1

CURSUL Ib
LEUCEMIILE ACUTE (LA)
I. GENERALIT|}I
Leucemiile acute reprezint\ un grup heterogen de prolifer\ri maligne ale celulelor stem (su[e)
hematopoietice, totipotente (uncomitted) sau unipotente (comitted). Ele se caracterizeaz\
printr-o expansiune clonal\ a unor celule imature (apar]in^nd liniei limfoide sau mieloide),
care [i-au pierdut capacitatea de diferen]iere [i maturare. Procesul proliferativ determin\
acumularea celulelor maligne cu invadearea m\duvei osoase hematoformatoare av^nd drept
consecin]\ suprimarea cre[terii [i diferen]ierii celulelor medulare normale, [i diminuarea
produc]iei de celule sanguine. Drept consecin]\, survin citopenii variabile `n s^ngele periferic.
Acestea pot fi manifeste determin^nd asocierea unor sindroame : anemic, infec]ios [i
hemoragic. Celulele leucemice pot p\r\si m\duva, trec `n s^nge [i pot invada orice organ.
Practic, c^teva organe sunt implicate preferen]ial : ganglionii, ficatul, splina, tegumentele,
sistemul nervos central [i testicolele. Aceast\ infiltra]ie extamedular\ va determina sindromul
tumoral.

A. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)
I. EPIDEMIOLOGIE
Inciden]a leucemiei acute variaz\ `ntre 1 [i 6,5 cazuri la 100.000 de persoane din popula]ie, pe
an. Inciden]a variaz\ cu tipul citologic [i v^rst\.
leucemiile acute limfoblastice au o inciden]\ de aproximativ 1,5-2,5 cazuri
noi/100.000 locuitori/an.
reprezinta 80% din LA la copil [i 20- 30% din LA la adult,
prezint\ dou\ v^rfuri de inciden]\ : la copilul de 2 - 10 ani (75% din cazuri sunt
diagnosticate `nainte de 6 ani) [i la adultul de peste 50 ani.
este ceva mai frecventa la la b\ie]i cu un sex ratio de 1,3/1.
LAL sunt mai frecvente la caucazieni dec^t la rasa neagr\.

II. ETIOLOGIE FACTORI DE RISC
- cauza producerii leucemiei acute r\m^ne o necunoscut\ pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identifica]i o serie de factori ce par a fi implica]i `n procesul de
leucemogenez\.
- factorii de risc din LAL sunt mai putin cunoscu]i dec^t cei din LAM.
- factorii de risc recunoscu]i sunt :
expunerea in utero la radia]ii X.
expunerea la toxice : deriva]i de benzen, solven]i.
leucemia granulocitar\ cronic\, singurul sindrom mieloproliferativ ce se poate acutiza
ca LAL.
virusuri - rolul lor a fost demonstrat la animale. Pentru unele virusuri, ca HTLV-I,
rolul a fost demonstrat [i pentru organismul uman (leucemia acuta/limfomul cu celul\ T a
adultului)
patologii genetice : trisomia 21, neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Schwachman,
sdr Klinefelter, sdr Bloom, ataxia telangiectazie.

III. DIAGNOSTICUL
1. Manifest\ri clinice
- semnele [i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai multe s\pt\m^ni sau
chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un r\spuns terapeutic mai durabil.

2
- mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complica]ii, preced^nd cu pu]in timp
momentul diagnosticului.
- semnele [i simptomele se datoreaz\ citopeniilor secundare insuficien]ei medulare prin
infiltrare leucemic\, [i/sau infiltr\rii leucemice a unor organe extramedulare (sindromul
tumoral) :
1. Semne [i simptome generale : alterarea st\rii generale, febr\ sau subfebrilit\]i f\r\ context
infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic), transpira]ii, inapeten]\, sc\dere `n greutate.
2. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare :
Sindrom anemic : astenie, fatigabilitate, ame]eli, vertije, paloare, dispnee, palpita]ii,
tahicardie, fenomene anginoase sau de decompensare cardiac\ la pacien]ii v^rstnici;
Sindrom infec]ios : angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic, suprainfec]ii recidivante,
febr\, pneumonii, bronhopneumonii ;
Sindrom hemoragic : pete[ii, echimoze, hematoame, gingivoragii, epistaxis, meno-
metroragii, merg^nd p^n\ la manifest\ri mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii `n
SNC, etc...
3. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice :
Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator, accentuate la
compresiune (stern, metafize);
Sindrom tumoral - aceste manifest\ri sunt mai frecvent prezente dec^t `n LAM
splenomegalie,
hepatomegalie,
adenopatii nedureroase,
uneori hipertrofie testicular\, mai rar,
tumor\ mediastinal\ cu sindrom de compresiune pe vena cav\ superioar\ - este
consecin]a unei localiz\ri mediastinale timice (LAL T) sau ganglionare (LAL B).
infiltrare renal\.
localizare cutaneo-mucoas\.
localizare pleural\, pericardic\, pulmonar\.
localizare testicular\, ovarian\.
adenopatii abdominale cu sdr compresiv.
Infiltrarea SNC survine la 1-3 % din cazuri la diagnostic, procentajul cresc^nd `n evolu]ie
sau cu ocazia rec\derilor. Se manifest\ prin cefalee, v\rs\turi precedate sau nu de gre]uri,
sindrom meningeal, paralizii ale nervilor cranieni, mai ales perechile 6 [i 7. Examenul
fundului de ochi poate eviden]ia edem papilar (hipertensiune intracranian\) [i/sau
hemoragii retiniene. Punc]ia lombar\, efectuat\ sistematic la diagnostic, poate pune `n
eviden]\ prezen]a de celule leucemice `n lichidul cefalorahidian.
Un sindrom de leucostaz\ este mai rar ca in LAM dar se poate observa la copilul
hiperleucocitar (> 100.000/mmc).

