COMPONENTA CELULARA SPECIFICA A S.I.

Sistemul limfoid
Limfocitele sunt celulele efectoare esenţiale, specifice ale răspunsului imun, fiind generate,
stocate şi “educate” la nivelul ţesuturilor şi organelor limfoide specializate, structuri cunoscute ca
“sistem limfoid”, substratul morfologic şi funcţional al S.I., care asigură imunostazia organismului.

Principala funcţie biologică a celulelor S.I. şi în special a celulelor limfoide imunocompetente este
recunoaşterea specifică a Ag-lor şi dezvoltarea de reacţii specifice, a răspunsului imun prin care Ag este
anihilat şi eliminat.
Ţesutul limfoid este format dintr-un reticul fibrilar în ale cărui “ochiuri” se găsesc celule libere.
Reticulul este alcătuit din fibre reticulare, celule reticulare sau dendritice şi macrofage fixe.
Celulele libere – limfocite (majoritatea) în diferite stadii de diferenţiere şi maturare, macrofage.
Organele limfoide, după modul de apariţie în embriogeneză şi după funcţiile lor, se împart în două
grupe: primare şi secundare.
La vertebratele superioare:
- organele limfoide primare apar iniţial în evoluţia filogenetică şi în embriogeneză:
- timusul – pentru LT;
- bursa lui Fabricius – pentru LB, la păsări;
- măduva osoasă (echivalentul bursal) – la mamifere.
- organele limfoide secundare- ganglionii limfatici, splina, plăcile Peyer, amigdalele, apendicele
vermiform, vegetaţiile adenoide, celulele limfoide izolate din piele şi mucoase, limfocitele libere din sânge
şi limfă.
Organele limfoide primare şi secundare au caracteristici care le deosebesc fundamental. În cele
primare limfocitele suferă transformări care conduc la maturarea lor functională, iar cele secundare sunt
populate cu limfocite instruite în cele primare, la acest nivel având loc majoritatea reacţiilor imunitare.
Principalele caracteristici ale organelor limfoide primare şi secundare sunt prezentate comparativ în tabelul
nr. 8.
Celulele care pot realiza potenţial un răspuns imun faţă de un Ag, se numesc imunocompetente, iar
cele care au fost stimulate şi reacţionează faţă de un anumit Ag, se numesc celule angajate, Ag-reactive.
Funcţia limfopoietică a organelor limfoide primare este condiţionată de popularea lor cu celule tinere,
imature, progenitoare, derivate din celulele stem, de la nivelul măduvei osoase. Organele limfoide secundare sunt
populate cu celule limfoide educate în cele primare (fig. 73).
 Tabel nr. . Prezentarea comparativă a principalele caracteristici ale organelor limfoide primare şi
secundare.
Caracteristica Organe limfoide
Primare Secundare
1. Momentul dezvoltării în embriogeneză Timpuriu Tardiv
2. Provenienţa celulelor care populează organul Din celule stem Din celule instruite în organele
limfoide primare
3. Populare cu celule limfoide precursoare sau mature Timpuriu, perinatal După naştere
4. Proliferarea celulară la nivelul organului În absenţa Ag În prezenţa Ag
5. Activitatea hormonală Prezentă Absentă
6. Simbioza limfoepitelială Prezentă Absentă
7. Existenţa ariilor de dependenţă celulară Absente Prezente
8. Starea organului pe parcursul vieţii Involuează cu vârsta Se păstrează nemodificat
9. Circulaţia limfocitelor la niv. organului se face Într-un singur sens În dublu sens
10. Efectul extirpării asupra răspunsului imun Reacţiile imune sunt Reacţiile imune sunt
profund alterate, cu nesemnificativ alterate
atât mai mult, cu cât Organe limfoide (sunt
se produce mai timpuriu numeroase)

11. Funcţia esentială Centre de proliferare, Locul întâlnirii dintre

maturare şi diseminare a limfocitele mature şi Ag,
deci limfocitelor adevarate focare ale
răspunsului imun
__________________________________________________________________

