Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
După sinteză, hormonii sunt depozitaţi în vezicule. Prin stimularea celulelor endocine, hormonii
sunt secretaţi în circulaţie. Transportul lor la distantă, la celulele ţintă, este mediat de proteine
plasmatice specifice cu rol de trasportor sau se face sub forma de hormoni liberi. Sunt activi
doar hormonii liberi, nu şi cei legaţi de proteine. Unii hormoni sunt secretaţi in formă inactivă şi
necesită o activare ulterioară.
La nivelul celulelor ţintă hormonii se fixează pe receptori specifici, de la care are loc transducţia
intracelulară a semnalului prin stimularea transportului unor molecule mici, electroliţi sau prin
stimularea expresiei unor gene.
Hormonii pot acţiona autocrin (asupra celulei care i-a secretat), paracrin (asupra celulelor
vecine) şi endocrin ( la distanţă de sursa producătoare, unde ajung pe cale sanguină).
!!! Obs.
1. Sistemul endocrin este in interrelaţie cu sisternul nervos şi sistemul imun prin
intermediul mediatorilor specifici fiecarui sistem.
2. Există răspunsuri încrucişate = hormonii se leagă şi de receptorii altor hormoni, dar cu
afinitate mai mică => efecte combinate (ex. TSH se leagă şi de receptorii LH, FSH; hormonii
glucocorticoizi se leagă şi de receptorii hormonilor mineralocorticoizi)
3. poate să apară fenomenul de saturaţie la nivelul receptorilor => creşterea concentraţiei de
hormoni determină reducerea numărului de receptori, iar scăderea concentraţiei de hormoni
stimulează creşterea numărului de receptori.
În concluzie, efectele hormonilor depind de:
• factorii de stimulare ai sintezei/secreţiei hormonilor
• sinteza, depozitarea, secreţia hormonilor
• transportul plasmatic al hormonilor
• numărul, structura şi funcţia receptorilor
• transducţia intracelulară a semnalului în celula ţintă.
1
Ex.
Insulina depinde doar de funcţia celulei ţintă (uitilizatorul de glucoza), respectiv de nivelul
glicemiei.
Rezultă trei tipuri de tulburări ale secreţiei de insulină:
• Insuficienţa pancreatică ® scade insulina ® scade glicoliza hepatică ® hiperglicemie
• Insuficienţa hepatică ® scade glicoliza hepatică ® hiperglicemie ® stimulare
pancreatică ® hiperinsulinism
• Tumori insulinosecretante/hiperaminoacidemii ® hiperinsulinism ® hipoglicemie
Hipotalamusul este regiunea creierului care controlează un număr imens de funcţii. Glanda
pituitară secretă o baterie de hormoni care influenţează practic toate procesele fiziologice.
!Glanda pituitară poate fi rege, dar puterea din spatele tronului este în mod clar hipotalamusul.
Celule individuale din cadrul hipofizei secretă un singur hormon sau eventual doi în unele cazuri.
Astfel, hipofiza anterioară conţine cel puţin şase endocrinocite distincte. Un mecanism important
pentru controlul şi eliberarea hormonilor este inhibarea prin feedback negativ.
ADENOAMELE HIPOFIZARE
Adenoamelor hipofizare sunt neoplasme benigne, ce apar de la unul din cele cinci tipuri de celule
pituitare anterioare. Consecinţele au două mecanisme:
(1) extinderea masei tumorale intracraniene, deoarece hipofiza este într-un spaţiu închis, cu o
capacitate foarte limitată de a găzdui o masă în expansiune
(2) sindroame induse de deficitul/supraproducţia de hormoni (a se vedea boli specifice).
2
Extinderea intracraniană a masei tumorale poate duce la:
• cefalee, din cauza tensiomării dura mater
• hidrocefalie, prin blocarea fluxului LCR
• defecte vizuale (hemianopsie bitemporală), datorită compresiei a fibrelor din
chisma optică
• paralizii ale nervilor cranieni şi epilepsia lobului temporal, datorită extensiei
laterale a tumorii
• rinoreea LCR, prin erodarea ţesutului osos .
Obs.!!!
• Microadenoamele sunt mai susceptibile de a prezenţa exces de hormoni decât efecte
locale de masă. Adenoamele mici secretorii pot provoca perturbări semnificative
clinic, în timp ce adenoamelor mari care produc mai puţini hormoni pot fi clinic
silenţioase şi rămân nediagnosticate.
• Fenotipul clinic şi biochimic a adenoamelor hipofizare depinde de tipul de celule din
care sunt derivate.
• Ele sunt caracterizate prin secreţia autonomă de hormoni, cu un răspuns diminuat la
mecanismele fiziologice inhibitoare.
• Producerea de hormoni nu se corelează întotdeauna cu dimensiunea tumorii.
• Indiferent dacă o tumoră pituitară produce hormoni sau nu, prin infarct sau
hemoragie în masa tumorală se poate distruge glanda hipofiză. Acest lucru duce la
hiposecreţia unuia sau a mai multor hormonii (panhipopituitarism).
• Semnul distinctiv biochimic de hipopituitarism este un nivel scăzut de hormoni
hipofizari şi de hormoni ai glandelor ţintă. !!! Prin contrast, insuficienţa primară a
glandei ţintă se însoţeşte de scăderea hormonilor glandulari şi creşterea hormonilor
hipofizari.
Hiperprolactinemia este cel mai frecvent sindrom de hipersecreţie de hormon hipofizar atât la
bărbaţi cât şi la femei. Sarcina şi alăptarea sunt cauzele fiziologice importante ale
hiperprolactinemiei. Hiperprolactinemia asociată somnului revine la normal în termen de o oră
de trezire. Stimularea mameloanelor, orgasmul sexual pot creşte de asemenea PRL.
Adenoamele hipofizare PRL-secretante (prolactinoame) sunt cele mai frecvente cauze
patologice. Alte cauze de hiperprolactinemie sunt:
• stimularea peretelui toracic sau traumatisme toracice (inclusiv chirurgie toracică şi herpes
zoster) stimulează arcul reflexului de supt.
• insuficienţa renală cronică ridică PRL prin scăderea clearance-ului.
• leziunile hipotalamo-hipofizare care perturbă sinteza dopaminei (dopamina inhibă secreţia
PRL), livrarea portală a hormonilor tropi (tumori hipotalamice, chisturi, tulburări infiltrative şi
radiaţii)
• inhibarea indusă de consumul de droguri sau de perturbare a funcţiei receptorilor dopaminergici
(antipsihotice, antidepresive)
• hipotiroidismul primar este asociat cu hiperprolactinemie uşoară, probabil din cauza secreţiei
compensatorii de TRH (TRH stimulează sinteza de PRL).
Producţia de hormon de creştere (GH) este modulată de mai mulţi factori, inclusiv de stres,
exerciţiu, nutriţie, somn şi de hormonul de creştere în sine. Cu toate acestea, reglatorii primari
sunt doi hormoni hipotalamici şi un hormon de la stomac:
• hormonul de eliberare a hormonului creştere (GHRH) care stimulează atât sinteza şi secreţia
de hormon de creştere.
3
• somatostatina (SS), un peptid produs de mai multe ţesuturi din organism, inclusiv de
hipotalamus, care inhibă eliberarea hormonilor de creştere, ca răspuns la GHRH şi alţi factori de
stimulare, cum ar fi concentraţia scăzută de glucoză din sânge.
• ghrelina, este un hormon peptidic secretat de stomac, care se leagă de receptorii pentru
somatotrop şi stimulează puternic secreţia de hormon de creştere.
Secreţia de hormon de creştere este, de asemenea parte dintr-o buclă de feedback negativ care
implică IGF-I. De asemenea, prin feedback autocrin se inhibă secreţia GHRH şi are, probabil, un
impact direct inhibitor asupra secreţiei de somatotrop.
Integrarea tuturor factorilor care afectează sinteza hormonului de creştere determină o secreţie
pulsatilă. Concentraţiile bazale de hormon de creştere în sânge sunt foarte scăzute. La copii şi
adulţi tineri, perioada cea mai intensă de eliberare a hormonul de creştere este la scurt timp după
debutul somnului profund. Rata de secreţie GH din hipofiza anterioară este cea mai mare in jurul
pubertăţii, şi va scădea progresiv ulterior. Cauza scăderii normale a GH cu înaintarea în vârstă nu
este bine înţeleasă, dar se crede că este rezultatul, în parte, a creşterii secreţiei de somatostatină.
Lipsa efectului GH poate rezulta nu numai dintr-un deficit în producţia de GH, ci şi prin
rezistenţa la hormon.
Manifestările de deficit de GH depind de vârsta de debut:
• Copiii cu deficit de GH prezintă întârzierea creşterii sau nanism hipofizar.
• Adulţii cu deficit de GH prezintă hiperlipidemie, schimbări în compoziţia corpului (reducerea
masei slabe a organismului, creşterea masei grase cu depunerea selectivă de grăsime viscerală
intraabdominal), insuficienţă ventriculară stângă, hipertensiune arterială, creşterea nivelului
plasmatic de fibrinogen, demineralizarea osoasă cu risc crescut de fracturi.
4
Consecinţele excesului de GH includ:
• creşterea oaselor late (bose frontale, mâini şi picioare de dimensiuni mărite, prognatism,
lărgirea spaţiului dintre dinţii incisivi inferiori)
• proliferarea ţesuturilor moi (cresc numerele la pantofi sau la manuşi, se modifică expresia feţei)
• organomegalie (macroglosie, cardiomegalie, hepatomegalie, etc)
• diabet zaharat (25% din pacienţi) deoarece GH contracarează acţiunea insulinei
• alte manifestări: hiperhidroză, tenul gras, acanthosis nigricans, artropatie, cifoza, sindrom de
tunel carpian, astenie musculară proximală, schimbarea vocii, risc crescut de polipi şi tumori
maligne colonice. Frecvent sunt asociate şi alte endocrinopatii.
DISFUNCŢIILE TIROIDIENE
(1) hipertiroidism
(2) hipotiroidism (mixedem)
(3) guşă, o mărire difuză a glandei tiroide cauzată de secreţia prelungită de TSH
(4) noduli tiroidieni (neoplasme benigne sau maligne)
(5) valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la un pacient clinic eutiroidian.
HIPERTIROIDISM
Hipertiroidismul ar putea rezulta din cauze diferite, ce cresc efectul hormonilor tiroidieni. Cele
mai importante sunt:
1. creşterea sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni
2. distrugerea glandei tiroide cu eliberare de hormoni tiroidieni
3. Ingestia de excesivă de hormoni tiroidieni exogeni.
La om cea mai comună formă de hipertiroidism este boala Graves, o boala autoimună, în care
autoanticorpii anti receptori TSH (TSH-R) au efect stimulator şi induc stimularea continuă a
sintezei de hormoni tiroidieni. Consecinţa este că hormonii tiroidieni inhibă sinteza de TSH şi
nivelul plasmatic al acestuia scade (hipertiroidism primar). În adenoamele hipofizare TSH-
secretante (hipertiroidism secundar) şi în boala hipotalamică cu producţie excesivă TRH
(hipertiroidism terţiar), hipertiroidismul este însoţit de TSH plasmatic crescut.
Geneza de anticorpi stimulatori anti TSH-R la pacienţii cu boala Graves este incertă:
• combinaţie de factori de mediu şi genetici contribuie la inducerea susceptibilităţii la boala
Graves.
• alta teorie patogenetică implică un defect al limfocitelor T supresoare, care permite
stimularea limfocitele B de către limfocitele T helper să secrete anticorpi împotriva
antigenelor receptorului TSH.
Pacienţii cu boală Graves pot dezvolta hipotiroidism mai târziu, prin mai multe mecanisme:
(1) ablaţia tiroidian prin chirurgie sau radioterapie I131
(2) tiroidita autoimuna, ducând la distrugerea glandei tiroide
(3) dezvoltarea de anticorpi care blochează TSH-R.
Consecinţele hipertiroidismului includ:
• creşterea termogenezei - creşte rata metabolismului bazal, ceea ce duce şi la pierderea în
greutate, în ciuda aportului alimentar crescut.
• activitate crescută SNC - nervozitate, iritabilitate, labilitate emoţională, nelinişte, şi
chiar manie şi psihoză. Pacienţii se plâng de imposibilitate de concentrare şi performanţă
redusă la locul de muncă sau la şcoală, tremor, reflexe exagerate, cu o fază de relaxare
rapidă.
• creşterea debitului cardiac, ca urmare a creşterii ritmului cardiac (tahicardie) şi a
contractilităţii miocardice, a reducerii rezistenţei vasculare periferice; la pacienţii
vârstnici poate apare fibrilaţie atrială; un hipertiroidism de lungă durată poate duce la
cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă severă.
• creşterea catabolismului proteic determină scăderea masei musculare până la atrofie şi
scăderea eficienţei musculare prin modificări ale miozinei (miopatie tirotoxică); astenia
5
musculară proximală poate interfera cu mersul pe jos, alpinismul, sau ridicarea de
greutăţi; miastenia gravis sau paralizia periodică pot însoţi hipertiroidismul; astenia
musculară extremă poate provoca insuficienţă respiratorie; malnutriţia poate induce
disfuncţii hepatice.
• Hiperglicemie, prin creşterea gluconeogenezei hepatice, creşterea absorbţiei de
carbohidraţi şi degradarea crescută a insulinei.
• scăderea colesterolului plasmatic total, datorită creşterii numărului de receptori
hepatici pentru LDL, creşterii activităţii LPL şi a lipolizei.
• Creşterea necesarului de vitamine - în cazul în care sursele alimentare sunt inadecvate,
pot apare sindroame de deficienţă de vitamine.
• activitatea osteoblastică şi osteoclastică sporită (stimulează producţia osteoblastică de
IGF-I) determină scăderea densităţii osoase şi creşterea fragilităţii scheletice,
hipercalcemie, hipercalciurie şi uneori, pot aparea fracturi patologice
• creşterea motilităţii GI (hiperdefecaţie)
• modificarea metabolismului hormonilor steroizi determină la femei oligomenoree şi
scăderea fertilităţii, iar la bărbaţi scăderea fertilităţii şi impotenţă; la bărbaţi ginecomastia
poate apare secundar conversiei periferice crescute a androgenilor la estrogeni.
• creşterea concentraţiei plasmatice a peptidului natriuretic atrial (ANP) şi precursorii
săi.
• oftalmopatia tiroidiană – Creşterea presiunii intraorbitare determină diplopie şi
neuropatie optică. Din motive necunoscute, oftalmopatia Graves este mai severă la
fumători şi poate fi exacerbată prin terapie cu iod radioactiv.
o Deşi patogenia oftalmopatiei tiroidiene rămâne neclară, există dovezi că TSH-R
pot avea un antigen comun care este exprimat în orbită şi acest lucru ar explica
asocierea strânsă cu tiroidita autoimuna.
o În plus, citokine par să joace un rol major în oftalmopatia tiroidiană: muşchii
extraoculari sunt infiltraţi de către celulele T activate, iar eliberarea de citokine
(cum ar fi IFN-alfa, TNF, IL-1) rezultate din activarea fibroblastelor şi creşterea
sintezei de glicozaminoglicanilor ce reţin apa, conduc la tumefierea musculară şi
deplasarea anterioară a globului ocular, exoftalmia. Mai târziu, are loc fibrozarea
ireversibilă a muşchilor.
o Creşterea cantităţii de grăsime retrobulbară este o cauză suplimentară de
expansiune.
o Asociat mai contribuie la realizarea exoftalmiei şi retracţia pleoapelor, indusă de
creşterea tonusului simpatic.
• Modificări cutanate: tegumentele sunt transpirate, catifelate şi calde datorită
vasodilataţiei periferice; din cauza melanozei bazale şi a depunerii de hemosiderină în
jurul capilarelor dermice şi în glandele sudoripare, pe extremităţile inferioare şi paturile
unghiiale poate fi văzută hiperpigmentare; dermopatia tirotoxică (mixedem pretibial) are
patogenie neclară.
• Pot apare şi modificări la nivelul degetelor: onicoliză (retractare a unghiilor de pe patul
unghial), hipocratism digital.
Hipertiroidismul netratat sau o boală intercurentă asociată, poate decompensa disfuncţia
tiroidiană (tirotoxicoză). Pacienţii prezintă tahicardie, febră, agitaţie, greaţă, vărsături, diaree, şi
nelinişte sau psihoză.
TIROIDITA
O clasificare utilă din punct de vedere clinic se bazează pe iniţierea şi durata bolii:
• Acută (infecţii bacteriene: în special aureus, Streptococcus, şi Enterobacter; infecţie
fungică: Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, şi pneumonie cu
Pneumocystis; Tiroidita de iradiere după tratament cu I131)
• Subacută (Virale, post-partum)
• Cronică (tiroidita lui Hashimoto, tiroidite parazitare, Traumatice).
6
Tiroidita acută este rară, determină durere tiroidian, care de multe ori iradiază la gât sau urechi,
guşă mică, febră, disfagie, şi limfadenopatie.
Tiroidita subacută are incidenţă maximă la 30-50 de ani şi femeile sunt afectate de trei ori mai
frecvent decât bărbaţii. În timpul fazei iniţiale de distrugere foliculară nu există eliberare de
tiroglobulină şi hormoni tiroidieni, care să conducă la creşterea T4 şi T3 şi suprimarea de TSH.
În timpul acestei faze distructive, absorbţia de iod radioactiv este scăzută sau nedetectabilă. După
mai multe săptămâni, tiroida este sărăcită de hormonii tiroidieni stocaţi şi de obicei apare o fază
de hipotiroidism, cu T4 nelegat scăzut (uneori şi T3) şi TSH crescut moderat. Absorbţia iodului
radioactiv revine la normal sau este chiar creşte ca urmare a creşterii TSH. În cele din urmă,
hormoni tiroidieni şi TSH revin la normal.
Tiroidita silenţioasă sau tiroidita nedureroasă, apare la pacienţii cu afecţiuni autoimune
tiroidiene. Ea are o evoluţie clinică similară cu cea a tiroiditei subacute, cu excepţia faptului că
nu există sensibilitate tiroidiană. Condiţia apare la până la 5% din femei, la 3-6 luni după sarcină
şi este numită tiroidita post-partum. Se recomandă după aceea o monitorizare anuală, deoarece
o parte din aceste persoane dezvoltă hipotiroidism permanent.
Tiroidita indusă de droguri se poate dezvolta la pacienţii care au primit citokine (IFN-gamma
sau IL-2) sau amiodaronă şi este nedureroasă.
În tiroidita cronică fibroza perturbă arhitectura glandei normale şi se poate extinde în afara
capsulei tiroidei. În ciuda acestor modificări histologice extinse, disfuncţia tiroidiană este mai
puţin frecventă.
HIPOTIROIDISMUL
Hipotiroidismul este caracterizat prin niveluri serice ale T4 şi T3 anormal de scăzute. Nivelul
tiroxinei libere este întotdeauna scăzut.
Clasificarea etiopatogenetică:
1. Congenitale:
• aplazia sau hipoplazia a glandei tiroide
• defecte în biosinteza sau acţiunea hormonilor
2. Dobândite
• Tiroidita Hashimoto
• deficit sever de iod
• Tiroidita limfocitara
• Ablaţie Tiroidiană
• Tratamentul cu 131I
• Radioterapia externă
• Droguri
Iod anorganic
Iod organic (amiodaronă)
Thioamide
Perclorat de potasiu
Tiocianat
• Litiu - sinteza diminuata de hormon
• Hipopituitarism cu deficit de TSH
• Boală hipotalamică cu deficit de TRH
Forma cea mai severă şi devastatoare a hipotiroidismului este văzută la copiii mici cu deficit
congenital tiroidian. Dacă această condiţie nu este corectată prin tratament imediat după naştere,
copilul va suferi deficit de creştere ireversibil şi retard mental.
Cea mai frecventă cauză dobândită este tiroidita lui Hashimoto. Patogeneza tiroiditei
Hashimoto este neclară. Este posibil ca un defect al limfocitelor T supresoare să permită
limfocitelor T helper să interacţioneze cu antigene specifice de pe membrana celulelor foliculare
7
tiroidiene şi să se formeaze autoanticorpi. Autoanticorpii tiroidieni cei mai importanţi sunt
anticorpi anti-tireoglobulina (Tg Ab), anticorpi anti-tireoperoxidază (TPO Ab) şi anticorpi
blocanţi ai receptorilor TSH (TSH-R [bloc] Ab). În fazele timpurii, titrul Tg Ab este deosebit de
ridicat şi TPO Ab doar uşor crescut. Mai târziu, Tg Ab poate să dispară, dar TPO Ab persistă
timp de mulţi ani. TSH-R [bloc] Ab se găseşte la pacienţii cu tiroidită atrofică şi mixedem şi la
mamele care nasc copii fără ţesut tiroidian detectabil (cretini atireotici).
!!! Nivelurile serice ale acestor anticorpi nu sunt corelate cu severitatea hipotiroidismului, dar
prezenţa lor este utilă în diagnostic.
8
• Carotenemia (colorare galben-portocalie a pielii) poate apare deoarece hormonii
tiroidieni sunt necesari pentru conversia hepatică a carotenului în vitamina A.
• La femei, hipotiroidismul poate duce la menoragie, cicluri anovulatorii. Alternativ,
ciclului menstrual poate deveni deficitar secundar diminuării secreţiei de gonadotropine.
Pacienţii pot prezenta hiperprolactinemie, deoarece TRH stimulează eliberarea de
prolactina, iar hormoni tiroidieni în mod normal un efect inhibitor asupra secreţiei de
prolactină.
• La bărbaţi, hipotiroidismul poate provoca infertilitate şi ginecomastie prin secreţie
crescută de prolactină.
• scăderea concentraţiei plasmatice de ANP determină vasoconstricţie şi astfel se reduce
fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară. Capacitatea redusă de a elimina apa poate
provoca şi hiponatremie de diluţie. Cu toate acestea, nivelul creatininei serice este de
obicei normal.
Hipotiroidismul sever şi de lungă durată, netratat, poate duce la o stare de comă
mixedematoasă. Această condiţie este, de obicei precipitată de o boală intercurentă, cum ar fi o
infecţie, accident vascular cerebral sau de un medicament (sedativ, hipnotic). Rata mortalităţii se
apropie de 100%, cu excepţia cazului în care coma mixedematoasă este recunoscută şi tratată
prompt.
9
GUŞA
Guşa este o creştere difuză a tiroidei. Cel mai frecvent rezultată prin stimularea prelungită de
către TSH (sau un agent tip TSH). Stimularea poate fi rezultatul uneia dintre cauzele de
hipotiroidism (de exemplu, creşterea TSH-ului în tiroidita Hashimoto), fie de hipertiroidie (de
exemplu, TSH-R [STIM] Ab în boala Graves, hCG în tumori cu celule germinale, sau TSH în
adenom de glandă pituitară ). Alternativ, guşa poate apărea la un pacient clinic eutiroid.
Deficitul de iod este cea mai frecventă cauză de guşă în ţările în curs de dezvoltare. O gusă se
poate dezvolta şi datorită ingestiei de guşogeni (factori care blochează sinteza de hormoni
tiroidieni) în alimente sau ca medicamente. Cei mai mulţi pacienţi rămân clinic eutiroizi
deoarece creşte producţia de TSH.
Etiopatogenia guşei
I. guşa asociată cu hipotiroidism sau eutiroidie
• Deficitul de Iod - interferează cu biosinteza de hormon
• Excesul de iod - blochează secreţia de hormon
• Dieta guşogenă (de exemplu, hreanul, patrunjelul, varza, napi, manioc) – interferează
cu biosinteza de hormon
• Medicamente guşogene (de exemplu, nitroprusiat, acid aminosalicylic) - interferează
cu biosinteza hormonului
• Litiu - blochează secreţia de hormon
• Tulburări congenitale în biosinteza hormonilor
• Rezistenţă pituitară şi periferică la hormoni tiroidieni
II. Guşa asociată cu hipertiroidism
• Boală Graves Ab TSH-R [STIM] - stimularea glandei
• Guşa multinodulara toxică - hiperfuncţiei autonomă
• Adenom hipofizar TSH secretor
• Tiroidită
Patogeneza în guşă rezultă din sinteza scăzută a T4 şi o creştere progresivă a TSH seric: pe
măsură ce creşte TSH, reutilizarea iodului este accelerată şi raportul T3/T4 creşte. De aceea T3
poate fi crescut sau normal şi pacientul să fie eutiroid. Dacă disfuncţia se agravează, T3 şi T4
scad, TSH creşte şi pacienţii devin clinic hipotiroidieni.
În stadiile incipiente de guşă, există o creştere difuză a glandei, cu hiperplazie celulară cauzată
de stimularea TSH. Mai târziu, stimularea TSH continuă, nodulii se pot dezvolta mai multe în
unele zone şi în altele să apară atrofie şi fibroză, producând o guşă multinodulară. Noduli devin
TSH-independenţi (noduli autonomi). Astfel, după o perioadă de timp s-ar putea face o tranziţie
de la un guşă toxică TSH-dependentă cu hiperplazie difuză, la una toxică/netoxică TSH-
independent şi multinodulară. Mecanismul exact care stă la baza acestei tranziţii este necunoscut.
Cu toate acestea, mutaţii din gena oncogenă gsp au fost găsite în nodulii de la mulţi pacienţi cu
guşă multinodulară.
10
DISFUNCŢIILE CORTICOSUPRARENALIENE
EXCESUL DE GLUCOCORTICOIZI
Cauze :
- iatrogenă (administrare terapeutică excesivă de glucocorticoizi)
- tumori secretante de h. CSR (ale CSR sau ale altor organe – carcinom bronho-pulmonar),
- stimularea secreţiei prin exces de ACTH (tumori ale hipofizei)- boala Cushing.
DEFICITUL DE GLUCOCORTICOIZI
Consecinţele deficitului de glucocorticozi sunt:
- produce tulburări ale metabolismului glucidic cu hipoglicemie ; apare mai frecvent în
deficitul de hormoni corticosuprarenalieni cauzat de insuficienţa hipofizară (lipseşte efectul
hiperglicemiant al STH-ului).
- hipoglicemia activează sistemul nervos vegetativ simpatic, inhibă eliberarea de insulină,
intensifică lipoliza şi catabolismul proteic (efect determinat de scăderea cantităţii de
insulină şi creşterea epinefrinei).
11
- epinefrina - stimulează contractilitatea cardiacă – tahicardie, stimulează secreţiea
sudorală – transpiraţii excesive.
- cu timpul, reducerea sensibilităţii receptorilor cardiaci şi ai vaselor de sânge la acţiunea
catecolaminelor determină scăderea tensiunii arteriale (chiar dacă există o concentraţie
sanguină crescută a catecolaminelor).
- diminuarea secreţiei de acid clorhidric, la nivelul stomacului, favorizează instalarea
infecţiilor gastro-intestinale ;
- diareea şi vărsăturile frecvente determină pierderea unor cantităţi crescute de apă şi
electroliţi, fenomene care favorizează instalarea deshidratării.
- lipsa efectului glucocorticoizilor asupra măduvei osoase duce la anemie, neutropenie,
eozinofilie şi limfocitoză.
- lipsa efectului glucocorticoizilor la nivel cerebral favorizează instalarea depresiei.
12
DEFICITUL DE MINERALOCORTICOIZI
Consecinţele deficitului de aldosteron:
- determină pierderea renală de Na şi, consecutiv şi de apă; rezultă deficit sever de Na şi apă cu
deshidratare hipotonă, hipovolemie şi scăderea TA; consecutiv apare creşterea volumului
intracelular (hipoosmolaritatea extracelulară determină pătrunderea apei în celulă cu
hiperhidratare intracelulară);
- hipovolemia duce la scăderea perfuziei renale, scăderea consecutivă a filtratului glomerular şi
creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei; scăderea perfuziei renale produce creşterea
secreţiei de renină şi angiotensină II; angiotensina II stimulează secreţia de ADH care
determină retenţia de apă, în scopul corectării hipovolemiei, dar accentuează
hipoosmolaritatea.
- determină retenţia renală de ioni de K, Mg şi H; retenţia ionilor de K, Mg şi H determină
scăderea excitabilităţii neuromusculare, tulburări de ritm cardiac.
Manifestarea cea mai severă a bolii, criza Addisoniană, poate apărea printr-o depresie extremă a
secreţiei de hormoni suprarenalieni şi determină apariţia unor tulburări severe:
- fatigabilitate musculară extremă,
- hipotensiune arterială severă, tahicardie
- hipoglicemie, hiponatremie, oligurie, hiperkaliemie.
13
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI OSOS
Pe lângă PTH mai există şi peptide asemănătoare regiunii aminoterminale a PTH (PTHrP).
În mod fiziologic acestea acţionează ca factori de creştere şi diferenţiere locală, reglează tonusul
fibrelor musculare netede, stimulează proliferarea condrocitelor şi inhibă mineralizarea acestora.
De aceea, deficitul de PTHrP face ca embrionul să nu fie viabil. În condiţii patologice, poate
14
apare o creştere exagerată a PTHrP, prin secreţie de către diferite celule tumorale, ceea ce
explică hipercalcemia asociată stărilor maligne.
Vitamina D provine din alimentaţie sau este sintetizată la nivelul tegumentelor expuse la
soare. Ea suferă două etape de activare, prin hidroxilare la nivel hepatic şi apoi renal. Deficitul
de calciu sau fosfor şi excesul de PTH stimulează, iar deficitul de PTH şi excesul de calciu sau
fosfor inhibă activarea renală a vitaminei D. Activarea receptorilor vitaminei D de pe ADN-
nuclear, determină sinteza unor proteine, cu următoarele efecte:
• cresc absorbţia de calciu şi fosfor la nivel intestinal prin transport activ
• reglează funcţia de mineralizare osoasă a osteoblastelor
• activează resorbţia osoasă prin osteoclaste.
Calcitonina secretată de celulele C din tiroidă, induce un efect fosfaturic minor, inhibă
resorbţia osoasă şi eliberarea de calciu şi fosfor din os de către osteoclaste.
Aproximativ 99% din calciu se găseşte in oase şi dinţi. Calciul din fluidele extracelulare
47%este legat de proteine, 47% este ionizat, iar restul formeză complexe (fosfat, citrat,
bicarbonat de calciu). Ehilibrul calciului în organism este fin reglat de factori hormonali (PTH,
vitamina D, Calcitonină) şi metabolici (legarea calciului de albumină depinde de pH-ul
plasmatic, respectiv în acidoză scade legarea, iar în alcaloză creşte legarea cu hipocalcemie
simptomatică).
Calciul ionizat este cel care controlează funcţii vitale (ex. contracţia musculară,
transmiterea neuronală, coagularea). La nivelul ţesutului osos acţionează indirect, prin
intermediul receptorilor pentru calciu de pe celulele paratiroidiene: creşterea calciului seric
ionizat inhibă secreţia de parathormon (PTH), iar scăderea acestuia stimulează eliberarea de
PTH. Dacă scăderea calciului ionizat este de scurtă durată, acută, efectele vor fi de scurtă durată
şi ele, pentru că PTH are durată de viaţă scurtă (aprox. 10min). Când scăderea calciului seric
ionizat este cronică, stimularea prelungită induce hiperplazia paratiroidiană.
HIPERCALCEMIILE
Hipercalcemia reprezintă creşterea concentraţiei calciului plasmatic peste 11 mg% (peste
5,5 mEq/l). Poate apare prin:
Þ Mobilizarea crescută a calciului din oase :
Þ hiperparatiroidism primar (tumori paratiroidiene, hiperparatiroidismului
familial, sindromului cu multiple neoplazii endocrine -multiple endocrine
neoplasia= MEN)
Þ hiperparatiroidism secundar (ex. insuficienţa renală cronică scade activarea
vitaminei D, scade absorbţia de intestinală de calciu, rezistenţă osoasă la PTH,
scăderea excreţiei de fosfaţi)
Þ hiperparatiroidism terţiar, ce apare pe fondul unei stimulări funcţionale de
durată cu hiperplazia organului şi formare de adenom
Þ pseudohiperparatiroidism (neoplasme pulmonare, renale, mamare) cu
eliberarea de PTHrP, generează hipercalcemie paraneoplazică
Þ imobilizare de durată, boală Paget, hipertiroidism, supradozare de vitamină A.
