Antiparkinsoniene

Antiepileptice

Curs IX
 Boala Parkinson
• Se caracterizează printr-un sindrom hiperton hipokinetic
• Este datorată distrugerii idiopatice a unor neuroni
dopaminergici din corpul striat (zona numită substanța
neagră)→deficit de dopamină
• Se manifestă prin hipertonie generalizată a musculaturii
striate, hipokinezie cu pierderea supleței mișcărilor voluntare,
uneori cu amimie și tremor fin al extremităților
 Sindromul parkinsonian-
• poate fi secundar - aterosclerotic, posttraumatic ,
medicamentos - ca urmare a blocării R dopaminergici prin
medicamente neuroleptice
 Boala Parkinson
• La nivelul corpului striat există un echilibru dinamic între dopamină
și acetilcolină, responsabil de buna desfășurare a activității motorii
voluntare
• Dopamina, prin intermediul unor R de tip D2 exercită un efect
inhibitor, iar Ach prin intermediul R muscarinici, un efect excitator
• Dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii relative a
activității dopaminergice față de activitatea colinergică este
responsabilă de apariția bolii Parkinson
• scăderea relativă a activității Ach față de activitatea dopaminergică
se întâmplă în coree, unde apar mișcări coreice (m. spasmodice
involuntare, rapide ale mâinilor și picioarelor), atetozice (m. lente
și neregulate care implică fața, gâtul, extremități) sau mixte
 Farmacoterapie
• I. Creșterea activității dopaminergice cerebrale
• Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece nu străbate
bariera hematoencefalică
1. Se administrează Levodopa, un precursor al dopaminei
2. Medicamente care împiedică degradarea dopaminei-
inhibitoare ale MAO și ale COMT- Selegilina, Rasagilina
3. Medicamente agoniste directe ale R dopaminergici-
Bromocriptina, Ropinirol, Pramipexol
4. Medicamente care cresc eliberarea sinaptică de dopamină-
Amantadina
 Farmacoterapie
• II. Anticolinergice- Trihexifenidil, Benzotropina,
Difenhidramina
 Levodopa
• precursor al Dopaminei
• Corectează hipokinezia, rigiditatea, tremorul.
• La periferie se transformă în DA, NA şi A- doar o mică parte
ajunge în SNC.
• De aceea ar trebui date doze foarte mari, care produc efecte
adverse catecolaminergice: tahicardie, aritmii cardiace,
creșterea consumului de oxigen al miocardului, hipotensiune
ortostatică
• Piridoxina este un cofactor în procesul dopadecarboxilării
levodopei, este CI în cursul tratamentului cu levodopa
 Levodopa
• Se asociază cu inhibitori de dopa-decarboxilază, care
păstrează L-Dopa nemetabolizată în periferie, crește proporția
de levodopa care ajunge în creier şi se va transforma în
dopamină.
• Inhibitori de dopa-decarboxilază Carbidopa şi benserazida
• Avantaje- crește eficacitatea levodopei prin creșterea
disponibilului cerebral în dopamină, scăderea frecvenței și
gravității reacțiilor adverse periferice
• Preparate combinate: Nacom, Sinemet, Zimox, Madopar.