2. Investigatii paraclinice
a. Hemograma :
hiperleucocitoz\ (prezent\ `n aproximativ 60 % din cazuri) cu predominan]a celulelor
blastice, asociind semne de insuficien]\ medular\ : anemie normocrom\, normocitar\,
aregenerativ\, neutropenie, trombopenie.
prezen]a celulelor blastice [i a celor mature, f\r\ elementele intermediare de maturare
creaz\ aspectul de hiatus leucemic.
uneori se semnaleaz\ un tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absen]a
acestora (forme hipo sau aleucemice);

3
alteori, o citopenie izolat\.
aceste rezultate impun realizarea unei punc]ii medulare pentru a efectua :
* o mielogram\, un examen citochimic, un imunofenotipaj al celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA [i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip [i un examen de biologie molecular\ care aduc informa]ii prognostice.
b. Mielograma examen morfologic
este indicat\ pentru precizarea diagnosticului pozitiv [i de subtip, utiliz^nd toate metodele
necesare (morfologic\, citochimic\, imunologic\, citogenetic\).
eviden]iaz\ o m\duv\ bogat\, hipercelular\, compus\ n special din celule blastice
(minimum 20 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea net\ a liniilor celulare autohtone.
celulele blastice sunt de talie mic\ medie, cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut [i
citoplasma bazofil\ lipsit\ de granula]ii.
clasificarea FAB (L1, L2, L3) se bazeaz\ pe examenul taliei celulelor blastice, forma
nucleului, prezen]a nucleolului, raportul nucleo-citoplasmatic, aspectul cromatinei [i
bazofilia citoplasmei. Aceast\ clasificare are ca principal interes s\ disting\ formele L3 sau
leucemia Burkitt care beneficiaz\ de tratament diferit.
Biopsia osteomedular\ nu este necesar\.
c. Studiul citochimic
are ca scop s\ diferen]ieze o LAL de o LAM : reac]ii ale mieloperoxidazei [i esterazelor
negative
interesul citochimiei este minor `n raport cu imunofenotiparea care confirm\ apartenen]a la
linia limfoid\.
d. Imunofenotiparea celulelor blastice
este esen]ial\ `n clasificarea LAL :
confirm\ diagnosticul de LAL [i pune `n eviden]\ markeri de imaturitate : CD34,
TdT (terminal deoxyribonucleotidyl transferase).
subclasific\ LAL `n formele cu celule B [i cu celule T (fapt ce antreneaz\
consecin]e terapeutice [i prognostice) :
* LAL B : CD19, CD20, CD22, CD79a si IgM (de suprafa]\/citoplasmatic).
* LAL T : CD1a, CD2, CD3 (de suprafa]\/citoplasmatic), CD4, CD5, CD7 [i
CD8.
permite `n plus :
clasificarea LAL potrivit stadiului de diferen]iere a celulei proliferante (valoare
prognostic\).
c\utarea expresiei antigenului CD10 (CALLA) a c\rui prezen]\ define[te grupul
LAL " comune ". Absen]a sa antreneaz\ un prognostic rezervat (forma imatur\).
c\utarea coexpresiei antigenelor mieloide (CD13, CD33) cu prognostic rezervat,
adesea asociat\ cu o transloca]ie t(9;22).
e. Examen citogenetic - cariotip
Este unul din factorii majori de prognostic.
Eviden]iaz\ anomalii de num\r :
* Hipoploidie (< 45 cromozomi) cu prognostic rezervat.
* Hiperploidie (> 46 cromozomi) cu prognostic bun.
anomaliile de structur\ cele mai frecvent asociate cu un prognostic negativ sunt :
* transloca]ia t(9;22) (cromozomul Philadelphia, prezent [i in LGC), frecvent la adult (25
% din LAL B), rar la copil (3 %).
* transloca]ia t(4;11) frecvent\ la copilul de sub un an (> 50%) [i asociat\ cu absen]a
CD10.

4
in LAL L3 Burkitt, se eviden]iaz\ anomalii afect^nd crs 8 (oncogena c-myc), dintre care,
cea mai frecvent\ este transloca]ia t(8;14).
f. Biologie molecular\
Biologia moleculara trebuie realizata sistematic [i are dou\ obiective :
* detectarea transcripturilor de fuziune corespunzatoare transloca]iilor cele mai frecvente:
c\utare transcript BCR-ABL (t(9;22)), MLL-AF4 (t(4;11)) ca [i altele cu interes
prognostic.
* detectarea rearanjamentelor genelor imunglobulinelor (Ig) [i receptorului T (TCR) :
aceast\ tehnic\ pune `n eviden]\ caracterul clonal al proliferarii (rearanjamentul este
specfic clonei).
interesul s\u este de a detecta, dupa remisiune, nivelul rezidual al celulelor
leucemice (boala minim\ rezidual\) gra]ie acestui marker specific.
g. Alte examene :
bilan]ul hemostazei pentru c\utarea unei CIVD sau alte coagulopatii (mai rare ca `n LAM);
dozarea LDH, B12, transcobalamina - sunt crescute datorit\ turnover-ului crescut al
celulelor leucemice;
ionograma, ureea, creatinina (func]ia renal\ poate fi alterat\ la diagnostic sau survine `n
cursul tratamentului), calcemia, fosforemia [i magnezemia (hiperfosforemia [i
hipocalcemia sunt semnalate `n distruc]iile celulare crescute [i impun compensarea
terapeutic\);
uricemia [i uricozuria (pot fi crescute `n cazurile cu volum tumoral mare, sau `n cursul
tratamentului citostatic, antren^nd un risc crescut pentru nefropatia uric\);
bilan]ul bacteriologic;
punc]ia lombar\ sistematic\ (este obligatorie `n toate cazurile de LAL pentru depistarea
unei eventuale infiltr\ri neuro-meningee);
radiografia toracic\ n c\utarea unei mase tumorale `n mediastinul anterior. Este semnalat\
`n 5 10 % din cazuri, `n special `n formele cu celul\ T.
echografie abdominala pentru c\utarea unui sindrom tumoral abdominal
radiografiile osoase semnaleaz\ prezen]a la 50 % din pacien]i a unor leziuni de tipul linii
radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, `n apropierea zonelor de cre[tere
sau la extremitatea oaselor lungi. Osteoporoz\ difuz\, leziuni osteolitice corticale [i
trabeculare.

