1

Erori nnascute de metabolism

Prof.Dr.Nicolae Miu
Erori ale metabolismului glucidic
Boala: Intoleranta ereditara la fructoza
Prevalenta: 1:20.000 (n Elvetia)
Transmitere: AR
Deficitul: fructozo-1-fosfat-aldolaza
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: ingestia de fructoza duce la acumulare de fructozo-1-fosfat cu depunere, inhibarea
glicogenolizei si gluco-neogenezei cauza de hipoglicemie.
Glicogenozele
Boala: Glicogenoza de tip I (boala von Gierke)
Prevalenta: 1:100.000
Transmitere: AR
Deficitul: glucozo-6-fosfataza
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: deficit n glicogenoliza, cu hipoglicemie; acumulare de glicogen n ficat si rinichi,
cauza de organomegalie.
Boala: Glicogenoza de tip II (boala Pompe)
Prevalenta: 1:100.000
Transmitere: AR
Deficitul: boala lizozomala; a-1,4-glucozidaza
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: acumulare de glicogen n lizozomii muschiului inimii si a muschilor scheletici;
prognostic grav prin insuficienta cardiaca precoce cu cardiomegalie.
Boala: Glicogenoza de tip III (boala Cori, boala Forbes)
Prevalenta: 1:100.000
Transmitere: AR
Deficitul: amilo-1,6-glucozidaza (enzima de debransare)
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: glicogen anormal structural, cu acumulare n ficat si muschi; forma hepato-musculara.
Boala: Glicogenoza de tip IV (boala Andersen)
Prevalenta: 1:500.000
Transmitere: AR
Deficitul: Amilo (1,4:1,6) transglucozidaza (enzima de ramificare)
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: acumulare de glicogen anormal n ficat, cauza de ciroza.

Boala: Glicogeneza de tip V (boala McArdle)

Prevalenta: 1:500.000
Transmitere: AR
Deficitul: fosforilaza musculara
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: acumulare de glicogen n muschi, cauza de contracturi musculare si de mioglobinurie.
Boala: Glicogenoza de tip VI (boala Hers)
Prevalenta: 1:200.000
Transmitere: AR
Deficitul: fosforilaza hepatica
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: acumulare de glicogen n ficat, cauza de hepatomegalie.
Boala: Glicogeneza de tip VII (boala Tarui)
Prevalenta: 1:500.000
Transmitere: AR
Deficitul: fosfo-fructo-kinaza musculara
Localizare pe cromozomi: necunoscuta
Efecte: acumulare de glicogen n muschi, cu intoleranta la exercitiile sportive.
Boala: Glicogeneza de tip VIII (Deficit al fosforilazei hepatice)
Prevalenta: 1:100.000
Transmitere: X-linkat recesiv
Deficitul: fosforilaza-b-kinaza
Localizare pe cromozomi: cromosomul X
Efecte: acumulare de glicogen n ficat, cauza de hepatomegalie
Celelalte glicogeneze (IX-XIII sau XIV ?) sunt mai putin importante.
Exista 6 tipuri de glicogenoze, repartizate n 3 mari grupe:
Glicogenoze prin tulburarea glicogenolizei:
Tipul I, III, VI = Glicogenoze hepatice;
Tipul V = Glicogenoza musculara.
Glicogenoze prin anomalii ale glicogenosintezei:
Tipul IV = Glicogenoza hepatica, cu evolutie spre ciroza (!)
Glicogenoza generalizata cu defect de degradare intracelulara si acumulare de glicogen
n lizozomi (Boala lizozomala):
Tipul II: evolueaza cu hipertrofie cardiaca, tahicardie, insuficienta cardiaca, hipotonie
musculara, hepatomegalie, macroglosie etc.
Pentru nsusirea unui rationament clinic n fata unei posibile erori nnascute de
metabolism glucidic, vom descrie din toate glicogenozele

