UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

Efectele cardiotoxice ale medicației psihotrope

Doctorand,
Gherman (Hulbăr) Aurelia

Coordonator științific,
Prof.univ. dr. Popescu Mircea Ioachim

Oradea,
2016
 Cuprins
PARTEA GENERALĂ ........................................................................................................................... 3
CAPITOLUL I ........................................................................................................................................ 3
Medicația psihotropă.Generalități ........................................................................................................... 3
I.1. Antidepresivele ............................................................................................................................. 3
I.2. Inhibitori de monoaminooxidază ( I.M.A.O.) ............................................................................... 3
I.3. Antimaniacale. .............................................................................................................................. 3
CAPITOLUL II ....................................................................................................................................... 3
Efectele adverse ale medicației antipsihotice .......................................................................................... 3
II.1. Sedarea......................................................................................................................................... 4
II.2. Hipotensiunea ortostatică............................................................................................................. 4
II.3. Sincopa ........................................................................................................................................ 4
II.4. Efectele anticolinergice ............................................................................................................... 4
II.5. Manifestările extrapiramidale ...................................................................................................... 4
II.6. Pseudoparkinsonismul ................................................................................................................. 4
II.7. Acatizia ........................................................................................................................................ 4
II.8. Reacțiile distonice ........................................................................................................................ 4
II.9. Diskinezia tardivă ........................................................................................................................ 5
II.10. Hiperprolactinemia ................................................................................................................... 5
II.11.Disfuncția sexuală ....................................................................................................................... 5
II.12. Agranulocitoza ........................................................................................................................... 5
II.13. Aritmiile cardiace ...................................................................................................................... 5
II.14. Convulsiile ................................................................................................................................. 5
II.15. Sindromul metabolic .................................................................................................................. 5
II.16. Utilizarea medicamentelor antipsihotice la bolnavii vârstnici ................................................... 5
CAPITOLUL III ...................................................................................................................................... 6
Efectele adverse ale medicației psihotrope asupra aparatului cardiovascular ......................................... 6
III.1. Introducere.................................................................................................................................. 6
III.2. Bolile cardiovasculare: mortalitatea și comorbiditățile asociate ................................................ 6
III.3.Diferențele de sex în apariția efectelor secundare induse de medicamente psihotrope ............... 6
III.4. Efectele adverse cardiovasculare ale medicamentelor antidepresive ......................................... 6
PARTEA SPECIALĂ ............................................................................................................................. 7
CAPITOLUL I ........................................................................................................................................ 7
Efectele medicației psihotrope asupra dispersiei intervalului QT ........................................................... 7
I.1. Introducere .................................................................................................................................... 7
I.2. Obiectivele studiului ..................................................................................................................... 7
I.5. Discuții ........................................................................................................................................ 10
I.6. Concluzii ..................................................................................................................................... 10
CAPITOLUL II ..................................................................................................................................... 11
Impactul medicamentelor antipsihotice asupra activității sistemului nervos autonom evaluată prin
studiul variabilității frecvenței cardiace ................................................................................................ 11
II.1.Introducere. Obiectivele studiului............................................................................................... 11
II.2. Material și metodă ..................................................................................................................... 11
II.4. Rezultate .................................................................................................................................... 12
II.5. Discuții....................................................................................................................................... 13
II.7. Concluzii .................................................................................................................................... 14
CAPITOLUL III .................................................................................................................................... 14
Impactul utilizării medicației psihotrope asupra riscului de moarte subită la bolnavii cu evenimente
coronariene acute................................................................................................................................... 14
III.1. Introducere................................................................................................................................ 14
III.2. Obiectivele studiului................................................................................................................. 15
III.3. Material și metodă .................................................................................................................... 15

2
 III.5. Rezultate ................................................................................................................................... 16
III.6. Discuţii ..................................................................................................................................... 18
III.7. Concluzii .................................................................................................................................. 19
Bibliografie............................................................................................................................................ 20

PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL I
Medicația psihotropă.Generalități

I.1. Antidepresivele

Medicamentele antidepresive sunt folosite în tratamentul stărilor de depresie și a

depresiilor majore sau depresiile endogene. Aceste medicamente pot fi împărțite în
următoarele subgrupe: antidepresivele triciclice sau tipice, antidepresivele atipice, inhibitorii
de mono-amin-oxidază și alte tipuri de antidepresive. Antidepresivele triciclice sunt înrudite
din punct de vedere structural de fenotiazine. Majoritatea au proprietăți antidepresive,
sedative și anxiolitice. Unele au acțiune stimulantă. Multe dintre acestea au acțiune
anticolinergic – muscarinică. Acestea pot produce hipotensiune posturală și aritmii
cardiace.(1) În prezent acestea sunt considerate principalele medicamente antidepresive. Ele
sunt, multe dintre ele, medicamente de primă linie în tratamentul depresiei majore și al
tulburărilor anxioase.

I.2. Inhibitori de monoaminooxidază ( I.M.A.O.)

Sunt trei tipuri de inhibitoare ale M.A.O.: inhibitoare neselective, inhibitoare selective
M.A.O.A și inhibitoare selective M.A.O.B.

I.3. Antimaniacale.

Sunt foarte utile în prevenirea recidivelor maniei în cazul psihozei bipolare. Uneori
este folosit ca medicație alternativă sau auxiliar în tratamentul depresiei severe recidivate. De
asemenea este indicat ca supliment la tratamentul antidepresiv în depresii majore acute sau ca
auxiliar, când răspunsul la antidepresive nu este satisfăcător.

CAPITOLUL II
Efectele adverse ale medicației antipsihotice

Utilizarea medicamentelor antipsihotice presupune un compromis dificil între

beneficiul adus prin atenuarea simptomelor psihotice și riscul unor efecte adverse deranjante,
uneori,chiar diminuarea speranței de viață.
Există la momentul actual multiple clase de medicamente antipsihotice specifice : cele
de generația întâi și clasele antipsihotice de a doua generație.
Cele mai noi antipsihotice, de a doua generație, în special clozapina și olanzapina, în
general, au tendința de a determina mai multe efecte negative legate de sindromul metabolic,
cum ar fi obezitatea și diabetul zaharat de tip 2. Antipsihoticele mai vechi, de primă generație

3
sunt mai susceptibile de a produce tulburări de motilitate, însă acest lucru este în primul rând
observat în cazul medicamentelor care se leagă strâns de neuroreceptorii dopaminergici, cum
ar fi haloperidolul, și mai puțin de medicamentele care au o afinitate mai slabă, cum ar ca
clorpromazina.

II.1. Sedarea
Sedarea este comună medicamentelor antipsihotice și este dependentă
de doză. Aceasta poate fi o cauză de complianță redusă și, dacă este persistentă, poate
interfera cu funcționarea socială și profesională.

II.2. Hipotensiunea ortostatică

Hipotensiunea ortostatică poate să apară la toate medicamentele antipsihotice,
în funcție de gradul de antagonism a α 1 adrenoreceptor, în special în cazul FGAs PS și
clozapinei. Aceasta poate să apară , de asemenea , la bolnavii care utilizează risperidonă și
quetiapină, în special în cazul unei titrări rapide.

II.3. Sincopa
Rareori, hipotensiunea arterială ortostatică poate determina apariția sincopei
neurocardiogene care a fost definită ca fiind:"Sincopa care apare atunci când sistemul nervos
vegetativ este în stare de incapacitate rezultând un eșec al mecanismelor vasoconstrictoare și,
prin urmare, hipotensiune arterială ortostatică".

II.4. Efectele anticolinergice

Efectele anticolinergice includ constipație, retenție urinară, gură uscată, vedere
încețoșată și, uneori, tulburări cognitive. Aceste simptome pot conduce la alte probleme , cum
ar fi apariția cariilor dentare sau obstrucția gastro - intestinală.

II.5. Manifestările extrapiramidale

Medicamentele antipsihotice pot provoca patru simptome extrapiramidale principale:
pseudoparkinsonism, acatizie, distonia acută și diskinezia tardivă. Primele trei apar, de obicei
, în decurs de câteva săptămâni de la inițierea tratamentului cu un nou medicament (sau
creșterea dozelor).

II.6. Pseudoparkinsonismul
Pseudoparkinsonismului este un sindrom reversibil, care include tremorul mâinilor și a
brațelor, rigiditate în brațe și umeri, bradikinezie, akinezie, hipersalivație, facies mascate, și
tulburări de mers. Prezența bradikineziei sau akineziei poate genera dificultăți de diagnostic,
cu simptome asemănătoare cu depresia sau chiar simptomele negative ale schizofreniei.

II.7. Acatizia
Acatizia este descrisă subiectiv ca un sentiment de neliniște interioară , care se poate
manifesta ca stimulare excesivă sau suprimarea voluntară a mișcărilor. Diferențierea acatiziei
de anxietatea psihiatrică și agitație poate fi dificilă.

II.8. Reacțiile distonice

Reacțiile distonice sunt contracții spastice ale mușchilor, inclusiv crize oculogire,
retrocolis, torticolis, trismus, opistotonus sau laringospasm.

4
II.9. Diskinezia tardivă
Dischinezia tardivă este o tulburare care constă în mișcări involuntare , care pot
apărea în timpul tratamentului cu antipsihotice pe termen lung, și nu poate fi reversibilă , chiar
dacă medicația este întreruptă.

II.10. Hiperprolactinemia
Antipsihoticele pot cauza nivele ridicate de prolactină prin blocarea inhibării tonice
normale a dopaminei exercitate asupra celulelor pituitare mamotropice Hiperprolactinemia
este comună cu utilizarea oricărui FGA, precum și cu risperidona VAG (pana la 60 % dintre
femei și 40 % dintre bărbați), (14) și este dependentă de doză.

II.11.Disfuncția sexuală
Un procent de până la 43% dintre bolnavii care au luat medicamente antipsihotice
au raportat probleme de disfuncție sexuală, un efect advers neplăcut , care poate duce la
scăderea aderenței la medicație.

II.12. Agranulocitoza
În cazuri rare, clozapina poate determina scăderea numărului absolut de neutrofile
sub 1.500 celule per mm (neutropenie 3 [1,50 × 10 9 per L]) și agranulocitoză (ANC de mai
puțin de 500 de celule pe mm 3 [0,50 x 10 9 pe L]) , care pot duce la infecții potențial letale.

II.13. Aritmiile cardiace

Toate antipsihoticele pot contribui la prelungirea repolarizării ventriculare (interval
QT prelungit), care poate la rândul său să conducă la torsada vârfurilor și moarte subită
cardiacă. Efectul este mai puternic în cazul tioridazinei și ziprasidonei, și este dependentă
de doză (28). Incidența morții subite cardiace în rândul bolnavilor care au luat antipsihotice
este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cel al populației generale (29,30).
Prin urmare, combinarea medicamentelor antipsihotice cu alte medicamente care
prelungesc intervalul QT corectat ( de exemplu, clasele I și III medicamente antiaritmice,
antidepresive triciclice, unele antibiotice ) ar trebui evitată.

II.14. Convulsiile

Toate medicamentele antipsihotice pot scădea pragul convulsivant. Acestea ar trebui

să fie utilizate cu precauție la pacienții cu antecedente de convulsii și la cei cu tulburări
organice ale creierului. În general, cu cât efectul de sedare este mai puternic, cu atât mai mult
se reduce pragul convulsivant.

II.15. Sindromul metabolic

Creșterea în greutate este un efect advers comun la bolnavii care urmează un tratament
cu medicamente antipsihotice, se instalează relativ rapid și este greu de controlat (33).
Creșterea în greutate nu pare a fi dependentă de doză.

II.16. Utilizarea medicamentelor antipsihotice la bolnavii vârstnici

Medicamentele antipsihotice au fost utilizate la bolnavii vârstnici cu psihoze sau

tulburări de comportament. În luna aprilie 2005, FDA a emis un avertisment pentru SGAS

5
după o meta-analiză care a arătat o creștere de 1,6 până la 1,7 ori a riscului de deces asociat cu
utilizarea lor la această categorie de populație.

CAPITOLUL III
Efectele adverse ale medicației psihotrope asupra aparatului cardiovascular

III.1. Introducere
În multe cazuri medicamentele psihotrope, în mod particular antidepresivele triciclice
(ATC) și medicamentele antipsihotice, sunt corelate cu prelungirea iatrogenă a intervalului
QT (50) care este asociat cu tahiaritmii periculoase ca tahicardia ventriculară polimorfă,
(TVP). Principalele efecte adverse ale medicației psihotrope asupra aparatului cardiovascular
constau în riscul proaritmogen prin prelungirea intervalului QT, potențarea unor factori de risc
pentru bolile cardiovasculare cum ar fi favorizarea aparției obezității și a altor dereglări
metabolice și efectele nefavorabile asupra frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale.

III.2. Bolile cardiovasculare: mortalitatea și comorbiditățile asociate

Bolile cardiovasculare cuprind o gamă largă de tulburări care implică cordul și, uneori,
vasele de sânge. Factorii de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare includ consumul
de alcool, dieta hiperlipidică sau bogată în sare, dislipidemia, hipertensiunea arterială,
hiperglicemia, obezitatea, sedentarismul, factorii psihosociali și obiceiurile legate de fumat.
Alți factori de risc nemodificabili sunt vârsta, sexul biologic, fondul genetic și riscul
acumulate anterior. (49) Cele mai multe țări se confruntă cu rate ridicate și în creștere a
bolilor cardiovasculare, care reprezintă o cauză majoră de deces și invaliditate.

III.3.Diferențele de sex în apariția efectelor secundare induse de medicamente

psihotrope
Câteva studii au examinat modul in care sexul bolnavilor ar putea interfera cu efectele
secundare ale medicamentelor psihotrope. Sexul feminin a fost identificat ca fiind un factor de
risc în dezvoltarea efectelor secundare datorate medicamentelor psihotrope. (46) Există unele
studii care sugerează că femeile prezintă o prevalență mai mare (50% -75%) , în apariția
reacțiilor adverse la medicament care poate pune în pericol sănătatea.
III.4. Efectele adverse cardiovasculare ale medicamentelor antidepresive
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) au fost primul tip de antidepresive apărute.
Ele sunt eficiente, dar din cauza efectelor secundare ale acestora și de interacțiune a
medicamentelor, IMAO au avut un istoric rezervat ca ultima linie de tratament iar
actualmente sunt utilizate doar în cazul în care alte clase de antidepresive, cum ar fi ISRS si
antidepresive triciclice (TCA), sunt ineficiente Pacienții tratați cu IMAO , ocazional , au
experimentat pusee hipertensive.

III.5. Efectele cardiovasculare adverse ale medicamentelor antipsihotice

Efectele cardiovasculare induse de antipsihotice includ aritmiile cardiace și stopul
cardiac, în timp ce hipotensiunea arterială ortostatică a fost observată mai frecvent la pacienții
vârstnici. Combinația modificărilor ortostatice induse de medicamentele antipsihotice și
diminuarea reflexelor posturale apărute ca urmare a procesului de îmbătrânire conduc la
creșterea riscului de sincopă. Prin urmare, episoadele de hipotensiune arterială ortostatică sunt
deosebit de periculoase pe timp de noapte, atunci când pacienții mai în vârstă se trezesc
pentru a micționa și se ridică din pat rapid.

6
III.6. Decesul de cauză cardiovasculară la bolnavii cu boli psihice
Mortalitatea prin BCV în rândul bolnavilor cu schizofrenie depășește mortalitatea din
populația generală. O meta-analiză a cauzelor de deces in schizofrenie a raportat o rată a
mortalității (RM) de 110 (95% interval de încredere (CI: 105-115), pentru decesele cauzate de
boli cardiovasculare. Un studiu care a urmărit un număr de 370 de bolnavi cu schizofrenie
pentru o perioadă de 13 de ani a raportat o RM de 187 (95% CI, 102-298) pentru decesele
prin boli cardiovasculare. Un studiu de top suplimentar a raportat o reducere a speranței de
viață cu aproximativ 10 ani, fapt atribuit în parte bolilor cardiovasculare.

III.7. Comorbiditățile cardiovasculare la bolnavii psihiatrici

Diverse tulburări psihiatrice sunt asociate cu creșterea prevalenței bolilor

cardiovasculare. Acest fapt este în unanimitate acceptat în depresie, care pare să aibă atât un
rol etiologic (adică depresia care precede dezvoltarea bolii coronariene), precum și un rol de
prognostic (depresia modifică evooluția bolii coronariene). O revizuire sistematică recentă din
literatura a identificat studii care au examinat rolul etiologic al depresiei în dezvoltarea BCV.

III.8. Cardiologie comportamentală: impactul psihologic asupra funcționării aparatului

cardiovascular

Stresul psihologic poate avea efecte negative grave asupra bunăstării individului și
joacă un rol important în apariția și evoluția nefavorabilă a mai multor boli , cum ar fi diabetul
zaharat, cancerul, bolile imunologice. Bolile cardiovasculare reprezintă o altă condiție
medicală în care stresul ar putea avea un efect negativ.

PARTEA SPECIALĂ
CAPITOLUL I
Efectele medicației psihotrope asupra dispersiei intervalului QT

I.1. Introducere

Cauza cea mai răspândită de moarte subită este boala coronariană, urmată de
cardiomiopatii și alte boli cardiovasculare cum ar fi modificările activității electrice a
cordului, în special sindromul QT lung. Acesta poate fi congenital sau dobândit - acesta din
urmă fiind indus de medicamente, în cele mai multe cazuri.
Datele prezente în literatura de specialitate cu privire la impactul asupra QTD a
medicației antipsihotice sunt inconsistente, la fel ca și datele cu privire la analizarea acestui
parametru la bolnavii care utilizează medicamente care acționează asupra sistemului nervos
central sau asupra aparatului cardiovascular.

I.2. Obiectivele studiului

Studiul și-a propus analizarea dispersiei intervalului QT la bolnavii cu tratament

psihotrop și interpretarea rezultatelor în funcție de anumiți parametri ca: vârsta și sexul
bolnavilor, utilizarea medicamentelor antiaritmice și durata intervalului QTc.

7
I.3. Material și metodă

Studiul nostru a fost un studiu prospectiv, care a analizat populația internată prin
serviciul de urgență a Spitalului Județean din Arad în perioada ianuarie 2010- ianuarie 2015.
Din numărul total de pacienți internați în cadrul instituției, 203 au îndeplinit criteriile de
eligibilitate inițiale pentru studiu.
După o evaluare atentă, 33 de pacienți au fost excluși și eșantionul final a cuprins 170
pacienți. Toți pacienții incluși în studiu au semnat consimțământul informat. Bolnavii din
lotul de studiu au fost divizați în două grupuri în funcție de utilizarea sau nu de droguri
psihotrope. Grupa 1 (NP) a constat din pacienți care nu au utilizat medicamente psihotrope, în
timp ce Grupul 2 (P) a inclus pacienți care au luat medicamente psihotrope.
Grupul NP a cuprins 90 de bolnavi iar lotul P, un număr de 80 de pacienți. Traseul
ECG cu 12 derivații a fost efectuat la internare fiecărui pacient cu ajutorul unui aparat dotat
cu funcție de măsurare automată a intervalului QT. Intervalul QT a fost măsurat de la
începutul complexului QRS la sfârșitul undei T, definit ca punctul de întâlnire al ramurii
descendente a undei T la linia izoelectrică.

I.4. Rezultate

Dintr-un total de 203 pacienți selectați inițial, 170 au îndeplinit criteriile de includere
și au constituit populația eșantion a acestui studiu. Cauzele cele mai frecvente de excludere au
fost prezența fibrilației atriale pe ECG (n=11), urmată de cardiostimulare (n=7), lipsa
valorilor calciului seric la internare (n=5), aritmia extrasistolică ventriculară (n=4),
incapacitatea de analiză a ECG din cauza unor probleme tehnice (n=3), și hipercalcemia
documentată (n=3).
Ulterior cei 170 de bolnavi au fost împărțiți în 2 loturi în funcție de utilizarea sau nu a
medicației psihotrope: grupul NP format din pacienți care nu au folosit droguri psihotrope (n
= 90 pacienți) și grupul P format din utilizatori de droguri psihotrope (n = 80 pacienți).
În grupul P, nu s-a putut stabili o corelație semnificativă în ceea ce privește utilizarea
tratamentului antiaritmic și vârsta bolnavilor, spre deosebire de lotul NP unde această
corelație a fost puternic pozitivă.(r=-0,04, respectiv r=0,21). QTD a fost semnificativ mai
mare în grupul de utilizatori de droguri psihotrope, comparativ cu non-utilizatorii (p =
0,002). Intervalul QT corectat de formula Bazett a fost, de asemenea, mai mare in grupul
bolnavilor care au utilizat droguri psihotrope, cu semnificație statistică (p = 0,011).
Tabelul nr.1: valorile QTc, QTD și valorile FC
Variabila Grupul NP (n = Grupul P (n = T Test
90) 80) Valoarea
p
dispersia intervalului QT, media ± deviația 60,40 ± 26,88 72,60 ± 24,68 0,002
standard (ms)
Intervalul QT corectat, media ± deviația 427,25 ± 29,36 436,24 ± 22,72 0,02
standard (ms)
frecvența cardiacă, ± deviația standard 75 ± 18 78± 14 0.27
medie (BPM)

8
 Corelația liniară Pearson a arătat o corelație pozitivă între numărul de medicamente
psihotrope , vârsta pacientului și QTD . În modelul de regresie, atunci când datele sunt
analizate împreună, coeficientul de corelație a fost r = 0,329.

Tabelul nr.2: corelația liniară Pearson între variabilele studiate

Număr de agenți Vârstă Ritm Potasiu Glucoză Magneziu
psihotropi cardiac
Pearson 0,341 0,177 -0,103 0,057 -0,054 0,095
Valoarea <0,001 0,024 0,195 0,471 0,495 0,232
p

Utilizarea combinată a ambelor clase de medicamente a arătat însă o creștere

semnificativă statistic a intervalului QT. Cu toate acestea, nu a existat nici o diferență
statistică a QTD între cele două subgrupuri.( tabelul 3).

Tabelul nr.3: Impactul utilizării concomitente a agenților psihotropi și a medicamentelor

antiaritmice vs. utilizarea izolată a medicamentelor antiaritmice
Analiza Eșantion (n. De Interval Valoarea QT Valoarea
subgrupuri pacienți) QT p dispersie p
Psihotrope + 26 442,25 ± 0,01 70,83 ± 0,435
antiaritmice 14,55 22,03
Antiaritmice 16 426,70 ± 63,81 ±
25,33 35,79

Atunci când s-a efectuat analiza regresiei multiple , în care variabila dependentă a fost
dispersia intervalului QT iar ca factori predictivi au fost testate vârsta, sexul bolnavilor,
utilizarea tratamentului antiaritmic , psihotropic , frecvența cardiacă și valoarea QTc, singurul
predictor pentru QTD s-a dovedit a fi utilizarea de medicamente psihotrope.(p=0,01).

Modelul regresiei multiple

Beta B SE- B t(162) p-level
antiaritmice 0,013 0,817 4,778 0,171 0,864
vârsta 0,035 0,106 0,231 0,459 0,646
Frecvența cardiacă 0,063 0,099 0,121 0,81975 0,413
QTc -0,008 -0,008 0,077 -0,10549 0,916
sex -0,090 -4,758 4,271 -1,11404 0,266
Medicație antipsihotică -0,211 -11,128 4,435 -2,50907 0,013
Tabel nr.4: modelul regresiei multiple pentru identificarea predictorilor independenți ai
dispersiei intervalului QT

9
I.5. Discuții

Aritmiile sunt considerate una dintre cele mai critice și importante efecte secundare ale
agenților antidepresivi. Diferite categorii de antidepresive, în mod particular TCAs, provoacă
diferite tipuri de aritmii, prin procese complexe, care implică canalele sodiu voltaj-
dependente, de potasiu și canalele de ioni de calciu în miocitele cardiace și conductibilatea.
Valori ale QTD> 60 ms au fost găsite în grupul P, care, în cele mai multe studii
efectuate până în prezent, sunt asociate cu creșterea mortalității de cauză cardiovasculară.
În studiul nostru, după ajustarea pentru vârstă, media dispersiei intervalului QT a fost
de 57,85 ± 7,22 ms în grupul de non-utilizatori și 68,38 ± 8,11 ms în grupul de utilizatori de
droguri psihotrope, confirmând riscul implicat de utilizarea acestor medicamente.
Astfel, intervalul QTc și dispersia acestuia ar trebui să fie investigate în populația
generală,atât în cadrul examinărilor efectuate în ambulatoriu, precum și în serviciile de
urgență medicale și chirurgicale.
Efectele secundare cardiovasculare ale medicamentelor psihotrope pot fi și ele, cel mai
probabil, dependente de sexul bolnavilor .
Prelungirea intervalului QT este un efect advers comun și grav, asociat cu un risc
crescut de aritmii ventriculare, sincopă și moarte subită. Femeile au un risc mai mare pentru o
prelungire a intervalului QT în comparație cu bărbații. Prin urmare, sexul feminin este un
parametru important în evaluarea riscului cardiovascular la bolnavii care urmează un
tratament cu medicamente antipsihotice. Apariția prelungirii intervalului QT indusă
medicamentos, depinde probabil de tipul și de concentrația hormonilor sexuali.
Observațiile studiului nostru susțin într-o oarecare măsură observațiile studiilor
menționate mai sus. Astfel, analiza regresiei multiple a dovedit că utilizarea medicației
psihotrope influențează puternic semnificativ statistic dispersia intervalului QT doar la
bolnavii de sex feminin.

I.6. Concluzii

1. În eșantionul de populație studiată, utilizarea de medicamente psihotrope, folosite singure

sau împreună cu alte medicamente, este asociată cu creșterea dispersiei intervalului QT.
2. Cu cât numărul de medicamente psihotrope utilizate este mai mare cu atât este mai mare
dispersia QT.
3. Cu toate că între cele 2 sexe au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește
durata intervalului QTc, această diferență a devenit nesemnificativă în cazul utilizării de
medicamente psihotrope. Această observație sugerează faptul că efectele medicamentelor
psihotrope asupra intervalului QT este diferențiată în funcție de sex, fiind mai exprimată
la sexul masculin.
4. Utilizarea simultană a medicamentelor psihotrope și antiaritmice este asociată cu
creșterea intervalului QT corectat, dar nu și a dispersiei intervalului QT, comparativ cu
subgrupul de pacienți care utilizează numai medicamente antiaritmice.
5. La sexul feminin, dispersia intervalului QT a fost puternic influențată de utilizarea
tratamentului antipsihotic, în comparație cu sexul masculin, așa cum reiese din analiza
regresiei multiple. Acest fapt se poate datora unei predispoziții mai mari a sexului feminin
la manifestările efectelor secundare a medicației antipsihotice.

10
 CAPITOLUL II

Impactul medicamentelor antipsihotice asupra activității sistemului nervos autonom

evaluată prin studiul variabilității frecvenței cardiace

II.1.Introducere. Obiectivele studiului.

Creșterea mortalității la pacienții cu afecțiuni psihiatrice, comparativ cu populația
generală a fost raportată în mod constant. Studiile anterioare au sugerat că medicamentele
antipsihotice sunt asociate cu rate semnificative de aritmii letale și cazuri de moarte subită.
Având în vedere faptul că atât medicamentele antipsihotice tipice și atipice afectează
sistemul nervos autonom (SNA) , prin intermediul efectelor neuroleptice prin acțiunea asupra
diferiților receptori pentru neurotransmițători, medicamentele antipsihotice sunt considerate a
fi un factor declanșator pentru dereglarea sistemului nervos autonom.
Cu toate acestea, sunt relativ puțin numeroase studiile care au atribuit scăderea
activității SNA utilizării de medicamente antipsihotice. Aceste studii sugerează că diferite
medicamente antipsihotice, utilizate la scară largă reduc activitatea nervului parasimpatic.
Rezultatele publicate până în prezent sunt însă obținute pe loturi relativ mici de pacienți iar
efectul dependent de doză nu a fost introdus în analiza datelor obținute în studiile anterioare.
Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectul dependent de doză al
medicamentelor antipsihotice asupra activității SNA într-un lot de studiu reprezentativ
numeric. Studiul s-a adresat bolnavilor cu schizofrenie aflați sub medicație pentru o perioadă
lungă de timp și la care s-au urmărit factori clinici, incluzând simptome psihotice, durata
bolii, precum și impactul medicamentelor psihotrope asupra activității SNA prin măsurarea
variabilității frecvenței cardiace.

II.2. Material și metodă

Studiul a inclus 183 de pacienti diagnosticați cu schizofrenie conform Manualului de

Diagnostic si Statistică al Tulburărilor Mentale. Pacienții cu antecedente de boli cu potențial
de afectare a activității SNA au fost excluși. Toți bolnavii participanți la studiu, sau
aparținătorii acestora, au semnat consimțământul informat de participare.Gradul de
funcționare globală a fost evaluată folosind Global Assessment of Functioning (GAF).
Toți pacienții primeau medicație standard , înainte de măsurarea activității SNA. S-au
consemnat toate medicamente psihotrope existente în tratament la data evaluării activității
SNA, inclusiv medicamentele antipsihotice, antiparkinsoniene anticolinergice, și
medicamentele anxiolitice, iar dozele au fost calculate în conformitate cu conversia în
echivalente standard , de clorpromazină, biperiden și diazepam.
După măsurarea activității SNA, pacienții au fost clasificați în trei subgrupuri în
funcție de doza zilnică de medicament antipsihotice , în scopul de a studia efectele dependente
de doză a medicamentelor psihotrope antipsihotice asupra activității SNA. Astfel , grupul R a
inclus bolnavi tratați cu doze mici ≤500 mg / zi; grupul I a inclus pacienți tratați cu doza
medie cu 501 până la 1000 mg / zi iar grupul M a cuprins bolnavi tratați cu doze mari ≥1001
mg / zi. Lotul de control a fost constituit din 97 de subiecți sănătoși . Nici unul dintre subiecți
au avut antecedente de tulburări fizice și / sau psihiatrice și nu erau pe medicație psihiatrică
anterioară.. S-a efectuat examen ECG și s-a efectuat monitorizare Holter ECG/24 ore cu
consemnarea variabilității frecvenței cardiace ( VFC) și analiza spectrală care a permis
analizarea VLF ( benzi cu frecvență foarte joasă (0,0033- 0,04 Hz), LF (benzi de frecvență

11
joasă 0,04- 0,15Hz), HF (benzi de frecvență înaltă ( 0,15- 0,40Hz) și aprecierea raportului
LF/HF.

II.4. Rezultate

Distribuția finală a bolnavilor în lotul de studiu a fost următoarea: lotul M( doza mare
de medicamente antipsihotice) a cuprins un număr de 53 de bolnavi, lotul I ( doză medie) a
cuprins un număr de 85 de bolnavi iar în lotul R ( doză mică) au fost incluși 45 de bolnavi.
Rezultatele examenului Holter ECG/24 ore au semnalat prezența aritmiilor
ventriculare, supraventriculare sau interval QT lung într-o proporție semnificativ mai mare la
bolnavii din lotul S comparativ cu bolnavii din lotul C. Frecvența acestora este redată în
tabelul nr. 5.

Modificări observate la LOTUL S LOTUL C p

monitorizarea Holter
ECG
Alungirea intervalului 76 5 ˂0,001
QT (41,53%) (5,15%)
Aritmii ventriculare 53 4 ˂0,001
(28,96%) (4,12%)
Aritmii 37 15 ˂0,001
supraventriculare (20,22%) (15,46%)
Tabel nr. 5: modificări electrocardiografice observate la monitorizarea Holter ECG în cele 2
loturi.
Frecvența modificărilor electrocardiografice enumerate mai sus în cele 3 grupuri ale
lotului de studiu sunt redate în tabelul nr. 15. Diferențele au fost semnificative între grupuri,
cu excepția aritmiilor supraventriculare (p=0,11).

Modificări observate GRUP M GRUP I GRUP R p

la monitorizarea
Holter ECG
Alungirea intervalului 24 43 9 0,002
QT (45,28%) (50,59%) (20,00%)
Aritmii ventriculare 24 20 9 0,007
(28,96%) (25,53%) (20,00%)
Aritmii 16 13 8 0,11
supraventriculare (30,19%) (15,29%) (17,78%)
Tabel nr. 6: modificări electrocardiografice observate la monitorizarea Holter ECG în cele 3
grupuri ale lotului de studiu

Parametrii VFC ( variabilitatea frecvenței cardiace) studiați au demonstrat valori ale

LF și HF semnificativ statistic mai mic la bolnavii psihiatrici aflați pe tratament cu
medicamente antipsihotice comparativ cu subiecții lotului de control.
Astfel, valoarea LF a fost de 3,33 ± 0,60 în lotul C , comparativ cu 5,06±0,57 la
bolnavii din lotul S, p˂0,001. Valorile înregistrate pentru HF au fost de 3,48± 0,96 la bolnavii
din lotul S, comparativ cu subiecții lotului martor (C) la care s-au înregistrat valori de 5,38±
0,35, p˂0,001.
Raportul LF/HF nu a prezentat variații semnificative între cele 2 loturi.

12
 Beta Eroarea B Eroarea t(204) P
standard beta standard B
Varsta 0,060 0,033 0,015 0,008 1,8284 0,068943
IMC -0,009 0,033 -0,002 0,009 -0,2928 0,769938
scor GAF -0,256 0,090 -0,016 0,005 -2,8266 0,005173
durata -0,114 0,087 -0,010 0,007 -1,3050 0,193363
bolii
Doza -0,582 0,047 -0,001 0,001 -12,238 0,000000
Tabel nr. 7: :Factori predictivi pentru LF la sexul feminin

Beta Eroarea standard B Eroarea t(64) p

beta standard B
Vârsta 0,0611 0,054122 0,01483 0,013124 1,130 0,262
IMC 0,2165 0,053616 0,06528 0,016164 4,038 0,0001
scor -0,2437 0,149927 -0,0158 0,009777 -1,625 0,1088
GAF
durata -0,25295 0,142900 -0,0231 0,013063 -1,770 0,0814
bolii
Doza -0,44117 0,090817 -0,0008 0,000181 -4,87 0,0000
Tabel nr. 8: Factori predictivi pentru LF la sexul masculin

II.5. Discuții

În acest studiu, s-au găsit valori semnificativ mai mici a ambelor componente LF și
HF HRV, observație care nu s-a menținut pentru raportul LF / HF la pacienții cu schizofrenie
, comparativ cu subiecții din lotul de control.
Componenta LF a VFC reprezintă atât activitatea nervului simpatic cât și a celui
parasimpatic, componenta HF reprezintă aproape în întregime doar activitatea nervului
parasimpatic, iar raportul HF/LF reprezintă activitatea simpatică relativă.
Astfel, s-a constatat scăderea activității nervilor parasimpatici, dar nu și scăderea
activității nervului simpatic, la pacienții cu schizofrenie comparativ cu subiecții sănătoși. Pe
baza analizei de putere spectrală VFC, dereglarea autonomă este o constatare consistentă în
schizofrenie, indiferent de medicație.
Rezultatele acestor studii sugerează că efectele medicamentelor antipsihotice asupra
funcției SNA sunt derivate din activitatea anticolinergică și antiadrenergică. În prezentul
studiu, levomepromazina și clorpromazina, care au efecte anticolinergice și antiadrenergice
semnificative, au fost utilizate în mod obișnuit, iar mulți dintre subiecții noștri au fost tratați
cu mai multe medicamente antipsihotice.
Având în vedere rezultatele studiilor anterioare și profilurile afinității pentru receptori,
există un consens asupra faptului că medicamentele antipsihotice au un efect mai mult sau
mai puțin important asupra activității SNA. Cu toate acestea, există puține informații cu
privire la doza de medicamente antipsihotice necesară pentru afectreaa activității SNA.
Studiul nostru a investigat efectul dependent de doză al medicamentelor antipsihotice
asupra activității SNA. Rezultatele noastre sugerează că dacă doza zilnică de medicamente
antipsihotice este ≤500 mg / zi, SNA activitatea la pacienții cu schizofrenie nu este
semnificativ mai mică decât la martori. Dacă doza zilnică de medicamente antipsihotice este
13
de 501 până la 1000 mg / zi, medicamentele antipsihotice exercită un efect major asupra
activității SNA și reduc activitatea SNA. Dacă doza zilnică de medicamente antipsihotice este
≥1001 mg / zi, medicamentele antipsihotice exercită un efect puternic asupra activității SNA
și induc o scădere importantă a activității SNA.

II.7. Concluzii
1. Medicamentele antipsihotice induc scăderea activitatii SNA la bolnavii psihiatrici cu
,efect mediat cel mai probabil de sistemul nervos parasimpatic.
2. Parametrii VFC ( variabilitatea frecvenței cardiace) studiați au demonstrat valori ale LF și
HF semnificativ statistic mai mic la bolnavii psihiatrici aflați pe tratament cu
medicamente antipsihotice comparativ cu subiecții lotului de control.Valoarea LF a fost
de 3,33 ± 0,60 în lotul C , comparativ cu 5,06±0,57 la bolnavii din lotul S, p˂0,001.
3. Analiza de regresie multiplă a grupului cu schizofrenie a demonstrat o asociere
semnificativă statistic între doza zilnică de medicamente antipsihotice și activitatea
nervului parasimpatic.
4. Bolnavii de sex feminin din cele 3 grupuri de tratament nu au prezentat o modificare
semnificativă a activității SNA. În schimb bolnavii de sex masculin aflați pe doze mari de
antipsihotice au prezentat scoruri mult mai mari comparativ cu cei aflați pe doza
mică.(p=0,02).
5. Nu a existat nici o asociere intre activitatea SNA și severitatea bolii sau durata bolii.
6. În plus, analiza de regresie multiplă a demonstrat că activitatea SNA nu a fost asociată cu
vârsta, deși a existat o diferență semnificativă statistic în vârstă medie între grupul
pacienților și grupul de control.

CAPITOLUL III

Impactul utilizării medicației psihotrope asupra riscului de moarte subită la bolnavii cu

evenimente coronariene acute

III.1. Introducere

Moartea subită cardiacă (MSC) este frecvent consecința bolilor cardiovasculare. (238)
Evenimentele coronariene acute sunt considerate în prezent principala cauză a
MSC.(238).
Prevenirea MSC cauzată de un eveniment coronarian acut, a rămas o provocare pentru
clinicieni, deoarece factorii de risc recunoscuți pentru MSC par a fi parțial identici cu cei care
predispun bolnavii la un eveniment coronarian non-fatal. De fapt, există informații relativ
puține disponibile cu privire la eventualele diferențe între profilele de risc ale indivizilor care
supraviețuiesc și a celor care decedează subit în timpul unui eveniment coronarian acut.
În ciuda dovezilor epidemiologice care sugerează asocierea dintre depresie, anxietate,
și un risc crescut de mortalitate cardiovasculară, căile exacte și mecanismele fiziopatologice
ale acestei asocieri nu sunt bine stabilite.
Nu s-a stabilit cu exactitate dacă tulburările mintale sau medicamentele psihotrope
utilizate pentru tratamentul acestora predispun la apariția unui eveniment coronarian acut și
nici măsura în care bolile psihice sau tratamentele utilizate influențează riscul de deces în
timpul unui astfel de eveniment.

14
III.2. Obiectivele studiului

Am imaginat un studiu prospectiv de tip caz-control, proiectat pentru a compara

profilurile de risc genetice și de altă natură ale bolnavilor cu moarte subită cardiacă (MSC)
comparativ cu supraviețuitorii unui eveniment coronarian acut. În acest studiu, am comparat
medicamentele utilizate de aceste grupuri. Scopul principal a fost de a studia posibilele
diferențe în utilizarea de medicamente psihotrope dintre subiecții care au murit subit și cei
care au supraviețuit unui eveniment coronarian acut.

III.3. Material și metodă

Studiul s-a desfășurat pe parcursul a 4 ani ( 2010-2015) și a inclus bolnavi cu

evenimente coronariene majore ( infarct miocardic acut, cu sau fără supradenivelare de
segment ST) . Cazurile au fost astfel selecționate încât să permită stratificarea bolnavilor în 2
grupuri,aproximativ egale ca număr de bolnavi, în funcție de mortalitatea secundară
evenimentului coronarian acut.
Moartea subită cardiacă cauzată de un eveniment coronarian acut a fost definită
conform definiției existente în literatura de specialitate (2,15). În fiecare caz de moarte subită,
mecanismul de deces a fost clarificat și toți pacienții care au decedat din orice cauză decât
moartea subită cardiacă ( MSC) în timpul unui eveniment coronarian acut au fost excluși din
studiu.
Informații despre utilizarea de medicamente, inclusiv cele de doze de medicamente
psihotrope, au fost colectate din rapoartele de autopsie medico - legale și de la rudele celor
decedați. În cazul în care informația despre medicament nu a fost descrisă în mod fiabil în
raportul de autopsie sau chestionare, cazul a fost exclus ( n = 68).
După aplicarea criteriilor de excludere, un total de 151 de cazuri de bolnavi care au
prezentat MSC au fost incluși în studiu.
Grupul martor a constat din supraviețuitori ai IMA ( grupul sIMA). Supraviețuitorii
unui infarct miocardic acut au fost recrutati pentru a participa în primele 7 zile după
diagnosticul de IMA, care a fost confirmat prin examenul electrocardiografic, dozări ale
enzimelor de necroză miocardică și/sau evidența coronarografiei.
Informațiile cu privire la medicația pacienților și antecedentele cardiovasculare
anterioare , au fost obținute din foile de observație întocmite pe parcursul spitalizării. În cazul
în care nu au existat informații fiabile despre medicamentele utilizate anterior, pacientul a fost
exclus din studiu ( n = 55). Grupul final sIMA a cuprins 150 de bolnavi.
Medicamentele antipsihotice au fost grupate tipic de primă generație,, antipsihotice,
inclusiv fenotiazinele, tioxantenele, butirofenonele și benzamide, și atipice, antipsihotice de
generația a doua, inclusiv aripiprazol, clozapină, risperidonă, quetiapină, olanzapină, și
medicamente similare cu acești agenți.
Antidepresivele au fost clasificate în trei grupe; antidepresivele triciclice (ATCs),
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), precum si alte antidepresive, inclusiv
venlaflaxină, mianserina, mirtazapina și medicamente similare cu acești agenți. Dozele de
medicamente antipsihotice si antidepresive utilizate au fost clasificate ca (i) o doză mică, (ii)
doza normală sau intermediară, și (iii) în doză mare , conform recomandărilor raportate
anterior. (9,10)
Ritmul circadian de apariție a MSC a fost , de asemeea , comparat între cei care
folosesc și care nu utilizează droguri psihotrope.

15
III.5. Rezultate
Bolnavii care au prezentat MSC au fost mai fecvent subiecți de sex masculin și
fumatori, în timp ce antecedentele de angină pectorală, hipertensiune arterială, diabet zaharat
( de tip I sau II), și hipercolesterolemie au fost mai frecvente în rândul supraviețuitorilor IMA.
Un procent mai mare de supraviețuitori IMA au avut antecedente de infarct miocardic .
Introducerea în analiză a supraviețuirii, a arătat că bolnavii de sex masculin care au
decedat subit au avut un număr de factori de risc și de comorbidități mai mare comparativ cu
cei care au supraviețuit .(p=0,03; p=0,004).( tabelul nr.8)

Sex masculin
sIMA MSC
Media Deviația Media Deviația p
standard standard
nr de comorbidități 3,15 1,55 3,94 1,44 0,004
nr factori de risc pentru 2,65 0,97 3,03 0,95 0,03
IMA
Tabel nr. 8: numărul factorilor de risc pentru IMA și numărul comorbidităților asociate
la bolnavii de sex masculin din cele 2 loturi

În schimb, diferențele nu au fost semnificative la sexul feminin. Astfel, numărul

comorbidităților asociate a fost de 3,39±1,72 în grupul sIMA versus 3,91±1,48 la femeile
care au decedat subit. În mod similar, numărul factorilor de risc pentru infarctul miocardic a
fost 2,54±0,95 în rândul femeilor dingrupul sIMA comparativ cu 2,88±0,07 în rândul femeilor
decedate subit.

Sex feminin
sIMA MSC
Media Deviația Media Deviația p
standard standard
nr de comorbidități 3,39 1,72 3,91 1,48 0,116
nr factori de risc pentru 2,54 0,95 2,88 0,99 0,072
IMA
Tabel nr. 9: numărul factorilor de risc pentru IMA și numărul comorbidităților asociate
la bolnavii de sex feminin din cele 2 loturi

Valorile intervalului QT corectat au fost semnificativ mai mari la bolnavii din grupul
MSC comparativ cu bolnavii din grupul supraviețuitorilor infarctului miocardic acut.
(454,31±91 msec versus 445,54±21,61 msec, p=0,001.
Utilizarea medicamentelor psihotrope, inclusiv benzodiazepine, antidepresive, și
antipsihotice, a fost semnificativ mai frecventă în grupul MSC comparativ cu grupul sIMA.

medicatie psihotropă sIMA MSC Total

Număr de bolnavi,n Fără medicație psihotropă 127 63 190
Frecvența, % 84,67% 61,17%
Număr de bolnavi,n Cu medicație psihotropă 23 40 63
Frecvența,% 15,33% 38,83%
Număr de bolnavi,n Total 150 103 253
Tabel nr. 10: utilizarea medicației psihotrope la bolnavii din cele 2 loturi

16
 În special, utilizarea antipsihoticelor ( p <0,001) și a antidepresivelor ( p = 0,003) a
fost semnificativ mai frecvent consemnată în rândul bolnavilor din grupul MSC.
Dintre antipsihotice, utilizarea fenotiazinelor, tioxantenelor, butirofenone, și a
antipsihoticelor atipice mai noi au fost mai frecvente în grupul MSC , comparativ cu grupul
supraviețuitorilor IMA.
În subgrupurile de antidepresive, nu a existat nici o diferență semnificativă între
grupuri în ceea ce privește utilizarea ISRS sau de noi tipuri de antidepresive, dar utilizarea
TCAs a fost mai frecventă în grupul MSC.
Nu a existat nici o diferență în utilizarea de benzodiazepine între grupul MSC și cel al
supraviețuitorilor IMA ( p = 0,270).
Utilizarea combinată a antipsihotice și a antidepresivelor a fost asociată cu un risc
crescut de MSC ( p <0,001).
Un risc foarte mare de MSC a fost observat la acei subiecți care au utilizat
fenotiazine în combinație cu medicamente antidepresive (OR: 18,3, 95% CI: 2.47-135.3; p
<0,001).
Rezultatele ambelor analize, univariată și multivariată pentru potențialii factori de risc
pentru MSC sunt rezumate în tabelul nr.10 .

Caracteristică Analiza univariată Analiza multivariată

SAU 95% CI P ajustată 95% CI P
Inferior Superior SAU Inferior Superior
antipsihoticele 4 ,36 2 ,87 6 ,62 <0,001 3 ,44 1 ,80 6 ,54 <0,001
fenotiazine 8 ,08 3 ,89 16 ,8 <0,001 10 ,9 3 ,24 36 ,9 <0,001
butirofenonele 3 ,29 1 ,35 8 ,02 0 ,006 6 ,74 1 ,12 40 ,6 0 ,037
antipsihotice 2 ,03 1 ,11 3 ,69 0 ,018 1 ,30 0 ,54 3 ,11 0 ,555
atipice
antidepresivele 1 ,60 1 ,17 2 ,19 0 ,003 1 ,37 0 ,85 2 ,21 0 ,191
antidepresive 1 ,72 1 ,0 2 ,97 0 ,049 3 ,41 1 ,33 8 ,77 0 ,011
triciclice
SSRI 1 ,55 0 ,96 2 ,49 0 ,07 1 ,03 0 ,52 2 ,06 0 ,925
antidepresive mai 1 ,47 0 ,84 2 ,57 0 ,174 1 ,11 0 ,49 2 ,52 0 ,795
noi
benzodiazepinele 0 ,88 0 ,69 1 ,11 0 ,267 1 ,04 0 ,71 1 ,53 0 ,843
Tabel nr.10: predictorii independenți pentru MSC

În modelul multivariat, utilizarea de antipsihotice a rămas ca un factor de risc

semnificativ pentru MSC după ajustarea parametrilor demografici ( p <0,001).
În plus, utilizarea de antidepresive triciclice ( p = 0,011), fenotiazine ( p <0,001) și
butirofenonele ( P = 0,037) au ramas predictori semnificativi ai MSC. Utilizarea combinată de
fenotiazinele și antidepresive (OR ajustat: 9,62, 95% CI: 1.15-80.8; P = 0,037) , a fost
puternic asociată cu un risc crescut de MSC în modelul multivariat.
Dintre toți utilizatorii de droguri psihotrope, doze mari de medicamente antipsihotice
au fost folosite mai frecvent în grupul MSC comparativ cu grupul supraviețuitorilor IMA (20
vs. 0%, p = 0,03). Dozele de medicamente antidepresive nu au fost diferite între cele două
grupuri.
Între utilizarea medicamentelor psihotrope și valorile intervalului QTc nu s-a putut
stabili o corelație semnificativă statistic (r=-0,07, p=0,22).
Dintre parametrii analizați în studiu, utilizarea medicației psihotrope, numărul de
comorbidități, numărul factorilor de risc pentru infarctul miocardic acut și valoarea
intervalului QT s-au dovedit a fi predictori independenți puternici pentru moartea subită la

17
bolnavii cu infarct miocardic acut. Utilizarea statinelor și a medicației antiaritmice se
corelează puternic, dar invers proporțional cu decesul prin infarct miocardic acut, având astfel
un rol protector.

Regresia multiplă
Beta Std.Err. - of Beta t(241) p-level
vârsta 0,008 0,056 0,137 0,891
nr de comorbidităti 0,163 0,053 3,065 0,002
nr factori de risc pentru IMA 0,259 0,057 4,544 0,000
medicatie psihotropă 0,175 0,056 3,131 0,002
antiaritmice -0,150 0,062 -2,408 0,017
betablocant 0,008 0,056 0,137 0,891
blocant canale de calciu -0,064 0,055 -1,161 0,247
IECA -0,076 0,058 -1,317 0,189
statine -0,217 0,061 -3,557 0,000
hipolipeminate 0,007 0,060 0,119 0,905
QTC 0,212 0,063 3,358 0,001
Tabel nr.11: factori predictivi pentru deces la bolnavii cu IMA

A fost observată o incidență semnificativ mai mare de moarte subită cardiacă în timpul
orelor de noapte printre utilizatorii de droguri psihotrope ( p = 0.040). Observația este
valabilă atât la sexul feminin , cât și la sexul masculin, cel mai frecvent interval orar fiind 0-3
a.m., în cazul utilizării de medicamente psihotrope.

