Acidul Nicotinic

ANEXA I
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
ai es t
au t
or iz
at
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificat. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
2.
Fiecare comprimat cu eliberare modificat conine acid nicotinic 1000 mg i laropiprant 20 mg. Excipient(i) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat cu eliberare modificat conine lactoz monohidrat 128,4 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC
3.
Comprimat cu eliberare modificat.
Comprimat de culoare alb pn la aproape alb, n form de capsul, marcat cu 552 pe una dintre fee.
4. 4.1
DATE CLINICE Indicaii terapeutice
4.2
Doze Doza iniial este de un comprimat cu eliberare modificat (1000 mg acid nicotinic/20 mg laropiprant) o dat pe zi. Dup patru sptmni, se recomand trecerea pacienilor la doza de ntreinere de 2000 mg/40 mg administrat sub forma a dou comprimate cu eliberare modificat (1000 mg/20 mg fiecare) o dat pe zi. Nu au fost studiate doze zilnice mai mari de 2000 mg/40 mg i, de aceea, nu sunt recomandate. n cazul n care administrarea Tredaptive este omis timp de mai puin de 7 zile consecutive, pacienii pot relua tratamentul cu ultima doz administrat. n cazul n care administrarea Tredaptive este omis timp de 7 sau mai multe zile consecutive, tratamentul trebuie reluat cu doza de 1000 mg/20 mg timp de 1 sptmn, nainte de a trece la doza de ntreinere de 2000 mg/40 mg. Pacienii la care se face trecerea de la tratamentul cu acid nicotinic, formulare cu eliberare prelungit, n doz de 2000 mg sau mai mult, pot ncepe administrarea Tredaptive cu doza de 2000 mg/40 mg. Pacienii la care se face trecerea de la tratamentul cu o doz mai mic de 2000 mg de acid nicotinic,
2
Pr
od
Doze i mod de administrare
us
Tredaptive trebuie utilizat la pacieni n asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), n situaiile n care efectul hipocolesterolemiant al monoterapiei cu inhibitor de HMG-CoA reductaz este inadecvat. Acesta poate fi utilizat ca monoterapie doar la pacienii la care inhibitorii de HMG-CoA reductaz sunt considerai inadecvai sau nu pot fi tolerai. Dieta i alte tratamente nefarmacologice (de exemplu exerciii fizice, scdere ponderal) trebuie continuate n timpul tratamentului cu Tredaptive.
ul
ed i
ci
na
Tredaptive este indicat pentru tratamentul dislipidemiei, n special la pacienii aduli cu dislipidemie mixt combinat (caracterizat prin concentraii crescute de LDL-colesterol i trigliceride i concentraii sczute de HDL-colesterol) i la pacienii aduli cu hipercolesterolemie primar (familial heterozigot i non-familial).
ln
ai es t
au t
or iz
at
formulare cu eliberare prelungit, trebuie s nceap tratamentul cu doza iniial de 1000 mg/20 mg i s treac la doza de ntreinere de 2000 mg/40 mg dup patru sptmni. Pentru pacienii la care acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediat, este nlocuit cu Tredaptive, tratamentul trebuie iniiat cu doza de 1000 mg/20 mg i apoi trecut la doza de ntreinere de 2000 mg/40 mg dup patru sptmni. Pacieni vrstnici Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici. Copii i adolesceni Nu au fost stabilite sigurana i eficacitatea administrrii Tredaptive la copii i adolesceni cu vrsta mai mic de 18 ani. Nu exist date disponibile. Pacieni cu insuficien hepatic sau renal Nu a fost studiat utilizarea Tredaptive la pacieni cu insuficien hepatic sau renal. Similar altor medicamente cu acid nicotinic, Tredaptive este contraindicat la pacienii cu disfuncie hepatic semnificativ sau inexplicabil. Acesta trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien renal, deoarece acidul nicotinic i metabolii si sunt excretai n principal pe cale renal (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2). Tratament concomitent Acidul acetilsalicilic nu determin o reducere suplimentar a hiperemiei cutanate tranzitorii dup ce aceasta a fost determinat de administrarea Tredaptive. De aceea, nu este necesar tratamentul cu acid acetilsalicilic pentru ameliorarea simptomelor hiperemiei cutanate tranzitorii (vezi pct. 5.1). Deoarece administrarea concomitent a chelatorilor de acizi biliari poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor acide cum este acidul nicotinic, se recomand ca administrarea Tredaptive s se fac cu > 1 or nainte sau la > 4 ore dup administrarea unui chelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Comprimatele trebuie administrate ntregi, cu alimente, seara sau la culcare. Pentru a menine proprietile eliberrii modificate, comprimatele nu trebuie rupte, sfrmate, zdrobite sau mestecate nainte de nghiire. Pentru a reduce riscul de hiperemie cutanat tranzitorie, trebuie evitat ingestia de buturi alcoolice sau buturi fierbini sau alimente condimentate la momentul administrrii medicamentului.
4.4
n cazul administrrii Tredaptive concomitent cu o statin, v rugm s consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul respectiv. Efecte hepatice Nu a fost studiat nlocuirea acidului nicotinic (cristalin), formulare cu eliberare imediat, cu Tredaptive. Cu toate acestea, s-au nregistrat cazuri de toxicitate hepatic sever, inclusiv necroz hepatic fulminant, la pacienii care au nlocuit acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediat, cu medicamente cu acid nicotinic, formulare cu durat lung de aciune, n doze echivalente. De aceea, la pacienii care nlocuiesc acidul nicotinic, formulare cu eliberare imediat, cu Tredaptive tratamentul trebuie iniiat cu doza de 1000 mg/20 mg.
3
Pr
Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Disfuncie hepatic semnificativ sau inexplicabil. Ulcer peptic activ. Hemoragie arterial. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
od
us
ul
4.3
Contraindicaii
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
Tredaptive trebuie utilizat cu precauie la pacienii care consum cantiti mari de alcool etilic i/sau au antecedente de boal hepatic. Similar altor tratamente hipolipemiante, medicamentele care conin acid nicotinic au fost asociate cu teste funcionale hepatice anormale (vezi pct. 4.8). Creterea valorilor transaminazelor a fost reversibil la ntreruperea tratamentului. Se recomand efectuarea de teste funcionale hepatice nainte de iniierea tratamentului, la fiecare 6 pn la 12 sptmni n primul an, iar apoi periodic (de exemplu de dou ori pe an). Pacienii la care apare creterea valorilor transaminazelor trebuie monitorizai pn la dispariia modificrilor. Dac o cretere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de 3 ori LSN persist, se recomand reducerea dozei sau ntreruperea administrrii Tredaptive. Efectul asupra musculaturii scheletice Cazuri rare de miopatie/rabdomioliz s-au asociat cu administrarea concomitent a dozelor de acid nicotinic ce modific concentraiile lipidelor ( 1000 mg/zi) i a inhibitorilor HMG-CoA reductazei (statine) (vezi pct. 4.8). Medicii care iau n considerare tratamentul combinat cu statine i Tredaptive trebuie s analizeze cu atenie beneficiile i riscurile poteniale i trebuie s monitorizeze cu atenie pacienii pentru orice semne i simptome de durere muscular, sensibilitate muscular sau slbiciune muscular, mai ales n timpul primelor luni de tratament i atunci cnd se crete doza fiecruia dintre medicamente. n astfel de cazuri trebuie luat n considerare determinarea periodic a creatinkinazei serice (CK), dar nu exist nicio garanie c o astfel de monitorizare va preveni apariia miopatiei severe. Este necesar precauie la pacienii cu factori predispozani pentru rabdomioliz. Vrsta > 70 ani Insuficien renal Hipotiroidism necontrolat terapeutic Antecedente personale sau familiale de afeciuni musculare ereditare Antecedente de toxicitate muscular la administrarea unei statine sau fibrai Abuz de alcool etilic. Dac durerile musculare, slbiciunea sau crampele musculare apar n timp ce pacientul este n tratament cu Tredaptive n asociere cu o statin, trebuie determinate valorile CK. Dac valorile gsite sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), n absena eforturilor fizice intense, tratamentul trebuie oprit. Ras ntr-o analiz interimar a rezultatelor unui studiu clinic aflat n desfurare, un comitet independent de monitorizare a siguranei a identificat o inciden a miopatiei mai mare dect era de ateptat la pacienii chinezi crora li s-a administrat Tredaptive i simvastatin 40 mg. Prin urmare, este necesar pruden n cazul administrrii concomitente a Tredaptive cu simvastatin sau ezetimib/simvastatin (n special doze de simvastatin de 40 mg sau mai mari) la pacienii chinezi. Deoarece riscul de miopatie la administrarea de statine este legat de doz, nu este recomandat utilizarea Tredaptive n asociere cu simvastatin 80 mg sau ezetimib/simvastatin 10/80 mg la pacienii chinezi. Nu se cunoate dac exist un risc crescut de miopatie la ali pacieni asiatici crora li se administreaz concomitent Tredaptive cu simvastatin sau ezetimib/simvastatin. Disfuncie renal Deoarece acidul nicotinic i metaboliii si se excret pe cale renal, Tredaptive trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu disfuncie renal.
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
Efectul asupra glicemiei Medicamentele care conin acid nicotinic au fost asociate cu creteri ale valorilor glicemiei jeun (vezi pct. 4.8). Pacienii diabetici sau potenial diabetici trebuie monitorizai cu atenie. Poate fi necesar ajustarea dietei i/sau tratamentului hipoglicemiant. Sindrom coronarian acut Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, este necesar precauie atunci cnd Tredaptive este utilizat la pacieni cu angin instabil sau n faza acut a unui infarct miocardic (IM), mai ales cnd astfel de pacieni utilizeaz, de asemenea, medicamente vasoactive cum sunt nitrai, blocante ale canalelor de calciu sau blocante adrenergice. Efecte hematologice Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, Tredaptive (2000 mg/40 mg) a fost asociat cu reduceri mici ale numrului de trombocite (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienii care sunt supui interveniilor chirurgicale trebuie s fie evaluai cu atenie. Efectul asupra acidului uric Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, Tredaptive (2000 mg/40 mg) a fost asociat cu creteri mici ale concentraiilor de acid uric (vezi pct. 4.8). De aceea, Tredaptive trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu gut sau la cei predispui la gut.
