Sunteți pe pagina 1din 6

Pg.

1 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

FARMACODINAMIE FUNDAMENTALA
n urma contactului dintre o substanta activa (numita de noi conventional drog) se pot declansa
fenomene fizice (mai rar) sau fenomene biochimice (mai frecvent) a caror intensitate depinde de numerosi
parametri cum ar fi sensul, intensitatea, durata, tipul si locul de actiune al medicamentului.
O actiune farmacodinamica poate fi manifestata n sensul amplificarii sau deprimarii unui proces
fiziologic sau fiziopatologic, deoarece medicamentele nu creaza functii noi n organism.
Durata actiunii unei substante active = prin calcularea T1/2 n snge.
Intensitatea actiunii depinde n primul rnd de doza.
Tipul de actiune al medicamentului caracterizeaz prin:
actiune principala care are o anume intensitate si pentru care medicamentul este utilizat n
terapeutica;
A.2.
actiune secundara - de obicei de intensitate mai slaba si care poate fi benefica (ex. actiunea
euforizanta a glucocorticoizilor) sau adversa (ex. uscaciunea gurii dupa atropina);
B.1.
actiune locala (pe tegumente - topica - sau n tubul digestiv);
B.2.
actiune generala sau sistemica ce apare dupa absorbtia substantei;
C.1. actiune reversibila ce dureaza pna la eliminarea sau inactivarea substantei administrate;
C.2. actiune ireversibila.
Locul de actiune al medicamentului poate fi la nivelul ntregului organism sau la nivel celular,
molecular si submolecular.
La locul de actiune se manifesta grade diferite de specificitate:
- actioneaza nespecific si doar la concentratii nalte (ex. anestezicele generale)
- specific - realizeaz efecte farmacodinamice n urma interactiunii cu "locusuri" specializate = receptori.
A.1.

2. NOTIUNI DE RECEPTOROLOGIE
2.1. Conceptul de receptor
Cercetarile au evidentiat existenta receptorilor nu numai pe membrana celulara ci si n interiorul celulei ei
devenind "tinte terapeutice" n terapia multor boli (v. tabelul 1).
TIP
De suprafata celulara
Canal ionic
Canal transportor
Enzima
Nucleu

RECEPTOR
Histaminic H2
alfa2-adrenergic
Calciu T
Captor 1 catecolaminic
Fosfodiesterazic tip IV
ADN

DROG
Cimetidina
Salbutamol
Nifedipina
Desipramina
Milrinona
Intercolator

IDICATIE TERAPEUTICA
Ulcerul peptic
Astmul bronsic
Angina pectorala
Depresie
Insuficienta cardiaca
Cancer

Criteriile de definire ale receptorului = un loc specific de legare a drogului care ndeplineste cele doua
criterii:
- de ancorare
- de traducere a semnalului
Legarea receptorului cu o molecula endogena sau cu un drog duce la o modificare specifica n
starea receptorului ("stimul"), ceea ce declaneaz generarea unui lant de evenimente ("transfer de
stimul") care n final se soldeaz cu un raspuns (ex. contractie, secretie, transmitere de impuls etc).
Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul = afinitate
Producerea unui raspuns consecutiv cuplarii receptorului = eficacitate sau activitate intrinseca.
Locurile din snge sau tesuturi pe care drogul se poate fixa fara a declansa vreun raspuns au fost
denumiti receptori "muti" sau "discreti".

Pg.2 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

2.2. Identificarea si izolarea receptorilor


Abordari fiziologice
Abordarile biochimice = permite clasificarea receptorilor si proiectarea de medicamente cu actiune
specifica.
Abordarea genetica = a reusit sa evidentieze numeroase subtipuri de receptori si izoreceptori
precum si diverse proteine de cuplare.
2.3. Interactiunea drog-receptor
Drogul care prezinta afinitate fata de un anumit receptor (prin afinitate ntelegnd
posibilitatea fixarii drogului cu formarea unui complex), determina n urma fixarii o activitate
intrinseca care este definita drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei
receptorului prin transfer de forte, de radicali sau prin modificari de configuratie deschiderea
porilor, activare enzimatica etc.
Conceptul de actiune "la doua capete" = conform acestei teorii proteina receptoare dupa
recunoastere si fixare => mbunatatirea capacitii de legare a receptorului activat de proteina de cuplare
aflata si ea cu un pol n membrana si cu celalalt n citoplasma:
- domeniul extracelular pentru recunoasterea agonistului;
- domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteina de cuplare.
2.4. Agonism si antagonism pe receptor. Variabilitatea receptorilor
n conformitate cu teoria activitatii intrinseci deosebim:
- agonisti deplini care au activitate intrinseca maxima;
- agonisti partiali care provoaca efecte submaximale;
Deci daca se noteaza valoarea maxima a activitatii intrinseci cu 1 si lipsa de activitate data de
antagonisti cu 0, agonistii partiali vor fi situati ntre aceste doua valori.
Drogurile care interactioneaza cu receptorii prevenind exercitarea actiunii unui agonist au fost
numite antagonisti farmacologici specifici.
Antagonismul
= competitiv cnd competitia se desfasoara pentru locul de afinitate al receptorului.
= antagonism necompetitiv = combinare ireversibil cu receptorul sau poate inhibarea unor etape ale
transferului de stimul
Raspunsul la un drog depinde de numarul de receptori disponibili
- acest numar scade n prezenta continua a drogului (ex. receptorii la insulina) proces denumit reglare
descendenta ("down regulation").
- creste numarul de receptori daca stimularea este redusa (cum este de ex. cresterea sensibilitatii la
adrenalina si noradrenalina a organelor denervate) = reglare ascendenta ("up-regulation").
A fost introdus si conceptul de receptori "suplimentari" sau "de rezerva" ("spare receptors");
explica sensibilitatea unei celule sau tesut la o anumita concentratie de agonist (de ex. daca ntr -un tesut
sunt 90% receptori "de rezerva" atunci efectul agonist maxim va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din
numarul total de receptori).
Demonstrarea existentei unor locusuri de fixare multipla pe anumiti receptori, locusuri ce pot fi
independente sau dependente unul de celalalt si care pot avea capacitate de activare (de regula prin
mecanism allosteric) probeaza posibilitatea influentarii afinitatii sau eficacitatii unui drog de catre alt drog.
Acest mod de interrelatie = antagonist allosteric si contraagonist sau agonist invers.
Drogurile care tind sa nchida canalul au actiuni stimulante si convulsivante (picrotoxina). Drogurile
care deschid sau faciliteaza deschiderea canalului se nscriu n categoria deprimantelor SNC (ex.
benzodiazepine, barbiturice).
Descoperirea faptului ca unele substante cum sunt betacarbolinele desi se fixeaza pe receptorul
benzodiazepinic determina efecte stimulante (provoaca anxietate) a dus la notiunea de agonist invers.
2.5. Fortele de legatura drog-receptor

Pg.3 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

n relatia drog-receptor se pot ntlni urmatoarele forte de legatura:


- legatura ionica, legatura reversibila (5kcal/mol) rezultata din interactiunea ntre grupurile cationice si
anionice; este influentata de pH;
- legaturile de hidrogen rezulta din atragerea dintre atomii de H si perechile de electroni liberi din
apropierea atomilor de oxigen sau azot;
- legaturi van der Waals - legaturi slabe dar utile n aranjarea tridimensionala a interactiunii
drog-receptor;
Toate aceste trei tipuri de legaturi caracterizeaza antagonismul competitiv.
- legaturi covalente - legaturi nalt energetice (50-100 kcal/mol) blocheaza de obicei ireversibil
receptorii, fenomen ntlnit n antagonismul necompetitiv.
2.6. Sistemele mesagerilor secunzi
Transmiterea semnalului dupa realizarea interactiunii drog-receptor se face prin mesageri secunzi.
Primul sistem descoperit a fost sistemul adenil-ciclaza-ciclic AMP.
Nu se poate face o clasificare definitiva a acestor sisteme ci numai un "inventar" al situatiei actuale
n care se accepta urmatoarele sisteme de mesageri secunzi.
i. Sistemul format din proteinele G, adenilciclaza si cAMP
Proteinele G = o familie de proteine reglatoare continnd guanina si notate Gs, Gi, Go, Gk, Gn, Gp,
Gt, aflate n legatura cu receptorii muscarinici, si alfa 2 -adrenergici, serotoninici, gabaergici si dopaminici
2.
Astfel n functie de tesut un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de
cuplare putnd astfel obtine efecte stimulatoare sau inhibitoare desi receptorul poate fi acelasi.
n cazul Gs lantul de reactii ar putea fi exprimat foarte schematic astfel:
ii. Sistemul fosfoinozitolic
Implica prezenta n membrana a fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2):
iii. Sistemul Ca2+-calmodulina
Cresterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund n unele procese.
Calciul ionic se poate lega de calmodulina sau de alte proteine fixatoare de calciu. Complexul C +
+
-calmodulina activeaza un numar mare de enzime ca miokinaza lanturilor usoare (importanta pentru
contractia muschiului neted) sau fosfodiesteraza implicata n hidroliza cAMP.
iv. Sistemul acizilor grasi
Relativ recent (Graber si colab.1994) s-a conturat si existenta unui sistem de traducere a
semnalului intracelular prin intermediul acizilor grasi proveniti din fosfolipidele membranare (acid
arahidonic, acid oleic, acid linoleic, acid linolenic), acizi care se pot cupla la rndul lor cu sistemele
anterioare descrise sau pot modula canale ionice (Ca ++, K+, Cl-, Na+).
O. Mecanisme de semnalizare: din momentul n care un drog agonist s-a legat de receptorul su, se vor
activa unele mecanisme efectorii. Pentru majoritatea interaciunilor drog-receptor, drogul este prezent n
spaiul extracelular n timp ce efectorul (mecanismul efector) se situeaz n interiorul celulei i modific
unele procese intracelulare. Aadar, trebuie s apar semnalizarea transmembranar. Se pot meniona 5
ci de semnalizare transmembranare importante:
1. Receptorii care sunt intracelulari: unele droguri, n special cele liposolubile sau ageniii difuzibili
(hormoni steroizi, oxid nitric), pot traversa membrana i s se combine cu un receptor intracelular care va
afecta la rndul su o molecul efectorie intracelular. Nu este necesar un mecanism specializat de
semnalizare transmembranar.

Pg.4 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

2. Receptorii localizai pe enzimele transmembranare cu mai multe domenii transmembranare


(membrane-spanning enzymes): drogurile care interacioneaz cu aceste enzime se combin cu un
receptor de pe poriunea extracelular a enzimei i vor modifica activitatea intracelular a acestei enzime.
Spre exemplu, insulina va aciona asupra unei tirozin kinaze care se afl n membran. Receptorul
insulinic va fi situat n mediul extracelular iar situsul catalitic se va situa n partea citoplasmatic. Cnd are
loc activarea, receptorii vor dimeriza i vor fosforila substrate proteice specifice.
3. Receptori localizai pe moleculele transmembranare care vor lega tirozin kinaze intracelulare separate:
ca i receptorii tirozin-kinazici, acetia au domenii intra i extracelulare i dimerizeaz. Totui, dup
activarea receptorului de ctre un drog specific, moleculele de tirozin kinaze sunt activate rezultnd n
fosforilarea unor molecule STAT (signal transducers and activators of transcription). Dimerii STAT vor
ajunge mai apoi n nucleu unde vor regla transcripia.
4. Receptorii situai pe canalele ionice membranare: acetia sunt receptori ce pot determina deschiderea
unui canal ionic (receptorii acetilcolinici i nicotinici) sau pot modifica rspunsul canlului ionic la ali ageni
(benzodiazepinele pentru canalele GABA). Rezultatul este n schimbarea potenialului electric
transmembranar.
5. Receptorii legai de efectori via proteine G: un numr mare de droguri se leg de recepetori ce sunt
cuplai prin proteine cu efectori intracelulari sau membranari. Cel mai bun exemplu din acest grup este cel
al drogurilor simpaticomimetice, care activeaz sau inhib adenilat ciclazele prin mai multe etape:
activarea receptorilor prin droguri rezultnd n activarea proteinelor G care ori stimuleaz fie inhib
adenilat ciclazele. S-au identificat mai mult de 20 de proteine G trei din cele mai importante sunt listate n
tabelul de mai jos.
2.7. Alte forme de antagonism medicamentos
-