 Levodopa+ Carbidopa
• Efecte farmacologice
• corectează toate manifestările patologice ale bolii Parkinson-
hipertonia și hipokinezia pot să dispară, tremorul diminuează
• efectul devine net manifest după 2-3 săptamâni, e maxim
după 2 luni
• efectul se datorează creșterii disponibilului de dopamină în
corpul striat, cu stimularea R dopaminergici și reluarea
controlului fin al mișcărilor voluntare
• efectul levodopei este antagonizat de medicamentele
neuroleptice
 Levodopa+ Carbidopa
• Efecte farmacologice
• după câțiva ani de tratament- efectul diminuează progresiv,
medicamentul nu încetinește procesul de distrugere a neuronilor
dopaminergici
• scade mortalitatea asociată acestei boli
• Reacțiile adverse periferice- de tip catecolaminergic (tahicardie, aritmii
cardiace, creșterea consumului de oxigen al miocardului, hipotensiune
ortostatică)- sunt mai puțin frecvente, dar pot fi prezente
• grețuri, vărsături- dependente de doză (nu pot fi tratate cu antiemetice,
deoarece majoritatea blochează R dopaminergici și antagonizează
efectul antiparkinsonian)
• la doze mari- mișcări coreoatetozice, tulburări psihotice, halucinații, idei
delirante
 Selegilina
• inhibă MAO B, enzimă responsabilă de degradarea dopaminei
în creier
• crește disponibilul de dopamină în corpul striat
• are eficacitate mai mică decât levodopa
• utilizată în forme ușoare și medii de boală
• potențează efectul levodopei atât în intensitate cât și în
durată
• efectul se menține pe o durată mai lungă de timp decât
efectul levodopei
• aceleași RA ca ale levodopei, mai puțin intens exprimate
 Rasagilina
• inhibă MAO B , are aceleași proprietăți ca ale Selegilinei
• există unele studii clinice care sugerează ca acest medicament
ar încetini evoluția bolii Parkinson, probabil prin diminuarea
produșilor de degradare a dopaminei (există ipoteza conform
căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali din
boala Parkinson ar fi determinată de produșii de metabolim ai
dopaminei)
• este preferată selegilinei, mai ales la debutul bolii
 Bromocriptina
• este un agonist al R dopaminergici în special de tip D2
• are și proprietăți α adrenolitice și antiserotoninergice
• este un compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici
(din secara cornută)- Claviceps purpurea
• este mai puțin activă decât levodopa
• se utilizează puțin în boala Parkinson, necesită doze mari,
rezultă efecte adverse
• utilizată în endocrinologie pentru scăderea secreției de
prolactină, în sindromul galactoree-amenoree, în doze mici
• RA- greață, vărsături, hipotensiune ortostatică
 Ropinirol
• este un agonist al R D2, D3, D4, mai eficient decât
bromocriptina
• eficace ca monoterapie în formele ușoare de boală
• are un t1/2 lung, durată lungă de acțiune
• Pramipexol- medicament asemănător cu ropinirol
 Amantadina
• crește eliberarea de dopamină în fanta sinaptică
• efect antiparkinsonian de mică intensitate comparativ cu
levodopa, eficiența scade progresiv după câteva luni
• are acțiune antivirală, folosit în infecţia cu virus gripal
 Anticolonergicele antiparkinsoniene
• blochează cu oarecare selectivitate R muscarinici cerebrali
• eficacitate mai mică decât a levodopei
• influențează hipertonia, mai puțin tremorul și aproape deloc
hipokinezia
• previn sialoreea și îmbunătățesc starea psihică
• utilizare limitată, ca adjuvante la medicația dopaminergică dacă
se consideră necesară o scădere suplimentară a hipertoniei
• principala utilizare- tratamentul manifestărilor extrapiramidale
produse de neuroleptice, deoarece efectul lor antiparkinsonian
nu presupune diminuarea efectului neuroleptic așa cum s-ar
întâmpla dacă ar fi tratate cu medicamente dopaminergice.
 Trihexifenidil- Romparkin
• cel mai utilizat medicament anticolinergic
• 4-10 mg în 3- 4 prize/zi
 ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE

• Epilepsia - boală neurologică caracterizată prin descărcări

repetitive ale unor focare neuronale patologice, manifestată
prin alterări stereotipe ale comportamentului sub formă
de crize.
Convulsiile - contracţii violente şi repetate ale muşchilor striaţi
localizate sau generalizate, datorate descărcării necontrolate
ale unui număr mare de impulsuri din neuronii cerebrali.
• Epilepsia poate fi primară-esențială, și secundară, ca urmare a
unor traumatisme craniocerebrale, tumori, encefalite,
meningită
 ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE
• Convulsiile pot fi clonice - contracţii bruşte, ritmice scurte, cu
păstrarea coordonării între muşchii agonişti şi antagonişti şi
tonice -contracţii violente ale întregii musculaturi, atât a
muşchilor agonişti cât şi antagonişti.
 ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE
• Epilepsia are mai multe forme diferenţiate după manifestările
clinice şi EEG. Astfel, pot fi:
• crize parţiale (motorii; senzitivo-senzoriale- starea de
conștiență este păstrată- crize parțiale simple sau cu alterarea
stării de conștiență- crize parțiale complexe)
• crize generalizate: grand mal (cu pierderea cunoştinţei şi
convulsii TC) şi petit mal sau absenţe (fără pierderea
cunoştinţei, dar cu suspendarea unor funcţii psihice 5-15 sec).