Acid nicotinic Efectele acidului nicotinic asupra altor medicamente Tratament antihipertensiv: Acidul nicotinic poate potena efectele ganglioplegicelor i ale medicamentelor vasoactive cum sunt nitrai, blocante ale canalelor de calciu i blocante de receptori adrenergici, ducnd la apariia hipotensiunii ortostatice. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Cnd simvastatina este asociat cu acidul nicotinic, se observ o cretere modest a ASC i Cmax de simvastatin acid (forma activ a simvastatinei), care poate s nu prezinte nicio importan clinic. Interaciunea farmacocinetic a Tredaptive cu statine a fost studiat doar cu simvastatin (vezi pct. 4.4). Efectele altor medicamente asupra acidului nicotinic Chelatori de acizi biliari: Deoarece administrarea concomitent a chelatorilor de acizi biliari poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor acide cum este acidul nicotinic, se recomand ca Tredaptive s fie administrat cu > 1 or nainte sau la > 4 ore dup administrarea unui chelator de acizi biliari.
5
Pr
od
Consumul de alcool etilic sau buturi fierbini sau ingerarea de alimente condimentate poate accentua efectele de hiperemie cutanat tranzitorie i de aceea trebuie evitat n apropierea momentului administrrii Tredaptive.
us
ul
4.5
Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
ed i
Excipient Tredaptive conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament.
ci
na
ln
Alte informaii Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, pacienii cu antecedente de icter, tulburri hepatobiliare sau ulcer peptic trebuie obsevai cu atenie (vezi pct. 4.2 i 4.3).
ai es t
Hipofosfatemie Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, Tredaptive a fost asociat cu reduceri mici ale valorilor fosforului. De aceea, pacienii cu risc de hipofosfatemie trebuie urmrii cu atenie.
au t
or iz
at
Suplimente coninnd acid nicotinic: Vitaminele sau alte suplimente nutriionale care conin acid nicotinic (sau nicotinamid) ( 50 mg/zi) nu au fost studiate n asociere cu Tredaptive. La prescrierea Tredaptive medicii trebuie s ia n considerare aportul de acid nicotinic din vitamine i suplimente nutriionale. Interaciuni medicament/analize de laborator: n cazul testrii glucozei n urin, acidul nicotinic poate, de asemenea, s determine apariia reaciilor fals pozitive cu soluia de sulfat de cupru (reactivul Benedict). Laropiprant Efectele laropiprantului asupra altor medicamente Midazolam: Dozele multiple de laropiprant 40 mg nu au influenat parametrii farmacocinetici ai midazolamului, un substrat sensibil al CYP3A4. Prin urmare, laropiprantul nu este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4. Cu toate acestea, concentraia plasmatic a unui metabolit al midazolamului, 1'-hidroximidazolam, a fost crescut de aproximativ 2 ori n cazul dozelor multiple de laropiprant. Deoarece 1'-hydroxymidazolamul este un metabolit activ, efectul sedativ al midazolamului poate fi crescut i este necesar precauie n cazul administrrii concomitente a laropiprantului cu midazolam. Alte medicamente: Administrarea concomitent de laropiprant 40 mg cu midazolam a determinat creterea ASC0- i Cmax de 1-hidroximidazolam, un metabolit al midazolamului, cu 98% i, respectiv, 59%. 1-hidroximidazolamul este metabolizat predominant de ctre uridin difosfat glucuroniltransferazele (UGT) 2B4 i 2B7. Studiile clinice i in vitro susin concluzia c laropiprantul este un inhibitor uor spre moderat al UGT2B4/UGT2B7. Se cunosc foarte puine medicamente care sunt metabolizate predominant de ctre UGT2B4 sau UGT2B7. Este necesar precauie n cazul administrrii concomitente a Tredaptive cu medicamente metabolizate predominant de ctre UGT2B4 sau UGT2B7, de exemplu zidovudin. n studii de interaciune, laropiprantul nu a avut efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii urmtoarelor medicamente: simvastatin, warfarin, contraceptive orale, rosiglitazon i digoxin. Pe baza acestor date, nu este de ateptat ca laropiprantul s prezinte interaciuni cu substraturi ale izoenzimelor CYP 3A4, 2C9, 2C8 i cu glicoproteina P uman (P-gp). n studiile in vitro, laropiprantul nu a inhibat reaciile mediate de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1. Clopidogrel: ntr-un studiu clinic, nu a existat niciun efect semnificativ al laropiprantul asupra inhibrii de ctre clopidogrel a agregrii plachetare induse de ADP, dar a existat o cretere modest a inhibrii de ctre clopidogrel a agregrii plachetare induse de colagen. Este puin probabil ca acest efect s fie important din punct de vedere clinic, deoarece laropiprantul nu a crescut timpul de sngerare la administrarea concomitent cu clopidogrel, pe ntreg intervalul de dozaj. Acid acetilsalicilic: ntr-un studiu clinic, administrarea concomitent de laropiprant cu acid acetilsalicilic nu a avut niciun efect asupra agregrii plachetare induse de colagen sau asupra timpului de sngerare comparativ cu monoterapia cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1). Acid acetilsalicilic i clopidogrel: ntr-un studiu clinic efectuat la pacieni cu dislipidemie crora li s-au administrat att acid acetilsalicilic (81 mg) ct i clopidogrel (75 mg), laropiprantul a indus o inhibare tranzitorie (4 ore dup administrarea dozei) a funciei trombocitare in vivo (evaluat prin timpul de sngerare i teste de agregare plachetar), dar efectul a fost slab pe durata intervalului ntre administrri. Pacienii crora li se administreaz Tredaptive concomitent cu acid acetilsalicilic i clopidogrel trebuie atent monitorizai dup cum se recomand n rezumatul caracteristicilor produsului pentru acele medicamente i trebuie menionat c oprirea sngerrii poate dura mai mult ca de obicei i c ei trebuie s raporteze medicului curant orice sngerare neobinuit (localizarea i durata). Efectele altor medicamente asupra laropiprantului Inhibitori ai CYP3A4: Claritromicina (un inhibitor puternic al CYP3A4 i P-gp) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai laropiprantului. Laropiprantului nu este un
6
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
substrat pentru P-gp uman i, de aceea, nu este de ateptat ca ali inhibitori de CYP3A4 i/sau P-gp s aib o influen semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai laropiprantului. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
Sarcina Tredaptive Nu exist date privind utilizarea combinat a acidului nicotinic i laropiprantului la femeile gravide. Asocierea nu a fost testat n studii de toxicitate asupra funciei de reproducere. Riscul potenial pentru om este necunoscut. De aceea, Tredaptive nu trebuie utilizat n timpul sarcinii, cu excepia cazurilor n care este absolut necesar. Acid nicotinic Nu exist date adecvate privind utilizarea dozelor mari de acid nicotinic la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra dezvoltrii fetale n cazul dozelor mari de acid nicotinic (vezi pct. 5.3). Laropiprant Nu exist date privind utilizarea laropiprantului la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra dezvoltrii fetale n cazul dozelor mari de laropiprant (vezi pct. 5.3). Alptarea Tredaptive Nu s-au efectuat studii cu Tredaptive la animalele aflate n perioada de alptare. Decizia de a continua/ntrerupe alptarea sau de a continua/ntrerupe tratamentul trebuie s fie luat innd cont de beneficiul alptrii pentru copil i de beneficiul Tredaptive pentru mam. Acid nicotinic Acidul nicotinic este excretat n laptele uman.
4.7
4.8
n studiile clinice, la peste 5700 pacieni s-a administrat Tredaptive n monoterapie sau mpreun cu un inhibitor de HMG-CoA reductaz. Rezumatul profilului de siguran Hiperemia cutanat tranzitorie este cea mai frecvent reacie advers a Tredaptive. Hiperemia cutanat tranzitorie este cel mai uor vizibil la nivelul capului, gtului i toracelui superior. ntr-o serie de patru studii clinice controlate cu comparator activ sau cu placebo (N=4747, n=2548 crora li s-a administrat Tredaptive), apariia hiperemiei cutanate tranzitorii a fost raportat la 12,3% dintre pacienii crora li s-a administrat Tredaptive. n aceste studii clinice, procentul de pacieni care a utilizat Tredaptive, acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungit cumulate) sau placebo/simvastatin cumulat i care au ntrerupt tratamentul din cauza oricrui simptom legat de
7
Pr
n cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat n considerare faptul c a fost raportat apariia ameelilor (vezi pct. 4.8). Reacii adverse
od
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
us
ul
Fertilitatea Studiile la animale sunt insuficiente n ceea ce privete afectarea fertilitii (vezi pct. 5.3).
ed i
Laropiprant Nu se cunoate dac laropiprantul este excretat n laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreia laropiprantului n lapte.
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
