INTRODUCERE ÎN IMUNOLOGIE (II)

II. Cum determină sistemul imun boli

OBIECTIVE
1. Înțelegerea semnificației hipersensibilității și autoimunității.
2. Descrierea mecanismelor prin care anticorpii determină leziunea tisulară.
3. Descrierea mecanismelor prin care limfocitele T helper și T citotoxice determină
leziunea tisulară.

CUVINTE CHEIE
o Autoimunitate
o Hipersensibilizare
o Complement
o Inflamație
o Hipersensibilizare de tip întârziat
o Complexe imune

INTRODUCERE
Un sistem imun activ este vital pentru protecția noastră împotriva infecțiilor mortale iar când
acesta eșuează (de ex., imunodeficiențe congenitale sau infecție HIV avansată), indivizii
devin foarte susceptibili la infecții și pot să nu supraviețuiască decât cu tratament.
Pe de altă parte, răspunsurile imune prin ele însele pot deveni nocive. Se descriu trei situații
majore în care răspunsurile imune sunt patologice.
1. Când self-toleranța eșuează și sistemul imun începe să atace propriile țesuturi ale
individului (determinând boli autoimune).
2. Când răspunsul imun devine excesiv sau necontrolabil fie împotriva antigenelor
microbiene fie împotriva antigenelor normale, neagresive, din mediu.
3. Ca parte a unei reacții total normale dirijată împotriva anumitor microbi.

A. Hipersensibilizarea și autoimunitatea
Dezordinile provocate de răspunsurile imune patologice sunt numite boli de
hipersensibilizare.
Acest termen este derivat de la ideea că un individ care a întâlnit anterior un antigen este
“sensibilizat” la o a doua întâlnire cu acel antigen (mai exact, evidențiază un răspuns mai
puternic după a doua întâlnire); “hipersensibilizarea” denotă o reacție anormală sau
patologică. Există patru tipuri de hipersensibilizare care diferă în ceea ce privește patogenia,
mecanismele efectoare și manifestările clinice și patologice (Tabel 1).
Vom descrie pe fiecare în parte, mai târziu.
Tabel 1. Tipuri de boli prin hipersensibilizare. (Este de preferat utilizarea termenilor
descriptivi decât clasificarea numerică, mai puțin informativă)

Tip de hipersensibilizare Mecanisme imune Mecanismele lezării

patologice tisulare și bolii
Hipersensibilizare imediată: Anticorpi IgE Mastocite și mediatorii lor
Tip I (amine vasoactive, mediatori
lipidici, citokine)
Anticorp mediată: Anticorpi IgM, IgG Opsonizare și fagocitoza
Tip II împotriva suprafeței celulei celulelor.
sau antigenelor matricei Recrutarea și activarea
extracelulare leucocitelor (neutrofile,
macrofage) mediată de
complement și receptorul
Fc.
Anomalii în funcțiile
celulare, de ex.,
semnalizarea hormonală la
nivel de receptor.
Mediată de complexe Complexe imune ale Recrutarea și activarea
imune: antigenelor circulante și leucocitelor mediată de
Tip III anticorpilor IgM sau IgG complement și receptorul Fc
Mediată de celule T: 1.Celule T CD4+ 1.Activarea macrofagelor,
Tip IV (hipersensibilizare de tip inflamație mediată de
întârziat) citokine.
2.CTL CD8+ (citoliză 2.Distrugere celulară directă,
mediată de celule T) inflamație mediată de
citokine.
Abrevieri: CTL – Limfocite T citolitice

Autoimunitatea se referă la răspunsurile imune împotriva antigenelor „self” (proprii). Când

se dezvoltă autoimunitatea, anticorpii și/sau celulele T încep să reacționeze împotriva
antigenelor „self” și să atace țesuturile în care aceste antigene sunt localizate. Aceste reacții
sunt exemple de hipersensibilizare; în alte cuvinte, autoimunitatea este o cauză a
hipersensibilizării. Oricum, este de notat că reacțiile hipersensibilizării pot fi de asemenea
activate de antigene străine (microbiene sau de mediu), astfel încât termenii hipersensibilizare
și autoimunitate nu sunt sinonimi. O manifestare clinică și patologică a bolilor imunologice
este inflamația, în special inflamația cronică. Inflamația este o reacție vasculară și celulară la
o varietate largă de stimuli agresivi sau periculoși.
Multe tipuri de inflamație sunt cauzate de răspunsuri imune anormale (hipersensibilizare). O
denumire modernă pentru bolile cauzate de răspunsuri imune anormale (împotriva
antigenelor „self”) și în care inflamația este o componentă importantă este boală
inflamatoare mediată imun.
Înainte de a discuta mecanismele leziunilor tisulare în bolile prin hipersensibilizare, vom
arunca o privire asupra situațiilor în care răspunsurile imune împotriva antigenelor „self” sau
străine pot deveni cauză a bolilor.
B. Autoimunitatea: de ce toleranța pentru “self” eșuează?
Sistemul imun normal nu reacționează împotriva antigenelor „self”. Dea lungul generării unui
larg număr de specificități, toți indivizii produc limfocite (T și B) a căror receptori pentru
antigene pot recunoaște antigenele proprii („self”). Dacă aceste limfocite, pe durata maturării
lor, întâlnesc antigene „self” (în măduva osoasă și timus), limfocitele „self”-reactive sunt
ucise.
Chiar dacă unele limfocite „self”-reactive își completează maturarea, întâlnirea cu antigenele
„self” în țesuturile periferice determină moartea sau inactivarea permanentă a acestor
limfocite. Astfel, colecția de limfocite la un individ sănătos este “curățată“ de celulele
capabile să reacționeze cu antigenele „self”. Oricum, la unii indivizi toleranța „self” eșuează
ți limfocitele T și/sau B specifice pentru antigenele „self” supraviețuiesc, devin activate și
aceste celule sau produșii lor (anticorpi) atacă țesuturile în care acele antigene sunt prezente.
Deși începem să înțelegem mecanismele „self”-toleranței (bazat pe experimentele pe
animale), nu știm de ce „self”-toleranța eșuează (în orice boală autoimună umană).
Se pare că mecanismele
importante includ gene
moștenite sau susceptibile,
infecții și alte injurii tisulare
(care conduc la eliberarea
antigenelor „self” și activarea
limfocitelor specifice) (Fig.1).
Aceasta este similar cu
patogenia bolilor
multifactoriale care implică
unele combinații de
susceptibilitate genică și factori
activatori din mediu.
Fig. 1. Susceptibilitatea genetică
și factorii activatori din mediu
lucrează împreună în a determina
boli autoimmune (ipoteză).

C. Dezordini cauzate de
răspunsurile imune împotriva
antigenelor străine
Unele boli imunologice sunt
rezultatul unui control slab al răspunsurilor la antigene străine; în alte boli aceste răspunsuri
sunt relativ normale iar leziunea tisulară este un acompaniament nefericit. Exemplele includ
următoarele:
  În boala alergicăIn allergic disease (hipersensibilizare imediată), indivizii genetic
susceptibili realizează răspunsuri puternice Th2 la antigenele din mediul înconjurător
(polen, alimente, proteine de la insecte, unele medicamente ș.a.) care de altfel sunt
bine tolerate de majoritatea indivizilor (de exemplu, astmul).
 Uneori sunt produse cantități mari de anticorpi ca răspuns la un microb și dacă
antigenul microbian persistă re ajunge la formarea de complexe antigen-anticorp (ca
în glomerulonefrita streptococică). În alte situații se întâmplă ca anticorpul produs
împotriva unui microb să se lege la un antigen ”self” (”reacție încrucișată” cu) și în
acest fel să atace propriile țesuturi (febra reumatică se crede că este un exemplu de
astfel de boală)
 Unii microbi sunt condiții care conduc la boală producătoare de răspunsuri imune.
Un principiu general care este important de reținut este că mecanismele efectoare ale leziunii
tisulare sunt aceleași mecanisme utilizate de sistemul imun pentru a combate și distruge
microbii.
D. Hipersensibilitate imediată (tip I): boli mediate de Th2
Aceste tulburări sunt caracterizate prin răspunsuri extrem de puternice Th2 împotriva
antigenelor din mediu care în mod obișnuit sunt ignorate de aproximativ 75-80% din
populație care nu suferă de alergii. Toate manifestările clinice și patologice ale alergiei sunt
rezultatul producerii de citokine de către celulele Th2 (Fig. 2).
IL-4 stimulează celulele B specifice pentru acel antigen în a produce anticorpi IgE care se
leagă apoi la mastocite. Când antigenul se leagă la acest anticorp, el activează mastocitele
pentru a elibera numeroși mediatori (histamină, proteaze, citokine) care determină reacții
acute vasculare, ale musculaturii netede și inflamație care sunt tipice alergiilor.
Fig. 2. Mecanismul hipersensibilizării
imediate.
IL-5 produse de către celulele Th2,
activează eozinofilele care pot exacerba
leziunea tisulară. De asemenea, celulele Th2
secretă IL-13 care acționează asupra
celulelor epiteliului mucos stimulând secreția
de mucus (vezi Astmul Bronhic).
Predispoziția de a dezvolta alergii este
genetică dar genele implicate, genele care
pot fi cauzative, nu au fost identificate
definitiv.
E. Cum lezează anticorpii țesuturile:
hipersensibilizare de tip 2 și 3
Alți anticorpi în afară de IgE pot determina
leziuni tisulare severe. În unele cazuri
anticorpii pot fi produși împotriva
antigenelor celulei sau țesutului și pot fi depozitați pe celule sau țesuturi (hipersensibilizare
de tip II sau anticorpi-mediată).
Obișnuit, acești autoanticorpi și producția lor reflectă un eșec al toleranței „self”. În alte
cazuri, anticorpii împotriva antigenelor „self” sau antigenelor microbiene pot forma
complexe imune (dacă antigenele sunt prezente în circulație) și aceste complexe se pot
depozita în peretele vascular (hipersensibilizare mediată de complexe imune sau tip III).
Odată ce suntu depozitați anticorpii, ei activează câteva mecanisme care în final duc la
leziuni tisulare și inflamație (Fig. 3.).
Fig. 3. Mecanismele bolilor mediate de anticorpi (Ac)

