Managementul farmacologic al gutei –

între clasic şi modern

 Pharmacological management of gout – between
classic and modern
Liliana Mititelu Tarțău, Beatrice Rozalina Buca, Alina-Diana Panainte, Liliana Pavel, Cătălina Elena

Lupuşoru, Grațiela Popa
First published: 28 noiembrie 2018
Editorial Group: MEDICHUB MEDIA
DOI: 10.26416/FARM.185.6.2018.2084

Abstract
Gout is a common and complex form of arthritis, characterized by sudden attacks,
pain, swelling, redness and tenderness of the joints. The main causes of gout are
relatively high levels of uric acid in the blood and the deposition of crystals at the
joint level. These may occur due to an improper diet, a genetic predisposition or a
sub-excretion of the uric acid salts (urates). The management of gout is complex,
involving special diet, therapy of acute attacks and prevention of recurrences.
Complementary and alternative methods (relaxation techniques, meditation and
psychotherapy) can be used as adjunct elements to pharmacological therapy. The
medication of acute gout attack is represented by colchicine and the non-steroidal
antiinflammatory drugs. The chronic gout treatment consists in the administration of
xanthine oxidase inhibitors (allopurinol) and uricosuric agents (probenecid, oxaprozin,
sulfinpyrazone). New pharmacological active agents, such as febuxostat (selective
inhibitor of non-purine xanthine oxidase), lesinurad (selective inhibitor of the uric
acid URAT1 transporter in the kidney), rasburicase (recombinant urate oxidase) and
pegloticaze (recombinant uricase), have been recently introduced in the therapy of
gout.
Keywords

gout, uricosuric agents, febuxostat, lesinurad, pegloticase

Rezumat
Guta este o formă comună şi complexă de artrită, caracterizată prin atacuri bruşte,
dureroase, umflături, roşeaţă şi sensibilitate la nivelul articulaţiilor. Nivelurile relativ
ridicate ale acidului uric în sânge şi depunerea cristalelor la nivel articular reprezintă
cauza principală a gutei. Acest lucru poate apărea din cauza unei diete
necorespunzătoare, a predispoziţiei genetice sau a subexcreţiei sărurilor acidului uric
(uraţilor). Managementul gutei este complex, presupunând instituirea regimului
dietetic, terapia atacurilor acute şi prevenirea recurenţelor. Ca elemente adjuvante
terapiei farmacologice se pot folosi metode complementare şi alternative (tehnici de
relaxare, meditaţie, psihoterapie). Medicaţia atacului acut de gută este reprezentată de:
colchicină şi de antiinflamatoarele nesteroidiene. Tratamentul cronic al gutei constă în
administrarea de inhibitori de xantin-oxidază (alopurinol) şi de agenţi uricozurici
(probenecid, oxaprozin, sulfinpirazonă). Au fost introduşi recent în terapia gutei noi
agenţi farmacologici activi, cum sunt febuxostat (inhibitor selectiv non-purinic al
xantin-oxidazei), lesinurad (inhibitor selectiv al transportorului URAT1 al acidului
uric de la nivel renal), rasburicaza (urat-oxidază recombinantă), pegloticaza (uricază
recombinantă).
Cuvinte cheie

gută uricozurice febuxostat lesinurad pegloticase
Guta este o formă comună şi complexă de artrită, care poate afecta pe oricine. Se
caracterizează prin atacuri bruşte, dureroase, umflături, roşeaţă şi sensibilitate la
nivelul articulaţiilor (în special la degetul mare). Această stare patologică afectează
aproximativ 1-2% din totalul populaţiei generale, iar această incidenţă a bolii este în
continuă creştere(1).
Cristalizarea acidului uric, adesea legată de nivelurile relativ ridicate ale sale în sânge,
este cauza principală a gutei. Acest lucru poate apărea din cauza unei diete
necorespunzătoare, a predispoziţiei genetice sau a subexcreţiei uraţilor (săruri ale
acidului uric). Subexcreţia acidului uric de către rinichi este cauza principală a
hiperuricemiei în aproximativ 90% dintre cazurile de gută, în timp ce supraproducţia
sa reprezintă cauza în mai puţin de 10% dintre situaţii (1).
Particularităţi de management în gută
Tratamentul clasic al gutei este diferit, în funcţie de etapa evolutivă a bolii.
Schimbările în stilul de viaţă, cum ar fi limitarea consumului alimentelor care conţin o
cantitate mare de acid uric, ar trebui iniţiate în cazul oricăror persoane care au avut
atacuri de gută(2). Tratamentul medicamentos al gutei este necesar când apar atacuri
frecvente de manifestări acute, când pacientul prezintă litiază renală predominat urică,
când există dovezi de leziuni articulare obiectivate prin examen radiologic sau când se
evidenţiază prezenţa tofilor gutoşi. Tratamentul trebuie individualizat pentru fiecare
pacient în parte. Medicamentele indicate în tratamentul gutei se încadrează în general
în una dintre cele trei categorii: agenţi care determină scăderea acidului uric, compuşi
administraţi în scop profilactic (utilizaţi împreună cu substanţele care scad nivelul de
acid uric pentru a preveni apariţia gutei) şi medicamente administrate pentru a
combate durerea în atacul acut de gută.
Tratamentele complementare şi alternative (tehnicile de relaxare, meditaţie,
psihoterapie) pot ajuta pacientul să reziste la durerea articulară intensă, până când
medicaţia începe să îşi manifeste efectele analgezice şi antiinflamatorii. Tratamentul
chirurgical este rezervat cazurilor severe, cu evoluţie de lungă durată, cu deformaţii
articulare importante(3,4).
Obiectivele tratamentului medicamentos în gută sunt reprezentate de:
 ameliorarea simptomelor în timpul unui atac – acest lucru se poate face
folosind pachete de gheaţă şi prin administrare de medicamente, cum ar fi
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), colchicină sau corticosteroizi (5);
 menţinerea funcţionalităţii articulaţiei;
 consumul crescut de lichide (fără alcool sau sucuri dulci);
 relaxare şi evitarea oricărui stres, care poate agrava guta;
 evitarea eforturilor fizice mari;
 practicarea de exerciţii fizice uşoare, în limita mobilităţii articulaţiei afectate.
 prevenirea altor atacuri – prin asocierea între schimbarea stilului de viaţă (cum
ar fi scăderea în greutate, controlul valorilor presiunii arteriale sau schimbarea
dietei pacientului) şi administrarea de medicamente care scad nivelul acidului
uric(3).
Farmacoterapia clasică a gutei
Prima etapă în managementul farmacologic al gutei constă în tratarea artritei acute.
Medicaţia atacului acut de gută este reprezentată de administrarea de colchicină şi de
antiinflamatoare nesteroidiene, printre care cel mai frecvent utilizate se menţionează:
indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, piroxicam, tenoxicam, diclofenac (6).
Dozele mici de colchicină sau medicamente antiinflamatoare pot fi utilizate în cazul
unui atac acut de gută. Ulterior, după stingerea episodului acut, se vor face evaluarea
stării generale a pacientului şi determinări biochimice, în scopul stabilirii necesităţii ca
pacientul să înceapă tratamentul medicamentos pentru a se scădea nivelul de acid uric
din sânge(4,7).
A doua etapă importantă în terapia gutei presupune utilizarea unor agenţi
farmacologici activi, cu scopul de a preveni apariţia unor noi atacuri. Medicaţia
utilizată în tratamentul cronic al gutei constă în administrarea de: inhibitori de xantin-
oxidază (alopurinol) şi de medicamente cu efect uricozuric: probenecid, oxaprozin,
sulfinpirazonă(3,8).
Cu un tratament corespunzător şi respectarea regimului dietetic, mulţi dintre pacienţi
reuşesc să-şi reducă nivelul acidului uric suficient pentru a dizolva cristalele care
cauzează guta şi, prin urmare, nu mai au alte atacuri. Cu toate acestea, tratamentul este
necesar, de obicei, pe tot parcursul vieţii (4).
Medicamentele pot să reducă riscul de complicaţii ale gutei, cum ar fi dezvoltarea
tofilor gutoşi din depozitele de cristale de uraţi. Este important să se înţeleagă că
aceste medicamente care se administrează în terapia de întreţinere a gutei sunt folosite
pentru a reduce foarte mult nivelul sangvin al acidului uric şi pentru a preveni
atacurile recurente de artritei gutoase. În general, obiectivul terapiei medicamentoase
constă în menţinerea nivelului acidului uric în sânge sub valoarea de 6 mg/dl. Acest
nivel de acid uric este denumit „nivelul-ţintă” sau „scopul” terapiei. Tratarea gutei
necesită o abordare în două direcţii, care combină administrarea de medicamente şi
schimbarea stilului de viaţă al pacientului, cu respectarea regimului alimentar
corespunzător(3,8).
În ciuda declanşării bruşte şi a durerii intense, atacurile de gută de obicei ajung la
intensitatea maximă şi se rezolvă în decurs de o săptămână sau 10 zile, iar apoi dispar
complet. Primele 36 de ore sunt, de obicei, cele mai neplăcute pentru pacient. Cu toate
acestea, este important ca, odată ce episodul acut a trecut, nivelurile serice de acid uric
să fie determinate şi să se instituie terapie medicamentoasă pentru diminuarea
valorilor crescute ale acestuia, în scopul prevenirii atacurilor viitoare de gută (4,6). Dacă
pacientul prezintă mai multe atacuri de gută în fiecare an sau dacă atacurile de gută
sunt mai puţin frecvente, dar în special dureroase, se vor recomanda medicamente
pentru a reduce riscul de complicaţii consecutive bolii (3).
În condiţiile în care există deja dovezi de leziuni caracteristice gutei obiectivate la
radiografiile articulare sau dacă sunt prezenţi tofi gutoşi, boli de rinichi cronice sau
litiază renală, este necesar să se administreze medicamente pentru scăderea nivelului
de acid uric din organism(8). Opţiunile farmacoterapeutice includ:
 Medicamente care blochează producţia de acid uric. Medicamentele numite
inhibitori de xantin-oxidază, cum ar fi alopurinolul, limitează cantitatea de acid
uric pe care o produce organismul. Acest lucru poate contribui la scăderea
nivelului de acid uric din sânge şi poate reduce riscul de gută (9,10).
 Agenţi care facilitează eliminarea acidului uric. Aceste medicamente sunt
numite uricozurice, ca de exemplu probenecid. Medicamentele uricozurice
 îmbunătăţesc capacitatea rinichilor de a elimina acidul uric din organism. Acest
fapt poate scădea nivelul acidului uric şi poate reduce riscul de gută, însă
nivelul acidului uric în urină rămâne crescut (3,6).
Medicamentele care scad acidul uric sunt destinate prevenirii atacurilor de gută şi
împiedicării menţinerii stării cronice. Se va aştepta până când cel mai recent atac de
gută se va termina înainte de începerea administrării medicaţiei, deoarece utilizarea
acestor agenţi în timpul unui atac poate agrava sau prelungi evoluţia acestuia.
Tratamentul poate scădea nivelul de acid uric, cristalele din articulaţii se pot mobiliza,
declanşând un alt atac(4,8).
Continuarea tratamentului reprezintă cel mai bun mod de a preveni atacurile viitoare.
Se va prescrie o doză mică, dar regulată de colchicină sau un antiinflamator
nesteroidian (AINS), împreună cu unul dintre medicamentele cu efect uricozuric,
pentru primele şase săptămâni până la 12 luni, pentru a preveni atacurile viitoare (9,11).
Alopurinolul reduce producţia de acid uric din organism, reprezentând o metodă
foarte eficientă de scădere a nivelului de acid uric din sânge. Acesta acţionează prin
inhibarea xantin-oxidazei, determinând reducerea oxidării xantinei şi a hipoxantinei.
Alopurinolul constituie în prezent terapia standard de întreţinere. Tratamentul se va
începe cu o doză mică la început, iar doza se va creşte treptat în timp (1,12). Poate
produce perturbări la nivel gastrointestinal (dureri epigastrice, greaţă, diaree), eczeme,
vasculită, leucopenie, afectarea funcţiei hepatice şi renale.
Probenecidul acţionează la nivel renal prin inhibarea reabsorbţiei tubulare a acidului
uric, favorizând eliminarea acestuia din organism (1,10). În cursul tratamentului se
recomandă consumul a cel puţin 2 litri de lichide pe zi, pentru preveni formarea
litiazei renale urice(9,12). O serie de efecte adverse pot apărea în cursul terapiei cu
probenecid, printre care: litiază renală, greaţă, tulburări gastrointestinale, iritaţia
mucoasei gastrice, erupţie cutanată, reacţii alergice cutanate, cefalee (9).
Sulfinpirazona inhibă reabsorbţia tubulară a acidului uric. Are efecte uricozurice mai
puternice decât probenecidul, dar este mai toxică. Ca efecte adverse se menţionează
iritaţie gastrointestinală (ulcer sau hemoragii), reacţii cutanate alergice, depresia
măduvei osoase(1).
Farmacoterapia modernă a gutei
Farmacoterapia modernă a gutei se bazează pe utilizarea de noi agenţi farmacologici
activi, care au fost recent introduşi în terapie sau care se află încă în diverse faze ale
studiilor clinice.
Febuxostat
A fost aprobat de FDA (Food and Drug Administration – asociaţia americană care
reglementează administrarea alimentelor şi medicamentelor), în 2011, pentru utilizare
în terapia gutei, fiind primul medicament nou introdus pe piaţă în ultimii 40 de ani
pentru terapia acestei boli(13). Este un inhibitor selectiv non-purinic al xantin-oxidazei,
cu reducerea producţiei de acid uric în organism (14,15). Acţionează prin blocarea
necompetitivă a centrului pterină molibden, care este situsul activ al xantin-oxidazei.
Inhibă atât forma oxidată, cât şi pe cea redusă a xantin-oxidazei şi, ca atare,
febuxostatul nu poate fi uşor deplasat din situsul pterină molibden (14).
Este indicat în special la pacienţii cu gută care prezintă concomitent şi afecţiuni renale
sau dacă terapia cu alopurinol produce efecte adverse severe. Poate fi utilizat la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (14,16). Terapia se începe cu o
doză mică, care se va creşte dacă nivelul acidului uric rămâne ridicat. Poate produce
creşterea nivelurilor transaminazelor serice, greaţă, diaree, dureri articulare sau
musculare(13,14).
Lesinurad
A fost aprobat de FDA pentru utilizare clinică, în decembrie 2015 (17). Este un inhibitor
selectiv al transportorului URAT1 al acidului uric de la nivel renal, prin care inhibă
reabsorbţia acidului uric şi creşte excreţia renală, reducând astfel nivelul său seric. De
asemenea, inhibă şi proteina OAT4, care este asociată cu hiperuricemia cauzată de
utilizarea de medicamente diuretice. Are şi acţiune inductoare enzimatică moderată
(prin intermediul familiei de citocromi CYP3A4) (17,18).
În doză de 200 mg, în priză unică zilnică, este indicat în asociere cu un inhibitor al
xantin-oxidazei pentru tratamentul hiperuricemiei la adulţii cu gută la care nu s-a
obţinut reducerea corespunzătoare a acidului uric seric după terapia doar cu
inhibitorul de xantin-oxidază(19,20). În decursul tratamentului pot apărea următoarele
efecte adverse: creşterea nivelului creatininei sangvine, reflux gastroesofagian, litiază
renală, tulburări de ritm cardiac, reacţii de hipersensibilizare, cefalee. Este necesară o
hidratare corespunzătoare a pacientului, pentru a împiedica apariţia nefrolitiazei (17,18).
Rasburicaza
Este o urat-oxidază recombinantă, utilizată ca agent urolitic pentru prevenirea şi
tratamentul hiperuricemiei induse de chimioterapie (21). Studiile clinice au evidenţiat că
după administrarea sa prelungită se obţin reduceri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice de acid uric(22). Pe de altă parte, s-a constatat regresia importantă a tofilor de
la nivelul degetelor, fapt ce sugerează că o mare parte din depunerile de uraţi poate fi
mobilizată prin terapie cu rasburicază pe termen lung (23).
O gamă variată de efecte adverse au fost raportate, printre cele mai frecvente fiind
menţionate: diaree, ulceraţii la nivelul buzelor, al limbii şi al cavităţii bucale,
dificultăţi de înghiţire, dureri abdominale şi disconfort gastrointestinal, modificări ale
culorii scaunului, modificări ale culorii pielii, agitaţie, tulburări vizuale (21).
Pegloticaza
Este o uricază recombinantă similară celei porcine (24,25). La fel ca şi rasburicaza,
realizează metabolizarea acidul uric la alantoină. Acest fapt contribuie la reducerea
riscului de precipitare, deoarece alantoina este de cinci până la zece ori mai solubilă
decât acidul uric.
Spre deosebire de rasburicază, pegloticaza este pegilată, pentru a creşte timpul de
înjumătăţire de la aproximativ opt ore la zece sau douăsprezece zile şi pentru a scădea
imunogenitatea proteinei străine. Această modificare permite o aplicare doar o dată, la
două până la patru săptămâni, făcând acest medicament potrivit pentru tratamentul pe
termen lung al gutei(1,26). În mod obişnuit, se administrează la fiecare două săptămâni,
prin perfuzie intravenoasă.
Efectele adverse asociate terapiei cu pegloticază sunt reprezentate de: greaţă,
vărsături, constipaţie, dureri toracice şi la nivelul gâtului, iritaţii la nivelul nasului,
tuse, dificultăţi la înghiţire, bufeuri, roşeaţa pielii, rash, cefalee, oboseală, echimoze la
locul de injectare, reacţii alergice, crize acute de gută (24).