hiperemia cutanat tranzitorie (roea, cldur, prurit i parestezii) a fost de 7,2%, 16,6% i, respectiv de 0,4%. Lista reaciilor adverse n format tabelar Urmtoarele reacii adverse au fost raportate n timpul studiilor clinice i/sau utilizrii dup punerea pe pia a Tredaptive (n asociere cu sau fr o statin). Frecvenele reaciilor adverse sunt clasificate dup cum urmeaz: Foarte frecvente ( 1/10), Frecvente ( 1/100 i < 1/10), Mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), Rare ( 1/10000 i < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecven necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme i organe Infecii i infestri Tulburri ale sistemului imunitar Tulburri metabolice i de nutriie Tulburri psihice Tulburri ale sistemului nervos Tulburri cardiace Tulburri vasculare Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Tulburri gastro-intestinale Tulburri hepatobiliare Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Reacie advers Rare: rinit Mai puin frecvente: reacie de hipersensibilitate (vezi mai jos) Rare: angioedem; hipersensibilitate de tip I Cu frecven necunoscut: oc anafilactic Mai puin frecvente: gut Rare: alterare a toleranei la glucoz Mai puin frecvente: insomnie Rare: anxietate Frecvente: cefalee; parestezie Mai puin frecvente: vertij Rare: migren; sincop Mai puin frecvente: palpitaii Rare: fibrilaie atrial i alte aritmii cardiace; tahicardie Foarte frecvente: hiperemie cutanat tranzitorie Mai puin frecvente: hipotensiune arterial Rare: hipotensiune ortostatic Mai puin frecvente: dispnee
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Investigaii diagnostice
Reacii de hipersensibilitate A fost raportat o reacie aparent de hipersensibilitate (< 1%). Aceasta este caracterizat prin simptome multiple care pot include: edem angioneurotic, prurit, eritem, parestezii, pierderea cunotinei, vrsturi, urticarie, hiperemie cutanat tranzitorie, dispnee, grea, incontinen urinar i
8
Pr
od
us
ul
ed i
ci
Frecvente: durere abdominal; diaree; dispepsie; grea; vrsturi Rare: edem al cavitii bucale; eructaii; ulcer peptic Cu frecven necunoscut: icter Frecvente: eritem; prurit; erupie cutanat tranzitorie; urticarie Mai puin frecvente: piele uscat; erupie macular Rare: acanthosis nigricans; hiperpigmentare; hipersudoraie (nocturn sau transpiraii reci) Cu frecven necunoscut: erupie vezicular sau veziculobuloas Mai puin frecvente: mialgie Rare: slbiciune muscular Frecvente: senzaie de cldur Mai puin frecvente: frisoane; durere; edem periferic Rare: astenie; edem facial; edem generalizat Frecvente: creteri ale valorilor ALT i/sau AST ( 3 ori LSN, consecutiv), glicemiei jeun (vezi mai jos) Mai puin frecvente: creteri ale valorilor CK (10 ori LSN), LDH, acidului uric (vezi mai jos) Rare: creteri ale valorilor bilirubinei totale, amilazei; scderi ale valorilor fosforului i numrului de trombocite (vezi mai jos)
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
fecal, transpiraii reci, tremor, frisoane, creterea tensiunii arteriale, edemaierea buzelor, senzaie de arsur, erupie medicamentoas, artralgii, edem la nivelul membrelor inferioare i tahicardie. Investigaii diagnostice Au fost raportate ocazional creteri marcate i persistente ale valorilor transaminazelor serice (vezi pct. 4.4). n studiile clinice controlate, incidena creterilor cu importan clinic ale valorilor transaminazelor serice (ALT i/sau AST 3 ori LSN, consecutiv) a fost de 1,0% pentru pacienii tratai cu Tredaptive cu sau fr o statin. Aceste creteri au fost, n general, asimptomatice i au revenit la valoarea iniial dup ntreruperea tratamentului sau n cazul continurii tratamentului. Creteri importante din punct de vedere clinic ale valorilor CK ( 10 ori LSN) au fost observate la 0,3% dintre pacienii tratai cu Tredaptive cu sau fr o statin (vezi pct. 4.4). Alte valori de laborator anormale raportate au fost creteri ale valorilor LDH, glicemiei jeun, acidului uric, bilirubinei totale i amilazei i scderea fosforului i a numrului de trombocite (vezi pct. 4.4). Similar altor medicamente care conin acid nicotinic, n studii clinice controlate efectuate cu Tredaptive (2000 mg/40 mg) au fost raportate creteri ale valorilor glicemiei jeun (o cretere median de aproximativ 4 mg/dl) i ale valorilor acidului uric (modificare medie fa de valoarea iniial de +14,7%) i scderea numrului de trombocite (o modificare medie fa de valoarea iniial de -14,0%) (vezi pct. 4.4). La pacienii diabetici a fost observat o cretere median a HbA1c cu 0,2% (cnd a fost permis modificarea tratamentului hipoglicemiant). Reacii adverse suplimentare care au fost raportate la administrarea altor medicamente care conin acid nicotinic Reacii adverse suplimentare care au fost raportate la administrarea altor medicamente care conin acid nicotinic (n asociere cu sau fr o statin), n timpul utilizrii dup punerea pe pia sau n cadrul studiilor clinice, includ urmtoarele: Tulburri oculare: Edem macular chistoid, ambliopie toxic.
Tredaptive n caz de supradozaj, este justificat utilizarea msurilor uzuale simptomatice i de susinere a funciilor vitale. Au fost raportate cazuri de supradozaj; doza maxim de Tredaptive utilizat a fost 5000 mg/100 mg. Toi pacienii s-au recuperat fr sechele. Reaciile adverse cel mai frecvent raportate de ctre subiecii care au primit aceast doz mai mare au fost cele corespunztoare administrrii unei doze mari de acid nicotinic i au inclus: hiperemie cutanat tranzitorie, cefalee, prurit, grea, ameeli, vrsturi, diaree, durere/disconfort epigastric i abdominal i durere lombar. Rezultatele anormale ale analizelor de laborator au inclus amilaz i lipaz crescute, scderea hematocritului i hemoragie digestiv ocult. Acid nicotinic n cazul unui supradozaj cu acid nicotinic, trebuie utilizate msuri de susinere a funciilor vitale. Laropiprant n timpul studiilor clinice controlate efectuate la subieci sntoi, doze unice de pn la 900 mg laropiprant i doze multiple de pn la 450 mg o dat pe zi timp de 10 zile au fost, n general, bine tolerate. La om, nu exist experien cu doze de laropiprant mai mari de 900 mg. La subiecii care utilizeaz doze multiple de 300 mg sau mai mult s-a observat prelungirea agregrii plachetare induse de colagen (vezi pct. 5.1).
Pr
od
us
ul
ed i
4.9
Supradozaj
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
5. 5.1
PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: Medicamente care modific profilul lipidic, acid nicotinic i derivai, codul ATC: C10AD52. Tredaptive conine acid nicotinic, care la doze terapeutice este un medicament care modific concentraia lipidelor, i laropiprant, un antagonist selectiv puternic al subtipului 1 (DP1) de receptor de prostaglandin D2 (PGD2). Acidul nicotinic determin scderea concentraiilor de lipoproteine cu densitate mic (LDL-C), colesterol total (CT), lipoproteine cu densitate foarte mic (VLDL-C), apolipoprotein B (apo B, principala protein din LDL), trigliceride (TG) i lipoprotein(a) (Lp(a), o particul LDL modificat) i determin creterea concentraiilor de lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) i de apolipoprotein A-I (apo A-I, principala component proteic din HDL). Laropiprantul suprim hiperemia cutanat tranzitorie mediat de PGD2 asociat cu administrarea acidului nicotinic. Laropiprantul nu are niciun efect asupra concentraiilor lipidelor i nici nu interfer cu efectele acidului nicotinic asupra lipidelor. Acid nicotinic Mecanism de aciune Mecanismele prin care acidul nicotinic modific profilul lipidic plasmatic nu sunt complet elucidate. Acidul nicotinic inhib eliberarea de acizi grai liberi (AGL) din esutul adipos, ceea ce poate contribui la scderea concentraiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C, apo B, TG i Lp(a) precum i la creterea concentraiilor HDL-C i apo A-I, toate acestea fiind asociate cu un risc cardiovascular mai sczut. Explicaii suplimentare care nu implic reducerea AGL plasmatici ca element central al modificrii profilului lipidic includ inhibarea mediat de acidul nicotinic a lipogenezei de novo sau esterificarea acizilor grai n TG la nivel hepatic. Efecte farmacodinamice Acidul nicotinic determin o modificare relativ a distribuiei subclaselor LDL de la particule LDL mici, dense (cele mai aterogene) la particule LDL mai mari. De asemenea, acidul nicotinic determin creterea subfraciunii HDL2 ntr-o msur mai mare dect a subfraciunii HDL3, crescnd astfel raportul HDL2:HDL3, care este asociat cu scderea riscului de boal cardiovascular. Se presupune c HDL particip la transportul colesterolului din esuturi napoi n ficat, inhib inflamaia vascular asociat cu ateroscleroz, i are efecte antioxidante i antitrombotice. Similar LDL, lipoproteinele bogate n trigliceride i colesterol, inclusiv VLDL, lipoproteinele cu densitate intermediar (IDL) i restul, pot favoriza, de asemenea, apariia aterosclerozei. Sunt identificate frecvent concentraii plasmatice crescute de TG ntr-o triad cu concentraii sczute de HDL-C i cu prezena particulelor mici de LDL, precum i n asociere cu factori de risc metabolici non-lipidici pentru boala coronarian (BC). Tratamentul cu acid nicotinic reduce riscul de deces i evenimente cardiovasculare i ncetinete progresia sau favorizeaz regresia leziunilor aterosclerotice. Coronary Drug Project (Proiectul Medicamentos Coronarian), un studiu clinic cu durata de cinci ani, ncheiat n 1975, a demonstrat faptul c acidul nicotinic prezint un beneficiu semnificativ statistic n scderea apariiei infarctului miocardic recurent, non-letal (IM) la brbaii cu vrste cuprinse ntre 30 i 64 ani cu antecedente de IM. Cu toate c mortalitatea general a fost similar n cele dou grupuri la cinci ani, n cadrul unei monitorizri cumulative cu durata de cincisprezece ani, au fost cu 11% mai puine decese n grupul cruia i s-a administrat acid nicotinic, comparativ cu lotul placebo. Laropiprant Mecanism de aciune Hiperemia cutanat tranzitorie indus de acidul nicotinic este mediat n principal de eliberarea prostaglandinei D2 (PGD2) la nivel cutanat. Studiile genetice i farmacologice pe modele animale au demonstrat faptul c PGD2, acionnd prin intermediul DP1, unul dintre cei doi receptori pentru PGD2,
