SINDROMUL HIPEREOZINOFILIC IDIOPATIC - ELEMENTE DE ÎNCADRARE

ANATOMO-CLINICE, PATOGENICE ŞI MOLECULARE; PERSPECTIVE

TERAPEUTICE

Dr.Veronica Vasilache*, Conf. Dr. Ana Maria Vladareanu*, Dr.Paripaş Carmen**, Dr.Cristina
Marinescu*, Dr.Horia Bumbea*

* Clinica Hematologie Spitalul Universitar de UrgenŃă Bucuresti

** Spital Clinic JudeŃean de UrgenŃă Braşov

ABSTRACT

Hypereosinophilic syndromes are a heterogeneous group of disorders with low

incidence, characterized by marked peripheral blood and tissue eosinophilia
resulting in end organ damage. Clinical manifestations arise most frequently in
skin, heart, nervous system and lung, but any organ can be affected. Recent
advances in immunology and molecular biology led to the identification of a
number of distinct subtypes of HES with different epidemiology, pathogenesis
and prognosis, the best described being the myeloproliferative variant and the
lymphoproliferative variant. The new treatments developed on the basis of
pathogenesis have dramatically changed the diagnosis and the treatment of
HES. These include drugs that target specific molecules involved in the
pathogenesis, as tyrosin kinase inhibitors (Imatinib), used in the treatment of the
myeloproliferative form and antiIL5 monoclonal antibodies, used in the
lymphoproliferative form.

Key words: hypereosinophilia, myeloproliferative variant, lymphoproliferativ

variant, FIP1L1/PDGFRA, IL 5, tyrosin kinase inhibitors.

REZUMAT

Sindromul hipereozinophilic reprezintă un grup heterogen de boli cu incidenŃă

rară, caracterizate prin eozinofilie marcată în sângele periferic şi în Ńesuturi,
determinând afectarea organelor Ńintă. Manifestările clinice apar cel mai frecvent
la nivelul pielii, inimii, sistemului nervos şi a plămânului, dar poate fi afectat orice
organ. Progresele recente efectuate în domeniul imunologiei şi biologiei
moleculare au permis identificarea unor subtipuri distincte de SHE cu
epidemiologie, patogeneză si prognostic diferit, cel mai bine descrise fiind
varianta mieloproliferativă şi varianta limfoproliferativă. Noile modalităŃi de
tratament ce au fost dezvoltate pe baza diferenŃierii patogenice au schimbat
substanŃial diagnosticul şi tratamentul SHE. Acestea includ medicamente ce
Ńintesc molecule specifice implicate în patogeneză, ca inhibitorii de tirozinkinaza
(Imatinib), folosiŃi în tratamentul formei mieloproliferative şi anticorpii monoclonali
antiIL5, folosiŃi, în special, în tipul limfoproliferativ.
Cuvinte cheie: hipereozinofilia, subtipul mieloproliferativ, subtipul
limfoproliferativ, FIP1L1/PDGFRA, IL 5, inhibitori de tirozin kinază.

INTRODUCERE

Sindroamele hipereozinofilice reprezintă un grup heterogen de boli, caracterizate

