Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 6
Planul CURSULUI:
I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE
II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR VEZICII BILIARE
III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREASULUI EXOCRIN
1
b) Bilirubina CONJUGAT (direct ) – BC (BD)
este solubil în ap i poate fi excretat prin urin în condi iile regurgit rii; de aceea, icterele cu
hiperbilirubinemie conjugat se numesc ictere colurice
este hidrolizat în intestin sub ac iunea glucuronidazei bacteriene i transformat în urobilinogen (Ubg)
2
B. ICTERELE
Defini ie: pigmentarea galben a sclerelor i tegumentelor determinat de acumularea de bilirubin în
esuturi (elastina are afinitate crescut pentru bilirubin ) în condi iile cre terii bilirubinemiei peste 2 - 2,5
mg%.
Clasificare:
I. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI NECONJUGATE (BN) = ictere ACOLURICE
a) Ictere prin HIPERPRODUC IE de BN
1. Icterul HEMOLITIC
hiperproduc ie de BN secundar unei hemolize patologice:
intravasculare (ex., anemii hemolitice, accidente transfuzionale, intoxica ii cu ciuperci)
extravasculare (ex., resorb ia hematoamelor)
hiperproduc ia de BN dep te capacitatea de metabolizare a ficatului hiperbilirubinemie
neconjugat (indirect )
deoarece BN nu se elimin urinar, bilirubinuria este absent = icter acoluric
la nivel hepatic cre te produc ia de BC care este excretat cu bila în intestin hiperproduc ie
intestinal de Ubg cu 2 consecin e:
cre terea elimin rii de Ubg prin materiile fecale pleiocromia materiilor fecale
cre terea absorb iei intestinale a Ubg & a elimin rii urinare urobilinogenurie crescut
3
tipul I (forma grav , letal ) se caracterizeaz prin absen a total a glucuronil-transferazei cu
hiperbilirubinemie important (20 - 40 mg%) prezent la n.n. i lipsa de r spuns la induc ia enzimatic
cu fenobarbital deces prin icter nuclear în al doilea an de via în absen a transplantului hepatic
tipul II (forma u oar , non-letal ) se caracterizeaz prin deficit moderat de glucuronil-
transferaz cu hiperbilirubinemie moderat debutat la adolescen , prognostic bun i spuns
favorabil la induc ia enzimatic cu fenobarbital
2. Icterul NEONATAL
deficit de conjugare hepatic determinat de:
imaturitatea sistemelor enzimatice hepatice la care se asociaz
hiperproduc ie de bilirubin prin hemoliza fiziologic
este un icter fiziologic tranzitoriu cu debut la 48 de ore dup na tere i care dispare în 7-10 zile la n.n. la
termen (în 21 de zile la prematur) cu cre terea BN 12 mg% (atinge un maxim în ziua 5 de via )
maturarea glucuronil-transferazei poate fi indus medicamentos prin administrarea de fenobarbital
II. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI CONJUGATE (BD) = ictere COLURICE
a) Ictere prin DEFICIT PRIMAR al func iei de excre ie
1. Sindromul Dubin-Johnson
deficit primar de excre ie a BC secundar muta iei unei proteine canal (numit MDR2 – Multidrug
Resistance Protein 2) de la nivelul canaliculilor biliari cu rol de a transporta BC ( i anionii organici) în
bil , care se asociaz cu:
hiperbilirubinemie conjugat asimptomatic cronic (icter cronic)
prezen a de depozite granulare ale unui pigment negru în lizozomii hepatocitelor (format din
polimeri ai metaboli ilor epinefrinei)
2. Sindromul Rotor
deficit primar de excre ie (posibil i alte defecte) care asociaz :
hiperbilirubinemie conjugat asimptomatic cronic (icter cronic)
absen a depozit rii de pigment negru în hepatocite
! Obs.: Termenul de “recurent” se refer la riscul reapari iei icterului la sarcinile ulterioare.
