Farmacologie an universitar 2010-2011 1 Indicaii, efecte adverse i contraindicaii ale diferitelor tipuri de neuroleptice i antidepresive I.

. Neurolepticele Manifestri psihotice (psihoproductive) constau n: halucinaii (prin stimularea sistemului serotoninergic, de exemplu, dup administrarea de LSD), delir (prin stimularea sistemului dopaminergic, de exemplu, dup administrarea de amfetamine). Antipsihoticele sunt clase de medicamente menite a diminua sau aboli manifestrile psihotice, confuzia i agitaia psihomotorie. Alte denumiri: psiholeptice, anxiolitice majore, neuroleptice. Neurolepticele clasice sunt reprezentate de: Butirofenone: Haloperidol, Droperidol; Fenotiazine: Promazin, Clorpromazin, Tioridazin, Levomepromazin, etc...; Thioxantene: Chlorprotixene, Fupenthixol, Zuclopenthixol. intele terapeutice ale neurolepticelor sunt receptorii: serotoninergici (5HT), dopaminergici (D2, D3), muscarinici (M), histaminergici (H), glutamat, adrenergici alfa1 i alfa2 etc. Efectele adverse ale acestor tipuri de neuroleptice sunt: anticolinergice: midriaz cu vedere n cea, uscciunea mucoaselor, retenie urinar, hipertermie, retenie urinar, ileus paralitic. extrapiramidale: tremurturi, oculogiria, akatisia, catatonia, sindromul diskinetic tardiv, sindromul malign (HTA, com, hipertermie); convulsii toate neurolepticele determin scderea pragului convulsiv; prelungirea intervalului QT; hiperprolactinemie i sindrom metabolic; detres respiratorie; hipotermie; sedare. Neurolepticele atipice sunt aproape lipsite de efectele adverse de tip extrapiramidal. Efectele lor i aspectele terapeutice sunt dictate de constelaia de receptori vizat de aciunea fiecruia. Caracterul atipic rezult i din faptul c, dei acioneaz ca antagoniti de Dopamin, majoritatea exercit i o aciune parial agonist dopaminergic ce permite o mobilitate afectiv superioar fa de pacienii tratai cu neuroleptice clasice, la care afectivitatea (i, mai ales, strile cu valoare afectiv pozitiv) lipsete cu desvrire. Pacienii impregnai cu neuroleptice clasice erau adesea asemnai cu roboii (i datorit mersului de tip extrapiramidal). Sub terapie cu neuroleptice atipice, afirm productorii, pacienii i pot relua serviciul. Afirmaia este adevrat pentru activitile care nu necesit performan intelectual sau coordonare nalt. Neurolepticele atipice sunt reprezentate de: Clozapina: 5HT1A-antagonist/AP, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, D1, D2, D3, D4, 1, 2, H1, M3, M1. Olanzapina: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, D1, D2, D3, D4, 1, H1, M3, M1. Intens hiperprolactinemie i risc de sindrom metabolic! Risperidona: 5HT2A, 5HT7, D2, 2, 1. Cardiotoxicitate la doze mari. Olanzapina 5HT1A-antag/AP, 5HT2C, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7, D2, IRN, 1, 2, H1, M3, M1. Ziprazidona: 5HT1A, 5HT2A, 5HT1D, 5HT7, D2, D3, IRN, IRS, 1. fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie! Cardiotoxicitate! Aripiprazol: D2/AP, D3, 5HT2A, 5HT1A/AP fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie! Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2010-2011 II. Antidepresivele

Teoria monoaminergic a depresiei postuleaz c manifestrile depresive sunt cauzate de lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori eseniali (Serotonina, Dopamina, Noradrenalina) din sinapsele SNC. Aceste formaiuni in n special de cortexul lobului frontal (dorsolateral prefrontal i orbitofrontal), sediul procesrii sinelui unde de nregistreaz atrofii, precum i de alterri atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene. Pregnana acestor tipuri de deficite moduleaz caracterele depresiei: deficitul serotoninei determin, n special tristee, gnduri cu coninut ideatic negativ; deficitul de noradrenalin induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare i involuntare: pacientul vorbete ncet, cu voce monotonal, cu intensitate sczut, ca i cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminueaz, iar postura ncepe s schiteze aprarea (capul, privirea stau