Derivaii izochinolinei

7 8

7 8

N
chinolin

3
2

izochinolin

Medicamentele derivai ai izochinolinei se divid urmtoarele grupe:

derivaii 1-benzilizochinolinei;
derivai ai fenantrenizochinolinei:

derivai ai morfinanului ;

derivai ai aporfinei.
2

6
7

3
2

5
2'
3'

6
2

10

14

C 15

11

12
13

1'

5'

CH2
6'

16

NH

N CH3

7
8

11
9

10

4'

1-benzilizochinolin

morfinan
Derivaii 1-benzilizochinolinei
Papaverini hydrochloridum
Clorhidrat de papaverin

CH3O
CH3O

N
CH2

. HCl
OCH3

OCH3

Clorhidratul de
6,7-dimetoxi-1-(3',4'-dimetoxibenzil)-izochinolin

aporfin

CH3O
CH3O

HO
N

HO

4 HI

CH2

CH2

+ 4 CH3I
OH

OCH3
OH

OCH3

papaverolin

COOH

[O]

OCH3

CH3O
OCH3

CH3O
C

[O]

acid veratric
CH3O

OCH3

CH3O

OCH3

COOH

papaveraldin

acidul izochinolin carboxilic

CH3O
CH3O

COOH

HOOC

COOH

HOOC

acid hemipinic

COOH
acidul piridin - 2,3,4tricarboxilic

Obinerea
CH3O

+ H2C

CH3O

O + HCl

CH2 - Cl

CH3O

CH3O

veratrol

3,4-dimetoxibenzilclorur
CH3O

CH2 - CN H2 / Raney-Ni

CH3O

CH2 - CH2 - NH2

CH3O

CH3O

3,4-dimetoxibenzilcianur

homoveratrilamin

+
H2SO4

CH2 - COOH

CH3O
CH3O

Acidul

3,4-dimetoxifenilacetic

CH3O
HN

CH3O

POCl3
O

OCH3
OCH3

CH3O

CH3O
CH3O

KCN

CH3O

N
CH2

CH2

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

3,4-dihidropapaverin

papaverina
3

Identificarea:
Conform prevederilor DN identificarea i determinarea cantitativ, n general, se efectueaz
prin metode fizico-chimice: spectrofotometria UV i IR, cromatografia pe strat subire i
cromatografia lichid de nalt performan.
Reaciile de precipitare
Papaverin cu acidul picric - precipitat cu p.t. 220oC; precipit cu reactivul Dragendorff,
Mayer.
Cu ap de brom se formeaz un precipitat galben,
bromur, bromhidrarul de papaverin 20204NBrHBr;
Cu soluie alcoolic de iod cristale ro-ntunecat de hidroiodur diiod papaverina
20194NI2HI;
Reaciile de culoare:
CH3O

CH3O
CH3O

CH3O

HC - OH

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

papaverinol

papaveraldina
CH3O

CH3O
+

CH3O

CH2

Cl

CH3O

H2SO4 conc.

CH2

O 3S

OCH3

Produsele de
oxidare de culoare
violet
OCH3

OCH3

OCH3

Cu reactivul Marquis:
HN

OCH3

OCH3

CH2

CH3O
CH3O

NH

CH2

CH2

SO4

OCH3

CH3O
OCH3

OCH3

Sulfatul de metilenbispapaverin

Proba carolinic:
CH3 O

CH3 O
CH3 O

N
CH2

H2 SO4

CH3 O

(CH3 CO)2O

CH3
C

CH2

conc. ; t 0

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

CH3O
CH3O

NH
CH

CH3O

CH3

CH

CH3
C

OH

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

CH3O
+

CH3O

CH3
HSO4OCH3
OCH3

Dozarea:
Titrarea n mediu neapos n amestec de acid formic i anhidrid acetic (indicator cristal
violet)
Metoda argentometric;
Neutralizarea n mediu de alcool etilic (indicator fenolftalein);
Metoda fotometric;
Metoda fotometric de extracie, bazat pe msurarea absorbanei a compusului complex
cu izotiocianatul de amoniu i fier (III); cu colorantul portocaliu G;
CLIP.