10
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
prezint un rol principal n hiperemia cutanat tranzitorie indus de acidul nicotinic. Laropiprantul este un antagonist puternic i selectiv al DP1. Nu este de ateptat ca laropiprantul s inhibe producerea de prostaglandine. Efecte farmacodinamice S-a demonstrat faptul c laropiprantul este eficace n ceea ce privete reducerea simptomelor de hiperemie cutanat tranzitorie induse de acidul nicotinic. Reducerea simptomelor de hiperemie cutanat tranzitorie (evaluat prin chestionare pentru pacient) a fost corelat cu o reducere a vasodilataiei induse de acidul nicotinic (evaluat prin msurarea fluxului sanguin cutanat). La subiecii sntoi care primesc Tredaptive, tratamentul prealabil cu acid acetilsalicilic 325 mg nu a avut efecte benefice suplimentare n ceea ce privete reducerea simptomelor de hiperemie cutanat tranzitorie induse de acidul nicotinic, comparativ cu administrarea Tredaptive n monoterapie (vezi pct. 4.8). De asemenea, laropiprantul prezint afinitate pentru receptorul de tromboxan A2 (TP) (cu toate c este n mod substanial mai puin potent pe TP comparativ cu DP1). TP prezint un rol n funcia plachetar; cu toate acestea, dozele terapeutice de laropiprant nu au avut niciun efect important din punct de vedere clinic asupra timpului de sngerare i asupra agregrii plachetare induse de colagen (vezi pct. 4.5). Studii clinice Efectul asupra valorilor lipidelor Tredaptive a fost complet eficace n rndul tuturor subpopulaiilor de pacieni prespecificate definite n funcie de ras, sex, valoare iniial a concentraiilor de LDL-C, HDL-C i TG, vrst i status diabetic. ntr-un studiu clinic multicentric, dublu orb, cu durata de 24 sptmni, controlat cu placebo, pacienii crora li se administraz Tredaptive (2000 mg/40 mg) cu sau fr o statin asociat, prezint, comparativ cu placebo, o scdere semnificativ a LDL-C (-18,9% fa de -0,5%), TG (-21,7% fa de 3,6%), LDL-C:HDL-C (-28,9% fa de 2,3%), non-HDL-C (-19,0% fa de 0,8%), apo B (-16,4% fa de 2,5%), CT (-9,2% fa de -0,6%), Lp(a) (-17,6% fa de 1,1%) i CT:HDL-C (-21,2% fa de 1,9%) i prezint, de asemenea, o cretere semnificativ a HDL-C (18,8% fa de -1,2%), i a apo A-I (11,2% fa de 4,3%), msurate prin modificarea procentual fa de valoarea iniial. n general, efectele ntre grupurile de tratament asupra tuturor parametrilor lipidici au fost n concordan n rndul tuturor subgrupurilor de pacieni examinate. Pacienii crora li s-a administrat Tredaptive, acid nicotinic (form farmaceutic cu eliberare prelungit) sau placebo au utilizat, de asemenea, statine (29% atorvastatin [5-80 mg], 54% simvastatin [10-80 mg], 17% alte statine [2,5-180 mg] (pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin)), dintre care 9% au utilizat, de asemenea, ezetimib [10 mg]. Efectul asupra valorilor lipidelor a fost similar n cazul n care Tredaptive a fost administrat sub form de monoterapie sau a fost adugat la un tratament nentrerupt cu statin cu sau fr ezetimib. Rspunsurile privind LDL-C, HDL-C i TG, ajustate n funcie de placebo, par s fie mai mari la femei, comparativ cu brbai i par s fie mai mari n rndul pacienilor vrstnici ( 65 ani), comparativ cu pacienii mai tineri (< 65 ani). ntr-un studiu clinic factorial, multicentric, dublu-orb, cu durat de 12 sptmni, administrarea Tredaptive 1000 mg/20 mg n asociere cu simvastatin a sczut semnificativ valorile LDL-C (-44,2%, -37,4% i, respectiv, -8,2%), TG (-25,8%, -15,7% i, respectiv, -18,7%), CT (-27,9%, -25,8% i, respectiv, -4,9%) i a crescut semnificativ valorile HDL-C (19,2%, 4,2% i, respectiv, 12,5%), atunci cnd a fost comparat cu administrarea de simvastatin n monoterapie sau cu administrarea Tredaptive 1000 mg/20 mg n monoterapie, timp de 4 sptmni. Administrarea Tredaptive (2000 mg/40 mg) n asociere cu simvastatin a sczut semnificativ valorile LDL-C (-47,9%, -37,0% i, respectiv, -17,0%) , TG (-33,3%, -14,7% i, respectiv, -21,6%), apo B (-41,0%, -28,8% i, respectiv, -17,1%) i CT (-29,6%, -24,9% i, respectiv, -9,1 %), precum i valorile LDL-C:HDL-C (-57,1%, -39,8% i, respectiv, -31,2%), non-HDL-C (-45,8%, -33,4% i, respectiv, -18,1%) i
11
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
CT:HDL-C (-43,0%, -28,0% i, respectiv, -24,9%) i a crescut semnificativ valorile HDL-C (27,5%, 6,0% i, respectiv, 23,4%), comparativ cu administrarea de simvastatin n monoterapie sau Tredaptive (2000 mg/40 mg) n monoterapie timp de 12 sptmni. Analiza ulterioar a demonstrat faptul c administrarea Tredaptive (2000 mg/40 mg) n asociere cu simvastatin a crescut semnificativ valoarea apo A-I (8,6% i, respectiv, 2,3%) i a sczut semnificativ valoarea Lp(a) (-19,8% i, respectiv, 0,0%) comparativ cu administrarea de simvastatin n monoterapie. Eficacitatea i sigurana administrrii Tredaptive n aociere cu simvastatin > 40 mg nu au fost incluse n acest studiu. Hiperemia cutanat tranzitorie n trei studii clinice mari, care au evaluat simptomele de hiperemie cutanat tranzitorie raportate de ctre pacient, pacienii care au utilizat Tredaptive au prezentat mai puine fenomene de hiperemie cutanat tranzitorie dect cei care au utilizat acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungit). La pacienii care au continuat participarea la primul studiu (24 sptmni), frecvena hiperemiei cutanate tranzitorii moderate sau mai mari la pacienii tratai cu Tredaptive a sczut i a fost apropiat de cea a pacienilor la care s-a administrat placebo (vezi Figura 1), n timp ce la pacienii tratai cu acid nicotinic (forme farmaceutice cu eliberare prelungit) frecvena hiperemiei cutanate tranzitorii a rmas constant (dup Sptmna 6). Figura 1. Numrul mediu de zile pe sptmn cu simptome de hiperemie cutanat tranzitorie moderate sau mai mari* n cursul sptmnilor 1-24
2
Numr de zile pe sptmn
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
ed i
n al doilea studiu (16 sptmni) n care a fost permis administrarea de acid acetilsalicilic, pacienii care au utilizat Tredaptive au prezentat semnificativ mai puine zile pe sptmn cu hiperemie cutanat tranzitorie moderat sau mai mare comparativ cu acidul nicotinic (form farmaceutic cu eliberare prelungit administrat sub forma dozelor crescnde treptat de la 500 mg la 2000 mg pe parcursul a 12 sptmni) (p< 0,001). ntr-un studiu de 32 sptmni controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, multicentric cu privire la efectul ntreruperii administrrii laropiprantului a artat c pacienii cu dislipidemie la care laropiprantul a fost nterupt dup 20 sptmni de tratament cu Tredaptive au prezentat semnificativ mai multe simptome de hiperemie cutanat tranzitorie dect pacienii care au continuat s utilizeze Tredaptive, fapt exprimat n numr de zile pe sptmn cu simptome de hiperemie cutanat tranzitorie moderate sau mai mari, p< 0,001, Figura 2. Incidena i frecvena simptomelor de
12
Pr
od
us
ul
Tredaptive (1000 mg/20 mg la 2000 mg/40 mg n sptmna 5) Acid nicotinic (eliberare prelungit a 1000 mg pn la 2000 mg n sptmna 5) Placebo *Include pacienii cu simptome de hiperemie cutanat tranzitorie moderate, severe sau extrem de severe Trecerea la doza mai mare n sptmna 5
ci
na
Sptmni de tratament
ln
ai es t
au t
or iz
at
hiperemie cutanat tranzitorie moderate sau mai mari au sczut la pacieni crora li se administreaz Tredaptive pe durata studiului.
Figura 2 Procentul de pacieni cu simptome de hiperemie cutanat tranzitorie moderate sau mai mari n cursul sptmnilor 1-32
Procentul de pacieni
ntreruperea administrrii laropiprant
5.2
Proprieti farmacocinetice
Absorbie Acid nicotinic Dup o doz de 2000 mg acid nicotinic administrat pe cale oral mpreun cu alimente, sub forma a dou comprimate cu eliberare modificat de acid nicotinic/laropiprant, acidul nicotinic a fost absorbit cu un timp median de atingere a concentraiei plasmatice maxime (Tmax) de 4 ore, o medie a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC0-final) de aproximativ 58,0 Mor i o medie a concentraie plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 20,2 M. Biodisponibilitatea cu sau fr alimente este de cel puin 72%, determinat prin recuperarea dozei de acid nicotinic n urin. Biodisponibilitatea dup administrare oral a acidului nicotinic nu este modificat cnd acesta este administrat cu o mas bogat n lipide. Laropiprant Dup o doz de 40 mg laropiprant administrat pe cale oral mpreun cu alimente, sub forma a dou comprimate cu eliberare modificat de acid nicotinic/laropiprant, laropiprantul este absorbit rapid cu un Tmax median de 1 or, o ASC0- medie de aproximativ 13 M or i o Cmax medie de aproximativ 1,6 M. Rata i amploarea absorbiei nu sunt modificate de o mas bogat n lipide. Farmacocinetica laropiprantului este liniar, prezentnd creteri aproximativ proporionale cu doza ale ASC i Cmax i fr dovad unui clearance dependent de timp.
Pr
od
us
ul
ed i
ci
Agenia European a Medicamentului a suspendat obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tredaptive la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 7-18 ani n hipercolesterolemie familial heterozigot (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni).
na
ln
Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a amnat obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tredaptive la toate subgrupurile de copii i adolesceni n hipercolesterolemie familial homozigot (vezi pct. 4.2 pentru informaii cu privire la administrarea la copii i adolesceni).
13
ai es t
Tredaptive Tredaptive acid nicotinic (ntreruperea administrrii laropiprantului la Sptmna 21) Placebo
Sptamni de tratament
au t
or iz
at