 Medicamentele anticonvulsivante
• sunt substanțe care împiedică apariția convulsiilor, pot opri o
criză convulsivă, și sunt utilizate în tratamentul epilepsiei- de
aceea se mai numesc și medicamente antiepileptice.
• Mecanism de acțiune- opresc sau împiedică apariția focarului
epileptogen și împiedică extinderea excitației de la focarul
epileptogen către restul creierului, prin:
• stabilizarea electrică a membranei neuronale, alterând
procesul de depolarizare a neuronilor
• prin creșterea cantității de neurotransmițători inhibitori,
GABA, sau prin stimularea receptorilor acestora
• prin scăderea eliberării de neurotransmițători excitatori
 Clase farmacologice
• 1. Medicamente care blochează canalele de sodiu deschise,
efectul lor este dependent de voltaj, și prelungesc starea
inactivabilă a acestor canale, împiedicând depolarizarea
neuronilor- Carbamazepina, Fenitoina
• sunt eficace față de convulsiile tonico-clonice și față de
marele rău epileptic, ineficiente în micul rău epileptic
 Clase farmacologice
• 2. Medicamente blocante ale canalelor de calciu de tip T-
împiedică activarea canalelor de calciu voltaj dependente,
subtipul T, și determină scăderea eliberării de
neurotransmițători excitatori- acidul glutamic-
• exemple- etosuximida și acidul valproic
 Clase farmacologice
• 3. Medicamente care potențează activitatea sistemului GABA-
ergic, favorizând fenomenele de inhibiție- barbiturice și
benzodiazepine
• 4. Medicamente care scad activitatea AA excitatori,în special a
acidului glutamic- ex. Lamotrigina
 Medicamentele anticonvulsivante-caracteristici
farmacologice
• Medicamentele anticonvulsivante acționează doar simptomatic
• administrate cronic pot preveni apariția crizelor, diminuează
frecvența convulsiilor, până la dispariția acestora
• întreruperea bruscă a tratamentului poate fi cauză de status
epilepticus- crize convulsive neîntrerupte, de lungă durată, deci
întreruperea tratamentului se va face gradual
• unele anticonvulsivante au proprietăți inductoare sau inhibitoare
enzimatice, determinând interacțiuni medicamentoase
• administrarea cronică poate produce ca efecte adverse- anemia
megaloblastică, leucopenie, osteoporoză, fenomene hemoragice-
derivă din proprietățile lor inductoare enzimatice, crescând
eliminarea vitaminelor B, D și K
 Medicamentele anticonvulsivante-caracteristici
farmacologice
• alte reacții adverse frecvente:
• sedare, potențarea efectului sedativ al altor substanțe
• scăderea capacității de învățare și memorizare
• grețuri, vărsături
• erupții cutanate
• au efect teratogen
• tratamentul anticoncepțional oral nu este eficace la femeile în
tratament cu antiepileptice, deoarece prin efect inductor
enzimatic, antiepilepticele scad eficacitatea acestora
 Carbamazepina
• are structură chimică asemănătoare imipraminei și altor
antidepresive triciclice
• eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic
• nu este eficace în micul rău epileptic, chiar îl poate agrava
• este eficace și în tratamentul unor dureri nevralgice- nevralgia de
trigemen și glosofaringian
• este și un stabilizator al dispoziției- util în depresii
• este antiepileptic de primă alegere, utilizat în monoterapie
• Mecanism de acțiune- blochează canalele de sodiu voltaj
dependente, ceea ce determină scăderea fenomenelor de excitație
la nivelul SNC (efect util în epilepsie) și diminuarea conducerii
impulsului dureros (efect util în cazul nevragiilor)
 Carbamazepina
• Reacții adverse:
• sedare slabă, scade viteza de reacție- prudență la conducătorii
auto
• la doze mari- apar fenomene neurologice- amețeli, diplopie,
ataxie
• are efect inductor enzimatic
• reacții idiosincrazice- erupții cutanate, discrazii sanguine,
toxicitate hepatică
• doze 100 mgx2/zi pl 600 mg/zi in 2-4 prize
 Fenitoina

• Medicament de elecţie în convulsiile tonicoclonice la adulţi şi

copii.
