INFLAMAȚIA

Inflamația este cel mai important mecanism de apărare nespecifică împotriva diverselor
tipuri de agresiuni ce poartă numele de agenți inflamatori. Agenții inflamatori pot fi fizici,
chimici, biologici. Faptul că este un proces de apărare nespecifică inseamnă că indiferent de
tipul de agresiune, organismul derulează aceeași baterie de reacții de fiecare dată (fara
memorie imunologica).

Factori cauzali (agenti inflamatori):

1. Fizici:
● temperaturi mult diferite față de temperatura corpului
● radiații ionizante, UV
● traumatisme (factori mecanici)
● presiuni îndelungate
● corpi străini

2. Chimici:
● acizi și baze
● metale grele
● toxine externe și interne (produse de organism)
● diverse particule străine – alergeni

3. Biologici:
● virusuri
● bacterii
● paraziti
● compusii lor de metabolism (toxine) sau fragmente corpusculare
● complexe imune Ag-Ac

Complexele imune antigen-anticorp reprezintă un mecanism de legătură între imunitatea

înnăscută și cea dobândită.

Rolurile reacției inflamatorii:

1. Identificarea agentului cauzal – inflamația localizează cauza, încearcând să o elimine în

totalitate
2. Limitarea acțiunii lezionale, distructive - daca nu se poate elimina agentul cauzal
3. Regenerarea țesuturilor
După evoluție, reacția inflamatorie poate fi acuta sau cronica.

a) acută - se declanșează la secunde sau zecimi de secunde de la agresiune, durează

zile, săptămâni

Reacția acută – evoluție:

1. Restitutio ad integro (nu se formează cicatrici, țesutul este perfect regenerat)

2. Supurație și abces – e necesar drenaj care elimină excesul de lichid acumulat în
focarul inflamator, se formează cicatrice la vindecare
3. Fără supurație, dar cu cicatrice normală sau patologică (cheloizi)
4. Spre cronicizare – când intensitatea agresiunii a fost prea mare și apararea
organismului a fost deficitară

b) cronică - durează săptămâni, luni sau chiar ani, se poate vindeca sau poate evolua spre
insuficiența organului respectiv

Reacția cronică poate evolua cronic de la început cu manifestări clinice absente/minime, nu e

vizibilă sau se poate dezvolta pe fondul unei reacții acute.

Mecanismele reacției inflamatorii

Indiferent de agentul inflamator, există 4 etape:

1. Faza silențioasă (durează zeci de secunde sau minute) – nu se descriu manifestări

clinice în țesutul agresat. În această etapă se descarcă primele cantități de mediator
inflamator (amorsează în cascadă toată reacția inflamatorie).

2. Faza vasculară – vasodilatație cu creșterea permeabilității în vase mici (arteriole,

capilare, venule). Vasodilatația crește afluxul sangvin și apare roșeață (rubor).
Permeabilitatea permite trecerea din vas în țesut (care devine focar infecțios) a
elementelor figurate, mai ales a leucocitelor. Ulterior, crește volumul de fluid interstițial
și se formează edemul (tumor).

3. Faza celulară – pătrunderea leucocitelor în focarul inflamator (în primul rând neutrofile
și monocite). Aceste leucocite gasesc mediatorii inflamatori în cantități mari și se
 activează în valuri succesive, descărcând compuși pentru distrugerea neselectivă a
agresorului, astfel încât se distrug în aceeași măsură si elemente proprii organismului.

Faza vasculară și cea celulară sunt suprapuse temporal. Mediatorii inflamatori

acționează lezional si asupra TNL – durerea (dolor) pleacă pe căi aferente spre cortex
și sistem limbic, oferind informații asupra agresorului. Aceeași durere se poate
manifesta și patologic:

● HIPERALGEZIE: reacție exagerată la acțiunea unui agent nociceptiv

● ALLODINIE: reacție nociceptivă la un stimul de intensitate normală

4. Faza de regenerare (reepitelizare, reparație) - la o distanță considerabilă în timp de

fazele silențioasă, vascuară, celulară. Se restructurează țesuturile (formare de noi
celule epiteliale), vasele și celulele endoteliale (neovascularizație, vase de novo),
terminațiile nervoase (reinervare).

