Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

FACTORI CARE INFLUENEAZ METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

VETERINARE
FACTORS THAT INFLUENCING VETERINARY DRUGS METABOLISATION
Prof. univ. dr. Romeo - Teodor Cristina
Facultatea de Medicin Veterinar Timioara
Acceptat 01.11.07

Cuvinte cheie:
Key words:

metabolizare, medicamente veterinare, factori

veterinary drug metabolisation, factors
Rezumat

Lucrarea este o rememorare pentru practicienii veterinari, a principalilor factori care influeneaz rata de
metabolizare a medicamentelor a.u.v. Dintre factorii fiziologici (farmacocinetici) eseniali sunt prezentai fluxul
sanguin i cei urinari, legarea de proteinele plasmatice, inducia i inhibiia enzimatic.
Dintre factorii legai de animal (farmacodinamici), cei mai importani sunt: specia, individualitatea, vrsta, sexul,
gestaia, alimentaia, factorii genetici, starea de sntate, iar dintre factorii exogeni, este amintit influena ritmului
circadian, a compuilor chimici exogeni i a factorilor de stres.
Abstract
The paper wants to make a recall for the vet practitioners, of the main veterinary drugs metabolism rate
influencing factors. Among the most important physiological factors (pharmacokinetics), sanguine flow and urinary
ones, plasmatic proteins binding, enzymatic induction and inhibition are essential.
Between the animals bounded factors more important are: species, individuality, age, sex, pregnancy,
alimentation, genetic factors, and health status and from exogenous factors, daily rhythm, influences of chemical
compounds and of the stress are presented.

excreie, rata fluxului sangvin prin rinichi este o

determinant important a existenei sale n
organism, (ex. digoxina i gentamicina).

Dintre factorii eseniali care pot influena

rata metabolizrii medicamentelor cei
fiziologici, cei legai de animal i cei exogeni
sunt aceeia care n mod particular pot
modific acest proces.

1.2. Solubilitatea n ultrafiltrat

Medicamentele cu caracter hidrofil sunt cel
mai frecvent excretate prin urin, n stare
nemodificat, n timp ce farmaconii liposolubili
pot fi supui unei metabolizri (spre a forma
compui mai hidrosolubili nainte de a fi
excretai).
Ocazional
(cazul
quinolonelor
i
acetilsulfamidelor vechi) un metabolit este mai
puin solubil dect farmaconul parental n
ultrafiltratul acid concentrat din tubul contort
proximal.
n acest caz exist riscul precipitrii
medicamentului n tubii contori cu consecine
de mpiedicare a funciei renale.
Aceast situaie poate fi evitat prin
alcalinizarea urinei, prin administrarea
nerestricionat de ap i prin utilizarea
mixturilor sulfamidice.
Acestea permit realizarea aceluiai efect
terapeutic la o doz redus din fiecare
sulfamid din mixtur i favorizeaz o

1. Factorii fiziologici (farmacocinetici)

1.1. Fluxul sangvin renal
Deoarece o hemodinamic eficient
este esenial pentru funcia renal normal,
aceast funcie (hemodinamica) va influena
cel mai mult rata de excreie a
medicamentelor prin faptul c ultrafiltrarea la
nivel glomerular este dependent de
presiunea de filtrare.
La animalul sntos, rinichiul primete
circa 25% din output-ul cardiac, convertete
circa 1/5 din acesta n ultrafiltrat glomerular,
dup care reabsoarbe aproape 99% din
volumul filtrat.
Capacitatea de perfuzare, aflat n
relaie cu greutatea sa, cuplat cu
capacitatea de concentrare a tubilor contori
expun rinichiul la risc toxic. Pentru un
medicament care este eliminat masiv prin

