Leucemiile copilului

Definitie Expansiunea clonala a precursorilor leucocitelor, oprirea diferentierii celulare in anumite stadii ale hematopoiezei limfoide sau mieloide

Leucemiile copilului
Anomaliile genetice ale celulelor hematopoietice determina proliferarea clonala a unei serii celulare

Alterarea functiei normale a MO (Insuficienta medulara)

Leucemiile copilului - Incidenta

-

Cea mai frecventa forma de cancer la copil

41% din cancerele copilului < 15 ani

4,1cazuri noi/100.000 copii < 15 ani

Leucemiile copilului - Clasificare

Leuceamii acute limfoblastice (LAL) Leucemii acute mieloblastice (LAM) Leucemia cronica mielocitara Leucemia cronica juvenila mielocitara Neclasificate 77%

11% 2 3%

1 2%
7 -9%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

77% din leucemiile copilului Incidenta maxima: 2 5 ani
Predomina la

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) - Etiologie

Necunoscuta Factori genetici Factori de mediu

Siguri:

Radiatii ionizante Citostatice Virali (HTLV, HIV, vEB) Medicamente Toxice (benzen) Varsta avansata a mamei

Nesiguri:

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

Gemelaritatea Sindr. Down Sindr. Bloom

Ataxie teleangiectazie Sindr. Fanconi

Trisomia 21 Eritem teleangiectatic congenital + nanism Ataxie + ectazii + deficite imune Anemia aplastica congenitala + anomalii scheletice + RM + nanism

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

Anemia Blackfan Diamond Sindr. Schwachman

Sindr. Kostmann

Anemia hipoplastica congenitala Anemie aplastica + anomalii scheletice + insuficienta pancreasului exocrin Agranulocitoza genetica familiala

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

Sindr. Klinefelter Sindr. Turner Monosomia 7 familiala Sindr. Li-Fraumeni

47 XXY 45 X Risc pt. cancer Cancere multiple cu caracter familial

SID congenitala combinata

Hemoglobinuria paroxistica nocturna Neurofibromatoza

Hemoliza intravasculara nocturna

Leucemiile acute Clasificare / Tipul celulei: Limfoblasti (LAL) / Mieloblasti (LAM)

Limfoblasti
10 - 20

Mieloblasti
15 - 30

Raport nucleu/citopl. Citoplasma

Granulatii intracitopl. Corpusculi Auer

Bazofila Lama fina -

Slab bazofila Abundenta + +

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare - Criterii morfologice

LAL tip L1 LAL tip L2

LAL tip L3

celula mica celula medie

celula mare (limfocit B)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare - Criterii citochimice

Limfoblasti PAS + Mieloblasti -

Peroxidaza
Sudan Negru Reactia Schiff

+
+ -

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice)

In functie de marker-ii imunologici de pe suprafata celulelor (CD)
LAL cu celule B (CD79, CD19, CD22, CD10) LAL cu celule T (sCD3, cyCD3, CD7) LAL mixte

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice) LAL cu celule B (85%) precursorii cel. B 1. LAL pro B = progenitor B 2. LAL pre B precoce = Early pre B (CD10+) 3. LAL pre B (CD10+) 4. LAL pre B tranzitionale (CD10+) 5. LAL cu celule B mature (CD10-)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice) LAL cu celule T (14%)
1. 2. 3.

LAL cu celule T precoce LAL cu celule T medii LAL cu celule T mature

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii citogenetice

In functie de anomaliile genetice ale blastilor

Anomalii genetice structurale (t; del etc) Anomalii numerice

Hiperdiploidii (prognostic +) Hipodiploidii (prognostic -)

Rezulta: activarea protooncogenelor la oncogene inactivarea genelor supresoare tumorale

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii citogenetice

Anomalii genetice structurale Frecventa

t(12;21) t(1;19) t(9;22) Philadelphia t(4;11) t(8;14) t(11;14)

Cariotip complex

25,4% 4,8% 5% 4% (< 12 luni)

LAL cu celule T
14% La adolescenti Sindr. tumoral important Forme hiperleucocitare Prognostic (-)

LAL cu t(9;22) cromozom Philadelphia

> 7 ani Forma hiperleucocitara Fenotip B sau preB Determinari SNC Prognostic (-) 30 - 40% refractare la tratament

