UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR. T.

POPA

F ACULTATEA

DE

M EDICIN

GENERAL

---

Catedra de Biofizic

Laureaii premiului Nobel pentru fiziologie sau medicin din 1986:

Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen
pentru descoperirea unor factori de cretere celular

Referat la cursul de Biofizic,

elaborat de:
stud. Antonel-Aurel ILIE, a. I, sr. C., gr. 19

Prof. dr. Cipriana TEFNESCU

Asist. univ. dr. Sorin MIRON

Iai, 2013

I NTRODUCERE
Lucrarea de fa este conceput i elaborat drept referat pentru cursul de Biofizic,
predat de doamna prof. dr. Cipriana Stefnescu i asistent universitar pentru lucrrile practice
domnul dr. Sorin Miron.
Tema acestei lucrri a fost aleas datorit interesului personal pentru istorie i evoluia
diferitelor tiine, n deosebi progresele fcute de om n descoperirea leacurilor sau
mecanismelor prin care poate alina sau chiar vindeca bolile care s-au rsfrnt asupra omului
de-a lungul timpurilor.
Astfel, interesului nostru nu putea s-i scape personalitatea lui Alferd Nobel, de numele
cruia se leag 355 de invenii brevetate, dar mai ales premiul Nobel, un gest nobil al su de a
ncorona noile descoperiri fcute n favoarea umanitii. Pentru aceast ultim i cea mai
nostim invenie a sa, dup cum vom avea ocazie s vedem i n prezenta lucrare, Alfred
Nobel a pus la dispoziie aproape ntreaga sa avere dobndit datorit iscusinei sale care l
claseaz printre cei mai prolifici inventatori ai omenirii.
Aadar, n cele cteva pagini ale acestui referat, ne propune mai nti o succint
prezentare a istoriei premiilor Nobel, astfel nct s putem nelege mai bine prestigiul
premului primit de Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen, n anul 1986, pentru descoperirea
unor factori de cretere celular. Pe lng prezentarea descoperirii premiate, vom prezenta i
biografiile celor doi prestigioi laureai ai premiului Nobel din 1986.
Metodologia folosit este, aadar, una istorico-biografic. Principala surs bibliografic
n elaborarea acestui referat a fost volumul profesorului dr. Valeriu Rus, Nobel. Retrospectiv
1901-1995. Laureaii premiului pentru fiziologie i medicin. Alturi de acest volum au fost
consultate i alte cri i articole de specialitate, care sunt indicate la locul citrii lor, precum i
n bibliografia final.

D IN

ISTORIA PREM IULUI

N OBEL 1

Suedezul Alfred Nobel, care a trit ntre anii 1833-1896, este recunoscut drept un
inventator de geniu n domeniul explozivilor brizani, precum i n organizarea a 93 de uzine
proprii. Atribuia de inventator i este confirmat lui Nobel i de cele 355 de brevete de
invenie.
n acest referat nu vom trata toate inveniile lui Alfred Nobel, nu este acesta scopul
lucrrii noastre, ns vom observa cteva lucruri imortante din viaa i realizrile sale, care au
dus dup moartea i din voina explicit a sa la nfiinare premiului Nobel.
n 1887, Nobel a inventat prima pulbere fr fum pe baz de nitroglicerin, pe care a
denumit-o balistid i care a servit ulterior la fabricarea corditei, exploziv brizant care a
antrenat ulterior o revoluie n domeniul armelor de foc. Tocmai acest lucru se pare c l-a
ingrijorat cel mai mult pe inventator. De fapt, Nobel spera c inveniile sale vor fi folosite doar
n scopuri pacifiste: Uzinele mele vor pune capt mai repede vrsrilor de snge dect toate
congresele voastre. n ziua n care dou corpuri de armat se vor putea distruge ntr-o secund,

1

Acest subpunct al referatului nostru este un foarte scurt rezumat al informailor despre viaa lui
Alfred Nobel din volumul: V. RUSU, Nobel. Retrospectiv 1901-1995: Laureaii premiului pentru
fiziologie i medicin, Editura Omnia, Iai 1996, pp. XV-LXXX.

