TOXICOLOGIE CURS 1

S1 Dr Mihai Tudosie
S2 Resuscitare
S3 Diagnostic
S4 +LP
S5 +LP
S6 +LP
S7 Curs + Recapitulare
S8 Examen practic + scris

► Exista 2 tipuri de intoxicatii:

1) Accidentale
a. Tanar care a mers in parc -> cumpara bere cu alti 2 prieteni. Unul din ei bea si moare.
Ex. din corp lichid => inseticid organofosforic de pe sticla.
b. Copil care ingera distonocalm => coma flasca. Contine barbital si propanolol.
c. Colectiv: subst rezultate din arderi care capitonau peretii => cianurile blocheaza
citocrom oxidaza => antidot
d. Subst organotiofosforate: Soman. Initial folosite ca arme chimice. Au fost interzise
ulterior. 1995, Tokyo: 12 morti, peste 100 victime. 2013, 2016, 2018: atacuri cu Sarin
in Siria. Subst sunt rapid letale dupa doze ft mici.
Substante toxice de lupta: SOMAN, SARIN, TABUN, VX – e interzis sa fie folosite in
razboaie, dar au fost folosite in atacuri teroriste

2) Voluntare
a) Toxina botulinica (substanta de origine naturala) – cateva micrograme omoara un
elefant; in acelasi timp, toxina botulinica bine conditionata (in forme farmacologice si
doze adecvate) este folosita in tratamentul parezelor spastice si in chirurgia estetica.

► In atmosfera, mai ales in oras, exista multe substante toxice – exemple:

 inainte se folosea benzina cu plumb => Pb este mai greu decat aerul astfel incat se lasa in
stratul inferior si sunt mai afectati copiii mici => intoxicatie saturnine
 combustibilii din ziua de azi sunt fara plumb, dar din arderea lor rezulta dioxina, dar forma
gazoasa nu este toxica. Singura forma toxica este laptele de dioxina. Nu are toxicitate pe cale
inhalatorie, doar pe cale digestiva!

► „Toate subst sunt toxice, numai doza dif un toxic de un remediu.” Paracelsus
Inclusiv pentru produsele naturiste.

EVOLUTIA TOXICOLOGIEI: INTERRELATIILE SI APLICATIILE SALE

► Toxicologie: ► Toxicologie:
a) Ocupationala a) Inhalatorie
b) Legala b) Pirotoxicologie
c) Clinica c) Genetica
d) Veterinara d) Fitotoxicologie
e) Mediului e) Biochimica
f) Acvatica
EPIDEMIOLOGIA INTOXICATIILOR ACUTE

 1986 erau 4,8 mil intoxicatii in SUA, prin care 80% cale orala, ft putin accidentale.
 2000 Elvetia, Zurich: intoxicatii medicamentoase 70%.
 SCUB 2000-2004: intoxicatii polimedicamentoase mai frecv la sexul feminin. La barbati pred
intoxic etanolica. Astazi, cifrele sunt egale pt intoxic polimedicamentoase, femei, barbati.

► Fenomenul de addictie
Etnobotanice:combinatii de subst halucinogene necunoscute, efect 2 3 h, structuri amfetamin-
like => fibrilatie ventriculara care se converteste doar cu defibrilatorul.
Droguri:
- de abuz: Heroina si derivatii
- recreationale: cocaina, amfetamina etc
Dupa revolutie au crescut treptat cazurile de supradoza cu heroina pana s-a instituit ANM,
apoi au scazut, dar nemaiavand droguri au inceput sa vina in sevraj.

► Studiul intoxicatiilor acute:

- Etiologie
- Diagnostic clinic si paraclinic
- Antidotism
- Tratament
- Recuperare

► Etiologie:
- Substante chimice → foarte diverse
- Medicamentoase
- Nemedicamentoase
- Intoxicatiile acute → au caracter violent, pun viata in pericol
- Toate substantele sunt toxice – nu exista nici una care sa nu fie toxica → numai doza difera
un toxic de un medicament (remediu)

► Compusi implicati:
- alcool etilic, diazepam, morfinice, fenciclidina, marijuana, amitriptilina, aspirina, plante,
hidantoine, hipnotice, amfetamine

► Evaluare – din punct de vedere diagnostic

- dependent de droguri de abuz
- intoxicatie cronica
- cu supradozare – intoxicatie acuta
- sindrom de intrerupere

► Toxic si toxicitate - substantele chimice au proprietati agresive (agresivitate = toxicitate) fata de

organism
- Toxicitate
- Cantitativa → cantitatea ce produce moartea
- Calitativa → mecanism de producere, mecanismul efectelor toxice

PARAMETRII CANTITATIVI AI TOXICITATII

Toxicitatea acuta se apreciaza prin niste parametrii:
a) DOZA MEDIA LETALA (DL50)
- Parametru det experimental, animale de experienta
- =cantitatea de subst care omoara 50% din lotul de animale de experienta!: vf clopotului
- Unit de masura:
 o Mg/kg
o mM/kg (cea mai corecta exprimare)
o mg/m2
DL 50 → Pentru substantele solide si lichide se folosesc urmatoarele: mg/kg, mmoli/kg
(pentru exactitate), mg/m2 → folosita mai ales la copii (pe suprafata corporala)
Pentru subst gazoase, volatile care patrund pe cale inhalatorie => CONCENTRATIA MEDIE LETALA PE
UNIT DE TIMP

b) DOZA MINIMA LETALA la om (DML 50)

- se determina prin extrapolare
- din experienta chimica (nicotina =50 mg)
c) CONCENTRATIE LETALA 50 Cl50 (folosita pentru substantele gazoase) = concentratia unei
substante in aerul atmosferic care patrunsa pe cale inhalatorie omoara 50% din lotul de animale de
experienta
d) CLt 50 = cat timp inhalezi pentru a ajunge sa preiei din atmosfera concentratia letala
e) Ppm = parti per milion sau g/m3 (unitatea de masura pentru CL50)

CLASIFICAREA SUBST TOXICE conform toxicitatii relative

a. Supertoxice
 Ex: cianuri, toxina botulinica, soman, sarin, tabun, vx, organotiofosforate (folosite ca
insecticide), Verde de Paris: insecticid numit paration cu metabolitul lui paraoxon super toxic
= paration + malation + diazinon- sunt substante inactive; dupa ce patrund in organism,
metabolitii lor rezultati din oxidarea microzomiala hepatica, devin substante supertoxice:
PARAOXON, MALAOXON, DIAZOXON
b. Extrem de toxice
c. Foarte toxice
d. Moderat toxice
e. Cu toxicitate redusa
f. Practic netoxice

TOXICITATE DL50
Supertoxice 5 mg/kg
Extrem de toxice 5 – 50 mg/kg
Foarte toxice 50 – 500 mg/kg
Moderat toxice 0,5 – 5 g/kg
Cu toxicitate redusa 5 – 15 g/kg
Practic netoxice > 15 g/kg

Pe masura ca scade DL50 creste nivelul de toxicitate!

► Cai de patrundere ale toxicelor in organism:

- orala 72,2 %
- inhalatorie 5,1 %
- oftalmic 5,3 %
- cutanata 6,3 %
- mai rar prin lezare (efractie) tisulara
- erori
- acte criminale
 - incercari de suicid
► Etape metabolice:
A. absobtie,
B. Transport
a. prin membrane biologice
b. la nivelul sangelui
C. metabolism (toxicitatea unor substante este consecinta metabolizarii lor)
a. Substante
i. hidrosolubile → nu se metabolizeaza de obicei
ii. liposolubile → se metabolizeaza
D. eliminare

METABOLISMUL XENOBIOTICELOR = substante straine organismului

Intra in organism se leaga de prot plasmatice si intra in reactiile de metabolism => se transf in subst cu
toxicitate mult mai mare decat produsul parental.

