GLOMERULONEFRITELE

Clasificarea bolilor renale

Definiia glomerulonefritelor

Afeciuni ale corpusculului renal (ale glomerulului)

Etiologie multipl, de multe ori necunoscut
Produse prin mecanisme:

imunitare
non-imunitare

biochimice
hemodinamice

Caracterizate

histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferri celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substane,
hialino-scleroz etc

clinic prin: proteinurie asociat cu hematurie, edeme, HTA i IR

Evoluie variabil, frecvent spre IRC

Incidena GN (ANZ DATA)

Afeciuni relativ rare

Australia

Incidena GN - 126 pmp

(0,01%)
Incidena GN n TSFR - 15 pmp (0,001%)

Romnia (prin extrapolare)

Incidena GN ~ 2.250 bolnavi noi/an (0,01%)

Incidena GN n TSFR ~ 900 bolnavi noi/an (0,004%)

Nomenclatur

Glomerulite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, exclusiv ale glomerulului

Glomerulo-nefrite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, ale glomerulului i ale

altor structuri renale

Nefropatii glomerulare boli cu leziuni non-inflamatorii, non-proliferative, ale

glomerulului i ale altor structuri renale

Boal glomerular boli cu leziuni renale, inflamatorii proliferative - sau nu,

predominant sau iniial glomerulare

Nomenclatur - Clasificare

Criteriu etiologic

GN idiopatice agent etiologic necunoscut

GN secundare agent etiologic identificat

Criteriu anatomic

GN primitiv renale: leziuni localizate iniial n rinichi

(suferinele sistemice sunt consecine directe ale leziunii glomerulare)
GN secundar renale: leziunile renale sunt parte/consecin a unei suferine sistemice

Criteriu evolutiv

GN acute zile, sptmni, luni

GN subacute sptmni, luni
GN cronice luni, ani

Corpusculul renal =
Ghem capilar (glomerul) + Capsula Bowman

Corpusculul renal
1

Celule
a) Rezidente

Endoteliale
Mezangiale
Epiteliale:

viscerale (podocite)
parietale

b) Celule migrate

esut de susinere
a) Membrane bazale
b) Matrice extracelular

Ansa capilar glomerular (ME)

Ansa capilar glomerular (ME)

Leziuni elementare
Proliferri celulare =
creterea numrului de celule rezidente
sau
infiltrat inflamator
localizate:
Intracapilar (endocapilar) celule endoteliale sau mezangiale, leucocite
Extracapilar celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman (formare semilune)

Leziuni ale membranei bazale glomerulare:

ngrori, neoformare
Subieri
Clivri longitudinale
Rupturi

Leziuni elementare
3. Depozite:

Tip:

Localizare

Leziuni elementare

Scleroza = apariia de material omogen, non-fibrilar, asemntor chimic i ultrastructural MBG

sau matricei mezangiale
Hialinoza = acumulare de material eozinofil, sticlos
Fibroza = depunere de colagen tip I, II

Necroza flocculus-ului

Clasificare
Are la baz aspectul histo-patologic:
1)
2)
3)
4)

Etio-patogenia GN este n mare parte necunoscut

Tabloul clinic al majoritii GN este puin specific
Ageni etiologici diferii pot produce acelai tip histologic de GN
Acelai agent etiologic poate determina diverse tipuri histologice de GN

Clasificare evolutiv, anatomic, patogenic

A) Glomerulonefrite acute

Glomerulonefrita proliferativ (endocapilar) acut difuz

Glomerulonefrita proliferativ acut focal i segmentar

Glomerulonefrite subacute
(maligne, rapid progresive, cu formare de semilune)

C) Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

1)
2)
3)
4)
5)
6)

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)

Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM)
Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)
Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP)
Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)
Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoide

Clasificare clinic

Cu sindrom NEFRITIC

Glomerulonefrite acute
Glomerulonefrite subacute

Cu sindrom NEFROTIC

Glomerulonefrite cronice primitive/secundare

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)

Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM)
Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)
Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP)

Cu ANOMALII (MINORE)

ALE EXAMENULUI DE URIN

Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)

Patogenia general a GN
Patogenia general a GN
Injurie imunologic
Injurie non-imunologic

Injuria imunologic

Generare Ac nefritigeni
Localizare glomerular a Ac
Sediul Ag Ac n glomerul
Injuria glomerular

1 - Generarea Ac nefritigeni
a) Ag exo-/endogene [fixare pe structuri glomerulare (haptene ?)] Ac
Ag exo-/endogene autoAc:

Analogie structural Ag exogene Ag renale

Expresia aberant HLA Cl II prezentare Ag renale anterior invizibile LT auto-Ac
Activare policlonal a LB auto-Ac

c) Perturbarea toleranei imune prin alte mecanisme (anomalii Fas ale LT n LED)

2 - Depunerea Ac n glomerul
1)

Ac circulani recunosc Ag glomerulare

Ag Goodpasture localizat pe domeniul non-colagenic al lanului 3 al colagenului tip IV
Ag ale celulelor mezangiale (nefropatia IgA ?)