1. Faza silentioasa
Țesuturile sunt formate din celule sprijinite pe o membrană bazală și o matrice extracelulară în
care se găsesc vase de sânge și terminații nervoase, mastocite, macrofage rezidente și
fibroblaste. Agenții agresori nu actionează discriminativ, atacând orice structură întâlnesc.

Celulele vor încerca o reacție de apărare dar pentru a realiza un răspuns rapid, celulele trebuie
să recepționeze ce s-a întamplat – vor fi informați receptorii de suprafață.

Toate celulele enumerate mai sus au receptori de suprafață. Acești receptori sunt ubicuitari,
prezenți în toate membranele și structurile întregului organism. Fac parte din superfamilia PRR
(Pattern Recognition Receptors). Aceștia recunosc orice modificare din mediul extracelular.

PRR se împart în 3 categorii – orice acțiune care este prezentă într-un organism viu nu se
realizează pe o singura cale, existând căi de rezervă.

A. PRR solubili/mobili/secretați – secretati de anumite celule, trimiși peste tot în spațiul

extracelular
B. PRR de endocitare
C. PRR de semnalizare

A. PRR solubili își exercită efectul astfel:

1. Opsonizează non-self-ul și fac posibilă recunoașterea de către fagocite, îmbunătățind

calitatea reacției inflamatorii.

NONSELF = orice structură externă sau endogenă care activează mecanisme imunologice.
Acesta este denumit PAMP sau DAMP:

PAMP (pathogen associated molecular patterns) = fragmente structurale întâlnite la toți

patogenii, există peste tot

DAMP (damage associated molecular patterns) = fragmente celulare din propriile celule
rezultate în urma unor agresiuni - fragmente ADN, ARN, proteine histonice, proteine de
membrană (externă sau a organitelor), chaperonine etc.
2. Activeaza complementul – reacție esențială în inflamație și în răspunsul imun adaptativ, fiind
un mecanism distructiv foarte important. Este format dintr-un ansamblu de proteaze ce se
activează în cascadă:

● PRRs este recunoscut de fragmentul C3b al complementului

● Proteina C reactivă (CRP) opsonizează PAMP/DAMP, fiind și ea un activator al
complementului
● COLLECTINELE = sunt oligopeptide care există pe orice celulă epitelială
localizată la porțile de intrare, collectinele de tip MBL/MBP (Manose Binding
Leptin/Protein) recunosc și fixează zaharurile din peretele bacterian, virusuri,
fiind activator al complementului pe cale lectinică

B. PRR de endocitare

Sunt receptorii membranari pe membranele fagocitelor (neutrofile, monocite, macrofage, celule

dendritice) care fixează PAMP/DAMP:

a) neopsonizat - în structuria lui naturală în contact cu fagocitul

 b) opsonizat - fagocitul recunoscând opsonina și realizând legături mai ferme prin
acestea
Fc γ R – receptor pentru fragmentul Fc al IgG

După fixarea nonself-ului, tot ansamblul alcătuit din receptor, nonself și opsonină este
internalizat sub formă de veziculă de endocitoză. Această veziculă endozomală traversează
citoplasma și fuzionează cu lizozomii, expunand ansamblul către enzimele lizozomale.
Enzimele rup legăturile dintre opsonină și receptor și degradează nonselful. Receptorul mai
petrece puțin timp în celulă până degradarea nonselfului este completă, asigurând o prelucrare
eficientă fără suprasaturare. Ulterior receptorul este externalizat, urmând să fie reciclat.

Anumite tipuri de nonself sunt distruse până la elemente native – fagocitoză completă. Alteori
fagocitul face o prelucrare selectivă – o anumită parte de nonself este distrusă complet, o altă
parte este păstrată, cea care are semnificație imunologică și devine epitop care ulterior va fi
prezentat limfocitelor – declanșare răspuns imun adaptativ.

