ANOMALII CROMOSOMICE DE NUMR I STRUCTUR A. DEFINIII 1.

EUPLOIDIE = prezena unui numr normal de cromosomi ( 2n -celule somatice /n - celule sexuale), caracteristic speciei. 2. ANEUPLOIDIE = prezena unui numr anormal de cromosomi (prezena n plus sau absena a 1-2-3 cromosomi). 3. MOZAIC = prezena la acelai individ a 2 sau mai multe populaii celulare diferite, ca urmare a unei anomalii de distribuie a materialului genetic n diviziunile mitotice ale primelor stadii de segmentare a zigotului. 4. HIMER = individ ce posed dou populaii celulare genetic diferite, una fiind tolerat ca urmare a introducerii sale naintea apariiei competenei imunitare. B. FRECVEN - anomalii congenitale specifice peste 60 sindroame recognoscibile (n total mai frecvente dect toate bolile monogenice mpreun). - prezente la: - 0,7 % nou-nscui vii; - 2% produi de concepie la femei > 35 ani; - 50% produi de avort spontan n trim.I sarcina. C. CLASIFICARE. I. Dup momentul apariiei: a) prezente la natere - anomalii congenitale constituionale; b) aprute pe parcursul vieii - anomalii congenitale dobndite. II. Dup modificarea adus materialului genetic: II.A) numerice: 1) poliploidii = prezena n plus faa de numrul diploid normal a mai multor seturi haploide de cromosomi, exemple: - triploidie (3n)- 69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY; - tetraploidie (4n)- 92,XXXX sau 92,XXYY; 2) aneuploidii = prezena n plus fa de numrul diploid normal sau absena a 1-2-3 cromosomi: a) dup surplus sau lips de cromosomi: * monosomie (2n-1)= absena unui cromosom; * trisomie (2n+1)= prezena unui cromosom supranumerar; b) dup tipul cromosomului implicat: * aneuploidii autosomale * aneuploidii gonosomale c) dup numrul de celule afectate: * anomalii omogene (prezena anomalii n toate celulele); * anomalii n mozaic (prezena unor linii celulare anormale alturi de cele normale); d) dup asocierea sau nu cu anomaliile de structur: * anomalii libere (fr anomalii congenitale structurale); * anomalii prin translocaie (prezena n plus a unor cromosomi ataai la alii - fr modificarea numrului diploid normal, sau falsa absen a unui cromosom ca urmare a fuzionrii cu un altul); Uneori termenul se folosete referitor la orice modificare cantitativ a materialului genetic (inclusiv anomalii congenitale structurale) i: * anomalii complete (prezena n plus sau lipsa unui cromosom n ntregime); * anomalii pariale (prezena n plus sau lipsa unui segment cromosomic). II.B) structurale: Dup modificarea adus materialului genetic: 1) neechilibrate (modificri cantitative) - deleii, duplicaii, crs. inelari, isocromosomi, dicentrici; 2) echilibrate (modific poziia genelor n cromosomi): a) translocaii reciproce echilibrate (Robertsoniene, insertii); b) inversii - peri sau paracentrice. D. ETIOLOGIA ANOMALIILOR CONGENITALE CONSTITUIONALE I DOB NDITE 1. Factori care deregleaz mitoza (mitogene), care pot cauza rupturi ale ADN sau i altereaz replicarea: a) factori chimici: citostatice, antimetabolii, radicali liberi, alkilani; b) factori fizici: radiaiile ionizante;

