Cursul 1

Imunogenetica si transplantul
Complexul major de histocompatibilitate
Rejetul

Prof. Dr. Ileana Constantinescu

• Imunogenetica - o parte a geneticii care studiaza
complexitatea proceselor imune, care privesc
apararea si integritatea gazdei.

• MHC - codifica un grup foarte divers de proteine de

suprafata celulara.

• Există doua tipuri de molecule MHC: moleculele de

clasa I si clasa a II-a.

• Polimorfismul - fiecare locus MHC poate exprima

oricare dintre sutele de molecule diferite.

• Genele sale sunt exprimate codominant

 Rejetul transplantului
• Rejetul transplantului reprezinta esecul grefei rezultat prin prezenta anticorpilor si activarea celulelor imune ale
primitorului si indreptarea impotriva celulelor donatorului.
• Transplantul, cu scopul de a inlocui un organ bolnav cu un organ de la un donator sanatos, reprezinta un
domeniu tot mai activ in practica medicala moderna, iar intelegerea aspectelor imunologice ale transplantului
continua sa creasca.
• In transplant, ne confruntam cu efectele adverse ale unui sistem imunitar care a evoluat pentru a recunoaste si a
ne proteja de agentii patogeni non-self daunatori.
==> avem responsabilitatea de a face ca allogrefa (non-self- ul) sa fie acceptat de catre primitor si sa functioneze
normal.
Compatibilitatea tisulara
• Conceptul de compatibilitate tisulara (necesitatea ca țesuturile donatorului și primitorilui să fie "compatibile"
pentru ca un transplant sa fie acceptat) a fost recunoscut încă de la începutul secolului al 20-lea. Într-o serie de
studii care au implicat transplantul de tumori si grefe de piele la soareci, a devenit evident că transplantul de
succes depindea de similitudinea genetică a donatorului și a primitorului.
• Țesuturile transplantate intre animale genetic identice, cunoscute si sub numele de transplante singenice sau
isogrefe, sunt practic întotdeauna acceptate.
• In contrast, transplanturile efectuate între doi subiecti care aparțin aceleiași specii dar nu sunt identici genetic,
denumite transplanturi alogene sau alogrefe, se insotesc invariabil de respingere (rejet). Transplanturile
efectuate între donatori și primitori, care aparțin unor specii diferite sunt cunoscute ca transplanturi xenogene
sau xenogrefe și sunt prompt respinse.
• Transplanturile alogene sau alogrefele poartă antigene alogene sau străine majore și minore ale sistemului de
histocompatibilitate; iar pe de alta parte transplanturile singenice sau isogrefele poarta antigene majore și
minore de histocompatibilitate identice genetic.
 Tipuri de transplant
Transplant Grefe Donator/Primitor

Singeneic Isogrefa Genetic identici (ex. Gemeni

identici)

Allogeneic Allogrefa Membri ai aceleasi specii,

neidentici genetic

Xenogeneic Xenogrefa Apartin unor specii diferite

 Legile transplantului
Legile transplantului sunt dupa cum urmeaza:
• Transplanturile sunt acceptate între membrii strans inruditi genetic
(consanguini) ai unei tulpini (haplotip) sau animale care sunt genetic identice
(gemeni identici).
• Transplanturile sunt respinse între membrii care au haplotipuri diferite sau
animale care sunt neidentice genetic.
• Transplanturile sunt acceptate de la un haplotip parental A sau B la un
descendent F (AxB) , dar transplanturile în directia inversa sunt respinse.
 Histocompatibilitatea antigenica
• În ceea ce privește problema similitudinii genetice dintre un donator și un primitor al
unui transplant (histocompatibilitate), primele observații privind rezultatele
transplanturilor au dus la identificarea unui set de gene a cărei expresie codominanta
provoaca raspunsuri de respingere puternice în cazul transplanturilor alogene. Acest set
de gene a fost denumit complexul major de histocompatibilitate sau MHC.
• Este important să realizăm că există multe antigene tinta in cazurile de rejet ale grefei.
MHC reprezintă setul cel mai critic de gene care codifică aceste antigene de suprafață
celulară; cu toate acestea, mai multe locusuri genetice sau zone ale MHC trebuie sa fie
definite. În plus, un alt set de gene, care codifică antigenele minore de
histocompatibilitate, pot juca un rol foarte important în rezultatul transplantului. Aceste
gene au fost mai puțin caracterizate comparativ cu cele codificate de MHC și, în general,
se considera ca joaca un rol mai slab în evenimentele de rejet ale grefei.
• Pentru ca o grefa sa fie acceptata, primitorul trebuie să aiba gene identice
complementare cu donatorul . De exemplu, tulpina A sau B a unui donator la un primitor
cu tulpină AxB ar duce la acceptarea grefei, deoarece ambele tulpini ale genelor A și B se
regasesc la primitorul AxB. În cazul in care tesutul donatorului cu tulpina AxB se
transplanteaza la un primitor cu tulpina A sau B, rezultatul ar fi respingerea grefei,
deoarece primitorul A are gena A a donatorului, dar nu si gena B, iar primitorul B are
gena B, dar nu si gena A.
Structura moleculelor HLA de clasa I
Structura moleculelor HLA de clasa II
 Genetica HLA
• Alelele HLA ce se gasesc pe un cromozom reprezinta un haplotip.
• Fiecare individ mosteneste doua haplotipuri MHC, cate unul de la fiecare
parinte si astfel el are doua alele pentru fiecare gena.
• Aceste alele sunt exprimate codominant.
• Ereditatea genelor MHC urmeaza regulile de segregare ale lui Mendel.
Nomenclatura HLA

12
 2 digits

HLA-DRB1*13

Un grup de alele care codifică antigenul DR13; exista 62 alele DRB1*13 :

13:01-13:62
 4 digits

HLA-DRB1*13:01

O alela specifica
 8 digits

HLA-DRB1*13:01:01:02

O alela care contine o mutatie in afara regiunii codante

 4 digits

HLA-DRB1*13:01N

N semnifica o alela nula

16
 8 digits

HLA-DRB1*13:01:01:02N

Alela nula N - contine o mutatie in afara regiunii codante

17
 4 digits

HLA-DRB1*13:01L

L semnifica o alela slab exprimata la suprafata celulei

18
 4 digits

HLA-DRB1*13:01S

S indica faptul ca alelele sunt secretate, dar nu sunt stabile la

suprafata celulei, gasindu-se in forma solubila
 4 digits

HLA-DRB1*13:01C

C indica faptul ca o alela este prezenta in citoplasma , dar nu si la suprafata celulei

20
The Cell Surface is a Jungle!
 Raspunsul imun al gazdei contra grefei
• Prezentare directa a antigenului

• Raspunsul celulelor T ale primitorului fata de complexele

MHC/peptide de pe APC dintr-o grefa se numeste
alorecunoasterea directa.

• APC-urile din grefa prezinta direct alloantigenele

(moleculele MHC străine) pentru recunoașterea de către
celulele T aloreactive.

• Celulele T ale primitorului pot reacționa, de asemenea, cu

peptide MHC ale donatorului prezentate pe APC-urile
proprii ale primitorului. Aceasta cale se numeste
alorecunoasterea indirecta.
23
24
25
 Mediatorii rejetului
• Mai multe componente ale sistemului imunitar sunt cunoscute ca fiind mediatori ai respingerii grefei.
• În primul rând, vom lua în considerare distrugerea celulelor grefei mediată de anticorpi, în cazul în
care anticorpii specifici fata de antigenele MHC ale celulelor grefei pot fi generati cu ajutorul
celulelor T CD4 + ca răspuns la molecule străine, MHC clasa II ale grefei.
• În prezența complementului, acești anticorpi antigrefa ar fi capabili să lizeze celulele grefei.
• În cazul distrugerii grefei mediată celular, se pot lua in considerare cel puțin două scenarii:
– În primul rând, moleculele straine MHC de clasa II ale grefei, stimuleaza celule T helper ale
gazdei pentru a asigura "ajutor" celulelor T CD8 + citotoxice, care apoi pot exercita o acțiune
litică directa prin recunoașterea moleculelor străine MHC de clasa I ale grefei.
– Alternativ, celulele T helper stimulate ale gazdei pot ajuta macrofagele într-o manieră MHC-
independenta pentru a produce molecule capabile să distrugă celulele gazdei.
• Respingerea grefei a ajuns să fie considerată ca fiind în mare măsură mediata celular, limfocitele T
fiind celulele efectoare primare. Acest fapt nu este surprinzător dacă se ia in considerare rolul central
ocupat de catre limfocitul T.
• Pe lângă celulele T citotoxice, atât anticorpii cat și macrofagele mediaza distrugerea grefei bazandu-
se pe ajutorul celulelor T. Distrugerea grefei mediată de anticorpi, o caracteristică a evenimentelor
de rejet hiperacut, joacă un rol important într-o situație specială denumită rejet secundar.
• In acest caz, un primitor este retransplantat din cauza insuficientei grefei primare, iar după
confruntarea cu antigenele sau aloantigene străine grefei, la care gazda a fost expusa anterior,
sistemul imun al gazdei generează un răspuns de respingere hiperacută. Acest răspuns este format
din anticorpi citotoxici preformati în timpul prima întâlniri a gazdei cu antigenele grefei.
Mediatori ai rejetului

27
 Tipuri de rejet
Rejet Debutul si durata Mecanisme Tipul grefei
post-transplant

Hiperacut Minute ore Anticorpi Xenogrefa: rejet

preformati secundar

Acut Zile Mediat celular Alogrefe cu eterogenitate

MHC

Cronic Luni Anticorpi si/sau Alogrefe cu eterogenitate

mediat celular a sistemului minor de
histocompatibilitate
 Factori care influenteaza succesul unui transplant
• Mai mulți factori afectează rezultatul transplantului de țesut, în special gradul de histocompatibilitate
între donator și primitor.
• Tiparea tisulara/crossmatch-ul reprezinta identificarea tipului MHC al donatorului și al primitorului
unui transplant pentru a optimiza potrivirea genetica pre-transplant.
• Această metodă și, prin urmare, rezultatul transplantului vor continua să se îmbunătățească odata ce
locusurile MHC sunt descrise. La fel de important în potrivirea donatorului și primitorului pentru
transplant este cunoașterea primei sensibilizari fata de antigene străine la un potential primitor de
transplant. Evenimente, cum ar fi transfuziile de sânge și sarcina înainte de transplant, precum si
transplanturile anterioare, pot afecta succesul transplantului și duc la răspuns imun hiperacut sau
rejet secundar.
• De o importanta critica pentru succesul și viabilitatea transplantului este gradul de conservare al
țesutului sau organului înainte de grefare. Timpul de ischemie, definit ca timpul în care donatorul de
organe a fost privat de aprovizionarea cu sânge propriu, afecteaza drastic rezultatul transplantului și
ar trebui să fie redus la minimum. Timpul de ischemie este deosebit de important pentru buna
funcționare a rinichilor, inimii, și transplantului de ficat, unde conservarea organelor este o problemă.
Într-adevăr, conservarea organelor în cazul transplantului de rinichi este agravata de disponibilitatea
donatorilor cadavru, unde timpul de ischemie și conservarea organelor pe termen lung afectează
viabilitatea transplantului.
• Interesant, există câteva situs-uri din organism (sistemul nervos central, tractul reproductiv si ficatul)
care sunt considerate "imun privilegiate" în ceea ce privește vulnerabilitatea lor la un răspuns imun.
Aceste situs-uri, sunt lipsite de drenaj limfatic și exprima doar câteva antigene MHC fiind, prin urmare,
slab imunogene.
 Semnificatie clinica
• Transplantul de succes se bazează pe compatibilitatea imunologica intre
primitorii și donatorii de organe.

• Această compatibilitate depinde atât de gradul de potrivire a tipurilor de

țesut (fenotipuri HLA) ale donatorului și primitorului, cat si de absența
oricărei reactivitati a anticorpilor preexistenti fata de antigene ale
donatorului.

• Ambii factori influențează gradul de imunosupresie necesar pentru a preveni

rejetul grefei.

• Elementul cheie pentru transplantul de succes este capacitatea de a

identifica în mod corect fenotipul țesuturilor primitorilor și donatorilor
pentru a prezice probabilitatea ca o grefa să fie respinsă (boala gazda contra
grefa) sau, în cazul unui transplant medular, dacă grefa va ataca primitorul
(boala grefa contra gazda - GvHD).
31
• Tipizarea HLA: transplant de măduvă osoasă
transplant de ficat
transplant renal
transplant pancreatic
transplant cardiac

• Registrul National al Donatorilor de Celule Stem

• Lista de așteptare pentru:

transplant de măduvă osoasă
transplant renal
transplant hepatic
transplantul de cord
33
 Cursul 2

Imunologia transplantului renal

Prof. Ileana Constantinescu

 Potrivirea grupului sangvin

• Atat primitorul cat si donatorul trebuie sa aiba

grup ABO potrivit.
 Teste de virusologie

• Atat primitorul cat si donatorul vor fi testati

pentru: VHB, VHD, VHC, HIV 1/2, CMV, EBV, HSV 1 si
2, VZV, HTLV 1/2 , virusul rubella, toxoplasma gondii si
chlamydia

Metode
• Teste de diagnostic indirect (serologic)
• Teste de diagnostic direct, teste de biologie moleculara
(PCR, RT-PCR).
 Imunogenetica
• Scopul tiparii tisulare este de a identifica expresia MHC la suprafata
celulelor. Pentru a obține o imagine completă poate fi necesară mai mult
de o metodă.

• Testarea HLA prin metode de biologie moleculară – PCR

– SSOP- utilizeaza secvente specifice de sonde de hibridizare oligonucleotidice
(rezoluție medie)
– SSP – utilizeaza primeri cu secvență specifică (de înaltă rezoluție)
– SBT – tipizare prin secventiere (allele SEQR -cea mai mare rezoluție
disponibilă)

• Detectarea și identificarea anticorpilor anti-HLA

– AHG CDC
– ELISA
– LUMINEX

• Cross-matching
– CDC
– ELISA
– LUMINEX
Sample of cells or tissue

Combine DNA with sequence-

specific primer fix for each
allele

Amplify by
PCR
 Interpretarea rezultatelor
Caz 1
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-24 A 02-11
B 18-18 B 18-35
C 07-12 C 02-12
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 03-05
DPB1 01-02 DPB1 01-04
 Interpretarea rezultatelor
Caz 2
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-24 A 03-11
B 18-18 B 27-35
C 07-12 C 02-12
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 01-02 DPB1 01-04

Atc. citotoxici la primitor: negativ

Crossmatch negativ
 Interpretarea rezultatelor
Caz 3
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-24 A 02-11
B 18-18 B 18-35
C 07-12 C 02-12
DRB1 11-13 DRB1 04-15
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 02-02 DPB1 01-04

Atc. citotoxici la primitor: negativ

Crossmatch negativ
 Interpretarea rezultatelor
Caz 4
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-24 A 02-11
B 18-18 B 18-35
C 07-12 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 03-06
DPB1 02-02 DPB1 01-04

Atc. citotoxici la primitor: Crossmatch: negativ

• pozitiv la clasa I
• negativ la clasa a II-a
 Interpretarea rezultatelor
Caz 5
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-24 A 02-11
B 18-18 B 18-35
C 07-15 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 03-06
DPB1 02-02 DPB1 02-04

Atc. citotoxici la primitor:

• pozitiv la clasa I (A3, A11, A33, B27, B44, B07)
• negativ la clasa a II-a
DNA
80 ng for Class I
40 ng for Class II
 Importance of DNA Quality

100 ng Genomic DNA 1% Agarose Gel

Assign-SBT Resolves Ambiguities
Sequences are arranged in “layers”
…Master sequence
 HLA SBT
• Rezolva ambiguitățile secvențelor heterozigote
– Alele separate prin SSP-PCR
– Rezolvarea ambiguitatilor
– Protocoale uniforme
– Reactivi pre-formati
• Adauga rezoluție tipizarilor obținute prin metode
de rezolutie mai mica (de exemplu SSP, SSOP)
• Folosind rezultatele tipizarii de rezoluție joasă pot fi
selectati reactivii adecvați pentru secventiere
 Detectia anticorpilor anti-HLA
• Rezultatul este folosit pentru a determina gradul de alloimunizare
umorala, exprimat ca procent din Panel Reactive Antibody (% PRA).
• Specificitatea anticorpilor poate prezice cu exactitate incompatibilitatea
primitor-donator și riscul de dezvoltare a rejetului hiperacut al alogrefei.

• Metode:
– AHG – CDC
– ELISA
screening clasa I și clasa a II-a
identificare clasa I și clasa a II
– Luminex
screening clasa I și clasa a II-a
identificare clasa I și clasa a II
SEPARAREA LIMFOCITELOR
 Monitorizarea imunologica

• Crossmatch prospectiv
• Crossmatch retrospectiv
• Monitorizare imunologica post-transplant prin
autocrossmatch
Metodele de detectie a anticorpilor anti-HLA

• Detecteaza numai anticorpii anti-HLA donor-

specifici

• Este specific pentru anticorpii de tip IgG  nu va

detecta anticorpii IgM (autolimfocitotoxicitate)

• Detectează anticorpii nefixatori de complement

Luminex of antibody identification
 Transplantul de rinichi-pancreas
• Transplant numai de pancreas (Pancreas transplantation alone - PTA)
• Transplantul simultan de pancreas si rinichi (Simultaneous pancreas-
kidney transplantation - SPK)
• Transplantul de pancreas după transplantul de rinichi (Pancreas after
kidney transplantation - PAK)

• Algoritm imunologic:
 Potrivirea grupelor sanguine
 Tipizarea HLA: A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
 Anticorpi anti-HLA ( citotoxici)
 crossmatch
 Transplantul insulelor pancreatice

• Se refera la celulele Langerhans

• Evaluarea virusologica atât la donator cat și la primitor

• Tipizarea HLA: A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
• anticorpi citotoxici
• crossmatch
 Transplantul de rinichi la copii
• In mod obisnuit, donatorul este unul dintre parinti

• Grup ABO potrivit

• Tipizare HLA: A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
• anticorpi citotoxici
• crossmatch
6.7

2016
Prof. Ileana Constantinescu
Singura terapie eficientă pentru insuficienta hepatica in stadiu final
(ESLF- end–stage liver failure ) este transplantul de ficat (LT).

Registrul European de Transplant Hepatic:

 70.000 LT au fost efectuate în 137 de centre din Europa.

 Marea Britanie: In prezent, 680 de transplanturi de ficat sunt
efectuate anual.
 Mai mult de 6000 de pacienți au fost transplantati

 Romania: aproximativ 30-50-60 LT/an

Din păcate, procedurile de transplant hepatic sunt insuficiente!!

Indicatii TH-adult
Frecvente:
 Hepatita (B, C, steatohepatita)
 Ciroza biliară primitivă
 Colangită sclerozantă primară
 Ciroza criptogenica
 Hepatită autoimună
 Boală hepatică alcoolică
 Carcinom hepatocelular
 Indicatii TH-adult
Rare:
 Boala Wilson
 Deficit de Α1-antitripsina
 Boala polichistică
 Sindromul Budd-Chiari
 Hemocromatoza
 Hiperoxaluria, hipercolesterolemia familială
 Porfirie, amiloidoza, tumori neuroendocrine (ex. - carcinoidul)
 Indicatii TH-copii
• Atrezia biliara
• Sindroame de colestaza familiala
• Boli metabolice:
 fibroza chistica
 Deficitul de Α1-antitripsina
 Boala Crigler-Najjar tip 1
 Boala Wilson
• Tumorile nerezecabile (de exemplu: hepatoblastom)
• Insuficiența hepatică acută - virala, medicamentoasa
(paracetamol), autoimună.
Contraindicatii ale transplantului de ficat
Absolute:
 Infecțiile
 Malignitate in afara sistemului hepato-biliar
 Malignitate hepatica secundara
 Abuzul de droguri sau de alcool
 Stadiile avansate ale bolii cardiopulmonare

Relative:
 Vârsta peste 65 de ani
 Tromboza venei porte
 Insuficiență renală
 Sepsis
 HIV
Urgente pentru TH
 Intoxicatie cu paracetamol
 Ascita rezistentă la diuretice
 Sindroame hepatopulmonare
 Encefalopatie hepatică cronică
 Prurit persistent si greu de rezolvat
 Amiloidoza familiala
 Hiperlipidemii primare
 Boala polichistica hepatica
Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat
Evaluare standard pentru un donator in moarte cerebrala
 Grup sanguin
 Screening viral
 Screening standard al functiei hepatice/biopsie hepatica
pentru steatoza
 Tipare HLA: HLA-A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125, CA 15-3, β2-
microglobulina, PSA total si liber
Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat
Evaluare pentru un donator de ficat viu, inrudit
 Grup sanguin
 Screening viral
 Screening standard al functiei hepatice/biopsie hepatica pentru steatoza
 Tipare HLA: HLA-A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125, CA 15-3, β2-
microglobulina, PSA total si liber
 Pentru a exclude tulburarile tromboembolice oculte: anomalii ale
protrombinei, proteinei C, proteinei S, antitrombinei III, factorului V
Leiden, factorului VIII, cardiolipina, anticorpi antifosfolipide
 Evaluarea imunologica a primitorului
unui transplant de ficat
 compatibilitatea AB0
 screening-ul viral
 scorul Child Pugh: A, B, C
 Tipare HLA: HLA-A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
 Anticorpi anti-HLA
 Crossmatch
 scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease)
3,8 x loge (bilirubină mg/dL) + 11,2 x loge (INR) + 9,6 loge
(creatinina mg/dL) + 6,4 (etiologie: 0 dacă este colestatic sau
alcoolic, 1 altfel)
 Imunologia transplantului hepatic
 In tesutul hepatic, antigenele HLA de clasa I se gasesc numai la
nivelul epiteliului biliar, nu si in hepatocite
 Antigenele HLA de clasa II se gasesc la nivelul celulelor Kuffer
si celulelor endoteliale
 Potrivirea HLA de clasa I poate creste semnificativ supravietuirea
grefei la primitor
 Anticorpi citotoxici
 Crossmatch - un crossmatch pozitiv este asociat cu episoade de
rejet precoce
 Interpretarea rezultatelor
Caz 1
Primitor Donator
HLA HLA
A 01-33 A 03-33
B 07-18 B 27-35
C 07-15 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Interpretarea rezultatelor
Caz 2

Primitor Donator
HLA HLA
A 03-33 A 11-66
B 07-18 B 27-35
C 01-04 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Interpretarea rezultatelor
Caz 3
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-33 A 03-33
B 07-18 B 27-35
C 01-15 C 02-14
DRB1 01-13 DRB1 04-15
DQB1 03-05 DQB1 03-05
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Transplantul de ficat in infectiile cu virusul hepatitic C
 Virusul hepatitei C (VHC) determină aproximativ 40% din bolile hepatice cronice, in Statele Unite, si
ciroza asociata VHC este cea mai comună indicație pentru transplantul de ficat ortotopic (OLT) in
randul adultilor. Infectia cu VHC rămâne o problemă după transplant, iar infectia hepatica recurenta
este principala cauza de esec a grefei. Probleme similare apar si la pacienti infectati VHC care sufera
alte tipuri de transplante de organe.

EPIDEMIOLOGIE

 Recurenta hepatitei datorata virusului C (VHC), în urma transplantului de ficat ortotopic, are loc la
mai mult de 95 % dintre pacienti. Studiile secvenței de nucleotide a HCV demonstrează că, dupa OLT,
boala se instaleaza cu aceeași tulpină virală prezentă înainte de OLT. Reinfectarea la momentul
transplantului nu este surprinzătoare, deoarece aproape toti pacientii sunt viremici în acel moment.
Reinfectarea apare în timpul reperfuziei alogrefei in sala de operatie, iar titrurile virale ating nivelurile
din pretransplant, în termen de 72 de ore. În plus, monocitele periferice pot purta virusul si actioneaza
ca o sursa de reinfectare a ficatului donatorului. Infecția ”de novo” la pacientii anterior VHC negativ
poate rezulta prin transfuziile cu produse de sânge în timpul OLT, dar a devenit rara din 1992 datorita
screening-ului produselor de sânge.

PATOGENEZA

 Variabilele care influențează progresia hepatitei recurente cu VHC după transplantul hepatic ortotopic
sunt: caracteristicile donatorului (tipul donatorului, vârsta), caracteristicile virale (genotip,
încărcătură virală), gradul de steatoza al alogrefei hepatice, statusul imun al pacientului precum și
regimul imunosupresor.
 Probleme dermatologice in urma transplantului de ficat
 Primitorii unui transplant de ficat, ca si alti primitori de organe solide, au un risc crescut de
probleme dermatologice datorită imunosupresiei pe termen lung și beneficiaza de screening
pre-si post-transplant, iar monitorizarea de către un dermatolog și îngrijirea dermatologică
ar trebui integrate în îngrijirea multidisciplinară a primitorului de transplant hepatic.
 Leziunile cutanate includ: modificari estetice, infectii, leziuni precanceroase și maligne.
Severitatea modificărilor de la nivelul pielii variaza de la modificari benigne la condiții ce
pun in pericol viata. În plus față de diagnosticul si managementul cancerului de piele,
vizitele la un dermatolog furnizeaza educatia pacientului privind protecția solară.
 Dintre toate transplanturile de organe solide, transplantul de ficat necesită nivelul cel mai
redus de imunosupresoare, uneori permitand încetarea completă a acestora. Ca urmare,
pacientii care au suferit un transplant de ficat tind să aibă mai putine complicatii
dermatologice in comparatie cu alți primitori de organe solide. Cu toate acestea, din cauza
volumului mare al ficatului transplantat, pacientii care au suferit transplant de ficat primesc
mai multe limfocite ale donatorului decât primitorii transplantului de rinichi, inima sau
plamani.

Manifestarile dermatologice ale bolii hepatice - La pacientii cu leziuni dermatologice legate

de ciroza sau asociate cu forme specifice bolilor de ficat, transplantul duce la o îmbunătățire a
afectiunilor dermatologice.
Transplantul de cord
Indicatii - adulți
 Insuficienta cardiaca de cauza coronariana
 Cardiomiopatii: valvulare, mixte, boli congenitale ale
adultului, retransplant

Indicatii - pediatrice (<16 ani)

 Cardiomiopatie
 Boli cardiace congenitale
 Protocol de evaluare al primitorului unui
transplant de inima
 HLG, screening-ul de coagulare
 Grup sanguin
 Uree, electroliți, funcția hepatica, funcția tiroidiana
 Microbiologie
 Screening-ul viral
 Glicemia à jeun si lipidograma
 ECG
 Radiografie pulmonara
 Estimarea consumului maxim de O2 (VO2max)
 Doppler al arterelor carotide/periferice
 Protocol de evaluare al primitorului unui
transplant de inima
 Compatibilitate ABO
 Matching imunologic
 Anticorpi anti-HLA ≈ 10%
 > 25% → rejet
 Tipizare HLA pentru A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1
 Crossmatch
 Disfuncția cronica post-transplant ramane cea mai frecventa
cauza de pierdere a grefei după primul an postTx.
 Rejetul acut al alogrefei cardiace
INCIDENTA SI REZULTATE
 Rejetul acut este o problema comuna, in special precoce post-transplant de inima. Cele mai
multe cazuri se datoreaza rejetului celular.
 Rejetul acut poate reprezenta pana la 6% din decesele în primele 30 de zile, 12 % de la 31
zile la un an, 10% de la un an la trei ani, și mai puțin de 2 % la mai mult de cinci ani.
Contribuția rejetului la mortalitatea post-transplant a scăzut în timp. Aceasta se datorează
în principal îmbunătățirii imunosupresiei și în diagnosticarea și tratamentul rejetului. Cu
toate acestea, rejetul acut al grefei de inima rămâne o problemă clinică importantă.
FACTORI DE RISC
 Respingerea celulara acuta ramane o problema la un primitor de transplant de cord.
 Indicatii si contraindicatii ale transplantului cardiac
LISTA DE ASTEPTARE ȘI ALOCAREA

 Numărul de centre de transplant a scăzut de la 243 în 1996 la 204 în 2007. Deficitul donatorilor
de organe a fost limitarea majoră a extinderii acestui tip de tratament. Datorită deficitului critic
de organe, procesul de selecție al primitorilor și de alocare al donatorilor au implicat atat
aspecte clinice cat și etice.

 Alocarea donatorului – Durata timpului de ischemie pentru inima donatorului este un

factor de limitare în recuperarea organului.

 O durata a ischemiei mai mare de patru ore este asociata cu o rata mai mare de eșec.
 Într-un studiu multicentric semnificativ statistic, a fost raportata o
imbunatatire a ratei de supravietuire la grefele cu potrivire HLA.

 Primitorii unei grefe de inima care au un PRA mare, au o rata de

supravietuire a grefei, la un an posttransplant, mai proasta in
comparatie cu primitorii neimunizati. In mai multe studii, la
pacienții cu un cross-match pozitiv rata de supravietuire a fost
semnificativ mai mica decât la cei cu un cross-match negativ.

 Este necesar screening-ul anticorpilor citotoxici pre-transplant și

crossmatch-ul prospectiv pentru imbunatatirea supravietuirii
posttransplant.
 Preventia si tratamentul vasculopatiei alogrefei cardiace
 Transplantul cardiac este tratamentul ales pentru pacientii eligibili, cu insuficienta cardiaca
in stadiu terminal. Limitările majore ale supraviețuirii în perioada post-transplant precoce
(primul an) sunt insuficienta nespecifica a grefei, insuficienta multiorgan, rejetul acut și
infecția. După primul an, vasculopatia alogrefei (cardiac allograft vasculopathy - CAV,
numita si boala arterelor coronariene transplantate sau vasculopatia transplantului cardiac)
este printre primele trei cauze de deces.
PATOLOGIE

 Vasculopatia alogrefei cardiace (CAV) este o boală panarteriala limitată la alogrefa și se

caracterizează prin hiperplazia difuză a intimei arterelor coronare epicardice și boala
microvasculara. În contrast, ateroscleroza tradiționala este focala, noncircumferentiala și cel
mai adesea observata proximal în vasele epicardice.

 Testari seriate cu ultrasunete intravascular (intracoronar) au arătat că cea mai mare parte a
îngroșarii intimei are loc în timpul primului an după transplant.
Transplantul pulmonar, de mână,
piele și de cornee

Prof. Ileana Constantinescu

 Transplantul pulmonar

 Influența HLA în transplantul pulmonar este inca cercetata.

În general plămânii sunt transplantați fără a ține cont de



compatibilitatea HLA.

Numai atunci când s-a dovedit că un potențial beneficiar



necesită organe de la un donator cu o anumită tipizare HLA,

se efectuează tipizarea HLA a donorului pentru a determina
compatibilitatea.
Cerințe privind potențialii donatori

•Există anumite cerințe pentru potențialii donatori pulmonari, ca urmare a nevoilor beneficiarului potențial.
• În cazul donatorilor vii, se ia de asemenea, în considerare modul în care o intervenție chirurgicală va afecta donatorul:
 sănătos;
 Potivire ca dimensiune; plămânul sau plămânii donați trebuie să fie suficienți de mari pentru a oxigena în mod
adecvat pacientul, dar suficient de mici pentru a se potrivi în cavitatea toracică a primitorului;
 Potrivire de vârstă;
 Potrivire a grupelor de sânge.

Cerințe privind potențialii beneficiari

•În timp ce un centru de transplant este liber să stabilească propriile criterii pentru candidații la transplant, anumite crit erii sunt
în general unanim acceptate, cum ar fi:
 boli pulmonare în stadiu terminal;
 epuizarea altor tratamente disponibile, fără succes;
 fără alte afecțiuni medicale cronice (de exemplu inimă, rinichi, ficat);
 fără infecții curente sau cancer recent. Există anumite cazuri în care infecția pre-existentă este inevitabilă, ca în
cazul multor pacienți cu fibroză chistică.
 fără HIV sau hepatită
 fără abuz de alcool, fumat, sau droguri;
 greutate în limite acceptabile (subnutriția și obezitatea marcate sunt asociate cu creșterea mortalității);
 Vârstă
 profil psihologic acceptabil;
 Sa aibe un sistem de sprijin social;

Un transplant pulmonar este o operație majoră și, după transplant, pacientul

trebuie să fie aderent la un anumit regim de viață, medicamentos precum și la
continuarea asistenței medicale.
 Riscuri
 Ca la orice procedură chirurgicală, există riscuri de de hemoragie și infecție. Plămânul nou transplantat în sine poate
eșua în asigurarea vindecării și în buna funcționare a sa. Deoarece o mare parte a corpului pacientului a fost expusa
la aerul exterior, sepsisul este o posibilitate, astfel că antibioticele vor fi oferite pentru a încerca să prevină acest
lucru. Alte complicații post-transplant includ tulburări limfoproliferative (o formă de limfom), inflamația gastro-
intestinală și ulcerații ale stomacului și esofagului ca urmare a imunosupresoarelor.
 Rejetul de transplant este o preocupare principală, atât imediat după intervenția chirurgicală cât și continuând pe tot
parcursul vieții pacientului. Rejetul transplantului este o afecțiune gravă ce trebuie tratate cât mai curând posibil.
 Semne ale rejetului:
 febră;
 simptome asemănătoare gripei, inclusiv frisoane, amețeli, greață, senzație generală de rău, transpirații
nocturne;
 creșterea dificultății în respirație ;
 înrăutățirea rezultatelor testelor pulmonare;
 accentuarea sensibilității sau durerii toracice;
 creșterea sau scăderea în greutate corporală cu mai mult de două kilograme într-o perioadă de 24 de ore.
 Imunosupresia necesară pentru a preveni rejetul organului presupune și unele riscuri. Prin scăderea capacității
organismului de a declanșa o reacție imunitară, aceste medicamente cresc, de asemenea riscul de infecție.
Antibioticele pot fi prescrise pentru a trata sau preveni astfel de infecții. La rândul său, infecția poate crește riscul de
rejet, și în general, o interacțiune poate prevala între cele două riscuri. Anumite medicamente pot avea, de
asemenea, efecte secundare potențial dăunătoare nefrotoxice sau de altă natură. Alte medicamente pot fi, de
asemenea, prescrise pentru a ajuta la atenuarea acestor efecte secundare. Există, de asemenea, riscul ca un
pacient să prezinte o reacție alergică la medicamente.
 Rejetul cronic, adică episoade repetate de simptome de rejet după primul an de la tranplant, apare la aproximativ
50% dintre pacienți. Un astfel de rejet cronic se prezintă ca bronșiolită obliterantă sau, mai rar, ateroscleroza.
 Nepotrivirile HLA au o influență asupra rejetului acut,
precum și asupra dezvoltării sindromului de bronșiolita
obliteranta.

 Nepotrivirea HLA-DR este frecvent recunoscută ca

având cea mai mare influență.
 Tipizarea tisulară
 Potrivirea ABO;
 Screening-ul viral complet;
 Tipare HLA: A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1;
 PRA, crossmatch;
 TSH, T3, T4;
 PTH, calcitonină, osteocalcina, vit. D;
 Biochimie;
 markeri tumorali: CEA, CA 19-9, CA 125, AFP, β-HCG, α1-
globulina
 Interpretarea rezultatelor
Caz 1
Primitor Donator
HLA HLA
A 01-33 A 03-33
B 07-18 B 27-35
C 07-15 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Interpretarea rezultatelor
Caz 2
Primitor Donator
HLA HLA
A 03-33 A 11-66
B 07-18 B 27-35
C 01-04 C 02-15
DRB1 11-13 DRB1 04-13
DQB1 03-05 DQB1 02-06
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Interpretarea rezultatelor
Caz 3
Primitor Donator
HLA HLA
A 02-33 A 03-33
B 07-18 B 27-35
C 01-15 C 02-14
DRB1 01-13 DRB1 04-15
DQB1 03-05 DQB1 03-05
DPB1 01-02 DPB1 04-23
 Prognostic
Supraviețuirea la Supraviețuirea la Supraviețuirea la
1 an 5 ani 10 ani

Transplantul 83.6% 53.4% 28.4%

pulmonar

Transplantul 73.8% 46.5% 28.3%

plaman-inimă
Transplantul de piele
 Tipuri de grefă
● Autogrefă – piele de pe propriul corp
● Alogrefă – piele de la un donator uman
● Xenogrefă – piele de la o specie diferită
● Autogrefă din culturi de țesuturi epidermice - proliferare
de celule cutanate proprii pacientului
● Grefe din substitute de piele - substitute pentru piele;
❖Homogrefă
❖Alogrefă
❖Xenogrefă
Tipuri de grefa Avantaje Dezavantaje

Grefa subtire (stratul -Cea mai bună supraviețuire -Putin similară cu pielea originală
superficial)
-Vindecare rapidă -Rezistență scazută la traume
-Sensibilitate slabă
-Contracție secundară maximă

Grefa cu grosime -caracteristici apropiate de ale pielii -Supraviețuirea mai mică a grefei
medie
normale -Vindecare mai lentă
-Contractie scăzută
-Aspect mai placut
-Sensibilitate bună

Grefa cu toate -aproape similară cu pielea normala -Supraviețuirea cea mai mică a grefei
straturile dermului
-Contracție secundară minimă -Situsul donor trebuie inchis chirurgical
-Rezistență la traume -Situsul donor limitat
-Sensibilitate bună
-estetica
 Transplantul de piele
 Principiile gestionării pacienților cu arsuri grave implică
menținerea homeostaziei corpului, a echilibrului în azot,
imunocompetența și eliminarea microorganismelor până
când țesutul neviabil este îndepărtat și rana închisă în
condiții de siguranță.

 În cazul în care funcția pielii nu este restabilită în câteva

săptămâni, pacientul va muri ca urmare a secvenței
complexe de anomalii metabolice și ca urmare a
complicațiilor septice.
 Transplantul de piele

• În absența pielii autologe, pielea alogrefă (pielea de la

cadavru uman) reprezintă cea mai bună membrană biologică
pentru acoperirea rănilor provocate de arsuri.

• Xenogrefa (piele de porc) - antigenitatea puternică care duce

la respingerea rapidă a xenogrefei  trebuie să fie suprimată
în a treia zi de la aplicare.

• Membranele placentare umane - accelerează procesul de

vindecare prin exercitarea unui efect angiogenic și creșterea
densității capilare la nivelul tesutului subiacent plăgii.
 Alogrefa de piele

• Folosita pentru acoperirea temporară a rănilor provocate de arsuri.

• Respingerea grefelor apare în mod inevitabil după 2 săptămâni, în ciuda

imunității deprimate.
• Prelungirea supraviețuirii allogrefei de piele la aproximativ 6 săptămâni ar
putea fi realizată prin pre-tratarea cu steroizi și lumină UV.

• Cea mai bună potrivire între donator și primitor este identitatea în cazul
HLA-A, B și DRB1.

• Utilizarea ciclosporinei prelungește supraviețuirea grefei de piele, dar

rejetul apare în termen de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului.
 Transplantul de mână
(allotransplantul de țesut compozit)
 Transplantul de mână
(allotransplantul de țesut compozit - TTC)

• Transplantul de mână, spre deosebire de un transplant

de organ solid, implică mai multe țesuturi (piele, mușchi,
tendon, os, cartilaj, țesut adipos, nervi și vase de sânge)
și poate fi considerat "standardul de aur" în TTC.

• Experiența mondială în transplantul de mână umană

până în prezent include 50 de transplanturi efectuate la
36 de beneficiari. (www.handregistry.com)
 Transplantul de mână
• Procedura este indicată pentru persoanele care au experimentat
dificila pierdere a unei mâini sau antebraț din cauza:
(1) traumatismelor;

(2) intervențiilor de salvare a vieții care au cauzat un prejudiciu permanent

la mână sau antebraț .

• Procedura transplantului de mână nu este luată în considerare pentru:

 anomalii congenitale
 pierderea unui membru din cauza cancerului
 amputații de picior
 persoanele al căror prejudiciu este limitat la degete

• Membrele donate provin de la donatorii în moarte cerebrală.

 Transplantul de mână

• Majoritatea pacienților au experimentat cel puțin un episod de rejet acut în primul

an, iar pielea a fost ținta principală a răspunsului imun.

• Marea antigenicitate a pielii poate, în parte, să fie legată numarul mare de celule
prezentatoare de antigen (celule Langerhans) și keratinocite care:
exprimă constitutiv complexul major de histocompatibilitate (MHC) de clasa I
și
exprima, dupa stimulare, MHC clasa II, molecula de adeziune intercelulară 1
(ICAM-1 ) si citokine proinflamatorii.

• Infecțiile virale, în special cu citomegalovirus (CMV), pot declanșa episoade de

rejet acut.
• Transplantul de mână este o procedură chirurgicală de transplant a unei mâini de la un
om la altul. Mâna "donată", de obicei, provine de la un donator în moarte cerebrală și
este transplantată la un destinatar care a pierdut una sau ambele mâini/brațe. Cele mai
multe transplanturi de mână de până acum au fost efectuate pe amputații de la cot în
jos, cu toate că transplanturile de la cot în sus câștigă popularitate. Transplantul de
mână a fost primul dintr-o nouă categorie de transplanturi, în care mai multe organe
sunt transplantate ca o singură unitate funcțională, denumite acum "allotransplant de
compozit vascularizat".

• Operația este destul de laborioasă și de obicei durează cel puțin 8-12 ore. Prin
comparație, o operație tipică de transplant de față durează 6-8 ore. Chirurgii, de obicei,
conectează mai intai oasele, urmate de tendoane, artere, nervi, vene și piele.
• Beneficiarul unui transplant de mână trebuie să ia medicamente imunosupresoare
similare cu cele din alte transplanturi cum ar fi de rinichi sau ficat, căci sistemul imunitar
natural al organismului va încerca să respingă sau distruge mâna. Aceste medicamente
determină o scadere a sistemului imun al primitorului, ceea ce poate duce la un risc
crescut de infecții și la unele forme de cancer.