toate naiunile civilizate nu vor mai face rzboi, iar dezarmarea general va fi un fapt mplinit.
Din nefericere, evenimentele ulterioare au transformat aceast speran n pur ilizie, care cu
siguran l-a instigat pe marele inventator la dezamgire i autoreprouri, precum: un corp cu
un suflet gol i cu minte nclinat spre a face ru nu merit s triasc2.
Spiritul creator al lui Alfred Nobel s-a exprimat i n alte domenii ale chimiei, mai ales
n dezvoltarea unor materiale de sintez, n deosebi cauciucul, pielea i mtasea sintetice, a
contribuit, de asemenea, la punerea bazelor industriei electrochimice, a inventat o frn
automat pentru trenurile rapide, precum i o nou metod de preparare a acidului sulfuric
etc. Inveniile sale, precum i cele 93 de uzine ale sale rspndite n 20 de ri, i-au adus lui
Alfred Nobel o avere uria, evaluat la moartea sa la circa 32 de milioane coroane suedeze de
aur.
Cea mai sublim inveniea lui Alfred Nobel a ietit la lumina zile abia dup cinci zile de
la moartea lui i este cuprins n testamentul su, adic: Premiul Nobel. Aadar, la cinci zile
dup moartea lui Alfred Nobel s-a deschis testamentul su, datat 27 noiembrie 1895 i depus
n banca Enskilda din Stokholm. Coninutul testamentului a nsemnat o mare surpriz din
toate punctele de vedere. Iat traducerea actului prin care, n circa 300 de cuvinte, Alfred
Nobel i exprim dorina ca aproape toat averea sa s fie pus n serviciul recompensrii celor
ce prin talent i munc aduc servicii umanitii:
Eu, subsemnatul Alfred Bernhard Nobel 3 , exprim prin
aceasta, dup o matur gndire, ultima mea dorin: Toat
averea pe care o voi lsa murind va fi folosit astfel: capitalul
plasat n valori mobiliare sigure de executorii mei testamentari
va constitui un fond ale crui venituri vor fi distribuite n
fiecare an ca recompens persoanelor care, n cursul acelui an,
au adus umanitii cele mai mari servicii. Aceste venituri vor fi
mprite n cinci pri egale: prima va fi atribuit autorului
descoperirii sau inveniei celei mai importante n domeniul
fizicii; a doua, descoperirii sau inveniei celei mai importante
n chimie; a treia, autorului descoperirii celei mai importante
n domeniul fiziologiei sau n medicin; a patra, autorului celei
mai remarcabile opere literare de inspiraie idealist; a cincea,
personalitii care a contribuit cel mai mult sau cel mai bine la
apropierea popoarelor, la desfiinarea sau la reducerea armelor
permanente, la organizarea sau la propagarea congreselor pacifiste. Premiile vor fi decernate:
pentru fizic i chimie de ctre Academia Suedez de tiine, pentru fiziologie sau medicin de
ctre Institutul Karolinska din Stokholm, pentru literatur de ctre Academia din Stokholm, iar
pentru aprarea pcii de ctre o comisie din cinci membrii alei de Storting-ul (Parlamentul)
norvegian. Doresc n mod expres ca premiile s fie decernate fr nici o consideraie de
naionalitate, astfel nct ele s fie atribuite celor mai demni, scandinavi sau nu.
Paris, la 27 noiembrie 1895.

Preliminrile decernrii primelor premii Nobel au fost nebnuit de complexe, ca i

strategia, extrem de elaborat n vederea dobndirii unui prestigiu. Dei testamentul lui Alfred
Nobel era ct se poate de clar, totui aplicarea lui a trebuit s treac printr-un lung proces care
a implicat multe dezbateri, contestaii, reglementri juridice etc., ca n sfrit n anul 1901 s

2

A. A. BOIU, Celebriti ale tiinei. Premiul Nobel i laureaii si, Editura Litera, Bucureti 1982,
n V. RUSU, p. XXIV.
3
Imaginea cu Alfred Nobel a fost preluat, la data de 10.05.2013, de pe pagina web:
http://www.thehistoryblog.com/wp-content/uploads/2012/10/Alfred-Nobel.jpg

fie decernate primele premii Nobel. n cazul fiziologiei i medicinei acest prestigiu i-a revenit,
pentru prima dat, germanului Emil Adolf von Behring, pentru lucrrile sale n domeniul
seroterapiei difteriei.
Selecionarea candidailor se efectueaz n cel mai strict secret, pentru asigurarea
libertii depline de opinie, concomitent cu respectarea principiilor competenei i
universalitii. n principiu, este respectat articolul I din Regulamentul Fundaiei Nobel, adoptat
de consiliul de minitri i semnat de regele Suediei, la 29 iunie 1900. Conform acestui articol,
de toate aspectele referitoare la acordare premiului pentru fiziologie sau medicin se ocup
Comitetul Nobel pentru Medicin, iar decizia final aparine Colegiului profesoral de la
Institutul Karolinska.
Dup cum noteaz profesorul dr. Valeriu Rusu, cercettoarea Elisabeth Crawford4 a
investigat cu minuiozitate nceputurile istoriei premiilor Nobel, de aceea merit s fie
amintit i aici.
n fiecare an, la 10 decembrie, au loc la Stokholm, respectiv la Oslo (n cazul premiului
Nobel pentru pace) ceremoniile de decernare a premiilor Nobel.
La Stokholm ceremonia se desfoar n prezena regelui Suediei i a familiei regale, a
membrilor guvernului suedez, a parlamentarilor, a membrilor corpului diplomatic, a
reprezentanilor societii tiinifice i artistice suedeze, precum i a unor invitai din lumea
ntreag, din care nu lipsesc laureaii premiilor Nobel. Laureaii sunt prezentai de un membru
al Comitetului Nobel, dup care primesc din mna regelui Suediei diploma i medalia de aur
Nobel. Toate medaliile poart pe avers efigia lui Afred Nobel, mpreun cu datele naterii i
morii sale. Inscripia principal de pe revers este acelai la toate medaliile decernate n Suedia:
Inventas vitam juvat excoluisse per artes (Ct de dulce este s vezi viaa uman nfrumusendu-se
prin invenia artelor). Ea este preluat din Eneida de Virgiliu, cntul al aselea. Sub inscripie
se afl un cartu pe care se graveaz numele laureatului. n cazul medaliei acordate de
Institutul Karoliska laureailor pentru fiziologie sau medicin, n centrul reversului este
reprezentat Geniul Medicinii, innd o carte pe genunchii si. n mna sa dreapt are o cup
n care ia ap, izvort dintr-o roc, spre a potoli setea unei tinere bolnave. Fiecare medalie are
un diametru de 65 milimetri i o greutate de 205 grame aur 23 carate5.

La diploma i medalia de aur se adaug recompensa material, care a crescut de la 40000

de dolari n 1901 la aproape un milion de dolari n 1995. Aceast cretere considerabil a
valorii premiului se datoreaz politicii de investigaii a Fundaiei.

