Farmacologie an universitar 2010-2011

Particulariti de administrare a antiinflamatoarelor nesteroidiene n funcie de afeciunile asociate

Diversitatea mare a structurii chimice ofer antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Cu toate acestea, AINS prezint urmtoarele proprieti comune: majoritatea sunt acizi organici slabi; sunt bine absorbite, iar alimentelele le influeneaz puin biodisponibilitatea; majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic, n proporie ridicat; se elimin n principal pe cale renal, ns cele mai multe dintre ele prezint i circuit enterohepatic; majoritatea AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastric fiind proporional cu cantitatea de medicament administrat. AINS sunt ageni antiinflamatori, antipiretici, analgezici i, n marea majoritate a cazurilor, dependent de doz, determin efecte antiagregante plachetare (Acidul acetilsalicilic inhib i sinteza hepatic a unor factori ai coagulrii). AINS sunt prescrise pe scar larg pentru toate aceste aspecte, dar n multe situaii utilizarea lor este este limitat de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de strile patologice asociate, precum i de medicaia pe care pacientul o primete concomitent. AINS sunt indicate ntr-o varietate de dureri produse de diferite procese inflamatoare, de intensitate slab pn la moderat i, de asemenea, n dureri severe cum ar fi cele din colica renal sau biliar sau dismenoreea sever (administrate pe cale injectabil sau rectal, fcnd, astfel, posibil administrarea de doze mari). Cnd au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficiente n prevenirea durerii postoperatorii. Acidul acetilsalicilic este indicat, n funcie de doz, ca antiagregant plachetar (la doze ntre 70-80mg/zi i 325mg/zi); analgezic; antipiretic; antiinflamator; alte indicaii la dozele cu efect antiagregant plachetar: ncetinete evoluia cataractei; scade frecvena cancerului de colon. Acidul acetilsalicilic este contraindicat n: ulcer peptic; la copii mici cu afeciuni febrile virale (viroze respiratorii, rujeol, varicel); astm bronic i alte forme de alergie; sarcin, perioada alptrii; insuficiena renal sever, insuficiena hepatic sever; hemofilie tip A; psihoze endogene. Administrarea de doze terapeutice de Acid acetilsalicilic determin urmtoarele efecte adverse: gastro-intestinale (inclusiv la dozele cu efect antiagregant plachetar): de la ulceraii superficiale i microhemoragii, pn la perforarea mucoasei digestive; efecte adverse hepatice: insuficien hepatic acut (sindrom Reye) la copii mici cu afeciuni febrile virale; hepatite asimptomatice la cei cu boli cronice autoimune (LES, poliartrit reumatoid); efecte adverse renale: retenie de ap i NaCl; nefrite interstiiale, tubulopatii; imunosupresie: pe componenta celular (sunt stimulate limfocitele T supresoare); reacii imunologice de tip I i de tip III; agravarea leziunilor cartilajului articular; alte efecte: inhibarea enzimelor respiratorii tisulare, inhibarea reaciilor ATP-dependente (produce decuplarea fosforilrii oxidative); la doze 2 g/zi determin creterea nivelului plasmatic al acidului uric; la doze 4 g/zi determin scderea uricemiei. Comparativ cu Acidul acetilsalicilic, derivaii salicilai prezint avantajul c se concentreaz mai puin n sinovial, lezeaz mai puin cartilajul articular, pot fi administrai la
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2010-2011

persoane cu afeciuni hematologice, renale, bronice. Diflunisal prezint efect antipiretic mai slab dect al Acidului acetilsalicilic; are aciune mai lung i este mai puin iritant gastric dect Acidul acetilsalicilic; prin metabolizare, formeaz salicilat i acetat. Cele mai recente cercetri de farmacologie clinic au evideniat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2 (COX-2) determin un efect analgezic marcant i produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se pare c, n viitor, inhibitoarele selective de COX-2 pot constitui medicaie de elecie n tratamentul artrozei (osteoartritei), n timp ce inhibitoarele clasice, cu aciune dual pe cele dou izoforme de ciclooxigenaz (COX-1 i COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflamaiei cronice, dect pentru terapia poliartritei reumatoide (Pavelescu M., 2002). n unele situaii, cu respectarea interaciunilor i a efectelor adverse, asocierea AINS cu analgezicele opiacee, cu medicaia antidepresiv, precum i cu terapia nefarmacologic, pemite potenarea analgeziei. Dintre AINS, cea mai mare putere analgezic o au derivaii de acid propionic, care, pe lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhib sinteza de leucotriene (n special, LTB4), mediatori importani ai durerii. Astfel, de exemplu, studiile clinice efectuate au artat faptul c 400 mg Pirprofen administrat pe cale intramuscular, produce o analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg Pentazocin, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de adicie. Pirprofen este de elecie ca analgezic n neoplazii, avnd avantajul c nu determin adicie i nu determin constipaie. Dintre derivaii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 i COX-2 i al lipoxigenazei) circul legat de albuminele plasmatice n proporie de 99%, dar nu deplaseaz de pe proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice i nici digitalicele (Digoxinul). Astfel, Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacienii tratai cu anticoagulante orale cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen constituie elecia ca antiinflamator, analgezic i antipiretic la pacienii diagnosticai cu astm bronic. Ketoprofen i Naproxen sunt preferate n criza acut de gut, iar Oxaprozin este indicat n terapia de fond a gutei, pentru efectele sale uricozurice. Ibuprofen este de elecie n migren i ca antipiretic i analgezic la copii. Derivaii de acid propoinic prezint ns contraindicaii importante: ulcer peptic; hemofilie; insuficiena renal sever, insuficiena hepatic sever, insuficiena cardiac, HTA sever; IMA; astm bronic (cu excepia Ketoprofen) i alte forme de alergie; sarcin, alptare; copii (excepie: Ibuprofen). Derivaii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizeaz printr-un efect antiinflamator puternic i un efect analgezic mediu. Au avantajul c se concentreaz puternic n sinovial i nu agraveaz semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supui efectului primului pasaj hepatic, prezint circuit entero+hepatic i se elimin renal (2/3) i biliar (1/3). Efectul antiinflamator puternic le indic drept AINS de elecie att n afeciunile inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrit etc), ct i n cele extraarticulare, inclusiv n flebite, tromboflebite. Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor n oftalmologie. Pe de alt parte, Diclofenac prezint importante efecte adverse: foarte puternic iritaie gastro-intestinal, foarte puternic retenie de ap i sare, creterea transaminazelor serice, medulotoxicitate de intensitate slab (granulocitopenie) i nefrotoxicitate.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2010-2011

Derivaii de indol (Indometacin), care blocheaz COX-1 >> COX-2, se impun prin efectul antiinflamator foarte puternic, prezentnd, pe de alt parte, efect analgezic foarte slab i efect antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indic n afeciuni inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite etc) i afeciuni inflamatorii extraarticulare (pericardite, pleurite, pleurezii, uveit etc). Utilizarea clinic este limitat de efecte adverse numeroase i cu risc major pentru pacieni: foarte puternic iritaie gastro-intestinal (dureri abdominale, ulceraii ale mucoasei, hemoragii, diaree, pancreatite hemoragice, ictere colestatice, hepatit acut toxic); foarte puternic retenie de ap i NaCl; efecte adverse la nivelul SNC (cefalee, vertij, depresie psihic, halucinaii, psihoze, comar, delir); lezarea cartilajului articular; medulotoxicicitate (anemie aplastic, neutropenie, trombocitopenie); nefrotoxic puternic; hiperkaliemie; leziuni retiniene (n administrare cronic i n doze mari); reacii imunologice de tip I i III. Derivaii pirazolonici (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Azapropazona) prezint efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic foarte puternice. Utilizarea lor este limitat n special la afeciuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilit ankilopoetic etc); tromboflebite, tromboze, degerturi, datorit efectelor adverse intense: iritaie gastro-intestinal (ulceraii superficiale, hemoragii gastro-intestinale); retenie de ap i sare; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; medulotoxicitate (anemie aplastic, agranulocitoz, granulocitopenie); nevrit optic; reacii imunologice de tip I i II. Oxicamii (Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam) inhib COX-1 i COX-2 (Piroxicam inhib COX-1 >> COX-2; Meloxicam este relativ selectiv pe COX-2), determinnd efecte antiinflamator i analgezic puternice. Lezeaz mai puin cartilajul articular. Sunt indicai n afeciuni inflamatorii reumatismale articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilita ankilopoetic etc) i extraarticulare (periartrite, tendinite); criza acut de gut. Administrarea determin urmtoarele efecte adverse: la nivelul SNC (cefalee, vertij, tinitusuri); iritaie gastro-intestinal mai puin frecvent; retenie de ap i sare; reacii imunologice de tip I i III. Fenamaii (Acid mefenamic, Meclofenamat, Acid flufenamic, Acid tolfenamic, Acid niflumic) produc leziuni severe ale cartilajelor articulare, de aceea nu se admnistreaz mai mult de 1 sptmn la aduli, dar i la nivelul cartilajelor de cretere, de aceea sunt contraindicate la copii pn la 18 ani. Fenamaii prezint efect analgezic foarte puternic i efect antiinflamator slab, fiind indicate ca analgezice n boli reumatismale, dismenoree, tromboflebite, dureri traumatice, n sfera ORL, ginecologic. Efecte adverse determinate de Acid meclofenamic i Acid flufenamic: diaree; de Acid mefenamic: diaree, erupii cutanate; de Acid niflumic: iritaie gastro-intestinal, n administrare ndelungat determin afectarea funciei renale, hepatice, tulburri hematologice. Interaciuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene: administrarea concomitent a dou AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante sau cu alcool etilic, crete incidena efectelor iritative gastrointestinale i riscul de producere a sngerrilor; cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic i metotrexatului;

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2010-2011

scad efectele antihipertensive ale betablocantelor i inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei; antagonizeaz efectele natriuretice ale diureticelor de ans i ale spironolactonei; absorbia gastrointestinal a AINS e diminuat de prezena alimentelor n stomac (n special a laptelui). Este contraindicat asicoerea Acidului acetilsalicilic: n doze antiagregante, cu nitrii/nitrai crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului); cu alte AINS, uricozurice (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabetice orale cresc concentraiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice; cu glucocorticosteroizi scade nivelul plasmatic de salicilai; cu diuretice scad efectele diuretic i natriuretic al diureticelor de ans (plus efectul antihipertensiv al Furosemidului), scade activitatea farmacologic a Spironolactonei; cu Acetazolamida crete eliminarea de salicilai; cu Penicilina G competiioneaz la mecanismul de secreie tubular renal i scade efectul uricozuric al acidului acetilsalicilic; cu Clorura de amoniu scade eliminarea salicilailor; Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicilai.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru