Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la

nivel celular
I. Hormoni glandulari I. Hormoni polipeptidici I. H cu receptori numai la
(secretaţi de glande H hipotalamici nivelul membranei celulare
endocrine H hipofizari (NU intră în celulă)
individualizate) Determină formarea
H paratiroidieni
H hipotalamici mesagerilor secunzi prin
H timusului intermediul proteinelor G
H hipofizari
H pancreatici şi a sistemelor efectoare
H epifizari
H țesutului adipos
H tiroidieni
H tractului digestiv EX: H polipeptidici
H paratiroidieni
H renali
H timusului
H sangvini II. H care NU au receptori
H glandelor suprarenale
H miocardului transmembranari,
H ovarieni traversează membrana,
II. H cu structură derivată din
H testiculari aminoacizi pătrund în celulă, au
II. Hormoni tisulari (locali) H tiroidieni receptori citoplasmatici şi
(secretaţi de celule nucleari
distribuite în diferite H epifizari
ţesuturi) H medulosuprarenali
EX: H tiroidieni
H țesutului adipos Serotonina, Histamina, Tiramina,
H cu structură steroidică
H tractului digestiv Triptamina – H locali
H renali III. H cu structură steroidică
H corticosuprarenali
H sangvini 1
H sexuali (feminini şi masculini)
H miocardului
IV. H cu structură lipidică
Hormoni polipeptidici

Hormonii pancreatici
- Insulina
- Glucagonul

2
 Pancreasul

• Aşezare:
– Retroperitoneal, în cavitatea abdominală
– De la concavitatea duodenului până la splină
– La nivelul vertebrelor lombare L1 şi L2 (în partea anterioară)
• Forma:
– Alungită, cântăreşte cca 100g la adult
– Convenţional este împărţit în mai multe regiuni – cap, istm, corp, coadă
• Funcţional – glandă mixtă
– Funcţia exocrină - acini şi ducturi care secretă sucul pancreatic cu rol
fundamental în digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)
– Funcţia endocrină – insulele Langerhans diseminate printre structurile 3
exocrine
Celulele β pancreatice
sunt localizate adiacent
faţă de vasele sangvine,
astfel încât pot percepe
rapid modificările
concentraţiei de glucoză
=> secreţie de insulină

4
Pancreasul – localizare şi structură

5
„Sistemul endocrin” al pancreasului – tipuri de celule pancreatice

• Insulele Langerhans
– reprezintă 1-2% din
greutatea pancreasului
– 1-2 milioane de celule
(predomină la nivelul cozii,
unde irigaţia sangvină este
bogată)

• Celulele A (α) 15-20% - secretă

glucagon
• Celulele B (β) 70% - secretă
insulină
• Celulele D (δ) - secretă
somatostatina
• Celulele F – secretă polipeptid
pancreatic (PP) şi probabil
neuropeptid Y

6
Insulina

7
 Istoric
Virsung (1642) şi Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreatice
Regner de Graaf (1641–1679) induce la câine fistule biliare şi pancreatice
demonstrând astfel modul de colectare a sucului pancreatic
Claude Bernard (1813–1878) identifică rolul pancresului în digestia
lipidelor
Paul Langerhans (1869) identifică celulele secretoare de insulină
W.M. Bayliss şi E.H. Starling (1902) descoperă secretina – stimulează
secreţia pancreatică
Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic și fiziolog român, profesor la Facultatea de
Medicină din Bucureşti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de
pancreas, numit mai târziu INSULINĂ.
„Pancreina” brevetată de Paulescu în aprilie 1922 era un extract apos al omogenatului
tisular de pancreas bovin, purificat parţial prin adăugare de HCl şi sodă caustică.
Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunțarea de către Fr. Grant Banting și Ch.
Herbert Best din Toronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazându-se pe o traducere
incorectă a textului articolelor publicate, Banting și Best neagă influența rezultatelor la care
ajunsese profesorul Paulescu și afirmă că deşi Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului
pancreatic în a reduce cantitatea zahărului din sânge la animale diabetice, el ar fi declarat
că injecțiile nu ar avea efect.
8
Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas.
 Structura insulinei Insulina - structură primară

Insulina este un hormon polipeptidic,

format din 2 catene polipeptidice:
• catena A – 21 aminoacizi
• catena B – 30 aminoacizi.
Lanţurile A şi B sunt legate prin două
punţi disulfurice formate între
resturile de cisteină (A7 – B7 şi
A20 – B19).
A treia punte disulfurică este
intracatenară formată de resturile
de cisteină din lanţul A – poziţiile
6 şi 11 – formându-se o buclă
constituită din 6 resturi de
aminoacizi
Insulina formează cu ionii de zinc Insulina hexamer
agregate mai stabile (dimeri,
tetrameri, hexameri)
În pancreas insulina se află sub formă
stabilă de hexameri (inactivă)
Forma circulantă a insulinei este de
monomer (activă)

9
 Biosinteza şi secreţia insulinei

• Insulina, este secretată de celulele beta-bazofile ale pancreasului

endocrin, ca răspuns la creşterea post-prandială a nivelului glicemiei şi
respectiv al concentraţiei plasmatice de aminoacizi.

• Secreţia porneşte de la un precursor: pre-pro-insulina, care suferă

proteoliză enzimatică (procesare proteolitică), eliberând în etape
succesive pro-insulina şi respectiv insulina

• Se eliberează concomitent PEPTIDUL C

10
11
Biosinteza insulinei

107 aa

26 aa

81 aa
Reticul endoplasmic

Se formează
30 aa punţile disulfurice
Acţionează
enzime
proteolitice Aparat Golgi

51 aa
2 lanţuri
polipeptidice

12
Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi
Secreţia de insulină la nivelul celulelor Creşterea glucozei sangvine este
beta-pancreatice percepută la nivelul celulei beta-
pancreatice prin intermediul unui
transportor membranar notat
GLUT2; ajunsă la nivel
intracelular, glucoza intră în lanţul
de procese metabolice şi
generează ATP, creşterea
concentraţiei sale determinând
blocarea canalelor de potasiu
dependente de ATP.
Se produce o depolarizare
membranară care duce la
creşterea concentraţiei
Glogi intracelulare de calciu (prin
apparatus eliberare de la nivelul reticulului
endoplasmic şi prin pătrundere
din mediul extracelular).
Sub acţiunea ionilor de calciu,
granulele intracelulare de insulină
migrează la nivelul membranei
13
celulare şi se secretă insulina.
În celula beta pancreatică glucoza urmează calea oxidării aerobe, cu generare de ATP.
Creșterea concentraţiei de ATP determină blocarea canalelor de potasiu și creșterea
intracelulară de Ca2+ => eliberarea insulinei din vezicule secretorii

14
 Transportorii de glucoză/hexoze (glucose/hexose transporters, GLUT) constituie o familie
de proteine membranare care mediază difuziunea independentă de sodiu a glucozei în
celule. Membrii acestei familii se deosebesc între ei prin afinitatea diferită pentru
substrate şi respectiv prin expresia tisulară diferită

Transportor Distribuţia tisulară Caracteristici

de glucoză
Creier, eritrocite, celule
GLUT 1 Transportor constitutiv al glucozei
endoteliale
Rol în perceperea concentraţiei
Rinichi, intestin subţire, epitelii,
GLUT 2 sangvine a glucozei la nivelul
ficat, celule beta-pancreatice
celulelor beta-pancreatice
GLUT 3 Neuroni, placentă Afinitate mare pt. glucoză
Muşchi scheletic, miocard,
GLUT 4 Insulin responsive transporter
celule adipoase
Intestin subţire, rinichi, creier, Transportor de fructoză, afinitate
GLUT 5
adipocite, muşchi foarte mică pt glucoză
15
 Reglarea secreţiei de insulină
1. Factori nervoşi:
• Stimularea receptorilor beta-adrenergici – măresc secreţia
• Stimularea receptorilor alfa-adrenergici – inhibă secreţia (stresul)
2. Factori metabolici (stimulatori)
• Glucoza serică (chiar în cantităţi fiziologice)
• Alte monozaharide (fructoza, manoza)
• Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)
• Cetoacizii, teofilina, etc
3. Factori endocrini:
• Hormoni activatori
• Glucagonul
• Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)
• Hormoni intestinali – gastrina, secretina, colecistokinina
• Hormoni inhibitori ai secreţiei de insulină
• Adrenalina (prin receptorii alfa)
• Somatostatina
4. Factori ionici
• Secreţia de insulină necesită calciu şi este inhibată de excesul de ioni de
magneziu
• Potasiul stimulează secreţia
• Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii 16
 Factorii metabolici şi endocrini care influenţează sinteza de insulină

Reduce glicemia
Glucagon, GIP,
CCK, VIP, GLP1
Stimularea vagală
GH, TRH,
ACTH
Aminoacizii
Acizii graşi + + +
+ Opioide
+
Celula -pancreatică INSULINA
Glicemia + Favorizează menţinerea
nivelului constant,
VIP- vasoactive intestinal peptide - fiziologic al glucozei
sangvine la animalele cu
GLP – glucagon-like peptide
GIP - gastric inhibitory peptide hrănire intermitentă
CCK - colecistokinine Adrenalina
Noradrenalina
Somatostatina
Stimularea receptorilor 2 adrenergici
Cortizolul
17
 Mecanismul biochimic de acţiune al insulinei.
Receptorul insulinic

• Receptorul insulinic (IR) este o proteină hetero-tetramerică, exprimată la

nivelul ţesutului hepatic, muscular şi adipos
• IR face parte din familia receptorilor cu activitatea tirozin-kinazică,
• Subunităţile sunt legate între ele prin punţi disulfurice
extracellular
• IR este constituit din două subunităţi α
extracelulare care leagă insulina şi două
subunităţi β ataşate la nivel membranar.

• subunitatea β are:
• un domeniu intracelular, cu activitate
tirozin-kinazică intrinsecă
•situsuri de autofosforilare la nivelul
resturilor de tirozină
cytoplasmic
18
 Efectele metabolice ale activării receptorului insulinic cu
funcţie tirozin-kinazică
Legarea insulinei la nivelul subunităţii α
determină dimerizarea receptorului (IR) la
nivelul membranei plasmatice, activarea
porţiunii cu funcţie tirozin-kinazică de la
nivelul subunităţilor β a receptorului și
autofosforilarea resturilor de tirozină din
structura receptorului.
Ulterior receptorul fosforilează alte proteine
GLUT4 citoplasmatice (IRS) şi determină astfel
efectele metabolice în celulele ţintă:

-Celulele musculare
-Celulele adipoase
-Hepatocite

-Activarea receptorului insulinei determină

translocarea transportorului GLUT4 la
nivelul membranei celulelor musculare şi
GLUT4 adipocitare, ceea ce permite captarea
Glycogen
intracelulară a glucozei
19
synthesis
 Stimularea captării
Efect hipoglicemiant intracelulare a glucozei
(prin intermediul transportorilor
GLUT4)

Efectele biochimice ale insulinei Efect de favorizare a Stimularea sintezei hepatice de glicogen
depozitării la nivelul ţesutului muscular şi
şi utilizării nutrienţilor hepatic

Stimularea captării-utilizării
Efect anabolizant
celulare a aminoacizilor
Stimularea sintezei proteice
Stimularea sintezei şi depozitării
acizilor graşi în ţesutul adipos
Efect de factor de creştere

•Insulina controlează numeroase procese energetice, de creștere și diferențiere celulară

•Insulina controlează procesele fundamentale de stocare şi de mobilizare a rezervelor
calorice ale organismului
•Insulina controlează procesele ce permit trecerea organismului de la starea post-prandială
la starea de inaniție
•În perioada post-prandială, insulina favorizează depozitarea excesului caloric sub formă de
lipide, glicogen, proteine 20
 Căile majore de acțiune ale insulinei asupra
Insulina stimulează (+):
metabolismului în ficat, țesut muscular și adipos - Transportul activ de glucoză și
de aminoacizi
-Sinteza hepatică de glicogen
-Transformarea hepatică a
glucozei în acizi graşi
-Sinteza de proteine în ţesutul
muscular
-Stocarea glucozei sub formă de
glicogen în muşchi
-Sinteza și depozitarea lipidelor
(triacilglicerolilor) în ţesutul
adipos

Insulina inhibă (-):

- Utilizarea lipidelor ca sursă de
energie, prin inhibarea eliberării
de glucagon
-Gluconeogeneza și
glicogenoliza hepatică

21
Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de către insulină

Insulina stimulează conversia glucidelor

și proteinelor alimentare în lipide.

Deficitul de insulină (în diabetul

zaharat) determină o sinteză diminuată
de acizi grași, iar acetil-CoA este
transformată în corpi cetonici.

