor
heparin- induse (THI)
Clasifi- Timpul apariţiei Gradul de Măsurile de Controlul de
carea de la instituirea exprimare a înlăturare laborator
THI terapiei procesului
patologic

THI-1 Primele 3-4 zile Trombocitopenie Nu necesită Dinamica

moderată sistarea numărului de
tratamentului trombocite
cu heparina

THI-2 7-14 zile Trombocitopenie Sistarea Dinamica

pronunţată în imediată a numărului de
urmă apariţiei tratamentului trombocite la
anticorpilor cu heparină 6-7 şi 10-14
antiheparinici zile
 Alte complicatii :
• ·  Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;
• ·  Reacție anafilactică cu posibil risc letal este rară;
• ·  Osteoporoza;
• ·  Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu
hiperkaliemie;
• ·  Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;
• ·  Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la
4-8 saptamani de la intreruperea tratamentului;
• ·  Alopecie- după tratamentele de lungă durată;
• Scăderea concentrației de AT III care la cei cu deficit
ereditar, poate agrava riscul tromboembolic.
 ANTAGONISTII VITAMINEI
K
•           Vitamina K este o vitamina liposolubila absorbita
in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a
unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti
de vitamina K ( F II, F IX, F VII, F X ). Vitamina K este
implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai
coagularii - proteina C si proteina S.
•            Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei
acestor proteine favorizand gama-carboxilarea acidului
glutamic situat pe extremitatea N-terminală a lanturilor
polipeptidice ale acestor proteine.
Terapia cu anticoagulante indirecte se foloseşte din
anii 50 al secolului XX.
Aceste preparate ocupă pe membrana hepatocitului locusul
vitaminei K, îl blochează, micşorînd carboxilarea factorilor
vitaminei K-dependente (II, X, IX, VII, proteinelor C, S şi Z).
Astfel sînt puse în circulaţie moleculele PIVKA-(proteins
induced by vitamin K antagonists), CARE ÎN MOD NORMAL ÎN
PLASMĂ NU EXISTĂ.
Aceste proteine sînt sintetizate în ficat dar sînt afuncţionale.
Ele nu sunt active (nu pot interacţiona cu ionii de calciu).
Pentru monitorizarea lor se foloseşte timpul protrombinic cu
aprecierea obligatorie a INR.
 Preparate anticoagulante
indirecte
• Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu
structura cumarinică si indandionică, care difera prin dozele
active, timpul de instalare si durata efectului:
• 1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom,
Trombostop):
•    - este un derivat al ac.4-hidroxicumarinic cu potență mare;
•    - efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea
primei doze, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea
tratamentului;
•   - timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;
•   - dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize )  primele doua
zile, apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea
protrombinica ;
•   - tratamentul trebuie individualizat.
 Preparate anticoagulante
indirecte
•      2. Biscumacetatul de etil  ( Tromexan , Pelentan );
•   - este un derivat de cumarina cu actiune relativ
rapida si de durata relativ scurta ; se instaleaza in 18-
24 ore si se mentine 36-48 ore.
•   - timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;
•  - dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-
0,6 g/zi in a doua zi, apoi 0,3-0,45 g/zi.
 Preparate anticoagulante
indirecte
•  3. Warfarina ( Warfarin,  Coumadin,
Panwarfin):
•    - este un derivat de cumarină cu efect lent si de
lungă durată, se instalează in 37-60 ore și se
mentine 5-7 zile;
•   - timp de injumatatire mediu este de 37 ore;
•   - dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in
primele zile, apoi intretinere cu 2-15 mg/zi.
Preparate anticoagulante
indirecte
•      4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom,
Liquamar, Marcumar):
•  - derivat de cumarină cu proprietati asemanatoare
warfarinei, are efect lent si prelungit, se instaleaza
in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;
• -  timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;
• -  se recomandă in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-
12 mg in a doua zi , apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi.
Preparate anticoagulante
indirecte
•     5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):
•  -este un derivat indandionic cu actiune
anticoagulanta foarte durabila (scaderea timpului
de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea
tratamentului), corespunzator unui timp de
injumatatire de 2-3 saptamani;
•    - se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua
10-15 mg, apoi 2,5-5 mg/zi.
   Indicatiile tratamentului cu AVK

• tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a

membrelor si a tromboemboliei pulmonare (INR intre 2
-3);
• profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice
in infarctul miocardic acut;
• profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile
reumatismale mitrale;
• profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in
cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic
sechelar (cu anevrism);
• tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare
primitive;
• profilaxia primara a tromboflebitei profunde a
membrelor la pacientii cu risc crescut;
• profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii
cu vicii cardiace.
 Contraindicațiile tratamentului cu AVK:

• 1. Absolute:  - HTA severa;

     - ulcer gastroduodenal;
     - accident vascular cerebral
     - hematom disecant de aorta;
     - pericardita,
    - anomalii ale hemostazei.
• 2. Relative:   - varsta, context psihologic si
socioeconomic, sarcina.
 Interferente medicamentoase
   Atentie la regimurile alimentare bogate in
vitamina K (spanac, varza, oua), regimuri care
modifica absorbtia, metabolismul, sau
catabolismul vitaminei K in infectiile intestinale,
afectiuni hepatice, stări febrile.
        Medicamente care inhiba efectul AVK
•impiedicarea absorbtiei
intestinale: coestiramina;
•cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina,
carbamazepina, etilism cronic fara insuficienta
hepatica;
•mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.
 Medicamente care cresc efectul AVK
•      inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona,
sulfinpirazona, disulfiram,    metronidazol, biseptol,
cimetidina, amiodarona;
•     cresterea efectului anticoagulant fara afectarea
concentratiei plasmatice: cefalosporine de generatia a
II-a si a III-a, clofibrat, heparina;
•     mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii
anabolizanti, testosteronul, Ketoconazol, fluconazol,
isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina,
vitamina E.
Medicamente care potenteaza AVK prin
efecte antiplachetare

•  Aspirinasi celelalte AINS,

ticlopidina, beta-lactaminele
(moxalactam, carbenicilina).
 Controlul de laborator al eficienţei
terapiei cu anticoagulante indirecte

Principala metodă de control a acestei terapii este

testul protrombinic- TP.
Se cunosc următoarele variante de exprimare a
rezultatelor testului protrombinic:
1. Timpul protrombinic (TP) în secunde al bolnavului.
2. Indicele protrombinic (IP) - raportul între timpul
coagulării plasmei normale a donatorilor şi timpul
coagulării plasmei pacientului în procente.Valori normale:
90% - 105 % (IP).
În practica de laborator clinic exprimarea rezultatelor
în IP trebuie abandonată.
 Controlul de laborator al eficienţei terapiei cu
anticoagulante indirecte

3. Raportul protrombinic (RP) - alt indice care poate fi

folosit pentru controlul terapiei cu antivitamine K. În
normă RP constituie 0,90 – 1,2.
4. Raportul Internaţional Normalizat (INR – abreviatură
engleză) reprezintă o altă modalitate de apreciere a
rezultatelor TP recomandat de OMS.
Valori normale: 0,90 – 1,4.
Pentru diferite tromboplastine ISI variază între 0,94 – 2,8.
S-a constatat că folosirea tromboplastinelor cu ISI <1,5
asigură o coincidenţă bună a rezultatelor analizelor
efectuate în diferite laboratoare.
 International Normalized Ratio (INR).
•  Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in
practică variază marcat in funcție de țesutul de
origine si de metoda de preparare.
• Din acest motiv determinarea TP cu două
tromboplastine cu sensibilitate diferită poate da
rezultate diferite. 
• De aici a apărut si necesitatea standardizarii TP in
functie de tromboplastina utilizată.
• Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS
in 1982 si a fost denumit International
Normalized Ratio (INR).
 Controlul de laborator al eficienţei terapiei cu
anticoagulante indirecte
• Scopul principal al INR - optimizarea terapiei cu
anticoagulante orale.
• INR, în compariţie cu IP, permite de a ajusta mai precis
dozele de anticoagulante și de a micşora riscul
hemoragiilor legate de supradozarea acestora.
• Unul din criteriile de bază ale OMS de apreciere al
activităţii laboratorului coagulologic se formulează
astfel: “Se eliberează rezultatele testului protrombinic
pentru pacienţii supuşi medicaţiei cu anticoagulante în
valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) ?”
• Astfel, INR prezintă un indice de laborator extrem de
important pentru controlul terapiei antitrombotice.
 Schema orientativă de monitoring a
terapiei cu anticoagulante indirecte

Metodele de bază Valorile optimale

Testul protrombinic – INR 2,0-3,5

INR

Metodele suplimentare
TTPA Alungirea moderată

Nivelul proteinelor C şi RN 0,55-0,75 (norma >0,8)

S, raportul normalizat
(RN)
 Frecvenţa măsurărilor INR la administrarea
îndelungată a Warfarinei

Etapa Dozarea INR

La alegerea dozei în În fiecare zi

prima săptămînă

După stabilizarea INR în 1 dată pe săptămînă

prima lună

Ulterior, începând cu 1 dată pe lună

luna a doua
 Algoritmul dozării Warfarinei la
administrarea îndelungată
Testul Corecţia dozei de Doza de Warfarină în 24 ore, mg
protrombinic Warfarină*
2,5 5,0 7,5 10,0 12,5
(INR)
Doza în 24 ore corectată, mg

1,0-2,0 Majorarea 2 zile 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0

2,0-3,0 Nu se va modifica - - - - -
3,0-6,0 De micşorat 2 zile 1,25 2,5 5,0 7,5 10,0
6,0-10,0** De micşorat 2 zile 0 1,25 2,5 5,0 7,5
10,0-18,0** De micşorat 2 zile 0 0 0 0 2,5
>18,0** Sistarea administrării Warfarinei şi internarea în spital

Notă: *-testul protrombininic (INR) se va repeta 2 zile la rînd după majorarea

saumicşorarea dozei de Warfarină. După aceea de trecut la un nivel mai mare (sau mai
mic) de dozare a preparatului. **- se va administra vitamina K (2,5-5,0 mg).
Controlul de laborator al eficienţei terapiei
cu anticoagulante indirecte

• Testul protrombinic permite de a

determina activitatea a trei din cei 4 factori
de coagulare K vitaminodependenţi – f.VII,
X şi II, iar activitatea f.IX nu se
înregistrează prin testul protrombinic.
• În unele cazuri clinice depresia f.IX devine
mai semnificativă în comparaţie cu
micşorarea nivelului celorlalţi factori K-
vitaminodependenţi.
•
 Controlul de laborator al eficienţei terapiei cu
anticoagulante indirecte