Organele limfoide primare

Timusul este un organ limfoid primar, reprezentând locul de maturare al limfocitelor T. Este
alcătuit din doi lobi, uniţi printr-un istm şi înveliţi într-o capsulă fibroasă. Celulele stem multipotente
migrează din sacul vitelin şi ficatul embrionar şi la adult din măduva osoasă, în zona corticală a
timusului, unde proliferează generând timocite care se găsesc în diferite stadii de diferenţiere. Pe măsura
maturării, se deplasează în zona medulară unde îşi dobândesc imunocompetenţa, după care părăsesc
organul prin vasele eferente. Vasele limfatice aferente timusului lipsesc, iar arteriolele din zona corticală
formează o reţea de capilare care, trecând prin zona medulară, se unesc formând sinusuri venoase.
Joncţiunea cortico-medulară funcţionează ca o sită moleculară. În zona medulară se găsesc
corpusculii Hassal, formaţi din celule epiteliale, strâns apropiate, concentrice; în centrul acestor
formaţiuni, celulele încep să degenereze, fiind înlocuite de altele venite din exterior. Celulele epiteliale
au pe suprafaţa lor Ag codificate de CMH. Numărul acestor corpusculi Hassal şi dimensiunile lor, cresc
odată cu vârsta individului şi cu ,,experienţa imunologică,, respectiv impactul cu unele boli contagioase.
Se pare că aceste celule epiteliale ar avea funcţii fagocitare şi endocrine. Astfel, în zona medulară sunt
sintetizate glicoproteine, adevăraţi hormoni (timostimulina, timopoetina, timozina etc.) care stimulează
limfopoieza şi procesele de diferenţiere şi maturare a limfocitelor T atât în timus, cât şi în afara
organului, determinând mai exact apariţia unor receptori membranari, cum ar fi şi TCR care asigură
imunocompetenţa, respectiv capacitatea de a recunoaşte specific Ag-le. La nivel cortical, în timocite se
produc rearanjări ale genelor care codifică TCR. Se pare că influenţa micromediului timic ar fi absolut
necesară dobandirii imunocompetenţei. Funcţia endocrină a timusului a fost demonstrată histologic şi
experimental.
Mitoza la nivelul acestui organ este foarte activă, timusul fiind cel mai bogat organ limfoid în
ADN şi cu toate acestea organul rămâne la dimensiunile normale, rezultând că un număr mare de celule
sunt distruse. La fiecare 4 zile, 95% din populaţia celulară a timusului este înlocuită de celule tinere,
doar restul de 5% fiind celule cu viaţă lungă, care migrează în circulaţie. Acest fenomen este legat de
procesul de ,,educaţie,, a limfocitelor care învaţă în timus să deosebească celulele proprii de cele străine,
LT care nu recunosc propiul fiind distruse. La nivelul timusului există celule dendritice (cu funcţii de
macrofage) care poartă pe suprafaţa lor Ag de histocompatibilitate, respectiv molecule CMH, de clasa I
şi II. Timocitele învaţă să recunoscă aceste Ag, să le deosebească de cele străine şi să reacţioneze faţă de
acestea, tolerându-le pe cele proprii.
Funcţiile timusului au fost stabilite experimental prin ablaţia chirurgicală (timectomie) sau prin
iradiere. Dacă aceste proceduri au fost realizate timpuriu, s-a observat diminuarea numărului de
limfocite circulante şi diferite tulburări, cum ar fi: diminuarea răspunsului în Ac faţă de Ag
timodependente, incapacitatea de a respinge grefele histoincompatibile, ca şi de a dezvolta reacţii de
hipersensibilitate întârziată. Ablaţia tardivă la animalele adulte este bine tolerată, nu determină efecte
severe, decât după perioade lungi de timp (luni - la şoareci, ani - la om). Explicaţia acestei toleranţe, ar fi
aceea că LT din organele limfoide secundare ar fi suficiente numeric şi funcţional pentru a compensa
lipsa funcţiilor timice.
Sindromul Di George este o boală genetică ce se caracterizează prin aplazie timică şi a
ganglionilor paratiroidieni datorită unor anomalii de dezvoltare a embrionului, fiind considerată un
adevărat experiment al naturii. Indivizii respectivi nu pot dezvolta răspunsuri imune mediate celular (în