ndreptate n jos, membrele sunt aduse pe lng corp, apare tendina de flexie generalizat sau chiar postura genupectoral), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectueaz la nceput gesturile cu semnificaie social, apoi familial, pentru ca, n final, s apar lipsa comportamentelor de igien personal; deficitul de dopamin se manifest prin anhedonie, pacientul nu se mai poate bucura de niciunele din lucrurile care, anterior, i provocau plcere. De la nceput trebuie precizat faptul c rspunsul terapeutic apare n mod diferit pentru cele trei componente. De cele mai multe ori, primul neuromediator la care apare rspuns este noradrenalina. Serotonina rspunde ceva mai trziu. Pacientul redobndete abilitile motorii, deci, nainte ca ideaia s se fi normalizat. Aceast situaie n care pacientul are fora de a-i pune n practic gndurile negre apare n primele sptmni ale terapiei antidepresive i este rspunztoare de accidentele suicidare care pot aprea. n concluzie, persoanele cu depresii inhibate trebuie atent supravegheate n primele trei sptmni ale interveniei farmaco-terapeutice! Rspuns terapeutic se numete diminuarea simptomelor cu 50% n urma administrrii antidepresivului. Un procent mic de persoane prezint rezisten la antidepresive (prin deficit de sintez, transport sau exces de metabolizare a unuia sau a mai multor monoamine). La aceste persoane se recomand fie potenarea terapiei, fie terapie electroconvulsiv ca soluie de obinere a remisiei depresiei. intele terapeutice ale antidepresivelor folosite n prezent urmresc, ca atare, augumentarea deficitului monoaminergic din sinapse. Acest rspuns poate fi realizat prin: aciune pe receptor; stimularea receptorilor prin eliberarea de neuromediator; inhibarea pompei de recaptare sau inhibarea enzimei de metabolizare. Exist dovezi i pentru implicarea altor sisteme (secundare) n patogenia depresiei, sisteme n care sunt implicate Acetilcolina, Somatostatina, Leptina, Substana P, TRH, BRNF, GABA i glutamatul. Trebuie subliniat c diminuarea oricruia dintre neuromediatorii monoaminergici este nsoit de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantiti mici de monoamin, mecanism responsabil, de exemplu, de reacii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul serotoninic) manifestat la nceputul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergic la persoanele cu DEFICIT serotoninic! 1. Antidepresivele clasice Antidepresive triciclice (de generaia I) se mpart n 3 subgrupe cu formule generale asemntoare: Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin; Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2010-2011 3 Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina; Doxepin; Protriptilin. Antidepresive heterociclice (de generaia a II-a sau a III-a): Cu aciune neselectiv pe neurotransmitorii aminici: cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine; fr efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion; Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine. Antidepresivele triciclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune: IRS inhibarea recaptrii de serotonin; IRN inhibarea recaptrii de noradrenalin; IRD inhibarea recaptrii de dopamin; 5HT1Ar stimulare; 5HT2Ar blocare (dar i afinitate pe 5HT6r, 5HT7r); 1 blocare. Antidepresivele heterociclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune: 2 blocare; D2 stimulare; H1 blocare (pentru unii compui chiar i H2); mACh blocare; blocare canale de sodiu i calciu (cardiotoxicitate). Din polimorfismul farmacologic de dirty drugs rezult att o eficace aciune antidepresiv i co-analgezic, ct i o suit de efecte adverse care limiteaz indicaiile. Reaciile adverse sunt date n special de blocarea receptorilor muscarinici i constau n uscciunea mucoaselor, nceoarea vederii, diminuarea motilitii tubului digestiv, pn la constipaie, retenie urinar, alterri cognitive i ale memoriei, creterea temperaturii corporale, akatisie (nelinite psihic, fr agitaie fizic), tahicardie, hipotensiune, aritmii i, n caz de