Sunteți pe pagina 1din 13

Capitolul III

Fiziologia ciclului menstrual

Procesul dezvoltrii foliculare este extrem de complex i fascinant. El a suferit


schimbri semnificative n ultimii ani, n lumina noilor date experimentale de la primate
i om, confirmate n programele de fertilizare in vitro.
Diagnosticul i tratamentul funciei menstruale anormale are la baz nelegerea
mecanismelor fiziologice implicate n controlul ciclului menstrual. Clasic, ciclul
menstrual normal este mprit in trei faze: faza folicular, ovulaia i faza luteal.
Faza folicular
n cursul fazei foliculare, o secven ordonat de evenimente asigur un numr optim
de foliculi pentru ovulaie. Evoluia foliculului se caracterizeaz printr-o serie de aciuni
secveniale ale hormonilor i peptidelor autocrine/paracrine. Foliculul destinat ovulaiei
are o perioad de cretere iniial, evolund de la foliculul primordial spre stadiile de
folicul preantral, antral i preovulator.
Foliculul primordial const dintr-un ovocit oprit n profaza primei diviziuni de
maturaie (meioz) nconjurat de un singur strat de celule fusiforme separate de stroma
ovarian printr-o membran bazal (Fig. 5). n acest stadiu foliculul nu prezint
fenomene de cretere i nu prezint receptori FSH.
n mod permanent i independent foliculii primordiali prezint o perioad de cretere
limitat, urmat rapid de cele mai multe ori de atrezie. Practic toi foliculii primordiali
iniiali (peste 99% dintr-un milion la natere sau cteva sute de milioane la pubertate) vor
fi afectai de fenomenul de atrezie, dar n diferite stadii n cursul dezvoltrii lor. Cele
dou fenomene cretere i atrezie sunt guvernate de mecanisme complexe, care ncep
s fie elucidate la om.
Primele semne vizibile ale dezvoltrii foliculare sunt creterea dimensiunilor
ovocitului i modificarea formei celulelor foliculare, care devin cuboide, rezultnd folicul
primar (Fig.5). Simultan se dezvolt jonciuni gap ntre celulele foliculare i ovocit, ce
asigur schimburile nutritive, metabolice i informaionale. Aceste modificri au loc sub
influena unor factori produi local de ovocit.
Prin multiplicarea celulelor foliculare i formarea unui al doilea strat n jurul
ovocitului, folicul este denumit secundar.
Ulterior, diametrul folicului crete progresiv, celulele foliculare se multiplic i se
constituie granuloas. n jurul foliculului secundar se difereniaz fibroblastele stromale
formnd teaca intern.

Figura 5. Stadiile evolutive foliculare


Foliculul secundar mpreun cu teaca sa intern formeaz un folicul preantral (Fig. 5).
Debutul diviziunii celulelor granuloase coincide cu iniierea transcripiei receptorilor
FSH la acest nivel, care devine deplin funcional n stadiul preantral.
Aceast dezvoltare a foliculului primordial pn la stadiul de folicul preantral este
independent de stimularea hormonal i totodat foarte lent, foliculul primar avnd o
evoluie de peste 150 zile, iar cel secundar de aproximativ 120 zile. Sunt necesare
aproximativ 85 zile trei cicluri menstruale pentru ca foliculul preantral (0,1-0,2 mm)
s ating stadiul preovulator (20 mm).
Cu 85 zile nainte de ovulaie, probabil sub influena FSH i LH descrcai la mijlocul
ciclului i ulterior n debutul fazei luteale, se selecteaz o cohort de foliculi preantrali
privilegiai. Acetia vor evolua lent, pentru ca la 60 zile nainte de ovulaie, probabil sub
aciunea estradiolului (E2) i FSH de la sfritul fazei foliculare, s devin foliculi teriari
(antrali). Foliculii antrali au iniial o cretere lent, pe o durat de aproximativ 40 zile,
atingnd un diametru de 2-4 mm (la sfritul fazei luteale a ciclului menstrual urmtor
(Fig. 6).