2)

Formare de complexe imune in situ ntre Ac circulani i Ag exogene plantate glomerular

Ag streptococice (endostreptozin, Ag asociat nefritei)
ADN legat de MBG, complexe ADN-histon plantate

3)

Captarea n glomerul a complexelor imune formate n circulaia sistemic

3

 complexe Ag HepC-Ac anti HC (IgG) Ac anti IgG (IgM)

3- Sediul Ag-Ac n glomerul

Factorii care determin localizarea:
Caracteristicile Ag:
dimensiune, sarcin electric, localizare
Caracteristicile Ac:
afinitate, aviditate, cantitate (raport [Ac]/[Ag])
Eficiena mecanismelor de clearance
Factori hemodinamici locali

4 - Rspunsul inflamator glomerular

1) Recrutarea celulelor

Granulocite

exprimarea Fc de ctre leucocite

activarea complementului de Fc al Ig
chemoatractani: LTB4, IL-8, MIP-2
cytokine pro-inflamatorii: Il-1, TNF
exprimarea de molecule de adeziune: ICAM, VCAM, P-selectina

Macrofage

exprimare Fc
chemokine: MCP-1, MIP-1
MIF secretat de LT
interaciune cu moleculele de adeziune: ICAM-1, VCAM-1

Trombocitele

exprimare Fc
PAF
interaciune direct cu endoteliul, colagenul, componeni ai MBG

Rspunsul inflamator glomerular

2) Activarea celulelor migrate - consecine

Granulocitele

fagocitoz frustrat (Ag plantai/auto-Ag)

eliberare de mediatori:

SRO (peroxid de hidrogen + MPO + halogeni)

NO
proteaze

Mononucleare

eliberare de mediatori nocivi (SRO, enzime)

eliberare de factori de cretere (TGF)

Limfocite citotoxice, NK

perforine

Trombocitele

eliberare compui chemotaxici

eliberare ageni vasoconstrictori
formare microtrombi

Rspunsul inflamator glomerular

3) Activarea celulelor rezidente - consecine

Celula endotelial

proliferare
schimbarea fenotipului: exprimarea de molecule de adeziune
eliberare de molecule vasoactive: ET, NO
pierderea calitilor anticoagulante

Celulele mezangiale

proliferare
schimbarea fenotipului

producie crescut de matrice

Tipuri de injurie glomerular

Tipuri de injurie glomerular
Tipuri de injurie glomerular
Patogenia general a GN
Injurie imunologic
Injuria non-imunologic

Factori metabolici

Diabet zaharat

Hiperfiltrare glomerular (FNA ?)

Ali factori:

efect direct al hiperglicemiei asupra celulelor Mz

glicare non-enzimatic a proteinelor
factori de cretere: Insulin like GF-1, AtII
cytokine (TGF-)
hiperlipemie
acumulare de sorbitol deficit mioinozitol

Alte boli metabolice

Acumulare de compui toxici n nefrocite:

Boala Fabry, sialidoz

Factori hemodinamici

HTA sistemic

At II
Ali factori de cretere: EGF, PDGF
Cytokine: TGF-
Chemokine: MCP-1
Activare gene prin ntindere

HT intraglomerular

Depunere de substane

Amiloid:

AA reactant de faz acut

AL fragmente de lanuri uoare ale Ig

Alte filamente:

GN fibrilare-imunotactoide

Factori infecioi
1) Injurie direct a nefrocitelor HIV
2) Injurie prin nefrotoxine verotoxina (E Coli)
3) Injurie mediat imunologic:

Ag plantate (streptococi)
prin complexe imune (Hep B, Hep C)

4) Stimul pentru formarea de amiloid (amiloidoza AA)

Principalele forme de GN

GN cu SINDROM NEFRITIC
5

Sindrom nefritic
Complex de manifestri clinico-biologice, caracterizat prin:

Edeme
HTA moderat, sistolo-diastolic
Oligurie
Hematurie macroscopic/microscopic cu hematii dismorfe
Cilindri hematici, granuloi
Leucociturie, ntotdeauna inferioar hematuriei
Proteinurie variabil, neselectiv, deobicei <3,5g/24h
IR -/+
avnd ca substrat leziuni proliferative glomerulare

Sedimentul urinar nefritic

Hematii dismorfe

Glomerulonefrita difuz acut

Etiologie - factori determinani [1]
A. Infecii
GN acut difuz post-streptococic (60-68%)
Streptococ grup A, tip 4 (epidemii) i tip 12 (sporadic)

GN acute infecioase non-streptococice (32-40%)

Infecii bacteriene
Endocardit bacterian (stafilococi), septicemii, nefrita de unt ventriculo-atrial, pneumonie pneumococic, abcese
viscerale, osteomielit, lues, febr tifoid, meningit meningococic, lepr, bruceloz, leptospiroz
Infecii virale
hepatit B, CMV, MI, Coxsackie sau ECHO
rujeol, varicel

Parazitare: malarie, toxoplasmoz, schistosomiaz, filariaz

Altele: Rickettsia, fungi

Etiologie factori determinani [2]

B. Alte circumstane etiologice

Boli sistemice

Lupus eritematos diseminat

Vasculite
Sindrom Goodpasture
Microangiopatii trombotice

Nefropatii glomerulare primitive

GN membrano-proliferativ
GN cu depozite mezangiale de IgA

Diverse

Sindrom Guillain-Barr
Boala serului
Vaccinare DTP

Etiologie - factori favorizani

Vrst
Inciden maxim 15-20 ani (rar sub 4 ani)

Sex
M=2F

Clim
rece, umed (toamna, iarna)

Diet
6

 denutriie, carene vitamine

Factori genetici
mai frecvent la cei HLA DR4, DR38, DR37
nu exist agregare familial

