Sclerodermia sistemică

EUSTAR center 100

2
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
3
 Bolile de ţesut conjunctiv (BŢC)

Dermatomiozită BŢC: grup de boli care au

în comun caracteristici
/ polimiozită
etiopatogenice, serologice
Lupus eritematos şi clinice
sistemic Sclerodermie
Colagenoza sistemică • Mecanism autoimun
nediferenţiată • Anticorpi antinucleari
• Afectare articulară,
Boala mixtă de cutanată, sistemică
ţesut conjunctiv Sdr. Sjögren
• Afectare viscerală
• Fen. Raynaud

Adaptat după JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.
EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.
Sclerodermia sistemică (ScS): definiţie

= Boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin

• fibroza tegumentului şi a unor viscere (pulmon,
cord, tub digestiv)
• modificări vasculare obliterative
• anomalii imunologice umorale şi celulare

5
ScS: epidemiologie

• SUA 276 cazuri/milion populaţie adultă

• Europa 8-15 cazuri/milion populaţie adultă
(probabil subestimată datorită ignorării cazurilor cu
afectare uşoară)
• Incidenţă anuală: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaţie
adultă

• Raport F:B 5:1

6
Etiopatogeneză

• Etiologie necunoscută
• Factori de mediu care acţionează pe un teren genetic predispus
(boală poligenică)
• Patogeneza: 3 aspecte principale
– Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70 (anti-
topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III ş.a.
– Modificări vasculare: capilare şi arteriolare, cu proliferare intimală
ducând la îngustarea lumenului până la obliterare completă;
transfomarea miocitelor tunicii medii în miofibroblaşti;
neovasculogeneză ineficientă
– Fibroză tisulară prin hiperproducţie a matrice extracelulară de către
fibroblaşti

7
Schemă patogenetică a ScS
Susceptibilitate Factori externi
genetică
Activare limfocitară

Sinteză excesivă Lezarea microvascularizaţiei şi/sau

de colagen/matrice extracelulară activare endotelială

Activarea şi
proliferarea fibroblaştilor
8
Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizată – afecţiune dermatologică

•  Morfea (sclerodermia în plăci): una sau mai multe arii

circumscrise de piele scleroasă.

• Sclerodermia liniară (în benzi): una sau mai multe benzi de

fibroză d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut în
copilărie cu deficit de creştere a regiunii afectate
– En coup de sabre: de regulă în copilărie, la nivelul scalpului sau
feţei

9
Morfea

10
11
 Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemică

•  subsetul cu afectare cutanată limitată – include sdr CREST

• (Calcinoză, Raynaud, afect. Esofagiană, Sclerodactilie,
Telangiectazii)
• subsetul cu afectare cutanată difuză
• Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestările
viscerale ale ScS
• Sindroame overlap: ScS + elemente de miozită, sdr Sjogren,
PR, LES
12
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
13
Aspecte clinice în ScS (1): tablou polimorf

• Afectare cutanată cu impact psihologic şi

funcţional important
• Afectare vasculară periferică:
– fenomen Raynaud
– leziuni ischemice ale degetelor
• Afectare musculo-articulară
 Aspecte clinice în ScS (2)

Afectarea organelor interne:

• Tub digestiv: afectare esofagiană în >90%
cazuri cu alterarea calităţii vieţii
• Afectare viscerală cu risc vital
– pulmonară: PIDF, HTAP
– cardiacă
– renală
SSc – so heterogeneous!
1. Manifestări cutanate

• Îngroşarea tegumentului – dinspre distal spre proximal

(centripet) cu reducerea pliului cutanat
– Pielea devine aderentă, aspect care se păstrează şi în stadii
evolutive tardive când îngroşarea lasă loc atrofiei
• Sclerodactilie
• Scleroză cutanată proximal de MCF
• Microstomie, ştergerea ridurilor periorbitale
– Hiperpigmentare difuză ± hipopigmentare (sare şi piper)
– Calcinoză cutanată
– Telangiectazii – faţă şi mâini
– Ulceraţii ischemice la nivelul degetelor

18
Importanţa manifestărilor cutanate

• Fibroza dermică se corelează cu cea viscerală

• O rată crescută de progresie a fibrozie dermice semnalează
cazurile care pot evolua rapid către:
– Fibroză interstiţială pulmonară severă
– Afectare interstiţială miocardică
– Criză renală sclerodermică

• Toate acestea au risc vital

• Evaluarea afectării cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

19
Scorul cutanat Rodnan

Îngroşarea pielii:
0 = deloc
1 = uşoară
2 = medie
3 = severă

20
2. Manifestări vasculare

• Fenomen Raynaud
• Ulceraţii ischemice
– cicatrici ale pulpei degetelor (muşcătura de şobolan)
– Gangrenă/necroză digitală
• Acroosteoliză
• Telangiectazii
• Modificări capilaroscopice specifice ScS

21
Echipament pentru capilaroscopia de pat unghial

Monitor

Sursă
lumină

stereomicroscop +cameră
Olympus
Videocapillaroscopy
•Capilaroscopie normală
•AAN –
fen Raynaud primar
• Fen Raynaud
• AAN++, Ac anti-Scl70 +++

Pre-SSc
 • Fen. Raynaud
• Puffy fingers
• Artralgii
• VSH 60 mm/1h
• CK 1500 UI/ml
• AAN+++
• Anti PmScl+

overlap sclerodermie-dermatomiozită
3. Manifestări musculo-articulare

• Artralgii
• Sinovită
• Rar: artrită erozivă (d.r. în overlap cu PR)
• Edem digital (puffy fingers); puffy hands
• Tenosinovită
• Contracturi articulare (consecinţă a afectării cutanate şi tendino-
articulare)
• Fricţiuni tendinoase
• Mai rar: miozită / astenie musculară + CK ↑ / atrofii musculare

28
29
30
31
32
33
34
Puffy fingers

35
Cicatrici de pulpă digitală

36
Ulceraţii digitale

37
Necroze (gangrene) digitale

38
Calcificări cutanate suprainfectate

39
Rx mâini
4. Manifestări viscerale: A) digestive

• Afectarea esofagiană la > 80%

– Scăderea peristaltismului . Clinic = disfagie
– Scăderea tonusului cardiei . Clinic = reflux
– Rx: esofagul de sticlă
– EDS: esofagită ± complicaţii (sdr Barrett = metaplazie)
• Afectare gastrică: stază = saţietate precoce; telangiectazii
• Afectarea intestinului subţire = supraproliferare bacteriana tip sdr
ansă oarbă = diaree cronică cu malabsorbţie; sdr. pseudoocluziv
• Afectarea colonului = constipaţie
• Afectare rectală = prolaps

41
Esofagită de reflux

42
Cardia hipotonă şi esofagită de reflux

43
Esofag Barrett

44
Watermelon stomach (jos)
şi esofagul de sticlă (dr)

45
4. Manifestări viscerale: B) pulmonare

• Afectare interstiţială = pneumopatie interstitială fibrozantă (PIF),

cea mai frecventă afectare pulmonară, se poate complica cu HTP
• Hipertensiune arterială pulmonară izolată (HTAP): apare
independent , sau chiar în absenţa PIF; prin leziunile arteriolare
obliterante (vasculopatie pulmonară sclerodermică)

• Explorare (chiar la pac asimptomatici):

– CT pulmonar de înaltă rezoluţie (HRCT)
– probe funcţionale ventilatorii cu evaluarea difuziunii CO (TLCO şi
factorul de transfer Kco: Kco = TLCO/CVF)

• PIF = sdr restrictiv: ↓ CVF + ↓ TLCO, ↓ Kco

• HTAP: ↓ TLCO discordant faţă de CVF normală
46
47
4. Manifestări viscerale: C) cardiace

• Afectarea miocardului : inflamaţie urmată de fibroză

– Cardiomiopatie restrictivă – clinic insuf cardiacă
– Afectarea ţes excitoconductor: blocuri, tulb de ritm (extrasistole,
flutter atrial, fibrilaţie atrială)
• Relativ rar: pericardită
• Secundar HTP (în fibroză sau HTAP): HVD, insuf tricuspidiană,
cord pulmonar cronic
• Evaluare diagnostică: ECG, eco cord cu power Doppler
(aproximarea PAPs)
• Dacă se suspectează HTAP la eco: cateterism cardiac drept

48
4. Manifestări viscerale: d) renale

• Afectarea rinichiului: predominant vasculară

– Proteinurie: prognostic rezervat
– Criza renală sclerodermică: formă de insuf renală rapid
progresivă, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf
ventriculară stangă, biologic retenţie azotată
– Este necesară monitorizarea TA pentru depistarea din
timp a crizei renale
– Evoluţie naturală CRS: deces 85%
– Sub tratament prompt cu IECA ± hemodializă:
deces < 25%
50
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
52
Criterii de clasificare pentru ScS
• Clasificare: criteriile American College of
Rheumatology 1980
– Criteriu major: sclerodermia proximal de art. MCF
– Criterii minore:
• Sclerodactilie
• Ulceraţii digitale
• Fibroză pulmonară bazal bilat.
– ScS = criteriul major sau 2 criterii minore
 ACR/EULAR 2013 classification criteria

Sclerodactily + scleroderma proximal to the MCP joints 9

Sclerodactily 4
Puffy fingers 2

Digital tip lesions – ulcers 2

– pitting scars 3
Telangiectasia 2

SSc specific nailfold changes 2

PAH or ILD 2

Raynaud’s 3

SSc-specific autoantibodies (anti-Scl70, anti-centromere, anti-RNA 3

polymerase. III)