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

reducere a concentraiei fiecrei sulfamide

n ultrafiltrat. Probabilitatea de precipitare
depinde
de
concentraia
fiecrui
medicament n parte i nu de concentraia
total de sulfamide (un exemplu al
principiului solubilitilor independente).
Corespunztor cu multitudinea de
compui chimici care sunt administrai
organismului ca farmaconi (sau toxice), exist
numeroase posibiliti de biotransformare,
ceea ce conduce la formarea de metabolii
inactivi sau activi.
Cnd se petrece o modificare a unei
substane toxice n sensul scderii intensitii
efectului, se vorbete de detoxifiere.
Iar n cazul n care o substan este
modificat n organism n sensul transformrii
ei ntr-un toxic, atunci acest proces este numit
intoxicare (ex: transformarea metanolului n
formaldehid, a insecticidului dietil-p-nitrofeniltiofosfat n dietil-p-nitrofenil-fosfat etc.).
La fel se ntmpl i n cazul multor
medicamente, care sunt primar inactive, ele
devenind active din punct de vedere
farmacologic abia dup transformarea
metabolic sau ciclizare (ex: clordiazepoxidul,
un antidepresiv), opiaceele, Levadopa,
Enalapril, probenzimidazolicele etc.).
O importan mare o prezint cuplarea cu
acidul glucuronic activat.

Gruprile hidroxil ale alcoolilor i fenolilor,

gruprile carboxil, amino i amidice sunt
conjugate cu acidul glucuronic, ceea ce
conduce la creterea hidrosolubilitii.
n figura 1. este redat schema
metabolizrii clorpromazinei, cu scopul de a
demonstra faptul c exist o succesiune de
etape n metabolizarea medicamentelor.
Reaciile care au loc sunt de hidroxilare,
demetilare, oxidare i n final, de glucuronare
(conjugare).
Acest ultim pas va crete hidrosolubilitatea
i va uura astfel eliminarea.
Se cunosc cteva ci principale de
descompunere:
scindarea i arderea pn la CO2 i ap (ex:
etanolul);
descompunerea parial prin decarboxilare
sau dezaminare (ex: catecolaminele, alfa metil - dopa, histamina, serotonina) sau prin
N-demetilare (ex: clorpromazina, morfina,
petidina).
oxidare (ex: clorpromazina) sau reducere
(ex: nitrazepamul);
hidroliz spontan sau fermentativ (ex:
succinilcolina, anestezicele locale de tip
esteric);
cuplarea la acizi (ex: acetilarea sulfamidelor,
cuplarea cu acidul glucuronic).
S
O

 - Oxidare

CH2

H2C

CH2

CH3

CH3

S
O

CLO RPROMAZINA

S - Oxidare
CH2

H2C

CH2

Hidroxilare
aromatic
HO

CH3

N
CH2

CH2

Hidroxilare
aromatic

CH3

H2C

CH2

CH2

CH2

CH3

 - Demetilare
S

CH2

CH2

Conjugare

CH3

CH3

H2C

N
CH2

CH2

CH2

OH

H2C

CH2

H C
3

CH3

N
H2C

H2C

OH

acid
glucuronic

H3C

N - Demetilare

H2C

HO

N
CH3

Fig. 1. Cile de metabolizare a clorpromazinei

CH2

CH3

(dup Kuschinsky, 1989)

CH3

10

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007
V. port

A. hepatic
Cel. endotelial
Sinusoid

Celule Kupffer

Spaiul Disse

Microvili
Z. occludentes
Canalicul biliar

R.E.

Canalicul biliar
Z. occludentes
R.E.

R.E

ucleu

Sinusoid
Z. occludentes

V. centrolobular
Cel. endotelial

Fig .2. Reprezentarea cuplrii i scindrii medicamentelor lipofile n celula hepatic

(dup Kuschinsky, 1989)

1.3. pH-ul urinar

Metabolizarea medicamentelor are i

rolul de a facilita eliminarea lor din organism.
Afectarea metabolizrii va duce la
modificarea
duratei
de
aciune
a
medicamentelor.
Fenilbutazona,
diazepamul
fenobarbitalul accelereaz metabolizarea
altor substane prin stimularea sistemului
enzimatic microzomial hepatic.
Aceti inductori mresc viteza de
metabolizare, prin creterea ratei de sintez a
enzimelor.
Pn n prezent se cunosc peste 200 de
substane care sunt considerate inductori
enzimatici (i numrul lor este n permanent
cretere) avnd structuri chimice foarte
diverse.
ntre structura chimic i efectul inductiv
nu se poate stabili o corelaie.
Aceste substane aparin unor grupe de
hipnotice (mai ales barbiturice), anestezice
volatile, sedative, tranchilizante, analgezice,
excitante ale sistemului nervos central,
antiinflamatoare, antihistaminice, insecticide,
hormoni steroizi.
Cel mai studiat inductor enzimatic n
farmacologie este fenobarbitalul, care este
considerat prototipul aciunii enzimatice.
Aceasta
pentru
c
fenobarbitalul
favorizeaz activitatea metabolic pentru un
numr mare de substane medicamentoase.
n tabelul 1 sunt redate cteva dintre
principalele substane medicamentoase cu