Biodisponibilitatea absolut medie a laropiprantului este de aproximativ 71% dup o doz de 40 mg administrat dup un repaus alimentar nocturn, sub forma a dou comprimate cu eliberare modificat de acid nicotinic/laropiprant. Distribuie Acid nicotinic Acidul nicotinic se leag de proteinele serice n proporie mai mic de 20%. Laropiprant Volumul mediu de distribuie la starea de echilibru dup administrarea unei doze intravenoase unice de 40 mg laropiprant la subieci sntoi este de aproximativ 70 litri. Laropiprantul se leag n proporie mare (> 99%) de proteinele plasmatice, iar legarea sa este independent de concentraie. Laropiprantul traverseaz placenta la obolani i iepuri. Biotransformare Acid nicotinic Acidul nicotinic este supus unei metabolizri extensive la primul pasaj prin dou ci care sunt dependente de doz i de frecvena de administrare a dozei. Prima cale duce la formarea de nicotinamid-adenin-dinucleotid (NAD) i de nicotinamid. La om, nicotinamida este ulterior metabolizat predominant n N-metilnicotinamid (MNA) i n N-metil-2-piridon-5-carboxamid (2PY). n cazul celei de-a doua ci, glicina este conjugat cu acidul nicotinic i formeaz acid nicotinuric (NUA). Prima cale predomin n cazul dozelor mici de acid nicotinic sau a ratelor sczute de absorbie. La doze mai mari sau la rate mai mari de absorbie, calea NAD este saturabil i un procent mare din doza oral ajunge n snge sub form de acid nicotinic nemetabolizat. Calea de conjugare cu glicin nu este saturat n cazul intervalului de dozare cu relevan clinic, aa cum reiese din creterile proporionale cu doza ale concentraiilor plasmatice ale NUA de la 1000 mg la 2000 mg. n studiile in vitro, acidul nicotinic i metaboliii si nu au inhibat reaciile mediate de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 sau 3-glucuronoconjugarea estradiolului mediat de UGT1A1. Laropiprant Laropiprantul este metabolizat n principal prin acil glucuronoconjugare, cu o component mai redus de metabolizare oxidativ, urmat de excreia de glucuronoconjugat n fecale (prin secreie biliar) i n urin. Laropiprantul i acil glucuronoconjugatul su reprezint principalele componente circulante din plasm la om. Studiile in vitro au demonstrat faptul c, acil glucuronoconjugatul laropiprantului are o afinitate redus de cel puin 65 ori pentru DP1 comparativ cu laropiprantul; astfel, nu este de ateptat s aib vreo contribuie la activitatea global asupra DP1 a laropiprantului. Componenta major (73% din radioactivitate) din fecale este laropiprantul (incluznd substana activ neabsorbit i/sau hidrolizat cu acid glucuronic conjugat). n urin, principala component este acil glucuronoconjugatul (64% din radioactivitate), cu o proporie mai redus de compus nemodificat (5%). Metabolizarea oxidativ a laropiprantului este catalizat n principal de ctre CYP3A4, n timp ce mai multe izoforme UGT (1A1, 1A3, 1A9 i 2B7) catalizeaz acil glucuronoconjugarea. Eliminare Acid nicotinic Acidul nicotinic este excretat predominant n urin sub form de metabolii. Laropiprant Laropiprantul este eliminat n principal prin acil glucuronoconjugare, urmat de excreia glucuronoconjugatului n fecale (prin secreie biliar) i n urin. Dup administrarea oral de 14 C-laropiprant la om, aproximativ 68% din doz a fost recuperat n fecale (n principal sub form de compus nemodificat, incluznd substan activ neabsorbit i/sau hidrolizat cu acid glucuronic conjugat) i 22% a fost recuperat n urin (n principal sub form de metabolii). Majoritatea dozei a fost excretat n interval de 96 ore. Timpul de njumtire aparent (t1//2) dup o doz de 40 mg
14
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
laropiprant administrat mpreun cu alimente, sub forma a dou comprimate cu eliberare modificat de acid nicotinic/laropiprant a fost de aproximativ 17 ore. Starea de echilibru farmacocinetic se obine n 2 zile dup nceperea administrrii laropiprantului o dat pe zi, cu o acumulare minim n ASC (aproximativ de 1,3 ori) i Cmax (aproximativ de 1,1 ori). Caracteristicile la pacieni Insuficien renal Tredaptive: Nu a fost studiat utilizarea la pacienii cu insuficien renal. Acid nicotinic: vezi pct. 4.4. Laropiprant: Administrarea de laropiprant 40 mg la pacienii cu insuficien renal sever care nu sunt dializai nu a determinat nicio modificare important din punct de vedere clinic a ASC i Cmax de laropiprant, comparativ cu subiecii de control sntoi. Deoarece nu s-a observat niciun efect n insuficiena renal sever, nu este de ateptat niciun efect la pacienii cu insuficien renal uoar i moderat; cu toate acestea, efectele insuficienei renale n stadiu terminal i dializei asupra farmacocineticii laropiprantului nu pot fi deduse din acest studiu.
Laropiprant: Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de sex. Sexul nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului. Vrstnici Acidul nicotinic: Nu exist date farmacocinetice la pacienii vrstnici ( 65 ani). Vrsta nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului nicotinic (form farmaceutic cu eliberare prelungit) pe baza unei analize compuse a subiecilor cu vrsta cuprins ntre 18-65 ani. Nu exist nicio modificare a biodisponibilitii orale a acidului nicotinic n funcie de vrst. Laropiprant: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici. Vrsta nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului. Copii i adolesceni Tredaptive: Nu au fost efectuate studii privind utilizarea la copii i adolesceni. Ras Acidul nicotinic: Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de ras. Rasa nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului nicotinic (form farmaceutic cu eliberare prelungit) pe baza datelor farmacocinetice, incluznd subieci din grupurile rasiale de hispanici, albi, negri i americani nativi. Se recomand precauie la administrarea Tredaptive n
15
Pr
od
us
ul
ed i
Sex Acidul nicotinic: Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de sex. Sexul nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului nicotinic (form farmaceutic cu eliberare prelungit). Nu exist nicio diferen n ceea ce privete biodisponibilitatea oral a acidului nicotinic ntre brbaii i femeile crora li se administreaz Tredaptive. Femeile prezint o cretere modest a concentraiilor plasmatice de acid nicotinuric i de acid nicotinic comparativ cu brbaii.
ci
na
ln
Laropiprant: n concordan cu caracteristicile unui medicament care este eliminat n principal prin metabolizare, afectarea hepatic moderat are o influen semnificativ asupra farmacocineticii laropiprantului, cu creterea ASC i Cmax de aproximativ 2,8 i, respectiv, 2,2 ori.
ai es t
Acid nicotinic: vezi pct. 4.3 i 4.4.
au t
Insuficien hepatic Tredaptive: Nu a fost studiat utilizarea la pacienii cu insuficien hepatic.
or iz
at
asociere cu simvastatin sau ezetimib/simvastatin (n special la doze de simvastatin de 40 mg sau mai mari) la pacienii cu origine chinez. (Vezi pct. 4.4) Laropiprant: Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de ras. Rasa nu are niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii laropiprantului pe baza unei analize compuse a datelor farmacocinetice, incluznd subieci din grupurile rasiale de albi, hispanici, negri, asiatici i americani nativi. 5.3 Date preclinice de siguran
Tredaptive n studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fa de expunerea maxim la om, fapt ce indic o relevan mic pentru uzul clinic. Sigurana administrrii concomitente de acid nicotinic i laropiprant a fost evaluat la cini i obolani. Rezultatele toxicologice n aceste studii cu administrare n asociere au fost concordante cu cele observate n cazul administrrii individuale a acidului nicotinic i laropiprantului. Acid nicotinic La obolani s-au observat degenerare gastric i vacuolizare hepatocitar dup 6 luni de administrare la valori ale expunerii sistemice de cel puin 179 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Retinopatia i/sau leziunile corneene au fost observate la cini dup 6 luni de administrare la valori ale expunerii sistemice de cel puin 240 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Acidul nicotinic nu a fost carcinogen la oareci n cazul administrrii pe toat durata vieii acestora. oarecii din acest studiu au primit o doz de aproximativ 9 pn la 13 ori mai mare dect doza de acid nicotinic de 2000 mg/zi administrat la om, stabilit pe baza valorii mg/m2. Acidul nicotinic nu a prezentat niciun efect mutagen la testrile in vitro. Nu s-au observat efecte adverse legate de acidul nicotinic asupra fertilitii la obolanii masculi i femele la valori ale expunerii de aproximativ 391 ori ASC la om a acidului nicotinic pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Acidul nicotinic nu a fost teratogen la obolani i iepuri la valori de expunere de pn la aproximativ 253 i 104 ori ASC a acidului nicotinic la om, la doza zilnic recomandat la om. La obolani, efectele fetotoxice (greutate corporal fetal semnificativ sczut asociat cu o scdere a numrului de vertebre sacrococcigiene osificate i o inciden crescut a fetuilor cu puncte de osificare incomplet) au fost observate n absena oricrui semn de toxicitate matern la valori de expunere de aproximativ 959 ori ASC la om a acidului nicotinic la doza zilnic recomandat la om. Modificri legate de tratament similare au fost observate la fetuii de iepure dar n prezena toxicitii materne la valori de expunere de aproximativ 629 ori ASC la om a acidului nicotinic la doza zilnic recomandat la om. Laropiprant n studii de toxicitate cu doze repetate administrate pe o perioad de pn la 6 luni au fost observate la obolani cetonuria i hipertrofia centrolobular hepatocelular. Hipertrofia centrolobular hepatocelular a fost n concordan cu inducia enzimatic specific roztoarelor. Nivelul la care nu au fost observate reacii adverse (NOAEL) a fost de cel puin 118 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Creteri ale concentraiilor serice de alanin aminotransferaz (ALT) au fost observate n toate studiile efectuate la cine, la niveluri ale expunerii sistemice de cel puin 14 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Nicio alt reacie advers nu a fost observat n studiile efectuate la cine cu niveluri ale expunerii de cel puin 100 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om.