MEDICINA LP 1 c) factori biologici: virusuri. 2. Vrsta parentala - vrsta matern avansat crete riscul de aneuploidii la descendeni; 3. Anomaliile congenitale echilibrate parentale (translocaii, inversii); 4. Altele: a) gemelaritatea = mai frecvente n familiile gemenilor dizigoi b) efecte intercromosomice d) terapia cu inductori de ovulaie E. MECANISMELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE DE NUMR 1. Mecanismele poliploidiilor: a. Triploidia (3n): - fecundarea de ctre un gamet normal (n=haploid) a unui gamet anormal (2n=diploid); gametul diploid este rezultatul neseparrii citelor de ordin II n meioza parental (de obicei n cursul ovogenezei, neexpulzia primului globul polar =diginie; uneori n cursul spermatogenezei =diandrie); - erori n cursul fecundrii: fecundarea unui ovul (n) de ctre 2 spermatozoizi (2n) = dispermie; b. Tetraploidia (4n): - eroare de clivaj n cursul primei diviziuni mitotice a zigotului dublarea numrului de cromosomi imediat dup fecundare (endomitoz): - fecundarea a 2 gamei diploizi (2n+2n=4n). 2. Mecanismele aneuploidiilor a. Aneuploidii omogene: - fecundarea unui gamet normal de ctre un gamet anormal produs prin erori de distribuie a materialului genetic n cursul meiozei parentale b. Aneuploidii n mozaic: - erori de distribuie a materialului genetic n cursul mitozei (de obicei, diviziunile de segmentare ale primelor stadii embrionare). F. MECANISMELELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE DE STRUCTUR Anomaliile congenitale structurale se produc prin ruperea cromosomilor, urmat fie de pierderea unor segmente cromosomice, fie de reunirea anormal a fragmentelor. G. CONSECINELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE Ele depind de tipul anomaliei i de mrimea dezechilibrului cantitativ genetic, astfel:

Anomaliile cromosomice neechilibrate sunt modificri cantitative ale materialului genetic cu consecine asupra fenotipului individului (toate anomaliile numerice i unele anomalii de structur) determinnd diferite sindroame cromosomice. Anomaliile cromosomice echilibrate modific doar poziia genelor n cromosomi, neavnd consecine fenotipice; n schimb prezint consecine importante pentru reproducere (se vor descrie la anomaliile cromosomice echilibrate).

Consecinele anomaliilor cromosomice neechilibrate (cantitative) sunt urmtoarele: 1. Consecinele poliploidiilor - intereseaz o mare cantitate de material genetic la om sunt, de regul, neviabile (avort n trim. I de sarcin / n.n. mori). 2. Consecinele aneuploidiilor i anomaliilor de structur neechilibrate - anomaliile cromosomice neechilibrate sunt anomalii de "dozaj genic"; informaia genetic din cromosomii supranumerari sau structural modificai este calitativ normal. Efectele i gravitatea anomaliilor cromosomice cantitative depind de: 1. tipul de anomalie i mrimea dezechilibrului genetic - cu ct defectul cantitativ este mai mare, cu att gravitatea consecinelor este mai mare; deficitul are consecine mai grave dect excesul; 2. coninutul genic i activitatea cromosomului implicat - ex. trisomia 1 nu este viabil, trisomia 21 - da. 3. tipul i numrul de celule afectate - afectarea celulelor somatice duce la modificarea fenotipului individului; afectarea celulelor sexuale duce la apariia tulburrilor de reproducere. Monosomiile sunt mai grave dect trisomiile - singura monosomie viabil la specia uman = monosomia X; monosomiile autosomale, Y i 98% din zigoii cu monosomie X se elimin ca produi de avort, n trimestrul I de sarcin. Trisomiile cromosomilor mari, activi genetic avort trim. I de sarcin / n.n. mori. Anomaliile cromosomice viabile (sindroamele cromosomice) prezint modificri fenotipice comune: 1. tulburri de cretere pre- i postnatal; 2. ntrziere n dezvoltarea psiho-motorie i debilitate mintal; 3. sindrom "plurimalformativ", disgenezii gonadice + modificri specifice cromosomului/ cromosomilor implicai.