pH-ul
urinar
poate
influena
metabolizarea ntr-o mare msur. Excreia
renal a medicamentelor slab acide sau
bazice este strns legat de pH-ul urinar.
Astfel, acizii slabi se elimin mai bine
cnd urina este alcalin, iar bazele slabe n
urina acid.
Atunci cnd eliminarea este redus (din
cauza unor condiii nefavorabile de pH), vor fi
activate procesele de metabolizare (pentru a
face mai solubile substanele), crescnd
astfel rata compuilor conjugai.
1.4. Legarea de proteinele plasmatice
Substanele medicamentoase cuplate cu
proteinele plasmatice nu pot fi metabolizate
dect dup ce se desfac din legturile lor i
se transform ntr-o fraciune liber.
Ca urmare, timpul de njumtire este cu
att mai lung cu ct medicamentul va avea
un procent mai ridicat de cuplare.
1.5. Inducia enzimatic
Inducia enzimatic este stimularea
activitii enzimelor hepatice sub aciunea
substanelor
xenobiotice
(nebiologice)
inclusiv sub cea a medicamentelor,
pesticidelor, etc.

11

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

activitate recunoscut inductoare enzimatic

(unele dintre ele utilizate i n medicina
veterinar).
De asemenea s-au descris i fenomene
de autoinducie enzimatic, prin care unele
medicamente, n special dup administrri
repetate, i stimuleaz propria lor
metabolizare.

n cazul ultimelor se cunosc substane

care provoac o inducere enzimatic diferit
din punct de vedere calitativ fa de inducerea
provocat de barbiturice.
Se vorbete astfel, de o inducere tip
fenobarbital i una tip metilcolantren.
Un sistem enzimatic important, care este
activat de ctre mecanismul de inducere tip
fenobarbital este o oxidaz plurifuncional
care oxideaz legturile organice.
Oxidaza terminal a sistemului este
citocromul P-450.

Tabelul 1.
Medicamente care acioneaz prin stimularea
metabolismului altor substane medicamentoase
1.
Hipnotice,
narcotice fixe
2. Narcotice
volatile i gazoase
3. Excitante S.N.C.
4. Tranchilizante
minore
5. Neuroleptice
6. Analgezice
7. Antiinflamatoare
8. Antihistaminice
9. Insecticide

10.
Hormoni steroizi

Barbital
Cloralhidrat
Cloreton
Etanol
Eunarcon
Fenobarbital
Eter etilic
Halotan
Bemegrid
Clordiazepoxid
(Napoton)
Clorpromazin
Acetanilid
Fenilbutazona
Clorciclizina
Aldrin
Clordan
D.D.T.
Clortestosteron
Cortizon
Dezoxicorticostero
n
Ergosterol oxidat
Estradiol

Hexobarbital
Metilfenobarbital
Pentobarbital
Pernocton
Pirimidon
Uretan
Metoxifluran
Protoxid de azot
Nicetamid
Meprobamat

1.6. Inhibiia enzimatic

n general medicamentele lipofile i
pesticidele reduc afluxul sanguin hepatic,
determinnd reducerea ratei metabolizrii.
Exist i unele substane care inhib
activitatea enzimelor microzomale hepatice,
cum ar fi: cloramfenicolul, ketoconazolul,
cimetidina,
piperonil-butoxidul,
piperonilsulfoxidul, sesamexul (insecticide) etc. Ele
sunt asociate la insecticide pe care le
potenializeaz, sczndu-le capacitatea de
metabolizare n organismul insectelor.
Administrarea de durat a unui alt
insecticid, clortionul, a avut ca rezultat o
inhibiie pronunat a enzimelor microzomale
din ficatul de obolan.
Pe
lng
aceste
posibiliti
de
descompunere care sunt generale i
nespecifice, mai exist o serie de mecanisme
specifice pentru anumii farmaconi, n cadrul
crora sunt implicate o serie de substane
proprii organismului. Astfel, de exemplu,
acetilcolina este hidrolizat de ctre
acetilcolinesteraz,
noradrenalina,
sub
aciunea O-metiltranferazei va fi metilat,
ambele substane fiind n astfel inactivate.
Pulmonul deine o anumit capacitate de
inactivare a substanelor proprii organismului
(serotonin, noradrenalin) sau de sintez a
lor (ex: angiotensina II, prostaglandine E i F).
De asemenea, o serie de farmaconi amfifili se
acumuleaz n pulmon (ex: neurolepticele,
timolepticele) i astfel dispar trector sau
definitiv din circulaie (eliminare presistemic).