timp ce sinteza de Ac este normală), fiind incapabili de a respinge grefe histoincompatibile, de a
reacţiona în infecţii virale, fungice, ca şi în bolile maligne.
La pubertate, acest organ limfoid primar intră într-un proces de involuţie, indicat de diminuarea
volumului, greutăţii şi de modificări citologice, organul fiind invadat de ţesut gras; în acelaşi timp, scade
concentaţia hormonilor timici din sânge. La persoanele mature şi batrâni, activitatea timică este foarte
redusă. Aceaste modificări progresive din punct de vedere structural şi funcţional, explică faptul că la
batrâni creşte incidenţa infecţiilor, a tumorilor, ca şi a perturbărilor apărute în capacitatea de
discriminare self - non-self şi apariţia bolilor autoimune (răspuns anormal, manifestat prin intoleranţă
faţă de constituenţii proprii).
Măduva osoasă. Este considerată organul bursoechivalent la mamifere, de aprox. 1200 – 1500g,
cu o populaţie celulară foarte numeroasă (de 100 ori mai mare decât populaţia globului). Măduva are
funcţie dublă:
1) organ limfoid generator de celule-matcă (funcţie prezentă în perioada postnatală, ca şi pe toată
perioada vieţii de adult, la care este singurul organ generator de celule-stem); această funcţie este
impresionantă din punct de vedere cantitativ, astfel s-a calculat că un om produce într-o viaţă (~70 de
ani) 650 kg hematii şi 1000 kg leucocite;
2) organ limfoid central, de diferenţiere şi dobândire a imunocompetenţei, pentru LB.
Diferenţierea LB în perioada fetală are loc la nivelul ficatului şi splinei. La copii, aproape toată
măduva osoasă este activă hematopoietic; la adulţi doar măduva oaselor late ale capului şi trunchiului
mai este activă, în timp ce măduva oaselor lungi ale membrelor se transformă în măduvă grasă,
nehematogenă. La nivelul măduvei hematoformatoare, în afară de celulele-stem, care au o mare
capacitate de proliferare şi diferenţiere, se găsesc şi toate celelalte celule ale sângelui (hematii, PMN,
celule mononucleare, megacariocite, limfocite), în diferite stadii, inclusiv stadiul final de maturare. În
privinţa limfocitelor, în afară de precursori, se găsesc LB mature şi plasmocite (puţine), dar nu şi LT
mature, ci doar precursori timici, care migrează spre timus pentru maturare. Sângele ajunge în măduvă
prin arteriole care străbat periostul şi osul compact. Sinusurile venoase ale măduvei colectează
elementele mature, pentru a fi distribuite la periferie, respectiv la organele limfoide secundare.
Precursorii LB rămân pe loc pentru maturare, iar cei care se vor diferenţia în LT vor migra spre timus.
Procesele de proliferare şi diferenţiere de la nivelul măduvei sunt influenţate de factori de microclimat
biologic (simbioza limfoepitelială), ca şi de mediatori cu funcţii asemănătoare hormonilor, specifici
pentru diferitele linii celulare (eritropoietină, factori stimulatori ai coloniilor).
 Limfocitele B sunt celule efectoare ale răspunsul imun umoral, prin capacitatea ganglionilor de a
sintetiza şi secreta Ac liberi, care circulă în umorile organismului. Deficienţele imune umorale primare
(înnăscute) se exprimă prin absenţa sau niveluri scăzute ale principalelor clase de Ig (IgM, IgA, IgG).
Deficienţele pot afecta toate clasele de Ig (agamaglobulinemie) sau, mai rar, hipogamaglobulinemie sau
doar unele din principalele clase de Ig (disgamaglobulinemie).
Cele două tipuri de limfocite maturate la nivelul organelor limfoide primare, migrează şi se
localizează la nivelul organelor limfoide secundare, unde are loc întâlnirea cu Ag şi elaborarea
răspunsului imun în toată complexitatea şi amploarea sa. Dacă sunt stimulate de întâlnirea cu Ag
specific, proliferează şi se diferenţiază la celule efectoare şi celule de memorie. Dacă nu întâlnesc la
acest nivel Ag corespunzator, limfocitele mor (prin apoptoză).

Organele limfoide secundare

Organele limfoide secundare sunt organe anatomic distincte (în care predomină celulele
limfoide), cu structură complexă sau organe difuze, în submucoase. Organele asociate cu mucoasa
tubului digestiv alcătuiesc sistemul GALT (engl. gastric associated lymphoid tissues), cele asociate cu
tractul respirator – sistemul BALT (bronchus) şi împreună formează sistemul MALT (mucosa). Anumiţi
autori descriu şi un sistem limfoid asociat tegumentelor – sistemul SALT (skin).
Organele limfoide secundare sunt reprezentate de: ganglionii limfatici, splina, plăcile Peyer,
amigdalele, apendicele vermiform, vegetaţiile adenoide, celulele limfoide izolate din piele şi mucoase,
limfocitele libere din sânge şi limfă.

Ganglionii limfatici. Sunt organe limfatice secundare, reniforme, izolate sau grupate de-a lungul
vaselor limfatice (fig. 75). Au o dezvoltare maximă la mamifere (la păsări sunt primitivi) la om având
dimenisuni de câţiva cm până la 2mm. Apar în luna a III-a de dezvoltare intrauterină, în regiunea axilară
şi iliacă. Sunt acoperiţi de o capsulă netedă şi compartimentaţi de trabecule conjunctive care divizează
incomplet spaţiul intracapsular. Parenchimul ganglionar cuprinde trei regiuni distincte:
- zona corticală superficială (la exterior) – zona B dependentă, populată de LB;
- zona paracorticală (cortexul difuz) – zona timus dependentă (populată de LT);
- zona profundă, medulară (mixtă).
 aferent