4

E. CRAWFORD, La fondation des Prix Nobel scientifiques 1901-1915, dit. Belin, Paris 1988, n
V. RUS, p. XXIX.
5
Imaginile medaliilor de mai jos au fost preluate, la data de 10.05.2013, de pe pagina web:
http://lunaticg.blogspot.ro/2013/04/nobel-prize-medal-sold-for-227million.html

L AUREAII PREMIULUI N OBEL PENTRU FIZIOLOGIE SAU MEDICIN DIN 1986

n anul 1986 laureaii premiului Nobel pentru fiziologie sau medicin au fost Rita LeviMontalcini (Italia) i Stanley Cohen (SUA) pentru descoperirea unor factori de cretere
celular.
R ITA L EVI -M ONTALCINI
S-a nscut la Torino, n Italia, la 22 aprilie 1909, dintr-o familie de evrei, cu origini
spaniole 6 . Fiind dintr-o familie de intelectuali, tatl su, Adamo Levi, a fost inginer i
matematician, iar mama, Adele Montalcini, pictori talentat7, a avut parte de o educaie
deosebit. Pe lng sora sa geamn, Paola, a mai avut o sor, Anna i un frate, Gino. Acesta
a decedat n 1974, a fost unul dintre cei mai cunoscui arhiteci din Italia, profesor la
Universitatea din Torino8.
nc de mic, Rita Levi-Montalcini s-a artat a fi foarte inteligent i curioas, iar
experienele vieii aveau s-o conduc spre cercetarea tiinific care va fi vocaia ei9. De fapt, la
vrsta de 20 de ani, cu permisiunea tatlui, decide s se dedice unei cariere profesionale. Dup
bacalaureat se nscrie la Facultatea de Medicin din Torino, unde l-a avut de maestru pe
celebru histolog Giuseppe Levi, n laboratorul cruia au lucrat ali doi laureai ai premiului
Nobel: Salvador Luria (1969) i Renato Dulbecco (1975)10. Este de menionat, de asemenea,
c la acea vreme la Facultatea de Medicin din Torino erau doar 7 studente din 300 de
studeni. Profesorul Giuseppe Levi i-a transmis lui Rita Levi-Montalcini dou elemente cheie
pentru un viitor om de tiin n neuroembriologie: sensul clasic al tehnicii de colorare cu
sruri de argint, i de asemenea observare atent a modificrilor survenite, iar n laborator a
dat dovad de disciplin i persisten pentru a putea face fa noilor provocri i descoperiri11.
n anul 1936 Montalcini a absolvit facultatea de medicin i se gndea s se specializeze
n neurologie i psihiatrie, ns n acelai an Benito Musolini a emanat aa numitul Manifesto
per la Difesa della Razza (Manifest n aprarea rasei), prin care, printre altele, era interzis
evreilor acesul n universiti. n aceast situaie delicat tnra cercettoare i-a continuat
cercetrile ntr-un laborator improvizat n casa ei din Torino, fiind protejat de vecinii ei
catolici12. n 1938, sub presiunea legilor naziste, Montalcini pleac la Bruxelles13, la Institutul
de Neurologie, de unde n anul 1940, din cauza iminentei invazii germane n Belgia se
ntoarce la Torino, unde i continu cercetrile sale n laboratorul improvizat din locuina sa,
avndu-l ca asistent pe nsui maestrul su Giuseppe Levi, rentors i el din Belgia tot din
cauza invaziei naziste. Noile ceretri ale lui Montalcini sunt inspirate de un articol asupra
efectelor estirprii mugurelui unui membru de la embrionul de gin14.

6

Cf. M. SHEIN K A. C. RODRGUEZ DE ROMO, Rita Levi-Montalcini y la perseverancia en el

camino de la ciencia, n Anales Medicos 49, nr. 4 (Octubre-Diciembre 2004), p. 208.
7
Cf. V. RUSU, p. 328.
8
Ibidem.
9
M. SHEIN K A. C. RODRGUEZ DE ROMO, p. 209.
10
Cf. V. RUSU, p. 329.
11
Cf. M. SHEIN K A. C. RODRGUEZ DE ROMO, p. 210.
12
Cf. ibidem.
13
Cf. P. ODIFREDDI, Dal laboratorio di camera al Nobel, n La Reppubblica, Anno 19, n. 52 (31
Dicembre 2012), p. 30.
14
V. RUSU, p. 329.

