Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „ Nicolae Testemiteanu”

Referat

Tema: Incompatibilitatea ABO. Definiţie, etiopatogenia, diagnosticul,

tratamentul. Diagnosticul diferenţial al icterelor neonatale. Metode
contemporane de tratament în boala hemolitică a nou-născutului.

Realizat: Ala Malîi, medic rezident pediatru, an II, gr. 203

Modulul: Neonatologie
Conducător: dr.hab. șt biol. prof.univ. Victoria Grosu
Data: 22.05.2020

Mun. Chișinău , 2020

 Definiţie: culoarea galbenă a tegumentelor şi mucoaselor, care apare la o valoare de peste 5
mg% bilirubină totală, faţă de adult cînd icterul apare la 2 mg%.
Metabolismul bilirubinei
Producţia de bilirubină Sursa de bilirubină la nou-născut este reprezentată în proporţie
de 75% de către hemoglobină. Restul de 25% (faţă de 15% la adult) provine din hemul liber ce
apare prin eritropoieză ineficientă (în măduva osoasă), hemul methemoglobinemic şi hemul
liber din ficat. Hemul suferă o reacţie de oxidare sub acţiunea hemoxigenazei şi este
transformat în biliverdină, reacţie care are loc la nivelul sistemului reticulo-endotelial.
Biliverdina este redusă la bilirubină sub acţiunea bilirubinreductazei. Producţia de bilirubină la
nou-născut este de 6-10 mg/kgc, faţă de 3-4 mg/kgc la adult. Aceasta rezultă din faptul că nou-
născutul are masa eritrocitară mult mai mare comparativ cu adultul, iar durata de viaţă a
hematiilor la nou-născut este de 90 zile, faţă de 120 zile la adult.
Transportul bilirubinei
Bilirubina redusă părăseşte sistemul reticulo-endotelial, este legată de albumină (legare
reversibilă) pentru a fi transportată spre ficat pe cale sanguină. La nivelul celulei hepatice,
bilirubina (nu şi albumina) este transportată, probabil prin intermediul unei proteine
acceptoare de legare – ligandin proteina. În interiorul hepatocitului bilirubina este transferată
reticulului endoplasmatic, nivel la care are loc conjugarea. Bilirubina legată de albumină nu este
toxică pentru sistemul nervos central şi nu traversează bariera hemato-encefalică. Albumina la
nou-născut are o afinitate de legare pentru bilirubină mai mică decît cea a adultului. Ca urmare,
atunci cînd apar creşteri importante ale bilirubinei, apar în circulaţie mici cantităţi de bilirubină
indirectă, nelegată de albumină, ce pot pătrunde la nivelul sistemului nervos central.
Conjugarea bilirubinei
Bilirubina indirectă este liposolubilă la un pH de 7,4. Pentru a fi excretată trebuie
convertită în forma liposolubilă prin conjugare. Conjugarea are loc sub acţiunea UDP-GT,
rezultînd pigmenţi de monoglucuronil şi diglucuronil, care sînt mult mai solubili în apă, putînd fi
excretaţi sau filtraţi la nivel renal.
Excreţia bilirubinei
După conjugare, bilirubina este excretată rapid în canaliculele biliare, proces ce implică
o activitate metabolică intensă, necesară transportului activ al bilirubinei. Din canaliculele
biliare, bilirubina este transportată în intestin, unde, în prezenţa bacteriilor de la acest nivel
(E.coli, Clostridium perfringens) este redusă la stercobilinogen şi eliminată prin intermediul
materiilor fecale, proces întîlnit la adult. La nou-născut, flora digestivă este săracă sau absentă,
nerealizîndu-se procesul de reducere a bilirubinei. Intestinul nounăscutului posedă β-
glucuronidază, enzimă ce hidrolizează bilirubina, producînd bilirubină neconjugată. Aceasta
poate trece în circulaţia entero-hepatică printr-un proces de reabsorbţie. Excreţia bilirubinei
este limitată de următorii factori:
-ligandina hepatică deficitară
- conjugare hepatică redusă prin sinteza şi activitatea scăzute a UDP-GT
- excreţia hepatică întîrziată
 - circulaţia entero-hepatică crescută a bilirubinei, de 6 ori mai intensă decît la adult.

Etiologia icterului neo-natal

1. Încărcarea crescută cu bilirubină a celulelor hepatice. Nou-născutul produce în mod
normal 7-10 mg/kgc/zi de bilirubină, ceea ce se explică prin numărul mai mare de eritrocite şi
prin durata medie de viaţă mai scurtă a acestora, comparativ cu organismul adultului. Producţia
de bilirubină scade odată cu vîrsta post-natală, ajungînd la 2 săptămîni la valori de numai 2 ori
mai mari decît la adult.
2. Circulaţia entero-hepatică intensificată. La nou-născut, ansele intestinale sînt scurte
dar largi, colonizarea bacteriană este redusă iar activitatea β-glucuronidazei este crescută.
Aceasta din urmă s-a dovedit (cel puţin experimental) că este un factor important în producerea
icterului fiziologic al nou-născutului.
3. Scăderea clearance-ului de bilirubină din plasmă. Proteina de legare a bilirubinei din
celula hepatică este deficitară la nou-născut, ajungînd la valorile adultului la 5 zile postnatal
(coincide cu scăderea nivelului de bilirubină).
4. Tulburări de conjugare. Deficitul de UDGPT are drept rezultat reducerea procesului
de conjugare a bilirubinei, dar nu este considerată un factor major în producerea icterului.
5. Tulburări de excreţie. Abilitatea ficatului nou-născutului de a excreta bilirubina
conjugată şi alţi anioni este mult limitată, ceea ce duce la creşterea nivelurilor de bilirubină.

În funcţie de aceste mecanisme apar două tipuri de hiperbilirubinemii:

I. hiperbilirubinemii fiziologice II. hiperbilirubinemii patologice
Principalele caracteristici, din care derivă şi elementele de diagnostic sînt prezentate în
tabelul nr.1
Hiperbilirubinemie fiziologică Hiperbilirubinemie patologică
 Icterul debutează după 36 h, cel mai  Icterul debuteaza mai devreme de 36h.
frecvent după 48 h. Icterul este cu  Bilirubina totală depăşeşte 13 mg%.
bilirubină indirectă.  Concentraţia serică a bilirubinei creşte cu mai
 Valorile bilirubinei nu depăşesc 12 mg% la mult de 0,5-1 mg% pe oră.
nou-născutul la termen şi 15 mg% la nou-  Icter clinic persistent peste 8-10 zile la nou-
născutul prematur. născutul la termen şi peste 21 de zile la nou-
 Starea clinică a nou-născutului este bună. născutul prematur.
 Regresia icterului se face în 7-10 zile la  Hepatosplenomegalie. Semne clinice
nou-născutul la termen şi în 21-28 zile la asociate : letargie, tulburări de alimentaţie,
prematur. Nu necesită tratament tulburări neurologice. Necesită tratament.

Elemente definitorii pentru diagnosticul clinic al icterelor :

Anamneza : momentul apariţiei icterului, icter în familie, grupa de sînge (în sistemele
AB0, Rh), anticorpii materni , examenul clinic al nou-născutului ,examene de laborator
(prezentate în algoritmul de diagnostic) , cunoaşterea nivelului de toxicitate a bilirubinei ,
cunoaşterea situaţiilor care determină apariţia icterului neo-natal.
 ICTERE PATOLOGICE
Ictere hemolitice – cu bilirubina indirectă crescută : incompatibilitate ABO;

Incidenţa este variabilă. în SUA 20% din nou-născuţi prezintă boala hemolitică.
Deoarece grupul de sînge nu este determinat la naştere, în cele mai multe cazuri, acest
diagnostic se pune aproape întotdeauna atunci cînd nou-născutul devine icteric. Este
neobișnuit pentru aceşti nou-născuţi să prezinte anemie semnificativă şi foarte rar prezintă
hidrops fetal. Diagnosticul se pune în cazul unui nou-născut de grup A, B sau AB, prin testul
Coombs direct pozitiv şi testul Coombs indirect pozitiv pentru anticorpi anti-A sau anti-B. Testul
Coombs indirect efectuat la mama de grup O (I) este de asemenea pozitiv.
Incompatibilităţile materno-fetale în sistemul ABO sunt frecvente, dar nu produc boala
hemolitică in utero. Ele sunt sugerate de apariţia unui icter post-natal. În orice caz,
supravegherea apariţiei icterului este indispensabilă.

Incompatibilităţile în sistemul ABO se întâlnesc rar şi sunt mult mai puţin grave. Mama are grup
O, iar fătul grup A sau B. Spre deosebire de izoimunizarea în sistemul Rh, în aceste cazuri fătul
poate să fie afectat de la prima sarcină, iar agravarea este inconstantă cu numărul de sarcini
ulterioare. Nu există accidente intrauterine în cursul celui de-al III-lea trimestru de sarcină.
După naştere, forma gravă de icter este rară. Formele minore sunt mai frecvente: icter precoce,
fără hepato-spleno-megalie, cu evoluţie favorabilă. Există totuşi un risc de icter nuclear.
Formele inaparente sunt foarte frecvente, diagnosticate prin teste biologice.
Etiopatogenie
Boala hemolitică apare ca urmare a pasajului transplacentar al IgG antiA şi antiB, de la
mamă către făt. Un grup mare de mame prezintă anticorpi antiA şi antiB chiar înainte de prima
sarcină, ca urmare a faptului că antigenii A şi В sunt ubicuitari în natură. Severitatea bolii
hemolitice prin incompatibilitate în sistemul ABO nu creşte odată cu numărul de gestaţii.
Diagnosticul clinic se bazează pe următoarele elemente: icter precoce, cu o creştere rapidă a
bilirubinei în primele 24 de ore, urmată de o creştere mai lentă a acesteia; hepatomegalie
(neînsoţită de Splenomegalie); anemie moderată, uneori tardivă, dacă icterul persistă mai
multe săptămâni.

Aspecte paraclinice
Testul Coombs: direct (detectează anticorpii fixaţi pe suprafaţa eritrocitelor) şi indirect
(detectează anticorpii în serul matern). Testul Coombs direct nu este util. Se folosesc
teste specifice pentru determinarea anticorpilor materni fixaţi pe suprafaţa
eritrocitelor nou-născutului.
Bilirubină moderat crescută, cu valori peste 12 mg% (210 mmol/l), la doar 20% din nou-născuţi;
Testul Coombs direct este cel mai des negativ, rar fiind pozitiv (testul pozitiv nu semnifică un
diagnostic de boală hemolitică în sistemul ABO); anemie moderată (Hb sub 13 g% sau 130 g/l).
Diagnosticul pozitiv ţi diferenţial se bazează pe următoarele elemente: testul Coombs; icter în
primele 24 de ore; prezenţa sferocitelor în sângele periferic; reticulocitoză (6-40%).

Conduita curativă postnatală

Educarea părinţilor privind semnele de alăptare deficitară, desidratare, semnele de icter
şi alimentare corectă;
· Iniţierea alăptării precoce frecvente (nu mai rar de 8 ori în 24 ore), evitarea separării nou-
născutului de mamă;
· Încurajarea ingestiei de colostru pentru prevenirea reabsorbţiei bilirubinei;
· Suplimentarea cu apă sau glucoză nu are efect la descreşterea bilirubinei şi nu este
recomandată.
La necesitate se suplimentează cu lapte stors:
· regim alimentar cu lapte matern sporit cu 20 ml la k/corp;
Supravegherea se bazează pe benignitatea obişnuită a acestei varietăţi de boală hemolitică.
Exsangvinotransfuzia este indicată atunci când nivelul de bilirubină determină riscul crescut de
icter nuclear. Sângele trebuie să fie de grup O şi să nu conţină anticorpi. Transfuziile simple sunt
utile în caz de anemie
Fototerapia intensivă se începe imediat în izoimunizările Rh, pentru a menţine bilirubina
indirectă sub 20 mg%. În izoimunizările în sistemul AB0, fototerapia se aplică dacă nivelul
bilirubinei depăşeşte 10 mg% în primele 12 ore, 12 mg% la 18 ore, 14 mg% la 24 de ore sau 15
mg% în orice moment postpartum. Dacă aceste valori depăşesc 20 mg% se impune
exsanguinotransfuzia.
Fototerapie: expunerea tegumentelor nou-născutului la lumina albă sau albastră, cu
lungime de undă 460 nm. Expunerea are ca rezultat reacţia de fotoizomerizare, conducînd la
lumirubină ce se elimină la nivelul tegumentelor avînd ca rezultat scăderea bilirubinei.
Indicaţiile fototerapiei -hiperbilirubinemie fără incompatibilitate; eritroblastoza fetală Rh
negativă; eritroblastoza ABO.
Contraindicaţiile fototerapiei
 maladie hemolitică severă cu anemie severă, cînd este indicată exsanguinotransfuzia;
 septicemie cu bilirubină directă crescută;
 afecţiuni hepatocelulare sau obstructive.
Principiul fototerapiei se bazează pe utilizarea unor tuburi cu lumină albastră cu lungimi de
undă de 400-500 nm sau lumină albă cu lungimi de undă între 350-500 nm. Acţiunea luminii
radiante asupra bilirubinei produce 3 tipuri de reacţii:
1. Izomerizarea structurală, proces intramolecular de transformarea a bilirubinei indirecte
în lumirubină, rapid excretată apoi, fără conjugare, prin bilă şi urină, este cea mai importantă
modalitate de scădere a bilirubinei serice;
2. Fotoizomerizare, care are loc în spaţiul extravascular al pielii;
 3. Fotooxidarea, care transformă bilirubina indirectă în produşi polari mici, excretaţi apoi
prin urină, este cea mai puţin importantă cale de scădere a nivelului bilirubinei.

Tehnica fototerapiei: nou-născut dezbrăcat, instalat în incubator sau pătuţ, cu scutec

pentru protecţia organelor genitale (în special testiculele băieţilor se pare că pot fi afectate de
fototerapie, prin inhibarea spermatogenezei); se acoperă ochii pentru a preveni leziunile
retiniene cauzate de intensitatea luminoasă puternică; prevenirea conjunctivitelor prin
instilarea de ser fiziologic în sacul conjunctival; ¾ distanţa între nou-născut şi lampa de
fototerapie trebuie să fie de 45 cm (dacă fototerapia se efectuează în incubator, este necesară
menţinerea unei distanţe de 5-8 cm între capota incubatorului şi lampă);
Durata tratamentului este în funcţie de valoarea bilirubinei: fototerapia continuă, pe 24
ore, cu schimbarea poziţiei la 3-4 ore, sau fototerapie intermitentă;
Aport lichidian cu 10-20% mai mult faţă de nevoile de bază, cu bilanţ electrolitic; Uneori
este necesară fototerapie cu 2-3 lămpi ; Control frecvent al temperaturii axilare şi ajustarea
temperaturii din incubator, existînd risc de supraîncălzire; Cîntărire zilnică; Umidifierea aerului
din incubator şi depistarea eventualelor semne de deshidratare; Supravegherea aspectului şi
frecvenţei scaunelor (fototerapia poate provoca accelerarea tranzitului intestinal);
Supravegherea culorii urinii (dacă fototerapia este eficace, urinile sînt închise la culoare);
Fototerapia trebuie închisă în timpul derulării îngrijirilor . Fototerapia se întrerupe atunci cînd
nivelul bilirubinei nu este periculos, cînd factorii de risc pentru bilirubinemie (acidoză, hipoxie)
nu sînt prezenţi, sau cînd nou-născutul este suficient de mare pentru a metaboliza bilirubina.
După 12-14 ore de la întreruperea fototerapiei se verifică din nou nivelul bilirubinei serice.
Complicaţiile fototerapiei:
Deshidratarea prin pierderi insensibile;
Eritem tegumentar sau erupţie maculo-papuloasă;
Leziuni retiniene; conjunctivită din cauza bandajului ocular;
Tranzit intestinal accelerat;
Sindromul copilului bronzat din cauza creşterii bilirubinei directe;
Instabilitate termică – supraîncălzire în incubator sau din contra, hipotermie în pătuţ
normal.

Concluzii - supravegherea clinică, biologică şi ecografică a sarcinilor cu izoimunizare materno-

fetală permite depistarea semnelor de agravare, precum şi practicarea prelevărilor de lichid
amniotic şi de sânge fetal.
Dacă anemia fetală apare prea devreme pentru a avea în vedere naşterea, atunci sunt
indicate terapiile transfuzionale în utero. Acestea au îmbunătăţit prognosticul sarcinilor cu
izoimunizare pentru că se pot realiza precoce şi pot fi suficient de spaţiate în timp.
Scopul acestei conduite complexe este de a iniţia naşterea atunci când maturitatea fetală este
atinsă. Sarcinile cu izoimunizare necesită o echipă experimentată alcătuită din obstetrician,
ecografist specializat în această patologie, hemobiolog, transfuzionist, neo-natolog, precum şi o
colaborare strânsă între aceştia, adaptată la particularităţile fiecărui caz.
Bibliografie

1. Bowman JM: RhD hemolytic disease of the newborn. N Engl J Med 1998;339:1775.
2. Levine P, Stetson R.: An usual case of intragroup agglutination. JAMA 1939; 113:126.
3. Rodeck CH, Kemp JR, Holman CA, et al: Direct intravascular fetal blood transfusion by
fetoscopy in severe Rhesus isoimmunisation. Lancet 1981; 1:625.
4. Bennett PR, Le Van Kim C, Colin Y, et al: Prenatal determination of fetal RhD type
by DNA amplification. N Engl J Med 1993; 329:607.
5.AAP Clinical Practice Parameter Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of
Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004;
114:297-3
6. Alcock GS, liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates.
Cochrane Databse Syst Rev 2002; 3: CD003313
7. ehutani VK, Gourley GR, Adler 5, et al. Noninvasive measurement of total serum bilirubin in a
multiracial predischarge newborn population to assess the risk of severe hyperbilirubinemia.
Pediatrics 2000 Aug; 106(2): E17
8. Dennery PA, Seidman OS, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. NEJM 2001; 344:581
-90
9. Gourley GR, Li 2, Kreamer BL, Kosorok MR. A controlled, randomized, double-blind trial of
prophylaxis against jaundice among breastfed newborns. Pediatrics 2005 Aug; 116(2): 385-91
10. Hart C, Cameron R. The importance of irradiance and area in neonatal phototherapy. Arch
Ois Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F437-F440
11. Ip S, Chung M, Kulig J, et al. An Evidence-Based Review of Important Issues Concerning
Neonatal Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114: e130-e153
12. Kappas A, Drummond GS, Henschke C, Valaes 1. Direct comparison of Sn-mesoporphyrin, an
inhibitor of bilirubin production, and phototherapy in controlling hyperbilirubinemia in term
and near-term newborns. Pediatrics 1995 Apr; 95(4): 468-74