16
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
Laropiprantul nu a fost carcinogen n studii cu durata de 2 ani efectuate la oareci i obolani, la cele mai mari doze testate, care reprezint cel puin 218 pn la 289 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Laropiprantul nu a fost mutagen sau clastogen n cadrul unor serii de studii de toxicologie genetic. La masculii i femelele de obolan la care s-a administrat laropiprant nainte i n timpul mperecherii, nu s-au observat reacii adverse asupra fertilitii, la niveluri ale expunerii sistemice de cel puin 289 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Laropiprantul nu a fost teratogen la obolani sau iepuri la concentraii sistemice de expunere de cel puin 153 i 438 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. Studiile de toxicitate asupra funciei de reproducere au evideniat scderi uoare, asociate tratamentului, ale creterii ponderale materne medii i ale greutii corporale fetale, creteri uoare ale mortalitii puilor, iar la obolani s-a observat o inciden crescut a cazurilor de coaste supranumerare i a osificrii incomplete la nivelul sternului la ft, la valori ale expunerii sistemice de cel puin 513 ori expunerea la om, pe baza ASC a dozei zilnice recomandate la om. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor
6. 6.1
6.4
A nu se pstra la temperaturi peste 30C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. 6.5 Natura i coninutul ambalajului
Blister opac din PVC/Aclar cu folie de aluminiu perforabil ce conine 14 comprimate cu eliberare modificat. Ambalaje cu 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 comprimate cu eliberare modificat, ambalaje multiple coninnd 196 (2 ambalaje cu 98) comprimate cu eliberare modificat i 49 x 1 comprimate cu eliberare modificat ntr-un blister perforat pentru eliberarea unei uniti dozate. Blister din Aluminiu/Aluminiu cu folie perforabil ce conine 7 comprimate cu eliberare modificat. Ambalaje cu 14, 28, 56, 168 comprimate cu eliberare modificat i 32 x 1 comprimate cu eliberare modificat ntr-un blister perforat pentru eliberarea unei uniti dozate.
17
Pr
Precauii speciale pentru pstrare
od
Blistere din PVC/Aclar: 2 ani. Blistere din Aluminiu/Aluminiu: 18 luni.
us
ul
6.3
Perioada de valabilitate
Nu este cazul.
ed i
6.2
Incompatibiliti
ci
na
Hipromeloz (E464) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearil fumarat de sodiu Hidroxipropilceluloz (E463) Celuloz microcristalin (E460) Croscarmeloz sodic Lactoz monohidrat Stearat de magneziu
ln
ai es t
au t
or iz
at
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fr cerine speciale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
7.
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
8.
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
Pr
od
us
ul
Data primei autorizri: 3 iulie 2008
9.
DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
ed i
ci
EU/1/08/459/001 EU/1/08/459/002 EU/1/08/459/003 EU/1/08/459/004 EU/1/08/459/005 EU/1/08/459/006 EU/1/08/459/007 EU/1/08/459/008 EU/1/08/459/009 EU/1/08/459/010 EU/1/08/459/011 EU/1/08/459/012 EU/1/08/459/013 EU/1/08/459/014
na
ln
18
ai es t
au t
or iz
at
ANEXA II A.
FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
B.
Pr
od
us
ul
ed i
ci
C.
na
ln
19
ai es t
au t
or iz
at
A.
FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa fabricantului(fabricanilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Merck, Sharp & Dohme Ltd. Shotton Lane Cramlington Northumberland NE23 3JU Marea Britanie CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
B.
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.
C.
Pr
od
n plus, versiunea actualizat a PMR trebuie depus: cnd se primesc informaii noi care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minimum a riscului n decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului) la cererea Ageniei Europene a Medicamentului
us
ul
ed i
ci
Conform recomandrilor CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul Raport periodic actualizat referitor la siguran (RPAS).
na
ln
Plan de management al riscului (PMR) DAPP se angajeaz s efectueze activitile de farmacovigilen detaliate n Planul de farmacovigilen, conform celor stabilite n PMR agreat i prezentat n modulul 1.8.2 al Autorizaiei de punere pe pia i cu orice actualizri ulterioare ale PMR aprobate de Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP).
20
ai es t
Sistemul de farmacovigilen DAPP trebuie s asigure c sistemul de farmacovigilen, inclus n modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe pia, este implementat i funcional nainte de i n timpul prezenei medicamentului pe pia.
au t
or iz
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
at
ANEXA III
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
21
ETICHETAREA I PROSPECTUL
ai es t
au t
or iz
at
Pr od us ul m ed i ci na ai es t e
A.ETICHETAREA
22
ln u m au t
or iz
at
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (pentru blister din Aluminiu/Aluminiu)
1.
Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificat Acid nicotinic/laropiprant DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE
2.
Conine lactoz monohidrat. A se vedea prospectul pentru informaii suplimentare. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
4.
Administrare oral. A se citi prospectul nainte de utilizare.
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
7.
8. EXP
Pr
DATA DE EXPIRARE
od
6.
ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR
us
ul
ed i
5.
MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE
ci
na
14 comprimate cu eliberare modificat 28 comprimate cu eliberare modificat 56 comprimate cu eliberare modificat 168 comprimate cu eliberare modificat 32 x 1 comprimate cu eliberare modificat
ln
23
ai es t
au t
3.
LISTA EXCIPIENILOR
or iz
at
Fiecare comprimat cu eliberare modificat conine acid nicotinic 1000 mg i laropiprant 20 mg.
9.
CONDIII SPECIALE DE PSTRARE
A nu se pstra la temperaturi peste 30C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
10.
11.
12.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/08/459/009 14 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/010 28 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/011 56 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/013 168 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/014 32 x 1 comprimate cu eliberare modificat SERIA DE FABRICAIE
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
Tredaptive
Pr
INFORMAII N BRAILLE
od
us
ul
14.
CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
ed i
ci
Lot
na
13.
ln
24
ai es t
au t
or iz
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie
at
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (pentru blister din PVC/Aclar)
1.
2.
Conine lactoz monohidrat. A se vedea prospectul pentru informaii suplimentare. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
4.
5.
6.
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
7.
8. EXP
Pr
DATA DE EXPIRARE
od
us
ul
ed i
14 comprimate cu eliberare modificat 28 comprimate cu eliberare modificat 56 comprimate cu eliberare modificat 84 comprimate cu eliberare modificat 98 comprimate cu eliberare modificat 168 comprimate cu eliberare modificat 196 comprimate cu eliberare modificat Ambalaj multiplu coninnd 196 (2 ambalaje cu 98) comprimate cu eliberare modificat 49 x 1 comprimate cu eliberare modificat
ci
na
ln
25
ai es t
au t
3.
LISTA EXCIPIENILOR
or iz
at
9.
A nu se pstra la temperaturi peste 30C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
10.
11.
Lot
14.
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE
15.
16.
Tredaptive
Pr
od
us
ul
13.
SERIA DE FABRICAIE
ed i
ci
EU/1/08/459/001 14 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/002 28 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/003 56 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/004 84 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/005 98 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/006 168 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/007 196 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/008 49 x1 comprimate cu eliberare modificat EU/1/08/459/012 196 (2 ambalaje cu 98) comprimate cu eliberare modificat
na
ln
26
ai es t
12.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
au t
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie
or iz
at
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE CUTIA INTERMEDIAR Ambalaje multiple cu 196 (2 ambalaje cu 98 comprimate cu eliberare modificat) fr chenar albastru (pentru blister din PVC/Aclar)
1.
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
5.
6.
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.
7.
8. EXP
9.
A nu se pstra la temperaturi peste 30C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate.
27
Pr
ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
DATA DE EXPIRARE
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
98 comprimate cu eliberare modificat. Component a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vndut separat
ai es t
Conine lactoz monohidrat. A se vedea prospectul pentru informaii suplimentare.
au t
or iz
at
10.
PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
11.
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Lot
14.
15.
16.
Pr
od
us
ul
INFORMAII N BRAILLE
ed i
ci
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
na
ln
28
ai es t
13.
SERIA DE FABRICAIE
au t
EU/1/08/459/012
or iz
12.