4
Caracteristici:
sc derea capacit ii de excre ie a BC în canaliculele biliare (posibil asociat i deficit moderat de
captare i conjugare dar cea mai afectat etap este excre ia biliar a BC) este responsabil de:
Regurgitarea BC în sângele capilarelor sinusoide cu:
hiperbilirubinemie mixt predominant conjugat
bilirubinurie = icter coluric
Sc derea variabil a cantit ii de BC care ajunge în intestin produc ia intestinal de Ubg
scade sau NU (dependent de severitatea leziunilor hepatocelulare) cu:
materii fecale normal colorate/decolorate
de i absorb ia intestinal a Ubg este redus datorita sc derii produc iei sale, în prezen a leziunilor
hepatocelulare va sc dea capacitatea de captare & excre ie a Ubg i în consecin , o mai mare
cantitate de Ubg va ajunge în urin cu:
urobilinogenurie crescut
prezen a markerilor enzimatici ai sindromului de hepatocitoliz : transaminazelor (ASAT, ALAT),
ornitil-carbamil-transferaza (OCT), lacticodehidrogenaza (LDH)
C. CIROZA HEPATIC
Etiologie:
hepatita cronic etanolic (alcoolismul cronic)
hepatitele virale cronice (tip B, C, B+D)
steatohepatita non-alcoolic (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) la pacien i obezi & cu insulino-
rezisten prezint riscul dezvolt rii fibrozei hepatice ciroz „criptogen ”
obstruc ia biliar cronic ce conduce la ciroza biliar :
primar , în ciroza biliar primitiv i colangita sclerozant (boli autoimune)
secundar , în litiaza biliar cronica
afec iuni cardiace (IC dreapt , pericardita constrictiv ) conduc la ciroza cardiac
bolile de stocare (hemocromatoza, boala Wilson, glicogenozele)
5
Patogenez (Fig. 2):
Necroza HEPATOCITELOR sub ac iunea factorilor toxici (alcool), virali, imunologici prin:
alterarea metabolismului energetic al hepatocitelor deficit de ATP
stress-ul oxidativ crescut peroxidarea lipidelor structurilor celulare
Fibroza HEPATIC
Caracteristici:
produc ie i depozitare crescut de colagen tip I i III în spa iile Disse (normal, colagenul de
tip IV este prezent în spa iile porte i în jurul venelor centrolobulare) cu formarea de septuri
fibroase care sufer un proces dinamic de remodelare
proliferarea componentelor matricei extracelulare
Mecanism: activarea & proliferarea celulelor de tip STELAT i transformarea lor în
MIOFIBROBLA TI activi sub ac iunea:
citokinelor proinflamatorii (TNF- i IL-1), a produ ilor de peroxidare lipidic , a factorilor de
cre tere (PDGF, TGF- ) i a chemokinelor (Monocyte-Chemotactic Protein, MCP-1) de c tre
celulele Kuppfer, celulele endoteliale vasculare i celulele epiteliale ale canaliculelor biliare
toxinelor (care activeaz direct celulele stelate)
Miofibrobla tii activi vor fi determina:
sintez crescut de colagen = FIBROGENEZ
contrac ia capilarelor sinusoide = CRE TEREA REZISTEN EI LA FLUXUL SANGUIN PORTAL
efect chemotactic pentru celulele inflamatorii = INFLAMA IE CRONIC cu pusee de activare
Regenerarea NODULAR
apari ia de noduli parenchimato i alc tui i din hepatocite s toase care prolifereaz fiind delimitate
de benzile de fibroz , noduli cu dimensiuni ce variaz de la sub 3 mm (micronoduli) la cei peste 3
mm (macronoduli)
Alterarea ÎNTREGII CITOARHITECTURI hepatice cu:
irigarea deficitar a hepatocitelor s toase i instalarea DISFUNC IEI HEPATOCELULARE
alterarea vasculariza iei hepatice i instalarea HIPERTENSIUNII PORTALE
! Obs.: Prezen a unei transform ri nodulare a parenchimului hepatic dar fibroz NU permite afirmarea
diagnosticului de ciroz hepatic .
6
Manifest ri CLINICE:
Ale disfunc iei hepatocelulare progresive (vezi Semiologie):
generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, sc dere în greutate
gastro-intestinale: gre uri/v rs turi, icter, hepatomegalie
extrahepatice:
eritem palmar, stelu e vasculare, coagulopatie
atrofie testicular i ginecomastie la b rba i
tulbur ri menstruale la femei
atrofie muscular
edeme periferice
Ale hipertensiunii portale:
dezvoltarea circula iei colaterale porto-cave
splenomegalia
ascita
encefalopatia hepatic
D. Hipertensiunea PORTAL
Defini ie: reprezint cre terea presiunii în vena port peste 10 mmHg
Etiologie: cre terea rezisten ei la flux în circula ia port consecutiv unui proces obstructiv localizat la
nivel:
Presinusoidal: tromboza sau compresiunea venei porte, splenomegalia masiv cu cre terea fluxului
sanguin în vena splenic
Sinusoidal: reducerea patului vascular în ciroza hepatic (principala cauz de obstacol intrahepatic)
Postsinusoidal: tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor cave,
pericardita constrictiv , insuficien a cardiac dreapt
2. Splenomegalia
este rezultatul congestiei cronice, fibrozei i siderozei splenice
dac este masiv se asociaz cu hipersplenism = activitatea de sechestrare i distrugere a elementelor