•Depresia anomală a f.IX poate fi cauzată de

mutaţiile genetice. De aceea este necesar de a
determina periodic TTPA, care se va alungi, dar nu
mai mult de 2 ori.
• Cu scopul monitorizării trombinemiei la aplicarea
medicaţiei cu ACI se foloseşte testul cu orto-
fenantrolină care permite de a efectua dozarea
CFMS în plasma sanguină. În acest scop pot fi
folosiţi şi alţi marcheri ai trombinemiei şi activării
fibrinolizei, în primul rând dozarea nivelului D-
dimerilor.
 GENOTIPAREA CYP2C9
(ANTICOAGULANTE ORALE)
• Informatii generale
• CYP2C9 constituie una din izoenzimele principale
ale citocromului P450 cu rol in metabolismul
medicamentelor.
• Astfel, CYP2C9 este responsabila de metabolizarea
a 5% din medicamentele prescrise, cele mai
importante fiind glipizida, fenitoina si derivatii
cumarinici.
GENOTIPAREA CYP2C9
(ANTICOAGULANTE ORALE)
• Gena care codifica enzima CYP2C9 este
localizata, impreuna cu alte gene CYP2C, pe
bratul scurt al cromozomului 10 (10q24).
• Analiza polimorfismului genetic CYP2C9 poate
fi utilizata pentru identificarea variantelor
enzimatice cu activitate alterata care
afecteaza metabolismul medicamentelor si
care se asociaza in cursul tratamentului cu un
risc crescut de reactii adverse.
 GENOTIPAREA CYP2C9
(ANTICOAGULANTE ORALE)
• Anumite alele ale genelor CYP2C9 si VKORC1 (subunitatea C1 a
epoxid-reductazei vitaminei K –tinta tratamentului
anticoagulant) explica 30-50% din variatiile inter-individuale ale
sensibilitatii la warfarina; din acest motiv testarea
polimorfismului acestor gene contribuie la o conducere mai
adecvata a tratamentului cu anticoagulante orale.
• Warfarina este administrata sub forma unui amestec racemic de
enantiomeri R si S.
• S-warfarina este raspunzatoare de ~80% din activitatea
anticoagulanta a acestui preparat si este metabolizata hepatic
printr-un proces de hidroxilare in care este implicata enzima
CYP2C9.
GENOTIPAREA CYP2C9
(ANTICOAGULANTE ORALE)
• Au fost descrise 2 alele care au la baza mutatii punctiforme
ale genei CYP2C9:
• - CYP2C9*2, responsabila de substitutia argininei cu cisteina
la nivelul aminoacidului 144,
• - CYP2C9*3 are drept consecinta substitutia izoleucinei cu
leucina in pozitia 359.
• Ambele alele sunt  asociate cu perturbarea moderata
(CYP2C9*2 reduce cu 30% metabolismul warfarinei) sau
severa (CYP2C9*3 reduce cu 80% metabolismul warfarinei)
a hidroxilarii S-warfarinei, iar pacientii purtatori ai acestor
variante enzimatice, care metabolizeaza lent warfarina, au
risc crescut de complicatii hemoragice majore la initierea
terapiei anticoagulante.
GENOTIPAREA CYP2C9
(ANTICOAGULANTE ORALE)
• Testarea genetică este recomandata la
pacientii cu risc crescut de sangerare si
pentru elucidarea cauzei unui raspuns
terapeutic neobisnuit: necesitatea unor
doze de intretinere foarte mici sau
persistenta unor valori INR mari la doze
standard de anticoagulant.
 Reactii adverse
• 1. Hemoragiile – sunt complicatiile cele mai frecvente.
Sangerarile sunt frecvente la cei care folosesc asociat
aspirina, au peste 65 de ani, disfunctii hepatice sau
renale sau au anemie in momentul inceperii
tratamentului.
• 2. Necroza cutanata – este cea mai importanta reactie
adversa nonhemoragica. Ea poate aparea intre ziua a 3-8
de la inceputul tratamentului si se datoreste trombozei
extensive a venelor si capilarelor subcutanate.
• 3. Efecte teratogene – administrarea AO in primele 3
luni de sarcina determina la 20-25% dintre feti malformatii
congenitale complexe cunoscute sub numele de
“sindromul embriopatiei warfarinice” (anomalii faciale,
atrofie optica, anomalii digitale, calcificari ale epifizelor
osoase si retard psihomotor).
 Monitoringul terapiei cu anticoagulante

Cu cu cu Cu plasma proaspăt
anticoagulatnte Cu antiagrigante
inderecte Heparine fibrinolitice congelată

Testul protrombinic TTPA – timpul de Test - Antitrombina III

Plasminogen
(cu aprecierea INR (MNO) tromboplastină ortofenantrolinic АDP
Folosind (complexe
tromboplastina parţial activate (cu substrat (cu substrat
fibrinmonomere (la agregometru) cromogen
standartizată după ISI, cromogen)
(АПТВ) solubile) РФМК
(МИЧ)

Testul Antitrombina III Parus - test

protrombinic Adrenalina
Heparin - test cu substrat
(dereglări în sistemul
Fibrinogen
Proteinei С - scining)
În sîngele capilar cromogen
(la agregometru)
Cunoasterea lumii