Fig. 75. Structura ganglionului limfatic

Structura de bază este reprezentată de o reţea fină de celule reticulare şi fibre care alcătuiesc stroma,
în ochiurile căreia se găsesc limfocite T, B, plasmocite, macrofage, sinusoide limfatice, vase de sânge.
În regiunea corticală se află foliculii limfoizi primari, populaţi de limfocite mici; în cursul
răspunsului imun evoluează la foliculi secundari, cu o zonă de proliferare celulară, descrisă în citologie
sub denumirea de centru germinativ (zonă în care are loc sinteza anticorpilor). Zona corticală este
numită şi zona sau aria B-dependentă, timusindependentă, fiind neafectată de timectomie. Centrii
germinativi apar tranzitoriu în ţesutul limfoid, determinând după stimularea antigenică, tranziţia de la
foliculii primari la f.secundari. Apariţia acestora şi gradul lor de dezvoltare sunt în funcţie de intensitatea
stimulării antigenice. Anumite LB se diferenţiază în plasmocite secretoare de IgM şi IgG. Aceste focare
sunt adesea principala sursă de Ac în răspunsul imun primar şi ating maximum de dezvoltare după 4
zile. de expunere la Ag.
Când stimulul antigenic dispare, activitatea proliferativă a centrilor germinativi se reduce şi
foliculul revine la aspectul de folicul primar, care conţine şi macrofage.
Regiunea paracorticală sau cortexul difuz este zona timus dependentă; dovezi în acest sens:
limfocitele dispar din aceasta zonă după timectomie; este atrofiată la şoarecele “nud” (cu aplazie timică).
Zona este hipertrofiată după imunizarea cu Ag ce induc hipersensibilitatea întârziată.
Evenimentele principale ale formării foliculilor secundari (după 4 – 14 de la expunerea la Ag)
sunt următoarele:
- diferenţierea LB în plasmocite secretoare de Ac;
 - diferenţierea LB în LB de memorie (BM); - numai în c. germinativi
- maturarea afinităţii Ac-lor; - ,, ,, ,,
- comutarea clasei.
Urmează migrarea unor LB şi câtorva Th în foliculii primari care devin secundari.
Formarea centrilor germinativi este aceeaşi în toate ţesuturile limfoide. În acestea există şi celule
dendritice (CD) foliculare care reţin complexe imune pe suprafaţa lor şi le prezintă limfocitelor B care,
stimulate, intră într-un proces de proliferare masivă. În acestă fază se numesc plasmoblaste sau
centroblaste. Genele pentru sinteza Ig-lor suferă hipermutaţii somatice, rezultând variante ale
secvenţelor iniţiale, rezultând Ig cu afinitate mai mare şi cu afinitate mai mică, în raport cu Ig-le
membranare cu rol de receptori pentru Ag (Ig m sau BCR). La un moment dat celulele nu se mai divid şi
re - exprimă IgM şi devin centrocite, supravieţuind doar cele cu Igm cu afinitate mare pentru Ag şi se
diferenţiază în plasmocite şi BM (LB de memorie). Aceste centrocite trebuie să primească un semnal de
supravieţuire de la CD foliculare, prin recunoaşterea Ag- lui prezentat pe membrana acestora, sub formă
de complexe imune. Centrocitele cu Ig m cu mare afinitate pentru Ag se vor lega cu succes de Ag de pe
CD, primind astfel semnale de supravieţuire. Celelalte sunt necompetitive în legarea Ag-lui, nu primesc
semnale, intră în apoptoză şi sunt fagocitate de către macrofage. Centrocitele necesită în continuare
interacţiunea cu Th (prezentarea peptidului antigenic recunoscut de către TcR, în asociere cu molecule
CMH cls. II), primind astfel semnal de supravieţuire şi evitând moartea celulară prin apoptoză. În
timpul mutaţiilor somatice este posibil ca gene Ig să sufere modificări care să conducă la producerea de
Ig capabile să recunoască self-ul. Dacă aceste Ag self nu sunt prezente pe CD, nu constituie o problemă.
Dacă sunt prezente, nu există Th care să recunoască self-ul şi astfel celulele respective nu primesc
semnale de supravieţuire şi mor.
Regiunea medulară are o populaţie celulară mixtă, predominant B-dependentă, dar conţine şi
macrofage, plasmocite, LT. Ganglionii limfatici la om au câtiva mm, pâna la 2 cm.
Printr-o coloraţie cu hematoxilină şi eozină se pot evidenţia zone mai închise la culoare care
corespund foliculilor limfatici primari şi zone mai luminoase care corespund foliculilor limfatici
secundari (centri germinativi), bogaţi în plasmocite. Antigenele ajung la acest nivel exclusiv prin vasele
limfatice, în timp ce Ag-le pătrunse în sânge ajung în splină şi stimulează răspunsul imun umoral. Ag-le
localizate în ţesuturi pătrund în limfă şi stimulează răspunsul în ganglionii limfatici locali care drenează
ţesutul. Aceste Ag ajung în ganglionii limfatici pe 2 căi:
1) Ag-le libere în ţesuturi ajung în vasele limfatice care drenează ţesutul, apoi în ganglioni şi sunt
preluate de celulele dendritice în paracortex unde sunt prezente LT.
2) Celulele dendritice prezente în majoritatea ţesuturilor pot prelua Ag chiar în ţesuturi, fiind foarte
eficiente în preluarea acestora prin pinocitoză sau fagocitoză, prin intermediul receptorilor cu manoză.
Celulele dendritice care au preluat Ag sunt stimulate, părăsesc ţesutul şi intră în vasele limfatice, fiind
conduse apoi în ganglionii locali.
Ganglionul limfatic are o dublă vascularizaţie, limfatică şi sanguină. Limfa pătrunde în ganglion
prin 5 – 8 vase limfatice aferente care străbat capsula şi se varsă în sinusul marginal subcapsular. De la
acesta pornesc radiar sinusurile corticale şi devin sinusuri medulare, care converg spre hil unde
confluează pentru a forma limfaticele eferente. Sinusurile limfatice din ganglioni sunt mărginite de
celule a căror suprafaţă apicală este neregulată, creând obstacole pentru curgerea limfei. Sângele circulă
în direcţie inversă celei a limfei, intrând printr-o arteră situată în hil → arteriole → plex capilar →
venule postcapilare din cortexul difuz. Venulele au un epiteliu înalt şi o cavitate centrală foarte mică, din
care limfocitele T şi B trec prin transcitoză. Dupa extravazare, limfocitele migrează spre teritoriile
specifice, pe care le străbat lent, intrând în medulară = zona de colectare pentru sinusurile ce duc la
limfaticele eferente, care vor avea o limfă modificată ca rezultat al tranzitului prin ganglion.
Funcţia ganglionilor limfatici este cea de filtrare a limfei (cu o eficienţă de 99%, demonstrată
experimental prin perfuzarea in vitro a unui ganglion cu o suspensie bacteriană). Circulaţia prin
ganglion permite limfocitelor să întâlnească substanţele străine, mărind şansa unui număr mic de
limfocite imunocompetente să întâlnească Ag-ul specific corespunzător şi să reacţioneze cu acesta.
Ganglionii sunt structuri dinamice, fiind sediul unui flux continuu de celule, de multiplicare a
limfocitelor şi de iniţiere a răspunsului imun mediat celular şi umoral, cu rol în apărarea organismului.
Sistemul limfatic. Terminaţiile vaselor limfatice se găsesc în majoritatea ţesuturilor şi organelor
interne. Sunt asemănătoare vaselor sanguine, dar conţinutul fluidului şi celulele diferă între aceste două
umori: sângele şi limfa. Limfa derivă din lichidul interstiţial care scaldă celulele din diferite ţesuturi şi
organe şi este mai săracă în proteine decât plasma. Anumite celule intră din ţesuturi în vasele limfatice,
cum ar fi limfocitele şi celulele dendritice, dar limfa nu conţine în mod normal eritrocite, monocite sau
Mf., PMN. Cele mai mici vase limfatice sunt capilarele limfatice şi acestea se unesc şi reintră în curentul
sanguin prin cel mai mare vas limfatic numit ductul toracic.