figurate sanguine trombocitopenie (mai rar, pancitopenie)
3. Ascita
Defini ie: acumularea excesiv de lichid bogat în proteine (peste 3g/dl, mai ales albumine) în cavitatea
peritoneal (devine evident clinic, în cazul acumul rii a 500 ml lichid)
Patogenez :
Mecanismele LOCALE de in rolul central în patogenez
cre terea fluxului hepatic de limf este principalul mecanism de producere al ascitei i este
determinat de:
7
cre terea presiunii hidrostatice în capilarele sinusoide cu cre terea extravaz rii de lichid prin
membrana capilar în spa iile Disse
cre terea fluxului hepatic de limf dep te capacitatea de drenaj a canalului toracic (maxim
800 - 1000 ml/zi) i poate ajunge la cirotici la 20 l/zi
excesul de limf (bogat în proteine) iese prin capsula hepatic în cavitatea peritoneal ascita
b. În encefalopatia hepatic :
NU se mai realizeaz detoxifierea NH3 în:
o ficat (ocolirea acestuia prin circula ia colateral + sc derea func iei ureogenetice)
o mu chi (musculatura scheletic este atrofiat la cirotici)
o rinichi (alcaloza prezent la ace ti pacien i determin procesului de amoniogenez
renal )
8
sarcina de detoxifiere revine în exclusivitate SNC mecanismul de detoxifiere exercit
efecte nefavorabile asupra metabolismului neuronal ducând la nivelului energetic celular
( ATP) în celula nervoas prin:
o consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixarea a 2
molecule de NH 3 consum 8 moli de ATP)
o legarea amoniacului de glucoz cu formarea de glucozamin suplimentar
energogeneza
E. Sindromul HEPATO-RENAL
Defini ie: form de insuficien renal acut (IRA) sever cu debut brusc i prognostic infaust care apare la
pacien ii cu ciroza hepatic decompensat & insuficien hepatic
Patogenez :
este o tulburare func ional caracterizat prin vasoconstric ie renal sever pe fond de rinichi
normali, reducerea perfuziei renale cu sc derea ratei filtr rii glomerulare i cre terea reabsorb iei
tubulare de Na+ i H2O
la baza tulbur rilor hemodinamice renale st în primul rând activarea simpatic intens
determinat de sc derea presiunii sanguine prin:
vasodilata ia sistemic ; mediatorii proinflamatori i endotoxinele bacteriene (care în mod normal
sunt detoxifiate de ficat) ajung în circula ia sistemic datorit unturilor porto-cave unde exercit
un efect vasodilatator intens direct sau indirect (ex., endotoxinele bacteriene care stimuleaz
expresia sintetazei inductibile a oxidului nitric - iNOS)
sc derea volumului arterial efectiv datorit form rii ascitei i a edemelor periferice
9
la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie i:
inactivarea hepatic incomplet a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct pe rinichi (ex.
leucotrienele)
sc derea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare
Diagnostic pozitiv:
oligurie progresiv i creatininei serice
sc derea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale)
lipsa de r spuns la terapia de hidratare (deple ia de volum nu reprezint un mecanism major a a cum
se întâmpl în IRA prerenal )
Litiaza BILIAR
Defini ie: precipitarea constituen ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de colesterol (75%
din cazuri) sau bilirubin (calculii pigmentari, 25% din cazuri)
Patogenez :
anomalii în compozi ia bilei ce conduc la insolubilitatea ei
staza biliar (hipomotilitatea) cu concentrarea bilei i cristalizarea componentelor
inflama ia ce determin cre terea absorb iei de ap i s ruri biliare cu reducerea solubilit ii
colesterolului i stimularea secre iei de mucus cu cre terea nucleilor de cristalizare
2. Calculii PIGMENTARI
Cauzele cre terii bilirubinei neconjugate în bil sunt:
cre terea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI dep te capacitatea de conjugare a ficatului)
sc derea capacita ii de conjugare (ciroza hepatica)
deconjugarea bilirubinei conjugate:
neenzimatic (pe fond de staza biliara prelungita)
enzimatic (sub ac iunea glucuronidazei bacteriene) este singurul mecanism de formare a
calculilor bruni
Consecin ele bilirubinei neconjugate la nivel biliar:
precipitarea ei cu ionii de calciu determina apari ia calculilor de bilirubinat de calciu:
negri (+ carbonat si fosfat de calciu)
bruni (+ stearat, palmitat i colesterol)
10
Complica iile LITIAZEI BILIARE:
Colica biliar : blocarea c ilor biliare de c tre calculii migra i determin contrac ii peristaltice puternice ce
produc durere în hipocondrul drept cu iradiere în regiunea epigastric i toracic posterioar , înso it de
rs turi
Colecistit acut cu risc de perfora ie: la simptomele mai sus enumerate se adaug i febra cu
leucocitoz
Icter obstructiv cu risc de pancreatit acut
Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoz
A. Pancreatita ACUT
Defini ie: inflama ia acut necrotico-hemoragic i/sau edematoas a pancreasului i esuturilor