3. Diagnostic diferen]ial :
- adenopatii febrile/limfocitoze reactive : mononucleoza infec]ioas\, toxoplasmoza, infec]ia
cu citomegalovirus, bruceloz\;
- artrita reumatoid\ juvenil\, lupusul eritematos sistemic mai ales `n formele care asociaz\
pancitopenie [i organomegalie (adenopatii, splenomegalie). Examenul medular este
hot\r^tor;
- tumori solide cu metastaze medulare carcinomul pulmonar cu celule mici, tumora cu
celule Merkel [i rabdomiosarcomul, la adult, [i sarcomul Ewing, rabdomiosarcomul [i
tumorile neuroectodermice primitive la copil;
- aplazii medulare (n formele cu pancitopenie);
- LAM pu]in diferen]iate, mai ales formele M0 [i M7
- LAL acute secundare transform\rii LLC sau unui SMD;
- LMNH cu celule din manta, varianta blastic\
- LMNH hepatosplenic cu celule T gamma

5
- Hematogoniile reprezint\ celule progenitoare limfoide prezente `n m\duva osoas\. Sunt
prezente `n num\r crescut la copil dar apar [i la adult, mai ales `n m\duva care
regenereaz\ dup\ chimioterapie.

IV. PROGNOSTICUL
Aprecierea prognosticului unui caz este esen]ial\ `n stabilirea atitudinii terapeutice `n acel caz.
Dou\ criterii sunt definitorii `n evaluarea prognosticului : ob]inerea remisiunii complete [i
durata remisiunii complete (definit\ ca intervalul de timp de la ob]inerea remisiunii complete
p^n\ la apari]ia unei rec\deri). Supravie]uirea global\ este un criteriu accesoriu, important.
Au fost identifica]i cinci factori esen]iali :
leucocitoza peste 30.000/mm
3
la diagnostic
v^rsta sub un an sau peste 10 ani confer\ un prognostic rezervat, iar la adult v^rsta peste
50 ani ;
fenotipul lecemiei : leucemiile de tip T au un prognostic mai bun dec^t cele non T.
prezen]a unor anomalii citogenetice : prezen]a crs Ph confer\ un prognostic extrem de
rezervat. Alte anomalii : t(4;11) [i t(1;19) confer\ tot un prognostic rezervat;
durata p^n\ la ob]inerea r\spunsului terapeutic : cu c^t acesta este mai tardiv (peste 4
s\pt\m^ni de tratament), prognosticul este mai rezervat.
Al]i factori lua]i `n considera]ie sunt :
- sexul masculin, formele tumorale (mas\ mediastinal\), formele L2, L3 (FAB)
- Hb > 8 10 g/dl,
- trombocitopenia,
- valoarea LDH (peste 1 000 U/l)
- formele T, B, mixte.

V. TRATAMENTUL
1. Tratamentul specific
Se bazeaz\ pe chimioterapie. Mai multe clase de medicamente citostatice sunt utilizate :
Corticozi : prednison si dexametasona ocupa un loc central, desi nu sunt citostatice.
Alcaloizi de vinca (inhibitori ai fusului mitotic) : vincristina (++), vinblastina.
Antraciclinele (inhibitori de topoisoeraza II).
Ciclofosfamida (agent alkilant).
Metotrexat (anti-folic).
L-asparaginaza (inhibitor al sintezei proteice).
Altele : aracitina, 6-mercaptopurina
Terapia cuprinde mai multe etape :
Induc]ia:
scopul tratamentului de induc]ie este de a ob]ine eradicarea bolii (reducerea num\rului
de celule leucemice sub nivelul detectabil prin metode conven]ionale, cu normalizarea
clinic\ [i hematologic\).
tratamentul se realizeaz\ cu droguri citostatice polichimioterapie care asociaza 4-6
medicamente
drogurile se administreaza secven]ial 4 5 s\pt\m^ni.
terapia are ca principii: sincronizarea ciclului celular, recrutarea celulelor aflate n
faza latent\ [i protejarea capitalului hematopoietic (celulele stem).
la sf^r[itul perioadei de aplazie post-terapie de induc]ie se realizeaz\ controlul medular
pentru aprecierea r\spunsului terapeutic. ~n caz de remisiune par]ial\ sau e[ec

6
terapeutic se aplic\ o nou\ cur\, de recuperare care poate fi identic\ cu prima sau
mai intensiv\.
absen]a remisiunii complete dup\ induc]ie reprezint\ un factor de prognostic rezervat.
`n caz de ob]inere a remisiunii complete se trece la faza urm\toare a tratamentului.

