TROMBOFILII

CONGENITALE
CLINICA DE HEMATOLOGIE
SUUB
Trombofilii - definitie
status de hipercoagulabilitate- trombofilia
anomalii ale sistemului de hemostaza
ereditare sau dobandite care predispun la un
risc crescut de tromboza venoasa, arteriala
sau ambele.
TROMBOFILII CONGENITALE
Factor V Leiden F V G1691A
protrombina G20210A
deficit de proteina C
deficit de proteina S
deficit de AT
hiperhomocisteinemia
exces de F VIII
Trombofilii
multi pacienti care dezvolta o tromboza pot
avea o combinatie de cauze sau defecte
ex APC-R+ contraceptive orale.
Deficitul de antitrombina
AT- proteaza -regleaza coagulare, inactivand:
trombina
F Xa, IXa, XIa, XIIa
transmitere AD
tipul I- deficit cantitativ
tipul II -deficit calitativ

Deficitul de AT
aspecte clinice
Trombembolism venos recurent, orice
localizare- vs mezenterice
in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau
in absenta unor factori precipitanti
def de AT poate determina rezistenta la
actiunea heparinei, manifestata ca aPTT
normal sau cu valori usor crescute la
pacienti care primesc doze mari de
heparina.
Deficit de AT
majoritatea pacientilor cu deficit de AT sunt
heterozigoti si poseda ~50% activitate AT
homozigotii tip I- fatal /moarte in utero.
Diagnostic de laborator
PT , aPTT- val normale
teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I
teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas
activitatea AT folosind un substrat
cromogen care determina cant de trombina
sau de F Xa neutralizata
evaluare cand nu primesc heparina (scade
nivelul de AT) sau AVK.
Tratament
unii pacienti prezinta rezistenta la heparina
necesitand adm de concentrat de AT sau
PPC
tromboze recurente- AVK pe termen lung,
INR 2-3
un sg eveniment trombotic AVK cel putin
3-6 luni
tromboza venoasa masiva sau embolie
pulmonara- candidati la terapia
trombolitica.
Tratament

gravide- profilaxie
preoperator- profilaxie
femei- se evita adm de estrogeni
pacientii asimptomatici nu trebuie tratati.
Deficienta dobandita de AT
CID
afectiuni hepatice
sd nefrotic
preeclampsie
sarcina, anticonceptionale orale
Deficienta de cofactor II al
heparinei
AD
inhibitor al trombinei dependent de heparina
se pare ca nu prezinta un risc crescut pt
tromboze
Deficienta de proteina C
Proteina C- proteina plasmatica a carei
sinteza este dependenta de vit K, este
activata de cplx trombina-trombomodulina-
proteina C activata
inactiveaza Va, VIII a- inh coagularea
actiune profibrinolitica- neutralizeaza PAI3
Deficit de proteina C
AD; deficit tip I (cantitativ) sau tip II
(calitativ)
majoritatea sunt heterozigoti cu ~ 50%
posibila asocierea cu APC-R
studii care arata ca ~ 20% din pacientii
simptomatici au deficit de proteina C si
APC-R
cei cu tromboze recurente asociaza mai
multi factori de risc.
Aspecte clinice
trombembolism venos la varste tinere
purpura neonatala fulminans la nou-nascuti
homozigoti
necroza cutanata la pacientii adulti
heterozigoti care primesc AVK
tromboze arteriale mai rar, inclusiv AVC
multi pacienti asociaza si alti factori de risc(
APC-R, contraceptive orale, sarcina)
Diagnostic de laborator
Testele care masoara activitatea proteinei C
folosind un substrat cromogenic identifica
ambele tipuri de deficit
testele imunologice-tip I
pacientul sa nu ia AVK.
Tratament
multi pacienti sunt asimptomatici si nu
trebuie tratati
profilaxie preoperator
pacientii simptomatici
1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi
AVK cel putin 3-6 luni, INR 2-3
nu se recomanda anticoagulare pe termen
lung la pacientii cu un singur eveniment
trombotic, necomplicat.
Tratament
mai multe evenimente trombotice sau un
eveniment trombotic care a pus viata in
pericol- AVK pe termen lung.
tromboza masiva sau PE- tromboliza
purpura fulminans neonatala - conc de
proteina C

Deficit dobandit de proteina C
AVK
afectiuni hepatice
malnutritie
sd nefrotic
CID
Deficitul de proteina S
Sinteza depinde de vitamina K, cofactor al
proteinei C
transmitere AD
clasic- asociat cu complicatii trombotice
studiu epidemiologic recent def de proteina
S nu reprezinta un factor de risc pt
tromboze
pacientii dg cu def de proteina S prin
tehnici functionale (tip II) aveau de fapt
APCR
rolul in tromboza- nesigur
Deficit de proteina S
Deficit cantitativ si calitativ
majoritatea pacientilor care prezinta
tromboze asociaza si alti factori de risc
cel mai frecvent APC-R.

Clinica deficitului de proteina S
tromboze venoase
tromboze arteriale 25 %
(cand asociaza si APC-R , estrogeni, sarcina)
purpura fulminanta neonatala
pierderea sarcinii
necroza cutanata indusa de AVK
Tratament
pacienti asimptomatici- profilaxie
1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina
C
tromboze recurente - AVK pe termen lung
Rezistenta la proteina C activata

1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu
tromboze venoase recurente
adaugand proteina C activata la plasma
acestor pacienti nu crestea aPTT- rezistenta
la proteina C activata (APC-R)
92 %- Factor V Leiden
8% sarcina, anticonceptionale orale, cancer,
alte mutatii punctiforme ale F V.
F V Leiden- fiziopatologie si
genetica
AD
fact Va rezistent la inactivare de APC
APC inactiveaza F Va prin clivaje
secventiale 1. Arg 506. 2. Arg 306
3.Arg 679
mutatie punctiforma la nivelul primului
situs de clivare
F V Leiden= F V Arg506Gln
Fiziopatologie F V Leiden
mutatia nu determina o inactivare completa
rezistenta partiala, clivarea F V la nivelul
Arg306 continua sa apara, dar mai lent- de
10x mai lent
F Va cofactor in conversia protrombinei-
trombina; mutatia determina o cantitate mai
mare de F Va disponibil pentru reactie,
inclinand balanta spre generarea trombinei
Clinica
Tromboze venoase
f rar tromboze arteriale
pierdere de sarcina in al 2 lea trimestru
tromboza venoasa cerebrala
creste risc IMA la femei fumatoare
risc VTE creste in combinatie cu sarcina,
contraceptive orale, estrogeni.
Diagnostic F V Leiden
aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC
raport de referinta pt normal
pacientii cu APC-R au raportul mai mic
decat normalii
test ADN/PCR pt mutatia G1691A
Arg506Gln
Protrombina G20210A
a 2-a ca frecventa
AD
mutatie punctiforma in gena protrombinei
substitutie G cu A la pozitia 20210
productie crescuta de protrombina, risc > de
VTE
mai frecventa in sudul Europei.
Aspecte clinice
protrombina G20210A
creste riscul de tromboza venoasa de 2-6x
+ sarcina, ACO 15x risc de VTE
tromboza venoasa cerebrala
creste riscul de IM
diagnostic de laborator: tehnici de biologie
moleculara
tratament ~ Factor V Leiden
Hiperhomocisteinemia
Homocisteina- sulfihidril aminoacid format
in conversia metioninei in cisteina
hiperhomocisteinemia risc pt tromboze
arteriale si venoase
chiar nivele medii- mici crescute de
homocisteina reprezinta un factor de risc
semnificativ pentru boala vasculara
Hiperhomocisteinemia
Homocisteina este metabolizata de 2 enzime
1.CBS (cistationine sintetaza) -
transsulfurare- cistationina
2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza
metilare
cofactori: ac folic, B12, B6

Hiperhomocisteinemia
Hiperhomocisteinemia severa ereditara
( nivele plasmatice >100mol/l)-homozigoti
de def de CBS sau MTHFR
f medii-usoare (nivele plasmatice 15-
100mol/l- heterozigoti de def de MTHFR,
CBS
Hiperhomocisteinemia dobandita
Deficit de folat, vit B6, IRC, hipotiroidism,
DZ tip II, anemie Biermer, varsta inaintata,
carciniom (san, pancreas, ovar), LAL,
terapie cu MTX, fenitoin, teofilina
Mecanisme: oxidare LDL, activare F Va,
aderare, agregare plachetara, lezare celule
endoteliale
Hiperhomocisteinemia severa
Deficit homozigot de CBS
b vasculara prematura
tromboze, retard mental,
anomalii ale scheletului.
Hiperhomocisteinemia
Risc de tromboza in relatie directa cu
nivelul de homocisteina determinat a jeun
>18 mmol/L
tromboze venoase+ arteriale
Diagnostic de laborator
determinarea nivelului de homocisteina
normal 5-15 mol/l
cei cu valori normale trebuie sa repete
dozarea dupa administrarea orala de
metionina (100mg/kg);se testeaza la 2 si 8
ore
Tratament
evenimentele trombotice se trateaza
asemanator celorlalte trombofilii
scaderea nivelului plasmatic de
homocisteina:
acid folic 0.5-5 mg/zi
vit B12 oral 0.5 mg/zi
vit B6 10-50mg/zi