• După transplant există o perioadă de amplă terapie/reabilitare a mâinii care ajută

primitorii să-si recapete funcția mâinii transplantate. Acei pacienți care sunt complianți
la tratamentul medicamentos și la efectuarea terapiei fizice în urma unui transplant de
mână au avut un succes remarcabil în redobândirea funcției noilor mâini / brațe.
Transplantul de cornee
 Tipuri de transplanturi de cornee

• Corneea conține cinci straturi. Transplantul de cornee nu presupune întotdeauna

transplantul tuturor straturilor corneei.
• Tipurile de transplanturi de cornee includ:

– Keratoplastia penetrantă  Aceasta implică transplantul tuturor straturilor

corneei de la donator.
– Keratoplastia lamelară  chirurgul înlocuieste doar câteva dintre straturile
corneei cu transplant.

• Într-o keratoplastie lamelară, straturile selectate pentru transplant:

– pot include stratul mai profund, numit endoteliu (keratoplastie lamelară
posterioară).

– pot include straturi mai aproape de suprafață (keratoplastia lamelară

anterioară).

• Keratoplastia lamelară poate fi mai potrivită decât keratoplastia penetrantă

completă când procesul bolii este limitat numai la o porțiune a corneei.
 Transplantul de cornee
• Se estimează că 10.000.000 de persoane sunt afectate
de diverse afecțiuni care ar putea beneficia de transplant
de cornee.

• 100.000 proceduri sunt efectuate în întreaga lume în

fiecare an.
– Marea Britanie: >2300 grefe/an

– Australia: 1500 grefe / an

– SUA: >40.000 de oameni sunt transplantați corneean

 Transplantul de cornee

Indicații:
•Keratopatia buloasă
•Degenerarea corneei
•Perforație corneană
•Keratoglobus și distrofia
•Cicatrici datorate keratitei și traumei
•Țesutul cornean inflamat care nu răspunde la antibiotice
sau tratament antiviral
Indicațiile pot fi următoarele:
• Optice: Pentru a îmbunătăți acuitatea vizuală prin înlocuirea țesutului gazdă opac sau
denaturat cu țesut donator clar, sănătos. Cea mai frecventă indicație în această categorie
este keratopatia buloasă pseudofakică, urmată de keratoconus, degenerarea corneei,
keratoglobus și distrofia, precum și cicatrizare datorată keratitei și traumei.
• Tectonic/ reconstructive: Pentru a păstra anatomia corneei și integritatea la pacienții cu
subțierea stromei și descemetocele, sau pentru a reconstrui anatomia ochiului, de exemplu
după perforarea corneană.
• Terapeutice: Pentru a elimina țesutul cornean inflamat care nu răspunde la tratamentul cu
antibiotice sau antivirale.

• Cosmetice: Pentru a îmbunătății aspectul pacienților cu cicatrici corneene responsabile de

o nuanță albicioasă sau opacă a corneei.

Examinarea pre-operatorie
• În cele mai multe cazuri, pacientul se va întâlni cu oftalmologul lui pentru o examinare
anterioara operatiei. În timpul examenului, oftalmologul va examina ochiul și diagnostica
starea lui. Medicul va discuta starea ochiului cu pacientul, inclusiv diferitele opțiuni de
tratament disponibile. Medicul va discuta, de asemenea, riscurile și beneficiile diferitelor
opțiuni. Dacă pacientul alege o intervenție chirurgicală, medicul va obține semnătura
pacientului pe un formular de consimțământ informat. Medicul ar putea efectua, de
asemenea, o examinare și de laborator pentru diferite teste, cum ar fi teste de sange, raze
X, sau un EKG.
 Transplantul de cornee

• Antigene HLA-A și HLA-B au fost identificate pe epiteliul

cornean, celulele stromale, celule endoteliale corneene
și sunt ținte pentru celule T citotoxice CD8 +.
• Potrivirea HLA-A și HLA-B fost asociată cu îmbunătățirea
supraviețuirii grefei de cornee la pacienții cu risc ridicat.
• Antigenele HLA-DR sunt exprimate pe celule Langerhans.
• Rolul potrivirii HLA-DR în transplantul de cornee rămâne
controversat.
• Incompatibilitatea ABO ar putea duce mai târziu la
opacifierea corneei.
 Transplantul de cornee
Riscuri:
• Infecție - corneea nu are vase de sânge si se vindecă mult
mai lent.
• Eșecul grefarii - poate apărea în orice moment, chiar ani
sau zeci de ani mai târziu.

Rolul potrivirii HLA în reducerea eșecului grefarii corneei nu a

putut fi confirmat prin toate studiile.
<10% din grefele primare suferă un rejet imun în ciuda
absenței determinării vreunei potriviri HLA de rutină.
Riscuri
• Există un risc de infecție. Deoarece corneea nu are vase de sânge (substanțele
sale nutritive provin din umoarea apoasă) se vindecă mult mai lent decât o
tăietură pe piele. În timp ce rana se vindecă, este posibil ca aceasta să fie
infectată cu diferite microorganisme. Acest risc este minimizat prin profilaxia cu
antibiotice (utilizând picături oftalmice cu antibiotice, chiar și atunci când nu există
infecție).
• Există un risc de respingere a corneei, care apare la aproximativ 20% din cazuri.

Prognostic
• Prognosticul pentru restaurarea vizuală și menținerea sănătății oculare prin
transplant de cornee este, în general, foarte bun. Riscurile de eșec sunt
multifactoriale. Tipul de transplant, starea de boală care necesită procedura,
starea de sănătate a altor părți ale ochiului beneficiar și chiar starea de sănătate a
țesutului donor pot conferi un prognostic mai mult sau mai puțin favorabil.
• Majoritatea transplanturilor de cornee conduce la o îmbunătățire semnificativă a
funcției vizuale timp de mulți ani sau pe toata durata vieții. În cazurile de
respingere sau eșec ale transplantului, intervenția chirurgicală, în general, poate fi
repetată.
Recuperarea în urma unui transplant de cornee
• Riscurile complicațiilor variază în funcție de cât de multe straturi ale
corneei sunt transplantate. Corneea este "imunologic privilegiată", astfel
încât nu este necesară potrivirea între donator și primitor. În plus,
picăturile pentru ochi cu steroizi conferă protecție împotriva rejetului,
astfel încât pastilele și medicamentele sistemice nu sunt necesare pentru
a preveni rejetul. Este chiar mai puțin probabil ca corpul nostru să
respingă transplantul dacă sunt folosite doar straturile exterioare, în
comparație cu folosirea tuturor straturilor sau a celui mai profund strat.
Rejetul survine global în mai puțin de 20% din cazuri.
Prof. Ileana Constantinescu
 Istoric
 Primul transplant realizat cu succes—1960
 30.000 - 40.000 transplanturi realizate
anual la nivel mondial
 >20,000 pacienti au supravietuit >5 ani
Sursa grefei
 Allogeneic: de la alta persoana
 Singeneic: de la un geaman identic
 Autolog: de la pacient

 Alegerea grefei se bazează pe:

 tipul bolii
 starea pacientului
 sănătatea si compatibilitatea donatorului
 Transplantul autolog
 Nu există dovezi ale bolii în testele de sânge sau maduva
osoasa
 Mortalitatea legata de transplant (TRM) este mai mica in
transplantul autolog (<5%)
 Ratele de recidivă a bolii sunt mai mari, în funcție de boală
 Absența efectului de grefa contra tumora
 Transplantul alogeneic
 Mortalitatea legata de transplant mare (30-50%)
 Rate mai mici de recidivă din cauza efectului de grefa contra
tumora
 Risc de boala de grefa contra gazda

 Donatori inruditi potriviti (frați)

 25% șanse ca un frate sa fie potrivit

 Cu cat un pacient are mai multi frati, are mai multe șanse de a
gasi un donator potrivit
 Boala de grefa contra gazda
 Aceasta boala apare atunci cand o grefă străină competenta imunologic, care
conține celule T, reacționează împotriva antigenelor MHC ale unei gazde
compromisa imunologic.
 În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului sunt directionate
intr-un singur sens, și anume potențialul sistemului imunitar al primitorului de
a respinge un transplant. O inversare interesanta in direcția răspunsului imun
se produce atunci când celule imunocompetente sunt transplantate într-o
gazdă al cărui sistem imunitar nu funcționează in mod adecvat (iradiat) și este,
prin urmare, imunosupresat.
 În acest caz, rezulta un fenomen cunoscut sub numele de boala de grefa
contra gazdă, în cazul în care grefa imunocompetenta conduce un atac
imunologic împotriva gazdei, uneori cu consecințe fatale.
 Boala de grefa contra gazdă este, prin urmare, de interes special în cazurile de
transplant de măduvă osoasă, în cazul în care celulele imunocompetente T
pot direcționa un răspuns de rejet al grefei impotriva antigenelor MHC ale
gazdei.
Tipizarea HLA
 Tipizarea HLA a devenit fezabila din 1960
 MHC este localizat pe cromozomul 6
 Moștenit ca haplotipuri
  exista 1 din 4 sanse ca un frate sa fie identic
 Alelele HLA
 Polimorfismul HLA-ului este bine cunoscut.

 Polimorfismul HLA se reflecta prin substituirea alelică a

resturilor de aminoacizi în lanțurile polipeptidice, în
special la nivelul domeniilor externe care conțin situsul de
legare peptidic.

 Aceasta afectează spectrul de peptide antigenice

prezentate de diferitele tipuri alelice ale moleculelor HLA
și răspunsul celulelor T.
 Genetica HLA este complexa
 Polimorfism HLA

 Exprimarea polimorfismului HLA -Tipizare

 Grefa transplantata reprezintă o sursă continuă de alele HLA,

care pot determina un răspuns de respingere, în orice moment
post-transplant.

 Potrivirea HLA poate avea un efect dual asupra rezultatului

transplantului: reduce rejetul dar, pe de alta parte, poate
favoriza alte mecanisme de lezare a alogrefei, HLA dependente.
Potrivirea HLA
 12/12
 Locusul HLA este localizat pe cromozomul 6
 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DPB1
 Incompatibilitatea ABO nu este cauza de excludere
Interpretarea rezultatelor
Primitorul D.F. Donatorul D.C.
HLA HLA
A 02-24 A 02-24

B 18-18 B 18-18

C 07-07 C 07-07

DRB1 11-13 DRB1 11-13

DQB1 03-05 DQB1 03-05

KIR – B4 genotype KIR – B4 genotype

KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B, 2DS2, KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B, 2DS2,
2DS3, 2DS4004, 3DL2, 3DL3, 3DS1, 2DS3, 2DS4004, 3DL2, 3DL3, 3DS1,
2DP1, 3DP1 2DP1, 3DP1
Interpretarea rezultatelor
Primitorul A.C. Donatorul C.R.
HLA HLA
A 03-23 A 03-24
B 18-44 B 18-44
C 05-12 C 05-12
DRB1 16-16 DRB1 16-16
DQB1 05-05 DQB1 05-05
DPB1 02-05 DPB1 02-05
KIR – B4 genotype KIR – B4 genotype
KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B003-006, KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B003-006,
2DS3, 2DS4, 2DL1, 3DL2, 3DL3, 2DP1, 2DS3, 2DS4, 2DL1, 3DL2, 3DL3, 2DP1,
3DP1003 3DP1003
 Interpretarea rezultatelor
Primitor Donator Primitor Donator
neinrudit neinrudit
HLA - Lres HLA- Lres HLA - Hres HLA- Hres
A 02-03 A 02-03 A 02:01-03:01 A 02:05-03:01

B 07-40 B 07-40 B 07:02-40:02 B 07:02-40:02

C 01-03 C 01-03 C 01:02-03:01 C 01:02-03:01

DRB1 04-10 DRB1 04-10 DRB1 04:01-10:01 DRB1 04:05-10:01

DQB1 03-07 DQB1 03-07 DQB1 03:01-07:01 DQB1 03:03-07:01

KIR – A genotype KIR – A genotype

KIR – 2DL1, 2DL3, KIR – 2DL1, 2DL3,

2DL4, 2DS1, 2DL4, 2DS4,
3DL1, 3DL2, 3D33, 3DL1, 3DL2, 3DL3,
2DP1, 3DP1003 2DP1, 3DP1003
Eligibilitate
 Varsta< 65
 Autolog, mini-alogrefa
 Varsta < 55
 Alogeneic mieloablativ
 Excluderi:
- Insuficienta cardiaca cronica, diabet zaharat necontrolat,
infecții active, insuficiență renală
Indicatii pentru transplantul autolog
 Mielom multiplu
 Limfoame non-Hodgkin
 Boala Hodgkin
 Leucemie acuta mieloblastica
 Neuroblastom
 Cancer ovarian
 Tumori cu celule germinative
 Boli autoimune
 Amiloidoza
 Indicatii pentru transplantul alogeneic
 Leucemia acuta mieloblastica (AML)  anemie aplastică
 Leucemia acuta limfoblastica (ALL)  Hemoglobinuria paroxistica
nocturna (PNH)
 Leucemia mieloida cronica (CML)
 Anemia Fanconi
 Sindrom mielodisplazic (MDS)
 Sdr. Blackfan-Diamond
 Boli mieloproliferative (MPD)
 Talasemia majora
 Limfoame non-Hodgkin (NHL)
 Anemia cu celule in secera
 Boala Hodgkin
 SCID
 Leucemia limfatica cronica (CLL)
 Boala Wiskott-Aldrich
 Mielomul multiplu
 Erori înnăscute de metabolism
 Leucemia mieloida cronica juvenila
 Tratamentul de pregatire preTx
 Mieloablativ
– Doze mari de chimioterapie +/- iradiere corporeala totala
– Tinteste 3 directii:
 Eliminarea malignitatii
 Imunosupresie pentru a permite acceptarea grefei
 Scăderea efectului de grefa contra gazdă
 Tratamentul mieloablativ
 Este cel mai frecvent tratament administrat in pregatirea
preTx
 Terapia se bazează pe tipul de boala
 Ciclofosfamida / iradiere corporeala totala (ICT)
 Busulfan / Ciclofosfamida
 Alte medicamente: Etoposid, BCNU, citarabina, melfalan
 Efect de grefă contra leucemiei la donatorii alogeni

 Celulele stem sunt esențiale pentru a restabili functia

măduvei
 Tratamentul non-mieloablativ
 Este o procedura mai putin agresiva in care populatia de
limfocite nu este eliminata complet ci doar diminuata pana la
un anumit nivel
 Maduva osoasa nu este complet distrusa, ceea ce face
tratamentul mai putin periculos si permite o recuperare mai
rapida a primitorului
 Sange din cordonul ombilical (UCB)
 Primul transplant UCB (Umbilical Cord Blood) in urma cu 16 ani
 Copil cu anemie Fanconi

 Doza de celule necesare este calculata in functie de greutatea

primitorului
 2 x 107 celule nucleate/kg

 1.7 x 107 celule CD 34+ /kg

 un transplant UCB cu potrivire 4/6 dar cu celule suficiente are un

rezultat similar cu un transplant de la un donator neinrudit, cu
potrivire HLA 100% sau un singur mismatch.
 Sange din cordonul ombilical
 Sub forma crioprezervata

 Numar mic de celule stem  la adulti se administreaza mai multe

unitati
 Incidenta crescuta a esecului de grefare

 Risc mai mic de GVHD

 Gradul de potrivire nu este la fel de strict

 Mortalitatea legata de transplant (TRM) nu este diferita de MUD

 Poate fi folosit in condiții mieloablative sau nonmieloablative

 Complicatii precoce
 Mucozită
 Sindromul obstructiv sinusoidal (VOD)
 Retenție de lichide, icter, hepatomegalie
 Infectii legate de transplant
 Leziuni la nivelul gurii, intestinului și pielii
 Neutropenie prelungită
 Pancitopenie
Masa eritrocitara (ME) și transfuzii de trombocite
Antimicrobiene cu spectru larg
Antifungice dacă febra este prelungită (>3-5 zile)
 Boala de grefa contra gazda
 GVHD acută pana in ziua 100 postTx
 Piele, tract gastro-intestinal, ficat
 GVHD
 In boala GVHD, limfocitele imunocompetente provenite de la donator
reacționează cu moleculele HLA incompatibile de pe celulele
primitorului și induc răspunsuri inflamatorii în țesuturile gazdei, cum
ar fi pielea și tractul gastrointestinal.

 Allorecunoașterea HLA directa și indirecta mediaza reacțiile GVHD

dacă celulele imunocompetente ale donatorului recunosc antigenele
incompatibile ale primitorului.

 In timpul infectiei, antigenele microbiene sunt procesate de către APC

și prezentate, prin intermediul moleculelor HLA, celulelor T citotoxice
care activeaza și reacțiile inflamatorii DTH-like în alogrefa.
 Complicatii
Rejetul grefei
 Boala gazdă versus grefă (HVGD)
 Afectarea poate fi indusa si de catre medicamente
 Infecții virale: CMV, HHV-6 si 8
Pneumonia interstițială
 hemoragie alveolara difuza
 Prea puține celule stem in grefon
 Sdr. de detresa respiratorie acuta adesea cauzat de CMV
 Complicatii intarziate
 GVHD cronica
 sclerodermia sau sindromul Sjogren
 bronsiolita
 keratoconjunctivita
 sindrom de malabsorbție
 colestaza
 strictură esofagiană
 Complicatii tardive
Tumorile secundare
 Leucemii acute, tumori solide, sdr. mielodisplazice
 Apar la luni sau ani dupa transplant
 Incidenta crescuta daca primitorul a fost iradiat preTx

Infecții tardive
 Bacteriene, fungice, virale
 Apar la luni după transplant
 Asociate cu GVHD
 Necesitatea repetarii vaccinării  Pneumovax, Hepatita B, gripa
Hemophilus B, poliovirus, difterie/tetanos, gripa
 Infectia HHV6 la pacientii cu transplant de
celule hematopoietice
 Herpesvirusul uman 6 (HHV-6) este un membru al genului Roseolovirus,
subfamilia beta-herpesvirus, de virusuri herpetice umane. Există două
specii distincte: HHV-6A și HHV-6B, clasificate pe baza proprietăților
biologice și secvențelor genomice.

 HHV-6B se poate reactiva la gazdele imunocompromise, în special după

transplant alogen de celule hematopoietice (HSCT). Encefalita este
manifestarea clinică ce apare ca urmare a reactivarii HHV-6 la primitorii
de HSCT alogen și poate duce la cresterea morbiditatii. Se cunosc foarte
putine despre epidemiologia sau implicațiile clinice ale HHV-6A.
Registrul Roman de CSHP
 Primele probe în anul 2003 in cadrul LAM II, I.C.Fundeni
 EFI acreditat în 2006
 Contine detaliile donatorilor de celule stem din cordonul
ombilical și donatorilor din Moldova, Transilvania, Banat,
Dobrogea, Muntenia.
 Trebuie să continue să recruteze mai mulți donatori, în special
din comunitățile etnice
 HLA-ul este tipizat la 4 digiti pentru HLA A, B, C, DRB1 și DQB1
 Registrul National de CSHP si-a inceput activitatea in anul
2011.
 Bibliografie
1. Rodey Glenn E : HLA beyond tears. Introduction to human histocompatibility, second
edition, De Novo,Inc.Durango,CO, 2000.
2. Tsongalis Gregory J, Coleman William B :Molecular Diagnostics a training and study
guide, AACC Press,2002.
3. Battler Alexander, Leor Jonathan, Eds, Stem Cell and Gene-Based Therapy, Frontiers in
Regenerative Medicine,Springer - Verlag London Limited.
4. Wood Peter : Understanding Immunology, second edition, 2006.
5. Cant Andrew J, Galloway Angela, Jackson Graham :Practical Hematopoietic Stem Cell
Transplantation, Blackwell Publishing Ltd. 2007.
6. Forsythe John L.R :Transplantation, Fourth Edition, Saunders Elsevier, 2009.
7. Ileana Constantinescu : Imunologia transplantului, Editura Universitara "Carol
Davila", Bucuresti, 2009.
8. Jorde Lynn B,Carey John C, Bamshad Michael J : Medical Genetics, Mosby
Elsevier,2010
Prof. Ileana Constantinescu
Imunosupresia
 Protocoalele imunosupresiei post-transplant
includ monitorizarea axei IL-2/IL-2R care
este considerata a fi cea mai importanta cale
pentru proliferarea celulelor T.
Clasificarea imunosupresoarelor
• Inhibitorii calcineurinei :
 Ciclosporina, Tacrolimus
• Antimetaboliti:
 Mycophenolat mofetil, Azathioprina
• Corticosteroizi

• Inhibitorii proliferarii (inhibitori mTOR /

mammalian target of rapamycin):
 Sirolimus, Everolimus
 Imunosupresia
 Avand in vedere numerosii factori care afecteaza evolutia post-transplant va
trebui sa luam in discutie nu numai selectia primitorilor dar de asemenea
management-ul si supravietuirea pe termen lung a primitorilor post-transplant
ce pot fi influentate de imunosupresia asociata.
 Deoarece rejetul grefei este provocat de raspunsul imun nedorit al gazdei, este
imperativ, pentru raspunsul favorabil post-transplant, ca primitorul sa
primeasca imunosupresoare.
 Imunosupresia primitorului transplantat intra in una din cele 2 categorii, fie
suprimarea vizeaza specific, fie non-specific antigenele donatorului, rezultand
o imunosupresie extinsa a primitorului transplantat.
 Iradierea limfoida totală, rar utilizata astăzi, elimină în mod eficient raspunsul
imun al gazdei, rezultand supraviețuirea grefei, deși imunosupresia este in
doze mari.
 Tipuri de imunosupresie
Antigen non-specifica Antigen specifica

Iradiere limfoida Anticorpi anti-grefa

Globuline anti-limfocite Anticorpi anti-TCR

Medicamente anti-metabolice - Toleranta

AZOTIOPRINA • Centrala: in utero/neonatala prin deletie
clonala
• Periferica (la adulti ) prin:
- Anergie
- Supresie
- Deletie
Steroizi - prednison

Agenti imunosupresori-
ciclosporina A
 Utilizarea globulinelor anti-limfocitare, cum ar fi-OKT 3, servesc la
inhibarea răspunsului mediat de celulele T. Componenta CD3 din
receptorul celulelor T, medicamentele cu efect antimetabolic, cum ar fi
azatioprina, inhibă sinteza de nucleotide și astfel suprima capacitatea
proliferativa a celulelor cu diviziune rapida, cum ar fi limfocitele recent
recrutate pentru a participa la un răspuns imun.

 Astfel de medicamente sunt utilizate frecvent în combinație cu steroizi,

cum ar fi prednisonul, care este în mare măsură imunosupresor prin
inhibarea funcției limfocitelor, si, de asemenea, in asociere cu
medicamente ca Ciclosporina A sau Tacrolimusul (FK506), care inhibă în
special, la nivelul celulelor T efectoare, expresia de molecule citokine.
Un regim triplu format din azatioprină, prednison si ciclosporina A este
frecvent utilizat post-transplant pentru a gestiona primitorii unui
transplant cardiac sau renal.
 Avandu-se in vedere eficienta imunosupresoarelor, datorită impactului lor
asupra sistemului imunitar al gazdei, precum și datorita efectelor secundare
negative frecvente, s-a ridicat problema identificarii mijloacelelor de
suprimare a raspunsului la rejet într-un mod antigen specific. Se spera ca
aceste metode antigen specifice de imunosupresie, deși încă în fază incipientă,
vor avea un impact mai scazut asupra sistemulului imunitar al gazdei și vor
duce la mai putine efecte secundare asociate cu consumul de medicamente
multiple.

 O strategie luata in considerare în imunosupresia antigen specifica este de a

produce anticorpi îndreptați împotriva antigenelor grefei, precum
alloantigenele MHC, ceea ce duce la o prelungire a supraviețuirii grefei.

 O alta abordare a imunosupresiei, specifica fata de antigenele donatorului,

aflata într-o fază experimentală de studiu, este utilizarea anticorpilor anti-
receptori ai celulelor T (TCR) pentru a bloca celulele T ale gazdei, specifice
pentru moleculele MHC alogene.
 Acest tip de terapie implică o cunoaștere detaliată nu numai a
aloantigenelor MHC exprimate pe fiecare grefa dar, de
asemenea, care epitopi ai antigenelor sunt critici pentru
activarea celulelor T helper ale gazdei în timpul răspunsului
alloimun.

 Din cauza naturii sale pasive, terapia cu anticorpi, antigen-

specifica sau nespecifica, necesita de obicei o administrare
cronică. Riscul acestei terapii cu anticorpi, administrata pe
termen lung, este sensibilizarea primitorului la acești anticorpi,
mai ales ca sunt obtinuti pe specii non-umane.

 Acești anticorpi, acționează ca alloantigene, din cauza

secvențelor izotipice străine și ca atare au potențial de a
provoca răspunsuri anti-anticorpi la primitor. Evident, o astfel
de situație face ca terapia cu anticorpi sa aiba o valoare limitată
pe termen lung.
 În fața acestor dificultăți terapeutice, o strategie atragatoare de a induce
imunosupresia specifica fata de antigenele donatorului este conceptul de
toleranță, definita aici ca fiind absenta de lunga durata, a raspunsului imun
dobandit si specific. Toleranța la antigenele self apare foarte devreme in viata,
in timpul dezvoltarii fetale si neonatale. Self-toleranța sau toleranța centrala
este achiziționată în timpul dezvoltării timusului, în principal prin selecție
negativă sau eliminarea clonelor celulare T potential auto-reactive. Selecția
negativă în timus este caracterizata prin moartea celulară programată, proces
denumit deletie clonală.

 Cu toate acestea, toleranța la alloantigenele donatorului, ridică problema

modului in care se poate obtine toleranta la primitorul transplantat adult, la
mult timp după ce toleranța centrală a fost atinsa. Aspectele legate de
mecanismele inducerii tolerantei periferice (non-timice), constituie astăzi baza
a numeroase studii experimentale în domeniul transplantului și autoimunitatii.
Desi sunt la început, aceste studii au ca scop elucidarea modului in care, prin
administrare pretransplant, orala sau intravenoasa a aloantigenelor MHC ale
donatorului, uneori primitorul transplantat dobandeste un status tolerant.
 De asemenea, în curs de investigare sunt dozele de antigen
necesare pentru a induce toleranta, descrise fie ca low zone sau
high zone, în funcție de dozele relative de antigen necesare
pentru realizarea acesteia. In afara de calea de administrare și
doza de antigen, observațiile experimentale publicate pana in
prezent au indicat faptul că toleranța fata de aloantigenele MHC
ale donatorului poate fi stabilita printr-o combinație de supresie
activa a răspunsului imun al primitorului si incapacitatea de
răspuns la antigenele străine, mediata prin deletia clonala sau
anergia celulelor T.

 Anergia poate fi definită ca absența unui răspuns imun datorită

pierderii funcției celulare sau "paralizie imuna" și poate fi
reversibila. Terapia de viitor a transplantului așteaptă clarificarea
acestor aspecte.
Imunosupresia
 Ciclosporina A: MEIA, Axsym/TDx, HPLC
 Tacrolimus: MEIA IMx, HPLC
 Sirolimus: MEIA, IMx, HPLC
 Methotrexat: MEIA, TDx
• Sandimun. Concentratii
Agenti Imunosupresivi
Compozitie

componenti activi Sandimun Neoral Sandimun Neoral Sandimun

1 capsule gelatinoase solutie orala concentratie
bolus I.v.

Ciclosporina 10 mg; 25 mg 100 mg/mL 50 mg/mL

50 mg; 100 mg
Sandimun Neoral este o forma farmaceutica bazata pe principiul microemulsiei, care reduce variabilitatea parametrilor
farmacocinetici si furnizeaza liniaritate la expunerea la ciclosporina cu un profil de absorbtie consistent si mai putin
influentat de aportul alimentar concomitent. Se gaseste sub forma de microemulsie preconcentrata , fiind demonstrat in
studiile farmacokinetice si clinice corelatia intre concentrația minima și expunerea la ciclosporină este mult mai puternica
atunci când ciclosporina se administrează ca Sandimmun Neoral decât atunci când este administrat ca Sandimun. Formarea
microemulsiei sine are loc în prezența apei, fie sub forma unei băuturi sau sub formă de fluid gastric.

Indicatii terapeutice
indicatii de transplant
Transplant de organe solide
• Prevenirea rejectului grefei in urma transplantului de rinichi, ficat, inima, combinatia plaman-cord, plaman sau pancreas,
transplant allogenic.
• Tratamentul rejetului la pacientii ce primesc alti agenti imunosupresori.

Transplantul de maduva osoasa

• Preventia rejetului grefei in urma transplantului de maduva osoasa.
• Preventia sau tratamentul bolii grefei contra gazdaGVHD)
 Provocari in Imunosupresie

 Farmacokinetica complexa influenteaza rezultatele clinice posttransplant

 Profilul absorbție Neoral® demonstrează ca monitorizarea absorbției

CsA poate duce la o imunosupresie mai eficientă2

 Optimizarea imunosupresie necesită individualizarea dozelor de

Neoral® 4

 Nivelul C-2 de monitorizare este validat ca momentul cel mai eficient și

practic pentru monitorizarea Neoral® 3

 Monitorizarea nivelului ciclosporinei in sânge este o practica standard

pentru managementul primitorului post-transplant 4

1. Lindholm A, Kahan BD. Clin Pharmacol Ther. 1993;55:205-218. 2. Mahalati K et al. Transplantation.1999;68:55-62.
3. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S. 4. Kahan BD. N Engl J Med. 1989;321:1725-1738.
 Neoral® C-2 Monitoring—De ce este nevoie?

 probleme

– Monitorizarea nivelului C-0 a fost introdusa pentru a minimiza

toxicitatea1

– Monitorizarea C-0 nu optimizeaza beneficiile clinice ale Neoral®2-4

– Monitorizarea de rutina a AUC este greoaie și costisitoare5

1. Uchida K et al. Dev Toxicol Environ Sci. 1986;14:163-166. 2. Mahalati R et al. Transplantation.
1999;68:55-62. 3. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A) 53S-56S. 4. Mahalti K et al.
Transplantation. 2000;69:S114. 5. Amante AJ et al. Clin Chem. 1996;42:1294-1295.
Cel mai mare grad de variabilitate intrapacient al nivelului
ciclosporinei apare la 1-2 ore după administrarea

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 0.33 0.66 1 1.5 2 2.5 3 4 6 9 12

Ore Post-Doza
Pacienti cu transplant cardiac: variabilitatea intraindividuală a valorilor medii
ale concentratiei CsA la 1, 12, 52 săptămâni

Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S.

Variabilitatea interpacient a absorbtiei CsA, nesurprinsa de C0
1400 AUC0-4

1200
AUC0-4
1000

800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12
Orele post-doze
C-0 C-2
Rata de absorbtie este inalt variabila.
Diferentele intre pacienti sunt mari in faza de absorbtie.
Adapted from Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32:53S-56S.
 C-2 este un marker surogat al Cmax

 Cmax necesita multiple probe de sange si o extrapolare

a curbei timp-concentratie a ciclosporinei
 Un moment de prelevare unic este instrumentul ideal
de monitorizare
 C-2 are cea mai buna corelare cu Cmax la pacienții cu
transplant de ficat

Grant D et al. Transplantation. 1999;67:1133-1137.

Inhibitia maximala a Calcineurinei si supresia IL-2 este
mai puternica la 2 ore post-administrare

100
50
80
40
60
30
40
20
20 10
0 0
0 1 2 4 C-0 C-2
C-0 C-2
Orele de după-Doza Prelevarea de probe

Adapted from Halloran P et al. Sindhi R et al. Transplantation.

Transplantation.1999;68:1356-1361. 2000;69:432-436.
Transplantul de rinichi
Ciclosporinemia (ng/ml)
C0 Determinarea la 12 ore dupa administrare:

Luna 1 250-350 ng/ml (preferabil min 300 ng/ml)

Luna 2 – Luna 3 250-300 ng/ml
Luna 4 – Luna12 250 ng/ml
Dupa 1 an 200-250 ng/ml

C2 Determinarea la 2 ore dupa administrare:

Luna 1 1600-1800 ng/ml

Luna 2 1400-1600 ng/ml
Luna 3 1200-1400 ng/ml
Dupa 1 an 700-800 ng/ml
TACROLEMIA (ng/ml)
 Ziua 1 - Ziua 7  15 - 20 ng/ml
 Ziua 8 – Ziua 30  10 – 20 ng/ml
 Ziua 31 – Ziua60  5 – 10 ng/ml
 Ziua 61 –Ziua 90  5 - 10 ng/ml
 Dupa Ziua 90  5 ng/ml

SIROLIMUS: 6 – 7 ng/ml
Efectele adverse ale medicamentelor imunosupresoare
 Când medicamentele imunosupresoare slăbesc sistemul imunitar, organismul devine mai puțin
rezistent la infecție. Orice infecție care se va dezvolta va fi mai dificil de tratat din aceasta cauza.
Aceste medicamente cresc, de asemenea, riscul de sângerare necontrolată in urma unei leziuni sau
infectii.
 Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare trebuie să fie atenti pentru a evita o infectie.
Măsurile de precauție includ:
 spalarea frecventa a mâinilor
 evitarea sporturilor în care pot aparea leziuni
 mare grija atunci când se utilizează obiecte ascuțite, cum ar fi cuțite sau lame de ras
 evitarea contactului apropiat cu persoane care au infectii sau raceli

Un medic ar trebui să fie consultat imediat atunci când apar următoarele simptome:
 febră sau frisoane
 durere lombara
 durere sau dificultate la urinare
 vânătai sau sângerare
 sânge în urină
 scaune cu sânge sau negre
 Medicamentele imunosupresoare pot provoca reacții adverse și malformații congenitale.
Medicii trebuie să fie avertizati in legatura cu următoarele condiții înainte de a prescrie medicamente imunosupresoare:
alergii
sarcină
lactație
zona zoster sau varicela
boli de rinichi sau de ficat
probleme intestinale
 Efectul secundar cel mai semnificativ al medicamentelor imunosupresoare este riscul crescut de infecție. Medicamentele
pot, de asemenea, creste riscul pentru cancer, deoarece sistemul imunitar, protejează fata de aceasta boala.
 Alte reacții adverse, mai puțin grave, pot include: pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, creșterea accentuată a
părului, și tremuraturi ale mâinilor. Aceste efecte de obicei dispar odata ce organismul se adapteaza la medicamentele
imunosupresoare.

Următoarele reacții adverse indică necesitatea atenției imediate:

 un sentiment neobișnuit de oboseala sau slabiciune
 febră sau frisoane
 urinare frecventă
 Medicamentele imunosupresoare pot interacționa cu multe alte medicamente, provocand pierderea sau chiar creșterea
efectului acestora.Medicii primari ar trebui să fie conștienți de orice prescriptie sau medicamente pe care pacientii lor le iau
in timpul tratamentului imunosupresor.
 Concluzii
 Imunologia transplantului este complexa.

 Centrul nostru imunogenetic ofera monitorizare imunologica

extinsa împreună cu virusologia și monitorizarea medicatiei la
pacientii transplantati.
 Scopul nostru este de a oferi date complete de monitorizare
integrată și îndeplinirea standardelor EFI.
 Clinicienii și medicii de laborator ar trebui să lucreze împreună ca o
echipă pentru a avea o imagine completă a pacienților
transplantați.
 Cursul 7

Managementul posttransplant în
transplantul de organe solide (SOT)

Prof.Dr. Ileana Constantinescu

 În ce constă monitorizarea pacientului posttransplant
• Managementul cancerului de piele la pacienții cu transplant de organe solide
• Funcţia renală şi transplantul de organe solide nonrenale
• Tratamentul și prevenirea bolilor limfoproliferative post-transplant (PTLD)
• Gestionarea pe termen lung a pacienților adulți cu transplant de ficat
• Manifestările clinice, diagnosticul și tratamentul infecției cu citomegalovirus la
pacienții cu transplant pulmonar
• Prevenirea infecției cu citomegalovirus la pacienții cu transplant pulmonar
• Dezvoltarea de tumori maligne în urma transplantului de organe solide
• Infecția în transplantul de organe solide
• Osteoporoza după transplantul de organe solide sau de celule stem
• Prezentarea generală a asistenței medicale a primitorului adult de transplant
renal
• Transplantul de organe solide la persoanele infectate cu HIV
• Managementul primitorului transplantului de celule hematopoietice în
perioada imediată post-transplant
• Tratamentul și prognosticul carcinomului cutanat cu celule scuamoase
• ESOT - http://www.esot.org
 Managementul cancerului de piele la pacienții cu transplant de
organe solide
• Beneficiarii transplantului de organe solide au un risc crescut de afecțiuni maligne cutanate, ca urmare a
utilizării pe termen lung a terapiei imunosupresoare. Deoarece unele tipuri de cancer de piele
demonstrează un comportament biologic agresiv in conditiile utilizarii imunosupresiei, se recomanda
identificarea si tratarea corespunzatoare a leziunilor timpurii. În plus față de tratamentele care vizează
direct afectiunea maligna cutanata, modularea imunosupresiei și măsurile preventive joacă adesea un rol
important în gestionarea acestor pacienți. Pacienții cu transplant de organe, cu un istoric de cancer de
piele ar trebui să fie urmăriți îndeaproape pentru dezvoltarea de leziuni noi, leziuni recurente la nivel local
și de boală metastatică.

CARCINOMUL CU CELULE SCUAMOASE

 Carcinomul cu celule scuamoase (SCC) este cea mai frecventă malignitate cutanată la pacienții cu
transplant de organe solide. La fel ca în populația imunocompetentă, SCC cutanat este cel mai probabil să
apară la pacienții cu pielea lipsită de leziuni.
 În comparație cu SCC la pacienții imunocompetenți, SCC la pacientii cu transplant de organe este mult mai
probabil să se manifeste ca o boala agresivă. Prognosticul este slab pentru 5-8 % din pacienții care dezvoltă
metastaze; într-un studiu retrospectiv care a inclus 58 de beneficiari de transplant de organe, cu metastaze
la distanță sau sistemice ale SCC cutanat, la trei ani, rata de supraviețuire a fost de 29%.
 Evaluarea pacientului - Toate leziunile care sunt suspecte pentru SCC trebuie examinate morfopatologic
pentru a confirma diagnosticul și pentru a evalua caracteristicile asociate cu boala agresivă. Biopsiile
leziunilor papulare sau nodulare trebuie să se extindă cel puțin în dermul reticular profund.
Funcţia renală şi transplantul de organe solide nonrenale
• Deoarece rezultatele transplantului de organe solide extrarenale s-au îmbunătățit, boala
renală cronică (IRC) a devenit o complicatie tot mai răspândită la această populație. IRC
apare în pofida progreselor din domeniul imunosupresiei și managementului
perioperator, precum și în pofida atenției acordate factorilor de risc cardiovascular și
complicațiilor infecțioase.
• Dezvoltarea IRC este asociată cu o morbiditate și mortalitate sporită.

EVALUAREA PREOPERATORIE A FUNCȚIEI RENALE

• Ca regulă generală, evaluarea preoperatorie a funcției renale la candidații pentru
transplantul de organe solide extrarenale trebuie să se concentreze asupra stabilirii
probabilității de a pleca cu funcție renală adecvată post-transplant și asupra stabilirii
șansei de progresie spre stadiul final al bolii renale (BRST). Pacienții care ar putea avea
stadiul 4 sau 5 al bolii cronice de rinichi (IRC) după perioada post-transplant precoce
și/sau cei cu boală renală primară si care este posibil să progreseze într-un ritm rapid
(necesitând astfel terapie de substituție renală cronică la scurt timp după transplant ) ar
trebui să fie evaluați pentru transplantul de organe combinate. Ar trebui remarcat faptul
că, într-o eră cu continuă creștere a lipsei de organe, în care timpul de așteptare pentru
rinichi este mare, transplantul combinat de organe extrarenale și renale ar trebui să fie
evaluat foarte judicios.
 Tratamentul și prevenirea bolilor limfoproliferative
post-transplant (BLPT)
• Bolile limfoproliferative post-transplant (PTLD) sunt proliferări limfoide și/sau plasmocitare
care apar în cadrul transplantului de organ solid sau de celule hematopoietice alogene ca
urmare a imunosupresiei. Acestea sunt printre cele mai grave complicații și potențial letale
ale transplantului. Majoritatea par să fie legat de prezența virusului Epstein-Barr (EBV).

Trei tipuri generale de PTLD au fost descrise la pacienții cu transplant:

Leziune precoce (hiperplazie plasmocitară și infecțioasă mononucleoza-like) -
Aceasta se prezintă ca un tip mononucleoză infecțioasă acută caracterizată prin
proliferarea celulelor B policlonale fara evidente care să sugereze transformare
malignă.
PTLD polimorfice – sunt infiltrate limfoide policlonale sau monoclonale care prezinta
transformare malignă, dar nu îndeplinesc toate criteriile pentru unul din limfoamele cu
celule B sau cu celule T/NK recunoscute la pacienții imunocompetenți.
PTLD monomorfice - sunt proliferări limfoide monoclonale care îndeplinesc criteriile
pentru unul din limfoamele cu celule B sau cu celule T/NK recunoscute la pacienții
imunocompetenți.