n anul 1943, Rita Levi-Montalcini se refugiaz la Florena, din cauza invaziei germane
n regiunea Piemonte. La Florena, Montalcini are legturi apropiate cu partizanii curajoi din
Partito di Azione. n august 1944 trupele aliate oblig pe invadatorii germani s se retrag din
Florena. Montalcini a lucrat n campusurile pentru refugiai, n combaterea bolilor
infecioase. n 1945 a revenit la Torino, pentru ca din anul 1947, la invitaia profesorului
Viktor Hamburger s lucreze n laboratorul acestuia de la Facultatea de Medicin a
Universitii din Washington, St. Louis, Mo, unde repet experimentele asupra embrionului
de pui de gin. Aici l cunoate i pe Stanley Cohen cu care ncepe o strns colaborare.
Noile condiii de lucru, precum i colaborarea cu Cohen, adugate la capacitatea sa de
cercettor iscusit, reprezint baza destinului de excepie al laureatei Rita Levi-Montalcini15.
La Missouri, Montalcini 16 a fost
impresionat de ambientul universitar american care i-a i provocat profunde schimbri
intelectuale despre care d mrturie ea nsi
n bestsesseler-ul autobiografic Elogio
dellimperfezione, mai ales a decis s rmn
n Statele Unite i a devenit profesoar la St.
Louis, pn la pensionarea sa, n 1977. Tot
aici, n anul 1953, acelai an n care s-a
descoperit i dublul helix al ADN,
Montalcini descoperea factorul nervos de
cretere (NGF Nerve growth factor): o
molecul care regleaz i stimuleaz creterea celulelor din sistemul nervos17.
Din anul 1956 Rita Levi-Montalcini primete un post de profesor asociat i apoi de
profesor n Italia. Din anul 1962 organizeaz o unitate de cercetare la Roma, lucrnd
alternativ n ara natal i n SUA. n anul 1969 din iniiativa Ritei Levi-Montalcini s-a
nfiinat Institutul de Biologie celular din Roma, Montalicini fiind director, pn n 1979,
ns a continuat s lucreze aici ca profesor consultant i dup pensionare18.
Studiile sale au continuat pentru mai bine de jumtate de secol, ea nsi mrturisea:
Am ajuns la aceast descoperire pentru c eram singura care lucram n acel cmp specific al
neurologiei. Eram singur n mijlocul unei jungle, nu cunotema nimic sau aproape nimic. A
ti prea mult, deseori, mpiedic progresul. Astfel a ajuns, n anul 1986, la recunoaterea
importanei cercetrilor sale de ctre Academia de decernare a premiilor Nobel. n 1986 locuia
deja la Roma. Comunicarea telefonic din partea Academiei a ajuns n toiul nopi, pe cnd ea
rsfoia un roman de Afatha Christie. Ct despre ceremonia decernrii premiului, ea nsi
povestea: Ceremonia Nobel-ului la Stokholm nu a fost deosebit de eclatant, ci mai degrab
un mare festival19.
Ca i o ncoronare a activitilor sale stiinifice i a strnsei legturi pe care a avut-o cu
ara sa natal, n ciuda vicisitudinilor timpurilor, n prima zi a lunii august 2001 Rita LeviMontalcini a fost sunat de ctre preedintele Italiei, Carlo Azeglio Ciampi, care i-a zis pur i
simplu: Sunt Ciampi i v mbriez. V numesc senoatoare pe via pentru meritele

15

Ibidem.
Fotografia cu Rita Levi-Montalcini n laborator a fost preluat, la data de 10.05.2013, de pe
pagina web: http://leganerd.com/2012/12/30/addio-a-rita-levi-montalcini/
17
P. ODIFREDDI, p. 30.
18
V. RUSU, p. 329.
19
D. CRESTO-DINA, Addio a Rita Levi-Montalcini nostra signora della scienza. Una grande vita,
n La Reppubblica, Anno 19, n. 52 (31 Dicembre 2012), p. 29.
16

tiinifice i sociale, la aceast ntiinare Montalcini s-a emoionat i n-a reuit dect s-i
mulumeasc preedintelui20.
Rita Levi-Montalcini a murit la 30 decembrie 2012, n vrst de 103 ani, ea a continuat
s lucreze pn n ultima zi a vieii sale. Moartea sa a fost titrat n marile publicaii ale lumii,
mai ales de mass-media italian. Printre titlurile ziarelor italieneti, cu privire la moartea Ritei
Levi-Montalcini, gsim: n ziarul Corriere della Sera: Rita Levi Montalcini1909-2012; Doamna
tiinei. De la un pui de gin a ajuns la Nobel; Adio Rita Levi-Montalcini la 103 ani. Durerea
preedintelui Napolitano: A fost o mndrie a Italiei; Ne-a nvat s cretem celulele; n ziarul La
Reppubblica: Adio Rita Levi-Montalcini, doamna noastr a tiinei; A noastr Beautiful mind;
De la laboratorul din camer la Nobel; Patruzeci de ani de experimente ncepute datorit gndacilor;
Angajament, stil i nfruntri civile, anii si de senatoare rezistent.
Spre sfritul vieii sale, Rita Levi-Montalcini afirma: Trei pasiuni, simple dar
irezistibile, au dominat viaa mea: cercetarea cunotinei, setea de iubire i o puternic
compasiune n faa suferinelor umanitii21.

S TANLEY C OHEN 22
S-a nscut la 17 noiembrie 1922, la Brooklyn,
New York City (SUA), fiind fiul unor evrei rui de
condiie modest, emigrai n SUA la nceputul
secolului XX. Avnd resurse materiale modeste tatl
su fiind croitor, iar mama sa lucra ca menajer
Stanley Cohen23 a beneficiat de regimul colilor publice
din New York City. Dup absolvirea Colegiului
Brooklyn s-a artat interesat de biologia celular i n
special de misterele dezvoltrii embrionare. A lucrat o
scurt perioad ca bacteriolog n industria de prelucrare
a laptelui, pentru ca apoi s-i continue formarea
profesional, mai nti la Colegiul Oberlin, unde, n
anul 1945, a abinut diploma de master n zoologie, iar
ulterior n Departamentul de Biochimie al Universitii
Michigan, aici, n anul 1948, i-a susinut doctoratul cu
o tez asupra mecanismului producerii de azot n
inaniie.
Cohen s-a distins nc de la nceputul carierie sale
de cercettor prin abilitatea n materie de tehnici
experimentale. Remarcat, a fost angajat mai nti n Departamentul de Pediatrie i Biochimie
al Universitii Colorado, unde a colaborat la studiul metabolismului n cazul copiilor nscui
prematur. Interesat de metodologia de utilizare a radioizotopilor n biologie, n 1952 a lucrat

20

Cf. D. CRESTO-DINA, p. 29, cf. i P. ODIFREDDI, p. 30.

