Actualitati in FIBROZA CHISTICA 2011

Sef Lucrari Dr. Mirela Filip

Supravietuire

Ameliorarea ratei de supravieţuire :

• 1969 vârsta medie 14,3 ani

• 1978 vârsta medie 21 ani

• 1986 vârsta medie 26 ani

• 1993 vârsta medie 29 ani

• 2000 nn actuali > 40 ani

Nu poate fi estimata In Europa de vest şi SUA nr. copiilor cu FC va egala nr. adulţilor bolnavi

88% din pacienţii din unele centre din lume pot spera să atingă vârsta de 40 de ani

Anumite mutatii permit supravietuirea pe perioada indelungata (Registru European de FC - 2011):

 Slovacia – media de varsta 18.9 ani

− 9 cazuri cu varsta peste 60 de ani;

 Croatia – media 14, 5 ani (cel mai batran 28 ani);

 Moldova – media 9,67 ani;

 Macedonia – media 10.9 ani (cel mai batran 26 ani);

 Rusia – media 13.2 ani (varsta maxima 35.7 ani)

Increased survival Fev1 %

• Pancreatic sufficiency +12

• Higher weight-for-age z-score (nutritional status) +10

• Staphylococcus aureus infection +6

Decreased survival

• Increasing age -0.7

• Female gender -6

• Acute pulmonary exacerbation -12

• CF-related diabetes mellitus

• Burkholderia cepacia infection

*Difference in FEV1 (% predicted) required for equivalent effect on survival

FIBROZA CHISTICA (FC) SAU MUCOVISCIDOZA (MV)

• cea mai frecventa boala genetica letala la rasa alba

• transmitere autozomal-recesiva

• caracterizata clinic prin triada diagnostica:

 boala pulmonara cronica

 insuficienta pancreatica exocrina

 cresterea concentratiei de clor si sodiu in sudoare

• frecventa 1/2000 nou-nascuti vii, incidenta heterozigotilor: 2-5%

• FC -- consecinta unor mutatii la nivelul unei gene localizate pe bratul lung al Cr VII, in pozitia
7q31, ce codifica sinteza unei proteine formata din 1480 aa, ce functioneaza ca un reglator al
canalelor de clor (CFTR), ce apartine familiei de proteine numite “Traffic ATP-aze”.

• CFTR este localizata la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale de la nivelul: --

pancreasului, criptelor intestinale, cailor biliare,glandelor salivare si sudoripare, cailor
respiratorii, vaselor deferente, epididimului.

• Mutatii cunoscute > 1500 (deletii, substitutii), responsabile de sinteza unei proteine CFTR
diferita de cea fiziologica, cu consecinte asupra transportului clorului la nivelul celulelor
epiteliale cu cresterea vascozitatii secretiilor mucoase
  Consecinte fiziopatologice si clinice:

– PANCREAS

1. scăderea enzimelor lipolitice (lipaza,colipaza,fosfolipaza)

----- maldigestia lipidelor

 insuficienta pancreatica exocrina(85-90%)

clinic:

 diaree cronica + steatoree + meteorism,varsaturi ,colici

 sindrom carential

 diabet zaharat

 prolaps rectal ( 22% )

2. scăderea enzimelor proteolitice  creatoree

3. autodigestia pancreasului  pancreatita ac. recurenta

– HEPATO-BILIAR

1. creste vascozitatea bilei si concentratia de colesterol

2. creste rolul hepatotoxic al ac. biliari

3. creste deficitul de ac. grasi esentiali

clinic:

 litiaza colesterolica ( 12% )

 ciroza biliara ( 4-14% )

 icter colestatic al noului nascut

– INTESTINAL

1. mucus vascos, meconiu bogat in fosfolipide si glicoproteine

2. malabsorbtia si maldigestia dizaharidelor;( deficite de lactaza, zaharaza )

clinic:
  ileus meconial ( 10-15% )

 SOIJ

– PULMONAR -- vascozitate crescuta a secretiilor bronsice  obstructie bronsica 

dilatare -- staza – infectie cu flora selectionata ( staf. aureu, heamophilus,
pseudomonas, aspergillus )

 Infectia cronica cu Aspergillus

 este asociat cu un declin rapid al functiilor pulmonare (Chronic

Aspergillus fumigatus colonisation of the CF airway is common and
may be associated with a more rapid decline in lung function:
R.Saunders et al)

 ABPA : Creste in fiecare in an  1995:6.18% la 2005:13.4%

 Procentul creste la adultii aflati sub tratament inhalator cu TOBI pe o

perioada de 6-12 luni (New bacteria invaders: Should we be worried?
M.Denton UK)

 Stafilococ MRSA –este asociat cu o incidenta mai crescuta al insuficientei

pancreatice, bronsiectaziei si asocierii cu infectia cu Pseudomonas Aeruginosa,
FEV1 scazut la prezentare (Acquisition of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus (MRSA) by patients with CF: risk factors and impact on outcomes : L.De
Meirleir

 Burkholderia Cenocepacia  Sindromul Cepacia (L>25.000/mm3 sau

PCR>100mg/dl, infiltrate noi pulmonare pe radiografia toracica, hemoculturi
pozitive)  determina: alterarea functiei pulmonare, alterarea statusului
nutritional, hiper IgG si frecventa mai crescuta a insuficientei pancreatice
(Cepacia syndromev caused by Burkholderia cenocepacia ST-32 strain: risk
factors: L. Fila et al)

clinic:

 tuse cronica , wheezing recurent

 bronsite, pneumonii recidivante

 bronsiectazie— BPOC -- cord pulmonar cr.

– GLANDELE SUDORIPARE -- creste concentratia de clor si sodiul in sudoare

– GONODUCTELE MASCULINE -- absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente --

99% - sterilitate
 − OSOS – modificari de densitate osoasa prin mutatia canalelor CFTR de la acest nivel –
independent de starea de nutritie sau de gradul de afectare pulmonara  scade
nivelul de Osteoproteregina (inhiba osteoclastogeneza) si creste nivelul de
Prostaglandina E2 (resorbtie osoasa prin mecanism inflamator)

ANOMALIA GENETICA  CFTR  PERTURBAREA TRANSPORTULUI ionic

ALTERAREA MUCUSULUI BRONSIC

OBSTRUAREA BRONSIILOR

ADN ADN
EXTRACELULAR EXTRACELULAR

INFLAMATIA cronica INFECTIA

POLINUCLEARE
NEUTROFILE

MEDIATORI AI INFLAMATIEI IL-8

DEGRADAREA PULMONARA
Factori pro-inflamatori ce influenteaza degradarea pulmonara: IL6, IL10, IL1B, IL1,
TGFB1 (factor detransformare a cresterii 1 beta)- vis a vis de anumite gene
Factori pro-inflamatori ce influenteaza degradarea pulmonara: IL6, IL10, IL1B, IL1, TGFB1 (factor
detransformare a cresterii 1 beta)- vis a vis de anumite gene

• Mutatii in diferite arii geografice

– date 2011 ECFS

Mutatii genetice:

• ΔF508 - cea mai frecventa - deletie fenilalanina, pozitia 508, variabila in diferite populatii

• W1282X - frecventa 48% in populatia Ashkenazi, oprirea codarii la Triptofan pozitia 1282,
2183AA-G - frecventa in nordul Italiei

Corelatie genotip-fenotip:

• ΔF508 - homozigot - forma severa de boala

• G542X - evolueaza frecvent cu ileus meconial

• G91R - suficienta pancreatica ( PS )

• R117H - suficienta pancreatica

• ΔF508/W1282X - forma severa de boala, care evolueaza cu ileus meconial

• S-a evidentiat asocierea formelor cu evolutie severa cu haplotipul ancestral HA8.1 (Ancestral
lhaplotyp 8.1 and lung disease severity in eurepean CF patients:Corvol H et all)

CLASIFICAREA MUTAŢIILOR ÎN FUNCŢIE DE SEVERITATEA FENOTIPULUI ( Kerem 1996 )

SEVER BLÂND VARIABIL

1078 del T W1282X R117H G85E

ΔF508 N1303K A455E R334W

 1717 – Ig-A 1811+1,6KbA-G 3849+10Kbc-T 5T

G542X 1677del TA R334W R347P

G551D R347P R347H

R553X R352Q

621+1G-A 2789+5G-A

Severitatea fenotipului a fost stabilită în funcţie de manifestările clinice, titrul clorurilor în sudoare şi
evoluţie.

Nivelul clorului este în legătură cu funcţia enzimatică.

Tipul sever, numai 5 – 10 % din pacienţi au PS, în fenotipul mijlociu şi blând, 70 – 80% din pacienţi au
PS.

Tipul variabil, tabloul clinic este diferit de la pacient la pacient.

Mutatia D1152H este asociat cu test de sudoratie negativ cu afectare pulmonara initiala usoara cu
evolutie spre boala pulmonara severa in timp.

Mutatii in diferite arii geografice – date 2011 ECFS

Grecia ∆F508 homozigoti  23.1%

∆F508 heterozigoti  43.5%

Alte mutatii severe  33.3%

Brazilia (Rio de Janeiro) ∆F508 homozigot

∆F508 heterozigoti  /40%

(Expression of CF at diagnosis in a refference Center in Rio de Janeiro: P.J Schwan et al)

Portugalia(partea nordica) ∆F508 homozigoti  85.1%

R334W  8.6%

A561E  7.6%

(CF genotype in northern Portugal: T.D.F. Barbosa et al.)

Italia ∆F508  42.6%

Franta ∆F508  64.6%

 R553X  5.2%

MANIFESTARI CLINICE LA SUGAR

• Ileus meconial

• Icter prelungit - obstructiv

• Detresa respiratorie

• Antecedente familiale de ocluzii recidivante si peritonita

• Wheezing recurent

• Bronsite si bronsiolite recidivante

• Bronhopneumonii recidivante
• Atelectazii

• Diaree cronica sau recidivanta cu evolutie trenanta

• Edeme hipoproteinemice

• Ocluzii si invaginatii

• Falimentul cresterii

• Soc la caldura

• CLINICA ÎN FUNCŢIE DE VÂRSTA CARE FACE DISCUTABILĂ EFECTUAREA TESTULUI SUDORII

NOU NĂSCUT

• Manifestări de : - ileus meconial

- icter prelungit – obstructiv

- detresă respiratorie

• Antecedente familiale de: - ocluzii recidivante

- peritonită

SUGAR

• Bronşite recidivante

• Bronhopneumonii recidivante

• Atelectazie

• Stafilococie pulmonară

• Sindrom celiac

• Episoade de diaree recidivantă, trenantă

• Edeme hipoproteinemice

• Ocluzii

• Invaginaţii

• Şoc la căldură
 COPIL ADULT TÂNĂR

• Bronşite cronice Bronşite cronice

• Bronşiectazii Emfizem

• Astm Sterilitate(la barbati)

• Sinuzite cronice Hipocratism digital

• Polipoză nazală recidivantă Sinuzite recidivante

• Malabsorbţie Fibroză pulmonară

• Diaree recidivantă Osteoartropatia

hipertrofiantă

• Ocluzii Rectocolită hemoragică

• Prolaps rectal

• Ciroză

• Diabet

• Hipotrofie

• Şoc caloric

• Hipocratism digital

Clinical Features At the Time of CF Diagnosis 13

Feature Percent (not mutually exclusive)

Respiratory symptoms 44.5

Failure to thrive/malnutrition 26.6

Steatorrhea or abnormal stools 19.3

Meconium ileus/intestinal obstruction 12.7

Family history 15.6

Neonatal screening 11.3

Genotype 9.2

Nasal polyps/sinus disease 6.1

Prenatal diagnosis 5.0

Rectal prolapse 2.2

Electrolyte imbalance 1.9

Liver problems 1.2

Other or unknown 6.7

MV la adult

Diagnostic din copilarie cu evolutie favorabila – controlat clinic si terapeutic

Diagnostic la adult cu simptomatologie atipica, fenotip bland sau cu simptomatologie unica –

genotip heterozigot cu o mutatie blanda

Diagnosticat tardiv prin eroare diagnostica

Criteriile diagnostice sunt aceleasi ca la copil - manifestari clinice, testul sudorii – pozitiv >90%,
+/- test genetic ( mai ales la cei cu testul sudorii la valori normale sau de limita )

Manifestari fenotipice:

– Boli cronice sinopulmonare:

Bronsiectazie

Hiperinflatie

Polipoza nazala recidivanta

Hipocratism digital

– Boli gastrointestinale:

Ocluzie intestinala
 Pancreatita recurenta

Ciroza biliara sau multilobulara

Hipoproteinemie

– Azoospermie obstructiva

– Malnutritie

- Boli osteoarticulare ( 38–77% )

- DZ ( 35 % dintre pacientii peste 35 ani )

- Sterilitate masculina ( 98-99% )

- Functie reproductiva pastrata la femei ( tract genital normal )

- Stare de nutritie modificata

- Afectari izolate ale unui organ cum ar fi: sterilitate masculina,

pancreatita recurenta, ciroza biliara

MANIFESTĂRI CLINICE RARE

• Calcificări mucoase intrabronşice

• Pericardită

• Artropatii

• Osteoartropatia hipertrofică

• Pancreatita recurentă

• Hemoragie cerebrală prin hipovitaminoză K

• AVC cu hemiplegie

• Parotidită

• Calcificări pancreatice

• Pneumatoză intestinală

• Amiloidoză

• Torsiune testiculară

• Steatoză hepatică masivă

 • Anosmie

• Rectocolită hemoragi

DIAGNOSTIC ----- PRINCIPII

• Varsta dg. Precoce ( primul an de viata )

• Test screening---TIR

• Corelarea tabloului clinic cu modificari ( radiologice, bilant steatoreic , ORL etc. )

• Cresterea NaCl in sudoare

• Analiza ADN

• Dg. anatomopatologic

DIAGNOSTIC ANTENATAL

1.DG. prin depistarea activitatii enzimatice in lichidul amniotic in sapt.17-19 de sarcina.

Enzimele: gamaGTsi fosfatazele alcaline totale

In FC ….FA intestinale sunt ↓↓ si inhibate de fenilalanina

2.DG…prin studii genetice…prelevarea vilozitatiilor coriale ( in sapt.10-12 de sarcina ) si cultura din

celulele lichidului amniotic ( in sapt. 15-18 de sarcina ) si analiza ADN-lui

Metoda de depistare a heterozigotilor, mari implicatii medicale, sociale si economice.

DIAGNOSTIC NEONATAL

1 BM.test meconial multe rezultate fals pozitive

2 Dozarea tripsinei imunoreactive ( TIR )..val.>750ng/l ( In a 3-a zi de viata si apoi la 20 zile interval in
test + )

TESTUL TIR + ANALIZA ADN este cel mai performant

DIAGNOSTICUL POSTNATAL

• TIR

• EXPLORAREA FUNCTIEI PANCREASULUI EXOCRIN

• EXPLORAREA SUFERINTEI HEPATOBILIARE

• EXPLORAREA SUFERINTEI INTESTINALE

 • EXPLORAREA SUFERINTEI PULMONARE

• EVALUAREA SINDROMULUI CARENTIAL

TESTUL SUDORATIEI

– Metoda Wescore - aparat Nanoduct - valoare pozitiva: NaCl > 80 mmol/l

– valoare diagnostica certa

• ANALIZA ADN - stabilirea tipului mutatiei

TESTUL SUDORAŢIEI

are o specificitate şi fiabilitate mare;

Metoda Gibson-Cooke este o practică rapidă şi simplă, dar prezintă

numeroase rezultate fals pozitive

CLOR - sugar: >50 mEq/l

- copii: >60 mEq/l

- adulti: >70 mEq/l ;

Metoda Wescor – analiza conductivităţii – aparat Nanoduct

NaCl >80 mmoli/l ;

intre 60-80 mmoli/l – repetarea analizei ;

Diagnostic pozitiv = cel puţin două determinări ;

Toate testele pozitive se vor confirma prin genotipare

Condiţii ( diferite de FC ) asociate cu valori crescute ale

Cl în sudoare:

- diabet insipid nefrogen - nefroză

- mucopolizaharidoze - hipotiroidism netratat

- glicogenoze - S. Klinefelter

- malnutriţie severă - S. Mauriac

- boală celiacă - dermatita atopică severă

=> valori normale ale Cl în sudoare.....fenotip “blând”

 diagnostic la vârste mai mari de 10 ani

mutaţii: A455E ; ∆F508/R553Q ; R117H ; R352Q ;

DIAGNOSTIC IMAGISTIC

Radiografia toracică

Clişee din diferite incidenţe, ce vor varia cu vârsta pacientului şi stadiul de severitate al
afecţiunii pulmonare.

• std. iniţial – emfizem local sau generalizat cu aspect de “torace în butoi”.

std. avansat – opacităţi segmentare sau diseminate.

nn – atelectazii cu caracter fugace.

sugar – atelectazie de lob superior drept.

Bronhogramă “mucoidă” – infiltrate cronice de diferite mărimi, imagini buloase, bronşiectazii.

“Mozaicism” radiologic in stadiile avansate ale bolii.

4 STADII EVOLUTIVE, după Hennequet:

Stadiul I - clişeu normal sau emfizem pulmonar minor,

atelectazii ce regresează în 2-3 săptămâni;

Stadiul II – ectazii bronşice sau atelectazie cronică;

Stadiul III – ectazii bronşice diseminate, imagini buloase;

Stadiul IV – imagini complexe în stadii avansate.

Bronhografia – rar la copil;

CT toracic – dilatare bronşică de tip cilindric, sacular sau chistic;

Radiografia abdominală – fără sau cu substanţă de contrast

Ecografia pancreatică şi hepatobiliară – pancreas hiperecogen de talie normală sau redusă;

Scintigrafie hepatosplenică – în definirea cirozei biliare;

CT şi RMN – pancreas şi ficat.

MORFOPATOLOGIE
• La nastere -- n.n are plaman indemn

• Pancreas --- mic, aspect chistic, canalicule obstruate, microchiste, fibroza intra si interlobulara,
atrofie acinara si fibroza extinsa

• Plaman -- hipertrofia si hiperplazia gl. bronsice; fibroza peribronsica

abces pl., emfizem disecant

• Ficat --- zone de fibroza si pericolangita, steatoza hepatica, ciroza

biliara focala

• Aparatul genito urinar--- atrofie corticala testiculara si epididimala

• Arborele biliar--- colangita scleroasa, atrofia canalului cistic, fibroza

colecistului, litiaza biliara

• Intestin---- celule caliciforme dilatate

• Gl. Submandibulare,sublinguale -- acini dilatati

TRATAMENTUL FC

Un tratament centralizat în cadrul unui centru de FC

Colaborare : neonatologi, pediatri, geneticieni, dieteticieni,

fizioterapeuţi, psihologi, asistenţi sociali,

• radiologi, chirurgi, ORL-işti, ginecologi....

Este standardizat în funcţie de statusul clinico-evolutiv

PRINCIPII:

1) ameliorarea clearanceului secreţiilor fizioterapie, mucolitice

2) controlul infecţiei: antibioterapie, imunoterapie, antiinflamatoare

3) menţinerea stării de nutriţie optime:

tratament substitutiv cu fermenţi pancreatici

dietă hipercalorică, suplimente vitaminice

 4) tratamentul complicaţiilor

5) susţinere psihologică a bolnavului şi familiei

6) dispensarizare + sfat genetic.

EXERCIŢIILE FIZICE

Efectuate în asociere cu terapia de mobilizare a mucusului

Asociere de exerciţii de forţă, rezistenţă şi mobilitate pt. coloană, torace, gât, umeri.

Exercitii de expansiune toracica.

Adaptate vârstei, efectuate de cel puţin 3ori /săpt., ca o joacă pt. copii.

Sarituri cu coarda, sarituri la trambulina, pe salteaua elastica, mers pe bicicleta. SPORT: inot,
volei, baschet, tenis de masa.

Atenţie… pericol de bronhospasm.

TERAPIA INHALATORIE

Particule de dimensiuni <de 5 microni pt. O penetrare bună în plămân, cele mai > de 10
microni rămân .

Poziţie sezândă.

Inspir profund.....reţinerea respiraţiei 5-10 sec.

1)BRONHODILATATOARE beta 2 agonişti + /- mucolitice

2)SOLUTIE SALINA HIPERTONA 5,85%

FIZIOTERAPIE

3)ANTIBIOTICE unic sau în asociere fie continuu sau în perioadele de exacerbare a infecţiei

- alegerea AB trebuie făcută în conformitate cu susceptibilitatea germenului din spută

- Colistin, Tobramicina, Gentamicina ( profilactic pt. inf. cu Pseudomonas aeruginosa )

- soluţiile de AB nu trebuie să fie hipertone

- se vor folosi aparate cu filtru.

 4)STEROIZII inhalatori, pt. scăderea inflamaţiei şi congestiei mucoasei

PULMOZYME...dornază alfa obţinută prin inginerie genetică, ce conţine dezoxiribonuclează I,

proteină umană recombinantă fosforilată şi glicozilată, reduce semnificativ vâscozitatea
sputei...1f 2,5ml /zi

Antibiotice

• Azitromicina 5mg/kg/zi sau 15mg/kg/zi o luna pana la 18 luni – la pacientii cu colonizare cu

Pseudomonas Ae.; nu se remarca ameliorarea simptomatologiei, sterilizarea tractului respirator
sau reducerea exacerbarilor – studii contradictorii (Long-term daily high and low doses of
Azythromicin in childen with CF: A randomized controlled trial – S.K.Kabra et al.)

• Tobramicina

– TOBI s.f aerosoli sau TIP (pulbere inhalatorie) reduc densitatea colonizarii pulmonare
cu Pseudomonas si imbunatatesc functia pulmonara (3 cicluri de cate o luna, cu un
interval de o luna pauza) (Microbiological and clinical response to tobramycin inhalation
powder (TIP) in CF patients with chronic Pseudomonas Aeruginosa infection: D. E. Geller
et al.)

– TIP - Pulmosphere (pulbere inhalatorie) creste aderenta la tratament fata de forma in

aerosoli (Pulmosphere DPI tehnology reduces time in burden in CF: the lesson of
tobramycin inhalation powder: D.E Geller

• Aztreonam

– AZLI – aztreonam sub forma de solutie de nebulizare  intr-un studiu efectuat pe o

perioada de 6 luni – 3 cicluri cu o durata de cate 28 de zile versus Tobramicina 
ameliorarea FEV1 fata de tratamentul cu Tobramicina (Lung function improvement
with Aztreonam 75mg powder and solvent for nebuliser solution (AZLI) in a single-arm
extension of randomized trial of inhaled antipseudomonal antibiotics in patients with CF
and Pseudomonas Aeruginosa: B.M Assael et al)

• Levofloxacina – MP-376: Aeroquin pe cale inhalatorie

– Pentru eradicarea infectiei cronice cu Pseudomonas Aeruginosa si Stafilococ Aureu

– La pacienti peste 16 ani, cu infectie cronica cu P.A., FEV1 25-85%, peste 3 antibiotice
utilizate in ultimele 12 luni

– Studiile preliminare au evidentiat imbunatatirea functiei pulmonare statistic si clinic

(Effects of inhaled MP-376 (aeroquin – Levofloxacin inhalation solution) on CF with both
Staphyllococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa lung infection: P.A.Flume et al.)

Antimicotic
 • Aspergiloza Bronhopulmonara Alergica (ABPA) sau Bronsita cu Aspergillus)

– Aspergillus – infectia fungica cea mai comuna

– Prevalenta crescuta (12% - UK, Great North Childrens Hospital – Newcastle)

– Evoluaza frecvent cu nivele crescute ale IgE

– Voriconazol po. asociat cu Prednisolon po.

(Aspergillus bronhitis and ABPA in CF, a spectrum of disease responding to antifungal therapy: N. Verma
et al)

• Posaconazol

 in infectiile cu Aspergillus

 Durata tratamentului este mai scurta, efectele adverse si recaderile sunt mai rare, pret
mai redus fata de tratamentul cu Voriconazol (Comparison between Voriconazol and
Posaconazol in treatment of Aspergillus infection in CF patients : P.Neglen et al)

TERAPIA CU PULMOZYME

Pulomzyme actioneaza ca niste foarfece, “taind” AND-ul lasat de neutrofile. In laboratoare,

cercetatorii au demonstrat ca aceasta subtiaza mucusul.

Pseudomonas Aeruginosa – nou izolat

 TRATAMENTUL INSUFICIENŢEI PANCREATICE

Conferinta asupra Consensului Fibrozei chistice UK

Tratament substitutiv cu lipază 10 000 U

amilază 8 000 U KREON 10 000 U

protează 600 U (25 000 U)

 minimicrosfere: ce conţin150mg pancreatină

300-500 minimicrosfere/caps

dimensiuni <1,2mm

se desfac la pH >5,5
 eliberarea enzimelor în > 90% în duoden

• copiii sub 4 ani -- doza se va stabili în funcţie de greutate

iniţial 1000 U-2000U lipază/120 ml aliment la sugar

(1/4-1/3din capsula de 10000U) .

sau

1000U lipază/kg/masă

NU SE VA DEPĂŞI 10 000U lipază/kg/zi

Minimicrosferele se adm. cu o cantitate mică de lapte, pireu de fructe, se dau cu linguriţa,

înainte de masă.

Se va ajusta doza în funcţie de greutate şi de simptomatologie şi de ingestia de grăsimi.

Copiii peste 4 ani 10 000 U lipază-20 000U/masă…iniţial

Enzimele se vor adm. cu toate alimentele ce conţin grăsimi

... 1/2 caps.

1/2 din doză la începutul mesei şi 1/2 din doză la mijlocul mesei

în post se adm. profilactic enzime pt a preveni blocajul intestinal

în formele grave se vor adm. prin gastrostomă sau sonda nazogastrica

DOZELE MARI .......stricturi ileocecale, colon dilatat, colita dureri abdominale, greaţă, vomă,
constipaţie, colonopatie fibrozantă

• Terapie asociata

• Suplimente vitaminice ( A,E, D, K )

• Insulina ( DZ )

• Acid ursodezoxicolic ( pacientii cu fibroza hepatica, colestaza sau ciroza )

• N- acetilcisteina po, uleiuri minerale ( episoade recurente de ocluzie intestinala )

• Ulei de peste, ulei de masline bogate in acizi grasi de tip omega3, cu rol important antiinflamator

FIZIOTERAPIA ÎN FC
 se bazează pe tehnici de clearance pulmonar stabilit de IPC/FC:

A. CATR ( ciclul activ al tehnicii respiratorii ) pentru mobilizarea şi eliminarea secreţiilor bronşice
în exces.

• Componentele CATR:

1.) CONTROLUL RESPIRATOR

• - respiraţie normală, uşoară, utilizând toracele inferior cu relaxarea regiunii toracale

superioare şi a umerilor.

• - pauzele necesare odihnei şi prevenirii creşterii obstrucţiei căilor de aer.

2.) EXERCIŢII DE EXPANSIUNE TORACICĂ

• - exerciţii de respiraţie profundă, cu o accentuare a inspirului şi un expir uşor neforţat

• - o pauză de 3 secunde la sfârşitul inspirului

• - 3-4 exerciţii de expansiune toracică se combină cu percuţia toracelui, urmată de controlul

respirator;

3.) TEHNICA EXPIRULUI FORŢAT ( TEF )

• - continuarea expirului până la un volum pulmonar mic, ajutând la mobilizarea secretiilor din
caile aeriene mici spre cele mai mari secreţiile căile aeriene eliminate expir forţat proximale
largi sau tuse( huffs )

• NU – sâcâitor, ca o joacă pentru copil

• - 15-30 minute durata totală

• - se aplică copilului mai mare de 2 ani

• - la 8-9 ani exerciţiile şi le aplică singur.