supradozare, cardiotoxicitate. Antidepresivele triciclice i heterociclice (ATC) se pot comporta ca i antiaritmicele de clas 1A i pot opri unele tahicardii ventriculare, scznd contractilitatea cardiac i favoriznd circulaia colateral a muchiului miocardic. Alte efecte adverse ale ATC constau n hipersudoraie, modificri emoionale paradoxale (anxietatea sau, dimpotriv, tocirea emoional), modificri de apetit i greutate corporal, disfuncii sexuale, contracturi musculare, rareori, rabdomioliz, greuri, vrsturi. Exist interaciuni din cauza faptului c se metabolizeaz prin citocromul P450; inhibitorii enzimatici ai acestuia vor crete concentraia plasmatic a ATC, rezultnd efecte toxice: fluoxetina, cimetidina, antipsihoticele (neurolepticele), methylphenidat! 2. Inhibitoarele de MonoAminoOxidaza-A Inhib metabolizarea monoaminelor (nu i sinteza lor!) i elibereaz noradrenalina din depozitele postganglionare (de exemplu, Mebanazina, Tranylcypromina, Phenelzina). Au selectivitate redus, inhibnd i alte enzime, printre care dopamin-B-oxidaza, diaminoxidaza, amino-acid decarboxilaza i cholindehidrogenaza, lucru care determin unele din efectele adverse ale grupului. Unele acioneaz selectiv doar pentru una din cele dou forme IMAO: IMAO-A Moclobemide, Miaprine, Pirlindole, Toloxatone. Inhibitoarele MAO-B, Selegilina, Praligilina, Rosagilina sunt rezervate terapiei bolii Parkison. Harmalina din Peganum harmala, ca i extractul obinut din planta Sud-American Ayahuasca (Banisteriopsis caapi), acioneaz ca inhibitori reversibili de MAO-A, efectele lor ncetnd la scurt vreme dup ingestie. Nu acesta este cazul, ns, pentru majoritatea MAO la care blocarea enzimatic dureaz 2-6 sptmni (sinteza de enzim nou apare abia dupa 2 sptmani). n acest timp, administrarea de Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2010-2011 4 medicamente care augumenteaz monoaminele (de exemplu: ATC, Fluoxetin, Nafazolin, Xilometazolin, dar i a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care conin Tiramin, precursorul catecolaminelor, ca de exemplu brnza fermentat, derivatele de soia, fasolea cu bob mare, pot genera creteri brutale ale tensiunii arteriale i deces. n acest caz, tiramina fermentat intestinal poate fi transportat ca atare i nlocui vezicular Noradrenalina, cu efecte amplificate fa de stimularea normal noradrenergic. Ca urmare a acestor interaciuni i efecte toxice, n Romnia, ca i n majoritatea rilor lumii, folosirea terapeutic a IMAO-A este prohibit! Atragem atenia c, dei medicamentele nu exist, preparatele de Hypericum perforatum (Suntoare) se comercializeaz fr restricie i fr avertizare prin reelele fitoterapeutice i de suplimente alimentare! n Canada se experimenteaz terapii cu inhibitori de MAO reversibili: Brofaromine, Meclobemide. 3. Inhibitoare de recaptare a Serotoninei (IRS) Fluoxetina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect antidepresiv principal; o IRN ceva mai slab-aciune tonifiant, apare doar la doze mari; o antagonizeaz slab 5HT2Ar-slab sedare; o inhib sistemele enzimatice CYP2D6 i CYP3A4 o scderea apetitului. Sertralina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect principal; recaptarea este ns cu mult mai mic dect efectele antidepresive observate; o IRD-efect pro-hedonic, asigur o aderen bun la terapie. o blocare receptor -efect incomplet neles, contribuie la diminuarea simptomelor anxioase i psihotice; o faptul c are mai multe variante de metabolizare face ca acumularea sa (sindromul serotoninic) s fie practic, exclus; o selectivitatea sa mare face ca lipsa de interaciuni cardiace s-i permit folosirea din a doua zi dup infarctul de miocard! Paroxetina prezint urmtoarele particulariti: o IRS- efect principal; o IRN-eficacitate n domeniul anxios; o M1 efecte adverse anticolinergice: vedere n cea, retenie de urin; o blocarea NOS-teoretic ar trebui s contracareze disfunciile sexuale; efectul este ns insuficient (sau disfuncia este n mare msur determinat i de ali factori); o inhibarea CYP2D6. Fluvoxamina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect principal; o blocarea receptorilor -efecte antipsihotice i anxiolitice; o inhibarea CYP1A2 i 3A4. Citalopram prezint urmtoarele particulariti: o amestec racemic; activ i valoros e doar enantiomerul S. o IRS-efect principala izomerului S extrem de puternic, izomerul R potennd pe cel S; o blocheaz H1; o blocarea receptorului ; o inhibarea CYP2D6; o este considerat medicaie de elecie a tulburrilor compulsive.