Þ Tulburarea eliminării renale a calciului:
Þ hipovolemie (stimulează reabsorbţia tubulară de apă şi electroliţi, inclusiv
calciu);
Þ administrarea de diuretice tiazidice;
Þ intoxicaţii cu vitamina D;
Þ hipercalcemia benignă hipocalciurică a copilului (mutaţie la nivelul receptorilor
15
pentru calciu în paratiroide şi rinichi)
• Absorbţia intestinală crescută a calciului :
Þ boli granulomatoase (sarcoidoză, tuberculoză, histioplasmoză, berilioză etc.)
datorită unui nivel circulant crescut al 1,25(OH)2D (tulburări de
reglare/degradare) sau sensibilitate exagerată la vitamina D, cu răspuns favorabil
la corticoterapie;
Þ supradozarea de vitamina D (ex. tratamentul/profilaxia rahitismului la copil,
tratamentul spasmofiliei);
Þ aport alimentar excesiv de calciu (ex. lapte) în asociaţie cu substanţe alcaline
(tratament antiulceros), pentru că alcaloza diminuă eliminarea renală a calciului,
favorizând precipitarea acestuia la nivel renal (sindromul lapte-alcaline).
Consecinţele hipercalcemiilor
Hipercalcemiile pot evolua asimptomatic sau symptomatic. Principalele modificări sunt:
Þneurologice - creşterea calcemiei are efect depresiv asupra sistemului nervos central (apatie,
anxietate, depresie, până la confuzie, psihoze, comă) şi periferic (scăderea
reflexelor osteotendinoase, astenie musculară)
Þcardiovasculare - creşte rezistenţa vasculară periferică şi inotropismul cardiac
Þrenale
- hipercalcamia severă scade fluxul sanguin renal până la insuficienţă renală acută
- hipercalcemiile cronice reduc rata de filtrare glomerulară şi scad capacitatea de
concentrare-diluare a urinei, favorizează depunerile de fosfaţi de calciu în
parenchimul renal Þ fibroză şi insuficienţă renală cronică
- în hipercalcemie calciul poate bloca efectele vasopresinei şi induce diabet insipid
nefrogen prin rezistenţă la vasopresină, cu pierdere de apă şi deshidratare.
Þgastrointestinale - anorexie, greţuri, vărsături, constipaţie, ulcer peptic duodenal, rar
pancreatită
Þcalcifieri în ţesuturile moi - precipită fosfaţii de calciu în zonele cu pH alcalin.
HIPOCALCEMIILE
Hipocalcemia se caracterizează prin scăderea concentraţiei calciului plasmatic sub 8,5
mg%.
Principalele grupe de cauze în hipocalcemie
Hipopara insuficienţa secretorie a PTH:
tiroidismul Þ ereditară (absenţa congenitală a glandelor paratiroide,
sindromul Di George: agenezia timusului şi paratiroidelor,
hipoparatiroidismul idiopatic din sindromul poliglandular
autoimun tip 1)
Þ dobândită (post-tiroidectomie, după tratament cu
radioiod, hemosideroză, metastaze, hipoparatiroidism
tranzitoriu al născuţilor din mame cu hiperparatiroidism,
16
afecţiuni inflamatorii ale paratiroidelor);
anomalii structurale ale moleculelor de PTH
rezistenţă periferică la acţiunea PTH
(pseudohipoparatiroidism):
* anomalii ale receptorilor pentru PTH
* deficit de vitamină D (deoarece efectul PTH asupra
osului este dependent de prezenţa vitaminei D, deficitul
acesteia generează un hiperparatiroidism secundar cu
hipocalcemie)
* defect postreceptor (defect în sinteza cAMP,
anomalii ale proteinelor reglatoare)
* hipomagneziemia (este cea mai frecventă cauză de
hipocalcemiei la bolnavii spitalizaţi) determină supresia
secreţiei PTH şi rezistenţă periferică la acţiunea PTH .
Deficit de carenţa vitaminei D:
vitamina D * carenţă primară (deficit de sinteză tegumentară,
aport alimentar insuficient)
* carenţă secundară (tulburări de absorbţie, boli
hepatice cu scăderea sintezei DBP, boli renale cu scăderea
activării vitaminei D)
rezistenţă la vitamina D:
Þ primară (deficit de fosfatază alcalină osoasă)
Þ secundară
Þ boli organice: sindroame de malabsorbţie,
pancreatita acută, insuficienţă renală
Þ iatrogen: anticonvulsivantele (fenitoin,
fenobarbital) prin inducţie enzimatică hepatică cu
modificarea metabolismului vitaminei D, inhibă
absorbţia intestinală şi resorbţia osoasă a Ca2+.
Excreţia renală diabet fosfocalcic
crescută de acidoză metabolică
calciu unele nefropatii.
Sarcina şi spoliază (în lipsa unui aport adecvat) organismul matern de
alăptarea calciu.
