Sunteți pe pagina 1din 24

PATOLOGIA ONCOGENETICA

Definitie boala canceroasa

Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism a unei


populatii celulare cu origine monoclonala care este in expansiune
continua prin crestere autointretinuta.

Celulele maligne nu se mai supun controlului mecanismelor fiziologice de


reglare a proliferarii celulare.

In acest context poate apare cu mare probabilitate o subpopulatie capabila


de a migra si de a se adapta la alte micromedii straine generand
tumori secundare (metastaze).

Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase

cresterea activitatii de proliferare a unuia sau mai multor tipuri celulare;

reducerea potentialului de diferetiere al anumitor celule;

impiedicarea apoptozei (moartea celulara programata);

dotarea cu potential invaziv si de colonizare a unor teritorii rezervate altor


celule;

anularea cerintelor pentru factorii de crestere si a raspunsului la factorii


inhibitori ai diviziunii produsi de celule.

Caracteristicile celulei canceroase

cresterea necontrolata;

proprietatea de imortalitate (celulele maligne se multiplica nedefinit in


culturile celulare iar celulele normale pierd capacitatea de diviziune si dupa
aproximativ 50 de generatii mor);

reactivitatea redusa la mecanismele de feedback (ce controleaza cresterea


normala in vivo si in culturi);

cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal celulele ce se divid cresc


in strat monocelular);

pierderea proprietatii de inhibitie de contact(invazie de vecinatate);

respiratia anaeroba.

Evolutia multistadiala a cancerelor

Initierea tumorigenezei incepe cu actiunea agentului carcinogen asupra


materialului genetic, care produce o leziune ce poate fi reparata sau nu;

Imortalizarea celulelor tumorale. Fiecare celula din organism are un


numar limitat de replicari(limita Hayflick) datorita scurtarii capetelor
cromozomiale(telomere) la fiecare replicare. In 90% din cancere telomeraza
este activata si ea reface telomerele;

Modificari epigenetice;

Angiogeneza;

Rezistenta la mecanismele de moarte celulara programata de obicei


prin mutatii ale genei p53.

CANCERUL BOALA GENETICA?

Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial datorita faptului ca


acesta se situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si morbiditate;

Datele obtinute din cercetari efectuate asupra etiologiei cancerului sugereaza


ca in 50-90% din totalul cancerelor umane sunt implicati factorii de mediu
si din acestia 90% ii reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat factorilor
fizici si biologici;

Modificarile produse de acesti factori la nivel genomic si transmiterea


ereditara sustin ipoteza naturii genetice a cancerului

La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a cancerului;

Ea considera ca numeroase modificari genetice acumulate la nivelul unor


gene critice existente in genomul tuturor celulelor normale conduc la
alterarea sistemelor de control si reglare ale diviziunii celulare;

Consecinta este proliferarea necontrolalata a unor celule comparativ cu


celulele normale din care provin;

Aceasta alterare este transmisibila ereditar.

Conditii genetice precursoare ale cancerului

Sunt reprezentate de:

anomalii cromozomiale sau genetice,

afeciuni transmise ereditar cu risc de cancerizare,

diverse distrofii i afeciuni benigne(adenoame, polipi)

Transmiterea de oncogene care pot determina apariia unor stri clinice i


biologice precursoare sau a unor cancere: transmiterea direct a genei BRCA
2 la brbai produce ginecomastie unilateral cu ectazie canalicular urmat
de malignizare.

Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul Klinefelter( sindrom XXY),


sindromul de deleie al cromozomului 13. Trisomia 21 se asociaz cu un
risc mai mare de apariie a leucemiei acute i a tumorilor solide( 10-20 x) .
Sindromul de deleie a cromozomului 13 se asociaz cu risc mare de
retinoblastom bilateral.

Sindroamele polipozice colice ereditare(Turcot, Gardner) se asociaz


cu un risc foarte mare de malignizare.

Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar avnd ca


markeri fenotipici: pete hiperpigmenate punctiforme n regiunea perioral,
mucoasa bucal, extremiti)

Xeroderma pigmentosum ( afeciune ereditar rar cu transmitere


recesiv caracterizat prin defect de reparare a ADN-ului) determin cancere
cutanate multiple n copilrie la persoanele expuse la radiaia UV. Iniial la
natere bicue, mici umflturi, eritematoase, apoi hiper sau
hipopigmentate. La 3-4 ani apar tumori benigne cutanate care se transform
n epitelioame, melanoame, cancere ale pleoapei, corneei asociat cu retard
psihic, epilepsie.

Anemia Fanconi( transmitere ereditar, avnd ca markeri fenotipici:


anemie, microcefalie, nlime mic, rinichi n potcoav, pigmentare cutanat,
anomalii oculare) predispune la leucemii acute mieloide, cancere
epidermoide ale jonciunilor cutaneo-mucoase, cancer de ficat.

Sindrom de ataxie teleangectazie(transmitere ereditar, const n:


ataxie cerebeloas progresiv, teleangectazii oculare i cutanate, deficit
imunitar) predispune la apariia de limfoame.

Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant autosomal)


neurofibroame, pete pigmentare cafenii, molluscum- evolueaz frecvent spre
sarcoame i predispun la apariia de glioame cerebrale.

Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al p53) se


asociaz cu un risc crescut de cancere mamar, de colon, cerebral, sarcoame,
leucemie. Boala Cowden poate determina pe lng hamartoame cutanate,
cancer mamar( 30-50%), tiroidian.

Boal inflamatorie intestinal(rectocolita ulcerohemoragic), boala Crohn


prezint risc crescut pentru neoplasmul de colon.

Gastrita cronic atrofic are risc de malignizare

Genele implicate in carcinogeneza

Sunt de numarul sutelor;

Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot contine gene specifice


care produc cancer au rezultat din studiile mecanismelor moleculare virale
care produc tumori la animale;

La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii transformante a virusului care


produce sarcomul aviar (VSR) de catre Peyton Rous a dus la edificarea
conceptului de oncogena si intelegerea mecanismului procesului malign;

Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut transformante) poarta in genomul


lor impreuna cu genele proprii si o gena care poate transforma celulele
normale ale gazdei in celule canceroase. Ea a fost numita oncogena virala
(v-onc).

Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt:


- oncogenele
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale)

1.Oncogenele

Sunt variante mutante ale unor gene normale implicate in crestere si


diferentiere-protooncogenele.

Aceste prototoncogene se activeaza prin mutatii dominante cu castig de


functie care modifica comportamentul de multiplicare al celulei.

Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc) si oncogene celulare(c-onc).

1a. Oncogenele virale

Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral capabile in anumite conditii


sa induca transformarea tumorala

Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii virusurilor tumorale


specifice

Virusurile tumorale sunt de doua tipuri:

Cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile)

Cu genom ARN (retrovirusuri).

Virusuri ADN tumorale

Virusuri sADN(genom de 8kb):

-vs. papilloma-epidermodisplazie veruciforma si asociat cancer de col


uterin(tulpinile high risk 16,18, 31, 45)

Virusuri complexe(genom de 100-200kb):

EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom Burkitt, limfom Hodgkin

Virusul HV40-mezotelioame

HV tip 8-sarcom Kaposi

HBV virus este vs. ADN dar are comportament asemanator cu vs.
ARN in ceea ce priveste modul de replicare. ADN este transcris in ARN atat
pentru fabricarea proteinelor virale cat si pentru replicare genomica. ARN-ul
genomic este transcris apoi in ADN genomic: reverstranscriptie.

Hepatita VHB este o problema de sanatate majora datorita corelatiei stranse


intre prezenta de HBsAg la purtatorii cronici si a HCC. In Taiwan studii au
aratat ca purtatorii de AgHBs au un risc de a dezvolta HCC de 217 ori mai
mare decat nepurtatorii.

