Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițeanu”

Referat

Tema 18. Erori înnăscute ale metabolismului acizilor aminici –

clasificarea, definiţie, etiopatogenia, diagnosticul, tratamentul.
Proteinemia – clasificarea, definiţie, etiopatogenia, diagnosticul,
tratamentul.

Realizat: Ala Malîi, medic rezident pediatru, an II, gr. 203

Modulul: Neonatologie
Conducător: dr.hab. șt biol. prof.univ. Victoria Grosu
Data: 19.05.2020
Definiție
Bolile genetice de metabolism (BGM) sunt un grup de afecțiuni ereditare ce interferează cu o
serie de căi metabolice, determinând o funcționare inadecvată a acestor procese speciale. Interferența
în căile enzimatice sau metabolice normale are consecințe variate, ce includ deficiența unui produs
terminal particular/special sau acumularea excesivă a unei substanțe care poate fi toxică.
Oricare din aceste două situații determină o morbiditate și mortalitate semnificativă prin „afectarea“
funcției normale a unei căi metabolice speciale.
BGM sunt cunoscute de aproximativ 100 de ani, denumirea acestora fiind prima dată folosită
de Sir Archibad Garrod în 1902 (Lancet). Entitățile inițial descrise au fost: alcaptonuria, pentozuria
benignă, albinismul și cistinuria, urmate apoi de descrierea unor entități majore, respective
fenilcetonuria (PKU) de Folling în 1934. De atunci progresele în medicină au dus la descoperirea a mai
mult de 500 de afecțiuni (Saudubray JM, Chappentier C, 2001)

Anomalii ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii):

– Fenilcetonuria (PKU)
– Leucinoza (Maple syrup urine disease-MSUD)
– Homocistinuria
– Tirozinemia
– Hiperglicinemia noncetotică

CARE ESTE „PATTERN“-UL DE TRASMITERE A BGM?

Sunt posibile diverse modalități de transmitere în BGM. Este important de a detalia arborele
genealogic (pedigree) la a treia – a patra generație, pentru a evalua cu acuratețe modul de transmitere.
Transmiterea autozomal recesivă (AR) este modalitatea cea mai comună de transmitere în BGM.
Consanguinitatea are o șansă crescută de expresie a unei transmiteri AR. Rar, aceste mutații pot apărea
de novo (Clarke JTR, 2006).
Transmiterea recesiv X-linkată poate, de asemenea, să existe în unele BGM, în care o „copie“
a genei mutante pe cromozomul X este suficientă pentru a „cauza“/determina anomalia.
Fiziopatologie
ln funcție de mecanismul lor patogenic, bolile metabolice pot fi grupate în trei mari categorii
1. Mecanism toxic în acest grup, manifesterile clinice, acute sau crontce, sunt rezultatul acumulării
progresive a unuia sau mai multor produși toxici, in amontele unui blocaj enzimatic (deficit
enzimatic). Apare astfel, o veritabile intoxicalie endogenă ale cărei efecte se manifestă asupra
diferitelor organe: sistem nervos (letargie, coma, ataxie, retard mental), tub digestiv (versături),
ficat (insuficiență hepatocelulară, sindrom Reye), rinichi (tubulopatie, insuficientd renală),
măduva osoasă hematogenă (leucopenie, trombocitopenie, pacitopenie sau complicații trombo-
embolice). Aceste boli sunt caracterizate prin unui interval liber necesar acumulării produsului
toxic în organism. Principalele afecțiuni sunt reprezentate de:
2. - aminoacidopatii (fenilcetonurie, leucinoză, homocistinurie, tirozinemie). Diagnosticul de
laborator este realizat cu ajutorul cromatografiei aminoacizilor plasmatici și urinar.
- acidurii organice: acidemia metilmalonica, acidemia propionica acidemia izovalerică, deficite
multiple de carboxilază biotin sensibilă. Diagnosticul biologic se bazează pe cromatografia
,acizilor organici urinar.
 (Deficite urinare ale ciclului ureei, reprezentate în special de deflcitul de ornitini-carbamil-
transferază (OCT), citrulinemie, hiperargininemie etc. Produsul toxic care se acumulează în
organism este amoniacul, diagnosticul obținîndu-se prin dozarea amoniemiei.
Manifesterile clinice pot fi acute: neurologice (ataxie, accese de hipotonie, come, dezorientare
tomporo-spatială), digestive (varsături, dificultăți alimentare) etc.
cronice: anomalii cutanate, scheletice, oculare (homocistinuria), hepato-renale (tirozinemia de
tip l) sau neurologice quasiexclusive fenilcetonuria.

Tabloul clinic poate fi, de asemenea, cel al unei „intoxicații" cronice, punctate de
accidente acute, realizand o encefalopatie progresivă, agravata de decompensări acute
(hiperamoniemie cronică complicată ) cu episoade de comă hiperamoniemică severă).
Aspecte clinic-biologice.
După modul lor de debut se pot distinge schematic trei mari categorii de boli metabolice:
- boli cu debut acut (precoce în perioada neonatală);
- boli cu debut acut tardiv (intermitent);
- boli cronice. Aceaste diferențiere didactică nu trebuie sa ducă la pierderea din vedere a
complexității acestor afecțiuni.

Bolile cu debut acut în perioada neonatală

La nou născut, semnele clinice sunt nespecifice: stare genă alterată, diflcultăți alimentare, vărsături,
hipotonie, convulsii, cu, toate acestea, cîteva elemente pot orienta diagnosticul către o boală metabolică.
-Existenla unui interval liber între naștere și apariția manifestărilor clinice, evocator pentru un
mecanism ,,toxic. Cel mai adesea este vorba de un nou-născut la termen, eutrofic. a cerui stare
generale se degregleaza progresiv după cîteva ore sau zile.
-Evoluție progresivă a semnelor clinice, dificultăți alimentare de supt preced vărsăturile, iar hipotonia și
alterarea progresivă a stării de conștiență preced convulsiile și coma. Uneori, în contextul hipotoniei
globale, pot apărea accese de hipertonie periferică, ataxie, mișcări de pedalaj, box, mioclonii- tipică
mecanismului,,toxic. Discordanța dintre degradarea clinică progresivă și absența cauze evidente
infecțioase, hipoxic-ischemice, pulmonare.
Lipsa unui răspuns la tratamentul simptomatic de urgență efectuat. De coexistența unei dismorfii, a
unor malformații congenitale în aceste cazuri, examenele complementare vor fi indreptate în special în
direcția evidențierii unei patologii prin deficit energetic sau sinteză/metabolism a unor substante
complexe;
Asocierea unor manifestări viscerale: hepatice (insuficiența hepato-ceIulară , citoliză, colestază), cardiace
(cardiomiopatie, aritmie), hematologice (leucotrombopenie etc.), mirosul deosebit al urinei Ia nou-
născutului - legale de excreția urinare a unui compus anormal
În toate aceste cazuri sunt necesare un minimum de examene de laborator: examene de ordin
general. Și examene metabolice de orientare screening). Schematic acestea sunt:
Examene sanguine: ionograma serică, calcemie, fosfatemie; teste hepatice (citolize: TGO, TGP; colestazd:
GT, PAL, bilirubina și fracțile ei); (glicemie capilară și dozaj în laborator); (echilibrul acidobazic (pH
sanguin, rezerva alcaline, BE, pCO2);
Hemomograma, hemostaze; Dozarea acidului lactic și a amoniemiei plasmatice; În plus, se vor recolta 5
ml de sange intr-un tub heparinizat, care va fi centrifugat, apoi congelat la - 20"C. Acest tub va fi
destinat ,examenelor metabolice specifice, într-un laborator specializat.
Examene urinare
Examene diverse biologice și paraclinice:
ECG EEG, ecocardiografie; radiografie pulmonară; Puncție lombară și recoltarea (în plus față de analiza
citologică, biochimică și bacteriologică) a 1 ml de LCR, care va fi congelat.
Tipul l- Detresă neurologică neonatală (DNN) cu cetoză, fără acidoză, Corespunde leucinozei cea
mai frecventă aminoacidopatie, în care mecanismul patogen este cel ..toxic". Dupe un interval liber apar
semnele neurologice și digestive de intoxicație endogenă, accesele de hipertonie a membrelor,
opistotonus, mișcări de pedalare sau de box la un nou-născutul hipoton fiind sugestive pentru diagnostic.
Mirosul urinei amintește siropul de arțar unde și denumirea anglo-saxonă a bolii (MSUD - Maple Syrup
Urine Disease).
Hemograma, ionograma serică și urinării, gazometria și dozarea acidului lactic și a amoniacului sunt
normale. Reacția urinarăcu DTPH este intens pozitiva. Confirmarea diagnosticului se face efectuînd
cromatografiei aminoacizilor plasmatici (CAA), care arată o leucinemie> 20 mg/100 ml sau > 1 500
mkmol/|, valori ridicate ale celorlalți 2 aminoacizi ramificați: valina și isoleucina, și prezența
totdeauna patologică a aloizoleucinei.
Tipul ll - DNN cu acidoză și citoză- reprezentind o categorie vastă, în care intri aciduriiie organice: aciduria
metilmalonică (AMM), propionică (AP) și izovalerică (AlV) fiind cele mai frecvente. defectele beta oxidării
mitocondriale a acizilor grași, deficitele citolizei. ln cazul aciduriilor organice, mecanismul patogenic este
cel ,,toxic", dar intervalul liber este mai scurt decat in tipul l. Din punct de vedere clinic, starea generală
se agravează rapid, existînd semne de deshidratare, de acidoză, o hipotermie frecventa, iar hipotonia
majoră evoluează rapid, spre comă. Mirosul urinelor este caracteristic în cazul AIV (,,picioare
transpirate"). Din punct de vedere biologic, existd o hipo- sau hiperglicemie (diagnostic diferențial cu
diabetul neonatal), o trombocitopenie, leucopenie, uneori pancitopenie (diagnostic diferențial cu o
infecție neonatală). Hiperamoniemia este constatată uneori majorată (500 - 1500 mkmol/l, valorile
normale fiind < 50 mkmol/l), lactacidemia poate fi eventual ușor mărite (3-5 mmol/l; normal < 2 mmol).
Diagnosticul speciflc este de făcu cromatografla acizilor organici (CAO) urinar.

Concluzii
Diagnosticul de boală metabolică trebuie evocat în fața clinicii complexe menționate. Diagnosticul
precoce este important pentru acele boli metabolice care au un tratament adecvat. Diagnosticul de
certitudine este important pentru acele boli care pot beneficia de sfatul genetic. In cazurile dificile se va
apela la centrele supraspecializate în stabilirii diagnosticului și a conduitei terapeutice.

Bibliografie selective
1 J.NN. SAUDUBRAY H. OGIFR DE BAULNY C. CHARPENTIER; cal Approach to lnheited Metabolis Dlseases,
in ,,lnborn Metabolic Diseases" - Fernandes J., Saudubray J.l\y'., Van Den Berghe Berlin - Springer Verlag,
1995.
2. F. POGGI-TRAVERT, P, JOUVET et al: Matadies hereditaires metabolisme a revelation neonatale,
in,,Encycl Med Chif'(Elseviet Paris), Pediatrie, 4-049-K-30, p. 15, 1997.
3.J.lV. SAUDUBRAY P. DE LONLAY et al: le polnt sur les maladies metaboliques, Revue Internationale de
Pediatrie, torne XXXI o. 13-18. Mai 2000.