• Important, neoplasmele limfoide cu celule B mici (de exemplu limfoamele foliculare,

limfomul cu celule mici) și limfoamele zonei marginale (MALT) care apar post-
transplant nu sunt considerate PTLD.
 Managementul pe termen lung al pacienților adulți cu
transplant de ficat
• Transplantul de ficat este tratamentul de alegere pentru pacienții atent selectatați
cu boala hepatică în stadiu terminal. Cu supravietuirea îmbunătățită pe termen
lung, mai mulți pacienți sunt ingrijiți în afara unui centru de transplant, care
necesită familiarizarea mai răspândită cu complicațiile observate la acest grup de
pacienți. Mai multe probleme medicale sunt întâlnite în mod obișnuit de către
clinicieni implicați în îngrijirea pacienților după transplantul hepatic.

Acestea includ:

• Rejetul acut sau cronic

• Complicațiile imunosupresiei printre care hipertensiune arterială, insuficiență

renală, infecție, malignitate, o varietate de boli dermatologice și boli metabolice
cum ar fi diabetul zaharat, obezitatea, hiperlipidemia și afectarea osoasa.

• Complicații biliare

• Recurența bolii hepatice primare

 Preventia infecției cu citomegalovirus la pacienții cu
transplant pulmonar

• Citomegalovirusul (CMV), un membru al grupului betaherpesvirus, rămâne o

cauză importantă de morbiditate și mortalitate la pacienții cu transplant
pulmonar. Acesta este a doua cea mai frecventă infecție în rândul beneficiarilor
de transplant pulmonar, după pneumonia bacteriană.

• Abordarea diagnosticului și tratamentul infecțiilor CMV la pacientii cu transplant

pulmonar continuă să evolueze pe măsură ce specialiștii în transplant câștigă
experiență folosind tehnici de diagnostic molecular și agentul antiviral oral
puternic, valganciclovir.

• Infecția primară cu citomegalovirus CMV) este dobândită prin contact fizic

apropiat care implică inocularea directă cu celulele sau fluidele corporale
infectate. În urma infectiei primare, infectia cu CMV persistă pe viață. Studiile
populației documentează o creștere treptată a seropozitivității CMV printre
adulții tineri.
 Dezvoltarea de tumori maligne în urma transplantului de
organe solide

• Utilizarea cronică a agenților imunosupresori pentru prevenirea rejetului grefei

sporește riscul pe termen lung de malignitate, în comparație cu cel al populației
generale.

• Există un risc crescut pentru o gamă largă de cancere asociate cu transplantul

de organe solide. Datele cele mai extinse provin dintr-un studiu de cohortă care
a analizat frecvența bolilor maligne la mai mult de 175.000 de pacienți cu
transplant de organe solide în perioada 1987-2008. Cele mai frecvente organe
transplantate au fost rinichi, ficat, inimă și plămân (58, 22, 10, și respectiv 4%
din cazuri).

• În general, malignitatea a fost identificată în peste 10.656 de cazuri care au

fost corelate cu o rata de incidență standardizată de 2,10 în comparație cu
populația generală, și un risc absolut de 719 de cazuri la 100.000 de persoane
pe an.

• Un risc semnificativ crescut de tumori maligne a fost asociat cu mai mult de 30

de site-uri primare diferite.
 Infecția în transplantul de organe solide
• Frecvența transplantului de organe solide a crescut la nivel mondial de la primul transplant de
rinichi uman realizat cu succes în 1954. Intrucat agenții imunosupresori și supraviețuirea grefei s-
au îmbunătățit, infecțiile și bolile maligne au devenit principalele obstacole în calea supraviețuirii
fără boală după transplantul de organe. Ca urmare a creșterii populației dintre pacienții cu
imunosupresie cu creșterea perioadei de supraviețuire, se observă o incidență crescută și spectru
lărgit de infecții oportuniste. Au fost dezvoltate ghiduri pentru diagnosticul și tratamentul infecției
la pacienții cu transplant.

PRINCIPII GENERALE

• Atunci când se produce infecția, diagnosticul precoce și tratamentul specific, rapid și agresiv, sunt
esențiale pentru rezultate clinice bune.

• Etiologia infecțiilor la acești pacienți este variata, incluzand boli bacteriene și virale comune și
infecții oportuniste mai puțin frecvente, cu semnificație clinică doar la gazdele imunocompromise.
Acestea includ infecții cauzate de Pneumocystis jirovecii (fostă P. carinii), Nocardia
asteroides, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virusul
varicelo-zosterian (VZV), gripă, virusul sincițial respirator (VSR), Rhodococcus equi și
Legionella spp. Leziunile pulmonare pot progresa rapid și pot constitui urgențe medicale.

• răspunsurile inflamatorii asociate invaziei microbiane sunt afectate de terapia imunosupresoare,

cu simptome reduse și rezultate clinice și radiologice absente. Ca urmare, infecțiile sunt adesea
avansate (diseminate) la momentul prezentării clinice.
 Osteoporoza după transplantul de organe solide sau
de celule stem
• Transplantul a devenit o terapie optimă pentru bolile renale în stadiu terminal, de inimă, de
plămân, și de ficat, precum și pentru multe tulburări hematologice. Supraviețuirea
îmbunătățită a beneficiarilor de transplant a ridicat gradul de conștientizare a complicațiilor
post-transplant, cum ar fi osteoporoza. Osteoporoza și fractura post-transplant apar la un
procent mare de pacienți.

• Osteoporoza și fractura legate de transplant se datorează atât factorilor pretransplant cât și

post-transplant
– Stareaosului pretransplant  mulți pacienți supuși transplantului au deja densitatea
minerală osoasă (DMO) scăzută.

• Mecanismul pare să varieze în funcție de boala de bază:

– La pacienții cu insuficiență cardiacă severă (NYHA clasele III și IV), care sunt candidati
pentru transplantul cardiac, insuficiența renală cronică, deficitul de vitamina D,
hiperparatiroidismul secundar, hipogonadismul, utilizarea cronică de heparină
și/sau diuretice de ansă și activitatea fizică redusă pot contribui la DMO scăzută.
 Tratamentul sistemic al carcinoamelor cutanate scuamoase
și cu celule bazale avansate
• Carcinomul bazocelular și carcinomul cu celule scuamoase al pielii, denumite împreună, în
continuare, cancerul de piele nonmelanomic (NMSC), sunt cele mai frecvent diagnosticate
tumori maligne în populația caucaziană. Institutul National al Cancerului estimează că
aproximativ două milioane de noi cazuri au apărut în 2012.

• Marea majoritate a pacienților poate fi manageriată cu succes cu o varietate de proceduri

simple, cum ar fi crioterapia, chiuretajul și electrodesicarea, tratamente de actualitate (5-
fluorouracil, imiquimod) sau excizia chirurgicală simplă. Când leziunile sunt mult mai
avansate, chirurgia micrografică Mohs, rezecția chirurgicală mai extinsă sau radioterapia sunt
în general suficiente pentru a controla boala locoregional.

• În ciuda prevalenței lor ridicate, aceste tipuri de cancere de piele nonmelanomice sunt rareori
fatale. Se estimează că în 2012, aproximativ 1000 de pacienți au murit din cauza acestei boli.
Carcinoamele cu celule scuamoase sunt biologic mai agresive și leziunile neglijate pot pune
viata în pericol din cauza extensiei locale sau metastazelor. În schimb, carcinomul
bazocelular este foarte rar amenințător de viață.

• Utilizarea terapiei sistemice este limitată la pacienții cu metastaze la distanță sau boala
avansată local care nu pot fi gestionați în mod adecvat cu tehnici chirurgicale sau
radioterapeutice.

• Chimioterapia sistemică pentru cancerele bazocelular și scuamoase ale pielii ar putea fi o

soluție.
 Ingrijirea primitorului adult de transplant de rinichi

• Transplantul renal este tratamentul de alegere pentru boala renală în stadiu

terminal. Un transplant de rinichi de succes îmbunătățește calitatea vieții și
reduce riscul de mortalitate la majoritatea pacientilor, comparativ cu dializa de
intreținere. Cu toate acestea, pacienții necesită monitorizare atentă după
transplant, deoarece aceștia sunt pe tratament imunosupresor complex care îi
fac susceptibili la infecții, boli maligne și boli cardiovasculare. În plus, pacienții au
adesea mai multe comorbidități din cauza, sau ca o cauză a, bolii renale de bază
în stadiu terminal .

• In general, în primele trei până la șase luni după efectuarea transplantului,

pacienții sunt urmăriți de un specialist în transplant, apoi ei pot fi monitorizați de
către un nefrolog sau internist, care sunt adesea în măsură să gestioneze
comorbiditățile existente.

• Cu toate acestea, comunicarea între internist sau nefrolog și centrul de

transplant este importantă pentru ingrijirea optimă a pacientului transplantat.
Transplantul de organe solide la persoanele infectate cu HIV
• Infectia cu virusul imunodeficienței umane (HIV) a fost considerată, în mod tradițional, o
contraindicație absolută pentru transplant. Una dintre principalele preocupări a fost aceea că
imunosupresia ar accelera HIV/sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA), rezultând creșterea
mortalității și o "risipa" de organe.

• Inainte de disponibilitatea unui test de diagnostic de incredere pentru infectia cu HIV, unele
persoane neștiind că sunt infectate cu HIV au primit transplante de organe solide. Alte persoane
au dobândit infecția cu HIV prin primirea unui organ de la un individ HIV-pozitiv.

• Deoarece tratamentul antiretroviral extrem de activ (HAART) a devenit disponibil pe scară largă
din anul 1996, prognosticul pacientilor infectati cu HIV s-a îmbunătățit semnificativ. Morbiditatea și
mortalitatea au scazut, iar pentru multe persoane, cu replicare virală bine controlată, SIDA este
acum o boală cronică ce poate fi gestionata.

• Anterior, persoanele infectate, cu boală HIV foarte avansată, decedau frecvent din cauza
infecțiilor oportuniste. La aceste persoane, prezența unor boli cronice, cum ar fi insuficiența
renală, boala arterială coronariană, diabetul zaharat sau insuficiența hepatică (asociate cu
coinfecția cu virusul hepatitei B sau C), nu au fost cauze importante ale mortalității. Situația este
în prezent destul de diferită, căci aceste comorbidități, sunt probleme medicale reale pentru mulți
indivizi cu replicarea HIV bine controlată.

• Astfel, îmbunătățirea prognosticului pe termen lung a celor cu infectie HIV, a determinat multe
centre de transplant să-și reevalueze politicile în ceea ce privește excluderea pacienților cu
infecție HIV.
 Managementul primitorului de transplant de celule
hematopoietice, în perioada imediată post-transplant

• Pentru pacienții care au beneficiat de un transplant de celule

hematopoietice, progresele în suportul hematopoietic, îmbunătățirea
antibioticelor, a medicamentelor antifungice și a medicamentelor antivirale,
precum și medicamentele mai bune pentru controlul efectelor secundare ale
tratamentului, cum ar fi greață, vărsături, diaree și durere au avut toate un
impact major asupra evolutiei clinice.

• În ceea ce privește scăderea morbidității și mortalității după transplantul

autolog, probabil unicul progres mai important a fost introducerea de celule
periferice progenitoare mobilizate din sângele, ca sursă de celule stem
hematopoietice. Această abordare are ca rezultat o recuperare mai rapidă
care a redus semnificativ durata tratamentului cu antibiotice, gradul de
mucozită, durata de spitalizare și riscul de procedură de transplant în sine.
Aceste evoluții pozitive au dus la o scădere marcată în disconfortul
experimentat de pacienți.
 Tratamentul și prognosticul carcinomului cutanat cu celule
scuamoase
• Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (SCC) este un cancer comun care rezultă din
proliferarea malignă a keratinocitelor epidermice. Tratamentul SCC cutanat este indicat deoarece
progresia tumorii poate duce la distrugerea țesutului local sau la metastazare care duc la
morbiditate semnificativă sau deces. Tratamentul precoce oferă cea mai bună oportunitate de a
vindeca SCC cutanat.
• Spre deosebire de carcinomul bazocelular (CCA), care rareori metastazează, 2 - 5 % din SCC
cutanate dau metastaze la ganglionii limfatici regionali sau site-uri mai îndepărtate. Abordarea
tratamentului este dependentă de prezența sau absența caracteristicilor tumorale și de
caracteristicile pacientului care prevestesc un risc crescut pentru un comportament tumoral
agresiv. SCC cutanate care nu au caracteristici de risc mare, au o incidenta joasa de recurență și
metastazare.
ABORDAREA TRATAMENTULUI
• Riscul recurentelor locoregionale și de metastazare regională sau la distanță, este cel mai
importanț factor privind tratamentul carcinomului cutanat cu celule scuamoase (SCC). Exemple de
caracteristici care influențează riscul de recurență și metastazare includ localizarea, mărimea și
caracteristicile histologice ale tumorii, precum și comorbiditățile pacientului. SCC "cu risc ridicat"
sunt tumori care prezintă caracteristici care sunt asociate cu un risc crescut de comportament
agresiv al tumorii.