C. PRR de semnalizare

Pot fi localizați oriunde pe celulă: membrană externă, citosol, membrană nucleară.

Receptorii membranei externe = RECEPTORI TOLL-LIKE (TLR) existenți pe toate

membranele mastocitelor, macrofagelor rezidente, celulelor endoteliale, celule epiteliale de
diverse tipuri, terminații nervoase. Orice tip de celulă are deci acest receptor, numărul lor fiind
mai mare insa pe fagocite.

Acești receptori reprezintă singura cale ca informația nonself-ului să ajungă la genom.

TLR fixează nonself neopsonizat, PAMP/DAMP în starea lor nativă. Cuplarea nonself-ului la
receptor declanșează activarea acestuia, transmiterea informației pe toată lungimea
receptorului cu ajutorul unei porțiuni bogată în leucină (LRR), difuzând apoi în lungul
membranei. Membrana astfel activată aduce în proximitate alt TLR care are legat altă
moleculă de PAMP/DAMP . Între cei doi receptori se stabilesc legături electrostatice ca și cum
ar dimeriza, fapt ce are rol în amplificarea semnalului care este ulterior transmis unor proteine
adaptoare.

Proteine adaptoare – 4 tipuri din care 3 stimulatoare (MYD, TRAM, TRIF) și una inhibitoare
(MAL)

Aceste proteine amplifică semnalul sau contribuie la modularea semnalului, transmițându-l mai
departe unor kinaze citosolice MAPK (kinaze activate de mitogen). Este declanșată cascada
de fosforilare ce acționează asupra unor factori de transcripție (NFKB, AR-1, IRF).
Se sintetizează ARNm care ajunge la ribozomi si are loc sinteză de proteine care:
a) raman in interior si devin enzime ce activeaza diverse substraturi, celula agresata se
activeaza metabolic avand ca rezultat producerea de ATP. Alte proteine-enzime
sintetizate activează citoscheletul, proteine citoscheletale, se așează pe granulații,
se contracta, iar granulatiile sunt împinse spre membrana externă – fenomenul de
degranulare (celule epiteliale „improasca” cu enzime lizozomale litice, mastocitele
cu histamină, serotonină, enzime litice, macrofagele rezidente cu enzime litice). Toti
acești mediatori sunt proteaze, ataca.
b) rămân în membrană și se creează noi receptori (mulți de adeziune), canale ionice
c) se descarcă la exterior = CITOKINE (molecule semnal)

Citokinele pot stimula:

1. autocrin
2. paracrin (celule de același fel sau de feluri diferite)
3. endocrin (la distanță) spre:
● ficat – sinteză de proteine de fază acută (PFA) care ies din torentul sangvin și
ajung la focarul infecțios
● măduvă hematogenă pentru producție leucocitară = leucocitoză
● hipotalamus/creier pentru centrii ai termoreglării, declanșând reacția febrilă
(peste 38° in mediul intern) – cel mai important mecanism de activare leucocitară

Concluzii semnalizare prin receptorii Toll

1. Activarea metabolică a celulelor stimulate – celulele cresc producția de ATP și își

activează citoskeletul care va declanșa deplasarea granulatiilor spre membrana externă
și expulzia lor – crește concentrația de enzime litice în zona agresată.
2. Se descarcă primele cantități de mediator inflamator, iar sursele sunt celulele epiteliale
si endoteliale (cantitati mici), mastocite și macrofagele rezidente (cantitati mari). Acești
mediatori inflamatori realizează prima stimulare a TNL pentru apariția durerii.
3. Sinteza de citokine (molecule semnal) – stimulare autocrina, paracrina, endocrina.
Sursa principală sunt macrofagele rezidente, alte tipuri de celule.

Descărcarea primelor cantitati de mediatori din mastocite (perivasculare): histamina –

declansează foarte rapid faza vasculară cu vasodilatație si cresterea permeabilitatii.