51% din decesele la puratorii de antigen sunt produse de ciroza hepatica si


HCC comparativ cu decesul prin aceeasi cauza la populatia generala care
este de 2%.

Retrovirusuri

RSV-tumori aviare

HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;

HTLV-2-leucemia cu celule paroase;

HTLV-3, actual HIV-SIDA;

VHC cancer hepatic

Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus

Etape:

1. Legarea la un receptor de suprafata specific;

2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune directa cu membrana


plasmatica;

3. Catena sens de ARN este copiata de catre revers transcriptaza in catena


antisens de ADN. Aici polimeraza actioneaza ca o ADN polimeraza ARNdependenta.

Deoarece revers transcriptaza este o ADN polimeraza, ea are nevoie de un


primer.

Acesta este un ARNt care este incorporat in particula virala de la celula gazda
anterioara;

4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za virala. Reverstranscriptaza actioneaza ca o ADN-polimeraza ADN dependenta si copiaza
noul ADN intr-o molecula dublu catenara. Aceasta forma de ADN a
retrovirusului este cunoscuta sub denumirea de provirus;

5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in ADN-ul celulei gazda,


folosind o integraza. Acest ADN va fi copiat de fiecare data cand ADN-ul
celular este copiat, iar provirusul se comporta ca o gena celulara normala;

6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN integrat de catre ARN
polimeraza II a celulei gazda, care copiaza in mod obisnuit o gena in ARNm.
ARN genomic este apoi prelucrat la extremitati.

Structura unui retrovirus

Genomul unui retrovirus contine 3 gene : -gag (codifica miezul viral ;-pol
(codifica revers transcriptaza virala);-env (codifica proteinele capsulei virale
si oncogena virala: v-onc).

La fiecare extremitate sunt situate secventele repetitive(TR);

TR nu codifica proteine;

La capatul 5 se gaseste regiunea U5 iar langa capatul 3 regiunea U3.

PBS este primer binding site;

tRNA se ataseaza in acest punct atunci cand revers transcriptaza initiaza


copierea ARN.

LTR contin promotori sau stimulatori ai transcriptiei.

Structura RSV

gag, codifica proteina capsidei

pol, codifica revers transcriptaza

env, codifica proteina de invelis(anvelopa)

v-src, codifica o tirozinkinaza, o enzima ce ataseaza grupari fosfat la


reziduurile Tir ale diferitelor proteine din celulele gazda si pot deveni
oncogenice.

1b. Protooncogenele

Sunt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii,


proliferarii si diferentierii celulare normale prin produsii pe care ii
codifica;

Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine localizate in diferite


compartimente celulare si care se exprima in diferite stadii ale ciclului
celular;

Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu au;

Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce evidentiaza rolul lor


important in viata celulei;

Au ereditate mendeliana;

Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom;

Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt intotdeauna inconjurate de


secvente LTR;

1c. Oncogenele celulare

Oncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare


protooncogenele;

Accidental, in urma unor modificari care le afecteaza structural sau


functional, ele se pot transforma in oncogene, determinand o proliferare
celulara intensa si transformarea maligna a celulei purtatoare;

Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina.

Oncogenele celulare-clasificare
Dupa functia indeplinita si localizarea celulara oncogenele celulare se clasifica in 5
clase:
1. Factori de crestere: sis(v-sis este o oncogena a virusului sarcomului simian),
care are o structura asemanatoare cu factorul de crestere trombocitara tip
(PDGFB);
2.Receptori ai factorilor de crestere tirozinkinazici- proteinkinaze cu sau fara
functie de receptor: erb B1, Kit;
3. Proteine G membranare: H-ras, K-ras, N-ras;
4. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ;
5. Factori de transcriere: c-erb.