3
Glicogenoza de tip I (Deficitul n glucozo-6-fosfataza) sau Boala von Gierke
Etiopatogenie:
Glucozo-6-fosfataza este o enzima cheie a metabolismului glucozei, deoarece ea
controleaza att glicogenoliza, ct si neoglucogeneza.
Localizarea sa tisulara este restrnsa la ficat, rinichi si intestin. Este vorba de o enzima
microsomala, a carei activitate este legata de functionarea unui sistem integrat, care asociaza
mai multi compusi:
o translocaza T1 bidirectionala, specifica Glc-6-P, datorita careia acest substrat penetreaza n
lumenul microsomilor;
unitatea catalitica situata pe fata interna a membranei, asociate unei proteine stabilizatoare,
fixnd calciu (proteina SP);
o translocaza T2 care permite captura compusilor fosforilati, precum si efluxul fosfatilor
care provin din hidroliza Glc-6-P;
o translocaza T3 specifica efluxului glucozei.
Genetica:
Glicogenoza de tip I reprezinta 30% din totalul glicogenozelor. Boala se transmite
dupa modul autosomal recesiv.
Histologie:
Hepatocitele au o talie mare, cu citoplasma clara, cu membrane net vizibile, iar
nucleul poate fi vacuolat. Hepatocitele au fost comparate cu celule vegetale. n citoplasma,
numeroasele vacuole optic vide traduc steatoza foarte frecventa n aceasta glicogenoza, dupa
fixare cu alcool; coloratie cu acid Schiff, pune n evidenta o suprancarcare glicogenica, care
dispare prin digestie amilazica.
Clinica si evolutie:
n mod clasic, boala debuteaza n perioada neo-natala, copilul prezentnd dupa cteva
ore de la ultima masa sau n timpul unui episod infectios, semne de hipoglicemie:
-paloare,
-sudoratie profuza,
-maleza,
-crize convulsivante (rareori).
Examenul obiectiv pe masura ce boala evolueaza: se constata un facies de papusa de
celuloid, n contrast cu gracilitatea membrelor, un grad de obezitate a trunchiului, abdomenul
proiectat nainte. Hepatomegalia este de consistenta moale, nedureroasa si foarte importanta,
putnd ajunge pna n fosa iliaca dreapta.
Retardul statural se instaleaza precoce, dominnd apoi aspectul clinic.
Ecografic (si radiologic) se constata o hipertrofie renala bilaterala, iar radiologic o
insuficienta mineralizare osoasa (osteoporoza), la originea careia au fost incriminate un
hipercortizolism si o acidoza cronica.
n cursul primilor ani de viata, copilul este amenintat de manifestari de
hipoglicemie, favorizate de prelungirea timpului dintre mese, o infectie sau o interventie
chirurgicala. Uneori apar accidente hemoragice grave, chiar mortale.
Pubertatea este ntrziata, retardul statural tot mai elocvent, n timp ce toleranta la
distantarea gustarilor si meselor se amelioreaza.

4
Complicatiile de tipul xantoamelor cutanate sau gutei sunt mai putin frecvente de cnd
sunt cunoscute cerintele unui regim dietetic care sa mpiedice manifestarile clinice ale
anomaliilor metabolice secundare.
La adolescent si adultul tnar suferinta glomerulo-tubulara este tot mai importanta +
hipertensiune arteriala.
Hepatomegalia este prezenta la vrsta de adult, fond pe care se observa adesea
adenoame multiple, cu posibilitatea degenerarii n hepatom.
Diagnostic
Explorarea functionala:
Se apreciaza toleranta la prelungirea intervalului dintre mese si echilibrul metabolic,
determinndu-se n paralel nivelul glicemiei (eventual profil glicemic), a lactatului si insulinei
(att jeune, ct si noaptea, inclusiv dupa alimentatie).
Probe functionale permit evaluarea indirecta a activitatii glucozo-6-fosfatazei:
stimularea cu glucagon (1 mg/m2, i.v. sau i.m.) si proba de ncarcare cu galactoza (1 g/kg corp
pe cale i.v.) nu pot fi realizate dect dupa 3-4 ore de nemncare. n cursul probelor se observa
o neta crestere a lactacidemiei si absenta cresterii glicemiei, dimpotriva tendinta la
hipoglicemie.
Diagnosticul enzimatic:
Acesta pretinde punctie biopsie hepatica, viznd aprecierea activitatii catalitice a
glucozo-6-fosfatazei si a translocazelor T1 si T2.
Tratamentul
Obiectivele tratamentului sunt evitarea hipoglicemiei, accelerarea procesului de crestere,
corectarea hiper-lactacidemiei, hiperlipoproteinemiei si hiperuricemiei.
Tratamentul este n primul rnd dietetic, cu fractionarea alimentatiei adaptata tolerantei la
nemncare a fiecarui caz. Fiecare masa va fi echilibrata din punct de vedere caloric, a
aportului de lipide, proteine, glucide, acestea din urma fiind repartizate regulat, att ziua, ct
si noaptea. O suplimentare sub forma de glucoza sau dextromaltoza va fi de preferat n locul
fructozei sau galactozei, capabile de a majora hiperlactacidemia. Adaosul de bicarbonat de
sodiu poate fi necesar cnd lactacidemia este crescuta, n infectii intercurente, interventii
chirurgicale.
O alimentatie parenterala continua sau o alimentatie enterala continua nocturna s-a ncercat,
de asemenea, ca tratament de fond: 1/3 din ratia glucidica cotidiana, furniznd n jur de 6
mg/kg/zi de glucoza se administreaza singura sau n amestec cu alte nutriente, restul n mese
diurne frecvente. Pentru evitarea hipoglicemiilor grave trebuie sa existe un control riguros
tehnic al sistemelor de alimentatie parenterala sau enterala.
La copilul mai mare, se prefera hidratii de carbon cu absorbtie lenta, tip amidon de porumb,
care permit mentinerea unei glicemii stabile n 3-4 prize, combinate sau nu cu mesele.
Grefa hepatica a fost propusa n gliogenoza de tip I, dar ea ramne rezervata pentru cazuri
exceptionale prezentnd adenoame multiple, n timp, intrnd n discutie si grefa renala.
Boala: Galactozemia
Prevalenta: 1:62.000
Transmitere: AR
Deficitul: galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza
Localizare pe cromozomi: cromosomul 9 pe bratul scurt

5
Efecte: acumulare de galactitol, galactozo-1-fosfat si galactonat, cauza de cataracta, disfunctie
hepatica si renala, retard mintal.
Galactozemia rezulta datorita blocajului transformarii galactozei n glucoza, enzima
implicata ca fiind absenta fiind galactokinaza sau galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza.
Consecinta este acumularea si depozitarea n viscere a galactozo-1-fosfatului.
Clinic, pe masura ce aportul de galactoza creste (respectiv de lactoza, care se
scindeaza n glucoza si galactoza !), dupa nastere, se instaleaza tulburari digestive de tipul
anorexie, varsaturi si diaree, care pretind un riguros diagnostic diferential cu o Enterocolita
acuta sau cu Deficitul primar de lactaza.
Daca boala nu este recunoscuta precoce si se insista cu aportul de lapte lactozat, la
cele de mai sus se asociaza icter, hepatomegalie, apoi splenomegalie, n timp circulatie
colaterala. Unul dintre semnele de mare importanta l constituie cataracta nucleara. n timp, se
adauga retardul cresterii + retardul psihomotric, ca ntr-o adevarata encefalopatie metabolica.

Frecvent, evolutia este ntrerupta de deces.

Biologic, se constata
galactozurie;
hipoglicemie;
proteinurie;
aminoacidurie generalizata;
absenta din hematii a enzimelor implicate n determinismul bolii.
Tratamentul este dietetic, cu obligativitatea precocitatii, respectiv alimentatie fara
galactoza, ceea ce se realizeaza prin lapte praf fara lactoza de tip Nan fara lactoza (Nestle).
Erori ale metabolismului proteic
Acestea se clasifica n boli cu sinteza defectuoasa a proteinelor din plasma si n boli
prin sinteza defectuoasa a hemoglobinii:
Sinteza defectuoasa a proteinelor din plasma
Disproteinemia familiala idiopatica;
Hipoproteinemia idiopatica;
Afibrinogenemia congenitala;
Hemofilie:
A= absenta globulinei antihemofilice (factorul VIII);
B= absenta factorului Christmas (factorul IX);
C=deficit n antecedentul tromboplastinei plasmatice.
Parahemofilia (boala Owren) = deficitul n factorul V;
Hipotrombinemia congenitala;
Agamaglobulinemia;
Absenta 2-globulinelor (haptoglobine) - cauza de hemoglobinurie;
Deficitul n ceruloplasmina (boala Wilson);

6
Analbuminemia congenitala.
Sinteza defectuoasa a hemoglobinei
Hemoglobinopatii (Hemoglobine anormale S, C, D, E, G, H, I, J, K, ...);
Talasemiile majora si minora.

Eori ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii)

Aminoacidopatiile reprezinta un grup de erori nnascute legate de o anomalie
biochimica genetic determinata a metabolismului acizilor aminati.
Sunt cunoscute pna n prezent peste 50 de aminoacidopatii.
Fenotipul acestor anomalii se caracterizeaza printr-o expresie total benigna
(histidinemia) pna la dezvoltarea insidioasa a unei encefalopatii (fenilcetonuria) si la
anomalii severe si rapid letale (aciduriile organice, deficite ale ciclului ureei).
Cea mai mare parte a acestor anomalii sunt accesibile tratamentelor dietetice si/sau
medicamentoase care transforma prognosticul spontan daca se stabileste un diagnostic rapid,
permitnd astfel instituirea unui tratament precoce.
Patogenia descifrata la majoritatea aminoacidopatiilor consta ntr-un mecanism toxic,
care se bazeaza pe principiul blocului enzimatic.
Deficitul functional al unei proteine enzimatice pe o cale metabolica are drept
consecinta principala acumularea "en amont" de blocaj a unui sau mai multor metaboliti,
eventual toxici.
Sistemul nervos este unul dintre punctele de impact a acestei toxicitati si multe din
aceste anomalii se traduc n faza acuta prin coma, asa cum se ntlneste n deficitele ciclului
ureei (intoxicatie cu amoniac), leucinoza, n aciduriile organice (acidemia propionica si
metilmalonica).
Mecanismul acestei toxicitati acute este probabil multifactorial, asociind procese
globale cum ar fi alterarea fluxului sanguin cerebral, a presiunii intracraniene si efecte mai
specifice asupra neurotransmiterii si/sau asupra metabolismului energetic cerebral.
Cele mai numeroase din acestea sunt probabil reversibile ntr-un stadiu precoce de
evolutie dar pot determina "sechele" definitive n intoxicatiile prelungite sau repetate.
n unele aminoacidopatii, "intoxicatia" este progresiva si nu se manifesta dect dupa
mai multe luni, chiar ani, printr-o encefalopatie progresiva, cel mai cunoscut exemplu fiind
fenilcetonuria. Toxicele pot determina anomalii de mielinizare, de sinteza a proteinelor sau a
lipidelor cerebrale si/sau interferarea cu metabolismul neurotransmitatorilor. Diferit asociate,
aceste interferente pot determina atrofie, defect de maturatie cerebrala, anomalie de
morfogeneza, de degenerescenta sau de disfunctie. Aceste consecinte pot fi, de asemenea,
direct legate de un deficit de sinteza sau de degradare a neurotransmitatorilor (fenilcetonuria
denumita clasic "maligna", aciduria 4-hidroxibutirica, hiperglicemie fara cetoza).
A 2-a consecinta a unui blocaj enzimatic se situeaza "en aval" de blocaj prin carenta
produsului reactiei respective. Acest produs poate fi un substrat indispensabil altor cai
metabolice de sinteza (n special). Astfel, carenta n tirozina din fenilcetonurie este
responsabila de un defect de sinteza de serotonina, arginina devine un acid aminat
indispensabil n deficitele acidului ureei.

n cele mai multe cazuri, un singur deficit enzimatic combina mai multe mecanisme de
toxicitate. Predominenta unui proces asupra altuia poate varia de la un individ la altul,
"angajnd" o variabilitate a expresiei clinice si biologice la subiectii care au acelasi deficit
enzimatic.
Cunoasterea si analiza acestor mecanisme de intoxicatie sunt n prealabil necesare
pentru stabilirea unei strategii adecvate de tratament.
Aminoacidopatiile nu se manifesta dect exceptional sub forma unei patologii putin
specifice. Dimpotriva, identificarea bolnavilor se bazeaza pe evidentierea semnelor clinice
si/sau biologice simple, veritabile chei de orientare a diagnosticului.
n numeroasele situatii de urgenta, trebuie cunoscut algoritmul diagnostic, la fel ca n
patologia cea mai obisnuita si nu ca o ipoteza de excludere (!).
Numai cromatografia acizilor aminati nu reprezinta elementul "magic" al
diagnosticului afectiunii, cele mai multe deficite enzimatice fiind responsabile de acumularea
derivatiilor ne-aminati (acizi organici) care pot fi identificati prin cromatografie n faza
gazoasa, dublata de o spectografie de masa.
Interesul unui asemenea diagnostic, bazat pe patogenie, nu este numai teoretic. Pe de o
parte, un numar din aceste anomalii sunt accesibile unor tratamente care sunt cu att mai
eficiente cu ct sunt aplicate mai precoce, pe de alta parte, doar diagnosticul precis permite
identificarea familiilor cu risc si permite o preventie.
Sinteza a diagnosticului aminoacidopatiilor
Aminoacidul sau grupa de aminoacizi:
FENILALANINA
Boala:Fenilcetonuria
Deficitul enzimatic: Fenilalanin-hidroxilaza
Semnele neurologice:
retard mintal
autism
Semnele extraneurologice:
eczema
par-piele deschise la culoare.
Teste diagnostice:
Cromatografia acizilor aminati: hiperfenilalaninemie
Boala: Fenilcetonuria "variante"
Deficitul enzimatic: deficit de sinteza a biopterinelor
Semnele neurologice:
convulsii
retard mintal
miscari anormale
hipotonie
accese de hipertemie
calcifieri intracraniene
Semnele extraneurologice:
eczema
par-piele deschise la culoare.