Figura 6. Evoluia foliculului ovulator de la stadiul preantral spre stadiile de folicul


antral, dominant i ovulator are loc pe parcursul a trei cicluri succesive
(dupa Speroff 1999).
Foliculii teriari, denumii i cavitari sau antrali sunt caracterizai prin prezena unei
caviti (antrum) n granuloas, i a tecii externe, un strat fibros n jurul tecii interne
(Fig. 5). Lichidul folicular se acumuleaz n spaiile intercelulare ale granuloasei i
prin coalescen formeaz antrumul. Celulele granuloase nconjoar ovocitul formnd
cumulus oophorus. Astfel ovocitul i celulele ataate acestuia sunt meninute ntr-un
mediu endocrin specific fiecrui folicul. Celulele stromale se difereniaz n 2
straturi concentrice: teaca intern (lng membrana bazal) i teaca extern
(poriunea extern). Tecile foliculare apar cnd proliferarea granuloasei realizeaz 3-4
straturi de celule. Teaca intern, separat de granuloas prin membrana bazal
(Slavjanski), este format din numeroase aglomerri de celule epitelioide cu
caracteristici steroidogenice, identice cu cele observate n celulele Leydig testiculare.
Teaca extern este format dintr-un strat subire de fibre de colagen, traversate de
LIPSETE PAGINA 39 DIN TEXTUL CRII !!! (cu aceast nsemnare a venit
fiierul de la dumneavoastr)
n cazul folicului antral, n prezena FSH, estrogenul devine substana predominant
din lichidul folicular. Dominanta estrogenului i FSH sunt eseniale pentru susinerea
ratei acumulrii celulelor granuloase i, n consecin, continuarea creterii foliculare.
Foliculii antrali cu cea mai mare rat de proliferare a granuloasei conin cele mai mari
concentraii estrogenice i cel mai sczut raport androgeni/estrogeni. Acetia sunt cei mai
probabili s adposteasc un ovocit sntos. Un mediu androgenic antagonizeaz
proliferarea granuloasei estrogen indus, iar dac se menine, promoveaz modificri
degenerative ale ovocitului.
Sinteza hormonilor steroizi este compartimentat din punct de vedere funcional n
folicul sistemul celor dou celule androgenic fiind sintetizai de celulele tecale i
convertii n estrogeni n celulele granuloase.

Sistemul dou celule, doi hormoni gonadotropi


n foliculii umani preantrali i antrali, receptorii LH sunt prezeni numai pe celulele
tecale, iar receptorii FSH numai pe celulele granuloase. Sub aciunea LH, esutul tecal
produce androgeni. Acetia pot fi convertii n celulele granuloase, n estrogeni, prin
aromatizare FSH indus. Interaciunea dintre granuloas i teaca intern are ca rezultat
accelerarea produciei de estrogen dar aceasta nu este deplin funcional dect n stadiile
antrale trzii. (Fig. 8 dup Speroff 1999).
Conversia reuit la un folicul dominant estrogenic marcheaz selecia folicului
destinat ovulaiei, proces n care, cu rare excepii, numai un singur folicul are succes.
n selecia folicular, estrogenul are, ntr-o msur semnificativ, un dublu rol:
acioneaz local, conjugat cu FSH n interiorul foliculului i moduleaz secreia
hipofizar a FSH.
La nivel hipotalamo-hipofizar estrogenul exercit un efect feedback negativ,
ndeprtnd astfel suportul gonadotropinic pentru ceilali foliculi, mai puin dezvoltai.
Foliculul dominant rmne dependent de FSH i trebuie s-i completeze dezvoltarea
preovulatorie n condiiile scderii concentraiei plasmatice a FSH. El evit consecinele
supresiei FSH, indus de propria sa producie de estrogeni, prin trei mecanisme locale.
Foliculul dominant este mai sensibil la FSH datorit unui numr mai mare de receptori
FSH, aciunea FSH este amplificat datorit concentraiei ridicate a estrogenului
intrafolicular sau prin peptidele locale autocrine/paracrine. Foliculul dominant realizeaz
n plus, un aport preferenial al gonadotropinelor printr-o vascularizaie local mult
crescut.