Rita LEVI-MONTALCINI, n D. CRESTO-DINA, p. 29.
22
Datele biografice ale celui de al doilea laureat al premiului Nobel pentru fiziologie sau
medicin din anul 1986, Stanley Cohen, sunt o reelaborare a informaiilor din deja citatul volum al
profesorului dr. Valeriu RUSU, pp. 330-331.
23
Fotografia lui Stanley Cohen n laborator a fost preluat, la data de 10.05.2013, de pe pagina
web: http://www.mc.vanderbilt.edu/diglib/sc_diglib/archColl/1005.html
21

n Departamentul de Radiologie al Universitii Washington. i-a nsuit n deosebi

metodologia studiului fixrii dioxidului de carbon la ou i embrionul de broasc.
Anul 1953, ca i n cazul Ritei Levi-Montalcini, a fost esenial n cariera lui Stanley
Cohen, deoarece a nceput s lucreze n Departamentul de Zoologie al universitii
Washington, condus de Viktor Hamburger. Aici ncepe colaborarea cu Rita Levi-Montalcini.
Beneficiul va fi reciproc: Cohen va fi util, datorit capacitii sale n domeniul tehnici
experimentale, izolarea factorului de cretere nervoas (NGF), iar Montalcini l va iniia n
embriologia experimental.
n anul 1959, Stanley Cohen s-a mutat la Departamentul de Biochimie al Universitii
Vanderbilt unde s-a dedicat investigrii structurii factorului de cretere epidermic (EGF).
n 1976 Cohen a devenit profesor la Societatea American de Cercetare a Cancerului,
apoi, din 1986, profesor emerit.
n anul 1986, aadar, Stanley Cohen, alturi de Rita Levi-Montalcini a primit premiul
Nobel pentru lucrrile i descoperirile sale n domeniul factorilor de cretere celular.

F ACTO RII

DE CRETERE CELULAR

(NGF)

Factorii de cretere sunt, aadar, acele proteine care stimuleaz creterea celulelor
nervoase. Dup cum noteaz profesorul dr. Valeriu Rus, ideea existenei unor factori de
cretere celular este veche i primul factor de acest tip a fost descoperit de P. Carnot i C.
Deflandre, nc din anul 1906. Este vorba de eritropoetin, factor care controleaz n organism
producia de eritroblaste, celule ale mduvei din care vor rezulta globulele roii. ns, abia
dup cteva decenii cercetarea factorilor de cretere va redeveni o tem de mare interes: nu
ntmpltor inta studiului va fi celula nervoas sau neuronul24.
Sistemul nervos uman este o reea vast de mai multe miliarde de neuroni, dotai cu o
capacitate remarcabil de recepionare, stocare i transmitere a informaiei. Mecanismele care
guverneaz formarea acestei reele celulare complexe sunt nc insuficient cunoscute25. n urma
diferitelor studii s-a neles c NGF are un rol important n coordonarea celor trei sisteme
(nervos, edocrin i imunitar) care menin sntatea organismului. Spre exemplu animalele
private de NGF se dezvolt cu malformaii, neleg mai puin, se mbolnvesc mai repede i
mbtrnesc nainte vreme, pe cnd cele ngrijite cu NGF recupereaz o parte din funiile
pierdute din cauza vrstei26.
Pentru a evita divagarea i remarcnd spiritul de sintez a profesorului dr. Valeriu Rus,
n continuare vom urma n deaproape studiul su27, la care vom aduga unele consideraii i
notri ale altor studioi care au abordat aceast tem, desigur respectivele consideraii le vom
indica la locul potrivit.
Neuronii senzitivi i unii neuroni simpatici sunt localizai n lanuri de ganglioni de-a
lungul mduvei spinrii. Deoarece acetia sunt cei mai accesibili pentru experimentare, cea
mai mare parte a cercetrilor au fost concentrate asupra determinrii modului n care fibrele

24

V. RUSU, p. 331.
Ibidem.
26
P. ODIFREDDI, p. 30.
27
V. RUSU, pp. 331-335; cf. i R. LEVI-MONTALCINI, The Nerve Growth Factor: thirty-five
yars later, n The EMBO Journal, 1987, vol. 6, no. 5, pp. 1145-1154; M. SHEIN K A. C.
RODRGUEZ DE ROMO, Rita Levi-Montalcini y la perseverancia en el camino de la ciencia, n Anales
Medicos 49, nr. 4 (Octubre-Diciembre 2004), pp. 208-216.
25