Patogenia GNDA post-streptoc

Infecie streptococic

Histopatologie (MO)
MO

PROLIFERARE DIFUZ ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale

infiltrat inflamator (PMN, Mo)

reducerea lumenului capilar

Histopatologie (MO)
MO

PROLIFERARE DIFUZ ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale

infiltrat inflamator (PMN, Mo)

reducerea lumenului capilar

Histopatologie (IF)
Depozite Ig (Ig G) i complement, n ghirlande

Histopatologie (ME)
Depozite dense pe versantul extern (humps, chapeau rouge)

Simptomatologie
A) Infecia cauzal

Cel mai frecvent: Angin streptococic

Rar: Infecii streptococice cutanate
(erizipel, ectim, sicozis infectat)

Simptomatologie
B) Interval liber (10-14 zile)
C) Sindrom nefritic acut
1. Sindrom hidropigen (2/3 din cazuri)
2. Sindrom urinar

oligurie
urini tulburi brun-roietice (spltur/bulion carne, Coca cola)
densitate (osmolaritate) urinar crescut
proteinurie 1-3g/24 ore (50%<0,5g/zi; 20% de domeniu nefrotic)
reducerea eliminrilor urinare de Na, compui azotai
hematurie iniial macroscopic, ulterior microscopic cu hematii dismorfe
leucociturie inferioar hematuriei
cilindri hematici, granuloi

Simptomatologie
3. Sindromul de insuficien renal
4. Sindromul cardio-vascular

HTA (70-80%) - moderat, sistolo-diastolic (hipervolemic)

Edem pulmonar acut (12%)
Eclampsie nefrogen Volhard
5. Sindromul infecios (subfebr, astenie etc)
7

Date paraclinice

Profil imunologic

Marker-i ai infeciei cauzale:

ASLO n dinamic 75%

Anti DN-aza B 90%
Anti hialuronidaz (infecii cutanate)

Hipocomplementemie tranzitorie (8 sptmni)

Crioglobulinemie
CIC prezente

Dimensiuni renale normale/

(Rx renal simpl, Eco)
PBR - de obicei, nu este necesar

Diagnostic diferenial
Glomerul [onefr] ita acut focal i segmentar
exclusiv modificri ale examenului de urin

Glomerulonefrite cronice (n puseu acut)

lipsete intervalul liber angin - debut
densitatea urinar poate fi sczut
dimensiunile rinichilor pot fi reduse

Glomerulonefrite subacute
tablou clinic dominat de IR
evoluie subacut (sptmni)
PBR necesar pentru difereniere

Evoluie. Complicaii
Evoluie
Vindecare 50-70% (6-12 luni - 3ani)
diureza crete dup 7 zile, ClCr revine dup 3-6 spt
hematuria dispare n 3-6 luni
proteinuria persist >6 luni

Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IRA)

Cronicizare 10-20%

Complicaii

IRA
Insuficien cardiac (EPA)
Eclampsie nefrogen
Infecii

Tratament profilactic
a) al bolii - tratament corect al infeciilor streptococice (PENICILIN G)
b) al complicaiilor - tratamentul precoce i corect
c) al recderilor - asanarea focarelor de infecie dup episodul acut

Tratament curativ

Regim igieno-dietetic:

repaus la pat pn la dispariia edemelor, HTA, hematuriei

diet: lichide n raport cu diureza, hipo-sodat, normocaloric, hipoproteic (0,6g/kg)
8

Antiinfecios:

Pencilina G 400.000UI im la 6 ore, 14 zile

Bezantinpenicilin 1.400.000UI la 14 zile, 1-2 ani
Eritromicin 2g/zi

Asanarea focarelor de infecie dup 3 luni

Tratament
Tratamentul patogenic - nu are utilitate demonstrat
Tratamentul complicaiilor

HTA
EPA
Eclampsia
IRA - hemodializ

Sindrom nefritic - Rezultate

Sindrom nefrotic - Rezultate
Glomerul - Rezultate
Glomerulonefrite subacute
Caracteristici generale
1) GN cu proliferare intens extracapilar
Formarea de semilune n >60% din glomeruli
2) Sindrom nefritic - particulariti

Edeme absente/moderate
HTA rar
IR (scdere a FG cu >50%) n sptmni-luni (<3 luni)

3) Netratate, evolueaz invariabil ctre IRCT i deces n 6 luni-2 ani

Histopatologie renal (MO)

Formarea de semilune n spaiul urinar

Formarea semilunelor
Clasificare - IF
1) Cu depozite granulare (prin complexe imune) - 40%

GN post-infecioase
Boli sistemice (LED)
Purpura Henoch-Schnlein
Suprapuse unor nefropatii glomerulare primitive
(NG IgA; GEM; GNMP; GSFS)

2) Cu depozite liniare (prin Ac anti-MBG) - 10-20%

cu hemoragie pulmonar - Sindrom Goodpasture
fr hemoragie pulmonar

3) Fr depozite imune sau cu depozite minime (pauciimune), 10-20%,

cea mai mare parte cu Ac anti-citoplasm de neutrofile (ANCA) [+]
Vasculite vase mici:
SISTEMICE
Poliangeita microscopic
Granulomatoz Wegener
Sidrom Churg-Strauss
LOCALIZARE EXCLUSIV RENAL

Simptomatologie

Debut
Stare
Date de laborator

A) Debut
1. Debut brutal

Ac Anti MBG / Pauciimune

Oligurie + H-urie macroscopic + edeme

Manifestri pseudo-gripale
(febr, astenie, cefalee, artralgii, angin)

2. Debut ~ purpurei reumatoide

Pauiciimune/CxI

Erupie purpuric
Artralgii
Colici abdominale, melen
3. Debut insidios: H-urie, P-urie, IR descoperite ntmpltor

4. Debut n doi timpi

CxI (suprapuse GNC)

Iniial, P-urie,
Ulterior, IR rapid progresiv

B) Manifestri clinice
1.
2.
3.
4.

