MECANISME DE ACTIVARE ALE MASTOCITELOR ȘI BAZOFILELOR

Ag se fixează pe IgE care IgE sunt fixate pe FCεR1 de pe membranele mastocitelor (principal) și
bazofilelor (secundar) → se declanșează un semnal activator prin lanțurile α, β, dar mai ales prin
lanțurile γ ale FCεR1 (care intră mai profund în citosol) → vor fi activate ajungându-se în final la
activarea a 3 linii enzimatice:
1. adenilat ciclaza: imediat se formează AMPc → semnalul este preluat de PKA (A este de la
AMP)
2. fosfolipaza C: atacă fosfolipidele din membrană și se obține PIP2 (fosfatidol inozitol
difosfat) → IP3 și DAG
 IP3 merge prin microtubuli și se fixeaza pe niște receptori de pe membrana
reticulului endoplasmic → se destabilizează membrana reticulului → se descarcă
ioni de Ca în citosol; descărcarea este fără consum energetic (pentru că gradientul
este mare)
 DAG stimuleaza PKC (C vine de la Ca) → activează diverse cascade de kinaze
1+2: se activează proteinele citoscheletale (proteinele contractile din mastocit și bazofile) pt că
sunt fosforilate și este Ca mult → prin contracția lor împing granulațiile cu mediatori spre
membrana externă → degranularea/expluzia mediatorilor deja existenți (pt că erau deja existenți în
granulații, poartă numele de mediatori preformați)
3. fosfolipaza A2: ataca fosfolipidele din membrană → se declanșează cascada acidului
arahidonic → arahidonat → se obține mai întâi PAF (factor activator plachetar) și apoi își
fac treaba ciclooxigenaza (→ tromboxan și prostaglandine) și lipooxigenaza (→ lipoxine și
leucotriene).
Toți acești factori de pe calea fosfolipazei A2 nu erau în granulații. Ei au nevoie să se
sintetizeze și necesită o latență mai mare ca să apară (poartă numele de mediatori
neoformați).
Celula o ia de la zero în așa fel încât răspunsurile mastocitelor și bazofilelor sunt susținute timp
îndelungat mai întâi prin mediatori preformați (dispar repede) și apoi prin cei neoformați (sunt mai
„statornici”).

EFECTELE MEDIATORILOR
a) preformați:
1. Histamina (principalul, prototipul mediatorului preformat):
a. efecte vasoactive: vasodilație și creșterea permeabilității = inflamație la nivel
vascular (pe vasele mici: arteriole capilare, venule dar cele mai responsive sunt
venulele)
b. tractul respirator:
- bronhoconstricție
- edemul mucoasei bronșice
- hipersecreția unui mucus vâscos, modificat, foarte dens
c. tubul digestiv: contracții dureroase intestinale și edem intens pe mucoasele digestive
!!! pe musculatura netedă nonvasculară dă dureri, contracție și pe cea vasculară dă
vasodilatație

1
 d. efecte cardio-vasculare (doar când histamina este în concentrații foarte mari și când
este descarcată direct în circulația sistemică):
- hipotensiune arterială severă (pe baza vasodilatației)
- direct pe cord tulburări de ritm cu ritm rapid (mai ales fibrilație)
Toate aceste manifestări = ȘOC ANAFILACTIC (nu la orice descărcare de histamină, ci la
descărcarea în ciculația generală)
e. puternic chemoatractant pentru eozinofile
2. Enzime litice: din mastocite, secundar bazofile, se descarcă proteaze de tip triptaze,
chimază și hidrolaze acide care pot să producă și ele mici leziuni în țesut cu amplificarea
creșterii permeabilității
3. Serotonină
4. Proteoglicani

b) neoformați:
1. PAF:
- activează trombocitele
- vasoactiv dar mereu crește permeabilitatea (efectul pe vasodilatație nu este atât de clar)
- contracția musculaturii netede non-vasculare (respiratorii și digestive)
- în cantități mari poate să dea aritmii cardiace dar, în opoziție cu histamina, dă
bradiaritmii și înainte de aritmii o bradicardie destul de severă
- contribuie la instalarea șocului, colapsului
- activează și leucocite și mastocite și bazofile
2. prostaglandinele (PG) – concentrațiile cele mai mari pt PGD2 și pentru PGF2α: amândouă
dau bronhoconstricție intensă și efecte vasoactive
3. tromboxanii (mai ales tromboxanul A2):
- proagregant (stimulează agregarea trombocitelor)
- vasoconstrictor important
4. leucotrienele sunt împărțite în două categorii:
a. LT B4: unul dintre cei mai puternici chemoatractanți pt neutrofile și face și
bronhoconstricție.
b. LT C4, D4 și E4 și mai nou F4. Împreună constituie SRSA (substanța lent reactivă a
anafilaxiei), care are următoarele efecte:
- vasodilatație, creșterea permeabilității
- bronhoconstricție intensă + edem + mucus
- scădearea tensiunii arteriale
- efect inotrop negativ (scad contractibilitatea miocardică)
Pe linia lipooxigenazei sunt sintetizate simultan și lipoxine și leucotriene. Lipoxinele au
efecte opuse, de control (modulatoare) în așa fel încât pe aceiași linie enzimatică se asigură
echilibrul fenomenelor.

2
ASTMUL BRONȘIC ALERGIC/ ASTMUL BRONȘIC EXTRINSEC
= sindromul clinic caracterizat prin crize recurente de dispnee cu caracter expirator determinate de
contactul antigenului declanșator cu mucoasa bronșică
!! Nu există niciodată un astm bronșic pur infecțios și un astm bronșic pur alergic, ci sunt
mecanisme intricate (pleacă pe o cale, dar o adaugă și pe cealaltă)

Criza de astm bronșic se manifestă printr-o triadă: bronhoconstricție generalizată, edemul mucoasei
bronșice și hipersecreția de mucus vâscos (care blochează căile respiratorii).
Clasic, astmul bronșic evoluează, se întinde pe perioade lungi de timp, în așa fel încât noi
considerăm că traversează 3 etape:
1. inițială: crize de dispnee paroxistică, iar între crize pacientul este total asimptomatic
2. intermediară: crizele sunt la fel dar, între crize începe să se manifeste hipersensibilitatea
bronșică (pe care o punem în evidență paraclinic la testele ventilatorii: disfuncție ventilatorie
obstructivă prin hipersensibilitate la anumiți compuși)
3. tardivă: crize; între crize sunt semne clinice (dispnee, expir prelungit) și paraclinice
(disfuncție ventilatorie obstructivă). Crizele au durată și intensitate mult crescută în așa fel
încât pacientul face așa-numitele crize subintrante (nu se termină una că începe cealaltă).

MECANISM: Alergenul indiferent se fixează pe IgE de pe mastocitele și bazofilele locale și în

urma activării lor pe cele 3 căi se eliberează mediatorii bronhospastici și chemoatractanți.

Mediatorii bronhospastici (histamina, PG, SRSA, leucotriena B4 și PAF):

a) în condiții normale: tonusul bronșic este menținut prin echilibrul dintre două categorii de
nucleotide ciclice: AMPc (în esență un bronhodilatator) și GMPc (bronhoconstrictor)
b) în condiții patologice mediatorii bronhospastici difuzează în peretele bronșic până când intră
în contact cu celulele musculare netede, pe a căror membrană sunt receptori. Toți receptorii pe care
acționează acești mediatori aparțin superfamiliei de receptori cuplați cu proteinele G → activarea
guanilat-ciclazei (! se activează și adenilat ciclaza, dar intesitatea este mai mică) → GMPc crește
excesiv. Prin toate semnalizările ulterioare transmise în celula musculară netedă și în celula
epitelială bronșică se declanșează triada (bronhoconstricție, edem mucoasă și hipersecreție de
mucus vâscos).
Bronhospasmul într-o criză de astm are o evoluție fazică, lucru foarte clar demonstrat prin
măsurătoarea VEMS (prin spirometrie): VEMS scade în două faze:
1. bronhospasm inițial (cam la 2 ore de la contactul cu alergenul inhalat): VEMS scade brusc și
începe să revină la normal pe la aproximativ 4 ore de la contact
2. al doilea bronhospasm (la aproximativ 10 ore): VEMS scade brusc și la 16 ore revine la
normal de la contactul antigenic; durează mai mult și este și mai intens
De ce acest comportament fazic? Primul bronhospasm este produs de mediatorii preformați, în
principal de histamina, care este rapid îndepărtată din țesuturi prin două enzime:
- histaminaza
- N-metiltransferaza

3
Primul bronhospasm dispare repede. Al doilea este mai intens și mai lung pentru că este produs de
mediatorii neoformați.
Acțiunea chemoatractantă: mediatorii chemoatractanți acționează deja pe fondul unei vasodilatații
intense și pe creștere de permeabilitate. Chemoatracția este dovedită mai ales pentru eozinofile,
neutrofile și trombocite. Mai târziu vin și monocitele.

 eozinofilele: sunt atrase de histamină de un grup de molecule semnal (citokine) care este
denumit ECFA (factorul chemoatractant pentru eozinofile al anafilaxiei; sunt mai multe
molecule descărcate de mastocite și bazofile). Eozinofilele intră rapid în locul de acțiune
(sunt și mititele) și determină:
a. efecte favorabile:
 produc histaminază care îndepărtează histamina
 produc PGE1 și PGE2 → opresc producția de histamină din bazofile și
mastocite. Aceste PG au efecte histamin-like !
 fagocitează granulațiile (sunt niste microfage, nu merg pe antigene ci pe
granulații)
b. efecte nefavorabile: produc proteina majoră bazică (PMB), care este citotoxică, cu
efect și asupra celulelor epiteliale bronșice → cu fiecare criză se distruge un număr
variabil de celule endoteliale = denudarea mucoasei

 neutrofilele: sunt atrase de leucotriena B4 și de un alt grup de molecule semnal care

constituie NCFA (factorul chemoatractant pentru neutrofile al anafilaxiei). Neutrofilele sunt
fagocite: prin activare, descarcă enzime litice și specii reactive de oxigen → leziuni de
perete bronșic. Cu neutrofilele, inflamația acută este ireversibil declanșată în mucoasă.

 trombocite: intrarea lor este activată de PAF. Tromboitele sunt celule CD23+ (au receptori
FCεR2) → pot să fixeze IgE (care au fixat antigen). În felul acesta, trombocitele ajută la
îndepărtarea antigenului declanșator (efect favorabil). Trombocitele se activează și se
produc două evenimente simultane:
- trombocitul se agregă și formează microtrombi în circulația bronșică și micronecroze
- eliberează molecule semnal, printre care:
 TGFβ (factorul de creștere și transformare), care:
 activează fibroblaștii din peretele bronșic → produce colagen → fibroză
 cheamă din sânge monocitele care s-au transformat în macrofage →
amplificarea inflamației
 HRF (factor de eliberare al histaminei)

Concluzia: Acumularea progresivă a acestor celule sanguine (eozinofile, neutrofile, trombocite,

neutrofile) amplifică procesul inflamator declanșat de mastocite și bazofile. La început (când sunt
crize rare) procesul este acut și „se linistește” ( are loc inflamația acută și după s-a terminat). Cu cât
sunt crize mai repetate, inflamația devine cronică: apare fibroza bronșică → peribronșică mai târziu.
Pe aceste fond de inflamație care devine cronică apare disfuncția ventilatorie obstructivă, adică
scăderea VEMSului și mai târziu acest fond autoîntreținut duce la insuficiența respiratorie
pulmoanară, cu hipercapnie și hipoxemie.