peripancreatice caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activ rii locale a enzimelor
proteolitice i lipolitice endogene
Etiologie:
1. Litiaza BILIAR
Calculii biliari pot determina:
blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater reflux bilio-pancreatic bila aduce lecitin în
canalul pancreatic care va forma lizolecitina cu efect citotoxic
Incompeten a sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduce enzime
proteolitice active în canalul pancreatic activarea tripsinogenului
2. Abuzul de ALCOOL
Ingestia masiv de alcool determin :
Efect toxic direct activarea tripsinogenului
Stimularea eliber rii de CCK stimularea secre iei pancreatice de zimogeni
Sc derea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic
3. Hiperlipoproteinemiile I i V
în ambele cresc chilomicronii (TG exogene)
lipaza pancreatic descompune TG (AGL i glicerol) AGL au ac iune iritativ local inflama ia i
leziunea membranei acinilor pancreatici cu eliberarea de noi enzime
4. Al i FACTORI
Infec ii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante sau postinterven ii
chirurgicale de vecin tate
Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoz D, sarcoidoz , mielom multiplu) determin :
precipitarea Ca2+ la nivelul ductelor pancreatice cu obstruc ia lor
activarea tripsinogen tripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie
11
1. Efectele LOCALE ale activ rii enzimelor pancreatice:
tripsina activat determin : activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei
chimotripsina determin : edem + leziuni vasculare
elastaza determin : digestia elastinei din pere ii vasculari cu hemoragii hematom retroperitoneal
fosfolipaza A2 transform lecitina în lizolecitin citotoxic care conduce la necroza cel acinare i a es.
adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime:
local: lipaza pancreatic va amplifica procesul de autodigestie pancreatic i peripancreatic cu
hemoragie i edem regional
în circula ia sistemic : cu vasodilata ie, hipotensiune i oc hipovolemic
tripsina i chimotripsina sunt responsabile totodat i de activarea sistemelor:
kininelor / sistemului complementului vasodilata ie, hiperpermeabilizare, edem, inflama ie
coagularea/fibrinoliza tromboze i hemoragii
B. Pancreatita CRONIC
Defini ie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficien a pancreasului exocrin
(sc derea secre iei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar când masa func ional pancreatic scade sub 10%.
Etiologie:
alcoolismul cronic (80% din cazuri)!!!
mecanisme imunologice (Ac antipancreatici)
boli metabolice, endocrine
hipercalcemia
obstruc ii cronice a ductelor excretoare
fibroza chistic
Patogenez :
Teoria LITOGENIC
hipersecre ia de proteine acinare (tripsinogen)
cre terea lactoferinei i proteinei GP2 agregarea proteinelor în dopuri proteice (favorizat de pH
< 7)
sc derea litostatinelor (care împiedic în mod normal formarea dopurilor proteice si precipitarea
calciului)
Alcoolul la etilici determin :
cre terea concentra iei în proteine a sucului pancreatic proteinele în exces precipit cu Ca++ cu
formarea de calculi care blocheaz ductele pancreatice
acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determin degenerescen fibro-chistic :
dilatarea unor acini chiste
distrugerea altora înlocuirea cu esut fibros
Teoria SECVEN EI NECROZA-FIBROZA
stricturi fibrotice ductale postnecrotice staza cu formarea de dopuri proteice
Teoria STRESS-ULUI OXIDATIV
alcoolul determin activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic
peroxidarea lipidelor i depozitarea lor în citoplasma celulelor acinare inflama ie i fibroz
Mecanisme AUTOIMUNE
12
Manifest ri CLINICE:
a) Insuficien a PANCREASULUI EXOCRIN survine când masa parenchimului func ional la circa 10%
din normal i conduce la:
Deficit de lipaz maldigestie i malabsorb ie de lipide steatoree
Deficitul enzimelor proteolitice maldigestie i malabsorb ie de proteine cu:
azotoree ( azotului fecal) + creatoree ( excre iei de fibre musculare nedigerate)
sc derea sintezei proteice în organism cu:
sc derea maselor musculare cu emacierea organismului
hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop)
dispepsie de putrefac ie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac ie sub ac iunea florei
intestinale pH fecal alcalin, balon ri, flatulen
Sc derea con inutului de HCO3- în sucul intestinal sc derea activit ii enzimelor intestinale i
pancreatice (al c ror pH optim de ac iune este cel alcalin)
Sc derea absorb iei vitaminei B12 (datorit alter rii degrad rii proteolitice a factorului R din complexul
vitamina B12-factor R, cu împiedicarea form rii complexului vit.B12-factor intrinsec) anemie
megaloblastic
13