Etapele cuprind:

I. Reactii de faza I = reactii de oxidare, reducere si hidroliza in urma carora substantele se

transforma in metaboliti cu toxicitate mult mai mare
a. Ex: paration, malation, diazinon sunt inactive  oxidare hepatica microzomiala la
nivelul citocromului P450  paraoxon, malaoxon, diazoxon

OXIDAREA REDUCEREA HIDROLIZA

• MONOOXIGENAZE • MONOOXIGENAZE • HIDROLIZA
(P450) (P450) ESTERILOR
• XANTINOXIDAZE • CETOREDUCTAZE • CARBOXILESTERA
• PEROXIDAZE • GLUTATIONPEROX ZE
• AMINOXIDAZE IDAZE • AMIDAZE
• MAO • EPOXIDHIDROLAZ
• DIOXIGENAZE E
• SOD

II. Reactii de faza II = reactii in care foloseste compusi endogeni, organismul incearca sa
anihileze substantele produse anterior prin conjugari (glucuronoconjugarea,
sulfoconjugarea, conjugarea cu glutation, acetilare, metilare  compusii conjugati se
transforma din substante liposolubile in substante hidrosolubile care pot fi eliminate pe cale
urinara (devin inactivi, nu mai au toxicitate)
Substantele liposolubile se depun in tesuturile lipofile de unde se vor mai descarca periodic si vor
agrava toxicitatea (ex: paraoxonul, malaoxonul, diazoxonul se distribuie in tesuturile lipofile si la o
saptamana se descarca si mai produc o criza de insuficienta respiratorie)

• GLUCURONILTRANSFERAZA (GLUCURONIDAREA)
• SULFOTRANSFERAZA (SULFOCONJUGAREA)
• GLUTATION S-TRANSFERAZA (GLUTATION - CONJUGAREA)
• TIOLTRANSFERAZA
• METILTRANSFERAZA (METILAREA)
• N-ACETILTRANSFERAZA (ACETILAREA)
• SULFTRANSFERAZA (RODANAZA)
► ENTITATI TOXICE REZULTATE
Entitatile sunt struct mari, rezultate din metab.
1. EPOXIZII (C-O-C):
- se leaga covalent de diverse structuri tisulare
- provocand fenomene de tip neoplazic sau de tip necrotic
- Ex:
o AFLATOXINA B1 = o micotoxina (fungica) prezenta pe suprafata cartofilor (petele
negre sunt depozite de aflatoxina) => cancer hepatic in timp
o * Excesul de Furosemid necroza hepatica
o *HC aromatice, polihalogenate, benzen, brombenzen genereaza prin metabolizare
compusi de tip epoxidic care pot sa duca la necroza

2. RADICALII LIBERI
- Atomi, ioni sau molecule care interactioneaza cu lipidele din mb cel => peroxidare, necroza si
moartea celulei.
- Aritmiile de reperfuzie miocardica se dat lor.
- Ex: Rezulta din metabolizarea tetraclorurii de carbon (prezenta in extinctoarele de incedii) si
halotanului (narcotic inhalator)
o CCl4
o HALOTA
o N

3. COMPUSII N HIDROXILATI
- metabolit al paracetamolului se combina cu glutationul hepatic; cand glutationul se epuizeaza
si cantitatea de metabolit este foarte mare  necroza hepatica centrolobulara
- Ex:
o PARACETAMOL
o URETAN

4. NITROZAMINE
- combinatie intre amine si nitriti in tubul digestiv
- Ex: mezelurile contin nitriti => nitrozamine in colon => efect cancerigen (cancer de colon)

Epoxizi - metaboliti ai:

- aflatoxina B1
- benzen, brombenzen
- furosemid
- olefine

Radicalii liberi → au e – cu spin impar → reactivitate chimica foarte mare generata de:
- tetraclorura de carbon
- halotan
- brom triclormetan
- paraquat
- unele alimente
- radiatii ionizante
- inflamatii
- procese patologice