H. SINDROAME CROMOSOMICE - continuare 2. Sindromul TURNER (monosomia X) a) Citogenetic - cromatina X negativ

MEDICINA 1 - Cariotip: 55% - 45,X ; 10% - mozaic [46,XX/45,X]; i(Xp); i(Xq); r(X)

LP

45,X

46,X,r(X)

MEDICINA 1

LP

46,X.i(Xq) - la nou nscut:

b) Incidena - 1 %. n.n. vii; c) Semne clinice: * talie mic (45 cm), sex feminin * limfedem al extremitilor, mai ales al dosului minilor i picioarelor, dur, neinflamator;

MEDICINA 1 * pterygium colli sau gt scurt, cu exces de piele la ceaf;

LP

exces de piele pe ceafa

MEDICINA 1

LP

* mameloane ndeprtate;

pterygium colli

- la copil, adolescent - hipostatur (sub 150 cm):

* discret dismorfie cranio-facial;

MEDICINA 1

LP

* pterygium colli, inserie joas a prului pe ceaf, n trident;

MEDICINA 1 * torace n scut, distan intermamelonar mare, diametru biacromial > diametru bitrohanterian;

LP

* membre - cubitus valgus (SAGEATA B), scurtare metacarpiene IV-V, genu recurvatum;

* fanere i dermatoglife - unghii hiperconvexe, hipoplazice, nevi pigmentari; cutanai, bucle/vrtejuri hipotenare;

MEDICINA LP 1 * impuberism i amenoree primar (OGE infantile, pilozitate pubian redus, ovare = benzi fibroase, uter hipoplazic) sterilitate;

* malformaii -cardiace (coarctaie de aort), renale, scheletice; * psihic normal. d) Studii hormonale - postpubertar - LH, FSH crescute, test LHRH negativ, estradiol, steroizi sexuali = nivele prepubertare; e) Tratament - ! depistare precoce: - n copilrie -STH, hormoni sexuali; - la pubertate - substituie hormonal pentru cicluri artificiale.

3. Sindromul KLINEFELTER
a) Citogenetica - cromatina sexual X i Y pozitive - Cariotip: 80% - 47,XXY; 48,XXXY; mozaic 47,XXY/46,XY etc.

MEDICINA 1

LP

b) Inciden - 1 %. n.n. vii;

c) Semne clinice - la n.n. i copilul mic: greu de depistat; eventual, aspect longilin, tulburri de comportament. - postpubertar: * statur nalt (macroschelie), cu musculatur puin dezvoltat i dispunerea adipozitii de tip ginoid;

MEDICINA 1

LP

* diametrul biacromial < diametrul bitrohanterian; * ginecomastie adevrat = DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE LA BARBAT(risc crescut de cancer mamar);

* disociaie peno-orhitic (penis normal dezvoltat; atrofie testicular testiculi mici cu diametrul < 3 cm, moi, nedureroi la palpare); * RETARD IN DEZVOLTAREA PUBERTATII

* fanere i dermatoglife absena pilozitii faciale i tronculare, pilozitate pubian de tip feminin; creterea frecvenei arcurilor; * psihic frecvent debilitate mintal i tulburri de comportament. d) Studii hormonale, spermogram

MEDICINA 1 - FSH i LH crescute, testosteron sczut; azoospermie ceea ce determin sterilitate primar. e) Tratament substituie hormonal cu testeosteron. I. VERIFICAREA CUNOTINELOR Explicai urmtorii termeni: - POLIPLOIDIE - AN. ECHILIBRATE - DISPERMIE - AN. OMOGEN - ANEUPLOIDIE - DISGENEZIE GONADICA - DIGINIE - MONOSOMIE - MOZAIC - HIMER - DIANDRIE - TRISOMIE

LP

- Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Down? - Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Turner? - Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Klinefelter? - Cum se clasific aneuploidiile? - Care este mecanismul prin care se pot produce poliploidiile? - Care sunt mecanismele prin care se pot produce aneuploidiile? - Indicai mecanismele posibile de producere a sindroamelor Turner i Klinefelter. - Indicai ce tipuri de gamei i ce descendeni ar putea avea o femeie cu trisomie 21 liber, omogen.