nervoase pornesc de la ganglioni pentru a stabili legturi cu organele int pe care le inerveaz.
Primele lucrri prin care s-a ncercat explicarea acestor conexiuni au fost de embriologie
experimental. Cu rbdare i perseveran, cercetrile urmreau dezvoltarea sistemului nervos
al mormolocului de broasc i apoi la embrionul de gin. Modelele utilizate erau mereu cam
aceleai: se grefau la mormoloci sau embrionul de gin membre sau organe i se urmrea
modul n care ganglionii spinali i simpatici se adaptau, i trimiteau prelungirile ctre
esuturile strine. Rezultatele erau greu de interpretat i totul intrase ntr-un impas. n anul
1948, Elmer Bucher, de la Universitatea din Georgetown, a avut o idee cu care a propulsat
cercetarea din acest domeniu: a nlocuit mugurele viitor picior de embrion de gin cu o
tumoar de la o pasre, cancer denumit sarcom-180. S-a constatat c n zona de transplant a
cancerului esutul se dezvolta mai intens28.
Dup experimentele lui Elmer Bucher, era rndul lui Rita Levi-Montalcini, mpreun
cu zoologul Viktor Hamburger, s fac primii pai spre descoperiri ulterioare. Cercetrile
ultimilor doi au dus la constatarea creterii ganglionilor simpatici de 5-6 ori la animalele cu
transplant de tumoar, n raport cu cele martor. n faa unei astfel de ploriferri nervoase a
aprut ideea nou ce a condus la descoperire, despre care Rita Levi-Montalcini scria: Aceste
efecte extraordinare ne-au sugerat c excesiva cretere a ganglionilor simpatici erau mai mult
dect o simpl reacie la prezena unui cmp periferic, cum presupusese Elmer Bucher. Se
prea c mai curnd tumoara secret o substan chimic apt s induc aceast surprinztoare
cretere a ganglionilor simpatici, ca i exuberanta ramificare a fibrelor lor nervoase29.
Porinid de la ideea de mai sus, experimentele au fost multiplicate n diferite alternative,
pentru ca n 1953 Rita Levi-Montalcini i Hertha Meyer s obin n laboratoarele
Institutului de Biofizic din Rio de Janeiro noi rezultate. Ele au pornit de la urmtoarea
consideraie: dac sarcomul-180 elibereaz un factor chimic capabil s accelereze creterea
nervului, acelai efect ar trebui sa se produc i cnd un ganglion simpatic izolat este incubat
in vitro n prezena tumorii. i aa s-a i ntmplat: dup numai 10 ore de incubare a
ganglionilor ntr-un mediu de cultur (o cultur de esuturi) n prezena unor fragmente de
sarcom, n jurul ganglionilor izolai aprea o reea dens de fibre nervoase, care iradia
asemenea razelor soarelui. Dimpotriv, n cazul ganglionilor cultivai n absena celulelor
sarcomului-180, n acelai interval de timp, creterea fibrelor nervoase era extrem de redus.
Aceast observaie a nsemnat un progres decisiv n calea ctre descoperire, deoarece devenea
posibil, n spaiul ctorva ore, examinarea unui mare numr de esuturi, de lichide organice i
de substane chimice, pentru a determina dac ele aveau un efect inductor asupra creterii.
De acum nainte, ntmplrile fericite aveau s se nmuleasc. Mai nti, s-a alturat echipei
cel ce va deveni al doilea laureat al premiului Nobel din 1986, Stanley Cohen, biochimist de
marc, el reuind rapid izolarea din celulele sarcomului a unei fraciuni coninnd proteine i
acizi nucleici. Fraciunea respectiv provoca creterea neuronilor, deci ipoteticul factor de
cretere se afla printre aceste molecule.
Pentru a stabili dac nc neidentificatul factor de cretere este o protein sau un acid
nucleic, Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini au tratat extractul din celulele tumorale cu
venin de arpe, coninnd fosfodiesteraz, o enzim responsabil de degradarea acizilor
nucleici. Spre marea lor surpriz, cei doi cercettori descoper c, prin adugarea unei cantiti
infime de venin de arpe la fraciunea activ a celulelor sarcomului-180, se sporea aciunea de
cretere nervoas, n loc s se reduc. Era clar c veninul de arpe aciona tot ca un factor de

28

V. RUSU, pp. 331-332.

J. L. MARX, The 1986 Nobel prize for physiology or medicine, n Science, 1986, vol. 234, pp. 543544, n V. RUSU, p. 332.
29

cretere! Foarte curnd, Cohen a reuit s izoleze din venin acest factor, demonstrnd c el
este o protein. Dup aceste descoperiri cmpul de cercetare a sporit considerabil. ntruct
factorul de cretere al celulei nervoase era prezent n dou surse fr raport ntre ele, sarcom i
venin de arpe, era de presupus c i alte esuturi secretau acest factor. Pornind de la aceast
ipotez, n scurt timp, Cohen avea s identifice n glandele salivare ale arpelui mascul un
factor de cretere care era de 10000 de ori mai activ dect cel extras i purificat din sarcom i
de circa 10 ori mai activ dect cel izolat din veninul de arpe.
n continuare prezentm patru desene care reconstruiesc, n parte, evoluia acestor
cercetri tiinifie. Desenele sunt reluate dintr-o publicie a nsi Ritei Levi-Montalcini30.

Embrion de pui la 16 zile cu tumoar intra-embrionar

(sarcom-180). Cretere intern a fibrelor nervoase simpatice
n venele: jugular, vertebral, subclavie, cav anterioar.
G.N.= ganglion nodular; J.V.= ven jugular; Pv.S.G.=
ganglion simpatic paravertebral; SCL.V.= vena subclavie;
V.C.A.= vena cav anterioar; V.V.= vena vertebral;
Sgeile= puncte de aglomerri nervoase.

Reconstrucie semischematic a unui

embrion normal de pui la 11 zile (E
1 dintr-un embrion de 11 zile cu
transplant intra-embrionar de sarcom de soarece (S 37-38) i dintr-un
embrion la 11 zile cu transplant de
sarcom 37 pe membrana corioalantoidian (S 37-220). Se noteaz creterea hiperplastic a ganglionilor lanului prevertebral n embrionii cu transplanturi tumorale.
Fibrele nervoase viscerale din aceti
ganglioni invadeaz mezonefronii
din apropiere.
A= suprarenalele; G= gonad; L= plmn; M= mezonefroni; PV= ganglioni prevertebrali; S= nervi senzitivi;
Tu= tumoar.

30

R. LEVI-MONTALCINI, The Nerve Growth Factor: thirty-five yars later, n The EMBO Journal,
1987, vol. 6, no. 5, pp. 1146-1148.

10

Desen care ilustreaz in vitro halo efectul la 8

zile pe un ganglion senzitiv embrionar de pui
cultivat n prezena unor fragmente de sarcom180 de soarece: la 24 de ore (b), la 48 de ore (c).
n (a), la ganglionul, care se confrunt cu un
fragment de tesut embrionar de pui, se vd
fibroblastele, dar puine fibre nervoase. n (b) i
(c), ganglionii, se confrunt cu fragmente de
sarcom-180, arat tipic halo efect provocat de
factorul de cretere eliberat din sarcom. De notat
n (c) prima dovada a unui efect neurotropic al
factorului de cretere.

