Curs 1 Conf. Dr.

Horea URSU
Glande endocrine sunt hipotalamusul, hipofiza, tiroida, glandele paratiroide, corticosuprarenala, medulosuprarenala, ovarul, testiculul, pancreasul endocrin (produce insulina si glucagon) si glanda pineala (care produce melatonina). Dintre hormonii hipotalamici sunt de mentionat urmatorii patru hormoni: TRH (tripeptid; hormon eliberator de TSH), GnRH (decapeptid; hormon eliberator de gonadotropi de LH si FSH), Somatostatin (are 14 aminoacizi; inhiba secretia de hormon de crestere) si argininvasopresina (AVP). Argininvasopresina (AVP) sau hormonul antidiuretic este un nonapeptid (9 aminoacizi) ciclic, sintetizat in nucleii supraoptici si paraventriculari, cu rol major in metabolismul apei. DIABETUL INSIPID Diabetul insipid este un sindrom poliuro polidipsic care apare datorita sintezei reduse de argininvasopresina (AVP) la nivel hipotalamic (in diabetul insipid hipotalamic) sau datorita lipsei de receptivitate la AVP la nivel renal (in diabetul insipid nefrogen). Diabetul insipid hipotalamic apare datorita scaderii productiei de AVP la nivel hipotalamic (la nivelul nucleilor supraoptici si paraventriculari), care determina un sindrom poliuro polidipsic (cu densitate urinara sub 1005) Cu glicemie si creatinina plasmtica in limite normale (pentru excluderea altor cauze de sindrom poliuro polidipsic) Cu calcemie si kaliemie in limite normale (pentru excluderea unor tulburari electrolitice hipercalcemie sau hipokaliemie - drept cauza de diabet insipid nefrogen) Care raspunde favorabil la administrarea de desmopresina (DDAVP). un analog sintetic de AVP cu efect prelungit. Manifestarile clinice de diabet insipid hipotalamic apar cand 90% din neuronii care produc AVP sunt lezati. Cauze de diabet insipid hipotalamic: - idiopatic ( uneori este autoimun; o parte au anticorpi anti neuroni producatori de AVP). Trebuie subliniat faptul ca ceea ce la prima evaluare imagistica pare a fi idiopatic, uneori dupa luni sau ani se poate dovedi a fi de cauza tumorala. - iatrogen (postoperator, dupa interventii neurochirurgicale) - tumori : craniofaringiom, pinealom, germinom (beta hCH crescut este un marker tumoral util in germinoame), metastaze hipotalamice 1

leziuni granulomatoase: histiocitoza x, sarcoidoza traumatism craniocerebral (TCC) leziuni granulomatoase (sarcoidoza, histiocitoza X) Asocierea de hipopituitarism (insuficienta hipofizara) cu diabet insipid pledeaza pentru o leziune hipotalamica.

Craniofaringioamele deriva din resturile pungii lui Rathke, sunt tumori selare/paraselare, sunt nesecretante, benigne (dar deseori infiltreaza structurile paraselare), cu crestere lenta, reprezinta 2 -5% din tumorile intracraniene primare, majoritatea (95%) au o componenta supraselara si au o distributie bimodala (intre 5 14 ani si intre 50 74 ani), cu prevalenta egala la barbati si la femei.

Craniofaringiom Craniofaringioamele determina manifestari endocrine (prin compresie hipotalamica; hipopituitarism si diabet insipid hipotalamic), neurologice si defecte de camp vizual (prin compresie opto chiasmatica). Obezitatea apare frecvent la copiii cu craniofaringiom. La ex. CT, cca 90% sunt partial chistice si 90% prezinta calcificari. Deoarece rezectia completa a tumorii este foarte dificila, deseori se asociaza rezectia subtotala cu radioterapia externa. Daca fluidul din componenta chistica ajunge in LCR, rezulta meningita aseptica. Craniofaringioamele mari pot determina hipertensiune intracraniana. Cauze de diabet insipid nefrogen sunt (cel determinat de tulburari electrolitice sau de cauza medicamentoasa fiind reversibile): diabet insipid congenital tulburari electrolitice (hipercalcemie, hipokaliemie) medicamentos (tratament cu litiu).

Manifestari clinice. Diabetul insipid determina sindrom poliuro polidipsic (diureza peste 3L/24 ore, cu diureza crescuta diurna si nocturna). Este o poliurie cu densitate urinara scazuta. In diabetul insipid, poliuria este primara iar polidipsia este secundara poliuriei. Poliuria persistenta determina deshidratare.