LAL cu t(8;14)
3% LAL cu celule B mature, tip L3 Limfoame cu celule B (tip Burkitt) Sindrom tumoral important Afectarea SNC Prognostic (-)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice Debut: manifestari nespecifice

Tabloul de insuficienta medulara:

Sindromul infiltrativ

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice

Manifestari secundare insuficientei medulare

Febra

(infectii, ulceratii) Paloare Sindrom hemoragic (purpura, petesii, hemoragii ale mucoaselor, hematoame)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice

Sindrom infiltrativ

Manifestari secundare invaziei sistemului limfoid

Adenopatii Hepatosplenomegalie

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice Manifestari secundare invaziei altor organe:

SNC

HTIC Hemoragii cerebrale Clinic: dureri artrita Rg. Benzi transparente metafizare Betty Vogt

Osoase 25%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice

Manifestari secundare invaziei altor organe: Respiratorii: Mase mediastinale Infiltratie blastica pulmonara Hemoragii Testiculare 10 30% LAL cu celule T Intestinale Cardiace

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Hemograma HB - anemie normocroma, normocitara L , N, TR L>100.000/mm = Leucostaza

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic

Medulograma Dg. Infiltratie blastica > 25%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Stabilirea gradului de extensie al bolii: PL Rg. Toracica Rg. Oase lungi Ecografii TC, RMN

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Identificarea complicatiilor Ionograma Studiul functiei renale Studiul functiei hepatice Studiul hemostazei Culturi Serologie virala

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic diferential

LAL / LAM Malignitati care pot invada MO Neuroblastom Rabdomiosarcom Sarcomul Ewing Retinoblastom Cauze de insuficienta medulara primara Anemii aplastice mielofibroza

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic diferential Insuficienta unei singure linii celulare Anemia eritroblastica tranzitorie Trombocitopenii Neutropenii Infectii MNI Parvovirusul B11 ACJ

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Obiective: 1. Obtinerea remisiunii complete 2. Consolidarea remisiunii Monitorizarea raspunsului la tratament: - clinica - hematologica - hemograma - medulograma

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Remisiunea completa
-Absenta

Recaderea
-

Boala minima reziduala

-MO:

> 50% blasti intrsimptomelor un singur aspirat - Tendinta de a - S.P.: absenta blastilor proportiei de blasti - MO: <5% blasti si -Infiltratie leucecele 3 linii celulare mica extraMO prezente -Limfoblasti in LCR -LCR normal

5% blasti -Citogenetica: 2 blasti/100 cel (N) - Citometrie in flux: 1 blast/100 cel (N) -Imunofenotipare: 1 blast/100.000 PCR: 1 blast/1mil

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Terapia de urgenta:

1. 2. 3. 4. 5.

Reanimare hematologica Combaterea CID Tratamentul infectiilor Tratamentul hiperuricemiei Prevenirea leucostazei

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Chimioterapia: - Obiectiv: eradicarea cel. leucemice Etape:
1. Inductia remisiunii + profilaxia determinarilor LCR 2. Consolidare HR: Terapia intermediara Reinductie - reconsolidare 3. Intretinere reinductii lunare

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Ciclofosfamida CPA Ifosfamida IPA Cytosar Ara-C Agenti alchilanti Aplazie MO, cistita hemoragica, fibroza pulm., cc secundare Antimetabolit Mucozita, conjunctivita, hepatotoxic, toxic SNC Ulceratii g-intest., tixic hepatic, renal, fibroza pulm., encefalopatie

Methotrexat MTX

Antimetabolit

6-mercaptopurina 6MP 6-tioguanina 6TG

Farmorubicina FRB Daunorubicina DRB

Antimetsboliti Stomatita, ulcere gAnalogi purinici intest., toxic hepatic

Inhibitori ai sintezei ADN Cardiotoxicitate, ulceratii orale, g-intest.

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Vincristina VCR Antimitotic Neuropatie periferica, alopecie, ileus, secr. inadecvata ADH, toxic hepatic

Etoposide VP16 Teniposide L-Asparaginaza

Antimitotice Reduce conc. Pancreatita Celulara de Arg hemoragica, tulb. Coagulare, toxic renal, hepatic, reactii HS

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Inductia remisiunii

Prefaza: Corticoterapie (Dexametazona i.v. sau Prednison p.o.) 1 sapt.

VCR + FRB i.v. 1/sapt. X 4 L-Asp i.v. X 7 (2/sapt.)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Profilaxia recaderilor SNC Intratecal Ara-C + MTX Hidrocortizon Terapia sistemica este c. m. importanta radioterapie RC1 la sfarsitul tratamentului de inductie (4 sapt)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Terapia de consolidare CPA i.v. X 2 Ara-C i.v. 4 adm./zi 4 zile X 4 Tratament intermediar formele HR MTX HD i.v.

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Tratamentul de intretinere 2 3 ani MTX p.o. 1/sapt 6MP p.o. zilnic Monitorizare hemograma 1/sapt HB>9 g/dl Leuc ~ 2000/mm TR > 100.000/mm Reinductii lunare VCR + FRB i.v. X 1 Prednison p.o. 5 zile

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Formele HR Ind. TMO dupa obtinerea RC1

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

(+) Varsta: 1 10 ani Leuc. < 50.000/mm Rata disparitiei blastilor s.p. si MO in timpul tratamentului de inductie (-) Varsta > 10 ani Leuc. > 50.000/mm Raspuns tardiv sau lipsa de raspuns la tratamentul de inductie Anomalii cromozomiale t(9;22), t(4;11)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Prognosticul poate fi imbunatatit prin intensificarea tratamentului Rata supravietuirii > 5 ani = 80%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Recaderea: 15 20% medulara SNC Testiculara 1 2% din baieti
Agraveaza evolutia

RC dupa recadere: 15 65%

Risc pt. a 2-a recadere: 30 70%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Recaderea Factori de risc: - LAL congenitala - Anomalii cromozomiale: t(4;11), t(9;22) s.a - LAL tip L3 Burkitt - Leuc. > 100.000/mm - > 1 luna pana la obtinerea RC1 - Lipsa obtinerii RC1 - Recaderi medulare in timpul chimioterapiei sau su 30 luni de la obtinerea RC1 - Orice recadere extramedulara - LAL secundara Recadere 75 100%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

Tratamentul recaderilor: Chimioterapie TMO (allogrefa medulara)

Leucemiile acute mieloblastice (LAM) = 11% din LA la copil

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Mieloblastica nedif. Mieloblastica dif. Promielocitara Mielomonocitara Monocitara Eritroleucemia Megakariocitara

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)

Alte manifestari:

Tablou de insuficienta medulara

Noduli subcutanati blueberry muffin Infiltratie gingivala CID (M3) Clorom sau sarcom granulocitar (tumorete) in M2 cu t(8;21)

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)

Diagnostic:
S.p. MO Studii

de citogenetica

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)

Tratament:
Chimioterapie agresiva TMO dupa obtinerea RC1

10% decese in timpul tratamentului, inaintea RC1 (infectii, hemoragii, CID) Rata supravietuirii in RC1 = 60 70%

Leucemiile sugarului

Congenitale 2% Prognostic f. prost (LAL tip L2; LAM tip M4) 2/3 cazuri anomalii citogenetice t 11q Particular: noduli sct., infiltratie pulm. Hiperleucocitoza Forme tumorale Manifestari particulare Tip L2, CD10(-) Prognostic (-)

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

2 3% din leucemiile copilului T(9;22) 99% Clinic:

Simptome initiale nespecifice Faza initiala (cr.) 3-4 ani

Leuc. - celule mature, cu deviere la stg., cu nr. de granulocite imature Splenomegalie Anemie usoara Trombocitoza

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

Faza

acuta = Criza blastica

Leuc.,

hipervascozitate sanguina, hiperuricemie manifestari neurologice splenomegalie

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia Diagnostic:

S.p., MO - Leuc. (celule mielocitare)

Studiul citogenetic Cromozom Philadelphia Studii de genetica moleculara rearanjamente genetice BCR-ABL

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

Tratament:

Faza cronica:
Hidroxiuree Alfa-interferon

Ind. TMO RC 80%

Leucemia mielocitara cronica juvenila

2% din leucemiile copilului Varsta: < 2 ani Celulele mielo-monocitare Nu prezinta cromozom Philadelphia

Clinic:
Rash Sindr. infiltrativ

Leucemia mielocitara cronica juvenila

S.p. :

Leuc. TR Eritroblasti Blasti<30% Nr. de precursori mielo-monocitari Tablou mielodisplazic

MO

Nu exista anomalii citogenetice specifice Factor predispozant: Neurofibromatoza Ind. TMO