Hematurie (macroscopic) + oligurie

Edeme discrete/moderate
+/- HTA
+/- Manifestri sistemice: purpur, pneumopatie acut, alveolit hemoragic, artrite,
polineuropatie, febr etc

C) Date de laborator

Ex urin

oligurie anurie
proteinurie (<3,5g/24h, neselectiv)
eliminri sczute de compui azotai/electrolii
sediment: H-urie (dismorfe + non-dismorfe),
cilindri hematici, granuloi

Retenie azotat rapid progresiv

Explorri imunologice - utile DgDif
Biopsia renal - obligatorie pentru diagnostic
Explorri imagistice - dimensiuni normale/ rinichilor

Simptomatologie
Simptomatologie
Diagnostic pozitiv

Sindrom nefritic cu:

HTA +/Sindrom hidropigen +/IR rapid progresiv (sptmni, luni)

Modificri serologice caracteristice

Biopsie renal:

Formare de semilune >60% din glomeruli

10

Diagnostic diferenial

GNDA
Microangiopatiile trombotice

PTT, SHU
IRA post-partum
sclerodermie
HTA malign

NIA alergic
Atero-embolismul renal
IRC de alte cauze

Glomerulonefritele subacute
GNSA prin Ac anti-MBG
GNSA pauciimune
GNSA prin CxI

1 - Sindrom Goodpasture (10%)

<1-2 cazuri/1 milion locuitori, pe an

Anticorpi PATOGENI:
anti-MBG (MBAlv)
dirijai mpotriva lanului alfa3 al colagenului tip IV
dispoziie liniar n IF

GNRP Alveolit hemoragic

Evoluie: recidive rare
Asocieri cu alte afeciuni
GEM
Vasculite ANCA + (10-20%)

Epidemiologie

Boal rar

inciden 0,5-2 cazuri/1 milion locuitori an

1% din toate glomerulonefritele
10% din GNSAc

Inciden cu distribuie bimodal

decada a III-a
decada a VI-VII-a

Factori declanani de mediu

Infecii virale
Expunere la hidrocarburi
Litotripie extracorporal
Fumat (hemoragie pulmonar)

Asocieri cu alte afeciuni

GEM
Vasculite ANCA + (10-20%)

Antigenul Goodpasture
Reea de
colagen
tip IV

Rolul imunitii umorale

Ac anti-MBG sunt patogeni:

Transfer pasiv al bolii prin Ac eluai din glomerulii umani la animale de experien (Lerne, 1967)
Exist corelaie ntre nivelul seric al Ac i activitatea bolii (Saxen, 1989)
11

Asociere puternic ntre prognosticul renal i capacitatea de legare a Ac de NCI (Hellmark, 1999)
Reducerea titrului Ac prin schimburi plasmatice este urmat de remisiune clinic (Pusey, 2000)

Rolul imunitii celulare

Limfocitele T:

sunt decelate constant n leziunile renale;

rspuns proliferativ la alfa3(IV)NCI;
autoreactive sunt mai frecvente la bolnavi dect la martori;
procentul LT autoreactive scade n perioada de remisie.

Histopatologie (MO)

Expansiune mezangial + hipercelularitate

GN focal i segmentar
Necroze segmentare ale anselor capilare
Formarea de semilune

Histopatologie (IF)
Depozite liniare de Ig (Ig G, IgM, IgA)

Simptomatologie

Manifestri sistemice

mai rare dect n vasculite

mai frecvente dect n GNSA prin CxI

Simptomatologie

Alveolit hemoragic:

precede, coincide, succede GN sau poate lipsi

este favorizat de:

fumat
infecii
uremie
suprancrcare lichidian

variaz ca intensitate
are evoluie imprevizibil (cauz frecvent de deces)

Simptomatologie

Manifestri renale

Oligurie
Hematurie (macroscopic)
Proteinurie <3.5g/24h
IR dramatic progresiv

Diagnostic pozitiv

Sindrom pneumo-renal cu evoluie rapid

hemoragie pulmonar (70%)

GNRP

Demonstrarea Ac anti-MBG

circulani (ELISA - 5% fals pozitiv)

fixai pe MBG (IF indirect - 40% fals pozitiv)
12

Biopsie renal

Formare semilune (aceeai vrst a leziunilor)

IF Ac anti-MBG, cu dispoziie liniar

Diagnostic diferenial
1. Insuficien cardiac sever cu edem pulmonar
2. IR de orice cauz complicat cu edem pulmonar
3. Vasculite prin complexe imune

LED
Purpura Henoch-Schnlein
Crioglobulinemie
Medicamente: penicilamina, hidralazina

4. Vasculite pauciimune

Granulomatoza Wegener
PAN

5. Boli infecioase Legioneloza, Leptospiroza

6. Tromboza de ven renal cu TEP

Evoluie. Prognostic

Creatinin seric >5mg/dL

>75% semilune + fibroz

Tratament

Plasmaferez

60mL/kg (Mx 4L) 14 zile sau pn anti-MBG neg

Prednisolon

1mg/kg zi (max 60mg) 7 zile iniial

scdere cu 5mg pe sptmn
ntrerupere la 6 luni

Ciclofosfamid

2-3mg/kg zi (2mg/kg peste 50 ani)

ntrerupere la 3 luni

Glomerulonefritele subacute
GNSA prin Ac anti-MBG
GNSA pauciimune
GNSA prin CxI

Caracteristici generale

Inciden 10-15 cazuri/1 milion locuitori

Clinice
GNSA
frecvent asociat cu
Manifestri sistemice (gen, cutanat, art, resp, dig, neurol, etc)