consolidarea :
tratamentul de consolidare sau de intensificare se aplic\ numai dup\ ob]inerea
remisiunii complete
are drept scop distrugerea tuturor celulelor leucemice, inclusiv a celor nedetectabile
prin tehnicile uzuale.
este un tratament intensiv etalat pe urm\toarele trei luni.
profilaxia rec\derinor `n SNC :
profilaxia rec\derilor `n SNC se bazeaz\ pe premiza c\ SNC reprezint\ un sanctuar
pentru celulele leucemice, bariera hemato-encefalic\ `mpiedic^nd accesul
citostaticelor din s^nge.
profilaxia rec\derilor `n SNC este sistematic\ `n absen]a `nfiltr\rii neuromeningee la
debutul bolii.
Se realizeaz\ prin injec]ii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar). Se poate
asocia [i o iradiere encefalic\ `n acela[i scop
intre]inerea :
are scopul de a reduce la maximum riscul de reevolu]ie a bolii.
`n prezent, se prefer\ aplicarea tratamentului de `ntre]inere pe o durar\ de 24 30 luni.
baza tratamentului o constituie administrarea oral\ cotidian\ de 6-Mercaptopurin\
(Purinetol) asociat\ cu administrarea i.v. s\pt\m^nal\ de Metotrexat (sub controlul
s\pt\m^nal al hemogramei). La acest tratament de baz\ se asociaz\ cure scurte de
intensitate mai mare asociind diverse droguri citostatice administrate la intervale
progresive de 4 6 8 s\pt\m^ni.
allogrefa de celule su[e hematopoietice este rezervat\ pacien]ilor tineri cu factori de risc de
rec\dere.
autogrefa este folosit\ de unele echipe ca o modalitate de intensificare tardiv\.
pentru LAL cu t(9;22), se utilizeaza sistematic imatinib (Glivec), un inhibitor specific
pentru oncogena BCR/ABL, in asociere cu chimioterapia standard.
LAL cu celule Burkitt sunt tratate cu protocoale terapeutice diferite.
2. Tratamentul complica]iilor
similar ca pentru LAM.

VI. EVOLU}IA
prognosticul copiilor difer\ de al adul]ilor.
La copii :
rata remisiunilor este superioar\ - 95 %.
supravie]uirea la 5 ani aproximativ 80 %.
principalele obiective actuale sunt de a identifica mai precis :
* pacien]ii cu risc de rec\dere pentru a le propune terapii mai intensive.
* pacien]ii cu " risc favorabil " pentru a diminua dozele chimioterapice [i deci
de a evita toxicit\]ile secundare.
La adult :
nivelul de remisiune este de 80-85 %.
supravie]uirea la 5 ani este doar de 30 - 40 %.

7
principalele obiective actuale sunt de a evalua :
* protocoalele terapeutice inspirate de cele pediatrice (mai intensive si mai
toxice).
* Locul imatinib (Glivec) in grupul pacientilor cu LAL Ph1+.

B. LEUCEMIILE ACUTE MIELOBLASTICE (LAM)
~n cazul LAM celulele de origine [i proliferante sunt celule blastice care prezint\ adesea
markeri de diferen]iere mieloid\ sau monocitar\. ~n aproximativ 7 10 % din cazuri, celulele
blastice prezint\ markeri de diferen]iere eritroid\ sau megakariocitar\. ~n acest context
termenul mai corect ar fi de Leucemii Acute NeLimfoide (LANL), dar cel de LAM este cel
intrat `n utilizarea comun\.
I. EPIDEMIOLOGIE
LAM au o inciden]\ global\ de 3 cazuri noi anual la 100.000 persoane
reprezint\ `n mare parte o patologie a adultului.
inciden]a cre[te cu v^rsta pentru a atinge 10 cazuri la 100.000 persoane la cei peste 80
ani.
v^rsta median\ la debut este in jur de 65 ani, ceea ce implic\ o inciden]\ crescut\ la
v^rstele avansate, teren pe care terapia standard nu poate fi aplicat\ datorit\ toxicit\]ii
citostaticelor utilizate.
LAM reprezint\ mai pu]in de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani [i 20 25 %
din cazuri la copii `ntre 10 15 ani, `n timp ce la adult, ele reprezint\ 80 85 %.
leucemiile acute reprezint\ aproximativ 10 % din patologia neoplazic\ [i reprezint\
principala cauz\ de deces neoplazic la grupa de v^rst\ sub 35 ani.

II. ETIOLOGIE FACTORI DE RISC
- cauza producerii leucemiei acute r\m^ne o necunoscut\ pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identifica]i o serie de factori ce par a fi implica]i `n procesul de
leucemogenez\.
- din punct de vedere al cauzei, este foarte important s\ se deosebeasc\ dou\ subtipuri de
LAM :
LAM primitive sau de novo care survin `n absen]a oric\rui antecedent notabil, mai ales
f\r\ antecedente hematologice.
LAM secundare a c\ror etiologie cuprinde :
* Expunerea la radia]ii ionizante (accidental\ sau terapeutic\).
* Expunerea la toxice : derivate din benzen, solven]i, pesticide, tabac.
* Antecedente chimioterapice :
* Agenti alkilanti : clorambucil, ciclofosfamida, melfalan
* Inhibitori de topoizomeraza II : etoposide (VP-16), cisplatine, antracicline
* Sdr mieloproliferative (LGC in principal dar si PRV, TE) st\ri preleucemice.
* Sdr mielodisplazice st\ri preleucemice.
* Patologii genetice : trizomia 21, boli de repara]ie ADN (boala Fanconi, ataxie
telangiectazie, xeroderma pigmentosum, sdr Bloom), neutropenii congenitale (sdr
Kostmann), neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Klinefelter.
- deci vor trebui c\utate argumente in favoarea unei LAM secundare la fiecare caz `n parte
(anamnez\ atent\, antecedente, hemograme anterioare...).
- LAM secundare au un prognostic foarte rezervat.

