Curs imuno 22

21.05.2014
Boli autoimune

Mecanismele ruperii tolerantei la ora actuala nu poate fi dovedita existenta unor defecte de toleranta centrala,
insa pot fi dovedite defecte de TOLERANTA PERIFERICA INTRATISULARA molecule Fas si ganglionare in
principal defecte de molecule CTLA4 .

Al doilea mecanism care conduce la ruperea tolerantei LT pentru autoantigene il reprezeinta supraactivarea LT
autoreactive remanente (reactioneaza fata de self si au ramas in circulatie sub actiunea superantigenelor).
Superantigenele (SAg) nu sunt antigene. Acestea nu pot fi considerate antigene pentru ca ,in primul rand ,nu pot
fi recunoscute nici de Ac, nici de LT, nici de LB. Astfel, aceste superantigene nu au proprietatea de baza, fundamentala
adica specificitate.
Cu toate acestea, superantigenele pot declansa RI.
Sunt, de fapt, proteine cu GM mica sau foarte mica (20-30 kDa) si, spre deosebire de Ag nu sunt glicozilate
niciodata (sunt doar proteine), fiind produse de 2 surse importante:
- bacterii (in special G-) produc direct si lanseaza in mediul incojurator sub forma de substante exocitate;
- virusurile spre deosebire insa de bacterii, nu produc direct SAg, ci sunt produse indirect, adica de catre celula
colonizata viral, ca urmare a faptului ca virusurile isi includ propriul genom in genomul celulei-gazda si, ulterior, dupa
un anumit interval de timp celulele-gazda produc SAg virale ca si cum ar fi proteine proprii.
SAg sunt constituite din 2 domenii care au afinitate foarte crescuta pentru moleculele MHC (un domeniu), iar
celalalt domeniu are afinitate foarte crescuta pentru TCR.
SAg angajeaza astfel legatura cu MHC, respectiv TCR. In mod obisnuit, SAg leaga domeniul monomorf al
moleculelor MHC si anume, aceste SAg se leaga de domneiul alfa3 daca sunt MHC I si, de asemenea, cu alfa-2, daca
sunt MHC II si angajeaza legaturi cu afinitate foarte, foarte mare. Cu alte cuvinte, SAg se fixeaza pe fata externa a
MHC, la nivelul domeniului monomorf.
SAg, in schimb, nu sunt prezentate propriu-zis la nivelul MHC in situsul prezentator pentru Ag. (!!!!).
Celalalt domeniul al SAg angajeaza legaturi cu TCR, cu domeniul V beta (domeniul variabil al lantului beta) care
intra in constitutia TCR. Astfel, SAg se fixeaza de fata externa a receptorului.
SAg, spre deosebire de Ag nu sunt nici prezentate si nici recunoscute, ci se comporta ca niste punti de legatura
intre MHC si TCR, pe fata externa celulara. In mod obisnuit, SAg se fixeaza initial de fata externa a moleculelor
MHC, de pe suprafata APC. Aceste SAg anganjand insa legaturi si cu TCR intr-o a doua etapa exclusiv, cu ocazia
prezentarii, respectiv recunoasterii antigenice.
Acest proces de prezentare si recunoastere antigenica are loc intraganglionar. La acest nivel patrund foarte multe
LT naive care vin in mod oblitoriu in contact cu APC, indiferent daca acesta prezinta sau nu Ag, avand loc contacte
continuu intre APC si LTn. SAg se prinde ca un fel de clema intre APC si LT. In acest fel, pentru ca legaturile sunt
avide, LT raman captive, legate de APC, indiferent daca prezinta sau nu vreun Ag. In acest fel, se pot angaja legaturi,
contacte intre APC si orice tip de LT, la intamplare.
Pot fi fixate astfel pe suprafata APC diverse LT anti-nonself (alfa nonself), fiind de fapt LT non autoreactive
(LTNAR), dar pot fi fixate in acelasi mod si LTARN(LT autoreactive naive) si, ca atare, exista posibilitatea ca aceste
LT sa fie activate prin semnalele activatoare care trec prin TCR mai departe in citoplasma.
Daca se activeaza LTNAR LT anti-Leishmania de exemplu, daca nu esti infectat, nu se intampla nimic.
Daca se activeaza LTAR LT anti-self, vor conduce la alterarea structurilor self. De aici mai departe,
recunoscand self-ul, apar diverse procese autoimune. Astfel, SAg reprezinta o cauza directa de rupere a tolerantei
imunologice.
Cauzele ar putea fi variate infectii avute in trecut, cu SAg persistente in timp si care sa declanseze boli autoimune.
In fapt, este vorba despre supraactivarea LT AR prin superantigene.

1
 Procesul de baza il reprezinta toleranta LT (TLT), importanta in mod secundar pentru toleranta LB pentru
autoantigene intrucat toate autoAg sunt in realitate Ag timodependente. Eventuala activare a LB tine de activarea LTH.
Daca LTH sunt tolerante, nu sunt active,sunt inhibate,supresate nu sunt activate nici LB.
Insa, LB devin tolerante si printr-un proces propriu (primar), independent de TLT.

TOLERANTA LB

Este indusa in MOH, unde de altfel sunt si produse aceste LB, spre deosebire de LT, produse in realitate din
precursori medulari in timus.
Toleranta LB incepe ca in cazul LT cu maturarea precursorilor de baza adica a celulelor-stem unipotentiale
(CSU). Acestea trec prin mai multe stadii intermedaire ca si in cazul LT. De aceea, se foloseste aceeasi denumire si in
cazul LT, si in cazul LB.
CSU se matureaza si se transforma in propre-LB. Acestea sunt celule primitive si expun pe suprafata lor diversi
receptori, in primul rand receptorii caracteristici pentru CSU pentru ca provin din CSU CD117. In afara de acesti
receptori, incep sa elaboreze o serie intreaga de receptori caracteristici pentru LB. Printre receptorii importanti care se
formeaza in acest moment sunt CD79a/CD79b. Sunt receptori implicati in activarea LB CD79a/CD79b se mai
numesc si Ig alfa/Ig beta. Sunt receptori asociati la BCR, dar acesta nu este elaborat si expus in aceasta etapa.
CD79a/CD79b au rolul principal de transmitere a semnalelor activatoare generate in BCR. Astfel, de fapt Ig
alfa/Ig beta functioneaza similar in realitate complexului CD3 din cadrul LT.
Propre-LB incep sa se matureze si ajung in al doilea stadiu important pre-LB.
Pre-LB pierd CD117 si, in schimb, incep sa exprime pe suprafata lor BCR, a carui sinteza este practic finalizata in
acest moment si se asociaza CD79a/CD79b prezente in etapa anterioara. Prezenta BCR este finalizata, intrucat in acest
moment recombinarea genelor VDJ este completa (VDJ = gene care codifica pentru situsurile combinative pentru Ag;
variable diverse joining genes).
Pre-LB se matureaza mai departe si devin niste LB imature. LB imature seamana morfologic foarte mult cu LB
din periferie, cu diametre putin mai mari si prezentand pe suprafata lor toti receptorii importanti functiei LB. In aceasta
etapa isi fac aparitia, in plus fata de precedentii, receptorii de adeziune intercelulara, reprezentati pe LB LFA-1 si
receptorii de captare a Ag FcgammaR (pentru IgG) si CD21/CD19 (receptor pentru C3b).
In final, rezulta generarea unui numar foarte mare de clone limfocitare B. Se gasesc astfel numeroase clone LB
anti-nonself sunt LB care asigura o protectie fata de principalele categorii de Ag (bacteriene, virale sau de alte
categorii), insa se gasesc si clone limfocitare autoreactive, evident periculoase pentru ca pot recunoaste diversele
autoAg si pot sa declanseze procese autoimune prin Ac pe care ii produc (sunt Ac anti-nonself).
In paralel, are loc si un proces de inductie a tolerantei realizat prin punerea in contact a LB cu diverse Ag self
solubile, provenite din intregul organism. Aceste Ag au acces usor ale acestor LB aflate inca in MOH pentru ca sunt
proteine.
Prin acest proces de imunotoleranta se realizeaza indepartarea marii majoritati a LB autoreactive, fiind
distruse/deletate prin apopotoza in urma contactului cu diverse autoAg self. Desi procesul este forte eficient, nu este
insa perfect pentru ca nu toate autoAg din organism pot avea contact cu LB, prin urmare rezulta ca in circulatie mai
raman insa LB autoreactive nedeletate in MOH. MOH lanseaza in primul rand in circulatie LB anti-nonself(protective),
insa lanseaza si putine clone de LBAR.

MECANISMUL RUPERII TOLERANTEI LB

TLB poate fi alterata printr-un singur mecanism suprastimularea LB. Aceasta poate fi de 2 tipuri:
1. antigenica realizata chiar in urma contactului lor in periferie de aceasta data cu autoAgs sau
2. non-antigenica.

Stimularea antigenica a LBAR remanente (aflate in circulatie)

2
 Este posibila pentru ca in circulatia periferica exista LBAR nedeletate in MOH (lansate in consecinta in circulatie)
si o foarte importanta sursa de autoAg sursa majora este reprezentata de celulele somatice care prodc in mod continuu
cantitati foarte mari de autoAg, iar raportat la intregul organism, cantitatea de autoAg astfel produsa este enorma, direct
proportionala cu masa de celule somatice.
La normal, aceste autoAg produse in mod continuu de catre celule somatice sunt sechestrate sau limitate, in
special de principala bariera adica de membrana/membranele celulare. Astfel, desi exista, de principiu nu pot fi
eliberate si, in consecinta, nu pot avea un contact cu LBAR (prezente ubicuitar). In mod normal, aceste Ag cel mult pot
fi eliberate in cantitati foarte mici (aproape nesemnificative) ca urmare a mortii fiziologice a celulelor somatice care
mor parcelat, nu in grup. Pe langa asta, sufera efect de dilutie, fiind lansate in lichidul interstitial existand doar in
concentratii foarte mici si nu pot fi stimulate eficient LB, pe de o parte, iar pe de alta parte sunt stimulate LTS care sunt
foarte sensibile la concentratii foarte mici de autoAg (se activeaza foarte rapid). Pentru ca se activeaza foarte rapid,
LTS inhiba orice RI care ar putea aparea.
LB se pot insa activa, prin doua mecanisme:
1 desechestrarea autoAg, proces in care concentratia de autoAg creste foarte, foarte mult intr-un interval de timp
scurt;
2 eliberarea limitata a autoAg, caz in care concentratia de autoAg este relativ scazuta si mentinuta astfel pe un
interval de timp mai mare care sa permita totusi in conditiile unei concentratii mici activarea LB.
1.Desechestrarea autoAg, la randul ei, poate fi de doua tipuri, in functie de cauza:
desechestrarea non-imunologica se intampla ca urmare a leziunilor mb celulare grave, severe care permit in
felul acesta exodul masiv al autoAg; aceste leziuni membranare severe pot fi induse de ischemiile grave, mai ales daca
sunt intinse; de necrozele celulare si de citolize; celula pune in liberate continutul sau, printre care si autoAg. Ajungand
in concentratii mari, autoAg pot activa LBAR. De exemplu, bolnavii cu infarct miocardic, mai ales daca este intins,
ulterior poate sa apara o miocardita autoimuna post-IM sindromul Dressler. Sindromul Dressler apare doar la
subiectii la care au din intamplare LBAR fata de antigene miocardice.
Sd Dressler este astfel un proces autoimun secundar, procesul primar fiind IM.
desechestrarea imunologica - 3 cauze principale:
(1) deficitul de sinteza a factorilor de protectie anti-complement; sunt factori prezenti pe membranele tuturor
celulelor somatice din organism (ubicuitar, la suprafata acestora) care impiedica depozitarea complementului pe
suprafata celulelor-self, deci impiedica activarea aleatorie a complementului pe suprafata celulelor-self.
Acesti factori sunt MCP (cofactorul proteic membranar), DAF (factorul de accelerare a disocierii), HRF (C8bp
C8 binding protein) si impiedica depozitarea pe mb self a factorilor atasabili ai complementului C3b, respectiv C4b
ambii cu proprietatea de a se fixa de mb celulare prin legaturile tiol-esterice pe care le au in structura; C8 este un
factor atasabil indirect se ataseaza de membrana celulei-self prin C7.
In cazul infectiilor bacteriene (in principal) si virale. In primul caz este intotdeauna declansata CC(cascada
complementului) pentru ca acestea prezinta pe suprafata lor determinanti antigenici conformationali (de suprafata) care
sunt recunoscuti de catre IgG (specifice) si rezulta,prin depozitarea lor ,opsonizarea bacteriilor cu Ac de tip IgG.
De principiu, densitatea CI(complexelor imune) care se formeaza este mare pentru ca si densitatea det antigenici
este mare si rezulta activarea C1q( componenta de recunoastere a complexului) si de aici mai departe declansarea pe
suprafata bacteriie a caii clasice a complementului. Cu toate acestea, prin desfasurarea caii clasice a complementului, in
lichidul interstitial se elibereaza pentru moment (interval f scurt de timp) factorii atasabili ai complementulu C3b,
C4b si C8. Acestia se depoziteaza pe suprafata membranei bacteriene, rezultand activarea completa a complementului
pe suprafata acestei membrane non-self (bacteria) si rezulta in final generarea de MAC doar pe suprafata bacteriilor si,
mai departe, distrugerea acestor bacterii sub actiunea complementului.
In conditii de patologie, in cazul in care sinteza de MCP, DAF si HRF este scazuta (una sau doua dintre ele) scade
si capacitatea de protectie anti-complement a membranelor self si, de aici mai departe, rezulta depozitarea factorilor
atasabili C3b, C4b si C8 nu doar pe suprafata bacteriana, ci in aceeasi masura si pe membranele celulelor somatice
din jur.
Rezulta astfel generarea MAC(complex de atac al membranelor) si pe suprafata celulelor somatice locale cu
distructia acestora. Procesul se desfasoara in masa cu necroza celulara extinsa. Ca urmare a gravelor leziuni
membranare, rezulta eliberarea in cantitati mari a autoAg, care sunt substante solubile si pot fi usor recunoscute de

3
catre LB prezente in ganglionii locali. AutoAg sunt produse in tesuturi, sunt antrenate de limfaticele aferente si in
ajung in GLR( ganglioni loco-regionali) si stimuleaza de fapt LBAR la acest nivel.

(2) mimetismul molecular in principiu este vorba de o serie intreaga de asemanari structurale intre diverse Ag
(nu autoAg) bacteriene, virale si unele structuri de suprafata expuse pe mb celulelor somatice, astfel incat poate aparea
o reactie fata de acestea.
Astfel, o celula somatica (self) prezinta pe suprafata sa diverse GP, nu neaparat antigene, ci cu diverse roluri. Daca
exista o infectie bacteriana sau virala (exemplu bacteriana) pot sa expuna pe suprafata determinanti conformationali
cu structura destul de asemanatoare structurilor de suprafata ale celulelor somatice. In consecinta, bacteria poate
declansa un RIU specific tradus prin generare de Ac specifici (prezinta situsuri combinative pentru Ag capabile sa
angajeze legaturi cu structurile antigenice de la suprafata bacteriana). Are loc astfel opsonizarea bacteriei cu activarea
CC si in final moartea bacteriei. Insa, in cazul de fata, Ac pot da o reactie incrucisata pentru ca poate interactiona si cu
structurile de suprafata ale celulelor somatice (nu sunt antigenice, insa seamana cu Ag bacteriene). In aceste conditii,
Ac se depoziteaza si pe suprafata celulei/celulelor somatice. Are loc astfel opsonizarea acestor celule somatice prin Ac
care nu sunt neaparat autoAc. Se activeaza CCC, cu generarea MAC si distrugerea in masa a celulelor somatice,
rezultand cresterea concentratiei locale de autoAg.
Exista asemanari structurale intre Ag streptococice si unele structuri miocardice (autoAg miocardice); Ag ale
Coxsackiei si unele autoAg pancreatice (structuri de supraf pancreatice), Ag ale EBV si unele componente ale MBP
(proteina bazica majora); intre Ag herpetice si structuri corneene (Ag corneene).
(3) hipersensibilitatea de tip III - bolile prin complexe imune. De exemplu boala reumatismala post-
streptococica CI care se formeaza se pot depozita, in afara altor localizari, la nivelul valvelor miocardice datorita
faptului ca exista un regim circulator turbulent se depoziteaza CI; rezulta generarea unui proces inflamator acut care
contribuie la aparitia unor modificari structurale ale valvelor locale, debuteaza valvulopatia; daca procesul inflamator
local este intens, poate conduce la aparitia unei desechestrari locale prin leziunile miocitare severe pe care le creeaza si
este posibil sa se elibereze local cantitati mai mari de autoAg care, utlerior, stimuland LBAR pot conduce la generarea
unui PAI (proces autoimun) secundar foarte intens care sa conduca in final la aparitia unor leziuni valvulare foarte
grave prin inflamatia intretinuta in timp, la nivel local.

2. Eliberarea limitata a autoAg

Sunt eliberate in concetratii mai mici decat in cazul desechestrarii, insa pe un interval de timp indelungata,
procesul persistand si creeaza oportunitatea activarii LBAR.

In primul rand, acest lucru se intampla in cazul deficitului de sinteza a factorilor din calea clasica a
complementului.
Celulele somatice nu elibereaza initial autoAg, ci doar le expun in membrana celulara. Prin urmare, aceste autoAg
sunt atasate membranei celulare, nefiind prezentate. Astfel, rezulta declansarea unui proces imun cu generarea de Ac
specifici, care recunosc structurile antigenice de suprafata si se constituite astfel pe suprafata celulei CI (autoAg expuse,
fixate in mb cel + Ac specifici), rezultand apoi activarea C1q a complementului si de aici exista sansa de fapt a activarii
CCC si, in final, rezulta generarea unui proces HS II (reactie citotoxica).
Reactia citotoxica trece prin 3 etape activarea CCC, generarea locala a unui proces inflamator acut si distrugerea
celulelor-tinta in special prin procesul de ADCC. Prin declansarea unei reactii de tip II rezulta distrugerea completa a
celulelor-self antigenice, cu eliminarea rapida si totala a acestor celule cu potentiale efecte printre care si evitarea
activarii LBAR care ar putea rezulta din eliberarea autoAg produse de catre aceasta celula. Prin urmare, ar putea avea
un fel de efect de protectie fata de activarea LBAR.
Faptul ca ar putea avea un anumit efect de protectie e dovedit in conditii de patologie, in cazul in care scade din
anumite motive sinteza unor factori din calea clasica a complementului si anume exista deficite de C1, de C4, respectiv
de C2 care activeaza strict in calea clasica.
Daca exista un asemenea deficit sau doua asociate (f rar), rezulta un deficit major de reactie citotoxica, un deficit
major de reactie inflamatorie acuta, scazand foarte mult fagocitoza acestor celule. Daca sunt celule alterate, raman
fragmente alterate, nefagocitate care pot activa LBAR. Exista si un deficit major de ADCC.

4
 In concluzie, aceste celule antigenice persista mult in timp si pot sa elibereze cu timpul cantitati suficient de mari
de autoAg, creand posiblitatea recunoasterii acestor autoAg de catre diversele LBAR, daca nu au fost deletate in MOH.

In al doilea rand, eliberarea limitata a autoAg apare in expresia crescuta a receptorilor de captare antigenica a LB.
Cuprinde toate LB din circulatie (LB anti-nonself, LB anti-self = LBAR) prin mcanism genetic, creste foarte
mult expresia receptorilor de captare antigenica. In mod caracteristic, LB inainte de a recunoaste Ag, il
capteaza..Captarea diverselor Ag, mai ales cele solubile, se realizeaza prin FcgammaR (pentru opsonina IgG), fiind
vorba mai ales de CD32 (dar si ceilalti) pot capta Ag solubile recunoscute initial de Ac specifici IgG, adica
recunosc de fapt CI.
In final, acesti receptori de captare sunt receptori si pentru C3b CD21, CD19 (sunt receptori cuplati) care sunt f
bine reprezentati pe suprafata LB. Acestia contribuie la activarea LB (prin niste kinaze pe care le activeaza). De
principiu, acestia recunosc Ag solubile, dar poate fi vorba si de mici fragmente membranare rezultate din fragmentarea
diverselor celule. Aceste fragmente sunt opsonizate prin C3b. Le capteaza si apoi le recunosc.
Dupa ce au fost recunoscute, cele doua categorii de receptori de captare, leaga si BCR care migreaza prin
membrana celulara si se concentreaza local cantitati mari de BCR. BCR recunoaste sau nu structura antigenica fixata.
In aceste cazuri, ca urmare a unor mecanisme LB exprima pe suprafata lor in cantitati foarte mari receptorii de captare
antigenica (FcgammaR, CD21 si CD19) si va fi fixata o cantitate mare de Ag, indiferent de natura acestuia , pe
suprafata LB. In consecinta, la locul fixarii Ag va fi concentrata o cantitate mare de BCR. Aceste celule pot sa
recunoasca sau nu Ag, daca il recunosc se activeaza foarte intens, se supraactiveaza LB si mai departe poate sa rezulte
un raspuns specific .Singurele care se supraactiveaza sunt LB anti-self( autoreactive) pentru ca doar ele sunt capabile sa
recunoasca aceste auto-Ag fixate in cantitati mari pe suprafata acestor celule. Pe cand, LB anti non-self( non auto
reactive) fixeaza in cantitati mari aceste auto-Ag pe suprafata lor pt ca au receptori de captare exagerat exprimati, nu
pot sa fie activate deoarece au un BCR ce nu poate sa recunoasca auto-Ag. Ele recunosc doar Ag non-self , aici este
vorba de Ag self. Activarea acestor LBAR duc la declasarea unui proces autoimun.