printr-o creştere marcată a eozinofilelor, atât în sângele periferic, cât şi în
Ńesuturi, determinând afectarea organelor Ńintă.
Primele cazuri de hipereozinofilie au fost raportate înainte de 1900, dar Anderson
şi Hardy au fost primii care au prezentat în 1968 trei pacienŃi cu hipereozinofilie,
hepatosplenomegalie şi afectare pulmonară sau cardiacă, sugerând că aceştia
suferă de o boală nonmalignă ce se încadreaza într-un grup pe care l-au numit “
sindroame hipereozinofilice”.(1)
Chusid şi colaboratorii au trasat în 1975 criteriile diagnostice ale Sindromului
Hipereozinofilic Idiopatic (2):
• Eozinofilie în sângele periferic peste 1.500/mmc persistentă cel
puŃin şase luni
• AbsenŃa oricărei cauze de eozinofilie secundară, în ciuda unei
evaluări extensive
• PrezenŃa semnelor şi simptomelor afectării organelor Ńintă datorate
eozinofiliei.
Eozinofiliile pentru care poate fi găsită o cauză sunt excluse.
Mai recent, experŃii în domeniu au propus extinderea definiŃiei la pacienŃii care au
semne clare de hipereozinofilie idiopatică fără a îndeplini criteriul de timp, la care
este recomandată începerea tratamentului pentru a preveni afectarea organelor
Ńintă.
Conform criteriilor WHO, hipereozinofiliile sunt clasificate în:
• Reactive sau secundare, caracterizate prin prezenŃa eozinofilelor
nonclonale şi absenŃa oricăror anomalii clonale în măduva
hematogenă
• Clonale
• SHE idiopatic
Eozinofilia reactivă poate fi întâlnită în:
• Boli alergice: rinita alergică, astmul alergic sau alte boli atopice,
aspergiloza alergică bronhopulmonară, reacŃii alergice
medicamentoase
• Boli infecŃioase: helmintiaze (toxoplasmoza, teniaza, etc), infestări
cu ectoparaziŃi (scabie), infecŃii cu protozoare (isosporia,
sarcocystis), infecŃii fungice (în special coccidioidomicoza,
aspergiloza), HIV
• Neoplasme: Limfomul Hodgkin şi non-Hodgkin - predominant
fenotipul T, mastocitoza, neoplasme nonhematologice-
adenocarcinomul
• Boli endocrine: hipoadrenalism, boala Addison
 • Boli asociate cu disfuncŃii ale sistemului imun: sarcoidoza, boala
inflamatorie a colonului, boli ale Ńesutului conjunctiv, B. Churg-
Strauss
• Boli dermatologice: dermatita atopică, pemfigusul bulos
• Altele: embolia cu colesterol, expunerea la radiaŃii, boala de reject
a transplantului.
Bolile clonale ale măduvei hematogene asociate cu eozinofilie sunt:
• Leucemia acută şi cronică cu eozinofile
• Leucemia acută mieloidă cu eozinofilie (M4Eo), cu variantele
cromozomului 16 (inv 16, t(16, 16))
• PrezenŃa genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA sau FIP1L1-PDGFRB
• Sindromul mieloproliferativ 8p11(EMS)
• Leucemia mieloidă cronică
• Leucemia mieloidă cronică atipică
• Leucemia mielomonocitară cronică
• Sindroamele de suprapunere SMD/SMPC neclasificabile
• Mastocitoza sistemică
• Policitemia Vera
• Trombocitemia esenŃială
• Sindromul mielodisplazic cu eozinofilie
• Leucemia acută limfoblastică cu eozinofilie
• Limfomul T limfoblastic cu eozinofilie
Leucemia cronică cu eozinofile (LEC) se caracterizează prin creşterea numărului
de blaşti în sângele periferic sau în măduva hematogenă sau prin prezenŃa
clonalităŃii, demonstrată prin examen citogenetic sau molecular.
SHE este un diagnostic complex, de excludere, ce necesită un examen
amănunŃit pentru înlăturarea tuturor cauzelor anterior semnalate.

ExcepŃie de la clasificarea de mai sus o reprezintă infiltrarea cu eozinofile a

unui singur organ, fără a se însoŃi de eozinofilie în sângele periferic. Uneori
eozinofilele se acumulează în diferite organe, determinând afectarea acestora.
fără a fi prezente însă în sângele periferic. Exemple sunt următoarele:
• Celulita eozinofilică (Sindromul Well)
• Pneumonia cu eozinofile (Sindromul Loeffler)
• Fasciita eozinofilică (Sindromul Shulman)
• Pancreatita cu eozinofile
• Esofagita eozinofilică
• Sinovita eozinofilică
• Gastroenterita eozinofilică
• Ascita eozinofilică
• Boala Gleich (angioedemul periodic cu eozinofilie)
De asemenea, pacienŃii care prezintă eozinofilie persistentă fără afectarea
organelor Ńintă nu se încadrează ca SHE, dar trebuie ŃinuŃi sub urmărire. Nu este
încă pe deplin lămurit dacă aceştia reprezintă o variantă normală sau o etapă în
evoluŃia SHE.
Deşi aceste criterii au fost iniŃial folositoare în identificarea şi caracterizarea
pacienŃilor cu boli primare eozinofilice, cercetările din ultima decadă au
demonstrat că ele se aplică doar unui număr limitat din pacienŃii afectaŃi.
Progresele efectuate în domeniul biologiei moleculare şi al imunologiei au
condus la înŃelegerea patofiziologiei unora dintre aceste SHE aşa zis “idiopatice”,
determinând scoaterea lor din această largă categorie şi caracterizarea lor ca şi
subtipuri distincte cu epidemiologie, patogeneză şi prognostic diferit.(3)
Cele mai bine descrise până în prezent dintre aceste subtipuri sunt varianta
mieloproliferativă, denumită astfel după prezentarea clinică asemănătoare
mieloproliferărilor cronice şi încadrată de unii autori în clasa eozinofiliilor asociate
bolilor mieloproliferative cronice (Eo-BMPC) (36), determinată de deleŃia
interstiŃială a cromozomul 4q12 (24) şi varianta limfoproliferativă asociată cu
proliferarea clonală a limfocitelor T anormale (32). A fost descrisă şi o variantă
familială, cu transmitere autozomal dominantă, localizată la nivelul cromozomului
5q31 (33).
Un număr de controverse există cu privire la diagnosticul SHE. Acestea
includ :
• Încadrarea corectă a bolilor eozinofilice organ specifice, ca de
exemplu pneumonia eozinofilică, gastroenterita eozinofilică, etc.
• Denumirea corectă a subtipului mieloproliferativ al SHE (leucemie
eozinofilică cronică sau SHE sau mastocitoză sistemică cu
eozinofilie) (34)
Deşi conform clasificării WHO varianta mieloproliferativă se încadrează în
hipereozinofiile clonale (în clasa eozinofiliilor asociate mieloproliferărilor cronice),
determinarea clonalităŃii nu este întotdeauna posibil de demonstrat, fiind
necesară uneori o probă terapeutică cu Imatinib pentru a descoperi cazurile F/P
pozitive. S-a demonstrat însă că există şi cazuri F/P negative care răspund la
Imatinib. Totodată, există atât forme F/P positive, cât şi negative, ce sunt identice
din punct de vedere al trăsăturilor morfologice şi clinice (24).
De aceea există păreri care susŃin că, după îndepărtarea eozinofiilor reactive şi a
celor cu populaŃie anormală de limfocite T (subtipul limfoid), restul să fie
încadrate într-o mare familie în cadrul sindroamelor mieloproliferative cronice ca
şi Hipereozinofilia EsenŃială. (35)

Etiopatogeneza moleculară
În urma investigaŃiilor citogenetice şi de biologie moleculară efectuate la
pacienŃii cu SHE, au fost identificate mai multe leziuni genetice bine definite,
majoritatea rezultând în apariŃia unor proteine tyrozin-kinaze de fuziune activate
constituŃional, exprimate fenotipic prin boli mieloide asociate cu eozinofilie. În
cadrul Eo-SMPC au fost descoperite 4 anomalii moleculare recurente: la nivelul
4q12 al genei care codifică receptorul alfa al factorului de creştere derivat din
trombocit (PDGFRA), la nivelul 5q31-33 al genei care codifică receptorul beta al
factorul de creştere derivate din trombocit (PDGFRB), la nivelul 8p11 al genei
care codifică receptorul 1 al factorului de creştere fibroblastic (FGFR1) şi 9p24 al
genei care codifică kinaza Janus 2(JAK2). (37,38)
 Până în prezent au fost descoperite peste 35 gene de fuziune asociate
Eo-SMP, cea mai frecventă dintre acestea fiind FIP1L1-PDGFR, întâlnită în 10%
dintre cazurile de eozinofilie primară. Toate celelalte gene de fuziune sunt mult
mai puŃin frecvente. (36)
Cu toate aceste descoperiri, majoritatea cazurilor de Eo-SMP au cariotip
normal şi nu prezintă gena de fuziune FIP1L1-PDGRFA. De asemenea, mutaŃiile
punctiforme asociate cu mieloproliferările clasice (JAK2V617F, KIT D816V) nu
sunt frecvente în Eo-SMP. (39) Manifestările clinice asemănatoare şi răspunsul
pozitiv la Imatinib atât a cazurilor FIP1L1-PDGFRA pozitive cât şi a celor
negative sugerează probabilitatea existenŃei unor mutaŃii sau rearanjamente încă
necunoscute la nivelul genelor ce codifică tyrozin-kinaze sau a altor anomalii
moleculare.

Prezentarea clinică
SHE se prezintă cu predilecŃie la bărbaŃi ( 9:1) şi predomină între 20-50
ani, deşi rare cazuri au fost întâlnite şi la copii.
SHE este o boala multisistemică, modalitatea de prezentare variind în
funcŃie de organul afectat. Debutul poate fi acut, în cazul afectării cardiace sau
neurologice, dar cel mai frecvent simptomele constituŃionale sunt prezente pentru
o perioadă considerabilă la majoritatea pacienŃilor. Într-un studiu efectuat pe 50
de pacienŃi, 12% au fost asimptomatici, iar ceilalŃi au prezentat fatigabilitate (
26%), tuse ( 24% ), dispnee ( 16%), dureri musculare sau angioedem (14%),
rash sau febră ( 12% ), leziuni retiniene (10%). (4) Pruritul şi transpiraŃiile sunt, de
asemenea, frecvente. Manifestările muco-cutanate apar în 25-50% din cazuri.
Unii dintre pacienŃi prezintă intoleranŃă la alcool cu durere abdominală, flushing,
greaŃă, diaree.
Manifestările cardiace apar la peste 50% din pacienŃii cu SHE (4,5,6), iar
complicaŃiile tromboembolice pot determinare manifestări multisistemice. Gradul
afectării cardiace nu se corelează cu gradul eozinofilei şi se poate accentua în
ciuda controlului hematologic. Mecanismul afectării cardiace în SHE nu este clar,
însă manifestări similare au fost observate şi în eozinofilia reactivă sau clonală.
(7)

Au fost descrise trei stadii ale afectării cardiace (8) : un stadiu acut,
necrotic, care apare după aproximativ 5,5 săptămâni de eozinofilie persistentă,
în care endocardul este infiltrat cu eozinofile şi limfocite şi apare necroză
miocardică cu microabcese eozinofilice.(11) În acest stadiu ecocardiografia şi
angiografia sunt de obicei normale, iar semnele şi simptomele clinice sunt
puŃine.(13) Singura procedură diagnostică este biopsia endomiocardică a
ventriculului drept (9). Corticoterapia este de obicei eficientă în această etapă. (10)
Al doilea stadiu, trombotic, apare după ce eozinoflia este persistentă
aproximativ 10 luni. Trombii se formează de-a lungul endocardului afectat şi al
valvelor. (12) În final, după aproximativ 2 ani, apare fibroza endomiocardică (4,8),
ceea ce duce la apariŃia cardiomiopatiei restrictive şi bolii valvulare. Acestea se
asociază frecvent cu semne şi simptome de insuficienŃă cardiacă şi aritmie –
dispnee, ortopnee, palpitaŃii, durere toracică. De asemenea, apar sufluri
valvulare, hemoragii în aşchie. Ecocardiografia arată fibroza miocardică (13) şi
cateterismul cardiac arată insuficienŃă valvulară şi creşterea presiunii
telediastolice a ventriculului stâng (12). Majoritatea pacienŃilor în această etapă
răspund la tratamentul standard al insuficienŃei cardiace şi al aritmiilor. (11) De
asemenea, în SHE pot fi prezente cardiomiopatia dilatativă (9,14), hipertrofia
septală asimetrică, pericardita constrictivă, trombi murali. (9,11)
Manifestările pulmonare au fost raportate la aproximativ 40-60% dintre
pacienŃi. (4) Ele pot fi determinate de infiltrarea plamânilor prin eozinofile, de
insuficienŃa cardiacă congestivă sau de emboli pulmonari proveniŃi din trombi din
ventriculul drept (15). Simptomele cele mai frecvente sunt tusea persistentă,
neproductivă şi wheezingul. Dispneea poate să apară datorită insuficienŃei
cardiace sau revarsatelor pleurale. Bronhospasmul este mai puŃin frecvent.
Durerea toracică pleuritică şi hipoxia pot fi determinate de prezenŃa embolilor
pulmonari. Fibroza pulmonară este prezentă în special la pacienŃii cu insuficinŃă
cardiacă. (4) Radiologic se pot vizualiza infiltrate pulmonare sau pleurezie. (9) În
lavajul bronhoalveolar poate apărea un număr mare de eozinofile (16), dar
explorarea nu poate distinge SHE de pneumonia eozinofilică. Boala pulmonară
răspunde frecvent la terapia corticoidă, dar necesită, de obicei, şi alte forme de
tratament.
Manifestările neurologice sunt frecvente în pacienŃii cu SHE. Afectarea primară
a SNC determină simptome de encefalopatie, ca modificări de comportament,
confuzie, pierderea memoriei, ataxie, tulburări de vedere, convulsii, semne de
neuron motor central (Babinski pozitiv, hipertonie musculară, creşterea reflexelor
profunde ). (17,18)
Meningita eozinofilică, deşi frecventă în leucemia eozinofilică, este rară în SHE.
(11)
ComplicaŃiile tromboembolice provin, de regulă, de la inimă şi se manifestă ca
AVC-uri sau AIT-uri. (30) Neuropatia periferică determină aproximativ 50% dintre
complicaŃiile neurologice. Cea mai frecventă este de tip senzitiv, dar apare şi
tipul motor. Neuropatia se manifestă prin modificări senzitive simetrice sau
asimetrice, parestezii, deficite motorii pure, deficite mixte senzoriale şi motorii.
(9,17)
Cauza acestora este puŃin înŃeleasă. Mononevrita multiplex, radiculopatia şi
atrofia musculară secundară denervării pot, de asemenea, să apară.
Manifestările gastrointestinale pot rezulta din infiltrarea cu eozinofile a tractului
gastro-intestinal, a ficatului sau a splinei, sau din accidentele tromboembolice de
origine cardiacă. Practic, poate fi afectat orice organ. (9) Diareea şi alte simptoe
gastrointestinale -durerea abdominală, greaŃa, voma sunt frecvente la pacienŃii
cu SHE. (6) Splenomegalia şi durerea asociată în hipocondrul stâng sunt
prezente la aproximativ 40% dintre pacienŃi. Ulcerul gastro-duodenal, gastrita
eozinofilică, colita, enterocolita pot apărea. Au fost raportate cazuri de hepatită
cronică activă, Sindromul Budd- Chiari rezultat din obstrucŃia venelor
suprahepatice, ascită, colangită sclerozantă. (9)
Deşi manifestările muco-cutanate pot îmbrăca orice formă, ele pot fi împărŃite
în trei mari categorii. Una este angioedematoasă sau urticariană. Acest tip
este asociat cu un prognostic bun, fără afectare cardiacă şi cu un răspuns foarte
bun la corticoterapie.(11) A doua categorie se manifestă prin papule
eritematoase pruriginoase, plăci, noduli. Corticoterapia poate fi fără răspuns
în acest caz, însă pot fi folosite psoralenul şi terapia cu raze ultraviolete, dapsona
sau cromolinul oral. (11) Ultima categorie este reprezentată de vezicule şi ulcere
mucocutanate refractare la tratament, cu un prognostic prost. Aceste leziuni nu
răspund de obicei la corticoterapie, colchicină, hidroxiuree. (19) Alte leziuni ce pot
apărea sunt: peteşii, eritrodermie generalizată, purpură palpabilă, fenomene
Raynaud, hemoragii în aşchie datorită embolilor cardiaci, livedo reticularis,
acronecroză. (19)
Manifestările hematologice sunt de obicei nespecifice: anemia determină
fatigabilitate, iar trombocitopenia se asociază cu producerea de echimoze la
traumatisme minore. Eozinofilia poate duce la apariŃia vasculitei în orice organ,
inclusiv la nivelul pielii. Pot fi prezente şi neutrofilia, bazofilia, precursori mieloizi.
De asemenea, a mai fost raportată starea de hipercoagulabilitate, ce poate
contribui la producerea trombozelor. Mecanismul acesteia nu a fost însă pe
deplin elucidat. (11)
Alt organ ce poate fi afectat în SHE este ochiul, majoritatea anomaliilor fiind
determinate probabil de microemboli sau tromboze locale. Episclerita,
keratoconjunctivita sicca şi pupilotonia pot fi prezente. (9)
Manifestări reumatologice ca artralgii, artrită, fenomene Raynaud, sindromul
Wells au fost, de asemenea, raportate. Mialgiile sunt frecvente, dar polimiozita şi
miozita focală sunt rare. (20)
Varianta limfoproliferativă (L-HES) este caracterizată prin prezenŃa unei
populaŃii clonale de limfocite T, distincte fenotipic, (20) ce determină
hipereozinofilie nonclonală prin producerea de citokine eozinofilopoietice ca IL3,
IL5 sau GM-CSF (25,32). Diagnosticul se bazează pe identificarea prin
flowcitometrie a populaŃiei de limfocite T cu fenotip aberant, CD3-CD4+CD8-
sau, mai putin frecvent, CD3+CD4-CD8- în sângele periferic. Demonstrarea
clonalităŃii limfocitelor T prin analiza rearanjamentelor TCR nu este esenŃială, dar
susŃine diagnosticul. Alte evidenŃe ale activării limfocitelor Th2 includ nivelul
crescut al IgE şi TARC (thymus and activation-regulated chemokine), (26)
prezenŃa hipergamaglobulinemiei policlonale.
PrevalenŃa acestei variante variază considerabil, între 5-50%, în funcŃie de
studiu. Predomină istoricul de atopie, afectarea dermatologică, în timp ce fibroza
tisulară, inclusiv fibroza endomiocardică şi mielofibroza sunt rar întâlnite.
Răspunsul la steroizi este bun, mortalitatea este relativ mică, însă progresia
către limfomul T este mai frecventă în acest grup decât în varianta
mieloproliferativă. Progresia trebuie suspectată în special la pacienŃii cu un
număr mare de limfocite T aberante, cei ce prezintă fenotip CD3-CD4+CD8- şi
anomalii genetice (deleŃia 6q) (25) şi cei ce dezvoltă adenopatii.
Varianta mieloproliferativă (M-HES) reprezintă aproximativ 10-50% din cazurile
de SHE ce întrunesc criteriile clasice ale Chusid. Ea este caracterizată prin
prezenŃa genei de fuziune FIP1L1/PDGFRA ( F/P), o tirozinkinază asemănătoare
cu BCR/ABL din leucemia mieloidă cronică, ce rezultă din deleŃia interstiŃială a
cromozomului 4q12 şi nu este decelată prin analiza citogenetică uzuală, ci doar
prin RT-PCR, RQ-PCR sau FISH. (22) O altă modalitate de a demonstra acest
subtip este demonstrarea clonalităŃii eozinofilelor prin HUMARA, cariotip sau alte
metode.
 Din punctul de vedere al manifestărilor clinice, varianta mieloproliferativă
reprezintă un subgrup distinct, cu predominanŃă net masculină, evidenŃa afectării
organelor Ńintă şi a fibrozei, niveluri crescute ale triptazei serice şi ale vitaminei B
12, splenomegalie, anemie, trombocitopenie, creşterea precursorilor mieloizi în
sângele periferic, eozinofile displazice, hipercelularitate medulară cu fibroză
reticulinică şi prezenŃa mastocitelor atipice (23). Unele manifestări clinice, ca de
exemplu fibroza endomiocardică, ulceraŃiile mucoase şi boala restrictivă
pulmonară par să predomine la pacienŃii F/P pozitivi. Acest subtip se asociază
cu un prognostic prost, cu răspuns slab la terapia cu corticosteroizi, iar
mortalitatea înaintea tratamentului cu imatinib era peste 50%. De asemenea, rar,
varianta mieloproliferativă se poate transforma şi în leucemie acută (24).
În varianta Eo-SMP determinată de prezenŃa genei de fuziune PDGFRB este
prezent un grad de monocitoză, ceea ce-i conferă caracteristicile clinice ale LMC
atipice şi LMMC.
Sindromul mieloproliferativ 8p11 (EMS) este o entitate separată determinată de
translocaŃia 8p11 şi rearanjamente ale FGFR1. (40) Majoritatea pacienŃilor se
prezintă clinic ca şi SMD/SMPC, cu eozinofilie marcată şi coexistenŃa frecventă a
limfoamelor nonhodgkin şi a leucemiei limfoblastice, în special de tip T. ( 36,41)
Este o boală agresivă, ce se transformă în aproximativ 1-2 ani de la diagnostic în
leucemie acută, de obicei de tip mieloid (36).
SHE este de obicei o boală cronică, lent progresivă, ce determină într-un final
afectarea ireversibilă a inimii, plămânului, sistemului nervos şi a celorlalte organe
Ńintă. Mai rar, boala poate fi rapid progresivă şi fatală. Datele din literatură
descriu o netă creştere a supravieŃuirii medii şi a supravieŃuirii la 5 şi 10 ani în
ultima decadă.(5)

Tratamentul hipereozinofiliei este Ńintit spre reducerea numărului de

eozinofile şi prevenirea sau controlul afectării organelor Ńintă. (17) Trebuie însă
Ńinut cont de faptul că anumite manifestări ale SHE, ca de exemplu afectarea
cardiacă, nu se corelează direct cu nivelul eozinofiliei.
Corticosteroizii rămân prima linie de tratament la majoritatea pacienŃilor
cu SHE. Doza recomandată este de 1 mg/kgc/zi, cu scădere foarte lentă odată
cu reducerea numărului de eozinofile. Steroizii scad efectele degranulării
eozinofilelor, scad numărul de eozinofile şi suprimă inflamaŃia, însă efectele
adverse sunt limitative.(17)
Un număr de agenŃi citotoxici, printre care Hidroxiureea, Vincristinul,
Cytarabina, Cholambucil, Etoposide au fost folosiŃi ca tratament alternativ la
pacienŃii refractari la steroizi. Dintre acestea, Hidroxiuree a fost cel mai des
utilizată, în doze de până la 2 g/zi. De obicei, sunt necesare doze mari pentru a
obŃine un răspuns, însă creşterea dozei se asociaza cu efecte secundare
hematologice şi gastrointestinale.
La pacienŃii refractari la cortisteroizi sau cu intoleranŃă la efectele secundare ale
acestora, un număr de agenŃi imunomodulatori cu efecte pe proliferarea
limfocitelor T şi pe producŃia de citokine de către limfocitul T helper 2 s-a dovedit
a avea eficienŃă terapeutică. Printre acestea se numără Interferonul alfa,
Cyclosporina, Imunoglobulinele intravenoase. Dintre acestea, cu Interferonul alfa
s-au obŃinut cele mai bune răspunsuri stabile pe perioade lungi la doze relativ
mici (1-2 mU/zi ). Rar, pacienŃii au rămas în remisiune completă după
întreruperea Interferonului, sugerând că acesta poate fi curativ într-un mic subset
de pacienŃi. De asemenea, Interferonul poate fi utilizat în combinaŃie cu doze mici
de Hidroxiuree (500 mg ). (27)
Folosirea inhibitorilor de tyrozinkinază la pacienŃii la care s-a demostrat
prezenŃa genei de fuziune F/P sau la cei care prezintă caracteristicile clinice şi de
laborator ale subtipului mieloproliferativ rămâne controversată în ceea ce
priveşte doza şi durata tratamentului, la fel ca şi utilizarea lor în alte subtipuri ale
SHE. Imatinibul este principalul inhibitor folosit, în doze de 100- 400 mg. Rata de
răspuns este de aproximativ 100% în pacienŃii F/P pozitivi (28). Răspunsul clinic
este rapid, cu scăderea eozinofilelor în aproximativ 1 săptămână şi dispariŃia
semnelor şi simptomelor în aproximativ 1 lună, obŃinându-se o remisiune
completă hematologică după aproximativ 1 lună şi remisiune completă
moleculară după o medie de 6 luni, menŃinută atâta timp cât este administrat
medicamentul. Oprirea medicamentului determină recădere moleculară rapidă,
urmată de obŃinerea celei de-a doua remisiuni moleculare complete la reluarea
administrării medicamentului (42). Au fost raportate doar 2 cazuri cu rezistenŃă
dobândită, acestea asociindu-se cu T6741 în PDGFRA, similară cu T3151 în
ABL din leucemia mieloidă cronică.
ExcepŃia de la cele spuse mai sus este afectarea cardică, care este
reversibilă doar dacă tratamentul este început înaintea de apariŃia modificărilor
permanente de fibroză (28). De asemenea, iniŃierea tratamentului cu Imatinib se
însoŃeşte în unele cazuri de apariŃia unei severe insuficienŃe ventriculare stângi,
asociate cu creşterea nivelului troponinei I. Aceasta este rapid reversibilă la
tratamentul cortizonic, sugerând asocierea corticoterapiei ca pretratament la
aceşti pacienŃi.
De asemenea, Imatinibul a fost demonstrat a avea răspuns şi la unii
pacienŃi F/P negativi. În general, răspunsul a fost mai lent, cu obŃinerea unei
remisiuni complete hematologice doar în 14 % (42) -24% dintre cazuri, dar cu
pierderea rapidă a răspunsului. Folosirea Imatinibului în aceşti pacienŃi rămâne
controversată.
Noi inhibitori de tyrozinkinaza sunt în studiu (AMN 107-Nilotinib
(51)
,Sorafenib (52), PKC412). De exemplu, PKC412 şi Sorafenibul s-au demonstrat
a fi eficienŃi împotriva mutaŃiei T6741.
Terapia cu Anticorpi monoclonali anti-IL5 prezintă un avantaj unic în
SHE, datorită specificităŃii IL 5 pentru linia eozinofilelor. Studii preliminare
efectuate cu mepolizumab şi SCH55700 au demonstrat o scădere marcată şi
prelungită a eozinofilelor după o singură doză de anticorp, indiferent de etiologia
eozinofiliei sau de nivelul de bază al IL 5 (31). Studii privind eficacitatea şi
siguranŃa sunt încă în derulare.
La pacienŃii cu boală severă, progresivă şi care nu răspund la tratamentul
standard, transplantul allogen nonmieloablativ este o alternativă.

Bibliografie
1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med. 1968;
68:1220-1229.
2. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of
fourteen cases with review of the literature. Medicine.1975; 54:1-27.
3. Amy D.Klion. Recent advances in the diagnosis and treatment of Hypereosinophilic
syndromes.Hematology 2005
4. Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome.
Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med. 1982; 97:78-
92.
5. Lefebvre C, Bletry O, Degoulet P, et al. Facteurs pronostiques du syndrome
hypereosinophilique. Etude de 40 observations. Ann Med Interne (Paris). 1989; 140:253-
257.
6. Spry CJF. The idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES). In: Eosinophils: A
Comprehensive Review, and Guide to the Scientific and Medical Literature. Oxford,
England: Oxford Medical Publications; 1989:278-292.
7. Corssmit EP, Trip MD, Durrer JD. Loffler's endomyocarditis in the idiopathic
hypereosinophilic syndrome. Cardiology. 1999;91: 272-276.
8. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994; 83:2759-
2779.
9. Gotlib J, Cools J, et al. The FIP1L1-PDGFRA fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic
syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification,
and management.Blood.2004;103:2879-2891
10. Uetsuka Y, Kasahara S, Tanaka N, et al. Hemodynamic and scintigraphic improvement
after steroid therapy in a case with acute eosinophilic heart disease. Heart Vessels
Suppl. 1990; 5:8-12.
11. Scheinfeld N et al.Hypereosinophilic syndrome.eMedicine.2006
12. Radford DJ, Garlick RB, Pohlner PG. Multiple valvar replacement for hypereosinophilic
syndrome. Cardiol Young. 2002;12: 67-70.
13. Ommen SR, Seward JB, Tajik AJ. Clinical and echocardiographic features of
hypereosinophilic syndromes. Am J Cardiol. 2000;86: 110-113.
14. Baratta L, Afeltra A, Delfino M, De Castro S, Giorgino F, Rossi-Fanelli F. Favorable
response to high-dose interferon-alpha in idiopathic hypereosinophilic syndrome with
restrictive cardiomyopathy—case report and review of the literature. Angiology. 2002;53:
465-470.
15. Mukai HY, Ninomiya H, Mitsuhashi S, et al. Thromboembolism in a patient with transient
eosinophilia. Ann Hematol. 1996; 72:93-95.
16. Slabbynck H, Impens N, Naegels S, Dewaele M, Schandevyl W. Idiopathic
hypereosinophilic syndrome-related pulmonary involvement diagnosed by
bronchoalveolar lavage. Chest. 1992;101: 1178-1180.
17. Brito-Babapulle, Finella. The eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic
syndrome. Br J Haematol. 2003; 121:203-223.
18. Kwon SU, Kim JC, Kim JS. Sequential magnetic resonance imaging findings in
hypereosinophilia-induced encephalopathy. J Neurol. 2001;248: 279-284.
19. DeYampert NM, Beck LA. Eosinophilia and multiple erythematous indurated plaques.
Idiopathic hypereosinophilic syndrome (IHS). Arch Dermatol. 1997;133: 1581-1584.
20. Roufosse F, Cogan R, Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited. Annu Rev
Med. 2003;54: 169-184.
21. Bain B, Pierre R, Imbert M, Vardiman JW, Brunning RD, Flandrin G. Chronic eosinophilic
leukaemia and the hypereosinophilic syndrome. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H,
Vardiman JW, eds. World Health Organization of Tumours: Tumours of Haematopoietic
and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001: 29-31.
22. Klion, Amy D.Recent advances in the diagnosis and treatment of Hypereosinophilic
syndromes.Hematology 2005
23. Klion AD, Noel P. Elevated serum tryptase levels identify a subset of pacients with a
myeloproliferative variant of idipatic hypereosinophilic syndrome associated with tissue
fibrosis and poor prognosis.Blood.2003;101:4660-65
24. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA
and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic
syndrome. N Engl J Med. 2003; 348:1201-1214.
25. Ravoet M, Sibille C.6q- is an early and persistent chromosomal aberration in CD3-CD4+
T cell clones associated with the lymphocytic variant of hypereosinophilic
syndrome.Haematologica.2005; 90:753-765.
26. de Lavareille A, RoufosseF.High serum thymus and activation-regulated chemokine
levels in the lymphocytic variant of the hypereosinophilic syndrome.J Allergz Clin
Immunol.2002:110:476-479
27. Butterfly JH.Interferon treatment for hypereosinofilic syndromes and systemic
mastocytosis.Acta Haematol.2005;114:26-40
28. Klion AD, Robyn J.Molecular remission and reversal of myelofibrosis in respons to
imatinib mesylate treatment in pacients with the myeloproliferative variant of
hypereosinophilic szndrome.Blood.2003;103:473-478
29. von Bubnoff, Nikolas. Paul W. Manley. Bcr-Abl resistance screening predicts a limited
spectrum of point mutations to be associated with clinical resistance to the Abl kinase
inhibitor nilotinib (AMN107). Blood, 1 July 2006, Vol. 108, No. 1, pp. 346-352.
30. Lierman, Els,Cedric Folens, Elizabeth H. Stover. Sorafenib is a potent inhibitor of FIP1L1-
PDGFR and the imatinib-resistant FIP1L1-PDGFR T674I mutant Blood, 15 August
2006, Vol. 108, No. 4, pp. 1328-1333.
31. Kay AB, Klion AD.AntiIL5 therapy for asthma and hypereosinophilic syndrome.Immunol
Allergy Clin North Am.2004;24:645-666
32. Simon HU, Plotz SG, Dummer R, Blaser K. Abnormal clones of T cells producing
interleukin-5 in idiopathic eosinophilia. N Engl J Med. 1999; 341:1112-1120.
33. Klion AD, Law MA, Familial Eosinophila: a benign disorder? Blood.2004; 103:4040-4055.
34. Bain B.Eosinophilic leukemia and idiopathic hypereosinophilic syndrome are mutually
exclusive diagnoses.Blood.2004;104(12):3836
35. Gotlib J, Cools Ian.Practical caveats to the classification of chronic eosynophilic leukemia
and idiopathic hypereosinophilic syndromes as mutually exclusive diagnoses.
36. Reiter A, Grimwade D, Cross N. Diagnostic and therapeutic management of eosinophilia-
associated chronic myeloproliferative disorders.Haematologica.2007;92:11153-1158
37. Gotlib J, Cross NC, Gilliland DG. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new
classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:535-69.
38. Reiter A, Walz C, Cross NCP. Tyrosine kinases as therapeutic targets in BCR-ABL
negative chronic myeloproliferative disorders. Current Drug Targets 2007;8:205-16.
39. Jones AV, Kreil S, Zoi K, Waghorn K, Curtis C, Zhang L, et al. Widespread occurrence of
the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005;106:2162-
8.
40. Macdonald D, Aguiar RC, Mason PJ, Goldman JM, Cross NC. A new myeloproliferative
disorder associated with chromosomal translocations involving 8p11: a review. Leukemia
1995;9:1628-30.
41. Macdonald D, Aguiar RC, Mason PJ, Goldman JM, Cross NC. A new myeloproliferative
disorder associated with chromosomal translocations involving 8p11: a review. Leukemia
1995;9:1628-30.
42. Baccarani M, Cilloni D et al.The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-
PDGFRA-positive hypereosinophilic syndrome.Results of a multicenter prospective
study.Haematologica.2007;92:1173-1179.