at
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER
1.
Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificat Acid nicotinic/laropiprant NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
2. MSD
3. EXP
DATA DE EXPIRARE
4. Lot
SERIA DE FABRICAIE
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
5.
ALTE INFORMAII
ln
29
ai es t
au t
or iz
at
Pr od us ul m ed i ci na ai es t e
B. PROSPECTUL
30
ln u m au t
or iz
at
Prospect: Informaii pentru pacient Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificat acid nicotinic/laropiprant Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Tredaptive i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Tredaptive 3. Cum s luai Tredaptive 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Tredaptive 6. Coninutul ambalajului i alte informaii Ce este Tredaptive i pentru ce se utilizeaz
1.
LDL colesterolul este deseori denumit colesterol ru deoarece se poate acumula n pereii arterelor dumneavoastr i poate forma plci. n timp, aceast plac crete, putnd duce la nfundarea arterelor dumneavoastr. Aceast nfundare poate ncetini sau bloca sngele care curge spre organe vitale cum sunt inima i creierul. Cnd fluxul de snge este blocat, rezultatul poate fi un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. HDL colesterolul este deseori denumit colesterol bun, deoarece mpiedic colesterolul ru s se acumuleze n artere i pentru c ofer protecie mpotriva bolii cardiace. Trigliceridele sunt un alt tip de lipide din sngele dumneavoastr. Ele v pot crete riscul de a avea probleme cardiace.
Pr
Ce trebuie s tiu despre colesterol i trigliceride? Colesterolul este una dintre numeroasele substane lipidice din sngele dumneavoastr. Colesterolul dumneavoastr total este format n principal din colesterol ru (LDL) i bun (HDL).
od
us
Cum funcioneaz Tredaptive Tredaptive este utilizat n asociere cu regimul alimentar pentru a v scdea concentraia de colesterol ru. Acesta acioneaz astfel prin scderea n snge a concentraiilor de colesterol total, LDL colesterol, substane grase denumite trigliceride i apo B (o parte din LDL). pentru a crete concentraiile de colesterol bun (HDL colesterol) i apo A-I (o parte din HDL).
ul
ed i
ci
na
Denumirea medicamentului dumneavoastr este Tredaptive. Acesta conine dou substane active diferite: acid nicotinic, un medicament care modific concentraia lipidelor i laropiprant, care reduce simptomele de congestie trectoare la nivelul pielii, o reacie advers frecvent a acidului nicotinic.
ln
31
ai es t
au t
or iz
at
La majoritatea oamenilor, la nceput nu exist semne ale problemelor cu colesterolul. Medicul dumneavoastr v poate msura colesterolul cu o simpl analiz de snge. Mergei regulat la medicul dumneavoastr pentru a v monitoriza colesterolul i discutai cu acesta despre valorile dumneavoastr int. Tredaptive este utilizat n asociere cu regimul alimentar i exerciiul fizic la pacieni aduli cu hipercolesterolemie primar sau dislipidemie mixt: cnd nu putei controla concentraiile de colesterol doar cu ajutorul unei statine (clas de medicamente hipocolesterolemiante care acioneaz la nivel hepatic); cnd nu putei tolera o statin sau dac utilizarea unei statine nu este recomandat n cazul dumneavoastr. Pacienii cu dislipidemie mixt combinat au concentraii crescute n snge de colesterol ru LDL i trigliceride (un tip de lipide) i concentraii sczute de colesterol bun HDL. Hipercolesterolemia primar este caracterizat prin concentraii mari ale colesterolului n snge. Primar nseamn c hipercolesterolemia nu are nicio cauz identificabil. Ce trebuie s tii nainte s luai Tredaptive
Atenionri i precauii Spunei medicului dumneavoastr despre toate afeciunile de care suferii. Verificai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte i n timpul utilizrii medicamentului dac: prezentai orice alergie. ai avut vreodat afectare hepatic, icter (o afeciune a ficatului ce determin colorarea n galben a pielii i a albului ochilor) sau afectare hepatobiliar (ficat i duct biliar). avei probleme renale. avei probleme cu glanda tiroid. consumai cantiti mari de alcool etilic. dumneavoastr sau membrii apropiai ai familiei avei o afeciune muscular ereditar, sau ai avut vreodat probleme musculare n timpul tratamentului cu medicamente hipocolesterolemiante numite statine sau fibrai. prezentai dureri musculare, sensibilitate muscular sau slbiciune muscular inexplicabile. Dac avei aceste simptome, discutai imediat cu medicul dumneavoastr. avei o valoare crescut a glucozei n snge sau diabet zaharat. avei probleme cardiace. urmeaz s fii supus unei intervenii chirurgicale. avei gut. avei valori sczute ale fosforului. avei vrsta peste 70 ani. luai simvastatin (o statin) sau un medicament coninnd simvastatin i suntei chinez. Dac nu suntei sigur c v aflai sau nu n oricare dintre situaiile de mai sus, discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a utiliza Tredaptive.
32
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
Nu luai Tredaptive dac v aflai n oricare dintre situaiile de mai sus. Dac nu suntei sigur, discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a utiliza Tredaptive.
Nu luai Tredaptive dac suntei alergic la acidul nicotinic, laropiprant sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). avei n prezent probleme hepatice. avei un ulcer gastric. prezentai hemoragie arterial.
ai es t
au t
2.
or iz
at
Analize de snge i monitorizare Mergei regulat la medicul dumneavoastr pentru a v verifica concentraiile de LDL colesterol (colesterolul ru) i HDL colesterol (colesterolul bun) i a celor de trigliceride. Medicul dumneavoastr trebuie s v efectueze o analiz de snge nainte de a ncepe s utilizai Tredaptive pentru a verifica ct de bine v funcioneaz ficatul. De asemenea, este posibil ca medicul dumneavoastr s doreasc s v efectueze periodic analize de snge dup ce ncepei s utilizai Tredaptive pentru a verifica ct de bine v funcioneaz ficatul i pentru alte reacii adverse. Copii i adolesceni Nu a fost studiat administrarea Tredaptive la copii i adolesceni cu vrsta mai mic de 18 ani. Prin urmare, Tredaptive nu trebuie utilizat la copii i adolesceni cu vrsta mai mic de 18 ani. Tredaptive mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente. Sunt incluse medicamentele eliberate fr prescripie medical, vitaminele i suplimentele pe baz de plante.
Tredaptive mpreun cu alimente, buturi i alcool Pentru a reduce riscul de congestie trectoare la nivelul pielii, evitai ingestia de buturi alcoolice sau buturi fierbini sau alimente condimentate n apropierea momentului administrrii dozei de Tredaptive. Este important s respectai recomandarea furnizat la pct. 3 Cum s luai Tredaptive. Sarcina i alptarea Tredaptive nu este recomandat n sarcin dect dac este strictnecesar. Discutai cu medicul dumneavoastr nainte s luai Tredaptive dac: Suntei gravid sau planificai s devenii gravid. Nu se cunoate dac Tredaptive va afecta ftul dumneavostr. Alptai sau planificai s alptai. Nu se cunoate dac Tredaptive va trece n laptele dumneavostr. Cu toate acestea, acidul nicotinic, o component a Tredaptive, trece n lapte. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua acest medicament. Medicul dumneavoastr va decide dac Tredaptive este potrivit pentru dumneavoastr.
Pr
od
us
Dac nu suntei sigur c v aflai sau nu n oricare dintre situaiile de mai sus, discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a utiliza Tredaptive.
ul
De asemenea, spunei medicului dumneavoastr dac luai simvastatin (o statin) sau medicamente coninnd simvastatin i suntei chinez.
ed i
ci
n mod special, informai medicul dumneavoastr sau farmacistul dac utilizai oricare dintre urmtoarele: medicamente utilizate pentru scderea tensiunii arteriale. medicamente utilizate pentru scderea concentraiilor colesterolului denumite chelatori de acizi biliari, cum este colestiramina. zidovudin, un medicament utilizat pentru tratamentul infeciei cu HIV. midazolam, un medicament care s determine somnolen nainte de anumite proceduri medicale. vitamine sau suplimente care conin acid nicotinic. clopidogrel i acid acetilsalicilic, medicamente care ajut la prevenirea formrii cheagurilor de snge duntoare. medicamente utilizate pentru scderea concentraiilor colesterolului denumite statine.
na
ln
33
ai es t
au t
or iz
at
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Unele persoane prezint ameeli dup utilizarea Tredaptive. Dac prezentai ameeli, trebuie s evitai s conducei vehicule sau s folosii utilaje dup ce utilizai Tredaptive. Tredaptive conine lactoz Tredaptive conine un glucid denumit lactoz. Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l ntrebai nainte de a lua acest medicament. Cum s luai Tredaptive
3.
Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Ct de mult s luai Trebuie s ncepei prin administrarea unui comprimat pe zi. Dup 4 sptmni, este posibil ca medicul dumneavoastr s v creasc doza la dou comprimate pe zi. Dac trecei de la un medicament coninnd 2000 mg sau mai mult acid nicotinic cu eliberare prelungit, medicul dumneavoastr v poate ncepe tratamentul cu dou comprimate Tredaptive pe zi. Dac trecei de la un medicament cu mai puin de 2000 mg acid nicotinic cu eliberare prelungit, trebuie s ncepei prin a lua un comprimat Tredaptive pe zi. Dup 4 sptmni, este posibil ca medicul dumneavoastr s v creasc doza de Tredaptive la dou comprimate pe zi. Cum s luai Luai Tredaptive o dat pe zi, seara sau la culcare. Luai Tredaptive mpreun cu alimente. nghiii fiecare comprimat ntreg. Pentru ca medicamentul dumneavoastr s prezinte efectul dorit, nu rupei, sfrmai, zdrobii sau mestecai comprimatul nainte s l nghiii. Evitai s consumai alcool etilic sau buturi fierbini sau s ingerai alimente condimentate n apropierea momentului la care v luai doza de Tredaptive. Acest lucru v va diminua riscul de congestie trectoare la nivelul pielii (nroirea pielii, senzaie de cldur, mncrimi sau furnicturi, mai ales la nivelul capului, gtului, toracelui i prii superioare a spatelui). Administrarea de aspirin nainte de utilizarea Tredaptive nu reduce congestia trectoare la nivelul pielii mai mult dect administrarea Tredaptive n monoterpie. De aceea, nu este necesar administrarea de aspirin pentru a reduce simptomele de congestie trectoare la nivelul pielii. Dac utilizai aspirin pentru oricare alt motiv, continuai s urmai sfatul medicului dumneavoastr. Dac luai mai mult dect trebuie din Tredaptive n caz de supradozaj, au fost raportate urmtoarele reacii adverse: congestie trectoare la nivelul pielii, dureri de cap, prurit (mncrime), grea, ameeli, vrsturi, diaree, durere/disconfort abdominal i durere lombar Dac luai mai mult dect trebuie, discutai imediat cu un medic sau un farmacist. Dac uitai s luai Tredaptive Dac omitei o doz, nu luai o doz suplimentar. Continuai cu doza dumneavoastr obinuit n seara urmtoare sau la momentul culcrii. Cu toate acestea, dac nu luai Tredaptive timp de 7 sau mai multe zile la rnd, discutai cu medicul dumneavoastr nainte de a rencepe administrarea Tredaptive. Dac ncetai s luai Tredaptive Nu oprii administrarea Tredaptive fr s discutai cu medicul dumneavoastr. Problema dumneavoastr legat de colesterol poate reveni.
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
34
ai es t
au t
or iz
at
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii adverse posibile
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Reaciile adverse ale Tredaptive sunt: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) congestie trectoare la nivelul pielii (care include, de obicei, nroirea pielii, senzaie de cldur, mncrimi sau furnicturi, mai ales la nivelul capului, gtului, pieptului i prii superioare a spatelui). n cazul n care apare congestie trectoare la nivelul pielii, simptomele sunt, n general, cel mai uor vizibile la nceputul tratamentului i, de obicei, se diminueaz n timp. Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 persoane) durere de cap furnicturi sau amoreli la nivelul minilor sau picioarelor durere abdominal diaree disconfort gastric sau senzaie de arsur n capul pieptului grea (senzaie de ru) stare de ru (vrsturi) prurit (mncrime) erupie trectoare pe piele urticarie Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 persoane) gut insomnie ameeli palpitaii (simirea btilor inimii) tensiune arterial mic scurtarea respiraiei piele uscat erupie trectoare pe piele cu pete roii, plate durere sau sensibilitate la nivelul muchilor frisoane durere umflare a degetelor de la mini, picioare sau gleznelor n plus, unul sau mai multe dintre urmtoarele simptome au fost raportate ca fcnd parte dintr-o reacie alergic la Tredaptive. umflarea feei, buzelor, limbii i/sau faringelui care pot determina dificultate n respiraie sau la nghiire (edem angioneurotic, care poate necesita tratament imediat) lein respiraie dificil pierderea controlului pentru urin i fecale transpiraii reci tremor frisoane creterea tensiunii arteriale
35
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
ai es t
au t
or iz
at
umflarea buzelor senzaie de arsur erupie generalizat trectoare pe piele durere articular umflarea membrelor inferioare frecven cardiac rapid.
5.
Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister dup EXP. A nu se pstra la temperaturi peste 30C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
Pr
Cum se pstreaz Tredaptive
od
Dac manifestai orice reacii adverse adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse posibile nemenionate n acest prospect.
us
ul
Cu frecven necunoscut: frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile n plus, dup punerea pe pia a Tredaptive i/sau a altor medicamente ce conin acid nicotinic (n monoterapie i/sau n asociere cu alte anumite medicamente pentru scderea colesterolului), au fost raportate urmtoarele: o reacie alergic brusc grav (oc anafilactic). Simptomele au inclus lein, scurtarea respiraiei, respiraie uiertoare sau dificulti de respiraie, umflarea feei, buzelor, limbii, mncrime sau urticarie la nivelul pielii. Aceast stare necesit ngrijire medical imediat. afeciuni ale ochilor numite ambliopie toxic i edem macular chistoid care pot duce la nceoarea, scderea sau pierderea vederii nglbenirea pielii i/sau a albului ochilor (icter) erupie cu vezicule la nivelul pielii
ed i
ci
na
ln
36
ai es t
Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 persoane) nas care curge toleran sczut la glucoz (zahr) anxietate migren lein bti rapide sau neregulate ale inimii ameeli la ridicarea n picioare rgial ulcer la nivelul stomacului afeciune a pielii cu plci de culoare nchis, catifelate, numit acanthosis nigricans pete de culoare nchis pe piele transpiraii slbiciune la nivelul muchilor slbiciune umflare generalizat
au t
or iz
at
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
Ce conine Tredaptive Substanele active sunt acidul nicotinic i laropiprantul. Fiecare comprimat conine acid nicotinic 1000 mg i laropiprant 20 mg. Celelalte componente sunt: hipromeloz (E464), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearil fumarat de sodiu, hidroxipropilceluloz (E463), celuloz microcristalin (E460), croscarmeloz sodic, lactoz monohidrat i stearat de magneziu. Medicamentul este furnizat sub forma unui comprimat cu eliberare modificat. Acest lucru nseamn c una sau mai multe substane active sunt eliberate lent, ntr-un interval de timp. Cum arat Tredaptive i coninutul ambalajului Fiecare comprimat cu eliberare modificat are culoare alb pn la aproape alb, form de capsul i este marcat cu 552 pe una dintre fee. Blister opac din PVC/Aclar cu folie de aluminiu perforabil n ambalaje cu 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 comprimate cu eliberare modificat, ambalaje multiple coninnd 196 (2 ambalaje cu 98) comprimate cu eliberare modificat i 49 x 1 comprimate cu eliberare modificat n blister perforat pentru eliberarea unei uniti dozate.
ul
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgique/Belgi/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)27766211) dpoc_belux@merck.com .: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com esk republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)27766211) dpoc_belux@merck.com Magyarorszg MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: +8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Pr
od
us
ed i
ci
Deintorul autorizaiei de punere pe pia Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie
na
ln
37
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Fabricantul Merck Sharp & Dohme Ltd Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3 JU Marea Britanie
ai es t
Blister din Aluminiu/Aluminiu cu folie perforabil n ambalaje cu 14, 28, 56, 168 comprimate cu eliberare modificat i 32 x 1 comprimate cu eliberare modificat n blister perforat pentru eliberarea unei uniti dozate.
au t
or iz
at
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673; (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme O Tel: +372 6144 200 msdeesti@merck.com E BIANE . : +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr Espaa Merck Sharp & Dohme de Espaa, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com France MSD France Tl: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no sterreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
talia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited : 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com
Pr
od
us
sland Vistor hf. Smi: +354 535 7000
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
na
ed i
ci
ul
ln
Romnia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +4021 529 29 00 msdromania@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
38
Slovensk republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com
ai es t
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465808 clic@merck.com
au t
or iz
at
Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Acest prospect a fost revizuit n {LL/AAAA}. Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
Pr
od
us
ul
ed i
ci
na
ln
39
ai es t
au t
or iz
at

Acidul Nicotinic

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Acidul Nicotinic

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Tredaptive 1000 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificat. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Comprimat cu eliberare modificat.

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Doze i mod de administrare

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Numr de zile pe sptmn

ntreruperea administrrii laropiprant

Acid nicotinic: vezi pct. 4.3 i 4.4.

Insuficien hepatic Tredaptive: Nu a fost studiat utilizarea la pacienii cu insuficien hepatic.

Precauii speciale pentru pstrare

Blistere din PVC/Aclar: 2 ani. Blistere din Aluminiu/Aluminiu: 18 luni.

Fr cerine speciale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Data primei autorizri: 3 iulie 2008

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Administrare oral. A se citi prospectul nainte de utilizare.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Administrare oral. A se citi prospectul nainte de utilizare.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

Administrare oral. A se citi prospectul nainte de utilizare.

Conine lactoz monohidrat. A se vedea prospectul pentru informaii suplimentare.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cum se pstreaz Tredaptive

Coninutul ambalajului i alte informaii

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

sland Vistor hf. Smi: +354 535 7000

S-ar putea să vă placă și