 “Coada” anticorpului activează o serie de proteine plasmatice care construiesc

sistemul complement. Sistemul complement este o serie de proteine plasmatice care
sunt activate de microbi sau de anticorpii legați de microbi și antigenele tisulare și
sunt depozitate pe aceste suprafețe. Produși variați ai complementului atrag
leucocitele (inflamație); sunt recunoscute de către fagocite ceea ce determină
fagocitarea celulelor “acoperite” și promovează moartea celulelor pe care sunt
depozitate proteinele complementului.
 Coada anticorpului (numită piesă Fc deoarece acest fragment are proprietatea de a
cristaliza în soluție) este recunoscut de asemenea de receptorii Fc de pe fagocite
 (macrofage și neutrofile). Odată activate aceste căi, ele determină boli în câteva
moduri (Fig. 4).

Fig. 4. Mecanismele leziunilor tisulare și bolilor mediate de celulele T

A. Dacă anticorpul este depozitat pe suprafața celulară (eritrocit sau trombocit), acțiunea
combinată a complementului și receptorilor Fc determină ca celulele să fie “mâncate” și
distruse de fagocite. (Aceasta este baza depleției de celule roșii și trombocite în anemia
hemolitică autoimună și respectiv trombocitopenie).
B. Dacă anticorpul este depozitat pe o suprafață solidă, fagocitele pot fi activate și să
elibereze substanțe toxice care induc inflamația și leziunea tisulară (de ex., în unele forme de
glomerulonefrită).
C. Mai puțin obișnuit, anticorpii pot determina boli prin interferarea cu moleculele normale
(cum ar fi hormonii și receptorii pentru hormoni), fără vreo leziune tisulară aparentă;
exemplele includ miastenia gravis, boala Graves ș.a.
.
F.Cum lezează limfocitele țesuturile: hipersensibilizare tip IV
Limfocitele T lezează țesuturile prin două mecanisme principale (Fig. 4).
1. Limfocitele CD4+ ale subsetului Th1T produc citokine care activează macrofagele
(în special IFN-gamma) și recrutează celule inflamatorii (TNF). Celulele Th17 secretă
citokine care recrutează, de asemenea, leucocite, cum ar fi neutrofile, și pot fi astfel un factor
major al inflamațeia din tulburările inflamatorii ale hipersensibilizării mediate de celulele T.
Aceste reacții sunt de asemenea numite hipersensibilizare de tip întârziat deoarece necesită
24-48 ore să se dezvolte după provocarea antigenică (clasicul test intradermic PPD). Reacțiile
Th1 și/sau Th17 împotriva antigenelor self sau împotriva microbilor persistenți sunt
responsabile de multe tulburări cronice (boala Crohn, diabetul tip 1, scleroza multiplă, artrita
reumatoidă ș.a.).
2. CD8+ CTL ucid direct celulele gazdă (ca în hepatita virală). Leziunile celulare mediate de
CTL pot, de asemenea, contribui la unele boli mediate de Th1, cum ar fi diabetul tip 1.
Succesele recente remarcabile în tratarea unor boli cu patogenie imună se bazează pe
îmbunătățirea înțelegerii anormalităților imune și rolului limfocitelor și citokinelor în
patogeneza acestor boli. Aceste succese au alimentat interesul semnificativ pentru studiul
bolilor inflamatorii mediate imun și, implicit, pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice.