Xenobiotice

BAZELE MOLECULARE ALE ACȚIUNII XENOBIOTICELOR.

ȘI IMPLICAȚIILE GENETICE ALE FORMAȚIUNILOR ȚINTĂ
Xenobioticele (xenos=străin, bios= viață) sunt substanțe care acced în organism pe
diverse căi și sunt suspuse unor procese de transformare fizico-chimică (biotransformare) și
se grupează în funcție de specificul biologic-activ: aditivi alimentari, poluanți, medicamente
chimioterapice, ingredienți ai produselor cosmetice, substanțe de uz toxic (insecticide).

Investigarea analitică a țesuturilor și lichidelor biologice permite evaluarea

răspunsului la acțiunea diverselor xenobiotice. În acest scop se urmărește decelarea unor
substanțe care apar în organism ca rezultat al proceselor de metabolizare și/sau de
biotransformare, sau a interacțiunilor dintre metaboliți și xenobiotice. Substanțele nou apărute
sunt considerate ca bioindicatori (biomarkeri sau markeri biologici).

Pentru evaluarea activități xenobioticelor și xenoderivaților formați în cursul

biotransformării cu impact asupra organismelor vii este sugerată monitorizarea prin
biomarkeri. În acest mod devine posibilă măsurarea gradului de expunere, dar și a
susceptibilității individuale în raport cu xenobioticele chimice.
Biomarker = alterări celulare, biochimice, moleculare care sunt măsurabile în mediile
biologice cum ar fi: țesuturile umane, celulele sau fluidele.
De asemenea, se consideră că markerii biologici sunt semnale fiziologice care reflectă
expunerea, răspunsul celular timpuriu sau susceptibilitățile inerente sau dobândite care impun
o nouă strategie pentru rezolvarea unor probleme toxicologice.
Biomarkerii își găsesc utilizări în identificarea hazardului biochimic, prin investigarea
existenței unei expuneri a organismului la diverse xenobiotice și prin semnalarea posibilei
apariții a unei boli.
Reacția organismului uman apărută în urma unei expunerii la un xenobiotic chimic,
depinde de diverși factori: anumite caractere sau abilități înnăscute sau dobândite; mediul și
modul de viață al subiectului, proprietățile fizico-chimice ale xenobioticului. În funcție de
acești factori impactul asupra statusului morfofuncțional al organismului se poate concretiza
prin: lipsa efectului, efecte adverse medii, toxicitatea crescută care poate culmina prin exitus
(efecte letale).
Prin examinarea interacțiilor dintre organismul uman și xenobioticele chimice,
completate cu date comparative obținute în urma experimentelor pe animale de laborator, se
pot stabili criterii pentru selecționarea biomarkerilor în funcție de expunere, efect,
susceptibilitate și răspuns la agenți xenobiotici. Ținând cont de aceste date, biomarkerii pot fi
clasificați:
-biomarkeri de expunere-sunt substanțe exogene (naturale în exces), metaboliții
(xenobioderivați reziduali produși de interacție dintre un agent xenobiotic și molecula țintă.
Acești biomarkeri pot fi prelevați dintr-un compartiment (țesut/lichid biologic) al
organismului și cuantificați analitic.
-biomarkeri de efect- au la origine modificări biochimice, fiziologice, comportaentale
sau de altă natură apărute într-un organism. În funcție de magnitudinea biomarkerilor,
efectele pot fi recunoscute direct sau pot fi asociate cu modificarea constatată su posibilă a
stării de sănătate sau cu o boală.
-biomarkeri de susceptibilitate-sunt indicatori ai unei abilități înnăscute sau dobândite
a unui organism de a răspunde la o provocare produsă de expunerea la o substanță
xenobiotică.
1
 Xenobiotice

Biomarkerii oferă date importante decelabile care indică evoluția proceselor

patobiochimice și fiziopatologice.
Biomarkerii pot fi utilizați pentru a determina expunerea (doza absorbită sau doza
internă), efectele xenobioticelor chimice și susceptabilitatea individuală. Se pot folosi,
indiferent de sursa de proveniență și tipul xenobioticului (de interes alimentar, farmaceutic,
toxicologic). Biomarkerii au rol în elucidarea relațiilor de tip cauză-efect și doză-efect, în
diagnosticarea clinică și în monitorizarea statusului morfofuncțional al organismului.
În contextul aplicațiilor biomedicale ale biomarkerilor, aceștia pot fi din două categorii:
biomarker valid (are caracter predictiv al evoluției clinice a unei afecțiuni) și biomarker
probabil valid (poate avea valori predictive, dar nu este încă reproductibil sau larg acceptat.
În domeniul clinic biomarkerii pot fi utilizați în: confirmarea diagnosticului de otrăvire,
determinarea gradului de eficiență a unui tratament medicamentos, evaluarea prognozei unui
caz individual, etc.

Studiul aspectelor moleculare privind acțiunea xenobioticelor interesează formațiunile

țintă dispuse la nivel celular. În acest cadru se discută particularitățile acțiunii și
caracteristicile morfologice ultrastructurale ale diverselor formațiuni țintă cum ar fi:
1. receptori
2. canale ionice
3. enzime
4. molecule transportoare.
Receptorii - sunt formațiuni topobiochimice care asigură comunicarea chimică și
coordonarea funcțiilor pentru diferite celule din organism.
( elemente transportate pasiv sau prin transport cuplat - H+, Na+, K+, Ca2+, Zn2+, Cu2+,
Cl-, I-, PO43-, HCO3-, acetilcolină, GABA, colină, noradrenalină, dopamină, 5-HT,
glicină, taurină, creatinină, ureea, folat, tiamină, moncarboxilat, dicarboxilat, citrat,
ornitină, glutamat, aspartat, prolină, aminoacid anionic, aminoacid cationic, acizi
biliari, aminoacizi, nucleozide, oligopeptide, glucoză, cationic organici, acetil CoA,
acid CMP-sialic, UDP-galactoză, UDP-N-acetilglucozamină, acid UDP-glucuronic,
UDP-N-acetilgalactozamină, glicerol-3-fosfat).
Structural receptorii sunt macromolecule de proteine solubile, glicoproteine, acizi
nucleici.
În reacția xenobiotic-receptor se poate constata că moleculele xenobioticului
(farmaceutic sau toxic) au două grupe distincte:
-grupa de haptofori- care asigură legarea de receptori
-grupa de actofori –care intervine în declanșarea acțiunii.
La nivelul receptorilor se realizează interacția cu liganzii, xenobioticele au efecte
diferite (de agonist sau antagonist). Efectul agonist se realizează în două maniere: direct- prin
deschiderea canalelor ionice; indirect- prin mecanisme de transducție în care pot interveni
enzime (activatoare și inhibitoare), modulatori ai canalelor ionice, transcripția ADN.
Efectul antagonist constă în lipsa unui efect biologic sesizabil la nivel de receptor.

Canalele ionice- funcționarea acestora în prezența xenobioticelor se modifică,

substanțele acționând ca blocant sau ca modulator pentru canale.

2
 Xenobiotice

În cazul blocanților se produce blocarea penetrării canalelor ionice. Din această

categorie fac parte anestezicele locale care blochează canalele de Na+ voltaj dependente,
cationii divalenți pot fi blocanți pentru canalele ionilor de calciu.
În cazul modulatorilor procesul de deschidere, care se produce prin depolarizarea
membranelor, poate fi facilitat în funcție de structura compusului care acționează. În cazul
canalelor de calciu, voltaj –dependente, se constată că dihidropiridina intervine ca modulator.
De asemenea, diazepinele, folosite ca tranchilizate, se leagă la receptorii de tip canale ionice
de Cl-, GABA dependente.
Enzimele –multe xenobiotice au drept formațiuni țintă moleculele de enzime. În cazul
enzimelor se menționează specificul efector prin inhibitori și substraturi false. Un exemplu de
inhibiție competitivă este oferit de compuși organofosforici. Acțiunea acestora se receptează
la nivelul acetilcolinesterazei. Un alt exemplu este cel al acidului acetilsalicilic (aspirina) care
acționează ca inhibitor al enzimelor cunoscute cu denumirea de ciclooxigenaze.
Molecule transportoare-sunt molecule implicate în transportul ionilor și a moleculelor
organice mici prin membrana celulară (transportul glucozei și al aminoacizilor, transportul
ionilor de Na+, Ca2+, precursorii neurotransmițătorilor). Proteinele transportoare formează
situ-ri de recunoaștere specifice tranzitate de anumite specii moleculare sau ionice.

TIPUL FORMAȚIUNII ȚINTĂ EFECTORI-ACTIVITATE SPECIFICĂ

TIPUL DE RECEPTORI AGONIST ANTAGONIST

Nicotin-acetilcolinic Acetilcolina Tubocurarina

Nicotina α-bungarotoxina

Β-adrenalinic adrenalina propranolol

Histaminic 1 histamina mepiramina

RECEPTORI

Histaminic 2 impromidina cimetidina

opiacee morfina Naloxona

Dopaminic D2 Dopamina Clorpromazina

bromocriptina

insulinic insulina Nu se cunoaste

estrogenic etinilestradiol Tamoxifen

progesteronic noretisterona Danazol

TIPUL DE CANALE IONICE BLOCANȚI MODULATORI

CANALE IONICE

Canale de Na+ voltaj –dependente (tip poarta) anestezice locale Veratridina

tetradotoxina

Canale de Na+ pentru tubuli renali amilorida adosterona

Canale de Ca2+ voltaj-dependente 9tip poarta) cationi divalenți (Cd2+) dihidropiridine

3
 Xenobiotice

Canale de K+ voltaj-dependente 4-aminopiridina Cromokalim

Canale de K+ -ATP ază senzitive Sufonil-uree ATP

Canale de Cl- GABA dependente (tip poarta) picrotoxina Benzodiazepine

TIPUL DE ENZIME INHIBITORI SUBSTRAT FALS

Acetil colinesterază Neostigmina

compusi organici

Colin acetiltransferază Hemicolina

Ciclo-oxigenază Aspirina

Xantin-oxidaza allopurinol
ENZIME

Enzime care convertesc angiotensina Captopril

Anhidraza carbonică Acetazolamina

DOPA -decarboxilază Metil-DOPA

Monoaminooxidaze-A iproniazida

Monoaminooxidaze-B Selegilina

ADN-polimeraza citarabina

TIPUL DE MOLECULE INHIBITORI SUBSTRAT FALS

MOLECULE TRANSPORTOARE

TRANSPORTOARE

Transportor pentru colina (terminatii nervoase) Hemicolina

Duct noradrenalina 1 Antidepresive triciclice Amfetamina

cocaina Metil DOPA
Duct adrenalina (veziculară) Rezerpina

Co-transportor Na+/K+/2Cl- Diuretice

Pompa Na+/K+ Glicozide cardiace

Pompa de protoni (mucoasa gastrică) omeprazol

Tabel –Formațiuni țintă pentru acțiunea xenobioticelor (Zeno Garban, 2007)

Exemple de polimorfisme care intervin în transportul xenobioticelor

(medicamentelor)

• Polimorfismul proteinelor de transport

Proteinele de transport au un rol important în absorbţia, distribuţia şi excreţia multor

medicamente. Cel mai intens studiate sunt proteinele din familia transportorilor membranari-
fixatori de ATP (numiţi şi transportori ABC includ 48 de membri) şi în special glicoproteina-
P, codificată de gena ABCB1 (numită şi MDR1 – de la Multiple Drug Resistance); funcţia
principală este efluxul celular de substrate (şi deci de numeroase medicamente) sau, mai clar,
excreţia de xenobiotice şi metaboliţi în urină, bilă, lumen intestinal; ea acţionează şi la nivelul

4
 Xenobiotice

barierei creier-sânge din plexurile coroide, limitând acumularea multor medicamnete în

creier.

În structura genei ABCB1 au fost identificate două polimorfisme SNPs, în codonul

21 şi 26, care s-au dovedit a fi asociate cu variaţii în disponibilitatea drogurilor, concentraţiile
plasmatice sau efectul lor (spre exemplu, în tratamentul epilepsiei sau în terapia
antitumorală). În afara de glicoproteina-P, au fost studiate polimorfismele altor transportori
ABC şi influenţa lor asupra acţiunii unor medicamente (de exemplu, unele variante alelice ale
genei ABCC4 dau rezistenţă la tratamentul cu agenţi antiretrovirali în HIV).

• Polimorfismul genetic ce influenţează ţintele medicamentelor.

Variaţiile genetice în ţintele de acţiune ale medicamentelor (de exemplu, receptorii)

pot avea un efect important asupra eficacităţii lor. Dintre multiplele exemple vom menţiona
polimorfismul genei ADRB2 pentru adrenoreceptorul-2, “ţinta” celor mai frecvent utilizate
medicamente în astm dar şi în alte afecţiuni. Diferite variante (SNPs) ale genei influenţează
funcţia receptorului (procesul de transducţie a semnalului) şi răspunsul farmacologic la o
serie de medicamente: agonişti-2 (folosiţi pentru vasodilataţie sau bronhodilataţie, în astm),
inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ACE) sau inhibitori de arahidonat-5-
lipooxigenază (ALOX5).

Pacientii cu insuficienta cardiaca congestivă, purtători ai mutatiei genei enzimei de

conversie a angiotensinei (ACE), ce determina formarea unei variante a enzimei, ar putea
beneficia de tratament cu betablocante; acest lucru este posibil deoarece la homozigoții
mutanți nivelul activității ACE este foarte înalt, cordul este suprasolicitat, deteriorându-se
rapid; la acești pacienți, tratamentul betablocant, având acțiune deprimantă asupra axului
renina-angiotensina-aldosteron (RAA), are efecte benefice asupra functiei cardiace.

In plus, efectul medicatiei antihipertensive depinde si de rata de metabolizare a

aldosteronului, a carui sinteza depinde de actiunea mai multor enzime CYP polimorfe (11-b-
hidroxilaza si aldosteron-sintetaza); gradul de remodelare cardiaca (hipertrofia) si vasculara
(rigidizarea) in caz de hiperternsiune este influentat de cantitatea si de tipul celor doua
enzime din tesutul miocardic si vascular, de unde si variabilitatea raspunsului la
antialdosteronice a acestui receptor;

În cazul cancerului mamar, administrarea de herceptin, un anticorp monoclonal hibrid

cu fixare specifică pe receptorul HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), are
eficienţă crescută la pacientele cu hiperexpresie a acestui receptor; la ora actuală există un
test specific – HERCEPTEST - de detecţie a activităţii receptorului, ceea ce permite alegerea
pacientelor la care acest tratament este benefic.

• identificarea fenotipurilor enzimatice

Polimorfismele enzimatice au fost identificate pe baza răspunsurilor variate ale

pacienţilor la administrarea unor medicamente, incluzând terapeuticele cardiovasculare,
psihiatrice, antiinfecţioase, analgeticele, precum şi alte categorii de substanţe (alcoolul,
5
 Xenobiotice

compuşi organofosforici etc.).

Variaţiile interindividuale în răspunsul terapeutic sunt de multe ori determinate
genetic şi sunt rezultatul diferenţelor între căile de metabolizare şi eliminare a
medicamentelor. Consecinţele potenţiale ale polimorfismelor în metabolizarea
medicamentelor (Weber, 1997) sunt:
- efect farmacologic extins
- reacţii adverse medicamentoase
- absenţa activării prodrogului
- toxicitate medicamentoasă
- creşterea dozei eficiente
- metabolizarea prin căi alternative
- exacerbarea interacţiunilor medicamentoase.
În farmacogenetică factorii ereditari sunt esenţiali în ceea ce priveşte variabilitatea
enzimatică; modul transmiterii moştenirii genetice poate fi monogenic sau poligenic.
Condiţiile controlate monogenic sunt detectate ca răspunsuri anormale la
medicamente, cum este idiosincrazia; ele se descoperă prin studii populaţionale. Variaţiile
controlate poligenic se detectează în studiile cu gemeni. Atunci când există o diferenţă
distinctă a unei anumite caracteristici, ea se numeşte polimorfism.
Diferenţele genetice în absorbţia metabolismul şi excreţia agenţilor terapeutici duc la
concentraţii plasmatice diferite ale principiilor active ducând la scăderea eficacităţii sau
producând efecte toxice.
Variaţiile farmacocinetice influenţează răspunsul terapeutic prin intermediul
interferenţelor cu fazele I şi II ale metabolizării medicamentelor. Cercetările recente au
identificat variaţii genetice importante ale enzimelor drog-metabolizatoare care intrevin atât
în faza I cât şi în faza II; aceste polimorfisme enzimatice duc la apariţia unor profiluri
metabolice diferite între indivizi.
De exemplu, acetilarea lentă este determinată de o enzimă atipică N-acetiltransferaza
din ficat, ceea ce face ca spre deosebire de acetilatorii rapizi, acetilatorii lenţi să prezinte
semne de toxicitate. Medicamentele care produc răspunsul sunt: izoniazida, procainamida,
hidralazina, sulfasalazina, fenelazina, dapsona şi multe sulfamide.
Un alt exemplu clasic este răspunsul la succinilcolină administrată în timpul
intervenţiilor chirurgicale pentru efectul ei paralizant muscular; cauza este prezenţa unei
enzime atipice, a cărei afinitate pentru succinilcolină este de 100 de ori mai mică.
În exemplele citate modificarea farmacocineticii are loc în procesul de metabolizare,
dar trebuie menţionat şi faptul că genetica este şi o mare sursă de variabilitate în inducţia
enzimatică.
Unele dintre aceste condiţii genetice care influenţează farmacocinetica unor
medicamente vor fi descrise în cele ce urmează.
Până în prezent nu au putut fi demonstrate diferenţe ereditare în ceea ce priveşte
absorbţia intestinală a drogurilor şi nu s-a descoperit nici o variantă genetică a enzimelor
gastrointestinale sau a celor care furnizează energia necesară pentru mecanismele active de
transport transmembranar care să modifice absorbţia drogurilor.
Capacitatea drogurilor de a se lega de proteine nu pare a avea implicaţii
farmacogenetice deosebite, ea fiind diminuată la vârstele extreme: la nou născut şi la vârstnic,
datorită imaturităţii sau insuficienţei proteinelor de transport. În multe cazuri legarea
drogurilor de fracţiunile proteice sangvine este supusă competiţiei cu moleculele endogene
(ex. legarea bilirubinei de fracţiunea albuminică sangvină este scăzută de administrarea de
sulfonamide, fitomenadionă, indometacin, novobiocin, lanatozid C putând provoca icter la
6
 Xenobiotice

nou născut şi sugar).

Eliminarea drogurilor, indiferent de calea pe care se produce, este supusă variaţiilor
individuale datorită polimorfismelor genetice, capacitatea de eliminare a substanţelor
medicamentoase fiind diferită, mai ales în funcţie de variantele de metaboliţi. Probleme
deosebite pun prematurii şi nou născuţii, la care capacitatea de eliminare a substanţelor
nocive este de 20-50% faţă de cea a adultului datorită imaturităţii histologice şi funcţionale a
nefronului cu toate că eliminarea renală nu este în aceeaşi măsură controlată genetic.

• exemple de polimorfisme enzimatice care intervin in metabolizarea

medicamentelor

Arilamin-N-acetiltransferazele
Polimorfismul clasic al acetilării a fost semnalat pentru prima oară la administrarea
izoniazidei (HIN) în tratamentul tuberculozei. S-a constatat că la unii pacienţi nivelul
izoniazidei scade rapid în sânge. Medicamentul este excretat sub forma unor derivaţi
conjugaţi inactivi. La alţi pacienţi se menţine o concentraţie crescută în sânge a
medicamentului netransformat un timp îndelungat, corelat cu o eliminare redusă.
Datele cantitative obţinute din studiile populaţionale au condus la clasificarea
pacienţilor în două fenotipuri: metabolizatori (inactivatori) rapizi şi metabolizatori
(inactivatori) lenţi a izoniazidei. Studiile familiale au condus la concluzia că deficienţa
metabolică semnalată se transmite ca o trăsătură autosomală recesivă, iar investigaţiile
biochimice au arătat că menţinerea unei concentraţii crescute în sânge se datoreşte unei
reduceri a vitezei de N-acetilare a medicamentului la nivelul ficatului.
Enzima responsabilă de polimorfismul metabolizării izoniazidei este arilamin-N-
acetiltransferaza 2 (NAT2). La om s-au pus în evidenţă două enzime arilamin-N-
acetiltransferaze: NAT2 şi NAT1, care sunt capabile să acetileze (O-acetilare şi N-acetilare)
unele medicamente (procainamida, hidralazina, nitrazepamul, dapsona, sulfametazina etc ) şi
agenţi chimici carcinogeni.
Genele NAT1 şi NAT2 sunt localizate în cromosomul 8 (8p21.3 – 8p23.1) şi au
secvenţe foarte asemănătoare, sugerând originea lor dintr-o genă ancestrală prin duplicaţie.

Enzima NAT2 este implicată în acetilarea mai multor medicamente şi prezintă 6

variante alelice din care patru sunt mai răspândite. Aceste variante sunt produse de
substituţii, se exprimă recesiv şi corespund fenotipului “acetilator lent”, şi care se
caracterizează prin prezenţa la nivelul ficatului a unei cantităţi reduse de NAT2. Acetilarea
slabă a substraturilor preferenţiale de NAT2 determină apariţia unor reacţii adverse la
administrarea medicamentelor.
Gena NAT1, prezintă de asemenea polimorfism. S-au identificat cinci variante alelice
determinate de variaţii în secvenţa care corespunde semnalului de poliadenilare (AATAAA),
alterând stabilitatea ARNm corespunzător, o alelă determinată de o deleţie şi cinci alele
cauzate de substituţii.
Alelele se deosebesc între ele prin activitatea de metabolizare a substraturilor. Astfel,
alelele NAT1–10 şi NAT 1–11 produc acetilare rapidă, NAT 1-3 şi NAT 1-4 acetilează
normal, iar NAT 1-4 şi NAT 1-5 produc o acetilare slabă.
Frecvenţa alelelor variază în funcţie de zona geografică şi de etnie. Substraturile
preferenţiale ale NAT1 sunt acizii para-aminosalicilic şi para-aminobenzoic.
Fenotipurile NAT 2 asociate cu o acetilare slabă determină o creştere a riscului pentru
cancerul de vezică urinară la persoanele fumătoare sau expuse la carcinogeni arilaminici. La
7
 Xenobiotice

30% din celulele tumorilor de vezică urinară s-a constatat deleţia genei NAT2, iar 30% din
tumori prezintă trisomie 8.
Alela NAT 1-10 asociată cu fumatul prezintă un risc crescut pentru cancerul cavităţii
orale, faringelui şi laringelui, iar NAT 1-11 este asociată cu cancerul de sân.
Arilamin-N-acetiltransferazele 1 şi 2 au rol important în detoxificare prin inactivarea
arilaminelor şi substanţelor asociate din fumul de tutun, precum şi a altor agenţi poluanţi din
mediu. Acţiunea lor se exercită asupra metaboliţilor oxidaţi produşi de enzimele care
acţionează în prima fază a procesului de detoxificare.
În prima fază a procesului de detoxificare acţionează monooxigenazele P450
(izoenzimele CYP 1A1 şi CYP 1A2) care oxidează agenţii toxici.

Aceşti metaboliţi sunt inactivaţi prin conjugare de NAT1 şi NAT2 şi eliminaţi. O parte
din metaboliţii fazei I şi a fazei II sunt activaţi, apoi acţionează asupra moleculelor de ADN şi
proteine, producând tulburări celulare care pot fi limitate la un ţesut sau organ. Unele
modificări celulare pot să conducă la o creştere a riscului pentru cancerizare sau pot
determina toxicitate.
Un alt exemplu il reprezinta metilarea tiopurinelor (mercaptopurina si azatiopurina),
antimetaboliti folositi in clinica ca imunosupresoare si pentru tratamentul unor neoplazii.
Metilarea este produsa de catre enzima tiopurin S-metiltransferaza (TMTP). La dozele
standard de tiopurine, persoanele cu activitate TMTP scazuta au o concentratie crescuta de
metabolit activ si un risc important de mielosupresie. Astazi exista posibilitatea testarii
efectului farmacogenetic al TMTP si individualizarii terapiei pe aceasta baza. Mai mult, gena
TPMT a fost clonata iar variantele alelice in activitatea TPMT au fost identificate, putandu-se
astfel practica un diagnostic molecular precis.

8
 Xenobiotice

(from Jeanne Chowning-Pharmacogenetics –Treating Disease Using an Understanding

of Genetics, 2006)

Glutation-S-transferaza (GST)
GST are rol în procesul de detoxificare, participând la acetilarea metaboliţilor primei
etape de biotransformare. Gena GST M1 prezintă mai multe alele care se traduc în fenotipuri
enzimatice cu activitate variabilă.
Genotipul slab acetilat poate conferi o creştere a riscului pentru cancer la indivizii
nefumători, iar un genotip acetilator rapid determină o creştere a riscului pentru cancer la
fumători.
Alela nul în stare homozigotă (-/-) determină o creştere a riscului pentru cancerul
colorectal şi de vezică urinară. De asemenea, agenţii carcinogeni din fumul de ţigară,
aminele aromatice şi heterociclice pot cauza cancer prostatic prin interacţiune cu modificările
genetice ale enzimelor implicate în metabolizarea acestora (NAT 1, NAT 2, GST M1,
NQO1=NAD(P)-guanine oxidoreductase 1).
Catecol- O- metiltransferaza (COMT)

9
 Xenobiotice

Enzima catalizează metilarea neurotransmiţătorilor şi medicamentelor levodopa şi

metildopa. Locusul genetic prezintă mai multe alele care sunt reprezentate de variante
enzimatice cu activitate catalitică diferită.
Activitatea catalitică prezintă variaţii interindividuale, etnice şi geografice. Identitatea
alelelor prezintă importanţă clinică în tratamentul unor boli neuropshice, a cancerului indus
de estrogeni şi în hipertensiune.
Apolipoproteina E (ApoE)
S-a constatat că tratamentul cu estrogeni administrat femeilor în menopauză are efect
diferenţiat asupra concentraţiei lipoproteinelor şi lipidelor serice în funcţie de alelele pe care
le conţin locii omologi ai apolipoproteinei E. Din compararea concentraţiei colesterolului
total, a trigliceridelor şi lipoproteinelor (LDL şi HDL) s-a constatat că starea homozigotă a
alelei E4 (E4/E4) şi cea heterozigotă cu alela E3 (E4/E3) reflectă o concentraţie crescută a
lipoproteinelor şi lipidelor serice.

Catalaza eritocitară
Catalaza eritrocitară descompune peroxidul de hidrogen natural şi a celui format sub
acţiunea unor agenţi hemolitici (unele medicamente, radiaţii, substanţe chimice):
(2H2O2 = 2H2O+O2). Locusul genetic al enzimei se găseşte în cromosomul 11 (11p13) şi
este reprezentat prin două alele, o alelă dominantă C, care corespunde unei variante
enzimatice cu activitate catalitică normală şi o alelă recesivă c care este corelată cu lipsa
activităţii enzimatice (acatalazia).
Lipsa enzimei este determinată de starea homozigotă a alelei recesive (cc). Acatalazia
se exprimă fenotipic prin sindromul gangrenei orale. Un nivel enzimatic redus, corespunzător
constituţiei heterozigotice (Cc) determină forme uşoare de ulceraţii ale alveolelor dentare.
Constituţia homozigotă a alelei dominante (CC) corespunde unui fenotip enzimatic normal.
Pseudocolinesteraza plasmatică
Locusul genetic al enzimei se găseşte în cromozomul 3 (3q25) şi este reprezentat de
mai multe fenotipuri enzimatice determinate de mai multe combinaţii alelice. Fenotipurile
enzimatice au fost evidenţiate în urma administrării preoperator a succinilcolinei. S-a
constatat că apneea produsă de miorelaxant prezintă variaţie interindividuală în funcţie de
constituţia alelică a locilor omologi. Studiile familiale şi populaţionale au condus la concluzia
că locusul din corespunde cromozomul trei este reprezentat de trei alele: a1 o activitate
enzimatică redusă, unui fenotip enzimatic activ, a2 ar a reflectă lipsa activităţii enzimatice.
Diferitele combinaţii alelice conduc la realizarea unui număr de 6 fenotipuri
enzimatice. La indivizii homozigoţi (aa), apneea durează 2-3 minute, iar la celelalte pentru a
11 combinaţii alelice se prelungeşte variabil, în funcţie de combinaţie, până la o oră, iar lipsa
enzimei determină acumularea medicamentului în organism
Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD)
Glucozo-6-fofat dehidrogenaza este codificată de o genă localizată în cromozomul X
(Xq28). Locusul genetic este reprezentat de 150 alele cu activitate catalitică variabilă.
Enzima catalizează oxidarea glucozo-6-fosfatului în 6-fosfo-gluconat. Una dintre alele
corespunde unui nivel enzimatic redus, 3-4% din nivelul enzimatic normal alela este recesivă
şi se exprimă după administrarea antimalaricelor (primaquină).
Deficienţa de G6PD a fost semnalată şi la administrarea de fenacetin, furantoin,
sulfonamide. Persoanele (X şi XY) manifestă crize de care conţin această alelă (Xaaa anemie
hemolitică.
Paraoxonaza
10
 Xenobiotice

Enzima intervine în clivarea compuşilor organofosforici cu care vin în contact

persoanele din industria producătoare şi din agricultură unde se administrează. S-a constatat
că multe persoane care manipulează aceste substanţe manifestă intoxicaţii. Cercetările
genetice au relevat că sensibilitatea la aceşti compuşi organofosforici este determinată de o
alelă recesivă care se exprimă printr-un nivel enzimatic redus în stare homozigotă (aa).
Constituţiile genetice AA şi Aa se reflectă printr-un nivel enzimatic normal.

11