Anatomo-patologice

GN cu formare de semilune i depozite imune reduse/absente

Vasculit a vaselor mici

Imunologice

ANCA (+)
Absena: CIC, Ac anti-MBG i a crioglobulinelor
Complement seric normal

13

Evolutive recidive/recderi frecvente

Principalele substraturi
Angeite necrotice ale vaselor mici
Fr granuloame
Angeit localizat exclusiv renal
Angeita microscopic sistemic

36,2%
32,8%

Cu granuloame
Granulomatoz Wegener
20,7%
Alte angeite (Churg-Strauss etc)
10,3%

Histopatologie (MO)
Iniial, glomerulonefrit segmentar necrozant

Histopatologie (MO)
Ulterior, formare de semilune

Histopatologie (ME)
Bre la nivelul membranei bazale glomerulare.
Absena depozitelor.

Histopatologie (MO)
Arterit necrozant
Ac anti-citoplasm de neutrofile - ANCA

Davies (1982) identific Ac reactivi cu citoplasma neutrofilelor, la bolnavi cu GN necrotic

de Wounde (1985) asociere cANCA granulomatoza Wegener
Falk i Jennette (1990) ANCA pot activa leucocitele

ANCA modaliti de determinare

Imunofluorescen indirect substrat: granulocite neutrofile fixate cu

etanol

Ac anti-PR3 (cANCA)
Ac anti-MPO (pANCA)

ELISA
Asocierea testelor:

crete specificitatea 70%

crete sensibilitatea 90%

Sunt ANCA patogeni ?

Infecie viral/bacterian

Simptomatologie clinic

Debut frecvent insidios

Manifestri generale frecvente

subfebr, febr
transpiraii
astenie, curbatur
scdere ponderal

Simptomatologie clinic
14

Manifestri sistemice (utile diagnosticului pozitiv)

Angeita
GW Chrug-Stauss
microscopic
Cutanate
40
40
60
Musculo-scheletice 60
60
50
Neurologice 30
50
70
Gastro-intestinale 50
50
50
Ci respiratorii
35
90
70
Pulmon
50
90
70
Rinichi
90
80
45

Simptomatologie clinic

Manifestri renale

Sindrom nefritic
IR rapid progresiv
rar, hidronefroz

Sunt ANCA diagnostici ?

ANCA n GNSA pauciimune
anti-PR3 anti-MPO
(cANCA) (pANCA)
GW 85% 10%
Angeita microscopic 45% 45%
Churg-Strauss 10% 60%

Diagnostic

Tablou clinic sugestiv

GNSA
+
Manifestri generale
+
Manifestri sistemice

Serologie caracteristic

ANCA +
CxI, crioglobuline absente, complement normal

Biopsie renal

Evoluie. Prognostic

Evoluie
recidive frecvente 17-30% din bolnavi
durata medie pn la recidiv 2,2 ani
(40 zile 15 ani)

Prognostic la 2 ani

IRCT 21%
Deces 26%

Tratament INDUCIE (Cr <5mg/dL)

15

Prednisolon

1mg/kg, cu reducere sptmnal pn la 20mg/kg

Ciclofosfamid 3 luni

iv (puls) 0,5-1g/mp
po 3mg/kg

+/- (cazuri severe)

Schimburi plasmatice 4L zilnic, 7-10 zile
sau
Metilprednisolon

10-15mg/kg zi, 3 zile

Tratament MENINERE

2 ani

Prednisolon 20mg/zi, scdere lent

Azatioprin 1-2mg/zi

Pot ANCA prezice evoluia ?

GLOMERULONEFRITELE SUBACUTE
GNSA prin Ac anti-MBG
GNSA pauciimune
GNSA prin CxI

Etio-patogenie

Frecven

20-30% din GNSA (date cumulate n lume)

15% din GNSA (Romnia)

Etiologie

Frecvent secundare

GNDAc post-infecioase
NIgA/Purpura Henoch-Schnlein
Glomerulonefritelor membrano-proliferative
Nefropatiei glomerulare membranoase
Nefropatiei din LED
Crioglobulinemiilor

Excepional primitive

Patogenie

Depunere/formare de complexe imune

Simptomatologie

Apar n contextul unei suferine pre-existente

(renale sau sistemice)
Manif. sistemice mai rar dect toate celelalte GNSA
Manifestri renale:

Sindrom nefritic
IR rapid progresiv
Asociaz mai frecvent dect toate celelalte GNRP:

SN
HTA

Profil imunologic caracteristic

CIC, crioglobuline prezente

Complement seric sczut
ANCA frecvent abseni

16

Biopsia renal

MO

Formare de semilune
Leziuni caracteristice bolii renale pre-existente

IF

Depozite granulare de Ig (Complement)

ME

precizeaz localizarea depozitelor

subepitelial GNDAc
subendotelial LED
mezangiu - NIgA

Diagnostic

Nefropatie preexistent
+

GNSA
+

Biopsie renal cu depozite granulare (IF)

Tratament

Inducie, n funcie de substrat

Corticoterapie

Metilprednisolon 7-15mg/kg zi, 3 zile

Prednison 60mg/zi, 7 zile, apoi scdere

Ciclofosfamid

3 mg/kg zi, 8-12 sptmni

Schimburi plasmatice (?)

