1

TUBERCULOZA COPILULUI
I. Istoria naturala a tuberculozei
Amploarea mondiala:
cauza cea mai frecventa de deces prin agent infectios;
1990-2000 :
90 milioane de cazuri noi
adulti
(n lume) 30 milioane de decese + copii
n tarile n curs de dezvoltare: 1,3 milioane de cazuri noi si 450.000 decese
sunt previzibile la copil / an (!)
dupa tari, riscul anual al infectiei este variabil:
- n tarile dezvoltate: mai mic de 0,1%, existnd cifre mai mari n colectivitatile
de imigranti, prima generatie venind din tari cu endemie tuberculoasa;
- n tarile n curs de dezvoltare riscul anual se considera 2-5 %
infectia cu HIV faciliteaza riscul anual al infectiei prin reactivarea infectiilor
latente tuberculoase; n tarile n care infectia HIV este frecventa, 15-70% dintre
subiecti sunt co-infectati de BK.
La copil - exista 3 riscuri dupa contactul cu un subiect bacilifer (cel mai
frecvent adult):
sa fie infectat,
sa faca rapid o boala tuberculoasa progresiva,
sa faca boala dupa mult timp de la contact.
Primoinfectia TBC este manifestarea initiala si reprezinta 90% din
manifestarile pulmonare la copil. Infectia tuberculoasa este exprimata la un copil
dat prin reactia tuberculinica cutanata, aceasta traducnd o reactie de
hipersensibilitate ntrziata cu suport celular fata de anumite antigene ale
micobacteriilor.
Cea mai mare parte a copiilor nu fac boala datorita unui raspuns imun
efectiv, care limiteaza proliferarea BK.
Copilul dezvolta o boala progresiva n 10 % din cazuri daca primoinfectia
nu este tratata, cu proliferare bacilara n saptamnile sau lunile urmatoare, cu
aparitia de leziuni pulmonare:
- sancru de inoculare;
- ganglioni mediastinali;
- leziuni parenchimatoase si/sau
- tulburari de ventilatie.
Copilul este putin bacilifer.

Practic toate cazurile survin n urmatorii 5 ani dupa primoinfectie si 80%

n primii 2 ani de la aceasta.
Aceasta boala progresiva este proprie copilului si poate constitui, mai ales
naintea vrstei de 5 ani, forme diseminate, meningiene, miliare (situatii relativ
rare).
n mod exceptional, cu exceptia adolescentei, se observa la copil o
reactivare endogena.
La adulti, reactivarea endogena este procesul predominant n tarile
industrializate, unde riscul anual de infectie este slab, acest fenomen
producndu-se atunci cnd exista o deteriorare a imunitatii cu renvierea
suselor lente de BK (!).
Reinfectia exogena se observa mai mult n tarile n curs de dezvoltare
unde riscul de infectie este crescut si la subiectii infectati cu HIV.
Fenomenul este prezent si la 30-40% din tuberculozele adultului n tarile
dezvoltate !
Factori de risc n aparitia tuberculozei la copil sunt:
1) Starile de imunodepresie
2) Saracirea populatiei + promiscuitate + carente nutritionale
3) n tarile dezvoltate: parinti emigranti de prima generatie, din tari cu nalta
endemie tuberculoasa, n special n primii 2 ani incidenta la copiii nascuti n
strainatate este n mod deosebit ridicata.
Istoria naturala a tuberculozei poate fi schitata astfel:
Fiziopatologia tuberculozei
Serie de conflicte gazda-bacterie expresie clinica variata
Raspunsul imun: timo-dependent, posednd 2 componente:
1) Reactia de hipersensibilizare retardata (ntrziata, HSR) = proces rapid
si care ar putea permite mentinerea proliferarii bacilare la nivel mic, fara
eradicarea BK;
2) Imunitate cu mediere celulara, cu activarea macrofagelor, cu
posibilitatea inhibarii BK.
Aceste 2 modalitati, reactii complexe, sunt simultane, complementare si
pot opri dezvoltarea BK, fie intracelular (n macrofage), fie extracelular (n
leziunile tisulare: cazeum solid).
Elemente celulare:
Macrofagele (prezente la suprafata alveolelor parenchimului pulmonar):
- Activate: distrug B.K.
- Inactivitate: BK supravietuieste si se multiplica; favorizarea n ganglioni si
canale limfatice

De capacitatea unei persoane de a dezvolta un raspuns efectiv si rapid de

activare a macrofagelor depinde controlul multiplicarii bacililor fagocitati si de
aparitia sau nu a bolii.
Interactiunea BK - macrofage determina interventia celulelor
imunocompetente: CD4, Th1 si CD8, celule citotoxice.
Functia CD4Th este de a stimula productia de anticorpi, dar acestia sunt foarte
putin eficienti, chiar ineficienti asupra bacteriilor Gram + natural rezistente.
Rolul lor cel mai important este de a secreta citokine.
INFa stimuleaza activarea macrofagelor si atasarea celulelor T asupra
celulelor endoteliale, care se acumuleaza n zonele infectate. Rolul altor citokine
este mai putin important.
Celulele CD8 omoara, distrug fagocitele infectate cu BK, care eliberati, pot
sa fie digerati de catre macrofage.
Daca raspunsul imediat al gazdei este inadecvat, survine tuberculozaboala, fiind vorba de:
- copil (la vrste mici) sau de
- deficit dobndit al imunitatii (ex. HIV)
n aceste cazuri raspunsul macrofagic este insuficient cu toata
recrutarea de celule imuno-competente, facilitata de drenajul de BK liberi si
fagocitati spre ganglionii limfatici al caror rol n raspunsul imunitar este
probabil.
Cresterea BK n macrofage este exponentiala, fenomenul avnd un
suport genetic.
Reactia de HSR apare la 2-3 saptamni dupa debutul infectiei.
Local un aflux de celule (macrofage, celule inflamatorii, polinucleare,
monocite) constituie un focar infectios continnd 10.000 - 100.000 BK !
Leziunile tisulare apar din cauza reactiilor induse prin infiltrarea celulelor:
Se formeaza celule gigante, constituite de macrofage;
Tuberculi, formati prin organizarea de macrofage si celule T, care contin
bacterii ntr-o retea fibrinoasa groasa;
Granuloame, daca se adauga fagocitele, celulelor T;
Leziuni cazeoase
Necroza cazeoasa apare atunci cnd raspunsul imunitar care induce
leziunile tisulare omoara macrofagele ne-activate, care au permis dezvoltarea
intracelulara a BK.
n cazeum, macrofagele nu traiesc si nu intervin deci n proliferarea
extracelulara a BK.
Necroza cazeoasa este la nceput solida si putin favorabila cresterii BK din
cauza pH-lui sau acid si a anoxiei locale.

n acest stadiu, boala este de natura imunologica si la 80-90% dintre

cazuri, leziunile pot ramne nemodificate cu supravietuirea BK timp de ani de
zile, pot diminua sau se pot calcifica.
Cazeumul se poate lichefia cu ocazia unei noi contaminari: FAGOCITELE
secretnd TNFa si elabornd enzime lizozomale contribuie la constituirea
leziunilor de necroza cazoasa lichida. Ea are un rol esential n aparitia unei
tuberculoze cronice la adult, veritabila boala bacteriologica.
Lichefierea cazeumului eliminarea sa n bronsii caverna
Tesuturile necrozate, bine oxigenate, n contact cu aerul, faciliteaza o
proliferare intensa a BK (la nivele de 10 7-1010), cu aparitia unui numar de
mutante rezistente riscul contaminarii altor persoane sau al altor organe este
major n acest stadiu, adultul devenind puternic contagios.
Chiar daca raspunsul initial a fost adecvat, unii BK din leziunile stinse,
dupa ani, pot fi eliberati, ducnd la fenomenul de reviviscenta secundara.
Bacteria ea nsasi poseda factori de virulenta din peretele sau celular
glicolipidic, proteinele de stress si proteinele antigenice.
Aceste diferite elemente i permit multiplicarea n macrofage si monocite.
Este posibil ca BK sa ramna liber n citoplasma fara a fi inclus n veziculele
lizozomului.
BK ar mpiedica acidifierea n interiorul macrofagelor ceea ce i-ar asigura
supravietuirea. De fapt, aceasta acidifiere inhiba cresterea BK n fagosom si este
esentiala pentru fuziunea lizozom-fagosom si activarea factorilor eliberati n
timpul fuziunii. Actiunea pirazinamidei s-ar explica astfel: n pH acid si asupra
BK intramacrofagic.
Anumite substante continute n BK: lipoarabinomanana, glicolipidul
peretelui celular suprima proliferarea celular T.
Antigenul 85A fixeaza fibronectina si mpiedica stimularea celulelor T; el
ar avea un rol supresor privind recrutarea monocitelor si macrofagelor si
probabil si asupra activarii lor.
n concluzie, fiziopatologia tuberculozei, respectiv raspunsul imun n
cursul tuberculozei, poate fi sintetizata astfel:
Profilaxia
Vaccinarea BCG (vaccin viu atenuat) este, indiscutabil, util la nastere n
tarile n care prevalenta tuberculozei este crescuta, evitndu-se astfel la copii
formele grave si invalidante ale tuberculozei.
La adolescenti si adulti se pot efectua revaccinari. Pe scara larga
revaccinarea este scumpa, astfel nct se recomanda mai degraba depistarea si
tratarea corecta a bolnavilor: eficienta revaccinarii nu este apreciata unanim.
Azi, se cauta punerea la punct a unui vaccin mult mai eficient !
Tuberculoza are doua elemente importante de diagnostic:
IDR si bacteriologia

IDR la tuberculina, la un subiect infectat cu BK (infectie activa sau

latenta), provoaca o reactie inflamatorie cu acumulare de limfocite T (CD4 si
CD8 n special) sensibilizate la antigenele BK Mx indusa la 72 ore! (deci,
intervine imunitatea celulara reactie de hipersensibilitate ntrziata)
Raspunsul la IDR depinde de:
Factorul genetic, dovedit experimental, dar si la om:
-tuberculoza autentica cu test la tuberculina de mica intensitate!
-absenta tuberculino-conversiei dupa vaccinari repetate BCG la unii pacienti,
chiar la unele familii ! (rar, dar posibil).
Diminuarea imunitatii celulare si deci a hipersensibilitatii ntrziate:
-sarcoidoza,
-limfoame,
-deficite congenitale si dobndite,
-tratamente imunosupresoare,
-dupa viroze si vaccinari antivirale (!)
-malnutritie
Raspuns exagerat:
- alergia mediata IgE la tuberculina (n primele ore !); (n eritemul nodos =
reactia se poate transforma n leziune tipica).
n mod schematic se pot obtine 3 tipuri de raspuns la IDR (Mrieux):
- induratie < 5 mm fara semnificatie
-induratie plata cu un diametru 5-10 mm dupa vaccinare BCG si n caz de
sensibilizare la diverse Mycobacterii atipice;
-induratie vizibila superioara la 10 mm, pseudo-flegmonoasa sau flictenulara
cel mai adesea infectie cu BK (!)
n practica, interpretarea testului nu este usoara, deoarece:
10 % din cazurile de tbc la copil, confirmate bacteriologic, au testele
tuberculinice NEGATIVE; este vorba n general de forme acute (miliara,
meningite); testul se poate pozitiva n al 2-lea timp !
Dificultatile cele mai importante: identificarea tbc la un copil anterior vaccinat
BCG:
Testul pseudo-flegmonos sau flictenular = infectie tbc !
Cresterea diametrului induratiei n raport cu un test anterior pune problema
infectiei tbc; o crestere de 10, chiar 15 mm a acestei induratii este n favoarea
infectiei.
Alergia tuberculinica conferita de BCG nu se prelungeste niciodata peste 10
ani.
La imunodeprimati (n special HIV) o induratie slaba, pornind de la 5 mm, este
suficienta pentru prezenta de infectie cu BK.
Slide 21
Elementele bilantului de extindere a procesului tuberculos:

Radiologie si Endoscopie
-Radiografia toracelui: incidenta din
Fata inspir
- expir
Din profil
n fata unei contagiuni asociate unei modificari a testului IDR la
tuberculina, rezultatul radiografiei toracelui determina:
Caracterul latent (tuberculoza infectie) sau
Patent (tuberculoza boala) tratament diferit
Tuberculoza infectie este caracterizata prin absenta semnelor clinice si
rediografice si doar punerea n evidenta a raspunsului imunologic prin testele
cutanate la tuberculina !
Anomaliile radiologice care nsotesc tuberculoza boala la copil reflecta
fiziopatologia infectiei:
Infectia debuteaza printr-un depozit de particule infectate n alveole.
La acest nivel, inflamatia parenchimului este cel mai adesea invizibila, dar
se poate traduce si printr-un focar localizat, ne-specific.
Locul infectiei initiale este unic n 75% din cazuri si poate interesa oricare
lob pulmonar !
Difuziunea infectiei pe cale limfatica spre ganglionii regionali se face
rapid: ceea ce se numeste complexul primar grupeaza:
Focarul initial +
Ganglionii regionali +
Limfaticele.
El este de regula caracterizat prin talia relativ mare a ganglionilor
limfatici n raport cu focarul initial.
Particularitatile drenajului limfatic explica diferitele localizari posibile ale
adenopatiilor tuberculoase:
Daca ganglionii hilari sunt cel mai adesea prinsi, un focar apical poate sa se
dreneze spre ganglionii paratraheali.
Daca focarul initial se situeaza n parenchimul pulmonar stng, adenopatiile
hilare sunt adeseori gasite bilateral, n timp ce un focar initial drept nu este
asociat dect cu adenopatii hilare drepte.
Cu toate ca complexul primar poate sa se calcifice, el este cel mai des
circumscris si se resoarbe progresiv, apoi se calcifica sau dispare complet.
n mod deosebit la sugari, adenopatiile pot continua sa creasca n volum si sa
antreneze o obstructie bronsica, fie legata de o compresiune externa, fie
secundara peretelui bronsic, cu formarea de granuloame endobronsice, si
prezentei de cazeum gros.
Rezultat- emfizem obstructiv sau - atelectazie

Rareori, focarul pulmonar initial poate sa se lichiefieze, ducnd la formarea

unei cavitati cu margini fine.
Forma adulta a tuberculozei pulmonare, cu caverne apicale cu margini
groase, este legata de o reactivare a tbc pulmonara si este rara la copil, dar se
poate constata la adolescent.
* O reactie pleurala localizata nsoteste frecvent un complex primar.
* O colectie pleurala importanta poate fi prezenta la copilul mare si
adolescent si este rara sub 2 ani.
Cel mai adesea, prinderea pleurala este legata de extinderea unui focar subpleural si este deci unilaterala.
Complicatii: pneumotorace spontan, aderare pleurala cu retractia unui
hemitorace.
Miliara tbc corespunde unei difuziuni hematogene a bolii cu formare de focare
multiple, uniforme (infectie propagata prin capilare mici !).
Tomodensitometrie toracica:
Nu este un examen de prima intentie !
Este totusi un examen bun pentru a preciza extinderea leziunilor, daca
radiografia de torace pare a fi insuficienta si pentru urmarirea evolutiei sub
tratament a cazurilor grave:
Endoscopie bronsica
Daca exista suspiciunea de tuberculozaboala aceasta tehnica este foarte
necesara:
Permite un diagnostic de certitudine prin descoperirea leziunilor quasispecifice cum ar fi granuloamele endobronsice sau mai rar a cazeumului
endobronsic; semnele de compresiune bronsica extrinseca sunt de asemenea
foarte evocatoare !
Permite evaluarea gradului de obstructie endobronsica si contribuie la
stabilirea indicatiilor unui corticoterapii + antituberculoase daca obstructie este
mai mult de 50% din lumenul bronsic.
Sensibilitatea sa este superioara radiografiei de torace si permite gasirea
anomaliilor endobronsice n 60% din cazurile la care cliseul toracelui nu arata
doar leziuni parenchimatoase si nici o adenopatie.
Aspiratia bronsica nu permite nsa mai mult dect tubajul gastric izolarea
M. Tubercolis !!
n cursul supravegherii tratamentului, repetarea endoscopiei bronsice poate fi
justificata pentru:
Verificarea ameliorarii obstructiei endobronsice initial semnificative (> 50 %)
n caz de aparitie a tulburarilor de ventilatie radiologica

Indicatiile tratamentului n tuberculoza

Rapiditatea evolutiei leziunilor la copil este asa de mare nct nu trebuie
asteptate rezultatele bacteriologice pentru a trata boala ! O suspiciune
puternica impune terapia !
Tuberculoza patenta cu semne radiologice si/sau clinice
Tratamentul clasic de 6 luni consta n quadriterapie initiala de 2 luni
asociindu-se:
-Isoniazida,
-Rifampicina,
-Pirazinamida
-Ethambutol (sau Streptomicina n cazuri exceptional de severe).
n ce forme este indispensabila ?
Formele grave, miliara, meningita, interesare parenchimatoasa importanta,
forma osoasa sau renala.
A 2-a faza de 4 luni: biterapie Rifampicina + - Izoniazida
Tratamentul de 6 luni astfel utilizat determina o vindecare, inclusiv n
formele grave.
n formele cele mai grave si difuze tratamentul poate dura 8-10 luni.
n formele patente mai putin severe (primoinfectie cu adenopatii de 2 luni
cu Izoniazida + Pirazinamida + Rifampicina, urmata de 4 luni de biterapie
(Izoniazida + Rifampicina) poate sa fie propusa.
Corticoizii pot fi utilizati la debutul tratamentului antituberculos, n
special n meningite sau n pleurezie, precum si n compresiunile prin adenopatie
sau n granuloamele endobronsice foarte voluminoase.
Tuberculoza latenta (fara semne radiologice)
Reprezinta 80% din cazurile de tuberculoza a copilului n tarile dezvoltate
si este afirmata atunci cnd dispunem de elemente nete:
-virajul reactiei la tuberculina
-absenta adenopatiilor mediastinale la radiografie (si la scanner daca copilul are
mai putin de 5 ani)
Este importanta si efectuarea unei ecografii abdominale.
Virajul
Este definit la copilul la copilul ne-vaccinat printr-un IDR pozitiv superior la 5
mm la un copil avnd o reactie negativa anterior !
nainte de 5 ani si n absenta BCG, orice reactie IDR pozitiva, chiar daca copilul
n-a avut teste recente este puternic suspectata.

Daca nu dispunem de reactii tuberculinice anterioare, trebuie considerat ca

orice IDR > 20 mm sau flictenular, chiar la un copil vaccinat BCG, este semnul
unui tbc si impune
explorare clinica + radiologica
si
tratament
La un copil vaccinat BCG, un IDR superior la 10 mm fata de un IDR de
referinta trebuie sa impuna tratamentul.
Daca cresterea IDR este inferioara la 10 mm n raport cu IDR-ul de referinta, un
nou test se impune peste 2 luni !
Motivarea tratamentului:
Riscul dezvoltarii n anii urmatori a unui tbc pulmonar la 15-20 % dintre
cazuri, cu o interesare meningeana de 2-5 % dintre ei;
3-5 % dintre copii cu tbc latenta au o cultura prin tubaj pozitiva; amplificarea
ADN (PCR) poate fi pozitiva la 20-30% dintre ei.
S-a propus o monoterapie cu izoniazida, care permite evitarea trecerii la
tuberculoza boala la peste 80% dintre cazuri, daca observatia tratamentului
este corecta.
Dar din cauza rezistentei primare la izoniazida si tinnd seama de rezultatele
bacteriologice aduse prin PCR, o biterapie de 6 luni (Izoniazida + Rifampicina)
pare a se impune n ultimii ani.
Tbc congenital
Cazul obisnuit este cel al unui n.n. provenind din mama tuberculoasa,
totul depinznd de calitatea tratamentului facut mamei + particularizarea fiecarei
situatii.
Chimioprofilaxia
Intereseaza doar subiectii contacti, care nu au tbc latenta sau patenta, deci
cei care n absenta BCG, au nca un IDR negativ sau cei care avnd o vaccinare
BCG cu un control regulat, n-au dect o crestere foarte moderata a IDR.
Oricum, contactul prelungit cu un subiect bacilifer impune chimioprofilaxia !
Cum se face ?
Adeseori, izoniazida singura este data 6 luni (ca si la adult) sau pt. 3 luni dupa
ce s-a stabilit ca IDR-ul ramne negativ.
Multi considera ca la copil, invers dect la adult, chimioprofilaxia se face cu
izoniazida + rifampicina (obligatoriu astfel la copilul sub 2 ani).
Medicamente antituberculoase
I.Prima linie
Izoniazida 5-10 mg/kg
-ideal tratamentul condus cu dozarea n snge !

10

-atentie la hepatita medicamentoasa

-tabl. de 50 si 150 mg
Rifampicina 10-20 mg/kg
-100 mg/5 ml sau gelule de 300mg
Pirazinamida 15 mg/kg
-Comprimate de 500 mg
Ethambutol 20 mg/kg
- toxicitate neurologica, n special nevrita optica)
II. De rezerva
F. rar folosite:
-Aminozidele:
Streptomicina
Kanamicina
Amikacina
-Quinolonele (n special Ofloxacina si Ciprofloxacina)
-Cycloserina si Ethionamida nu mai sunt comercializate n multe tari, n altele
sunt disponibile;
-Noile macrolide ? (active mai mult pe Mycobacteriile atipice su nu pe BK)
De ce depinde succesul terapeutic ?
Precocitatea diagnosticului ! (Gradul si felul leziunilor tbc n relatie cu eficienta
antibioticelor)
Seriozitatea conducerii si respectarii tratamentului.
Problema rezistentei BK: este esential de a nu se selectiona mutante rezistente
asocierea isoniazida + rifampicina ar trebui, teoretic, sa evite selectia de
mutante dublu rezistente.
n practica nsa, azi exista nesansa contaminari cu suse de BK cu rezistenta
primara, fapt deosebit de rezistenta secundara, obtinuta n timpul unui tratament
inadecvat.
Rezistenta: la unul sau mai multe tuberculostatice (multirezistenta) ncepe peste
tot sa ridice probleme, mai ales la imunodeprimati !!