• B. DRENAJ AUTOGEN – tehnici ce utilizează fluxul expirator ca forţă activă, utilizată pentru
mobilizarea mucusului.

• Tehnica:

• Poziţie culcat

• Curăţirea căilor aeriene superioare

• Inspir uşor al aerului pe nas

• Expir pe nas, corect, repetarea ciclului până când se aude vibraţia mucusului pe torace; volumul
respirator creşte permanent până când mucusul ajunge în trahee şi este evacuat printr-un expir
forţat puternic.

C. DRENAJUL POSTURAL ŞI PERCUŢIA

• – constă în aşezarea pacientului într-o poziţie care să permită gravitaţiei să ajute la drenajul
mucusului dinspre periferie spre centrul plămânului.

• - poziţiile diferă în funcţie de lobul pulmonar ce trebuie drenat

• - sugarii pe genunchii asistentei, iar copiii pe mese de drenaj

- percuţia este adjuvant al drenajului postural – şedinţe de 3-10 minute.

D. FLUTTER TERAPIA

- generează o presiune pozitivă oscilantă, controlată şi produce

întreruperi ale fluxului expirator

- scopul este îmbunătăţirea ventilaţiei şi uşurarea expectoraţiei

- iniţial o respiraţie normală, apoi din ce în ce mai profundă, cu

înclinarea în sus a flutter-ului şi ţinând toracele fixat.

- şedinţă de 10-15 respiraţii, cu tusea reţinută, apoi se produce

expectoraţia mucusului – total 10-15 minute

E. PRESIUNEA EXPIRATORIE POZITIVĂ ( PEP )

- se realizează cu masca PEP

- expirul este măsurat cu un manometru (eficient 10-20 cm apa)

- după expir urmează tuse sau expir forţat în mască sau fără ea

- durată 10-15 minute de 2 ori/ zi

• Metode moderne de fizioterapie (2011-Suedia):

– Terapia inhalatorie;

– Terapia de clearence pulmonar;

– Exercitii fizice, inclusiv de forta musculara;

– Mobilitate;

– Ajustarea posturii;
 – Cunoasterea buna a schemei corporeale;

– Educare si motivare pentru o aderenta buna.

TRANSPLANTUL PULMONAR

– Din 1985 devine o opţiune

– Azi în majoritatea centrelor se preferă transplantul bilateral, secvenţial

– Anglia............70% din pacienţi în stare bună

– Rată de supravieţuire la 3 ani este 84% din pacientii transplantaţi, iar la

– 5 ani este 50%

– FEV1 creşte de la 25% ( pretransplant ) la 79% ( postransplant )

– Selectarea bolnavilor pentru transplant: FEV1 <30%, Sat O2<90%, alterarea severa a
calitatii vietii, dorinta pacientului

– Contraindicatii: aspergiloza pulmonara, infectii cu Mycobacterii atipice, boli renale

severe, neaderenta la terapie, suferinta hepatica severa.

– TRANSPLANTUL HEPATIC

– Indicatii: scorul Noble-Jamieson<10 ( HTP cu varice si ascita, functie hepatocelulara cu

albuminemie si TQ crescute, hipersplenism cu trombocitopenie si leucopenie, stare de
nutritie deficitara cu IMC< percentila 16 ).

– Contraindicatii: suferinta severa respiratorie, colonizare cu germeni Bukholderia,

modificari pulmonare severe, hipertensiune pulmonara severa.

– Supravietuirea la 1 an = 75-80%

TERAPIA GENICĂ

• Transferul genei ce induce sinteza de CFTR

• Pe cale inhalatorie cu vectori: ......Liposomi(Anglia)

Adenovirusuri(USA )

• Caracter non integrativ ce presupune doze repetate la anumite intervale de timp.......ceea ce

comportă riscuri.

• VX770 – potentiator al activitatii CFTR, faciliteaza deschiderea canalelor de clor, cu actiune la

bolnavii cu FC cu mutatia G551D.
 • Noi tendinte terapeutice

1. Inhibitorii de kinaza  actioneaza asupra citokinelor proinflamatorii eliberate la nivelul

epiteliului inflamator

1. RV1088 (1)

2. RV568 (2)

( (1) Effects of RV1088, a nowel narow spectrum kinase inhibitor, on proinflammatory cytokine
production in epithelial cells isolated from patients with CF: M. Coates et al.;(2) ) Effects of RV568, a
nowel narow spectrum kinase inhibitor, on proinflammatory cytokine production in epithelial cells
isolated from patients with CF: M. Coates et al.;)

1. Potentiator al canalelor CFTR – VX-770 creste transportul de Cl- la nivelul canalelor CFTR la
pacienti cu mutatia G551D - F508 in studiu (1) (2)

(1) VX-770 in subjects with CF who are homozygous for F508del-CFTR mutation: P.A Flume et al.; (2)
Investigational compound VX-770 potentiated multiple CFTR channel gating mutants in vitro: F. Van
Goor et al;

1. Resveratrol  polifenol din vinul rosu cu efecte larg biologice si antioxidante – imbunatateste
secretia totala de Cl- la pacientii homozigoti cu mutatia F508 del(Resavetrol improves chloride
secretion in CF mice homozygous for the F508del mutation: A.Palem et al)

• Noi tendinte terapeutice

4. Terapia cu solutii saline hipertone

1. In stadiile precoce ale tratamentului ar determina efecte adverse proinflamatorii, fiind

necesar asocierea unui tratament combinat mucolitic si antiinflamator (1)

2. NaCl sub forma de pulbere pe cale inhalatorie ar creste productia de sputa cu efecte
similare administrarii de solutii saline (2)

3. Ar scade durata tratamentului si creste complianta fara a modifica clearence-ul

pulmonar (3)

(1)Preclinical evaluation of preventive hypertonic saline therapy for CF-like lung disease in mice:Z.Zhou
et al.)

(2) Dry powder inhalation with NaCl for increasing secretolysis in cystic fibrosis patients – a pilot study :
U.Graepler Mainka et al) (3) Influence of inhaled hypertonic saline (NaCl 6%) before or during autogenic
drainage on sputum weight, oxygen saturation, heart frequency and dyspnoea in CF patients: H.Eyns et
al.
 5. Nebulizari cu Meveol (Hipotiocianat cu lactoferina)  efect antimicrobian, reducerea rezistentei
la antibiotice determinand imbunatatirea calitatii vietii

(Feability study of OSCN and lactoferrin (Meveol) nebulization for CF patients: P. Bordeaux et al)

6.Vardenafil (inhibitor de fosfodiesteraza tip 5)  scade inflamatia pulmonara la cei cu mutatia CF-
F508del

(Vardenafil as antiinflamatory drug in the treatment of CF lung disease : B. Lubamba et al)

7. N-acetilcisteina  noile tendinte nu o mai recomanda de rutina (The effect of N-acetylcisteine

on the visco-elasticity of sputum of CF patients : S.G van Daele et al)

8. Mannitol (pulbere inhalatorie – Bronhitol)

 400mg 2x/zi, imbunatatirea FEV1 pe o perioada de 12 luni;

 Efecte adverse: exacerbarea FC (4.6%), tuse (1.9%), hemoptizie (2.3%)

(Phase III study (CF-302) of inhaled dry powder mannitol (Bronhitol in CF – results from the 6 month
opel label phase : M.aitken et al)

9. Anticorpi antipseudomonas tip IgY (anti-PA IgY)

 Se administreaza prin gargara si inghitire seara inainte de culcare

 Studiile initiale au demonstrat ca intarzie aparitia infectiei cu Pseudomonas Aeruginosa,

scade incidenta infectiei cronice, reduce necesitatea utilizarii de antibiotic

(Phase III study (IMPACCT) on antipseudomonas IgY: A. Larsson et al)

10. Usturoiul  impotriva virulentei regulate de QS (quorum sensing)

 Pseudomonas Aeruginosa prin sistemul QS regleaza virulenta si producerea de biofilm la

nivel pulmonar

 Usturoiul reduce expresia genelor QS si a factorilor de virulenta

 Ca si tratament adjuvant la tratamentul antibiotic

(A commercial garlic preparation exerts global inhibition of the quorum sensing sistem and virulence
factor production of laboratory and clinical strains of Pseudomonas Aeruginosa: M.N. Hurley et al)

• EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

• Fara terapie - evolutie progresiva spre deces

• Boala - handicap de gr.I - dispensarizare speciala

• EVOLUTIA - depinde de severiatea bolii si, in special, de afectarea pulmonara

• PROGNOSTICUL depinde:

 calitatea vietii

 sexul

 ileusul meconial ( corelat cu infectia cronica cu pseudomonas si

ciroza biliara )

 evolutia dupa 1 an de la diagnostic

 statusul nutritional

 precocitatea diagnosticului

 genotipul etc.

• PROFILAXIA:

– depistarea heterozigotilor

– diagnostic prenatal

– sfat genetic

– in familiile cu genitori heterozigoti, dg. prenatal se realizeaza prin analiza ADN din corion
vilozitari - sapt. 10-12 - intrerupere terapeutica de sarcina

– VA MULTUMESC !