Compusi N hidroxilati:
- paracetamol – insuficienta hepatica acuta
- uretan
 Nitrozamine- tub digestiv
- amine
- nitriti

formaldehida
Metanol metaboliza
 t  → toxicitate retiniana
acidformic
(tratament → blocarea metabolizarii cu alcool etilic)
Paration → metabolizare → paraoxon (paralizie neuromusculara, insuficienta respiratorie)

► Simptomatologie
- data de interactiunea toxicului cu receptorul
- nu toate substantele au receptor in organism
- xenonul produce narcoza prin mecanism fizic (nu are receptor) → clatratii structureaza apa celulara
- receptor toxodinamic (prostigmina/neostigmina → tratament miastenia gravis)

TOXICE, RECEPTORI SI CONSECINTA INTERACTIUNII LOR

Receptor Substante Mecanism

Colinesteraze Compusi organofosforici Blocarea centrului esteraza
Blocarea transportului de e- la nivelul
Citocrom oxidaza Cianuri
lantului respirator
Grupari tiol enzimatice Metale grele Inactivarea gruparii tiolice
Formare carboxihemoglobina,
Hemoglobina CO, nitriti, nitrati
methemoglobina
Acizi nucleici Alchilante, radiomimetice Blocarea sintezei acizilor nucleici
Receptori nicotinici Nicotina, curarizante Stimulare directa, blocare, paralizie
Lipide structurale ClC4 Radicali liberi

COLINESTERAZA
= hidrolizeaza acetilcolina in fanta sinaptica a sinapsei colinergice. Sunt blocate de compusii
organofosforici (soman, sarin, tabun, vx au acelasi mecanism)
Daca colinesteraze sunt blocate  se inactiveaza  Acetil colina se descarca mult in fanta sinaptica

CITOCROMOXIDAZE: sist enzimatic la niv mitocondriei unde O2 tisular este utilizat la nivelul
citocrom oxidazelor in vederea generarii ATP.
Sunt blocate de cianuri.
In intoxicatiile cu cianuri  blocarea citocrom oxidazelor  oxigenul tisular nu mai poate fi utilizat
 metabolism anaerob  acidoza severa  modificari respiratorii si cardio-circulatorii  deces in 2-
3 minute prin sufocare si colaps circulator.
Pac eritematos, nu cianotic, congestiv, moare in cateva minute.
*nu fac niciodata cianoza pentru ca oxigenul este atat in sangele arterial cat si in cel venos care capata
o culoare la fel de rosie

GRUPARI TIOL ENZIMATICE: -SH.

Anemii severe  paralizii nn perif, fen de encefalopatie severa, convulsii
Blocate de metalele grele => fenomene dezastruoase de la anemie grava pana la neuropatii periferice,
encefalopatii, distructii tisulare renale, hepatice etc
HEMOGLOBINA si cianurile genereaza hipoxie severa. Mec sunt diferite: transportul afectat in
cazul cianurilor.
= receptor farmacodinamic pentru O2 si receptor toxicodinamic pentru CO, nitriti si nitrati =>
carboxiHb, metHb

ACIZI NUCLEICI –
= receptori toxicodinamici pentru alchilantele radiomimetice (mimeaza efectul radiatiilor ionizante
care modifica lanturile de acizi nucleici). Citostaticele modifica structura acizilor nucleici din celulele
tumorale  medicamente citostatice.

RECEPTORII NICTONIC
- raspanditi in ganglionii simpatici paravertebrali; stimularea lor determina usoara hipertensiune si
tahicardie
- prez in placa neuromotorie si stimularea de catre acetilcolina  paralizia musc striate prin epuizarea
acestuia  paralizeaza muschii striati inclusiv musculatura respiratorie; paianjenul Vaduva neagra)
- si MUSCARINIC (prez in struct ep gland exocrine; stimularea lor determina hipersecretie lacrimala,
salivara, transpiratie, rinoree, bronhoree).

LIPIDELE STRUCTURALE din dublul strat lipidic celular sunt peroxidate de radicalii liberi
rezultati din metabolizarea unor substante chimice  necroze cel.