Reprezentare schematic a fasciculelor de fibre simpatice care

intr n mduva spinrii i medulla oblongata de la
ganglionii simpatici adiacenti intracerebrali NGF injectai
obolanilor nou-nscui. Jumtatea din stnga: de control
(C). Jumtatea din dreapta: embrion experimental (E).
NGF, locul injectrii de NGF la nivelul celui de al patrulea
ventricul; lc= locus coeruleus; mo= bulbul rahidian; sp=
maduva spinarii; s= ganglionii senzitivi; sy= ganglionii
simpatici. Fibrele simpatice ruleaz pe ganglionul senzitiv
i intr n tubul neuronal prin rdcini dorsale.

11

Stanley Cohen a perseverat n cercetri i a descoperit un alt factor de cretere a celulelor

epidermice. Acest factor, injectat la obolanii nou-nscui, a provocat o deschidere precoce a
pleoapelor i creterea mai rapid a dinilor. Pe fragmentele de piele meninute n cultur, n
afara organismului, factorul de cretere epitelial este capabil s induc o multiplicare
spectaculoas a celulelor epidermice. n anii ce au urmat s-a demonstrat c acest factor
acioneaz i asupra altor numeroase tipuri celulare. Descoperirea avea s declaneze un
progres excepional n tehnologia obinerii culturilor de esuturi, de o importan particular
n cercetarea i practica medical i biologic31.
Continuarea studiilor de ctre Montalcinii i Cohen, mpreun cu numeroi
colaboratori, precum i eforturile altor echipe de cercetare, au stabilit structura molecular
intim a factorului de cretere neuronal. Astfel, n prezent se tie c NGF este elctuit dintro unitate de baz cuprinznd 118 aminoacizi, cu o mas total de 13259 dalton.
Ulterior dou categorii de evenimente au consacrat definitiv descoperirea primilor doi
factori de cretere celular. Mai nti, o autentic reacie n lan a condus la izolarea altor
factori de cretere, nct n prezent exist un mare numr de proteine ce prezint aceast
proprietate. Dar cele mai importante consecine sunt vizibile n domeniul practicii medicale i,
de aceea, merit s menionm mcar cteva exemple din mai multe aplicaii posibile. Astfel,
NGF a devenit un instrument extrem de util n cercetrile de neurofiziologie i de
neuropatologie. Nenumratele experimente probeaz rolul NGF n obinerea unor ameliorri
nesperate n cazul leziunilor creierului. Aadar, n sistemul nervos central NGF pare s
intensifice regenerarea neuronilor.
Unul dintre primele studii n acest sens a fost realizat de L. Stein i colaboratorii si de
la Philadelphia, ei au lezat, la obolanii aduli, hipotalamusul lateral, ceea ce provoac
dispariia nevoii de ap i hran, urmat de moartea rapid. La obolanii lezai crra li s-a
injectat NGF n creier s-a observat revenirea la normal n cteva zile.
Rezultate demne de interes s-au obinut i n refacerea capacitilor cognitive ale
creierului dup lezare. Se pre supune c NGF poate deveni un autentic medicament ntr-o
serie de afeciuni neurologice, cu condiia s fie administrat precoce, de la primele semne ale
bolii, ceea ce nu este mereu posibil. Pe aceeai linie a aplicaiilor, descoperirea NGF permite
manipularea experimental a neuronilor simpatici cu o foarte mare uurin, att in vivo, ct i
in vitro. i asta, deoarece proprietile morfologice i biochimice ale neuronilor
catecolaminergici din creier sunt foarte asemntori cu ale neuronilor simpatici din ganglionii
periferici, informaiile obinute pe acetia din urm pot fi utilizate n elucidarea patogeniei
unor boli ale sistemului nervos central, ca maladia Parkinson. Mai recent, un grup de
cercettori de la Universitatea din Lund, n Suedia, au obinut probe c i neuronii
catecolaminergici centrali rspund la NGF printr-o remificare a fibrelor nervoase, cu
numeroase prelungiri.
Se deschide astfel o cale de neimaginat n urm cu doar cteva decenii, aceea a modulrii
unor astfel de circuite cerebrale, cu rol fundamental n numeroase tipuri de comportament. Cu
alte cuvinte creierul va putea fi manipulat n sens pozitiv, pentru corectarea unor deficiene.
De un interes excepional se dovedesc i aplicaiile factroului de cretere epidermial
(SGF epidermal-growth factor), n obinerea pielii de om necesar n tratamentul arsurilor
ntinse. Grefele de piele tradiionale, care se practic de cel puin 3000 de ani, devenite azi
fundamentale n chirurgia plastic i reparatorie, permit doar rezolvarea arsurilor mai puin

31

D. LOUVARD, La biologie cellulaire pivot de la mdecine experimentale, n La Rechereche, 1985,

vol. 16, pp. 1517-1518, n V. RUSU, p. 333.

12

grave. Prin utilizarea EGF, n prezent, n mai multe laboratoare din lume cultura epidermei a
devenit o realitate. n principiu, celulele nsmnate ntr-un mediu de cultur sunt obinute
din fragmente de piele prelevate chirurgical. Epiderma este separat de derm prin actiunea
unei enzime, tripsina. Apoi, celulele sunt suspendate ntr-un mediu de cultur, n care se
adaug treptat ser sanguin provenind de la ftul de viel, ser ce conine din abunden EGF,
stimulant activ al proliferrii celulare epidermice. Celulele pot fi nsmnate pe un suport
plan, care permite stratificarea lor. n 3-4 sptmni se obine, pornind de la o mic biopsie cu
suprafaa de 2 cm2, peste 1 m2 de epiderm. Derma este cultivat separat, realizndu-se apoi o
reconstituire a celor dou esuturi care formeaz pielea. Grefele se prind rapid, cu condiia ca
plgile s nu fie prea infectate.
Din ceilali factori de cretere izolai, cel de cretere a fibroblatilor (FGF fibroblast
growth factor) prezint aplicaii de mare interes, mai ales ca urmare a cercetrilor ntreprinse de
D. Gospodarowicz, de la Institutul de Cancer al Universitii din California. Pornind de la
aciunea FGF asupra endoteliului de pe faa intern a corneei s-au efectuat cercetri de
obinere a corneei in vitro, n vederea transplantului. Grefele de cornee se particip n prezent
n toate spitalele de oftalmologie din lume. Singura mare problem este procurarea corneei ce
se numete n unele ri bnci de ochi. Prin cultivarea unor fragmente foarte mici de cornee,
n prezena factorului de cretere, se obin grefoane n stare perfect, rezolvndu-se astfel
necesitile pentru transplante (keratoplastie) n multiple boli ce provoac opacificarea corneei.
Dar aplicaiile diferiilor factori de cretere nu se opresc aici: realizarea unei protecii
eficiente mpotriva colesterolului i deci a aterosclerozei, stimularea epitelizrii unor plgi ale
pielii, tratarea ulcerelor gastrice, obinerea practic a orcrui esut, prin cultivarea sa n afara
organismului, procedee noi n biotehnologie.
De asemenea, folosirea factorilor de cretere ar putea fi cruciale n tratarea alergiilor,
sclerozelor, artritelor i chiar al Alzheimer-ului32.

C ONCLUZIE
ncheiem acest referat subliniind nc odat importana celor trei mari personaliti pe
care i-am prezentat, dei pe scurt, n aceste cteva pagini, precum i cele mai importante
descoperiri tiinifice ale lor. Dar n mod deosebit dorim s evideniem dorina lor de a pune
n slujba umanitii abilitile i inteligena de care au dispus, precum i, mai ales n cazul lui
Alfred Nobel, bunurile agonisite datorit angajamentului lor. Toate acestea pentru a sprijini i
a motiva noi cercetri tiinifice n folosul omului.
Personalitatea lui Alfred Nobel rmne de neters n istoria omenirii, descoperirile lui au
revoluionat lumea ncepnd cu a doua jumtate a secolului al XIX-lea, beneficiile
descoperirilor sale continu i astzi s fie utile omenirii. Marea s-a intuiie de a crea premiul
Nobel pentru a premia pe cei ce-i calc pe urme n favoarea umanitii, l aduce deseori n
prim plan i, deci, nu puteam s nu facem referin la o asemenea personalitate.
Marile personaliti, laureai ai premiului Nobel, prin descoperirile lor, precum i
disponibilitatea lor de a-i pune propria-i existen n slujba umanitii sunt o dovad c
iniiativa lui Alfred Nobel a fost i este rodnic.
Cei doi laureai ai premului Nobel din 1986, Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen,
confirm i ei nobleea gestului lui Alfred Nobel, dar n acelai timp demonstreaz nc odat

32

P. ODIFREDDI, p. 30.

13

faptul c omul este un mic univers, care de mii de ani este explorat cu mult sau puin succes, i
acelai mic univers al omului mai are attea segmente de descoperit pentru a fi neles n
ntregime.
Angajamentul celor doi laureai cu sacrificiile lor, n ciuda vitregiei timpurilor n care au
trit, nu pot dect s strneasc aprecierile noastre i s ne fie un impuls la implicarea
abilitilor de care dispunem n folosul omenirii.
Evoluia i perseverana cercetrilor asupra factorilor de cretere celular, dup cum am
vzut n paginile de mai sus, au dus la elucidarea multor ntrebri asupra anumitor manifestri
ale organismului, aducnd cu sine o serie ntreag de beneficii n tratarea unor boli grave
exemplificate mai sus.
Cu siguran, cunoaterea acestor descoperiri ncurajeaz novicii cercetrilor tiinifice,
acesta este i scopul referatului de fa: o introducere ntr-un mod de lucru.
Drept ncheiere, reevocm dezvluirea vieii Ritei Levi-Montalcini: Trei pasiuni,
simple dar irezistibile, au dominat viaa mea: cercetarea cunotinei, setea de iubire i o
puternic compasiune n faa suferinelor umanitii.

B IBLIOGRAFIE
- BOIU A. A., Celebriti ale tiinei. Premiul Nobel i laureaii si, Editura Litera,
Bucureti 1982.
- CRAWFORD E., La fondation des Prix Nobel scientifiques 1901-1915, dit. Belin, Paris
1988.
- CRESTO-DINA D., Addio a Rita Levi-Montalcini nostra signora della scienza. Una
grande vita, n La Reppubblica, Anno 19, n. 52 (31 Dicembre 2012), pp. 29-30.
- LEVI-MONTALCINI R., The Nerve Growth Factor: thirty-five yars later, n The EMBO
Journal, 1987, vol. 6, no. 5, pp. 1145-1154.
- LOUVARD D., La biologie cellulaire pivot de la mdecine experimentale, n La Rechereche,
1985, vol. 16, pp. 1517-1518.
- MARX J. L., The 1986 Nobel prize for physiology or medicine, n Science, 1986, vol. 234,
pp. 543-544.
- ODIFREDDI P., Dal laboratorio di camera al Nobel, n La Reppubblica, Anno 19, n. 52
(31 Dicembre 2012), pp. 1 i 30.
- RUSU V., Nobel. Retrospectiv 1901-1995: Laureaii premiului pentru fiziologie i
medicin, Editura Omnia, Iai 1996.
- SHEIN K M. RODRGUEZ DE ROMO A. C., Rita Levi-Montalcini y la perseverancia
en el camino de la ciencia, n Anales Medicos 49, nr. 4 (Octubre-Diciembre 2004),
pp. 208-216.

14