Metabolismul.

HO
N

HO

CH2

OH
OH

La stidierea corelaiei dintre structur i aciunea farmacologic s-a stabilit :

Pentru meninerea aciunii spasmolitice sunt necesare gruprile OCH3 n
molecul.Inlocuirea celor patru grupe metoxil OCH3 cu grupa etoxil OC2H5 aduce
un plus de activitate i n acelai timp determin scderea toxicitii (drotaverin);
Introducerea grupei hidroxil la grupa metilenic (papaverinolul) sau nlocuirea grupei
metilenice cu o grup carbonilic (papaveraldina), conduce la compui cu toxicitate
mrita:
CH3O

CH3O

CH3O

CH3O

HC - OH

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

papaverinolul

papaveraldina

Prin nlocuirea radicalului benzil cu un radical fenil disubstituit cu grupe metoxil

(chinoparina) sau trisubstituit cu grupe etoxil (octaverina), rezult compui mult mai
activi i cu toxicitate mic:
CH3O
CH3O

CH3O

H2C

CH3O

OCH3

Chinoparin

OC2H5

CH2

OC2H5

Neupaverin

Octaverin

OCH3

H5C2O

Prin schimbarea poziiei radicalului aromatic din poziia 1 n alte poziii activitatea
nu se schimb.
Nucleul izochinolinic nu este necesar pentru aciunea spasmolitic.
Prin deschiderea ciclului izochinolinic rezult bis (dimetoxifenil)-amin, care mai
pstreaz slabe proprieti spasmolitice.
CH3O

NH

CH3O

bis-(dimetoxifeniletil)-min

OCH3
OCH3

Drotaverini hydrochloridum (Nospanum)

Clorhidrat de drotaverin (Nospan)
H5C2O
+

H5C2O

H
H

Cl -

CH

OC2H5
OC2H5

Clorhidratul de
1-(3',4'-dietoxibenziliden)-6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinon
Obinerea:
C
H5C2O
NH

H5C2O

O
H

H5C2O
NH

H5C2O

+
OC2H5

CH

OC2H5

6,7-dietoxi-1,2,3,43,4-dietoxibenzaldehid
tetrahidroizochinolin

OC2H5
OC2H5

drotaverina
Derivai ai fenantrenizochinolinei
2
3

11

4
12
13
5

16

15

8
7

14

10

NH

morfinan

fenantren

izochinolina

Derivaii morfinanului
Morphini hydrochloridum
Clorhidrat de morfin
2
3

HO

1
11

12
13

HO

14

* 9 +

15

10

16

3 H2O

N - CH3
H

. Cl - .

Clorhidratul 7,8-didehidro- 4, 5, - epoxi-17 metil-morfinan-3,6 diol,trihidrat

O
OH
HOOC

COOH

acid meconic
HO

OH

A
12

O D
5

HO

10

13

H3C

11

14

13

15
10

16

11

12
4

N - CH3

16

9 17

15

14 8

OH

HO

11

10

12
13

16

15

8
7

14

HO

HO

N - CH3

O
H

H
N - CH3

8 HO
H

Identificarea:
Dup spectrile UV i IR.
Metoda spectrofotometric.
Condiiile de determinare
fenantrenizochinolinei:
Preparatul

prin

metoda

spectrofotometric

Solventul

derivailor
A1%1cm

Lungimea de
und,nm
272
270
272

530,6
512,3
531,75

Clorhidrat de apomorfin

Ap
Ap
0,01 mol/l HCl

Codein

Alcool etilic
0,01mol/l HCl
Soluie tampon cu
pH 2,0-4,0

284
285

50,11
55,62

285

53,04

Fosfat de codein

Alcool etilic
Ap

284
285

40,56
37,01

Clorhidrat de morfin

0,1mol/l HCl
Ap

285
285

39,7
39,9

Clorhidrat de
trimeperidin (promedol)