Alte cauze de sindrom poliuro polidipsic trebuie excluse: diabetul zaharat care se exclude printr o glicemie normala si absenta glicozuriei. insuficienta renala cronica, stadiul poliuric se exclude datorita creatininei plasmatice normale

In concluzie, in diabetul insipid glicemia si functia renala sunt normale. In diabetul insipid hipotalamic, calcemia si potasemia sunt normale, pe cand hipercalcemia si hipokaliemia sunt cauze de lipsa de raspuns a rinichilor la AVP (diabet insipid nefrogen). Exista o capacitate redusa a rinichilor de a concentra urina si de a conserva apa, datorita productiei hipotalamice scazute de AVP sau ca urmare a lipsei de raspuns renal la AVP (este o boala de receptori renali ai AVP). Senzatia de sete este imperioasa si neselectiva. Diagnosticul de diabet insipid necesita: confirmarea poliuriei (diureza peste 3 L/zi) excluderea altor cauze de sindrom poliuro polidipsic (prin determinarea glicemiei si creatininei plasmatice) efectuarea testului de deshidratare (proba setei) excluderea unei tulburari electrolitice (hipercalcemie sau hipokaliemie) care poate determina diabet insipid nefrogen utilizarea de metode imagistice (CT, RMN) pentru localizarea unei eventuale leziuni tumorale.

Un diabet insipid posttraumatic sau postoperator este sugerat de datele anamnestice. In cadrul testului de deshidratare, se determina in fiecare ora volumul urinar, densitatea urinara si greutatea pacientului; daca aceasta din urma scade cu peste 5% fata de greutatea initiala, se recomanda intreruperea testului. Deoarece este interzis aportul hidric in cursul testului, pacientul trebuie supravegheat in mod continuu. Pentru diferentierea diabetului insipid hipotalamic de cel nefrogen, se administreaza intranazal desmopresina (DDAVP); acesta determina scaderea diurezei si cresterea densitatii urinare in diabetul insipid hipotalamic si este fara efect in forma nefrogena. Tratamentul consta din administrarea intranazala sau pe cale orala de desmopresina (DDAVP) in diabetul insipid hipotalamic. Desmopresina este un analog sintetic cu actiune prelungita al AVP, care se leaga de receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali. In diabetul insipid nefrogen congenital, se administreaza diureticul hidroclorotiazida (Nefrix), care are un efect paradoxal, antidiuretic.

In diabetul insipid nefrogen determinat de hipercalcemie sau hipokaliemie, se recomanda corectarea tulburarilor electrolitice, iar in forma medicamentoasa (tratament cu carbonat de litiu) se recomanda intreruperea acestei terapii; ambele forme mentionate au caracter reversibil. Hormonii hipofizei anterioare sunt hormonul de crestere (hGH), prolactina (PRL), hormonii gonadotropi (LH, FSH), TSH si ACTH. Hormonii produsi de hipofiza anterioara regleaza atat functia tiroidiana, gonadala si corticosuprarenala, cat si cresterea staturala. Hormonii gonadotropi (LH si FSH) stimuleaza functia gonadelor (ovare, testicule), TSH stimuleaza functia tiroidiana, iar ACTH stimuleaza secretia de cortizol la nivelul corticosuprarenalelor. Hormonul de crestere stimuleaza cresterea staturala. In cursul sarcinii, greutatea normala a hipofizei se poate dubla datorita hiperplaziei celulelor lactotrope, producatoare de prolactina ; pe parcursul sarcinii exista o hiperprolactinemie fiziologica. Hipofiza se afla situata la baza craniului, in saua turceasca, o cavitate situata in corpul osului sfenoid, inapoia santului chiasmatic (un sant transversal); saua turceasca este acoperita de diafragma selara, care este o extensie a durei mater si care permite printr un orificiu central trecerea tijei pituitare; aceasta din urma leaga hipofiza de hipotalamus. Adenoamele hipofizare secretante produc: exces de hGH (acromegalie sau gigantism) exces de prolactina (rezulta sindrom amenoree galactoree la femei) exces de TSH (hipertiroidism de cauza hipofizara, cu TSH plasmatic crescut) exces de ACTH (rezulta boala Cushing)