SSc = minimum 9 points

1
van den Hoogen F et al. Ann Rheum Dis.  2013; 72(11):1747-55. 2van den Hoogen F et al. Arthritis Rheumatol. 2013;
65(11):2737-47.
 Subseturi ScS – LeRoy 1988
 ScS cu afectare cutanată difuză (ScS-d)
› Afectare a tegumentelor membrelor şi trunchiului
› Fen. Raynaud recent
› Instalare precoce şi severă a determinărilor viscerale
› Ac anti-topoizomerază = anti-Scl70 (30% )
 ScS cu afectare cutanată limitată (ScS-l)
› Afectarea tegumentelor limitată la mâini, picioare, faţă şi
antebraţe (acrală) sau absentă
› Fen. Raynaud vechi
› Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

Diagnostic diferenţial

• Diagnosticul de ScS este în cele mai multe cazuri clinic

(Blickdiagnose)
• Diagnostic diferenţial cu alte boli care determină îngroşarea
pielii
– Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide
– Fasceita eozinofilică (sdr Schulman): afectează
membrele cruţând degetele
– Scleredema Buschke: afectează gâtul şi trunchiul cruţând
membrele
– DD (pentru excluderea SSc) se face clinic, biopsia
cutanata este rareori necesara
56
57
58
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
59
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /iRET1/ iPDE5
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1 (iRET1): bosentan, ambrisentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5 (iPDE5): sildenafil, tadalafil
– Epoprostenol PEV continuă
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2017.

 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV / IRE1 / iPDE5 / fluoxetina
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan, macitentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil, tadalafil
– Prostanoizi PEV continuă
– Riociguat, selexipag
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
Medicaţia vasodilatatoare în ScS
• Blocanţii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,
lercanidinipina – nu au efect pe HTAP
• Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclină
– Epoprostenol, treprostinil, iloprost: PEV sau inhalator
– Cure scurte pt ameliorarea Raynaud, PEV continuă pt HTAP
– Selexipag: agonist oral al receptorilor de prostaciclina
• Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan, macitentan
• Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil
• Ambele se adm. per os si dau rezultate bune în prevenţia
ulceraţiilor digitale şi în trat. HTAP
• Stimularea Guanilat-ciclazei = cresterea NO: riociguat
62
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat, ciclofosfamidă

• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă, MMF
• Criza renală: IECA; preventiv: a se evita
glucocorticoizii!
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în
diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2017

Ciclofosfamida (CYC) în PIDF din ScS

CYC frânează deteriorarea funcţiei

pulmonare fără a reuşi însă
recuperarea deficitului deja existent
- Pulsterapie 6-24 luni in funcţie de
severitatea cazului
Alternativa la CYC: micofenolatul
mofetil, oral

Nannini
64 C et al. Arthritis Res Ther.

2008;10:R124.
Transplantul autolog de celulă stem (ASCT)
• Mobilizare şi recoltate de celule stem hematopoietice
• Imunoablaţie (mega-doză CYC ex. 20 g)
• Condiţionarea cel stem urmată de transplant (reconstituire imună)
• Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
– 156 pacienţi randomizaţi
– 79 pac imunoablaţie cu CYC urmată de ASCT
– 77 pac puls-terapie CYC
– Mortalitate mai scăzută decât se aştepta (<10%)
A demonstrat eficacitatea indubitabilă a ASCT pentru supravieţuire
(event-free survival)

65
Agenţi biologici şi alte molecule cu ţintă
biologică definită

• Agenţii anti-TNFalfa: fără eficacitate

• Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fără eficacitate
• Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii în desfăşurare
• Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii în desfăşurare
• Rituximab (AntiCD20 Ab): succes într-o serie de cazuri;
este propus un RCT
• Tocilizumab (Anti IL-6R): câteva cazuri , trend catre
eficacitate in studii clinice
• Abatacept, Anti-CTGF : studii în desfăşurare
Strategii de tratament în ScS
• În prezent: tratament în funcţie de afectarea de
organ/sistem
– Cu efect pe supravieţuire: tratamentul vascular
(antagoniştii de endotelină, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;
IECA în criza renală sclerodermică)
– Tratament simptomatic: blocanţi de Ca, IPP, AINS etc

• Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

– Să oprească progresia fibrozei şi a afectării vasculare
– Eventual să înlăture fibroza constituită şi modificările vasculare
67
ADIO:
•Colchicină
•Hidroxiclorochină
•D-Penicillamină
•Avocado-soia (Piascledine)
•Interferon

în ScS!
68
EUSTAR Center 100
Carol Davila University, Bucharest

• Pneumology:
Cantacuzino Hospital,
• Miron Bogdan Rheumatology
• Tudor Constantinescu Carina Mihai
• Cardiology: Rucsandra Dobrotă
• Ştefania Magda Alina Soare
• Ruxandra Jurcuţ Raida Oneață
• Andreea Călin Marilena Gorga
• Raluca Mincu Roxana Sfrenţ-Cornăţeanu
Mihai Bojincă
<

Thank you!