8

III. DIAGNOSTICUL
1. Manifest\ri clinice
a. Semne [i simptome generale :
alterarea st\rii generale,
febr\ sau subfebrilit\]i f\r\ context infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic),
transpira]ii,
inapeten]\, sc\dere `n greutate, dureri osoase.
b. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare :
Sindrom anemic (paloare, astenie, ame]eli, dispnee, palpita]ii, tahicardie);
Sindrom infec]ios (angin\ ulcero-necrotic\, infec]ii diverse [i frecvente, febr\);
Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate [i mucoase).
c. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice (sindromul tumoral) :
hipertrofie gingival\ dureroas\ (n special n formele M4 [i M5) ;
hepatomegalie, splenomegalie (mai rar ca `n LAL) ;
adenopatii - sunt rare, prezente mai ales n formele M4, M5, put^nd atinge un volum
tumoral impresionant [i pret^nd la confuzie cu limfoame, boal\ Hodgkin ;
hematodermia sau leucemia cutis infiltra]ii blastice dermo-epidermice, sub forma de
leziuni nodulare violacee, nedureroase (apar `n 14 % din cazuri, mai ales formele
monocitare, [i se asociaz\ adesea cu alte infiltra]ii extramedulare) ;
sarcomul granulocitar sau cloromul (4 12 %) - tumor\ unic\ cu localizare extramedular\
predominant orbitar\ [i sinusurile paranazale, dar [i tubul digestiv, aparatul genitourinar,
s^ni, mediastin, pleur\ peritoneu ;
infiltrarea SNC (la diagnostic [i `n rec\deri) este mai rar\ ca `n LAL. Apare mai frecvent
la v^rste tinere, `n formele cu hiperleucocitoz\ [i `n cele cu component\ monocitar\. Poate
fi asimptomatic\ sau se manifest\ cu cefalee, paralizii de nervi cranieni sau mas\
expansiv\ intracranian\.
sindromul de leucostaz\ - apare la pacien]ii cu forme hiperleucocitare. Este un sindrom cu
risc letal crescut, caracterizat prin obstruc]ia arteriolelor din circula]ia cerebral\ [i
pulmonar\ prin trombi blastici. ~n plan clinic se asociaz\ semne neurologice (ame]eli,
tulbur\ri vizuale, tinitus, ataxie, stare confuzional\, delir, somnolen]\, stupoare, com\,
prezen]a la examenul FO de edem papilar, dilata]ii venoase, hemoragii retiniene, [i
hemoragii intracraniene) [i un sindrom de detres\ respiratorie (dispnee cu tahipnee,
hipoxie, infiltrate pulmonare, insuficien]\ respiratorie). Mai rar se poate asocia infarct
miocardic, insuficien]\ cardiac\, priapism, hiperuricemie cu insuficien]\ renal\. Reprezint\
o urgen]\ terapeutic\.

2. Investiga]ii paraclinice
a. Hemograma :
hiperleucocitoz\ (peste 50 % din cazuri) cu predominan]a celulelor blastice cu granula]ii [i
corpi Auer, la care se asociaz\ pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom\,
normocitar\, aregenerativ\, neutropenie, trombopenie) ;
forme cu pancitopenie [i absen]a celulelor blastice n s^ngele periferic (forme hipo- sau
aleucemice) ;
poate prezenta anomalii moderate, cum sunt monocitopenii izolate, ambele cazuri
necesit^nd o mielogram\.
aceste rezultate impun realizarea unei punc]ii medulare pentru a efectua :

9
* mielogram\, examen citochimic, imunofenotiparea celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA [i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip [i un examen de biologie molecular\ care aduc informa]ii prognostice.
b. Mielograma :
este indispensabil\ pentru afirmarea diagnosticului.
mielograma eviden]iaz\ in mod tipic :
o o m\duv\ bogat\ cu liniile celulare autohtone normale (granulocitar\, eritrocitar\ [i
megakariocitar\) sc\zute,
o un infiltrat blastic adesea crescut (90%). Este necesar\ o infiltra]ie de minim 20%
bla[ti pentru stabilirea diagnosticului de de LA potrivit noii clasificari OMS.
o o diferen]iere reziduala uneori anormala (PN, monocite, megacariocite anormale)
o celulele blastice [i elementele de diferentiere pot contine granula]ii anormale precum
corpii Auer :
Rari in M1, M4 sau M5; frecven]i `n M2.
foarte numero[i, in snopi , `n LAM3 (promielocitare).
Biopsia osteo-medular\ (BOM) este rar indicat\.
o In cazul unor punc]ii-apira]ii medulare dificile din cauza asocierii unei fibroze
medulare (adesea `n LAM7), sau m\duv\ s\rac\.
o BOM se impune pentru a permite aprecierea infiltra]iei blastice [i s demonstreze
prezen]a unei mielofibroze.
c) Studiu citochimic
se realizeaz\ pe frotiurile din s^nge periferic sau medular
are scop determinarea unei activit\]i enzimatice caracterisitice `n ace[ti bla[ti.
`n LA mieloblastice este vorba de :
* Studiul mieloperoxidazei (MPO) care confirm\ caracterul mieloid al bla[tilor prin
punerea `n eviden]\ a granula]iilor pozitive.
* Studiul esterazelor inhibate de florura de sodiu (NaF) care confirm\ prezenta unui
contingent monoblastic (M4 si M5).
d) Imunofenotipare bla[tilor
studiul markerilor antigenici de pe membrana sau citoplasma celulelor blastice se
realizeaz\ cu ajutorul anticorpilor monoclonali care recunosc aceste antigene prin tehnica
citometriei in flux.
Principalii markeri mieloizi sunt CD13 [i CD33.
interesul imunofenotip\rii `n LAM este de a :
diferen]ia LAM foarte imature (M0) de LAL, care prezint\ markeri limfoizi.
confirma diagnosticul unor forme de LAM cu diagnostic morfologic dificil :
LAM M6 : pozitivitate a glycoforinei A
LAM M7 : pozitivitate a markerilor megakariocitari CD41, CD42, CD61
fenotipajul are mai putin interes pentru LAM decat pentru LAL.
`n urma acestor examene, LAM pot fi clasate in 8 varietati FAB:
* LAM nediferen]iat clasabil prin imunofenotipaj
* LAM cu diferen]iere granulocitar\ (M1, M2 siM3)
* LAM cu diferen]iere monocitar\ (M4 si M5)
* LAM M6 sau eritroleucemia
* LAM M7 sau megakarioblastic\
e) Cariotip
studiul cariotipului bla[tilor arat\, `n 50-70% din pacien]i anomalii cromozomiale.
Interesul principal al cariotipului este valoarea prognostic\.

10
Anomaliile cu prognostic bun sunt :
o Transloca]ia t(15;17) prezent\ `n LAM3.
o Transloca]ia t(8;21) prezent\ la aproximativ 25% din cazurile cu LAM2.
o Inversiunea cromozomului 16 (inv(16)) sau transloca]ia t(16;16) asociata unei
forme particulare de LAM4 cu eozinofile medulare anormale : LAM4Eo.
Anomaliile cu prognostic rezervat sunt :
o Anomaliile complexe ( 5 anomalii).
o Anomaliile crs 5 [i/sau7 (monosomii 5 si -7, pierderi bra] lung 5q- si 7q-).
o rearanjamente ale regiunii 11q23 unde se gase[te oncogena MLL.
o transloca]ia t(9;22) care indic\ transformarea blastic\ a unei LGC.
f) Biologie molecular\
Examenele de biologie molecular\ sunt sistematice, mai ales la pacientul t^n\r.
Au dou\ obiective principale :
o detectarea de transcripturi de fuziune corespunz\toare transloca]iilor frecvente
In practic\, este vorba de t(15;17) (PML-RARA), t(8;21) (AML1-ETO) [i
inv(16)/t(16;16) (CBFB-MYH11).
Diagnosticul [i deci prognosticul pot fi determinate chiar `n caz de esec al
analizei cariotipului.
o C\utarea de factori de prognostic noi, moleculari : muta]ii sau hiperexpresia
unor oncogene (FLT3, CEBPA, EVI1)
Pe baza analizelor de biologie molecular\ [i citogenetic\, LAM pot fi clasate potrivit
clasific\rii OMS care ]ine cont de :
o Identificarea de anomaliei citogenetice recurente.
o Existen]a de semne de dismielopoiez\ asociate cu proliferarea blastic\.
o Antecedentele cu risc de LAM secundar (agen]i alkilan]i sau epipodofilotoxine
: etoposide)
o Vechea clasificare FAB dac\ nu au fost g\site nici unul din criteriile enun]ate
mai sus.
f. Alte investiga]ii :
a) Bilan] al hemostazei
caut\ sistematic o coagulopatie de consum, cel mai adesea o CIVD
examen al fundului de ochi pentru hemoragii retiniene,
bilan]ul biologic caut\ :
o dminuarea TP (TQ), alungirea aPTT.
o diminuare fibrinogen
o D-dimeri si produsii de degradare ai fibrinei si fibrinogenului (PDF).
b) Evaluarea sindromului de liz\
un sindrom de liz\ tumoral\ poate fi prezent de la diagnostic dar, este, mai ales, prezent
dup\ ini]ierea terapiei (prin distrugerea celulelor leucemice).
Bilan]ul biologic caut\ :
o LDH, uricemie : crescute.
o Hiperfosforemie, hipo- apoi hipercalcemie.
o Hiperkaliemie.
o Creatininemie, uree plasmatica : insuficien]a renal\.
o Acidoza metabolica.
c) Bilan] al sindromului infec]ios
este bilan]ul infec]ios al unui pacient neutropenic sau care trebuie considerat ca atare (PN
uneori nefunc]ionale)
`n caz de febra (>38,5C) :

11
o Hemoculturi.
o Uroculturi.
o Radiografie toracic\
o Coproculturi.
o Exudat faringian.
Aceste recoltari nu trebuie s\ `nt^rzie ini]ierea antibioterapiei.
d) Restul bilan]ului :
Bilant biologic hepatic
Ionograma sanguin\
Dozarea lizozimului seric [i urinar (crescut in LAM cu component\ monocitar\ M4/5,
asociat cu risc de tubulopatie care se `nso]este de hipopotasemie)
Punc]ia lombar\ este realizat\ (dup\ dispari]ia CIVD sau corectarea unei trombocitopenii)
`n caz de :
o suspiciunea unei localiz\ri neuro-meningee.
o LAM hiperleucocitar (>100.000/mmc).
o LAM cu component\ monocitar\.
Bilan] preterapeutic
a) Evaluarea func]iei cardiace `inainte de terapia cu antracicline) :
ECG.
Echografie cardiac\ sau m\surarea frac]iei de ejec]ie ventriculare prin metode izotopice.
b) Bilan] pretransfuzional
Grup ABO, Rhsus, fenotipaj complet.
Cautarea de aglutinine neregulate (AN).
Serologii : HIV1 si 2, VHB, VHC, EBV si CMV.
c) Alte
Crioconservare spermei.
Tipaj HLA clasa I si clasa II in biologie molecular\ la pacientul t^n\r (`n vederea realiz\rii
unui transplant de celule su[e).

IV. PROGNOSTICUL
~n absen]a oric\rui tratament, evolu]ia pacien]ilor cu LAM este sistematic letal\. Tratamentul
citostatic antreneaz\ remisiuni `ntr-un procentaj variabil de cazuri cu o durat\ variabil\ p^n\
la ob]inerea unei vindec\ri. Deci tratamentul, respectiv ob]inerea remisiunii, este esen]ial\
pentru evolu]ia ulterioar\ a pacien]ilor. Studiile efectuate au eviden]iat existen]a unor factori
car pot influen]a r\spunsul terapeutic [i durata acestuia factorii prognostici.
Factorii prognostici defini]i sunt :
1. Factori lega]i de pacient :
v^rsta de peste 45 ani si sub 2 ani reprezint\ unul din factorii cei mai importan]i.
sexul nu pare un factor independent..
patologii asociate prezen]a lor poate antrena un procentaj crescut de decese `n timpul
tratamentului de induc]ie.
2. Factori lega]i de caracteristici ale LAM
formele secundare
formele citologice M0, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular\;
imunofenotipaj : prezen]a CD34, CD15 sau absen]a CD13, CD14;
cariotipul medular factor prognostic foarte important al\turi de v^rst\ :
- prognostic bun : t(8;21), t(15;17)

12
- prognostic intermediar : cariotip intermediar, anomalii de num\r ca trisomia 8,
monosomia 7, inv16, dele]ii ale bra]ului lung al cromozomilor 7 [i 5, dele]ii sau
inversiuni ale ccromozomului 3, t(6;9),
- prognostic rezervat : del 11q23, t(9;22), anomalii complexe.
3. Factori lega]i de masa tumoral\
hiperleucocitoza (peste 40.000/mm
3
) `n momentul diagnosticului.
sdr tumoral la diagnostic hepatomegalie, splenomegalie, adenopatii, hematodermie
4. Factori lega]i de rezisten]a celulelor leucemice la citostatice
studiul in vitro al cineticii celulare [i apoptozei
studiul in vitro al chimiosensibilit\]ii celulelor leucemice
prezen]a unor markeri ai chimiorezisten]ei glicoproteina gp-170
ob]inerea sau nu a remisiunii complete [i durata p^n\ la instalarea acesteia.
Au fost identifica]i [i o serie de factori care pot influen]a durata remisiunii : v^rsta,
hiperleucocitoza, sindromul tumoral, cariotipul, durata p^n\ la instalarea remisiunii.

V. TRATAMENTUL
Pacientul este internat `n serviciul de hematologie pentru :
o Ingrijirea [i tratamentul specific LAM.
o tratamentul complica]iilor imediate ale LAM (infec]ii, leucostaza, CIVD,
insuficien]a medular\).
o tratamentul complica]iilor terapiei din LAM (aplazie post-chimioterapie).
Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz\ `n mod esen]ial pe chmioterapie.
Strategia terapeutic\ cuprinde dou\ etape principale :
o tratamentul de induc]ie al remisiunii complete [i
o tratamentul postinduc]ie tratamentul de consolidare sau de intensificare,
tratamentul de `ntre]inere, grefa de celule stem hematopoietice.
Scopul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete (= dispari]ia semnelor
clinice de infiltrare tumoral\, dispari]ia semnelor de insuficien]\ medular\, absen]a
celulelor blastice din s^ngele periferic [i o m\duv\ normal\ cu celule blastice sub 5%).
I. Tratamentul de induc]ie
Tratamentul de induc]ie clasic asociaz\ Cytosin Arabinozid (Aracytina, Cytosar) timp de
5-7 zile [i o antraciclin\, cel mai adesea Daunorubicin timp de 2 - 3 zile consecutiv. Acest
tip de asociere a fost denumit conven]ional 2+5 sau 3+7 `n func]ie de num\rul de zile
de administrare.
Recent, au fost propuse pentru utilizare [i alte antracicline (sau agen]i intercalan]i) ca
Amsacrina, Mitoxantron (Novantron), Idarubicina.
Se pot administra 1-3 cicluri n functie de obtinerea RC.
Acidul trans-retinoic (ATRA) `n LAM M3 (are efect diferen]iator si pro-apoptotic asupra
bla[tilor).
Profilaxia rec\derilor neuro-meningei clasic\ trebuie rezervat\ numai cazurilor cu risc de
implicare a SNC : copiii sub 2 ani, formele hiperleucocitare [i tumorale, formele citologice
M4 [i M5.
Dup\ cura de induc]ie se instaleaz\ apazia medular\ cu cortegiul s\u de complica]ii,
perioad\ care impune izolare, supraveghere [i tratament de sus]inere (vezi mai jos).
La ie[irea din aplazie se face controlul medular.
o ~n caz de remisiune complet\, se trece la etapa urm\toare.
o ~n caz de r\spuns incomplet se aplic\ o cur\ de reinduc]ie, `n general, similar\
cu prima..