n afara antagonismului de receptor (de nalta selectivitate), se mai descriu:


antagonismul fiziologic se produce prin anihilarea reciproca a efectelor a doua medicamente ce
actioneaza n locuri diferite; se mai numeste si antagonism functional; ex.= combaterea convulsiilor
stricninice (produse prin actiunea asupra neuronilor din maduva spinarii) cu ajutorul gallaminei
(blocant neuromuscular ce actioneaza la nivelul placii motorii);
antagonism chimic (antagonism de neutralizare) se realizeaza n urma unei reactii chimice ce duce la
formarea de produsi inactivi; se ntlneste de exemplu n cazul combaterii cu substante alcaline a
aciditatii gastrice;
antidotismul = combaterea efectelor nocive ale unui drog cu ajutorul unei substante medicamentoase
numite antidot. Antidotismul poate fi fizic (ex.prin absorbtie), chimic (ex.prin chelare) sau fiziologic;
incompatibilitatile medicamentoase sunt rezultatul unor procese ce se petrec n mediul extern si duc la
inactivarea medicamentelor ce se asociaza, ca urmare a unor procese fizice (de ex.lichefiere) sau
chimice (inactivarea prin reducere, oxidare, neutralizare).

3. RELATIA STRUCTURA-EFECT
Pentru drogurile care au actiune specifica exista o relatie ntre structura si aranjamentul spatial al
moleculei pe de o parte si actiunea farmacodinamica pe de alta parte. Substituirea unor radicali din
molecula schimba nu numai forma moleculei, dar si flexibilitatea sa, densitatea electronilor si distributia
sarcinilor,toate acestea influentnd fixarea drogului pe receptor. Datorita diferentei de configuratie sterica,
se explica si diferenta de actiune farmacologica, ca n cazul unor substante levo sau dextrogire (de ex.
D-noradrenalina si L-noradrenalina) sau substante cu configuratie cis-trans.
Se poate considera ca relatia structura-actiune se poate desfasura n urmatoarele trei variante:
1. structura asemanatoare - actiune asemanatoare (de ex.glicozizii cardiaci care au comun nucleul
ciclopentano-per-hidro-fenantrenic vor avea cu totii actiune asemanatoare asupra functiilor cardiace);
2. structura asemanatoare - actiune diferita (vezi exemplul cu noradrenalina prezentat anterior levo-dextro);
3. structura diferita dar actiuni asemanatoare (de ex.anestezicele generale).

Pg.5 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

4. Alte mecanisme generale de actiune ale drogurilor


- mecanisme fizico-chimice simple adsorbtie, neutralizare, chelare etc);
- mecanisme biochimice (competitie de substrat sau inhibare enzimatica, captare de radicali liberi,
interferente cu acizii nucleici);
- mecanisme biofizice (stimularea sau deprimarea transportului transmembranar, formare de pori etc).
5. Factori care influenteaza actiunea medicamentelor n organism
Ajuns n organism medicamentul si exercita efectul terapeutic sau toxic n functie de mai multi
factori dupa cum urmeaza.
5.1. Doza = cantitatea de drog care produce un anumit raspuns din partea organismului. Doza se poate
exprima fie global sau cnd se administreaza la copiii mici se raporteaza la greutatea (doza/kgc) sau la
suprafata corporala. n general, pentru exprimarea dozelor se utilizeaza unitatile de masura ale sistemului
C.G.S. Se mai utilizeaza pentru unele medicamente netoxice masuri aproximative ca lingurita, paharul etc.
n situatia n care medicamentele nu sunt complet purificate, stabilirea cantitatii se face prin standardizare
biologica (de ex. unele antibiotice si unii hormoni sunt masurati n unitati internationale determinate prin
metode biologice de apreciere). n urma studiului farmacologic al relatiilor dintre doza si efect se pot stabili
o serie de tipuri de doze :
- doza medie eficace sau DE50 care este cantitatea de medicament care la o specie animala provoaca
efectul farmacologic urmarit la 50% din animale;
- doza letala medie sau DL50 este doza de medicament care administrata unei specii animale omoara
50% din animalele de experienta;
- doza letala absoluta sau DL100 este doza care omoara toate animalele de experienta din lotul luat n
lucru.
Raportul DL50 si DE50, numit indice terapeutic. Pentru ca un medicament sa poata fi utilizat,
valoarea indicelui sau terapeutic trebuie sa fie peste 10.
n utilizarea clinica a medicamentelor se ntlneste doza partiala (doza administrata o data
individului), doza pentru 24 ore - pro die - (este suma dozelor partiale din 24 de ore) si doza totala care
cuprinde suma dozelor partiale de pe durata unui ntreg tratament.
Doza minima terapeutica = cea mai mica cantitate de drog care provoaca un efect terapeutic;
doza maxima terapeutica = cantitatea maxima de drog ce poate da efecte terapeutice fara a provoca
efecte toxice. Diferenta dintre aceste doua doze = latitudine terapeutica. Doza care depaseste efectul
terapeutic si la care apar reacii adverse = doza toxica.
Greutatea corporala. Substantele liposolubile care se vor acumula n tesutul adipos trebuie administrate
n cantitati mai mari.
Sexul. Cercetarile au ilustrat deosebiri n metabolizarea si amplitudinea efectului medicamentelor n functie
de sex. De exemplu, morfina are o actiune excitanta mai puternica la sexul feminin; actiunea substantelor
analgezice antipiretice de tipul aspirinei este mai puternica la femeie dect la barbat.
Vrsta = atrnii pot prezenta (datorita modificarilor degenerative ale organismului lor) reactii deosebite la
medicamente. Detoxifierea n ficat a medicamentelor este mai redusa, numarul de neuroni este sensibil
mai mic. De aceea, barbituricele nu reusesc ntotdeauna sa calmeze pe batrni.
5.2. Reactivitatea individuala la medicamente
Un medicament administrat n doze egale la diferiti indivizi chiar n conditii asemanatoare nu
provoaca ntotdeauna efecte similare. Acest fapt se datoreaza reactivitatii deosebite a organismului uman
fata de actiunea medicamentelor. Printre modificarile particulare care pot apare citam:
a) toleranta = sensibilitate redusa sau lipsa de sensibilitate a organismului la unele actiuni ale
medicamentelor. Ea poate fi o toleranta nnascuta sau dobndita si n acest din urma caz poarta
numele de obisnuinta si consta n diminuarea treptata a efectelor unei substante administrata n mod

Pg.6 Facultatea de Bioinginerie Medicala, an II BFKT

b)

c)
d)

e)

repetat. Obisnuinta este n general un fenomen reversibil care dispare daca se ntrerupe
administrarea drogului ;
dependenta apare la unele medicamente si este de doua feluri: fizica si psihica. Dependenta psihica
consta n necesitatea psihica imperioasa de a administra drogul, iar dependenta fizica este
caracterizata de aparitia unor simptome de gravitate variabila ce constituie asa -numitul sindrom de
abstineta care se instaleaza la suprimarea drogului.
tahifilaxia = fenomenul care consta n diminuarea pna la disparitie a efectului unui medicament
administrat repetat n intervale scurte de timp.(efedrina care este explicata printr-un dublu mecanism:
epuizarea rezervelor de mediator chimic si actiune directa la nivelul receptorului);
idiosincrazia = declansarea unor reactii particulare ale organismului la medicamente obtinute prin
exagerarea unor efecte cunoscute sau prin aparitia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi
consecinta fie a unei hipersensibilitati naturale, fie din cauza sensibilizarii la droguri; cauza poate fi de
natura genetica;
cumularea consta n amplificarea efectelor unui medicament chiar pna la fenomene toxice, n urma
administrarii sale repetate, fie a acumularii medicamentului, fie a sumarii efectului n timp.

5.3. Rolul factorilor psihici n farmacoterapie


La oameni reactiile psihice care pot interveni pe parcursul evolutiei unei boli pot modifica
semnificativ efectele farmacologice. Din aceasta cauza pentru a evalua efectul real al drogurilor
independent de factorii psihici, s-a imaginat asa-numitul placebo. Acesta este de obicei constituit de o
substanta lipsita de actiune terapeutica nsa ntr-o forma de prezentare identica cu cea a medicamentului
experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informati asupra
diferentei dintre preparate. Astfel s-a stabilit ca peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante de
exemplu), se datoresc efectului placebo, adica autosugestiei bolnavului.