Promazin
Aminofenazon
Difenhidramina
Dieldrin
Heptaclorepoxid
H.C.H.
Metiltestosteron
Nortestosteron
Prednisolon
Progesteron
Testosteron

Majoritatea enzimelor responsabile de

biotransformare se afl n ficat, mai precis n
reticulul endoplasmic (RE), adic n
microzomi. Aceste enzime pot fi nmulite de
ctre o serie de farmaconi din diferite clase
chimice chiar i atunci cnd farmaconul
respectiv interacioneaz doar cu o enzim a
RE.
Urmarea aceste induceri enzimatice este
o descompunere mai rapid i mai facil a
acelui farmacon.
Modificarea funciei hepatice poate avea
consecine deosebit de importante atunci
cnd activitatea enzimatic intensificat se
manifest i asupra unor substane proprii
organismului
(ex:
hormoni
sexuali,
corticosteroizi) sau asupra unor substane
necesare din punct de vedere vital (ex:
vitamina D). Concentraia acestora poate
scade sub limitele fiziologice.
De asemenea este posibil accelerarea
metabolizrii altor farmaconi care nu sunt
implicai n procesul de inducere enzimatic.
Inductori enzimatici cunoscui sunt:
barbituricele, psihofarmaconii, rifampicina,
clorfenotanul, HCH, tolbutamida, unele
substane carcinogene etc.

2. Factorii legai de animal farmacodinamici)

2.1. Specia
Studiile comparative pe diferite specii de
animale au relevat o varietate mare a cilor de
metabolizare. Diferenierile sunt legate n

12

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

special de evoluia pe scar filogenetic dar

sunt evidente i n cadrul acelorai grupe de
specii. Astfel, la mamifere se observ
diferene destul de mari n viteza de
metabolizare i cile de biotransformare sau
conjugare.
Iepurii (unele rase) dispun de cantiti
importante de tropinesteraz, ceea ce
explic rezistena deosebit a acestei specii
la atropin.
Pisicile prezint o activitate redus a unor
glucuronil-transferaze hepatice, avnd drept
consecin o deficien n formarea
glucurono-conjugailor.
La cini i vulpi acetilarea sulfamidelor se
face la N1 (azotul amidic) i nu la N4 (azotul
aminic), cum se produce la celelalte specii.
Cea mai important trstur a
deosebirilor de specie n metabolism este
reprezentat de aspectele cantitative.
Astfel, la animale se observ variaii nu
numai n ce privete natura sistemelor
enzimatice pe care le posed, ci mai ales n
distribuia cantitativ a activitii acestora. n
consecin, vor apare variaii n cile de
metabolizare, att n procesele de
biotransformare ct, mai ales, n cele de
conjugare.
Se cunosc deja diferenele specifice ale
metabolizrii nematodicidelor din grupa
benzimidazolicelor la speciile ovin i caprin
(aceasta din urm reclam, de exemplu,
doze dublate de albendazol pentru aceleai
genuri parazitare).
Necunoaterea acestor aspecte poate
conduce la instalarea rezistenelor.
Tot o consecin de ordin metabolic (lips
de sistem enzimatic) poate fi considerat
sensibilitatea deosebit a pisicii la produsele
fenolice.
Amfetamina la iepure, sufer n cea mai
mare parte procese de dezaminare oxidativ,
n timp ce, la alte specii, o pondere
important o au procesele de hidroxilare.
De exemplu, o sulfamid a.u.v. retard
Sulfadimetoxina
(Madribon)
se
metabolizeaz prin acetilare n proporie de
80% la vac, 20% la capr, 80% la iepure i
10% la om.