Ap

255

6,30

[] = de la -1100 pn la -1150 (0,5 g preparat n 25 ml de ap);

Proprietile acido-bazice.
Clorhidrat de morfin interacioneaz cu reactivii de precipitare a alcaloizilor

Proprietile oxido-reductoare
HO

HO

HO
O

O
N - CH3

N - CH3

N - CH3

HO

HO

HO

H-C-H

OH

OH

O
H
H
Dehidrodimorfin 4 (90%)
N-oxid4 de morfin(10%)
2
2
+
A
O
A
O
+
Cu reactivul Marquis
apare
o coloraie rou-violet:
3

2 H2O

H-C-H
OH

H H

OH

OH

C
O

O
CH2

[O]

H2

C
O

O
CH2

Cu reactivul Erdman (H2SO4 (conc.) i HNO3(conc.)) coloraie roie:

[O] ; H
O

NO2

HO

HO

HNO3

HO

O
N CH3

N CH3

N - CH3
HO

morfin

apomorfin

4 morfin + 4 3[Fe(CN)6] 2 pseudo morfin + 3 4[Fe(CN)6] + H4[Fe(CN)6]

3 4[Fe(CN)6] + 4 FeCl3 Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 KCl
Oxidarea morfinei cu soluie de iod (reacia Pelagri):
HO

HO
H
O
N - CH3

I2

HO

NaHCO3

N CH3

HO

-O

N CH3

N CH3

Reacia morfinei cu HNO3(conc.)

- coloraie ro-portocaliuO(se obine un chelat
O
HO
HNO3
O

HO

10

N - CH3
HO

N
intramoleculat de culoare ro-portocaliu):

HO

N - CH3

N - CH3
HO

 Oxidarea gruprii alcoolice secundare pn la ceton cu formarea ulterioar a

oximelor, hidrazonelor, semicarbazonelor :

HO

HO

O
N - CH3

N - CH3
O

HO

Dozarea:
Titrarea cu acid percloric n mediu de acid acetic glacial n prezena acetatului de
mercur (II);
Spectrofotometric n UV ;
Titrarea cu soluie de hidroxid de sodiu n mediu apos.

Metabolismul:
HO

HO

demetilare
O

NH

N - CH3
HO

HO

morfina

nor-morfina
HO

COOH
O
HO

O
COOH
OO

OH
OH

HO

O
N - CH3
HO

11

OH
OH

N - CH3

morfina -6- glucoronid

morfina -3-glucoronid

thylmorphinum (Codeinum)
tilmorfin
CH O

(Codein)

H2O

N - CH3
HO
7,8-didehidro - 4,5- epoxi-3-metoxi -17- metilmorfinan-6-ol hidrat

Obinerea:
HO

HO
CH3I

HO

HO

CH3

CH3

CH3

CH3
CH3

N - CH3

N - CH3

. I-

CH3

CH3
CH3

+
SO2OCH3

.
SO3

Dimetilalanilin - metil -n-toluensulfonat

+

CH3

CH3
CH3

HO

CH3

CH3O
SO3

O
N - CH3

N - CH3
HO

HO
morfina

codeina

12

Identificarea:
Fosfat-ion cu soluie de nitrat de argint precipitat de culoare galben ;
Cu molibdat de amoniu
H3PO4 + 12 (NH4)2MoO4 + 21 HNO3 (NH4)3PO412 MoO3 + 21 NH4NO3 + 12 H2O

NH2

H 2N

NH

HN

albastru de benzidin

Codeini phosphas
Fosfat de codein

CH3O

. H3PO4 .