Meninere, n funcie de substrat

Prednisolon 40mg/zi, scdere lent

Azatioprin 1-2mg/zi

Principalele forme de GN

GN cu SINDROM NEFROTIC

Sindrom nefrotic
Complex de manifestri clinico-biologice aprut n boli renale sau extrarenale,
caracterizat prin:

proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau

>3 g proteine/g creatinin urinar)
consecine ale acesteia:
hiposerinemie
edeme
hiperlipemie, hiperlipurie
hipercoagulabilitate
infecii

avnd ca substrat tulburri ale permeabilitii membranei bazale glomerulare

Bariera de filtrare glomerular

Endoteliul (lamina fenestrata)

17

Membrana bazal glomerular:

Lamina rara intern
Lamina densa
Lamina rara extern

Epiteliul
Membrana cu fante (slit pore membrane)

Restricii de filtrare glomerular

3) Restricie de sarcin (70-150k)

Endoteliu
MBG (glicoproteine polianionice)
Epiteliu

GN asociate cu sindrom nefrotic

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Nefropatia membranoas
Glomeruloscleroza focal i segmentar
Glomerulonefrita membrano-proliferativ
Nefropatia diabetic
Nefropatia amiloidic

Nefropatia cu leziuni glom minime

80% din SN ale copilului
20% din SN ale adultului

Etiologie

Primitive (80%)
Secundare (20%)

Infecii tract respirator

Fenomene atopice (HLA-B12)
Boala Hodgkin, alte limfoproliferri
NIA medicamentoase (AINS, rifampicin, IFN)
Heroin iv
Fier dextran
HIV

Histopatologie (1)

MO glomeruli optic normali

Histopatologie (2)

ME

absena depozitelor
tergerea pedicelelor
pseudovili

Simptomatologie (1)

Edeme - anasarc
PA normal
Examenul de urin

oligurie
18

densitate urinar crescut

Simptomatologie (2)

proteinurie masiv (>3,5g/zi; 50mg/kg-zi) selectiv

>85% albumin
indice selectivitate (Cl IgG/Cl transferin) <0,1

enzimurie
glicozurie +/-

Simptomatologie (3)

Sediment urinar

H absente
L +/Cilindri de transudaie
Corpi grsoi

Funcia renal = normal

Snge:

Hipoproteinemie

Hiposerinemie
Hiper alfa2, beta
Hipo gamma

Hiperlipoproteinemie
Hiperinoz, VSH crescut
Anemie hipocrom microcitar
Deficit ATIII, proteine C, S

Tratament patogenic
Corticoterapie

adult
copil
apoi

1-1,5mg/kg zi 4 spt
60mg/mp (<80mg), 4 spt
40mg/mp zile alternative, 4 spt

apoi

1mg/kg zile alternative, 4 spt

Tratament patogenic

Ageni alchilani

ciclofosfamid 2-3mg/kg zi, 8-12 spt

sau

clorambucil 0,1-0,2mg/kg zi, 8-12 spt

Ciclosporina A (5-8mg/kg zi, 8-12 luni)

Nefropatia extramembranoas
20% din SN ale adultului

Etiologie

GEM idiopatic 75%

19

GEM secundar 25%

Infecii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiaz)

Tumori maligne solide (10%)
Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoz)
Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamin)
TR (de novo/recurent)

Patogenie
Boal prin complexe imune localizate subepitelial
a) Formate in situ:

Ac circulant Ag nativ glomerular (GEM idiopatice)

- suprafa podocite (gp330 megalina)
- lamina rara externa
Ac circulant Ag cationic extrinsec plantat glomerular
(GEM secundare: LED, tumori, infecii)

b)Formate n circulaie i depuse glomerular

(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)

Consecutiv activare complement (C5b-C9) SRO Leziuni podocite Factori

cretere

Histopatologie (MO)
ngroare a MBG

Histopatologie (MO)
ngroare a MBG + formarea de spiculi

Histopatologie (IF)
Depozite granulare de IgG de-a lungul capilarelor

Histopatologie (ME)

Depozite dense pe versantul extern al MBG

Formarea de spiculi
tergerea proceselor pediculate

Histopatologie
Simptomatologie

Sindrom nefrotic

30% asimptomatici
proteinurie neselectiv - 80%

Sediment urinar

Hematurie microscopic (20-55%)

Cilindri hialini
Corpi grsoi

HTA - rar la debut (10-20%)

IR - rar la debut (10%)

Complicaii
20

 Tomboza de ven renal (5-35%)

Arterioscleroza accelerat risc CV sporit
Deteriorare brusc a funciei renale:
IRA
funcional, pre-renal, prin hipovolemie indus
organic (Necroz tubular ischemic), prin hipovolemie prelungit + edem interstiial

3) Tromboz de ven renal

4) NTI medicamentoas (diuretice, antibiotice)
5) Supraadugarea GNRP

Evoluie
1) 1/3 Lent progresiv
Remisiuni i exacerbri ale SN
2) 1/3 Remisiune spontan

copil >50%
adult

total
parial

25%

25-30%

3) 1/3 - IRC

debut la 2 ani de la Dg
uremie 10-20 ani de la Dg

Factori prognostici
Prognostic favorabil

Copii
Femei
Proteinurie subnefrotic asimptomatic
Funcie renal normal la 3 ani de la debut
Instalarea unei remisiuni complete, spontan sau post-terapeutic

Grupe prognostice

(Cattran et al)

1. Risc sczut

Funcie renal normal

Proteinurie <4g/24h

6/12 luni

2. Risc mediu

Funcie renal normal

6/12 luni
Proteinurie persistent 4-8g/24h

3. Risc mare

Funcie renal anormal

i/sau
Proteinurie >8g/24h

6/12 luni

Tratament patogenic

Este indicat bolnavilor cu

prognostic rezervat
creatininemie <4mg/dL

Asociere corticoizi ageni alchilani

Corticoterapie (lunile 1, 3, 5)

Metilprednisolon 1g/zi IV, 3 zile, apoi

Prednisolon 0,5mg/kg zi, 27 zile

21

Ageni alchilani (lunile 2, 4, 6)

Clorambucil 0,2mg/kg zi 30 zile

Ciclofosfamid po 2-3mg/kg zi 30 zile

Asociere corticoizi - ciclosporin

CsA 4-6mg/kg/zi
Prednisolon 1-2mg/kg zile alterne

Mijloace nespecifice de tratament

1. Diet

hiposodat + diuretice
hipoproteic
hipolipidic + statine

2. Mijloace nespecifice de reducere a proteinuriei

IECA sau/i BR AT 1
Indometacin 100-150mg/zi

3. Controlul PA (<130/80mmHg)
4. Anti-adezivo-agregante plachetare

Glomeruloscleroza focal i segmentar

15-20-30% din SN adultului
7-15% din SN copilului

Etiologie (1)

GSFS idiopatice (primare)

GSFS secundare
a) Boli glomerulare

Nefropatia din infecia cu HIV

GN asociat heroinei
Nefropatie diabetic
Boal Berger
NG din neoplazii
SN congenital
Sdr. Alport
Preeclampsie

Etiologie (2)
c) Transplantare renal

GSFS recurent pe allogref

GSFS de novo pe allogref
Rejet cronic vascular
Rinichiul restant al donatorului de gref

Patogenie
Histopatologie (MO)

Scleroz segmentar capilar neproliferativ

Depozite hialine subendoteliale
Cretere matrice mezangial
Aderene flocculo-capsulare

Histopatologie (MO)

Scleroz capilar neproliferativ

Depozite hialine subendoteliale
Cretere matrice mezangial

22

Aderene flocculo-capsulare

Histopatologie (IF)
Depunere segmentar de Ac anti-C3

Simptomatologie

Copil Adult
Sex masculin
54%
Proteinurie

62%

76%
33%

nefrotic
88%
subnefrotic
12%
HTA
26%
43%
Hematurie (H dismorfe)
IR (CrS >1.3mg/dL)19%

PBR non-concluziv iniial

Evoluie frecvent spre:

50%
34%

40%

Corticorezisten
IRC

Factori de prognostic negativ

Intensitatea proteinuriei
Sindrom nefrotic 45% supravieuire la 10 ani
Proteinurie subnefrotic 90% supravieuire la 10 ani

2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului

3. Fibroza interstiial (>20%)
Tip lesions"/forme colabante
Rspunsul la tratamentul cu corticoizi
Progresie spre IR
Perioad urmrire
Remisie Remisie Fr
(ani)
complet parial rspuns
Aduli
5,5
1,7%
13%
54%
Copii
7,0
14%
0%
37%
Total
6%
11%
46%
Rspuns la tratament funcie renal stabil
Lips rspuns 30-60% IRC terminal

Tratament

Corticoterapie

0,5-2mg/kg zi, 6 luni

(scade la nevoie numai dup cel puin 3 luni, meninnd ns doze >60mg/kg)

CsA

5mg/kg poate fi eficient n reducerea proteinuriei

exist recderi frecvente dup ntreruperea CsA
CsA n doz mic poate fi util n prevenirea recderilor

Agenii alchilani

pot reprezenta linia a II-a de terapie

GN membrano-proliferativ
Cea mai rar cauz a SN la adult (<7%)

Etiologie - clasificare
A) Idiopatic (Primitiv)

Tip I

depozite subendoteliale i mezangiale

23

(asociat frecvent cu infecii - VHC, VHB)

Tip II

depozite dense (transformare electrondens) MBG,

cu coninut redus de Ig
asociat cu C3Nef

Tip III

restructurare a MBG + depozite dense subendoteliale i subepiteliale

Etiologie - clasificare
B) Secundar

Boli cu complexe imune: LED, crioglobulinemie mixt, sindrom Sjogren

Neoplazii: leucemii, limfoame, cancere solide
Boli infecioase: Hep B/C, HIV, EB, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale
Hepatite cronice active i ciroze hepatice
Altele: lipodistrofie parial, heroin, sarcoidoz, deficiene congenitale complement etc

Histopatologie tip I (MO)

aspect lobular al glomerulului

arii de hipercelularitate mezangial
expansiunea mezangiului
ngroarea peretelui capilar

Histopatologie tip I (MO)

aspect lobular al glomerulului

arii de hipercelularitate mezangial
expansiunea mezangiului
ngroarea peretelui capilar

Histopatologie tip I (IF)

Depozite granulare Ig (IgG) pe versantul intern i n mezangiu, conturnd capilarele

Histopatologie tip I (ME)

depozite dense subendoteliale

interpoziia celulelor mezangiale
reducerea lumenului capilar

Histopatologie tip II (MO)

accentuarea lobulaiei glomerulului

ngroarea MB, cu aspect de band
expansiunea i interpoziia mezangiului

Histopatologie tip II (MO)

accentuarea lobulaiei glomerulului

ngroarea MB, cu aspect de band
expansiunea i interpoziia mezangiului

Histopatologie tip II (ME)

aspect de band al MB cu depozite dense subendoteliale

reducerea lumenului capilar prin interpoziia mezangiului

Patogenie
24

Hipocomplementemie persistent

Tip I + Tip III

complexe imune (activare pe calea clasic)

Tip II

C3Nef: Auto Ac (IgG) anti-C3 convertaz

(protejeaz covertaza de degradare, ceea ce permite scindarea continu a C3 i
activarea cii alterne). C3c are afinitate pentru MBG i se depoziteaz aici

Simptomatologie
Debut

Sindrom nefrotic cu debut insidios (50%)

Sindrom urinar (20-30%) descoperit ntmpltor
(proteinurie non-nefrotic + hematurie microscopic)
Sindrom nefritic acut ~ GNDA (20-30%)
Hematurie macroscopic recurent ~ NIgA

Stare

SN cu proteinurie neselectiv
Hipocomplementemie persistent (>2 luni)
HTA 33-50%
IR 50%

Evoluie

GNMP primitive (tip I < tip II)

50%(-60%) - IRC (10-15 ani)

25%(-40%) - menin funcie renal stabil
10% - remisiune spontan

GNMP secundare

remisie n funcie de eficiena tratamentului condiiei cauzale

Factori de prognostic negativ

HTA
SN (proteinuria)
Creatinina crescut de la debut
Tipul II
Proliferarea extracapilar

Tratament patogenic

Proteinurie <3,5g/zi

Copil

Corticoizi 1mg/kg zile alterne, 3 luni

Adult

urmrire + msuri nespecifice de reducere a proteinuriei

Proteinurie >3,5g/zi

Copil

Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni

Adult

Msuri nespecifice de reducere a proteinuriei

25

Aspirin 325mg/zi
Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luni

Principalele forme de glomerulonefrite

Sindrom nefritic cronic
(anomalii urinare)

Anomalii urinare minore

Asociere de:

Semne urinare:

Densitate urinar sczut

Proteinurie (frecvent subnefrotic)
Hematurie microscopic
Cilindrurie (cilindri granuloi)

HTA mai frecvent i cu valori mai mari

IRC variabil ca frecven

Nefropatia cu depozite mez IgA

Etiologie

Idiopatic

Boal exclusiv renal

Purpura Henoch-Schnlein

Secundar

Boli hepatice consecutive afectrii cilor biliare

Boli gastro-intestinale: b celiac, b Crohn, adenocarcinoame
Boli respiratorii: PIF, broniolit obstructiv, adenocarcinoame
Boli cutanate: dermit herpetiform, mycosis fungoides, lepr
Boli oculare: episclerit, uveit anterioar
Altele: SA, policondrit recidivant, S Sjgren etc

Histopatologie (MO)
expansiune mezangial:
creterea matricei
proliferarea celular

Histopatologie (MO)
expansiune mezangial:
creterea matricei
proliferarea celular

Histopatologie (IF)
Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3)

Histopatologie (MO)
Depozite dense mezangiale

Patogenie
1- Defect de imunitate a mucoaselor (?)
Deficit migrare a LT (?)
26

Patogenie
Sintez exagerat de Ig A1-GD

Patogenie
Deficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer

Patogenie
Injurie mezangial
Hipertensiune capilar glomerular
Alterarea permeabilitii
Glomeruloscleroz
Injurie tubulo-interstiial

Simptomatologie

Hematurie macroscopic recidivant

sin-faringitic
Hematurie microscopic + proteinurie subnefrotic (50%)
Proteinurie nefrotic (10%), succednd episoadelor infecioase respiratorii
Sindrom nefritic acut (10%)
Descoperire ntmpltoare (HTA, IR)

Simptomatologie
Caracteristicile hematuriei:
1)
2)
3)
4)

macroscopic n puseul acut i

recidivant (reapare dup fiecare puseu de
nu dispare niciodat (hematuria
este nsoit de proteinurie moderat.

microscopic ntre pusee;

IACRS);
microscopic persist ntre pusee);

Diagnostic

Pozitiv

tablou clinic edificator

PBR este indicat n caz de deteriorare a rapid a funciei renale

Diferenial

hematurie macroscopic + istoric familial negativ - NGIgA

hematurie microscopic persistent + istoric familial de hematurie, dar nu i de IRC - Boala

membranelor bazale subiri

hematurie microscopic persistent + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport

Evoluie

NG cu cea mai lent progresie spre IR

HTA 33%
IRC <25% dup 20 ani de la diagnostic
Factori prognostic negativ

vrsta naintat
proteinurie >2g/24h
HTA
Cr >3mg/dL
leziuni interstiiale
27

semilune
HLA-B35

Evoluie cont...

Deteriorarea rapid funciei renale:

NTA (secundar hematuriei glomerulare masive)

Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune
Leziuni tubulo-interstiiale severe

Tratament

Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente)

reduce hematuria, proteinuria

Proteinurie nefrotic

funcie renal bun (Cl Cr >70mL/min) -

Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) +/- Citostatice

funcie renal degradat (Cl Cr <70mL/min) -

Ulei de pete (1,2-1,8g/zi)

Declin funcional renal progresiv lent

Ulei de pete (1,2-1,8g/zi)

Contraindicate

Ciclofosfamida, CsA, warfarin, dipiridamol

Fr efect

Azatioprina, corticoterapia

28