medicamentelor (ex: uzul stricninei n doze

terapeutice la animale poate fi urmat de
intoxicaii; apomorfina la porci produce la
unele rase vom, iar la altele nu).
2.3. Vrsta
Nou-nscuii, dar mai ales prematurii, pot fi
pui n pericol prin administrarea de
medicamente, deoarece enzimele hepatice
sunt n cantiti foarte mici sau nu sunt nc
sintetizate, iar capacitatea de eliminare pe
cale renal este limitat.
Acest lucru este valabil i n cazul
administrrii antepartum de medicamente la
mam, acestea trecnd n circulaia fetal
nainte de natere.
n cazul vrstei naintate eliminarea
farmaconilor nu este mpiedicat doar de
funcionarea renal redus ci i de viteza
sczut de desfurare a proceselor
metabolice n ficat, ceea ce va atrage dup
sine o evaluare corect a dozei necesare.
n timp ce procesele de conjugare se
desfoar n continuare fr nici un
mpediment, procesele de dezalchilare i de
hidrolizare vor fi ncetinite.
Conjugarea oxazepamului, de exemplu,
nu va fi influenat, n timp ce demetilarea i
hidroxilarea
diazepamului
la
desmetildiazepam, respectiv oxazepam sunt puternic
ncetinite.
La fel se ntmpl i n cazul demetilrii i
inactivrii petidinei.
Trebuie luat n considerare faptul c la
animalele n vrst volumul n care are loc
difuzarea medicamentelor este mai mic.
Aadar,
viteza
de
eliminare
a
medicamentelor este direct dependent de
funcionalitatea secretorie i metabolic a
ficatului, rinichiului i pulmonului.
Orice modificare a funciei acestora
conduce la un nivel sanguin mai ridicat i cu
tendin mai mic de scdere fa de cazul
funcionrii normale a acestor organe.
De aici va rezulta un efect ndelungat,
eventuale efecte toxice i tendina de
acumulare a medicamentelor.
La animalele foarte tinere i cele nounscute capacitatea redus de metabolizare,
induce adesea sensibilitatea la medicamente
i implicit, apare pericolul de intoxicaie.
De exemplu, enzimele oxidative lipsesc
din microzomii celulelor hepatice la fetui.

2.2. Individualitatea
n practica veterinar se va ine seama i
de tipul de activitate nervoas a animalelor,
care poate influena rata metabolizrii

13

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

Ele ncep s se formeze din prima zi de

la natere i ating limitele de la adult dup o
lun la obolan i dou luni la copii.
n mod similar i capacitatea de sintetiz
a compuilor de conjugare este redus,
putnd chiar lipsi n cazul acidului glucuronic,
glicinei i glutationului.
Cloramfenicolul poate produce la nounscui cianoz i colaps cardiovascular,
datorit acumulrii prin deficit de conjugare i
ntrziere a eliminrii.
n tabelul 2. sunt redate diferenele de
toxicitate la obolani nou-nscui, comparativ
cu adulii, pentru cteva medicamente.
Se poate observa c animalele tinere au
o sensibilitate de dou pn la zece ori mai
mare dect cele adulte. Una dintre cauzele
acestei diferene este deficiena n enzimele
de metabolizare.
La
nou-nscui
medicamentele
percutanate se absorb mai repede, iar cele
orale au rate de absorbie diferite datorit
peristaltismului neregulat i permeabilitii
ridicate a aparatului digestiv.
Medicamentele sunt mai uor distribuite
n esuturi i organe datorit coninutului
bogat n ap al organismului.
Metabolismul hepatic nu este dezvoltat
fapt ce ntrzie eliminarea medicamentului,
iar filtrarea glomerular ajunge maximul
dup 3-4 sptmni.

De exemplu la cine funcia de oxidare

atinge maximul la 8 sptmni dup natere
i dispare dup nrcare.
La rumegtoare apare o modificare a
metabolismului cnd din prerumegtoare
devin rumegtoare, datorit schimbrii
nutrieniilor.
Astfel, de exemplu, cantitatea de
ceftiofur adminstrat va fi metabolizat n
dis-fluorilceftiofur cantitatea metabolitului
fiind mult mai mare la rumegtoare dect la
prerumegtoare.
2.4. Sexul
La animalele de experien s-a constatat
existena unor diferene legate de sex n
metabolizarea substanelor.
Femelele metabolizeaz mai lent o serie
de medicamente i sunt mai susceptibile la
intoxicaii. Studiile efectuate pe obolani au
artat c masculii au capacitate mai mare de
metabolizare pentru unii alcaloizi, piramidon,
morfin, hexobarbital i pentobarbital.
De exemplu, obolancele sunt mult mai
sensibile la sulfatul de stricnin comparativ cu
masculii: 82% din femele mor la o doz de
2mg/kgc sulfat de stricnin, comparativ cu
30% masculi. La doza de 1,5 mg/kgc vor muri
numai 68% femele i nici un mascul (Suciu,
1990).
Acest fenomen nu s-a constatat la om
sau la alte specii de animale de laborator, i
se pare c se datoreaz diferenelor de sex
dintre citocromii care catalizeaz hidroxilarea
microzomal.

Tabelul 2
Toxicitatea acut la medicamente a obolanilor
nou-nscui i aduli
(Yeary, Benish i Finkelstein, cit. Cristina, 2006)

Medicament
d-Amfetamina
Aspirina
Paracetamol
Meprobamat
Fenobarbital
Dicumarina

DL50 pe cale oral

(mg/kg)
Nou
Aduli
nscui
(1-3 zile)
80
140
560
1500
420
2400
350
1500
120
320
70
700

2.5. Gestaia
In perioada de gestaie, terapia poate
avea riscuri asupra embrionului i fetusului.
La gestante pH-ul gastric crete i scade
motilitatea gastro-intestinal i legarea
medicamentelor de proteinele plasmatice.
Poate fi afectat absorbia, distribuia,
metabolismul i eliminarea medicamentului
Fluidele materne sunt uor mai alcaline
dect ale fetusului ceea ce determin ca
medicamentele bazice (atropina, propanolol,
eritromicina, trimetroprim) se concentraz n
fetus.
Medicamentele acide difuzeaz greu
placenta (penicilina, aspirina, furosemidul)
de aceea, terapia n perioada de gestaie
poate afecta nidaia, determin avort, efecte
mutagene i retardare fetal.

Metabolismul hepatic crete progresiv

de la natere pn la vrsta adult, dup
care scade progresiv.
La animalele n vrst absorbia i
distribuia medicamentelor orale este mai
lent, pH-ul gastric crete iar tranzitul
intestinal, motilitatea GI i suprafaa de
absorbie scade. etabolizarea i eliminarea
medicamentelor este redus datorit
clearance-ului renal i hepatic redus.
Exist ns i multe excepii.

14

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

Administrarea majoritii medicamentelor

n timpul gestaiei este contraindicat,
deoarece acestea vor traversa bariera
placentar i vor ajunge n circulaia fetal.
Se cunoate deja faptul c femelele
gestante metabolizeaz mai greu substanele
medicamentoase.
La obolance i iepuroaice n gestaie
avansat, glucurono-conjugarea (una dintre
cile majore de metabolizare) este redus la
jumtate.
Cauza probabil este nivelul ridicat de
progesteron i pregnandiol (considerai
inhibitori ai glucuronil-transferazelor).
Constatri similare s-au fcut i asupra
sulfo-conjugrii (o reducere considerabil a
biotransformrilor prin oxidare s-a observat n
cazul fenacetinei i aminofenazonei, la
femelele gestante).

O alimentaie cu un coninut ridicat n

lipide are ca efect stimularea secreiei biliare
i prin aceasta crete biodisponibilitatea
substanelor
active
liposolubile
(griseofulvina, albendazolul, mebendazolul,
etc.).
Consumul de ap dup medicaie sau
dizolvarea medicamentului n cantiti mari
de ap poate crete gradul de absorbie
intestinal a acestuia.
Acest fenomen este des folosit pentru
dezagregarea
i
dizolvarea
formelor
farmaceutice solide.
Totodat crete viteza de golire a
stomacului i se realizeaz o mai bun
distribuie a medicamentului.
Dieta srac n lipide i acizi grai
eseniali poate mri efectele farmacologice,
dar si pe cele toxice ale unui produs
medicamentos.
Malnutriia proteic i/sau lipidic crete
riscurile de apariie a reaciilor toxice la
alimente.

2.6. Alimentaia
Activitatea enzimatic de metabolizare a
medicamentelor este dependent de starea
nutriional a animalului.
Subalimentaia,
reducerea
aportului
proteic, strile careniale (lipsa n sruri
minerale i vitamine) scad capacitatea de
metabolizare.
Enzimele microzomale sunt cele mai
frecvent afectate de factorii alimentari. n
cazul interaciunilor
medicamente
alimente, intervin pe de o parte proprietile
fizico-chimice ale medicamentelor, iar pe
de alt parte cantitatea i calitatea
alimentelor.
Poate
fi
afectat
absorbia
medicamentului la nivelul tubului digestiv,
procesul de metabolizare, pasajul hepatic
i eliminarea acestuia din organism.
Prin ntrzierea golirii stomacului sub
aciunea alimentelor, va fi ntrziat
absorbia medicamentelor i deci o
instalare mai lent a efectului acestuia.
Reducerea cantitii de substan
medicamentoas dup administrarea oral
determin o diminuare a eficacitii
acesteia, fapt care se poate datora
modificrii pH-ului gastro-intestinal, formrii
de chelai, etc.
De exemplu, n cazul administrrii orale
de penicilin, diazepam, codein, aciditatea
gastric crescut diminu absorbia acestor
medicamente.

2.7. Factorii genetici

Exist diferene individuale importante n
capacitatea de metabolizare, condiionate de
echipamentul enzimatic propriu fiecrui
individ,
aa-numiii:
factori
genetici
sensibilizani.
Farmacogenetica a studiat aceti factori,
mai ales la animalele de laborator.
n prezent se cunoate c exist
(datorit polimorfismului enzimatic) indivizi
care genetic metabolizeaz mai uor o serie
de medicamente, iar alii care metabolizeaz
dificil (ultimii fiind susceptibili la intoxicaiile
medicamentoase).
Existena factorilor genetici sensibilizani
s-a constatat mai ales n cazul raselor
perfecionate (ex: caii pur snge arab, oile
Merinos, porcii Landrace, iepurii Supercuni,
cinii Cocker etc.).
2.8. Starea de sntate
Funcionalitatea normal a organelor de
metabolizare, n special a ficatului, reprezint
o condiie esenial a desfurrii acestui
proces.
n afeciunile hepatice se remarc o
reducere a enzimelor oxidative microzomale i
o capacitate sczut de sintez a unor
compui sulfat i glucurono-conjugai.

15

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

La animalele cu afeciuni hepatice,

reducerea afluxului de snge determin
metabolizarea lent a medicamentelor.
In acest caz nu se recomand
administrarea
de
licosamidele,
lactamaze, macrolide i cloramfenicol.
Cloramfenicolul
de
exemplu
se
metabolizeaz cu dificultate n cazul bolilor
hepatice, n special n ciroze, producnd
frecvent accidente hematopoietice, ca
urmare a unei capaciti reduse de

glucurono-conjugare, fiind doar cteva motive

ale interzicerii la animalele de rent (fig. 3.)
Afeciunile renale scad clearance-ul
renal al creatininei, apar frecvent acumulri
ale medicamentelor ce pot determina reacii
adverse i n final fenomene de intoxicatie.
In caz de uremie, legarea de proteinele
plasmatice i metabolismul hepatic scade
considerabil.

NO2
cloramfenicol
glucuronid
O
calea principal
(glucurono-conjugarea)

CH

CH

NH

CH

Cl2

COOH

OH

CH2

O O
OH
OH

NO2

calea secundar
(dezalchilare oxidativ)

OH

NO2

O
CH

CH

OH

CH2

NH

cloramfenicol
deacetilat
CH

Cl2

OH

CH

CH

NH2

OH

CH2

OH

NO2

calea secundar
dehalogenare oxidativ

cloramfenicol
dehalogenat
O
CH

CH

OH

CH2

NH

CH2

OH

OH

Fig. 3. Metabolizarea cloramfenicolului

3. Factorii exogeni

varia n timpul somnului (cnd n general este

mai puin intens) dar este mai de durat.
Se pare c, n cazul somnului, efectul
medicamentului va fi strns legat de tipul de
activitate nervoas a animalului.
Acest lucru a fost demonstrat prin
administrarea la animale din aceeai specie,
de acelai sex, greutate i vrst a unui
depresor al SNC (hipnotic sau narcotic) cnd
s-a constatat c intensitatea i durata efectului
a fost diferit.
La majoritatea animalelor durata somnului
narcotic a fost medie dar s-au identificat i
cteva situaii limit (somn prea lung sau prea
scurt).