Figura 8. Sistemul dou celule, doi hormoni gonadotropi (dup Speroff 1999)

Pentru a rspunde stimulului ovulator i formarea unui corp luteal eficace, celulele
granuloasei trebuie s obin receptori LH. FSH induce dezvoltarea receptorilor LH pe
celulele granuloase ale foliculilor antrali mari.
Activina i inhibina sunt peptide din familia transforming growth factory, prezente n
multe celule controlnd creterea i diferenierea. n foliculul ovarian, activina i inhibina
influeneaz creterea i dezvoltarea prin modularea rspunsurilor tecale i granuloase la
hormonii gonadotropi. Inhibina este un important inhibitor al secreiei de FSH. Activina
stimuleaz eliberarea FSH din hipofiz i amplific aciunea acestuia n folicul.
Folistatina suprim activitatea FSH, probabil prin legarea activinei.
n foliculul preovulator, celulele granuloase se mresc i dobndesc incluziuni lipidice
iar teaca devine vacuolizat i bogat vascularizat, dnd foliculului un aspect hiperemic.
Ovocitul i rencepe meioza apropiindu-se de completarea diviziunii de reducere.
Foliculul preovulator, prin sinteza estradiolului propriu, i asigur propriul stimul
ovulator. Producia proprie devine suficient pentru a atinge i menine concentraiile
prag ale estrogenului, necesare pentru inducerea descrcrii LH. Acum, la nivele mari,
estrogenul exercit un efect feedback pozitiv, stimulator asupra eliberrii LH.
La om, concentraia de estradiol necesar obinerii unui feedback pozitiv este de
200pg/ml i aceasta trebuie meninut aproximativ 50 ore. Acest nivel al estrogenului nu
trebuie s apar nainte ca foliculul dominant s ating un diametru de 15 mm. Stimulul
estrogenic trebuie meninut pn dup nceputul descrcrii LH, altfel, aceasta se
scurteaz sau nu se produce.
n cursul fazei foliculare trzii estrogenii cresc, ncet la nceput i apoi rapid, atingnd
un vrf cu 24-36 h nainte de ovulaie. nceputul descrcrii LH apare cnd se atinge
nivelul maxim al estradiolului. Aceasta asigur stimulul ovulator pentru foliculul
dominant i pecetluiete soarta celorlali foliculi, cu nivelul lor sczut de estrogen i FSH,
prin amplificarea micromediului androgenic.
LH acioneaz prin receptorii proprii i initiaz luteinizarea granuloasei din foliculul
dominant i, n consecin, apare sinteza de progesteron. Receptorii LH, o dat exprimai,
inhib creterea ulterioar a celulei i concentreaz energia celular spre steroidogenez.
Creterea progesteronului poate fi detectat n circulaia venoas a foliculului ovulator
nc din ziua a 10-a a ciclului (nceputul fazei foliculare trzii). Aceast mic, dar
semnificativ cretere n producia progesteronului n perioada preovulatorie are o imens
importan fiziologic. n cazul foliculului ovarian al primatelor exist dovezi
experimentale clare c LH, i nu estrogenul, stimuleaz expresia receptorilor
progesteronului n celulele granuloase. Creterea preovulatorie a progesteronului
faciliteaz aciunea feedback pozitiv a estrogenului, prin aciune direct pe hipofiz. De
asemenea, progesteronul intervine semnificativ n inducerea vrfului FSH. Perioada
preovulatorie este asociat cu o cretere a nivelelor androgenilor locali i circulani
provenii din esutul tecal al foliculilor mici, nedezvoltai.
Ovulaia
Exist o variaie considerabil a momentului ovulaiei, de la ciclu la ciclu, chiar la
aceeai persoan. O estimare rezonabil i precis plaseaz ovulaia cu aproximativ 10-12

ore dup vrful LH i 24-36 ore dup ce este atins vrful de estradiol. nceputul
descrcrii de LH pare s fie cel mai precis indicator al iminenei ovulaiei, aprnd cu
34-36 ore nainte de ruptura folicular (Fig. 5). Concentraia LH trebuie s se menin la
un nivel prag 14-27 ore pentru ca s se produc maturarea deplin a ovocitului. De
obicei, descrcarea LH dureaz 48-50 ore.
Ovulaia nu este un eveniment exploziv. Sunt implicate o serie de evenimente
complexe ce determin n final maturarea ovocitului i alterarea structurii de colagen a
peretelui folicular. Descrcarea LH iniiaz reluarea meiozei n ovocit (aceasta nu este
complet pn n momentul fecundrii i eliberrii celui de-al doilea corp polar),
luteinizarea celulelor granuloase, expansiunea cumulusului i sinteza prostaglandinelor i
a altor eicosanoizi eseniali pentru ruptura foliculului.

Figura 9. Succesiunea vrfurilor secreiei estrogenului i LH n perioada ovulaiei


Maturarea prematur a ovocitului este prevenit prin factori locali inhibitorul
maturaiei ovocitului (oocyte maturation inhibitor [OMI]) sintetizat n celulele
granuloase n special din jurul ovocitului. Activitatea LH depete aciunea local a OMI
iniiind reluarea meiozei.
Luteinizarea granuloasei este iniiat de LH prin ndeprtarea aciunii inhibitorului
luteinizrii (endotelina-1), produs de celulele endoteliale.
FSH i LH stimuleaz activitatea enzimelor proteolitice determinnd digestia
colagenului din peretele folicular. Progesteronul amplific activitatea enzimelor
proteolitice responsabile, mpreun cu prostaglandinele, pentru digestia i ruptura
peretelui folicular.
Un mare numr de leucocite, n majoritate neutrofile, intr n folicul nainte de
ovulaie. Astfel, sistemul imun contribuie probabil la modificrile celulare asociate
ovulaiei.
Celulele granuloase din cumulus sunt ataate de ovocit i rspund la descrcarea de
FSH prin secreia acidului hialuronic ce le disperseaz nainte de ovulaie.

Este necesar deplasarea foliculului ovulator la suprafaa ovarului, deoarece suprafaa


expus a foliculului este acum predispus la rupturi, prin separarea ei de celulele bogate
n sistemul inhibitor al plasminogenului. Ovulaia este rezultatul digestiei proteolitice a
apexului folicular, loc denumit stigma.
O descrcare gonadotrop adecvat nu asigur ovulaia. Foliculul trebuie s fie ntr-un
stadiu adecvat de maturitate pentru a rspunde la stimulul ovulator. n ciclul normal,
eliberarea gonadotropinelor i maturarea final a foliculului coincid, deoarece momentul
descrcrii gonadotropinelor este controlat de nivelul estradiolului, determinat la rndul
su de gradul de cretere i maturare folicular. Prin urmare, eliberarea gonadotropinic
i maturarea morfologic sunt de obicei coordonate i cuplate n timp. n majoritatea
ciclurilor umane relatiile feedback necesare n acest sistem permit numai unui singur
folicul s ating stadiul ovulaiei. Naterile multiple heterozigote, reflect, n parte,
probabilitatea statistic ca mai mult dect un folicul s ndeplineasc cerinele ovulatorii.
Faza luteal
nainte de ruperea foliculului i eliberarea ovulului, celulele granuloase ncep s
creasc n dimensiuni i capt un aspect vacuolar caracteristic, asociat cu acumularea de
pigment galben, luteina. Aceasta d numele procesului de luteinizare i subunitii
anatomice:
Corpul luteal. n cursul primelor trei zile dup ovulaie, celulele granuloase continu
s se mreasc iar celulele tecii interne devin o parte a corpului luteal. Distrugerea
membranei bazale, vascularizarea rapid i luteinizarea face dificil de precizat originea
fiecrei celule.
Dup ncheierea descrcrii LH i a ovulaiei, capilarele penetreaz stratul granulos,
ating cavitatea central i frecvent produc o mic hemoragie. Angiogeneza, fenomen
important asociat luteinizrii, este un rspuns la LH modulat de factori de cretere din
celulele granuloase. Vrful vascularizaiei este atins n zilele 8-9 dup ovulaie i este
asociat cu valori serice maxime ale progesteronului i estradiolului.
Conversia reuit a granuloasei avasculare din faza folicular la esutul luteal
vascularizat este important deoarece astfel se asigur accesul LDL n corpul luteal i
prin aceasta, colesterolul necesar sintezei de progesteron. LH induce expresia receptorilor
LDL i intervine de asemenea n reglarea aciunii lor.
Funcia luteal normal necesit o dezvoltare folicular preovulatorie optim (n
special o stimulare adecvat prin FSH) ce permite acumularea unui numr optim de
receptori LH.
Corpul luteal nu este omogen. n afara celulelor luteale conine celule endoteliale,
leucoche i fibroblaste. n corpul luteal este n continuare valabil teoria celor dou celule
pentru sinteza steroizilor.
Nivelele progesteronului cresc normal, foarte mult i rapid dup ovulaie, atingnd un
vrf la aproximativ 8 zile dup descrcarea de LH. Progesteronul acioneaz att central
ct i n ovar pentru suprimarea creterii altor foliculi. Aceasta este n plus inhibat de
nivelele sczute ale hormonilor gonadotropi datorate aciunii feedback negative a
estrogenului, progesteronului i inhibinei A. Nivelele serice ale inhibinei A cresc n cursul
fazei foliculare trzii i ating valoarea maxim la mijlocul faze luteale.

Secreia progesteronului i estradiolului n cursul fazei luteale este episodic i


modificrile se coreleaz strns cu pulsurile LH. Datorit acestei secreii episodice,
nivelele progesteronului relativ sczute la mijlocul fazei luteale, despre care unii cred c
semnalizeaz o faz luteal inadecvat, pot fi ntlnite n cursul fazelor luteale complet
normale.
Corpul luteal descrete rapid 9-11 zile dup ovulaie i mecanismul degenerrii rmne
necunoscut. Supravieuirea corpului luteal se prelungete prin apariia unui nou stimul:
HCG. Acesta apare n momentul de dezvoltare maxim a corpului luteal (zilele 9-13 dup
ovulaie) n momentul ideal pentru a preveni regresia luteal. Astfel, n primele momente
ale sarcinii, HCG salveaz corpul luteal, meninnd funcia acestuia pn n momentul
cnd steroidogeneza va fi bine instituit.
Tranziia luteal-folicular
Intervalul dintre declinul produciei de estrogen i progesteron de la sfritul fazei
luteale i selecia foliculului dominant este o perioad critic i decisiv. Este marcat de
apariia menstruaiei, dar i de modificri hormonale ce iniiaz un nou ciclu.
Liza corpului luteal determin valori serice minime ale estradiolului, progesteronului
i inhibinei A. Sunt eliminate influenele supresoare asupra secreiei FSH la nivel
hipofizar. Astfel, scderea estradiolului i progesteronului permit o cretere progresiv i
rapid a frecvenei secreiei pulsatile a GnRH i eliberarea hipofizei de efectul feedback
negativ. Scderea inhibinei A i a estradiolului, combinat cu creterea pulsurilor GnRH
determin o secreie mai mare de FSH comparativ cu LH. Administrarea FSH
recombinant la femeile cu deficit gonadotrop a evideniat rolul acestuia n creterea
precoce folicular i c LH nu intervine n aceast faz a ciclului.
Creterea FSH, ce ncepe cu aproximativ 2 zile nainte de apariia menstruaiei,
salveaz de atrezie un grup disponibil de foliculi, cu o vrst de aproximativ 60 de zile.
Se constat simultan o cretere a bioactivitii FSH ncepnd chiar de la mijlocul fazei
luteale (Fig. 10).

Figura 10. Variaia nivelelor serice ale FSH, LH i inhibinei n cursul tranziiei lutealfoliculare (dup Speroff 1999)
Nivelele inhibinei B ating un minim n perioada luteal mijlocie i ncep s creasc la
scurt timp dup creterea FSH (prin sinteza n celulele granuloase, stimulat de FSH) i
ating valorile maxime la 4 zile dup creterea maxim a FSH. Astfel, suprimarea secreiei

FSH n cursul fazei foliculare este o aciune exercitat de inhibina B, n timp ce


ndeprtarea inhibinei FSH din cursul tranziiei luteal-foliculare este parial un rspuns la
scderea secreiei inhibinei A din corpul luteal.
Creterea selectiv a FSH este datorat ntr-o mare msur modificrii secreiei
pulsatile a GnRH. Aceasta a fost puternic inhibat de nivelele mari de estradiol i
progesteron din faza luteal.
Cu numai 36-48 ore nainte de menstruaie secreia gonadotrop se caracterizeaz prin
pulsuri rare de LH i nivele sczute de FSH, tipic fazei luteale trzii. n cursul tranziiei
de luteal-foliculare GnRH i gonadotropinele sunt eliberate de influenele inhibitorii ale
estradiolului, progesteronului i inhibinei, apare o cretere progresiv i rapid a
pulsurilor GnRH.
Sistemul feedback
Cercetrile din ultimele dou decenii au dovedit c evenimentele ciclului menstrual
sunt controlate de hormonii steroizi i peptidele produse de foliculul destinat ovulaiei.
Hipotalamusul i hipofiza sunt eseniale pentru funcionarea ntregului mecanism, dar
fenomenele ce conduc la ovulaie se realizeaz prin feedback endocrin pe hipofiza
anterioar.
Hipotalamusul, prin neuronii nucleului arcuat, sintetizeaz GnRH, eliberat prin
neurosecreie n circulaia portal ntr-un mod pulsatil. Funcia menstrual normal
necesit o secreie pulsatil a GnRH cu o frecven i amplitudine aflate ntre anumite
limite critice. Datorit timpului de njumtire foarte mic (2-4 minute) i a diluiei
enorme n circulaia periferic, se consider c GnRH nu iese din sistemul port n
cantiti eficiente biologic. Prin urmare, controlul ciclului reproductiv depinde de
eliberarea constant, pulsatil a decapeptidului GnRH.
Frecvena i amplitudinea secreiei variaz cu faza ciclului. Pulsurile de GnRH se afl
sub controlul catecolaminelor: noradrenalina stimuleaz iar dopamina are influen
inhibitoare. La rndul su, efectul catecolaminelor este influenat de activitatea opioizilor
endogeni. Acetia inhib secreia gonadotrop prin suprimarea eliberrii hipotalamice a
GnRH. Hormonii steroizi gonadali cresc activitatea opioizilor endogeni i a receptorilor
acestora, realiznd astfel controlul feedback negativ. Att estrogenul ct i progesteronul
cresc separat opioizii endogeni, dar estrogenul amplific aciunea progesteronului,
explicnd astfel supresia maxim i frecvena pulsurilor gonadotrope din faza luteal.
Dopamina inhib secreia de prolactin, iar serotonina inhib secreia de GnRH i o
stimuleaz pe cea de PRL.
Secreia pulsatil este mai frecvent dar mai redus ca amplitudine n cursul fazei
foliculare comparativ cu faza luteal, cu o uoar cretere a frecventei observat pe
msur ce faza folicular progreseaz spre ovulaie.
Ajuns la nivelul hipofizei anterioare pe calea sistemului port, GnRH determin sinteza
i descrcarea n circulaie, de asemenea cu caracter pulsatil, a hormonilor gonadotropi:
FSH i LH. Determinarea pulsurilor LH este utilizat ca un indicator a secreiei pulsatile
de GnRH (nu poate fi folosit FSH datorit timpului su mare de njumtire).
FSH hormon glicoproteic cu greutate molecular de 31.000 daltoni secretat de
celulele gonadotrope ale hipofizei anterioare. Este format din dou lanuri polipeptidice a
i R. Lanurile a sunt comune cu cele ale TSH, LH i HCG, iar lanul R determin

specificitatea biologic i imunologic. Secreia FSH este permanent la brbat i ciclic


la femei. Stimuleaz maturizarea i funcionarea celulelor Sertoli i ale granuloasei.
Secreia este stimulat de GnRH, modulat de steroizii sexuali i deprimat de inhibin.
Inhibina protein hidrosolubil, nonsteroid, secretat de celulele Sertoli testiculare
i celulele granuloase ale ovarului. Secreia este stimulat de FSH, iar prin feedback
negativ frneaz producia de FSH din hipofiz.
Nivelele FSH sunt controlate n principal printr-un feedback negativ exercitat de
estradiol la nivel hipofizar. n cazul LH, nivelele sczute ale estradiolului au un efect mic
asupra secreiei acestuia. Concentraii mari de estrogeni induc descrcarea LH, iar dac se
menin determin o secreie ridicat, susinut de LH.
La om i primate, centrii responsabili de descrcarea ovulatorie de gonadotropine sunt
situai n hipofiza anterioar. Aici exist doi centrii (Fig. 11) ce elibereaz hormonii
gonadotropi: unul cu eliberare rapid (pentru secreie) i altul cu rol de depozit (rezerv
de hormoni).
GnRH are un rol permisiv i de suport asupra secreiei hipofizare. Astfel, stimuleaz
sinteza i stocarea gonadotropinelor (centrul de rezerv), activeaz transferul acestora de
la centrul de stocare la cel de secreie si determin eliberarea imediat a gonadotropinelor
(seerefie direct). Descrcarea pulsatil a GnRH este o condiie obligatorie pentru o
funcie hipofizar normal, dar rspunsurile feedback ce modific nivelele
gonadotropinelor sunt realizate de hormonii ovarieni steroizi acionnd pe celulele
hipofizare anterioare.

Figura 11. Aciunile GnRH i estrogenului (feedback negativ) asupra celor doi centri
hipofizari gonadotropi (dup Speroff 1999)
Prin producia local de estrogeni i peptide, foliculul dominant obine controlul
asupra propriului su destin, el modific secreia hipotalamo-hipofizar i optimizeaz
propriul mediu n detrimentul foliculilor mai puin dezvoltai.
La nceputul ciclului menstrual, cnd nivelele de estrogen sunt mici, att secreia ct i
rezervele de gonadotropine sunt sczute. O dat cu creterea estradiolului, predomin
stocarea iar secreia se modific foarte puin (Fig. 11). Astfel, n faza folicular timpurie
estrogenul are un efect pozitiv asupra sintezei i depozitrii, realiznd o rezerv de
gonadotropine necesar la ovulaie. Descrcarea prematur a gonadotropinelor este
prevenit prin aciunea inhibitoare a estradiolului asupra rspunsului hipofizar la GnRH.

Pe msur ce se apropie mijlocul ciclului, rspunsurile determinate de GnRH sunt mai


mari. Fiecare rspuns induce eliberarea gonadotropinelor din centrul secretor i activeaz
centrul de stocare pentru rspunsul urmtor. Aceast aciune de sensibilizare a GnRH
implic o cretere a numrului receptorilor proprii i necesit prezena estrogenului.
Estrogenul poate crete singur numrul receptorilor GnRH.
Deoarece descrcarea LH de la mijiocul ciclului poate fi obinut i n absena
hipotalamusului, n condiiile unui nivel constant de GnRH, se consider c aceasta este
rspunsul aciunii feedback pozitive a estradiolului pe hipofiza anterioar. ntr-adevr,
atunci cnd nivelele circulate ale estradiolului ating o valoare prag i aceasta este
meninut o perioad critic, aciunea sa asupra secreiei LH se schimb devenind
stimulatoare. La femei, concentraia de estrogen necesar obinerii unui feedback pozitiv
este de 200 pg/ml i aceasta trebuie meninut aproximativ 50 ore. Acest nivel al
estrogenului nu trebuie s apar nainte ca foliculul dominant s ating un diametru de 15
mm.
Estrogenul, prin efectul sau feedback pozitiv hipofizar, determin sinteza unor
gonadotropine mai active biologic, cu un coninut crescut de acid sialic.
Variaia frecvenei descrcrii GnRH influeneaz rspunsul hipofizar la GnRH. Exist
o valoare critic pentru frecvena pulsului GnRH ce induce un numr maxim de receptori
GnRH i determin un rspuns maxim hipofizar. Descrcri GnRH cu frecvene mai mici
sau mai mari dect aceast valoare determin scderea numrului receptorilor GnRH
hipofizari. Astfel se realizeaz reglarea fin a hipotalamusului (frecvena pulsurilor) i
hipofizei (numrul receptorilor). Descrcarea GnRH asociat vrfului ovulator al LH are
un caracter continuu, nepulsatil i oprete secreia gonadotrop prin scderea numrului
receptorilor GnRH (down-regulation).
Secreia FSH la mijlocul ciclului are o importan deosebit deoarece controleaz
expulzia folicular a ovulului i induce expresia optim a receptorilor LH pe celulele
granuloase. Progesteronul folicular ce apare chiar nainte de ovulaie are aici un rol-cheie.
Astfel, nivele mici de hormon acioneaz la nivelul centrului secretor hipofizar, amplific
eliberarea LH i sunt responsabile de descrcarea FSH ca rspuns la GnRH.
Dup ovulaie, progesteronul n concentraii mari inhib secreia gonadotrop
hipofizar prin inhibiia pulsurilor GnRH la nivel hipotalamic, i blocheaz aciunea
hipofizar a estrogenului.
Secreia FSH i LH are i o variatie diurn. n contrast cu creterile nocturne ale altor
hormoni (ACTH, TSH, GH i prolactin), FSH i LH au un minim nocturn, probabil
mediat de opioizii endogeni. Aceast variaie diurn a LH este prezent numai n faza
folicular precoce n timp ce FSH i menine un ritm circadian de-a lungul ntregului
ciclu menstrual (nefiind influenat de hormonii steroizi) i chiar in menopauz.
LH similar cu ICSH (Interstitial Cell Stimulating Hormone) este un hormon
glicoproteic cu greutate molecular de 29.000 daltoni secretat de celulele gonadotrope ale
hipofizei anterioare. Favorizeaz sinteza hormonilor steroizi sexuali. Secreia este
stimulat de GnRH i modulat de steroizii sexuali.
Steroizi sexuali grup de hormoni derivai din sterol, sintetizai din colesterol n
numeroase glande endocrine (corticosuprarenal, ovar, testicul, placent). Steroizii au un
nucleu ciclo-pentano-fenantrenic format din trei nuclei hexagonali i unul pentagonal. Se
disting derivai de estran cu 18 atomi de carbon i o funcie fenolic n poziia 3, numii i
fenolsteroizi reprezentai de estrogenii naturali; derivai de androstan cu 19 atomi de

carbon care corespund androgenilor; derivai de pregnan cu 21 atomi de carbon care


corespund glicocorticoizilor, mineralocorticoizilor i progesteronului.

Figura 12. Sinteza hormonilor steroizi

Figura 13. Interrelaii hipotalamo-hipofizo-ovariene