III.6. Discuţii

Utilizarea medicamentelor psihotrope a fost mai frecventă printre bolnavii care au

prezentat moarte subită, comparativ cu cei care au supraviețuit după un infarct miocardic acut.
Cel mai frecvent, bolnavii care au decedat au utilizat concomitent medicamente antipsihotice
cât și antidepresive. Diferența a fost mai proeminentă în cazul utilizării de medicamente
antipsihotice, in special fenotiazine. În subgrupurile de antidepresive, utilizarea TCAs a fost
mai frecventă în grupul MSC, în timp ce au existat diferențe minimale comparativ cu
supraviețuitorii în cazul utilizării ISRS sau a tipurilor noi de antidepresive.
Utilizarea combinată a ambelor clase de medicamente, antipsihotice și antidepresive a
fost asociată cu un risc foarte mare de MSC în timpul unui eveniment coronarian. Utilizarea
de medicamente cardiovasculare, cum ar fi aspirina, medicație beta-blocant, și inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei, a fost mai puțin frecventă la bolnavii decedați. Cu toate
acestea, diferența în utilizarea de medicamente psihotrope, care a fost principalul obiectiv al
studiului de față, a rămas semnificativ după ajustarea în funcție de administarea altor
medicamente și după ce alte variabile intricate au fost incluse în analiză.
În studiul nostru , bolnavii care au prezentat MSC au utilizat mai frecvent atât TCAs
cât și antipsihotice , în timp ce asocierea dintre MSC și utilizarea de ISRS și antidepresive noi
a fost nesemnificativă, ceea ce sugerează că riscul de MSC se corelează puternic cu tipul de
medicament antipsihotic utilizat. Riscul cel mai crscut pentru MSC l-au avut utilizatorii de
fenotiazine.

18
 Relația de cauzalitate dintre utilizarea medicamentelor psihotrope și MSC în timpul
unui eveniment coronarian acut este în strânsă legătură cu faptul că riscul de MSC crește
semnificativ la utilizatorii de doze mari de medicamente antipsihotice.. S-a identificat un ritm
circadian special al MSC la cei care folosesc medicamente psihotrope, cu o incidență mai
mare în timpul orelor de noapte. Dozele mai mari de medicamente psihotrope sunt utilizate în
mod obișnuit seara, datorită efectelor lor sedative. Mulți pacienți cu probleme psihice, de
asemenea, experimentează tulburări ale ciclului de somn, motiv pentru care , seara, se
administrează doze mai mari de medicamente psihotrope.
Pacienții care utilizează concomitent medicamente antipsihotice și antidepresive par a
fi la un risc foarte mare de a deceda în timpul unui eveniment coronarian, ceea ce sugerează
că necesitatea evitării aceastei asocieri, în special la acei pacienții la care sunt identificați și
alți factori de risc cardiovascular. În plus, ar trebui impuse strategii care să se concentreze pe
prevenirea evenimentelor coronariene la subiecții care suferă de tulburări psihice și care
necesită tratament cu antidepresive și / sau alte medicamente antipsihotice

III.7. Concluzii
1. Bolnavii care au prezentat MSC au fost mai fecvent subiecți de sex masculin și fumători,
în timp ce antecedentele de angină pectorală, hipertensiune arterială, diabet zaharat ( de
tip I sau II), și hipercolesterolemie au fost mai frecvente în rândul supraviețuitorilor IMA.
Un procent mai mare de supraviețuitori IMA au avut antecedente de infarct miocardic .
2. Numărul de comorbidități și numărul de factori de risc pentru infarctul miocardic acut a
fost mai mare în grupul bolnavilor care au prezentat moarte subită cardiacă, comparativ cu
bolnavii din grupul sIMA.
3. Utilizarea medicamentelor psihotrope a fost mai frecventă la bolnavii care au prezentat
moarte subită, comparativ cu cei care au supraviețuit după un infarct miocardic acut.
4. Utilizarea benzodiazepinelor, o clasă de medicamente care nu au nici un potențial
proaritmic recunoscut, a fost similară între cele două grupuri, ceea ce sugerează că
tulburările psihice, cel puțin anxietatea, nu crește vulnerabilitatea la evenimente fatale, în
timp ce medicamentele folosite pentru tulburări mintale au un efect mai pronunțat.
5. Cel mai frecvent, bolnavii care au decedat au utilizat concomitent medicamente
antipsihotice cât și antidepresive. Diferența a fost mai proeminentă în cazul utilizării de
medicamente antipsihotice, in special fenotiazine.
6. Un risc foarte mare de MSC a fost observat la subiecții care au utilizat fenotiazine în
combinație cu medicamente antidepresive (OR: 18,3, 95% CI: 2.47-135.3; p <0,001).
7. În subgrupurile de antidepresive, utilizarea TCAs a fost mai frecventă în grupul MSC, în
timp ce au existat diferențe minimale comparativ cu supraviețuitorii în cazul utilizării
ISRS sau a tipurilor noi de antidepresive.
8. Utilizarea combinată a ambelor clase de medicamente, antipsihotice și antidepresive a fost
asociată cu un risc foarte mare de MSC în timpul unui eveniment coronarian.
9. Utilizarea de medicamente cu tropism cardiovascular, cum ar fi aspirina, beta-blocantele,
și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, a fost mai puțin frecventă la bolnavii
decedați. Cu toate acestea, diferența în utilizarea de medicamente psihotrope, care a fost
principalul obiectiv al studiului de față, a rămas semnificativ după ajustarea în funcție de
administarea altor medicamente și după ce alte variabile intricate au fost incluse în
analiză.
10. S-a identificat un ritm circadian special al MSC la cei care folosesc medicamente
psihotrope .A fost observată o incidență semnificativ mai mare de moarte subită cardiacă
în timpul orelor de noapte printre utilizatorii de droguri psihotrope ( p = 0.040)

19
Bibliografie

1. Barbu Cuparencu, Ioan Magyar, Manual de farmacologie fundamentală și

terapeutică, Casa Cărții de Știință Cluj-Napoca, 2015
2. Craig, Charls R, Stitzel , Robert E, Modern pharmacology with clinical
applications, Sixth Edition, Lipincott Williams and Wilkins,2004
3. Dănilă Gh, Cotrău M., Nechifor M, Ghid de date toxicologice, Editura Medicală
București, 2001
4. Cobert Barton L, Birron Pierre, Pharmacovigilance from A to Z, Blackwell
Science,2002
5. Glassman AH, Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval,
torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiatry. 2001;158(11):1774–1782.
6. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004
7. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of
ischaemic stroke. BMJ. 2005;330(7489):445.
8. 1. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and
management. Lancet.2000;356:1255–1259.
9. Pacher P, Kecskemeti V. Cardiovascular side effects of new antidepressants and
antipsychotics: new drugs, old concerns? Curr Pharm Des. 2004;10:2463–2475.
10. Mackin P,Cardiac side effects of psychiatric drugs, Human
Psychopharmacology, 2008;23:3–14. .
11. Antzelevitch C. The role of spatial dispersion of repolarization in inherited and
acquired sudden cardiac death syndromes. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2007;293(4):H2024-38.
12. Del Rosario ME, Weachter R, Flaker GC. Drug-induced QT prolongation and
sudden death. Mo Med.2010;107:53–58.
13. Olsen KM. Pharmacologic agents associated with QT interval prolongation. J
Fam Pract.2005(Suppl):S8–S14
14. Goodnick PJ, Jerry J, Parra F. Psychotropic drugs and the ECG: focus on the
QTc interval. Expert Opin Pharmacother. 2002;3:479–498.

20