Hiperfosfatemie efectul fizico-chimic al scăderii Ca2+ plasmatic
acută insuficienţă renală acută
Chelatorii de reduc calciul ionizat
calciu (citrat,
EDTA)
17
Deficit de magneziu ¯ N ¯/N N
Hipoparatiroidism ¯ ¯/N ¯
secundar
Consecinţele hipocalcemiei
• creşterea excitabilităţii neuromusculare, cu crampe, parestezii; pozitivarea semnelor
Chwostek, Trousseau (care se accentuează după hiperventilaţie); crize de tetanie (contractura
dureroasă a flexorilor mâinii, mână de mamoş, spasm carpopedal, trismus,
laringobronhospasm, spasm al muşchilor respiratori: diafragm, intercostali);
18
TULBURĂRILE HOMEOSTAZIEI FOSFORULUI
HIPOFOSFATEMIA
Hipofosfatemia se consideră de la o concentraţie sub 1 mg/dl, şi apare în:
Þ aport alimentar scăzut (dietă bogată în carbohidraţi);
Þ scăderea absorbţiei intestinale: deficit de vitamina D, malabsorbţie (patologie
intestinală), steatoree (afecţiuni pancreatice), substanţe antiacide (Al, Mg) ce
leagă fosfaţii, vărsături;
Þ deplasarea fosfaţilor din ser în celule: alcaloză respiratorie severă, tratamentul
acidozei diabetice (deficit de insulină şi acidoza din DZ dezechilibrat reduc
fosforilarea, intrarea glucozei în celulă, astfel încât balanţa celulară netă a
fosfaţilor este negativă cu hiperfosfatemie; la administrarea de insulină creşte
transportul intracelular al glucozei şi fosforului în ficat şi muşchii scheletici),
realimentarea parenterală a bolnavilor
Þ pierderi renale: deficite funcţionale tubulare, hipofosfatemia legată de
cromozomul X - rahitism vitamino D rezistent;
Þ alcoolism cronic prin aport alimentar scăzut, vărsături, diaree, deficit de calciu
cu HPTH secundar, deficit de magneziu cu fosfaturie secundară, ciroză hepatică.
HIPERFOSFATEMIA
Hiperfosfatemia este principala manifestare biochimică a hipoparatiroidismului, dar poate
apărea şi în:
Þ aport crescut (laxative cu fosfaţi),
Þ rabdomioliză,
Þ şoc termic,
Þ hiperpirexie malignă,
Þ intervenţii chirurgicale pe cord,
Þ acidoză lactică,
Þ sindrom de liză tumorală,
Þ afecţiuni renale (IRC).
19
Mecanismele hiperfosfatemiilor :
Þ absorbţia digestivă depăşeşte excreţia renală (IRA, IRC)
Þ creşte eliberarea osoasă (creşteri ale PTH)
Þ creşterea P extracelular :
Þ exogen
- ingestie de produse cu fosfor
- intoxicaţie cu Vit. D
- laxative ce conţin fosfor
- arsuri cu fosfor alb
Þ endogen (redistribuirea fosforului)
- acidoză respiratorie
- cetoacidoză diabetică
- acidoză lactică
- distrucţii tisulare (rabdomioliză, hiperpirexie malignă,
citostatice, hemoliză)
Magneziul total normal este în medie de 27g Mg elementar, din care 12g în ţesuturile
moi, 14g în os, 170mg în fluidul extracelular, şi 60mg în plasmă. La nivel plasmatic 55% este
ionizat, 32% este legat de proteine şi 13% sub formă de complecşi cu Mg.
Magneziul are funcţii importante în organism. Astfel, el este cofactor esenţial pentru
diferite enzime necesare metabolismului celular energetic şi sinteza macromoleculeleor. La
nivelul osului, Mg reprezintă un element structural.
HIPERMAGNEZIEMIILE
Hipermagnezeimiile sunt rare deoarece rinichiul poate elimina mari cantităţi de Mg.
Acestea pot totuşi apare ca hipermagneziemii simptomatice (perfuzia cu MgSO4 în
preeclampsie şi în IRC asociate cu exces de antiacide cu Mg).
Creşterea Mg2+ are câteva efecte:
• depresiv pe joncţiunea neuro-musculară
• vasodilatator (hipotensiune arterială)
• scade conductibilitatea miocardică (bradiaritmii, asistolie, stop cardiac).
HIPOMAGNEZIEMIILE
Hipomagneziemiile pot fi determinate de:
• scăderea absorbţiei Mg:
o alcoolici (etanolul are efect supresiv pe absorbţia intestinală a Mg)
o malabsorbţie (pancreatite acute)
• creşterea pierderilor:
o gastrointestinale (vărsături, diaree, fistule, aspiraţii gastrice)
o renale
o diuretice de ansă (furosemid, bumetamid, piretamid)
o antibiotice (gentamicina, amfotericinaB)
o antineoplazice (cisplatin)
o tratamentul cetoacidozei diabetice
• alimentaţie naturală la sugari.
20
Consecinţele hipomagneziemiilor :
• hipocalcemie - blochează secreţia de PTH fără a influenţa sinteza acestuia
• hipopotasemie -hipomagneziemiile severe provoacă pierderi renale de potasiu
(nu se cunoaşte mecanismul).
Din punct de vedere fiziopatologic, poate fi afectat procesul de creştere osoasă (zona epifizară)
sau procesul de remaniere a osului format, descriindu-se tulburări generalizate sau localizate
ale metabolismului osos. Tulburări ale echilibrului dinamic între procesul de distrucţie -
remaniere osoasă se manifestă preferenţial în zonele unde aceste procese se desfăşoară mai
intens (în ordine descrescândă): coloana vertebrală, bazin, coaste, membre inferioare, centura
scapulară, membre superioare, craniu.
21
Osteopatiile sunt afecţiuni generalizate ale scheletului, constând în diminuarea/ mai rar
creşterea, masei osoase.
Osteita fibrochistică apare în hiperparatiroidism, datorită intensificării funcţiei
osteoclastice de resorbţie a osului mineralizat.
Hiperostoza (osteoscleroza) se caracterizează prin bilanţ osos pozitiv (ex. osteopetroza
Albers-Schönberg, deficit de răspuns al osteoclastelor la acţiunea PTH).
22