1,5 H2O

N - CH3
HO

Relaia ntre structur i aciunea farmacologic

H3C - C - O

C2H5O

O
O

N - CH3

N - CH3

H3C - C - O

HO

etilmorfina

heroina

HO

. HCl . 2 H2O

OH

N - CH2 - CH = CH2
O

naloxon
R1

R1

9
10

OH

9
8
7

1
11

N-R
4

Me
Me

11

OH

10
1
2

A
4
3

N-R
Me
(H)

13

B
E

N
CH3

benzomorfan

O
O - C - C2H5

H3C

5
6

. HCl

CH3

N1

Regula morfinei:
CH3
Prezena n molecula a azotului teriar;
Prezena radicalului fenilic legat cu restul moleculei prin sp3-atom de carbon;
Inelul fenilic este legat de atomul de azot prin trei atomi de carbon.

Analogii de sintez ai morfinei sunt derivai:

OH

NH2

N
H

OH

N
H

4-oxipiperidinei

4-aminopiperidinei

OH

ciclohexanolului

fenilciclohexilpropanol -1
Clasificarea opioizilor dup activitate.
Agoniti
Alcaloizi fenantrenici
Morfina
Codeina
Opioizi de semisintez
-diacetilmorfin (heroin)
-

Agoniti-antagoniti
Opioizi de semisintez
-buprenorfin
-nalbutin
Opioizi de sintez
-derivaii benzomorfanului
Pentazocina

Opioizi de sintez
-derivaii fenilpiperidinei
Trimeperedin (promedol)

14

Antagoniti
Naloxon
Naltrexon

Fentanil
Agonist parial
Tramadol

Trimepridini hidrochloridum
Clorhidrat de trimepridin
O

Promedol

O - C - C2H5

. HCl

H3C
N

CH3

CH3

Clorhidratul
1,2,5-trimetil-4-propioniloxi -4-fenilpiperidina
Obinerea:
O
O
C6H5 - Li
H3C
H3C
H2N - CH3
CH2

CH2

CH3

N
CH3

metilvinilalilceton

1,2,5-trimetilpiperidin -4-on
O

OLi
H3C
N

O
C2H5 - C

Cl

O - C - C2H5
H3C
N

CH3

CH3

CH3

CH3
1,2,5-trimetil -4-fenilpiperidin-4-ol

trimeperidin-baz

Identificarea:
Reaciile cu reactivii comuni de precipitare a alcaloizilor: soluie de acid picric, reactiv
Mayer.
Reaciile de culoare:
cu reactivul Frode culoare roz-roie la nclzire;
cu reactivul Marquis un inel ro-cafeniu:

15

O - C - C2H5

HC

H3C
[O]

CH3

CH3
OH

H3C

CH3

2 C2H5 - COOH

N de cobaltinitrit de sodiu 1% n H2SO

N 4 concentrat se obine o coloraie
uHsoluie
CH3
HC
CH
3C
3

viinie;
cu soluie de vanadat de amoniu n H2SO4 concentrat se obine o coloraie
verde;
Reacia de obinere a hidroxamailor;
Reacia la clor-ion.
Impuritile se determin prin CSS (nu mai mult de 0,5%).
Dozarea:
Titrarea n mediu anhidru : amestec de acid acetic glacial i acetat de mercur (II)
(indicator cristal violet);
Metoda argentometric indirect;
Metoda iodometric indirect, bazat pe obinerea poliiodurilor;
Metoda de neutralizare;
Metoda spectrofotometric ( = 255 nm, solvent - ap);
Metoda fotometric de extracie cu reactivul metiloranj.

Tramadolum
Tramadol
Tramal
OH

. HCl

H
CH3O

CH2 - N

CH3
CH3

Clorhidrat de
( )-trans-2[(dimetilamino)metil]- 1(3 1 -metoxifenil) ciclohexanol
O

Obinerea.

O
O

+ HC

HN - (CH3)2 .16
HCl

CH3COOH

CH2 - N

CH3
CH3

. HCl

MgBr

ciclohexanon

Sarea Mannich
; NH4Cl

O
NaOH

OCH3

CH3

CH2 - N

3-metoxi-1-fenilmagnii bromur

CH3
O

tetrahidrofuran
OH

H
CH3O

CH2 - N

CH3

HCl

OH
H
CH3O

CH2 - N

CH3

trans-tramadol

CH3
CH3

is--tramadol

clorhidrat de -tramadol ()

transforma

Identificarea:
Dup spectrile UV i IR;
Reaciile cu reactivii de precipitare a alcaloizilor;
La dizolvare n H2SO4 conc. culoraie roie;
Impuriti. Impuritile se determin cu ajutorul CLIP.
Dozarea:
Titrarea cu acid percloric n mediu de acid formic i anhidrida acetic (indicator cristal
violet).

Antagonitii opioizi
HO

ximorfon
OH
N - CH3

17

Nalxnum
Nalxn

HO

. HCl . 2 H2O

OH

N - CH2 - CH = CH2
O (-)Nalil-14-hidroxinordihidromorfinon6on
Clorhidratul
Obinerea:

HO

HO
1). CH2 = CH - CH2 - Br
O

OH
N -H

2). HCl

OH

. HCl . 2 H2O
N - CH2 - CH = CH2

alilbromur

14-hidroxihidromorfinan

naloxon

Identificarea:

Spectrofotometria n UV i IR;
Reaciile cu reactivii generale de precipitare a alcaloizilor;
Reaciile pentru hidroxilul fenolic;
Reaciile la clor-ion.

Dozarea:
Metoda alcalimetric.

Loperamidum
Cl

Loperamid

OH

Imodium

O
N

CH3

C-N

CH3

. HCl

CH2 - CH2 - C

Clorhidratul de 4(4 1 -clorfenil)-4-hidroxi -N,N-- , difenil -1-piperidin -butiramid

18

Obinerea:

Cl

CH3
N CH3

Cl

OH

O
+

OH
O

. Br N

C-N

CH3
CH3

CH2 - CH2 - C

H
4-(4-clorfenil)4-hidroxipiperidin

Bromur N,N-dimetil
(3,3-difeniltetrahidro2-furilidenamoniu)

Loperamid-baza

Identificarea:
Dup spectrile n UV i IR;
Reaciile cu reactivii generale de precipitare a alcaloizilor;
Dup clor-ion n filtrat dup precipitarea bazei (loperamid) cu hidroxid de amoniu i
acidularea cu acid azotic.
Dozarea:
Titrarea n mediuneapos (indicator 1-naftolbenzein) n mediu apos ori alcooloapos prin
metoda de neutralizare cu stabilirea punctului de echivalen poteniometric.

Derivaii aporfinei
Glaucini hydrocloridum
Clorhidrat de glaucin
CH3O
CH3O

.
CH3O
CH3O

Cl

N CH3
H

Clorhidratul de 4,5,7,8-tetrametoxiaporfin
Obinerea. Alcaloidul glaucin se extrage din Mac galben (Glaucium flavum) familia
Papaveraceae.
Identificarea:
Spectrul n UV a soluiei de glaucin cu = 300 nm;
Reacia cu reactivul Marquis coloraie verde ce vireaz n albastru-verzui violetviiniu;

19

 Reaciii generale de precipitare a alcaloizilor (cu reactivul Dragendorff, Mayer);

Obinerea glaucinei sub form de baz i determinarea p.t. (115-1190);
Determinarea clor-ionului.
Dozarea:
Titrarea n mediu neapos n amestec de acid acetic glacial i acetat de mercur (II)
(indicator cristal violet). Se poate de titrat fr adugarea acetatului de mercur (II), dar
n aa caz ca solvent servete amestec de acid formic i anhidrid acetic (1 : 10);
Metoda complexonometric indirect, bazat pe precipitarea glaucinei cu soluie de
iodur de cadmiu n iodur de potasiu (reactiv Marme). Excesul de reactiv se titreaz cu
trilon B (indicator albastru crom ntunecat).
Metoda fotometric, bazat pe reacia cu acid fosfomolibdenic i acid azotic i reacia
cu reactivul Marquis.

20