3.1. Ritmul circadian

Dei la nceputuri, cronofarmacologia a
evideniat deja diferene n metabolizarea
medicamentelor legate de ritmul circadian la
subiecii umani.
Astfel, s-a descoperit c metabolizarea
cea mai activ se semnaleaz noaptea n
jurul orei 2, iar cea mai sczut ziua pe la ora
14.
Mai mult ca sigur aceste faze metabolice
cunosc valori maxime i minime specifice i n
cazul animalelor.
Cercetrile pe aceast tem au
demonstrat c reacia la medicamente poate

3.2. Compuii chimici exogeni

16

Romeo Teodor Cristina

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 1, No. 2. December 2007

Substanele chimice din mediul exterior

(ex. insecticidele, coloranii, aditivii furajeri,
substanele autooxidante etc.), ingerate de
animale prin hran i apa de but, sau
ptrunznd n organism pe alte ci, exercit o
influen cert asupra proceselor de
metabolizare.
Multe dintre ele au efecte de inducie
enzimatic, mai ales dup contacte repetate,
cnd produc creterea ratei de metabolizare a
unor medicamente (de 2 pn la 10 ori).

2.
3.

4.

5.
6.
7.

3.3. Factorii de stres

8.

O serie de condiii adverse din mediu, ca

frigul, umezeala, aglomeraia, zgomotul, cresc
activitatea enzimelor microzomale prin
stimularea arcului hipofizo-suprarenalian.
Stresul crete cantitatea de acid ascorbic
din suprarenal, fapt remarcat i n
tratamentele cu fenobarbital, cunoscut ca
inductor enzimatic.
n hipo- i avitaminoza ascorbic de
exemplu, se observ reducerea metabolizrii
la numeroase medicamente, fapt care se
remite dup tratamentul cu vitamina C.
Cantitile mici de radiaii (ionizante, n
special) pot aciona ca factori de stres
crescnd activitatea sistemelor enzimatice
microzomale.
Radiaiile reduc rata de metabolizare a
medicamentelor prin efectul lor asupra
formrii de NADPH i glucurono-conjugrii.

9.
10.

11.
12.

13.
14.

15.
16.
17.

Bogdan, Ingeborg (1984) Farmacodinamie

pentru medici veterinari, Ed. Ceres Bucureti,.
Boothe, D.M. (2001) Small animal clinical
pharmacology and therapeutics. W.B. Saunders
Company
Brander, G.C., Pugh, D.M., Bywater, R.J.,
Jenkins, W.L., (1991) - Veterinary Applied
Pharmacology & Therapeutics 5-th Edition
Bailliere Tindall.
Cristina R.T. (2000) Bazele farmacologiei
veterinare. Ed. Brumar, Timioara.
Cristina, R.T. (2000) Introducere n farmacologia i
terapeutica veterinar
Hartsharn, E.A. (1973) Handbook of drug
interactions, Hamilton Press.
Kory, M. (1984) - Interaciuni medicamentoase n
Elemente de farmacie clinic, sub redacia I.Simiti,
Ed. Dacia Cluj-Napoca.
Kovacs, I. (1990) Allatorvosi gyogyszertan,
Allatorvosi Egyetem Kiado, Budapest.
Kuschinsky, G., Lullmann, H. (1989) Kurzes
lehrbuch der pharmakologie und toxikologie, Gerg
Thieme Verlag
Leucua, S.E. (1989) Farmacocinetica n terapia
medicamentoas, Ed. Medical Bucureti.
Meyer Jones, N.H. Booth, L.E. McDonald,
(1982)
Veterinary
Pharmacolgy
and
Therapeutics. V-th Edition, Ed. AMES, IOWA
State Univ. Press.
Steflea D. (1984) - Reflectri crono-biologice n
medicin, Ed. Medical Bucureti,.
Stroescu, V. (1996) - Bazele farmacologice ale
practicii medicale (vol. I i II), Ed. Medical
Bucureti.
Suciu, Gh. (1990) - Forme farmaceutice de uz
veterinar, Ed. Dacia Cluj Napoca.
Szekeres, L. (1980) Orvosi gyogyszertan, Ed.
Medicina, Budapest.
*** - Colecia La Semaine veterinaire, 2001-2006.
web sites

BIBLIOGRAFIE
1.

18. Antiinfective agents vetgate.ac.uk/browse/cabi

19. Drug Testing Medical Review Officer Manual www.drugtesting.i8.com
20. Drug
Testing:
Federal
Programs
www.drugfreeworkplace.gov
21. Pharmacokinetics (Drug Disposition) cpharm.vetmed.

Baggot, J.D. (1997) Principles of Drug

Disposition in Domestic Animals, W.B. Saunders,
U.K.

17