• Un consens cu privire la caracteristicile specifice ce definesc SCC cu grad ridicat de risc nu a fost
stabilit și entități majore, cum ar fi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) si American
Joint Committee on Cancer (AJCC), au stabilit criterii diferite pentru stabilirea diagnosticului de
SCC "cu risc ridicat".
 Cursul 8

Donarea de organe
Coordonarea transplantului

Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Tipuri de transplant
• Autogrefa
• Alogrefa şi alotransplantul
• Xenogrefa și xenotransplantul
• Transplanturile ABO-incompatibile
• Transplantul la persoanele obeze
 Autogrefa
• Autogrefa reprezintă transferul chirurgical al unui ţesut dintr-o regiune a unui organism în altă regiune a
aceluiaşi organism. Uneori, acest lucru se face cu ţesut aflat in surplus, ţesut care poate regenera sau ţesuturi
ce sunt necesare mai mult în altă parte (ca de exemplu grefele de piele, extracţiile de grefă venoasa pentru by-
pass coronarian etc.). Uneori, se indeparteaza tesutul pentru autogrefă cu scopul de a-l trata sau pentru a trata
pacientul respectiv, înainte de restituirea lui (exemplele includ autogrefa de celule stem și prelevarea si
stocarea de sânge prealabile actului chirurgical). În procedeul de rotato-plastie, o articulaţie distală este folosită
pentru a înlocui una proximală; de obicei o articulaţie de la picior sau gleznă este utilizată pentru a înlocui una
de la genunchi.
Alogrefa şi allotransplantul
• O alogrefă (homogrefă) este transplantul practicat cu un grefon prelevat de la un subiect din aceeaşi specie,
dar genetic diferit. Cele mai multe ţesuturi şi organe umane transplantate sunt alogrefe. Datorită diferenţei
genetice dintre organ şi primitor, sistemul imunitar al primitorului va identifica organul ca fiind străin şi va
încearca să-l distrugă cauzând respingerea transplantului. Riscul de reject de transplant poate fi estimat prin
măsurarea nivelului PRA (Panel Reactive Antibody).
Izogrefa
• Un subgrup de alogrefe în care organele sau ţesuturile sunt transplantate de la un donator la un primitor
identic genetic (cum ar fi un geamăn identic). Izogrefele sunt diferenţiate de alte tipuri de transplanturi,
deoarece acestea fiind anatomic identice cu alogrefele, nu declanşează un răspuns imun.
Xenogrefa şi xenotransplantul
• Un transplant de organe sau ţesuturi de la o specie la alta. Un exemplu este transplantul de valve cardiace
porcine, care este destul de obişnuit şi de succes. Un alt exemplu este încercarea de a transplanta ţesut insular
pancreatic de la peşte primatelor neumane. Xenotransplantul este un tip de transplant extrem de periculos din
cauza riscului crescut de incompatibilitate, respingere şi de transmitere a unor boli prin intermediul
organului/ţesutului transplantat.
Transplanturile cu incompatibilitate ABO
• Deoarece copiii foarte mici (în general sub vârsta de 12 luni, dar adesea chiar şi cei de până în 24 luni) nu au un sistem
imunitar bine dezvoltat este posibil ca ei să primească organe de la donatori altfel incompatibili. Acest lucru este
cunoscut sub numele de transplat ABO-incompatibil. Supravieţuirea grefei şi mortalitatea primitorului sunt
aproximativ aceleaşi între primitorii ABO-incompatibili şi ABO-compatibili. Cu toate că accentul a fost pus pe
transplantul de cord pentru sugari, principiile se aplică în general şi la alte forme de transplanturi de organe solide.

• Cei mai importanţi factori sunt reprezentaţi de faptul că recipientul nu a secretat izohemaglutinine şi că prezintă un
nivel scăzut de antigene T independente.

• De un succes limitat s-a bucurat transplantul de cord ABO-incompatibil la adulţi, deşi acest lucru impune ca primitorii
adulţi să aibă un nivel scăzut de anticorpi anti-A sau anti-B. Transplantul de rinichi are mai mult success, cu rate de
supravieţuire a grefei pe termen lung similare transplanturilor ABO-compatibile.

Transplantarea la persoanele obeze

• Până de curând, pacienţii cu obezitate nu erau considerati candidaţi adecvaţi pentru transplantul renal. În 2009
medicii de la Universitatea de Medicină din Illinois au efectuat primul transplant renal robotizat la un pacient obez şi
au continuat să transplanteze persoane cu indicele de masă corporală (IMC) peste 35 folosind chirurgia robotică.
Astfel, până în ianuarie 2014, peste 100 de oameni, care altfel ar fi fost refuzaţi din cauza greutății lor, au beneficiat
cu succes de transplant.
 Organe și țesuturi transplantate

• Torace
• Abdomen
• Ţesuturi, celule şi fluide
 Torace
• Cord (numai de la donator decedat)
• Plămân (donator decedat şi donator viu inrudit)
• Cord / Plămâni (donator decedat şi transplantul domino)

Abdomen
• Rinichi (donator decedat şi donator viu)
• Ficat (donator decedat şi donator viu)
• Pancreas (numai de la donator decedat)
• Intestin (donator decedat şi donator viu)
• Stomac (numai de la donator decedat)
• Testicul

Ţesuturi, celule şi fluide

• Mână (numai de la donator decedat)
• Cornee (numai de la donator decedat)
• Piele, inclusiv replantare facială (autogrefă) şi transplant de faţă (extrem de rare)
• Insule Langerhans (celule insulare ale pancreasului) (donator decedat şi donator viu)
• Măduva osoasă / celule stem (donator viu şi autogrefă)
• Transfuzie de sânge / Componente sangvine transfuzate (donator viu şi autogrefă)
• Vase de sânge (autogrefa şi donator decedat)
• Valve cardiace (donator decedat , donator viu şi xenogrefă [porcine / bovine])
• Os (donator decedat şi donator viu)
 Tipuri de donatori

• Donatori vii

• Donatori decedaţi
• Donatorii de organe pot fi vii sau pot fi decedaţi drept consecinţă a morţii cerebrale ori a stopului cardio-
circulator. Cei mai mulţi donatori decedaţi sunt cei pentru care a fost declarată moartea cerebrală.
Moartea cerebrală semnifică încetarea funcţiei creierului, de obicei în urma unei leziuni (fie traumatice,
fie patologice) a creierului sau cauzată de întreruperea circulaţiei sangvine la nivel cerebral (înec,
sufocare, etc.). Funcţia respiratorie este menţinută prin mijloace artificiale care, la rândul lor, susțin
bătăile cordului. Odată declarată moartea cerebrală, persoana în cauză poate fi luată în considerare
pentru donarea de organe. Criteriile de diagnostic a morţii cerebrale variază. Deoarece mai puţin de 3%
din totalul deceselor din SUA sunt rezultatul morţii cerebrale, majoritatea covârşitoare a deceselor nu
sunt eligibile pentru donarea de organe ducând la deficite severe de organe.

• Donarea de organe este posibilă în unele situaţii şi după moartea cardiacă, în special atunci când creierul
este grav afectat şi nu se aşteaptă ca persoana să supravieţuiască fără respiraţie artificială şi suport
mecanic. Independent de orice decizie de a dona, rudele sau aparţinătorii pacientului sunt cei mai în
măsură să hotărască întreruperea suportului artificial. Dacă se aşteaptă ca organele să-şi piardă
viabilitatea la scurt timp după întreruperea suportului artificial se pot face aranjamente ca aceste mijloace
artificiale de susţinere să fie întrerupte într-o sală de operaţie pentru a permite prelevarea rapidă a
organelor după ce s-a instalat moartea circulatorie.

• Ţesuturile pot fi recoltate de la donatori indiferent de oricare dintre aceste două cauze de deces, moarte
cerebrală sau moarte circulatorie. În general, ţesuturile pot fi recuperate de la donatori până la 24 de ore
de la încetarea bătăilor inimii. Spre deosebire de organe, majoritatea ţesuturilor (cu excepția corneei) pot
fi conservate şi stocate timp de până la cinci ani. De asemenea, pot fi obţinute peste de 60 grefe numai de
la un singur donator de ţesut. Din cauza acestor trei factori - abilitatea de a recupera tesuturi de la un
donator decedat, capacitatea de a stoca ţesuturile prelevate, precum şi numărul de grefe disponibile
pentru fiecare donator - transplanturile de ţesuturi sunt mai frecvente decât cele de organe.
Donatorul viu
• În cazul donatorilor vii, donatorul rămâne în viaţă şi donează un ţesut regenerabil, celule sau
lichid (de exemplu piele, sânge) sau donează un organ ori o parte a unui organ ce se poate
regenera sau care poate prelua volumul de muncă al restului de organ (pe locul întâi sunt
donarile de rinichi, apoi donarea parţială de ficat, lob pulmonar, intestin subţire). Medicina
regenerativă va putea într-o bună zi să permită cultivarea organelor în laborator folosind
celulele proprii prin intermediul celulelor stem sau celulele sănătoase extrase de la organele
aflate în suferinţă.

Donatorul decedat
• Donatorii decedaţi (anterior stadiului cadaveric) sunt oameni care au fost declaraţi în moarte
cerebrală şi a căror organe sunt păstrate în stare viabilă de către ventilatoare sau alte
mecanisme mecanice până când acestea vor putea fi prelevate pentru transplant. Pe lângă
donatorii în moarte cerebrală, care au constituit majoritatea donatorilor decedaţi din ultimii
20 de ani, există o utilizare tot mai mare de donări post-moarte-circulatorie (donatori
anterior declaraţi în stop cardio-circulator) pentru a crește fondul potenţialilor donatori pe
măsură ce continuă să crească cererea pentru transplanturi. Înainte de recunoaşterea morţii
cerebrale în anii 1980, toţi donatorii de organe decedaţi aveau drept cauză a morţii stopul
cardio-circulator. Aceste organe aveau rezultate inferioare comparativ cu cele de la un
donator în moarte cerebrală; cu toate acestea, având în vedere lipsa de organe
corespunzătoare şi numărul mare de persoane care mureau pe listele de asteptare, orice
organ potenţial adecvat trebuia luat în considerare.
 Criteriile de alocare a organelor
• În cele mai multe țări există un deficit de organe corespunzătoare pentru transplant. De aceea, sunt instituite
sisteme formale în măsură de a gestiona procesul de stabilire a celor care întrunesc calitatea de donator de organe
și a ordinii în care organele disponibile le parvin primitorilor.

• In Statele Unite, majoritatea organelor provenind de la donatori decedaţi din sunt alocate prin intermediul OPTN
(Organ Procurement and Transplantation Network), care a fost înfiinţată de către UNOS (United Network for Organ
Sharing) prin Legea Transplantului de Organe din 1984. Regional, exista organizatii individuale, toate membre
OPTN, care sunt responsabile pentru identificarea donatorilor corespunzători și recoltarea organelor donate.
UNOS alocă apoi organele pe baza unei metode considerată cea mai echitabilă de către specialistii de top în
domeniu. Metodologia de alocare diferă oarecum în funcţie de organ, și este schimbată periodic. De exemplu,
alocarea ficatului se bazează parțial pe scorul MELD (Model of End-Stage Liver Disease), un scor empiric bazat pe
rezultatele unor analize de laborator ce indică stadiul bolii de ficat a primitorului. De asemnea, a fost înfiinţat
Registrul Ştiintific al Pacienţilor Transplantaţi, creat pentru a efectua studii prospective de evaluare a
transplanturilor de organe şi a stării clinice a pacienţilor transplantaţi. În anul 2000 a fost promulgată Legea privind
sănătatea copilului care lua în considerare problemele speciale din rândul copiilor şi adolescenţilor, inclusiv
serviciul de alocare de organe.

• Donarea direcţională, în care familia unui donator decedat (onorând dorinţa defunctului) solicită ca un anume
organ să fie donat unei anumite persoane, se bucură de oarece popularitate, cu toate că încă destul de puţin. Dacă
d.p.d.v. medical sunt compatibili, sistemul de alocare este ocolit, iar organul este donat respectivei persoane. În
SUA, există intervale variabile a timpului de așteptare în funcţie de disponibilitatea de organe din diferite regiuni.
În alte țări, cum ar fi Marea Britanie, numai factorii medicali și poziția pe lista de aşteptare pot decide cine
primește organul.

• Unul dintre cazurile cele mai mediatizate de acest tip a fost transplantul “Chester și Patti Szuber” din 1994. Acesta
a fost primul caz când un părinte a primit o inimă donată de unul dintre propriii săi copii. Deși decizia de a accepta
inima fetiţei recent ucisă nu a fost una ușoară, familia Szuber a fost de acord că a dona inima lui Patti tatălui ei, ar
fi fost ceea ce şi-ar fi dorit. Accesul la transplantul de organe este una din cauzele dezvoltării turismului medical.
 Raţiuni cu privire la donare şi
diferite aspecte etice

• Donatorii vii înrudiţi

• Donatorii vii înrudiţi donează membrilor familiei sau prietenilor în care au
investit emoţional. Riscul intervenţiei chirurgicale este compensat de avantajul
psihologic de a nu pierde pe cineva drag lor sau de a curma suferinţa acestora
ori de a înlătura efectele negative ale aşteptării pe o listă.

• Bunul Samaritean
• “Bunul Samaritean” sau donarea "altruistă" reprezintă donarea catre o
persoana care nu ii este cunoscuta donatorului. Unii oameni aleg să facă acest
lucru dintr-o nevoie de a face un bine. Unii donează următoarei persoane de pe
listă; alţii folosesc o metodă de alegere a unui primitor pe baza unor criterii
importante pentru ei. Sunt în curs de dezvoltare site-uri web care să faciliteze
astfel de donații.
 Nevoia de transplanturi este in crestere
• Potrivit Consiliului European, Spania prin Organizația Spaniolă de Transplant are cea
mai mare rată de donatori la nivel mondial - 35,1 donatori la un milion de locuitori în 2005
şi 33,8 în 2006. În 2011 rata a fost de 35,3 donatori la un milion de locuitori.

• Aşa cum in SUA şi în alte naţiuni dezvoltate exista un numar crescut de pacienti aflaţi
pe liste de aşteptare pentru un transplant de organ, şi în restul lumii exista liste de
aşteptare la fel de lungi. Peste 2 milioane de persoane din China necesita un transplant de
organ, 50.000 asteapta in America Latina (din care 90% sunt pentru transplant renal) si alte
mii de persoane sunt pe liste de asteptare in Africa. Sursele de donatori variază în ţările
aflate în curs de dezvoltare.

• Un studiu realizat pe pacienţii care incep dializa pe termen lung, a aratat ca barierele
socio-demografice în ceea ce priveşte transplantul renal, apar chiar inainte ca pacientii să
fie înscrişi pe listele de asteptare. De exemplu, anumite grupuri îşi exprimă interesul clar şi
concret cu privire la testele efectuate pretransplant în diferite etape de evaluare. Eforturile
anterioare de a crea politici de transplant corecte s-au axat pe oamenii prezenţi pe listele
de aşteptare pentru transplant.