Macroadenom hipofizar

SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR consta din 3 componente: cefalee persistenta, compresie chiasmatica (cel mai frecvent defect de camp visual este hemianopsia bitemporala) insuficienta hipofizara (hipopituitarism)(prin compresia de catre adenomul hipofizar a tesutului hipofizar normal). ACROMEGALIA Acromegalia este determinata de un exces persistent de hGH (hipersomatotropism cronic) aparut dupa inchiderea cartilajelor de crestere; drept urmare, nu cresc in inaltime spre deosebire de cei cu gigantism. Este o boala rara si cu prevalenta egala la barbati si femei; astfel, in SUA apar circa 300 cazuri noi/an. Gigantismul este un hipersomatotropism cronic aparut inainte de inchiderea cartilajelor de crestere. Termenul de acromegalie a fost introdus de Pierre Marie in anul 1886. Primul care a suspicionat o relatie cauzala intre cresterea in volum a hipofizei si acromegalie a fost Minkowski, in 1897. La originea manifestarilor clinice de acromegalie se afla: hipersecretia de hGH cresterea tumorii hipofizare: hipopituitarism (prin compresia tesutului hipofizar normal), compresie chiasmatica sau compresie hipotalamica (rar intalnita); compresia chiasmatica si cea hipotalamica apar la adenoamele hipofizare mari, cu extensie supraselara.

Diagnosticul se stabileste cu intarziere, la aproximativ 10 ani de la debut, in parte datorita debutului insidios. Iar speranta de viata este mai redusa cu cca 10 ani. Diagnosticul poate fi facilitat de compararea fotografiilor in dinamica, la diferite varste. Tabloul clinic este consecinta excesului de hGH, care determina cresterea productiei de IGF-1.

Adenoamele secretante de hGH (somatotropinoame) sunt deobicei macroadenoame (diametrul maxim peste 1 cm). O parte din somatotropinoame produc hGH si prolactina in exces sau mai rar hGH si TSH in exces. Anamneza releva cresterea numarului la pantofi, cresterea masurii la manusi, inel si palarie. Aspectul clinic. Secretia excesiva de hGH afecteaza toate organele (visceromegalie cardiomagalia fiind cea mai importanta pentru prognosticul bolii) si tesuturile: sunt stimulate osteogeneza (rezulta ingrosarea oaselor lungi), condrogeneza (care determina cresterea piramidei nazale, artropatie) si proliferarea tesuturilor moi. Tegumentele sunt ingrosate si seboreice; acantozis nigricans este uneori prezenta la nivel axilar. Pacientii acuza cefalee (care este consecinta compresiei diafragmei selare), tulburari vizuale, acroparestezii (in cadrul sindromului de tunel carpian), marirea extremitatilor (in primul rand pe seama proliferarii tesuturilor moi; prin contrast, la copiii cu nanism hipofizar apare acromicrie), prognatism, macroglosie, ingrosarea vocii (datorita ingrosarii corzilor vocale), cresterea piramidei nazale, hipersudoratie, apnee de somn. La femei apare amenoree secundara si infertilitate, iar la barbati apare impotenta si infertilitate. Pentru prognosticul bolii, cardiomegalia este cea mai importanta visceromegalie.

Modificarile faciesului sunt tipice: prognatism (prin contrast, la copii cu nanism prin deficit de hGH apare micrognatie), cresterea piramidei nazale, proeminenta arcadelor zigomatice, accentuarea santurilor nazolabiale si proeminenta boselor frontale, largirea spatiilor dentare (treme si diasteme). Nu se recomanda realizarea de lucrari protetice la cei cu acromegalie activa (in care IGF-1 este crescut). IGF1 este factorul 1 de crestere asemanator insulinei.

Cardiomegalia este consecinta hipersecretiei de hGH si a HTA (prezenta la 30% din cazuri; excesul de hGH determina retentie salina). Complicatiile cardio vasculare reprezinta principala cauza de exitus. Alte cauze de deces sunt: apoplexia hipofizara si insuficienta CSR secundara. Apoplexia hipofizara este o urgenta medico chirurgicala, sugerata de aparitia la un acromegal de cefalee puternica si aparuta brusc, tulburari vizuale, diplopie, ptoza palpebrala, greturi, varsaturi. 6

Apoplexia hipofizara are rareori o latura favorabila poate determina remisiunea spontana a acromegaliei, inactivarea acesteia (exprimata prin normalizarea IGF1). Deoarece hGH este un hormon hiperglicemiant, un diabet zaharat clinic manifest apare la cca 15% din acromegali. De subliniat faptul ca acromegalii au un risc mai mare de polipoza colonica si carcinom de colon. Gusa este frecvent intalnita (pana la 50%) si se asociaza cu normotiroidism, hipotiroidism hipofizar (cu TSH plasmatic scazut) sau cu hipertiroidism (fiind cu TSH plasmatic crescut in caz de adenom hipofizar care produce hGH si TSH in exces sau cu TSH plasmatic scazut in caz de gusa toxica multinodulara). Diabetul insipid apare rar in acromegaliile netratate, iar diabetul insipid postoperator este frecvent tranzitoriu. Investigatii paraclinice. Radiografia de craniu (profil) releva o sa turceasca marita. Pentru evidentierea adenomului hipofizar se recomanda investigatii imagistice: tomografie computerizata (CT) sau rezonanta magnetica nucleara (RMN). Examenul oftalmologic releva modificari de camp vizual, atrofie optica. Diagnostic. In acromegalia avansata, diagnosticul este usor; insa un diagnostic precoce inseamna un prognostic mai favorabil. Cand se suspicioneaza un exces de hGH, diagnosticul de stabileste pe baza unui test de inhibitie, de supresie (in conditii normale, hiperglicemia inhiba secretia de hGH). Prin contrast, atunci cand se suspicioneaza un deficit de hGh diagnosticul se bazeaza pe un test de stimulare (in conditii normale, hipoglicemia indusa de administrarea de insulina stimuleaza secretia de hGH). In cadrul testului de incarcare orala cu glucoza (hiperglicemie provocata) (se administreaza 75 grame glucoza), se determina glicemia si hGH plasmatic la fiecare 30 minute, timp de 2 ore. La subiectii normali, hGH scade sub 1 ng/ml in cursul hiperglicemiei provocate. Un IGF 1 plasmatic crescut pledeaza pentru o acromegalie activa, iar o valoare normala indica o acromegalie inactiva. Se dozeaza prolactina plasmatica (este crescuta la cca 40%). Hiperprolactinemia este consecinta producerii in exces de catre adenomul hipofizar sau este urmarea compresiei tijei pituitare. La femei poate sa apara galactoree. La acromegalii cu HTA si/sau cu hipercalcemie trebuie luat in considerare sindromul MEN1. Se evalueaza functia tiroidiana, gonadala si corticosuprarenala, pentru a exclude un hipopituitarism asociat. In momentul stabilirii diagnosticului, cca 50% au un grad de hipopituitarism. 7

Hipogonadismul hipogonadotrop apare datorita compresiei celulelor gonadotrope si datorita hiperprolactinemiei. Insuficienta corticosuprarenala secundara apare la 1% in acromegalia netratata, iar postoperator apare la 37%. Poate fi parte componenta a unei neoplazii endocrine multiple tipul 1 (MEN 1): tumori hipofizare (acromegalie sau prolactinom), hiperparatiroidism primar, tumori ale pancreasului endocrin (insulinom sau gastrinom). Acromegalia se poate asocia si cu alte boli endocrine: diabet zaharat sau hipertiroidism primar (de cauza tiroidian) sau secundar (hipofizar). Tratamentul acromegaliei trebuie sa asigure controlul secretiei de hGH si al cresterii tumorii hipofizare. Exista mai multe mijloace terapeutice: 1. Terapia neurochirurgicala (pe cale transsfenoidala sau transfrontala) are ca scop extirparea intregului adenom hipofizar si pastrarea tesutului hipofizar normal si este de prima alegere. Daca primul obiectiv nu este realizat, apare recidiva tumorii hipofizare, iar daca al doilea scop nu este atins, apare hipopituitarism postoperator. Tratamentul chirurgical poate determina o serie de complicatii: hipopituitarism, diabet insipid, fistula LCR, meningita, leziuni ale nervilor cranieni. Radioterapia hipofizara de inalt voltaj, care are ca dezavantaj o latenta a efectului terapeutic de cativa ani. Analogi de somatostatin cu efect prelungit (Lanreotide, Octreotide LAR), care se administreaza intramuscular la 14 zile si determina atat reducerea volumului adenomului hipofizar , cat si scaderea secretiei excesive de hGH. Asocieri ale celor 3 mijloace terapeutice enumerate: chirurgie plus radioterapie sau chirurgie plus analogi de somatostatin sau radioterapie plus analogi de somatostatin sau toate cele 3. Pegvisomant (antagonist de receptor pentru hGH) este o proteina de sinteza asemanatoare hGH, care se leaga de receptorii hGH, blocand astfel efectul hGH. Pegvisomant are ca efect normalizarea IGF 1 crescut si se administreaza o injectie subcutanata/zi. Acest tratament costisitor se recomanda la acromegalii cu raspuns inadecvat la tratamentele anterioare si nu poate impiedica cresterea adenomului hipofizar.

2. 3. 4.

5.

6.

Rareori, apoplexia hipofizara determina remisiunea spontana a acromegaliei.