Clase de oncoproteine
1. Factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele
contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor
membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea;
2. Proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate
kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele
acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici,
fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale
intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata.
Exemple :

erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul de


crestere epidermal (EGFR)

Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)

3. Proteine G membranare

Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica proteine


mici cu greutate moleculara de 21 K-daltoni cu proprietatea de a lega si
hidroliza GTP;

4. Serin/treonin kinaze citoplasmatice

Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale;

Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;

5. Factori de transcriere

Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt alcatuiti din 2


domenii funtionale ce produc legarea la ADN si activarea trascriptiei.
Exemplu : c-erb A codifica proteina Erb A care este receptor al hormonilor
tiroidieni.

Familia de gene MYC(C-MYC, N-MYC si L-MYC) implicate in controlul factorilor


de transcriptie sufera mutatii in neoplaziile hematologice.

2.Gene supresoare ale cresterii tumorale (antioncogene)

Sunt gene care prin produsii lor inhiba proliferarea celulara;

Mutatiile cu pierderea functiei duc la cresterea si proliferarea celulara


necontrolata si apoptoza ineficienta;

Genele au un caracter recesiv;

Inactivarea ambelor alele ale unei GST schimba comportamentul celulei


devenind mutant(LOH-loss of heterozigosity).

3. Gene de stabilitate (antimutationale)

Sunt gene responsabile de integritatea genomului si de fidelitatea


transferului de informatie;

Corecteaza leziunile ADN spontane sau induse de agenti fizici,


chimici sau biologici;

Pierderea functiei ambelor alele (comportament recesiv) are ca rezultat


esecul repararii leziunilor ADN;

Aceasta duce la aparitia unui numar mare (de ordinul miilor) de leziuni de
ADN stabile, transmisibile la descendenti.

Trasaturile generale ale cancerului

Caracterul clonal al cancerului

Cancerul boala genetica exemplificata prin:


1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar

2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului


Caracterul clonal al cancerului-Dovezi
A. Inactivarea unui cromozom X la femei in cadrul procesului de
lionizare

Au fost investigate diferite femei care au dezvoltat diferite tumori si care erau
heterozigote pentru polimorfismul G6PDH;

Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral exprima doar una dintre cele
doua alele G6PDH;

Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr-o singura celula si nu


din doua.

B.

Anomalii citogenetice caracteristice


-Cromozomul Philadelphia apare in celulele maligne ale majoritatii
pacientilor cu leucemie mieloida cronica (LMC).

Faptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne ale unui


individ cu LMC sustine notiunea de clonalitate a tumorii.

Cromozomul Philadelphia

Cancerul boala genetica Dovezi


A. Sindroame neoplazice transmise ereditar

Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice ale caror fenotipuri includ
diferite forme de cancer;

Majoritatea sunt autozomal dominante;

Cancerele conditionate monogenic sunt relativ rare si se deosebesc de


corespondentele lor determinate multifactorial (cancerele comune) prin
urmatoarele caracteristici :

Segrega in familii conform modelului ereditatii monogenice;

In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai adesea incompleta a genei


patologice, aceasta trasatura poate trece neobservata;

De aceea afirmarea determinismului monogenic este posibila numai in urma


investigarii unor familii numeroase sau prin cumularea datelor obtinute prin
investigarea mai multor familii;

Varsta la care debuteaza boala este redusa (cancere pediatrice),


comparativ cu cele comune;

Tumorile primare sunt multiple si multifocale, in timp ce neoplasmele


comune sunt frecvent monocentrice.

Cancere ereditare familiale

Sindromul Li Fraumeni

Retinoblastomul

Polipoza adenomatoasa familiala

Cancerul de san si ovar ereditar.

B. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului


Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin :

Transmitere autozomal recesiva;

Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate genetica;

Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.