8
Teste diagnostice:
Cromatografia acizilor aminati:
hiperfenilalaninemia
profil anormal al pterinelor (snge, urina, LCR)
Dozare enzimatica (hematii, ficat, fibroblasti)
Aminoacidul/grupa de aminoacizi:
ACIZII AMINATI RAMIFICATI
Boala: Leucinoza (Boala urinilor cu miros de sirop de artar)
Deficitul enzimatic: decarboxilazele de ramificare
Semnele neurologice:
forme neonatale cu coma;
forme tardive cu accese de coma, ataxie, retard mental, demielinizare
Semnele extraneurologice:
mirosul urinii: sirop de artar
test DNPH pozitiv.
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: cresterea de leucina, valina, isoleucina si prezenta de
alloisoleucina ;
>Dozaj enzimatic (fibroblasti)
Boala: Aciduria metilmalonica
Deficitul enzimatic: metilmalonyl-CoA sintetaza
Semnele neurologice:
forme neonatale cu coma
forme tardive: acces de coma, retard mental posibil, sindrom extrapiramidal posibil cu
necroza a nucleilor cenusii.
Semnele extraneurologice:
retard al cresterii
varsaturi cronice
anorexie
insuficienta mineralizare osoasa
acidocetoza
hiper/hipoglicemie
pancitopenie.
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: cresterea glicinei
>Cromatografia acizilor organici: acidurie organica specifica
>Dozaj enzimatic (fibroblasti)
Boala: Aciduria propionica
Deficitul enzimatic: propionyl-CoA carboxilaza.
Semnele neurologice:
forme neonatale cu coma
forme tardive: acces de coma, retard mental posibil, sindrom extrapiramidal posibil cu
necroza a nucleilor cenusii.
Semnele extraneurologice:

9
retard al cresterii
varsaturi cronice
anorexie
insuficienta mineralizare osoasa
acidocetoza
hiper/hipoglicemie
pancitopenie.
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: cresterea glicinei
>Cromatografia acizilor organici: acidurie organica specifica
>Dozaj enzimatic (fibroblasti)
Boala: Aciduria isovalerica
Deficitul enzimatic: isovaleryl-COA dehidrogeneza
Semnele neurologice:
forme neonatale cu letargie, convulsii, coma
forme tardive: debut la cteva luni sau ani de viata
Semnele extraneurologice:
varsaturi
cetoacidoza
ocazional, pancitopenie
miros de picioare transpirate.
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: cresterea glicinei
>Cromatografia acizilor organici: acidurie organica specifica.
>Dozaj enzimatic (fibroblasti).
Boala: Aciduria 3-metilcrotonica
Deficitul enzimatic: metilcrotonyl COA-carboxilaza
Semnele extraneurologice:
miros de urina de pisica
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: cresterea glicinei
>Cromatografia acizilor organici: acidurie organica specifica.
>Dozaj enzimatic (fibroblasti).
Boala: Aciduria 3 hidroxi-3-metil-glutarica
Deficitul enzimatic: 3 hidroxi-3-metil-glutaryl-COA liaza
Semnele neurologice:
Coma hipoglicemica si hipocetotica la foame
Teste diagnostice:
>Cromatografia acizilor aminati: acidurie 3-OH-3CH3 glutarica.
Boala: Deficit mutiplu n carboxilaze
Deficitul enzimatic:- deficit n holocarboxilaza (forma neonatala);
- deficit n biotinidaza (forme tardive).

10
Semnele neurologice:
forme neonatale cu coma;
forme tardive: accese de coma, ataxie, encefalopatie progre-siva, calcificari ale nucleilor
cenusii, surditatea, atrofie optica
Semnele extraneurologice:
dermatita, conjunctivita, alopecie
Teste diagnostice:
>acidoza lactica;
>cromatografia acizilor aminati: acidurie propionica, beta-metil-crotonica;
>raspuns la biotina;
>dozarea biotinidazei serice, dozarea holocarboxilazei (fibroblasti sau leucocite)
Boala: Aciduria 3-metil-glutaconica
Deficitul enzimatic: metilglutaconyl COA hidrataza
Semnele neurologice:
encefalopatia severa cu debut precoce
Semnele extraneurologice:
acidoza, tubulopatie, insuficienta hepato-celulara
Teste diagnostice:
>cromatografia acizilor aminati: acid 3-metil-glutaconic
Aminoacidul sau grupa de aminoacizi:
CICLUL UREEI
Boala: Hiperamoniemiile primitive
Semnele neurologice:
forme acute neonatale: coma, hipotonie, convulsii
forme acute tardive: accese de coma, ataxie, tulburari de comportament
Semnele extraneurologice:
forme acute tardive: insuficienta hepatocelulara ("Reye");
forme cronice: retard de crestere, anorexie, varsaturi recurente, hepatomegalie, retard mental,
tulburari psihiatrice
Teste diagnostice:
> cromatografia acizilor aminati n snge, urina;
>dozarea acidului orotic n urina;
>activitatea enzimatica participanta n ciclul ureei.
Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: METIONINA
Boala: Homocistinuria clasica
Deficitul enzimatic: cistationin --sintasa
Semnele neurologice:
retard mental
uneori inteligenta normala
Semnele extraneurologice:
aspect marfanoid, tromboze, luxatie de cristalin, deformatie scheletica, osteoporoza
Teste diagnostice:

11
>cromatografia acizilor aminati: homocistinurie , hipermetioninemie;
>dozaj enzimatic (fibroblasti)
Boala: Cistationuria
Deficitul enzimatic: gamma cistationaza
Semnele neurologice:
lipsesc
Semnele extraneurologice:
lipsesc
Teste diagnostice:
>cromatografia acizilor aminati: cistationina (plasma, urina)
Boala: Cistinoza
Deficitul enzimatic:deficit al transportului intralizozomal al cistinei
Semnele neurologice:
lipsesc sau semne tardive
Semnele extraneurologice:
tubulopatie (Toni-Debr-Fanconi);
opacitati corneene;
hipotiroidism;
diabet;
piele, par deschise.
Teste diagnostice:
>dozarea cistinei intraleucocitare
Boala: Hipermetioninemia
Deficitul enzimatic: metionin-adenosyl-transferaza
Semnele neurologice:
lipsesc
Semnele extraneurologice:
lipsesc/miros particular
Teste diagnostice:
>cromatografia acizilor aminati: metionina crescuta n
Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: TIROZINA
Boala:Tirozinoza tip I
Deficitul enzimatic: fumaryl aceto-acetaza
Semnele neurologice:
accese acute de neuropatie (Porfirie like)
Semnele extraneurologice:
insuficienta hepato-celulara, hepatocarcinom;
tubulopatie (Toni-Debr-Fanconi)
Teste diagnostice:
>succinylacetona si -amino-levulinat (plasma, urina)
>dozaj enzimatic (ficat, leucocite)
Boala: Tirozinemia de tip II (Richner-Hanhart)

plasma, urina.

12
Deficitul enzimatic: tirozin-amino-transferaza
Semnele neurologice:
lipsesc sau retard mental
Semnele extraneurologice:
keratoconjunctivite
hiperkeratoza palmo-plantara
Teste diagnostice:
>cromatografia acizilor aminati: tirozinemie si tirozinurie
>dozaj enzimatic (fibroblasti)
Boala: Alcaptonurie
Deficitul enzimatic: homogentizic-oxidaza
Semnele neurologice:
lipsesc
Semnele extraneurologice:
ochronoza, artrite
urini negre.
Fenilcetonuria
Prima encefalopatie a carei origine a fost recunoscuta ca fiind biochimica = deficit n
fenilalanin-hidroxilaza.
Manifestari clinice:
La nastere copiii sunt normali !
Tulburari digestive banale;
Leziuni cutanate (eczema);
Convulsii;
Dezvoltare neuro-psihica deficitara;
Agitatie permanenta, nemotivata;
Comportament bizar;
Par blond, ochi albastri;
Microcefalie (frecvent);
Urina: miros de soarece !
Biologic
Fenilcetone urinare crescute - coloratie verde la reactia cu perclorura de fier sau cu Phenistex
Acid ortho-hidroxi-fenil-acetic (n urina): crescut
Fenilalanimenia crescuta (N 1-3 mg%; pna la 20-50 mg%)
Procedeul bacteriologic Guthrie:
Test de inhibitie bacteriana: cresterea unei tulpini de B. Subtilis pe un mediu nutritiv
este inhibata de un anti-metabolit al fenilalaninei.
Cromatografia acizilor aminati urinari (si din ser)
Evidentierea deficitului n fenilalanin-hidroxilaza (enzima hepatica).
Tratament: LOFENALAC
(nivelul fenilalaninei = Normal; mult sub 10 mg%)
Clasificarea hiperlipemiilor
Tip: HLP tip I (hiperchilomicronemie)
Fractiunea lipidica crescuta: trigliceride (2000-4000 mg%)
Lipoproteinele crescute: chilomicroni
Aspectul plasmei: clar cu strat cremos superficial (dupa decantare)