13
II.Tratamentul postremisiune (consolidare [i ntre]inere)
~n mod clasic se utilizau 2 - 4 cure de consolidare (folosind aceleasi medicamente, `n doze
similare ca [i `n induc]ie) sau de intensificare (folosind medicamente diferite de cele
utilizate `n tratamentul de induc]ie), urmate de un tratament de ntre]inere etalat pe 2 - 3
ani,.
Protocoalele recente au renun]at la ntre]inere [i prefer\ o terapie mai intensiv\ apropiat\
de momentul ob]inerii RC. Cel mai utilizat protocol const\ n 2 - 4 cure ce asociaz\
Aracitina n doze mari timp de 4 - 6 zile cu Daunorubicin\, Mitoxantron\ sau Idarubicina.
Dezvoltarea tehnicilor de gref\ medular\ a antrenat utilizarea acesteia la pacien]ii cu LAM
o Este rezervata pacientilor tineri.
o Este indicata in cadrul primei remisiuni complete la pacientii cu risc (criteri in
functie de echipe).
o Dupa o prima recadere, daca o a doua remisiune completa este obtinuta (la toti
ceilalt pacienti, daca este posibil).
III. Tratamentul adjuvant al complica]iilor
Se adreseaz\ complica]iilior leucemiei [i celor antrenate de chimioterapie.
1. Tratamentul anemiei - se realizeaz\ prin transfuzii cu mas\ eritrocitar\ atunci c^nd Hb
scade sub 7 g/dl. Ini]ierea transfuziilor eritrocitare va ]ine seama [i de toleran]a clinic\ a
anemiei. Existen]a unor tare organice asociate poate antrena o toleran]\ sc\zut\ a anemiei
cu decompens\ri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) oblig^nd efectuarea
transfuziilor la valori mai crescute ale hemoglobinei).
2. Tratamentul infec]iilor :
Infec]iile reprezint\ complica]ia major\ la ace[ti pacien]i.
Pot surveni infec]ii cu bacterii (stafilococi coagulazo-negativi, Staphyloccoccus aureus,
Streptoccoccus viridans, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas ), fungi (Candida,
Aspergillus), virusuri (Herpex simplex, Cytomegalovirus).
La ace[ti pacien]i se recomand\ izolarea n camere sterile sau cel pu]in curate, cu limitarea
vizitelor, igiena particular\ a persoanelor care au acces, obiectelor [i alimentelor;
Decontaminarea cavita]ii bucale prin b\i de gur\ [i gargarisme la 4 ore interval, alternativ
cu solu]ii de bicarbonat [i solutii de clorhexidin (Plak-out sau Corsodyl).
Decontaminare digestiv\ cu Ciprofloxacin 250 mg x 2/zi sau/[i Cotrimoxazol 480 mg x
2/zi. Se poate asocia Fluconazol 100 mg/zi (profilaxie antifungic\) [i Acyclovir 400 mg x
2/xi.
Antibioterapia va fi instituit\ `n momentul `n care temperatura dep\[e[te 38C dup\
efectuarea prelev\rilor bacteriologice. Se demareaz\ empiric cu o asociere cu spectru larg
care s\ acopere [i bacteriile gram negative: beta-lactamin\/cefalosporin\ de a treia
genera]ie + aminoglicozid +/- antistafilococic (Vancomicina, Fosfomicina). ~n caz de
persisten]\ a febrei dup\ 48 de ore se asociaz\ antistafilococicul, iar ulterior un antifungic
(Amfotericina B `n doze de 1 2 mg/kg/zi sau Fluconazol (Diflucan) `n doze de 200
mg/zi). Eventual, se asociaz\ tratament antiviral (Aciclovir pentru Herpes sau Foscarnet
pentru Cytomegalovirus).
Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand\, p\r^nd a avea mai multe
dezavantaje dec^t avantaje.
Transfuzii de concentrat leucocitar se recomand\ doar n infec]ii grave, abcese, celulite, ce
nu par st\p^nite de antibioterapie ; transfuziile determin\ reac]ii alergice [i au eficacitate
de scurt\ durat\.
3. Tratamentul hemoragiilor :

14
n caz de trombocitopenie : concentrat plachetar multi sau monodonor sub contol al
anticorpilor antiplachetari, pentru mentinerea trombocitelor peste 20.000/mm
3
sau peste
50.000/mm
3
la cei cu tare ce favorizeaz\ hemoragiile. Studiile mai recente au indicat o
valoare prag de 10.000/mm
3
pentru ini]ierea transfuziei.
n caz CIVD :
- transfuzii de concentrat trombocitar pentru men]inerea acestora peste 20.000/mm
3
la
pacien]ii asimptomatici [i peste 50.000/mm
3
la cei care s^nger\
- administratrea de crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru men]inerea fibrinogenului
peste 100 mg/dl
- administrarea de plasm\ proasp\t\ congelat\ pentru corectarea TQ [i aPTT la cei cu
s^ngerare activ\
- `n caz de absen]a controlului s^nger\rii [i corec]iei parametrilor coagul\rii se va asocia
Heparin\ `n doze de 500 UI/or\
- pentru cei care continu\ s\ s^ngere sub Heparin\ se vor asocia droguri antifibrinolitice ca
Acid epsilon-amino-caproic (AEAC) sau acid tranexamic
4. Reechilibrare hidro-electrolitic\ [i acido-bazic\ sub controlul ionogramei sanguine [i
urinare.
5. Profilaxia sindromului de liz\ [i a nefropatiei urice provocate de distruc]ia celular\
masiv\ sub ac]iunea citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare :
aport lichidian I.V. de minimum 2-3 l/24 h cu asigurarea unei diureze corespunz\toare
alcalinizarea urinii prin administrarea de bicarbonat de sodiu 42%
0
5O cc la fiecare litru de
ser glucozat sau, 14%
0
o treime din aportul lichidian ;
Urate-oxidaz\ 1-3 fiole/zi (1f=1.000 UI) determin\ degradarea acidului uric. Ulterior se
continu\ cu Allopurinol 100-300 mg/zi. ~n absen]a primului se poate utiliza de la `nceput
Allopurinol `n doze de 400 600 mg/zi.
6. Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare :
leucaferez\ p^n\ `n momentul `n care num\rul de celule blastice scade sub 50.000/mm
3

hidratare + alcalinizare ;
Hidroxiuree n doze mari sau demararea rapid\ a tratamentului de induc]ie ;
evitarea transfuziilor eritrocitare care pot agrava v^scozitatea sanguin\
Transfuziile la ace[ti pacien]i, mai ales la cei candida]i la allogref\, se vor face cu produse
provenind de la donatori verifica]i care sunt Cytomegalovirus negativi. ~n plus, se vor evita
donatorii familiali (risc de alloimunizare cu afectarea procesului de grefare ulterioare).

VI. EVOLU}IE
o remisiune complet\ este ob]inut\ `n 75% din cazuri
supravie]uirea la 5 ani este :
o `n medie de 30 - 40 %.
o aprope de 50% la pacien]ii cu o citogenetic\ favorabil\ de tip t(8;21) [i inv(16).
o 80 % `n LA promielocitare (M3).
o supravie]uire f\r\ rec\dere la 5 ani este considerat\ ca o vindecare.
`n afara unei rec\deri, complica]iile tardive sunt legate de tratament:
o cardiomiopatie datorat\ antraciclinelor.
o sterilitate, menopauza precoce.
o cancere [i leucemii secundare.