Exemple de sindroame cu instabilitate cromozomiala:

Anemia Fanconi
Ataxia Telangiectazia
Sindromul Bloom
Xeroderma pigmentosum

Aspecte citogenetice in AF: A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E:


quadriradials; F: complex figures; G: dicentric. Giemsa staining.

Ataxia telangiectazia

Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta 1/40.000 1/100.000 si


in care frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%.

Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 ori fata de normal(limfom,


leucemie) si afectiuni ale sistemului imunitar.

Gena ATM(11q) este clasificata prima in topul genelor implicate in


etiologia cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q
implicata in cancerul mamar.

Roluri

Furnizeaza informatii necesare producerii unei proteine care este localizata in


nucleu si care controleaza ritmul cresterii si diviziunii celulare

Rol in dezvoltarea normala a sistemului nervos si imun

Recunoaste lanturile de ADN rupte sau avariate si le repara prin


activarea unor enzime

Aspecte citogenetice in ATM: rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations


of
receptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or 14q32.
Sindromul Bloom

Caracterizat de statura redusa, anomalii cutanate produse prin actiunea


radiatiilor si cancere cutanate.

Boala apare cu frecventa de 1/50.000 evrei Ashkenazi

Este produsa prin deficienta genei BLM de a sintetiza proteine din


familia RecQ helicazelor, care au rolul de a despiraliza structura de
dublu helix a ADN-ului in vederea replicarii si repararii structurii ADN.

Mecanismele moleculare ale oncogenezei :

Activarea unei protooncogene;

Inactivarea GST;

Alterarea genelor de stabilitate.

I.Activarea unei protooncogene :


I.
II.
III.

Insertia virala;
Amplificarea genica;
Mutatia punctiforma;

IV.
V.

Translocatia cromozomiala;
Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa.

1. Insertia virala

Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub forma de


provirus in genomul celulei gazda.

In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri :

a. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul lor oncogene pe


care le-au achizitionat din genomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in
genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul
reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt apoi
traduse in oncoproteine ce vor interfera programele vitale ale celulei gazda.
b.Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in cateva zile celulele
in cultura si induc formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8
saptamini.

Replicarea este defectiva, necesita un virus helper

Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol, env care asigura
infectivitatea si capacitatea replicativa.

Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele trei gene
clasice si o gena aditionala v-onc.

c. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de oncogene care intervin in


cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie;

Aceste oncogene nu au corespondenti celulari;

Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o


activeaza , nu produce el insusi oncoproteine

2.Amplificarea genica
Este procesul prin care o protooncogena normala structural este
amplificata intr-un numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel incat
se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina;
Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de gene myc, erb B, ras;
In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din cazuri iar in cancerul de
san sunt amplificate erb B si c-myc in 20% din cazuri
3. Mutatia punctiforma este reprezentata de

substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza azotata sau

deletia unei baze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor
proteine anormale sau trunchiate;

Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile structurale si duc la


modificari calitative ale produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile
reglatoare si duc la modificari cantitative ale proteinelor;

Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena:

familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent in

cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;

Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.

p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce tranzitie perioada GS

- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:

-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman

-cancerul hepatic - mutatia G-249-T

4.Translocatii cromozomiale (rearanjari)

Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari structurale de tipul


translocatiilor ducand la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.

Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic este


cromozomul Philadelphia (Ph1) un cromozom mic, acrocentric observat
la 90% din pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca ,
balansata intre segmentele bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si
cromozomul 22(t 9 ;22).

Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intr-un intron al


protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului q si care este translocat de pe
cromozomul 9 pe cromozomul 22.

Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe


cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce
la sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica
crescuta.

5.Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa

Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in copilarie si se intalneste relativ


frecvent in regiunile cu malarie din Africa Centrala si Noua Guinee.

Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein Barr dar


evenimentul central il constituie activarea unei protooncogene. S-a
descoperit o translocatie caracteristica, reciproca intre cromozomul 8 si
cromozomul 14 (t 8; 14) in 90% din cazuri. In 5% t(2;8) si 5% t(8;22).

Limfomul Burkitt citogenetica

Fiecare din cele trei translocatii apropie protooncogena c-myc de una din
genele pentru imunoglobuline; ca urmare a noilor relatii spatiale c-myc
este activata dobandind proprietati oncogenice;

In limfomul Burkitt nu apar gene himerice dar protooncogena este adusa intrun mediu cromatinian de transcriptie activa.

II. Inactivarea genelor de supresie tumorala

GST codifica semnale antiproliferative si proteine care inhiba mitoza si


cresterea celulara, avand ca rezultat apoptoza.

GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:


- prin proteinele produse inhiba mitoza sau
- prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale;

Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale
sale sunt inactivate secvential sau se pierd.

Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia majoritatii


tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei;

Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie


retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a celulelor
retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme maligne:
forma ereditara si forma sporadica;

Forma ereditara are transmitere autozomal dominanta. Copiii cu


retinoblastom au risc mare sa dezvolte in adolescenta sau la varsta adulta
alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei mutatii in celulele germinale ale unuia
dintre parinti

Gena este localizata pe cromozomul 13q14 si se noteaza cu Rb. Celulele


normale ale copiilor cu Rb ereditar sunt heterozigote pentru markerii ADN (au
o alela normala);

In celulele tumorale starea de heterozigotie este pierduta datorita deletiei


alelei normale.

Gena RB 1 codifica o proteina RB de 110kdaltoni, cu rol in controlul ciclului


celular si al apoptozei.

Proteina RB fosforilata interactioneaza cu un factor de transcriptie, proteina


E2F1 care actioneaza in faza G1ca promotor al transcriptiei.

Mecanisme de pierdere a heterozigozitatii

Non-disjunctia cromozomilor care poarta alelele heterozigote ale genei


supresor a cresterii tumorale. O celula fiica mosteneste un singur cromozom
normal, iar cealalta 3;

Recombinarea mitotica intre cromatida purtand alela normala si cromatida


care poarta alela mutanta, rezultatul fiind 2 cromatide normale si 2 cromatide
cu alela mutanta. Segregarea ulterioara poate genera 3 tipuri de celule
fiice:una homozigota pentru alela mutanta a GST, una heterozigota cu o alela
normala si una mutanta si un tip homozigot pentru alela normala;

Deletii cromozomiale cu pierderea alelei normale.

Mecanisme LOH in retinoblastom

BRCA1si BRCA2-cancer de san

Sunt GST care impreuna sunt raspunzatoare de producerea a 2-3% dintre


cancerele de san si de ovar;

Sunt gene autozomal dominante reprezentate de mutatii germinale

Riscul aparitiei cancerelor la femeile purtatoare este de 85-90% pe parcursul


intregii vieti si de 50% pana la 50 de ani.

Proteinele BRCA au rol in repararea ADN dar si in reglarea transcriptiei

BRCA 1

Locus 17q21

Mutatiile produc 40% din cancerele mamare ereditare si 80% din cancerele
mamare si ovariene ereditare

Mutatiile sunt produse prin:

aparitia prematura a a codonilor STOP la nivelul cadrului de citire


Secventele Alu repetitive

BRCA 2

Locus pe cromozomul 13q12-q13

Inhibarea apoptozei celulare

Mutatiile se asociaza mai frecvent cu aparitia cancerului mamar la barbat

Inactivarea genelor de supresie tumorala-Proteina p53

Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni;

Este localizata pe 17p13

Este un factor de transcriptie cu nivel redus de expresie in conditii normale

Blocheza multiplicarea celulara daca:

-celula are ADN afectat sau

-daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza.

Exemple de GST

gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene
produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal
dominanta.

Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi,


asimptomatici cu risc de a se transforma malign.

gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea


heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din
adenoamele de colon.

Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.

gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5

mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in
formele familiale

gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital


si splina

gena Rb (Retinoblastom) cr. 13

gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia


neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial

gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii

gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de


san ereditar.

gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante
gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea
aparitiei tumorilor.

III. Alterarea genelor de stabilitate (antimutationale)

Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme enzimatice


multiple care corecteaza leziunile ADN aparute spontan sau induse de agenti
fizici sau chimici;

Genele de stabilitate sintetizeaza proteine implicate in mentinerea


integritatii structurale a moleculelor de ADN si conservarea
informatiei genetice;

Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a leziunilor ADN duce


la instabilitate genomica;

Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a cancerului;


Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in
primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si

secundare care previn acumularea unui numar critic de leziuni in genom

Intre genele supresoare de tumori si genele de stabilitate nu exista o


delimitare precisa.

Astfel BRCA 1 si BRCA 2 sunt GST prin activitatea de control a transcriptiei si


gene de stabilitate prin interventia in repararea rupturilor bicatenare ale ADNului

APC este implicata si in controlul stabilitatii genomice

Sfatul genetic in procesele maligne

Indivizii sunt considerati candidati pentru protocoalele de evaluare a factorilor


de risc pentru cancer daca au un istoric personal si/sau familial(pe linie
materna sau paterna) de trasaturi sugestive pentru cancerele ereditare.

Urmatoarele aspecte sunt sugestive pentru cancerele ereditare:

Varsta precoce a debutului ( cancerul de san in premenopauza)

Cancere primare multiple la acelasi individ( cancerul colorectal si


endometrial)

Cancer bilateral in organe pereche, sau cancere multifocale(cancer de san


bilateral sau cancer renal multifocal)

Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude apropiate( mama, fiica si surorile


cu cancer de san)

Cancere aparute in mai multe generatii ale unei familii( transmitere


autozomal dominanta)

Aparitia unor tumori rare( retinoblastom, melanom ocular, cancer duodenal)

Aparitia cancerului in organe neobisnuite( cancer mamar la barbati)

Histologie tumorala neobisnuita( carcinom tiroidian de medulara)

Tumori rare asociate cu defecte congenitale( T. Wilms-nefroblastom derivat


din metanefros si anomalii genitourinare)

Grupuri etnice cunoscute a fi la risc pentru cancere ereditare(ereditatea


ashkenazilor este asociata cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2

Perspective noi in diagnosticul si tratamentul proceselor maligne

Metode de depistare precoce:

Markeri tumorali specifici:

PSA antigen specific prostatic

CA 125 cancer ovarian, uterin

CA 15-3 cancer mamar

CA 19-9 cancer colon, VB

CA 195 cancer pancreatic

Translocatii cromozomiale-crz. Philadelphia

Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estro-progesteronici


in cancerul mamar-predictia raspunsului la tratamentul hormonal

Tratament specific cancer

Tratamentul cu anticorpi monoclonali

Ac monoclonali fata de Ag CD20 in limfoamele non-Hodgkin-Zevalin

Ac mono fata de Ag CD52 de pe suprafata limfocitelor T din LLC-Campath

Ac monocl fata de AG CD33 in LMA-Mylotarg

Ac monocl fata de proteinele ERB B2 amplificata in cancerul de san-Herceptin

AC impotriva EGFR(epidermal) in CCR-Erbitux

AC impotriva VEGF(vascular) in CCR si pulmonar-Avastin

Tratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor oncogenetice

Gleevec-inhiba activitatea proteinei himerice BCR-ABL din LMC dar si


PDGFR(fact crestere plachetar) si KIT in tumorile stromale gastrointestinale

Iressa si Tarceva inhiba specific EGFR in cancerele pulmonare

Terapia genica

Distrugere specifica a celulelor canceroase prin insertia unor virusuri


oncolitice

Insertia unor GST active

Inactivarea oncogenelor prin inhibarea selectiva a transcriptiei acestora