13
Deficit: lipoprotein-lipaza
Ereditate: AR
Tabloul clinic: hepatosplenomegalie moderata, dureri abdominale, varsaturi, celule spumoase,
xantoame cutanate
Tratament: regim hipolipidic, trigliceride cu lant mediu
Tip: HLP tip II a (hipercolesterolemia familiala)
Fractiunea lipidica crescuta: Colesterolul
la heterozigoti: 300-450 mg%
la homozigoti: 700-1000 mg%
Lipoproteinele crescute: b-lipoproteine
Aspectul plasmei: Clar
Deficit: Absenta receptorilor pentru LDL sau al ligantului sau natural, apolipoproteina B-100.
Ereditate: AD cu afectare grava a homozigotilor
Tabloul clinic:
xantoame tendinoase, arc cornean, ateroscleroza precoce, cardiopatie
la homozigoti prognostic sever
Tratament: Dieta cu colesterol redus cantitativ. Scaderea lipidelor saturate si cresterea celor
polinesaturate. Colestiramina.
TIP: HLP tip II b
Fractiunea lipidica crescuta: Colesterol si Trigliceride
Lipoproteinele crescute: b-lipoproteine (LDL) si pre-b-lipoproteine (VLDL)
Aspectul plasmei: Aspect noros
Deficit: Necunoscut
Ereditate: Boala familiala
Tabloul clinic: similar tip II a
xantoame tendinoase, arc cornean, ateroscleroza precoce, cardiomiopatie
la homozigoti prognostic sever
Tratament: Dietetic
Tip: HLP tip III Familial Broad Betta Disease
Fractiunea lipidica crescuta: Colesterol si Trigliceride
Lipoproteinele crescute: Pre-b-lipoproteine (VLDL) si b-lipoproteine (LDL)
Aspectul plasmei: Noros cu strat cremos superficial subtire
Deficit: Necunoscut
Ereditate: Boala familiala
Tabloul clinic: Manifestare de obicei numai la adult cu afectare cardiovasculara, xantomatoza.
Tratament: Reducerea hidrocarbonatelor, reducerea ponderala. Clofibrat.
Tip: HLP tip IV (indusa de glucide)
Fractiunea lipidica crescuta: Trigliceride
Lipoproteinele crescute: Pre-b-Lipoproteine (VLDL)
Aspectul plasmei: Noros, fara strat cremos superficial
Deficit: Necunoscut
Ereditate: Cea mai frecventa forma cu caracter familial
Tabloul clinic:
xantoame eruptive, lipemie retiniana, dureri abdominale, hiperuricemie, cardiopatie
Tratament: Reducerea aportului de hidrocarbonate. Reducerea ponderala. Clofibrat si Acid
nicotinic.

14

Tip: HLP tip V (varianta a tipului IV)

Fractiunea lipidica crescuta: Trigliceride si posibil colesterol
Lipoproteinele crescute: Chilomicroni si pre-b-lipoproteine (VLDL)
Aspectul plasmei: Noros cu strat cremos superficial
Deficit: Secundar n diabet
Ereditate: Familial
Tabloul clinic:
xantoame eruptive, hiperuricemie, dureri abdominale, hepatomegalie, pancreatita, test
anormal de toleranta la glucoza.
Tratament: Reducerea aportului de hidrocarbonate. Reducerea ponderala. Acid nicotinic.
Diagnosticul diferential al hiperlipoproteinemiilor primare cu hiperlipidemiile secundare
SLIDE 66
Tipuri de HLP n functie de concentratia colesterolului si trigliceridelor
CLS ; TG< 150 mg% HLP IIa
CLS ; TG = 150-400 mg% HLP IIb, III, IV
CLS ; TG = 400-1000 mg% HLP III, IV, V
CLS ; TG > 1000 mg% HLP I, V
CLS f; TG > 150 mg% HLP IV

Hipercolesterolemiile ereditare: cauze genetice si riscuri la vrsta de adult

Hipercolesterolemiile sunt afectiuni adeseori ignorate n pediatrie din cauza
caracterului lor silentios (pentru mult timp), n timp ce la adult se stie ca prognosticul
cardiovascular cel mai sever este dat de formele ereditare, a caror expresie biologica este
detectabila n copilarie.
Hipercolesterolemiile copilului corespund unei cresteri permanente (peste 2-3 dozari
jeun) a nivelului low-density-lipoprotein (LDL)-colesterol (> 1,30 g/l sau 5 mmol/l), care va
fi cuantificata prin realizarea unei explorari a unei anomalii lipidice care comporta dozarea
high-density-lipoprotein (HDL)-colesterol.
Aceste hipercolesterolemii sunt, n general, pure, cu transmisie dominanta,
corespunznd tipului IIa din clasificarea lui Fredrickson.
Aceste forme pure au si patogeneza mai bine cunoscuta. Ele rezulta dintr-un defect de
catabolism al LDL, pe calea receptorului LDL.
Majoritatea arata un defect genetic al receptorului LDL sau al ligantului sau natural,
apolipoproteina B-100.
Hipercolesterolemia familiala prin mutatia receptorului LDL, identificata de peste 30
ani, recunoaste la copil 2 forme:
forma homozigota este caracterizata prin aparitia de xantoame plane cutanate la nivelul
membrelor si trunchiului, pe de o parte, iar pe de alta parte, prin placi ateroscleroase la
nivelul aortei ascendente, pe valvele aortice si pe coronare, nca din primul deceniu de viata !

15
n aceasta forma gravissima, nivelul de mortalitate spontana este, n general, de 100%,
naintea vrstei de 30 ani (ca urmare a unui trombus acut coronarian proximal).
Singurul tratament reversibil este LDL-afereza.
forma heterozigota, invers, este silentioasa n copilarie, xantoamele tendinoase nefiind
prezente (chiar daca ele sunt prezente la 1/3 din parintii transmitatori), desi complicatiile
cardiovasculare se instaleaza, prima manifestare putnd fi moartea subita (1 caz din 2), la
un adult sub 40 ani !
A doua mare cauza este deficitul familial n apolipoproteina B-100, forma hepatica de
sinteza a apo-B si n ligandul natural pentru receptorii care mediaza endocitoza LDL.
Mutatia din aceasta anomalie perturba interactiunea apo-B cu receptorii celulari si, n
consecinta, endocitoza LDL.
Desi prezenta n copilarie, hipercolesterolemia este mai moderata si mai ales mai
fluctuenta, raspunznd mai bine la regimul alimentar si la tratamentul hipolipemiant.
Valorile normale si patologice ale lipoproteinelor plasmatice la copil, dupa Girardet
J.P. (2001) sunt urmatoarele:
Concentratii plasmatice
Colesterol total (mg%)
LDL-colesterol (mg%)
HDL-colesterol (mg%)
Apo-B
Trigliceride (mg%)
nainte de 10 ani
dupa 10 ani

De dorit
< 170
< 110
> 40

Crescute
> 200
> 130

< 0,9

> 1,1
< 75
< 90

> 100
> 130

Tratamentul hipercolesterolemiei
Tratament dietetic:
Este unanim admis ca tratamentul dietetic constituie, n toate cazurile, prima etapa
terapeutica, dar trebuie urmat cel putin 6 luni nainte de a evalua efectul sau si de a ncepe un
tratament medicamentos.
Daca acest tratament dietetic este bine urmat, poate duce la scaderea nivelului LDLcolesterolului de 7-10%, iar n formele moderate sa normalizeze, chiar, colesterolul.
Principii dietetice
limitarea aporturilor alimentare n grasimi, astfel nct ele sa nu depaseasca 30% din aportul
energetic total, din care 1/3 trebuie sa o constituie acizii grasi saturati, 1/3 acizii grasi polinesaturati si 1/3 acizii grasi mono-nesaturati;
limitarea aportului de colesterol la maxim 300 mg/zi;
consumul de alimente bogate n vitamina E si alti antioxidanti, precum si de alimente bogate
n fibre: legume si fructe, cel putin odata pe zi;
mentinerea aportului caloric corespunzator necesitatilor pentru vrsta.
Tratament medicamentos
Pincipii:
tratamentul medicamentos nu poate fi aplicat ca prima intentie, ci dupa 6-12 luni de
tratament dietetic bine condus si care nu a dus la rezultate satisfacatoare; el se va indica, deci,
daca dupa dieta, valoarea LDL-colesterolului este superioara la 190 mg%;

16
medicamentul de prima intentie, la copil, este Cholestyramina (Questran), a carui posologie
nu este n functie de greutate, ci de nivelul initial de colesterol; dupa vrsta de 5 ani se poate
prescrie si fibrati (Lipanthyl), sub controlul transaminazelor.
Modul de viata
n toate cazurile trebuie insistat asupra efectelor benefice ale exercitiului fizic (sub
control specializat) si trebuie luptat mpotriva altor factori de risc cardiovascular cum sunt:
obezitatea, tabagismul si hipertensiunea arteriala, la adolescent.