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2010-2011 5 Caracteristici farmacologice ale terapiei cu IRS Onsetul terapiei se face variabil, de la cteva ore, pn la 2-3 zile de la nceputul terapiei. Concentraia maxim se atinge ntre 10-21 de zile. Unele antidepresive persist n sistem o perioad ndelungat, de exemplu cazul Fluoxetinei care se elimin complet abia dup 5 sptmni. Starea de up-regulation a sinapselor poate determina la nceput un pseudo sindrom serotoninic, cu agitaie psihomotorie, akatisie, insomnie, tremurturi, geuri i vrsturi, fasciclaii musculare. Pseudosindromul este sensibil la terapia cu benzodiazepine i, de obicei, se remite spontan n cteva zile. Sindromul serotoninic pur se ntlnete mai ales la ATC, mai rar la IRS i se produce cel mai frecvent unor asocieri medicamentoase cu inhibitori de metabolizare sau a unor ali augumentatori ai serotoninei, ca, de exemplu, Tramadolul! Sindromul serotoninic se manifest prin agitaie, confuzie, transpiraii profuze, pupile dilatate, spasme musculare sau incoordonare muscular, febr, frison, piele de gin, convulsii, com i se trateaz conform principiilor de tratament a intoxicaiilor. Tratamentele cu IRS sunt ndelungate, cel mai scurt tratament indicat fiind de 3-6 luni. Ca atare, aa cum este de ateptat, un grad de dependen se instaleaz, fapt pentru care nu se ntrerupe niciodat brusc o terapie cu IRS! Altfel sunt de ateptat: insomnii, agitaie, confuzie tremurturi, anxietate, i chiar fenomene halucinatorii. 4. Inhibitoare de recaptare mixt a Serotoninei i a Noradrenalinei (IRSN) Venlafaxina Desvenlafaxina Duloxetin Minlacipran prezint urmtoarele particulariti: o aciunea doi i jumtate: Dopamina difuzeaz fr nevoia unui transportator prin sinaps, astfel c, inhibarea transportatorului de Noradrenalin faciliteaz aciunea Dopaminei; o aciune excelent pe durere; o diferenele ntre produse sunt date de rata diferit de recaptare ntre cei doi neuromediatori (Minlacipranul are o rat aproape egal); o Minlacipranul nu prezint alterri ale funciei sexuale la brbaii tineri. 5. Inhibitoare de recaptare a Dopaminei i a Noradrenalinei Bupropion prezint urmtoarele particulariti: o n ciuda similaritii structurale, numai 20-30% din transportatorii de Dopamin i Noradrenalin din cortex i striatum sunt ocupai, la doze terapeutice, ca atare, orice gen de euforie lipsete; o nu interefr cu funciile sexuale; o permite conducerea performant a autovehiculului; o rezervate pentru cazurile astenice i cu deficit de dopamin. 6. Inhihitoare de recaptare a Noradrenalinei (Reboxetina)- rezultate slabe, nu se folosete. 7. Antagoniti alfa 2 dezinhibitori Serotoninergici blocarea receptorilor alfa 2 duce la activarea transmisiei Serotoninergice i Noradrenergice. blocani alfa 2: Mirtazapina (antidepresiv), Mianserina (antidepresiv), Risperidona, Clozapina, Quetiapina, Asenapina (neuroleptice atipice). Mirtazapina prezint urmtoarele particulariti: o NaSSa (Noradrenalin-antagonist-Serotonin Specific antidepresiv) o blocant 2; o blocant 5HT2A efect antipsihotic ; o blocant 5HT2C inductor somn; Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2010-2011 o blocant 5HT3 ; o blocant H1 inductor somn. 8. Serotonin Antagonist-Inhibitor al Recaptrii : Nefazodona, Trazodona blocant 2; blocant 5HT2A efect antipsihotic ; blocant 5HT2C inductor somn; inhibitor al recaptrii Serotoninei antidepresiv; acioneaz att presinaptic (pompa), ct i postsinaptic (pe receptorii); induce un somn cu arhitectur asemntoare somnului natural; se administreaz prin titrare.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru