Hepatitele cornice

Boal inflamatorie cronic a ficatului caracterizat prin necroz hepatocitar i inflamaie de intensitate variabil urmate, neobligatoriu, de fibroz i care dureaz peste 6 luni de la expunerea iniial i/sau o decelare iniial a bolii hepatice Etiologia : Viral Autoimun Medicamentoas Alcoolic af. congenitale (B. Wilson, alfa 1 AT) necunoscut

I. H.C. Virale Virusurile hepatice : H.C.V. = B, C, D nu cronicizeaz: A, E, F, GB, TTV tropism hepatic : VCM, V E-B, febrei galbene (nu sunt cauz semnificativ de H.C.V) VHB : hepadnavirus Ser : particule Dane 42nm Particule subvirale: spirale, filamente (Ag HBs fr potenial infectant) Structura VHB : nveli extern = Ag HBs : mare mediu mic nucleocapsida : exterior Ag HBc; Ag HBe genomul : ADN VHB dublu helix ADN - polimeraza Genomul : 4 gene : S = proteina de S2 (S/pre S1/pre S2) C = Ag HBc i Ag HBe P = ADN polimeraza X = 2 proteine transactivatoare 10 genotipuri : A - J distribuie geografic diferit seroconversie spontan HBe diferit necroinflamaie/evol. CH (C > B, D>A)

rspuns diferit la IFN (A, B > C,D) Infecia VHB = 25% = HAcB (1% deces, restul vindecare) 65% = infecie subclinic/tranzitorie autolimitat 10% = HCB = 70% ( 10% Ag HBs+ fr afectare hepatic) 10% - 30% = CH 5% = CHC Ag. HBs : apariie precoce n infecie VHB legare protein seric- invadare hepatocit = replicare viral: formare Ag HBs/Ag HBe/Ag HBc / ADN VHB/ ADN polimeraz integrarea n genomul gazdei = secreie Ag HBs / mutaii = CHC Ag HBe : forma secretorie/solubil Ag HBc asociat n ser cu Ag HBs prezena = infectivitate max, - perpetuare infecie absena = sistarea replicrii VHB Ag HBc : numai n hepatocit infectivitate max./replicare max. Ac anti-HBs: 1% - 2% seroconversie naturala imunitate (Ag HBs-) risc CH/CHC supravieuirea 20% - 40% sunt Ag HBs+: Ac heterotipici formare CIC (GND sau PAN) Ag HBs subparticule fr semnificaie clinic Ac anti- HBc : IgM titru = infecie acut VHB HCB activ ( citoliz) IgG = infecie cronic VHB (+ Ag HBs) vindecare ( + Ac anti HBs) Ac anti HBe: seroconversia Ag HBe/anti HBe replicare VHB n HCB

ADN VHB : - replicare VHB /risc de progresie HCB Variante VHB prin mutaii genetice Mutaii pre-core : Ag HBe-, anti HBe+, ADN VHB+ boal progresiv, N-I sever, fibroz progresiv, CH = 40%, replicare persistent rspuns alterat la IFN Mutaii gena S : nu se formeaz Ag HBs absena formrii Ac anti-HBs eec vaccinare anti VHB Mutaii gena P: tratament cu analogi nucleozidici V.H. Delta (D) dimensiuni mici : nveli Ag HBs nucleocapsida ( ARN VHD + Ag HD) multiplicarea Ag HBs dependent 3 genotipuri (cel mai frecvent 1) infecteaz numai hepatocitele (citopatogen) Co-infecia : VHB + VHD (2% cronicizare) Ag HBs + Ac anti HBc/IgM+ Ac anti HD/IgM+ Suprainfecia : VHD la purttor VHB agravare HCB = CH Ag HBs + 75% cronicizare Ac anti HBc/totali + evoluie rapid CH (2-15a) Ag HD + 15% deces la 1-2a Ac anti HD/totali +

3. V.H.C. V. ARN = Flaviviride Structura : anvelop lipidic nucleocapsida (ARN VHC) 6 genotipuri (variabilitate genetic) 1b = virulen maxim, rezistenta terapeutica

Virusul hepatitic C Particulariti infecie VHC : 180-210 mil cazuri episodul (85%) i CH (10%) risc de CHC (1% - 5%/an)

evoluie lent, necunoscut frecvent fibroz : 10% sub 10a rapid = sub 20a intermediar: >20ani lent = fr CH Factori prognostici de evoluie rapid : genotip 1 b viremie diversitate genetic transmitere transfuzional VHC imunodeficien VHB + VHC/ HIV + VHC Alcool

II. HC medicamentoas ATB = izoniazid, rifampicin, tetraciclin C V = alfa-metildopa, amiodaron G I = sulfasalazin, steroizi anabolizani, oxifenisatina

III. H.C. congenitale Boala Wilson : alterare metabolism Cu ++/ a- ac afectarea hepatic/neuro-psihica/oculara/an.hemolitica Ceruloplasmina <10 mg% , Cu urina >100g/24h Tratament: penicilamin, trientin, Zn, tetramolibdat de NH4 Deficit de alfa 1 AT = evoluie la CH Explorarea pacientului cu H.C A. Testele funcionale hepatice a) Citoliza : AST (GOT) ALT (GPT) LDH b) Colestaza : B.T peste 1mg% urobilinogenului FAS = m. plasmatic hepatocit - intestinal / osoas G GT 5` - nucleotidaza

c) Capacitate de sintez : albuminemia colestarolul esterificat factori ai coagulrii: fibrinogen, protrombin, V, VII, IX, X d) Modificri imunologice : gamaglobuline IgG/IgA/IgM e) Teste specifice dgs. etiologic : markeri infecie viral auto Ac ( ASMA, ANA, ATy etc.) determinri speciale : alfa 1 AT, ceruloplasmina, HLA B. Bilan hematologic : hemogram complet : anemie (feripriv/macro/hemol) hipersplenism/CID hemostaza C. P.B.H. : singura care permite aprecierea severitii leziunilor hepatice stabilete dgs+/alte leziuni oarb/ghidat: imagistic/transvenoas/laparoscopic

D. Metode neinvazive: elastografia si fibrotest Aspecte histologice 1. H.C. periportal : piecemal necrosis II cu L, Pl hepatocite edemaiate, necroz focal, apoptoz, corpi Mallory spaiu port lrgit anomalii ale epiteliului d. biliare/foliculi limfoizi necroz n puni/multilobular

2. H.C. portal : hepatita de interfa II cu L, Pl preponderent portal arhitectonica lobular pstrat absena proliferrii biliductelor 3. H.C. lobular : afectare hepatocitar parcelar predominan lobular II redus n spaiul port

4. Indexul de activitate histologic (HAI) - Gradingul : severitatea/activitatea necroinflamatorie (minim-sever) - Stagingul : fibroz (absen CH) - Scor Knodell/Ishak/Metavir Tipurile etiologice de H.C. A. HCB Incidena: peste 350mil. infectai cronic (55% din HCV) prevalen Romnia 2%-7% Transmisia infeciei de la om-om : a) orizontal : parenteral/percutan sexual nonsexual (colectiviti/familie) b) verical : - perinatal Cronicizarea infeciei VHB: absena seroconversiei Ag HBe/Ac anti - HBe peste 90% infecie perinatal (sugarii mame infectate) - 50% l - 6 ani / 10% - 15% > 8 10 ani 1% - 2% la adulii tineri peste 50% la imunodeficieni Localizarea VHB : ficat, limfocite, splin, ggl. Limfatici ,reinfecie posttransplant Simptomatologia a) frecvent asimptomatic la debut rar aspect de HBAc a) Manifestri nespecifice apar n timp astenie accentuat de efort grea, anorexie stadiu avansat : icter/urini hipercrome G/sindrom dispeptic hepatalgii/epigastralgii CH = ascit, edeme Examen fizic : hepatomegalie moderat (sub 2-4cm) elastic-renitent icter fluctuant spenomegalie moderat (50%) tardiv : eritroz palmar, HTp

Form sever de HCB (10% - 20%) artralgii/artrit mialgii erupii cutanate/urticariene/rash/eritem nodos femei G, grea, anorexie, dureri abdominale, pancreatit cronic vasculit : s. Raynaud ( CME) GN (CIC-HBs+) copii predomin zona tropical b. hepatic mai uoar 30% - 60% remisie spontan neuropatie periferic poliarterit nodoas poliserozit amenoree/anemie aplastic acrodermatit papuloas (sub 4 ani) Complicaii : - CH, CHC, insuficien hepatocelular Risc CH/CHC : AND > 20 000 UI/ml ALT/AST: - aproape de limita superiaor a N -2xN VHB genotip C brbat, vrstnic AHC(+) CHC, coinfecie HIV/VHC Risc redus CH/CHC: ALT/AST < limita superiaor a N ADN sczut = mbuntire ALT/histo

Diagnosticul pozitiv A. Markerii serologici Ag HBs+ : persisten peste 6 luni Ac anti HBc + : IgM = infecie acut/replicare viral IgG = infecie cronic (Ag HBs+) Ag Hbe+ : 25% - 50% din HCB, evoluie agresiv a bolii Ac anti-HBe +: seroconversie Ag/anti-HBe , replicare viral = prognostic bun, mutant preC (Ag HBe-/anti- HBe+/AND-VHB+) ADN VHB +: cantitativ peste 2.000 UI/ml Purtator inactiv cu AgHBs > 1.00UI/ml + AND-VHB >200 UI/ml = risc crescut de reactivare

B. T.F.H. ALT/AST : = persisten/intensitate 5 8 xN (Ag HBe+) = replicare viral uoar G-GT, LDH, FAS (exacerbare) disfuncie hepatic = CH C. Histologia (PBH) : anterior tratamentului antiviral specificitate maxim severitate HCB superioar ALT/AST leziuni HAI peste 4 - Knodell a) localizare portal/periportal/lobular b) necroinflamaie/fibroz c) hepatocite n sticl mat d) displazie e) imunohistochimie (Ag HBc+/Ag HBs+) D. Forme HCB : o Ag HBe+: AST (VHB slbatic) o Ag HBe- : AST , ADN VHB+ (mutant) AST , ADN- VHB- : VHC/VHD+ alcool/droguri/parazii CHC, alte complicaii o Ag HBe- : AST = N, Ag HBs+, anti-HBe+, ADN- sub 200 UI/ml =purttor inactiv de Ag HBs (infecie VHB persistent fr boal necroinflamatorie hepatic) Infecia ocult cu VHB Criterii: - Ag HBs (-), Ac anti-HBs(-) - ADN VHB (+) < 2.000 UI/ml - Ac anti HBc (+) - ALT = Normal Cauze : - VHB replicat extrahepatic - CIC = Ag + Ac VHB - mutani HBs Consecine: - risc transmisie infecie VHB - cauz de CH criptogenetic - reactivare sub citostatice

B. H.C.D Suprainfecie VHD : episod acut icteric pe fond de HCB, brusc evoluie sever din acel moment Ser : VHB + VHD PBH : necroze n puni, multifocale afectare multilobular Ag HD, ARN VHD n hepatocite C. H.C.C. Simptomatologie frecvent asimptomatic 6% nespecific (severitate): fatigabilitate, inapeten hepatalgii, mialgii grea, anorexie, disconfort abdominal capacitatea de concentrare Stadiul avansat : icter, H-S megalie (79% v. 34%) Manifestri extrahepatice (mai ales n CH) CME (peste 65 ani, F, CH) vasculit sistemic necrotizant neuropatie porfirie cutanat tarda purpur trombocitopenic GN membranoas S. Sjgren, Ty. autoimun ulceraii corneene artrit/artralgii limfom nonhodgkinian fibroz pulmonar/afectare cardiac Asocierii : CHC 50% - 75% VCH+, peste 28 ani Dgs +

Anti VHC+ : ELISA gen 3/confirmare RIBA 3 ARN VHC cantitativ = terapie/imunodeprimai Genotipare (pretratament) TFH : ALT/AST : N 30% - 50% 25% (factori de risc) ondulante/constant alte teste modificate n stadiul avansat

PBH : foliculi limfoizi cu centrii germinativi sp. port afectarea biliductelor ( 10% - 15%) steatoz micro-/macroveziculara (50%, genotip 3) necroinflamaie , fibroz (PBH, ASAT/Nr.Tr, Fibrotest, Fibroscan) ECO : adenopatie hil

II. Hepatita autoimun Caracteristici generale: preponderen feminin (4:1) hipergamaglobulinemie auto - Ac fenotip HLA DR3/DR4 rspuns bun la imunosupresive incidena : 2 24,5/100.000 Simptomatologie: Debut : a) insidios : nespecific/luni fatigabilitate, anorexie grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale icter fluctuant(25%), prurit/rash cutanat artralgii, mialgii, fenomene cushingoide b) acut : ocazional (25%, cu icter si I.H.ac 5%) asemntor HAc fulminante APP/AHC + : DZ-I, Ty, CU, B.celiac, AR, LES poate apare la orice vrst : pubertate/decadele 4-6 Etiologia : necunoscut Patogeneza: Factori declanatori: nitrofurantoin, minociclina, atorvastatin; IFN (agravant) Susceptibilitate genetic: HLA DR-B1- 0301/0401 Auto-antigene i mimetism molecular (CMV, HS,VHC) Imunoreglare alterat: deficit (nr./functie) LTreg NU virusuri hepatitice

Laborator : hipergamaglobulinemie IgG 1,5 x N AST/ALT = 50 x N BT FAS = N, moderat I FAS/AST = cel. LE = 10% - 50% Ac anti VHC fals + Histologia : PHB obligatoriu = hepatita de interfa necroinflamaie portal/septal, II dens cu L, Pl necroze n punte/panlobular/multilobular rozete hepatocitare/regenerare nodular NU leziuni : biliducte/granuloame/alte etiologii Autoanticorpii : subtipuri de HAI Tip I :

ASMA (100%) - Anti SLP/LP (30%) ANA >1/80 (70% - 80%) ANCAp (90 %), anti-actin (AAA), anticromatin asociere : Ty, PR, an. Biermer, SS, vasculit predomin la adult

Tipul II : Anti LKM -1 (CYP4502D6) (95% - 100%) Anti LC 1 prepoderen la copil, F, evoluie CH (50%) Ac anti rceptor asialoglicoptrotein hepatic (88%) ASGPR Dgs + : - creterea AST/ALT - creterea IgG - prezena auto-anticorpilor Formele variant : HA + CBP : histologie CBP+ ANA i/sau AMA hepatit de interfa HA + CSP + BII / HA + colangit autoimun

III. H.C. medicamentoas 1. Toxicitate direct (intrinsec) : previzibil dependent de doz apariie la scurt timp (paracetamol, iproniazid) 2. Toxicitate indirect (idiosincrazie) : metabolic/imunoalergic imprevizibil nu depinde de doz apariie la expuneri repetate (halotan, alfa metildopa) Leziuni induse medicamentos: a) acute : necroz, steatoz, colestaz b) cronice : hep. cr., CH, B. venoocluziv Cauze de H.C. medicamentoas: izoniazida, alfa metildopa nitrofurantoin acetaminofen (Alc) MTX (PBH peste 1,5 2g)

Simptomatologia : asemntoare H. Vcr. apariie la continuarea administrrii dup primele semne de hepatotoxicitate remisiunea fenomenelor la sistarea produsului teren favorizant : F peste 40 ani Tratamentul hepatitelor cronice I. HCB a) Profixalia infeciei VHB : vaccin specific recombinat anti-hepatit B imunoglobulin antihepatit B = 0.06mg/Kc + vaccin dup expunere acut/gravid infectat, imediat postpartum b) Terapia antiviral : imunomodulatoare analogi nucleozidici/-nucleotidici Obiective : eliminarea/supresia permanent a VHB reducerea/stoparea necroinflamaiei pe termen lung prevenirea recidivelor - oprirea evoluie la CH/CHC

Indicaii/parametrii : a) virusologici : ser = Ag HBs+ ADN VHB+ > 20.000 UI/ml (Ag HBe+) ADN VHB+ > 2.000 UI/ml (Ag HBe-/antiHBe+) IgG anti HVDb) biologici : ALT/AST = 2 x N, peste 6 luni (fara PBH la ALT/AST sub 2) c) fibroza: PBH sau Fibromax d) > 50ani - < 65ani = analogi nucleozidici/-tidici; > 65 ani = lamivudina

1. IFN alfa 2a/2b recombinat IFN = glicoprotein specific secretat v. stimuli virali/bacterieni/macromolecule nonself legare de receptor specific Forme : IFN : Mcf, PMN IFN : fibroblati IFN : LThl ( imun ) Posologie : Peg IFN 2a : 180,ug/spt x 12 luni seroconversie Ag HBe/anti HBe seroconversie Ag HBs/anti HBs 15% - 20% normalizarea AST/ALT HAI 2 pct Valoare predictiv pentru rspuns + (pretratement ) nivel ALT/AST replicare viral HAI > 6 (Kondell ) contact infectant la vrst adult HIV R.A. constituionale : pseudogripale G, grea, diaree paracetamol/algocalmin hematologie : NL, NTr autoimune : DZ, Ty, H autoimun AH, auto - Ac neuropsihice

2. Lamivudina: analog nucleozidic al citozinei 100 mg/zi x 24 luni YMDD = mutant gena P Indicaie : AST/ALT > 5 x N/absena rspunsului IFN/CH compensat 3. Telbivudin 4. Adefovir, Entecavir, Tenofovir 5. Telaprevir, Boceprevir/ inhibitorul polimerazei analogului uridin-nucleotidului Ag HBe + = Lamivudin Ag HBe - = Lamivudin /Telbivudin+ Tenofovir/Entecavir/Adefovir II. HCD Eradicare = Clearance-ul AgHBs. Persistena lui = VHD ramne infectant i capabil de reactivare a hepatitei . PEG-IFN alfa-2a x 12 luni IFN Analogi Durat 16-48 s indefinit, termen lung Rezisten ++ Administrare s.c./s p.o./zi ADN VHB + ++ RA ++ Toxicitate renal, miopatie +/- mitocondrial Criterii de tratament VHC Ac anti VHC (+) cu ARN VHC (+) ALT normale/crescute Fibroza: A/F/S>1 (PBH/Fibromax/Elastografie) Varsta < 65ani CH compensat CGM II, vasculit, GN HCC .

III.

Peg IFN 2a = 180g/spt x 12 luni Peg IFN 2b = 0,5 1 g/kg/spt RVS = ALT N (40% - 54%) negativare ARN VHC mbuntire histologic

b) Terapie combinat : Peg IFN + Ribavirin 0,8 1,2 g/zi p. o. X 12 luni + telaprevir/boceprevir (n fibroz mare) inhibitori de NS3 proteaz Factori predictivi n pretratament: absena CH/fibroz redus genotip: altul dect 1 polimorfismul genetic cr.19 R.A. Riba : anemie: < 10g% Hb = eritropoetin < 8,5g% Hb = stop Riba Tratament paliativ : silimarin (1g p.o. anti VHB ?)/lagosa liv 52 esseniale III. H. Autoimun Imunosupresoare forme severe - ALT>10xN/ALT>5xN + IgG>2N - necroze n puni/hep.interfa sever, manifestri extrahepatice P 30mg/s I, scdere treptat la 10-15mg/zi x 6-12 luni P +Aza ( 20mg) ( 50-100mg) meninere raspuns 74% recderte la sistarea terapiei 30% rspuns incomplet la 3 ani de tratament Alte imunosupresive : Ciclosporin A Tacrolimus 3 mg x2/zi x 3 luni Budesonid, Deflazacort Ciclofosfamid + P Mycofenolat mofetil b) Transplant hepatic ortotopic (recdere 80%) la cei cu CH, fr rspuns terapeutic IV. Hepatita medicamentoas sistarea medicamentului incriminat corticoterapie dac persist fenomenele peste 15 zile