• Se mai utilizează ca analgezic în nevralgia de trigemen şi ca
antiaritmic în intoxicaţia cu digitalice.
Mecanismul de acţiune: are efect membranostabilizator,
blocând influxul de Na+, depolarizarea şi răspândirea
excitaţiei. Aşa se explică şi efectul antiaritmic cardiac.
• RA - ameţeli, tulburări de vedere, confuzie, ataxie, hiperplazie
gingivală, osteomalacie, erupții cutanate, acnee, hirsutism
• 100 mgx2/zi pl 500 mg/zi
 Acidul valproic
• antiepileptic cu spectru larg
• eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic, cât și
în micul rău epileptic, folosit ca alternativă la fenitoină și
carbamazepină
• este un stabilizator al dispoziției- eficace în psihoza bipolară si
schizofrenia afectivă
• este medicament de elecție ptr tratamentul bolnavilor care
asociază crize de mic rău epileptic cu convulsii tonico-clonice
• efecte multiple- blochează canalele de sodiu, de calciu de tip T,
crește disponibilul de GABA, scade disponibilul sinaptic de acid
glutamic
• RA- grețuri, vărsături, creșterea transaminazelor, discrazii sanguine
 Etosuximida
• eficace în micul rău epileptic
• blocheză canalele de calciu de tip T
• este bine suportat
• rar RA de tip grețuri, vărsături
 Benzodiazepinele
• toate au efect anticonvulsivant, însă efectul antiepileptic este
autolimitat în timp, putând să dispară complet după 2-6 luni
de tratament, ceea ce limitează utilizarea lor pe termen lung
• cel mai frecvent folosit este Diazepamul, inj în crizele
convulsive și satus epilepticus- IV lent 10-20 mg
• Clonazepam- spectru mai larg util și în convulsii tonico-clonice
și în micul rău epileptic
• Alte medicamente care influențează sistemul GABA-ergic
• Tiagabina- inhibă recaptarea GABA din spațiul sinaptic
• Vigabatrina- inhibitor al GABA-aminotransferazei, ce
metabolizează GABA- crește disponibilul de GABA
• Gabapentina si pregabalina- derivați de GABA
 Fenobarbitalul
• eficace în convulsiile TC și marele rău epileptic
• potențează acțiunea GABA
• spre deosebire de carbamazepina nu agravează micul rău
epileptic, fiind uneori eficace
• Fenobarbitalul sub formă de cură 100-200 mg odată, 400 mg
pe zi. În status epilepticus se injectează intramuscular (!).
• este de primă alegere în monoterapie la bolnavii cu mare rău
epileptic , crize convulsive TC
• preferat pentru tratamentul convulsiilor neepileptice-
convulsiile febrile la copilul mic
• Care din următoarele sunt caracteristici comune pentru
fenitoină și carbamazepină?
• 1. inhibă citocromul P 450
• 2. cresc efectul contraceptivelor orale
• 3. pot fi administrate in sarcină
• 4. previn influxul ionilor de Na prin canalele voltaj dependente
• Care este motivul pentru care levodopa se asociaza cu
carbidopa?
• 1. Carbidopa stimuleaza R dopaminergici
• 2. Carbidopa creste cantitatea de levodopa care poate
strabate bariera hematoencefalica, inhibând dopa
decarboxilaza din periferie
• 3. Carbidopa creste conversia periferica de levodopa in
dopamina
• 4. Carbidopa blochează enzima periferica COMT
• Care din urmatoarele asocieri medicament/mecanism de
actiune sunt adevărate?
• 1. Carbamazepina/ facilitează acțiunea GABA
• 2. Etosuximida/ blocheaza canalele de Na
• 3. Carbidopa/inhibă dopadecarboxilaza
• 4. Benzodiazepinele/ cresc conductanța pentru ionii de clor
• Pentru care din medicamentele enumerate, oprirea bruscă ar
determina simptome ca: anxietate, agitație, convulsii,
transpirații, dureri abdominale, diaree, dureri musculare,
rinoree, lacrimație, căscat, simptomatologie care se
incadrează în așa numitul sindrom de abstinență:
• 1. alprazolam
• 2. fenobarbital
• 3. levodopa
• 4. meperidina