22
 Lipogeneza hepatică post-prandială – starea de sațietate:
rolul insulinei

• Excesul de glucoză este

stocat sub formă de
glicogen
• Excesul de glucoză este
transformat în acizi grași

23
Metabolismul substratelor energetice în FICAT în cursul inaniției
prelungite sau a diabetului necontrolat (decompensat)

După depleția glucidelor de

rezervă, proteinele devin cea
mai importantă sursă de
glucoză, rezultată din
aminoacizii glucoformatori,
prin gluconeogeneză (1 – 4).

Acizii grași „importați” de la

țesutul adipos sunt convertiți
în corpi cetonici și
„exportați” la creier (5 – 8).

Căi metabolice cu flux redus

24
 Homeostazia glucidică
Nivelul de glucoză sangvină (glicemia)

• Glicemia se determină la câteva ore

post-prandial sau à jeun
• Niveluri crescute (≥ 126 mg/dL -
hiperglicemie) indică prezența
diabetului zaharat
• Niveluri scăzute (≤ 50 mg/dL -
hipoglicemie) – simptome de
afectare a funcțiilor neurologice
• Post-prandial, nivelurile de glucoză
sunt în mod normal
≤ 145 mg/dL

25
 Diabetes – a global epidemic (projected)

300 million people with

diabetes mellitus
throughout the world in
2025 26
Diabetes Mellitus, The Global Warning

“Diabetes has increased

dramatically over the past 20
years. That proves that diabetes
is caused by global warming!”

27
Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburări metabolice complexe asociate
cu hiperglicemia.

Acest ansamblu de tulburări poate fi provocat:

• de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficientă a

insulinei
• de modificări structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarea
rezistenţei la acţiunea insulinei

Diabet zaharat
de tip 2

28
 Reducerea/absenţa sintezei/acţiunii insulinei
Efectele hiperglicemiei
DIABETES MELLITUS cronice la nivelul
metabolismului celular
Modificări profunde ale metabolismului glucidic

Diminuarea metabolizării glucidelor în celule

Celulele nu produc HIPERGLICEMIA

energie

Apar modificări ale Glicarea Glicarea

Organism obosit metabolismului lipidic hemoglobinei
proteinelor

Ţesuturile nu sunt Creşte lipoliza Hemoglobina glicată

Perturbarea
bine hrănite Scade lipogeneza în sânge
metabolismului
proteic
Scad rezervele de energie Scade procentul de
Senzaţie de foame (polifagie) hemoglobină funcţională
Senzaţie de sete (polidipsie) Creşte producţia de Perturbarea structurală
corpi cetonici a receptorilor şi
enzimelor Perturbarea transportului de
oxigen şi dioxid de carbon
Ficatul nu-i poate metaboliza

Stare de oboseală
29
ACIDOZA
Patofiziologia hiperglicemiei și creșterea acizilor grași circulanți
în diabetul de tip 2

30
Rezistența la insulină a țesutului adipos și
muscular în diabetul de tip 2

Rezistența la insulină =
o scădere a „sensibilității”
celulei la insulină sau
o capacitate diminuată a
țesuturilor de a „răspunde” la
insulină
=> o descreștere a intrării
glucozei în celulă.

Rezistența la insulină reduce

captarea glucozei și a lipidelor
circulante și stocarea lor sub
formă de glicogen și
triacilgliceroli.

31
32
33
34
Modul în care alimentele bogate în amidon sau sucroză influențează
glicemia și insulinemia 35
Alimente cu indice glicemic mare = alimente insulinogene
 Hiperinsulinism

• Tumori benigne sau maligne (insulinoame)

• Creşterea secreţiei de insulină → hipoglicemie →
şoc hipoglicemic

36
Glucagonul

37
• Glucagonul este sintetizat de celulele α-pancreatice şi circulă pe cale
portală, la nivelul ţesuturilor ţintă, cel mai important fiind ficatul;

• Este un polipeptid cu 29 aminoacizi, fără cisteină sau punţi disulfurice în

structură

• Este sintetizat dintr-un precursor numit pre-pro-glucagon, la nivelul

aparatului Golgi

• Se degradează rapid la nivel hepatic 38

 Factorii metabolici care influenţează secreţia de
glucagon

Stimularea vagală
Gastrina
Colecistokinina • stimularea vagală;
Aminoacizii + Secretina
+ + •unii factori metabolici:
concentraţia sangvină a
Celula -pancreatică GLUCAGON
aminoacizilor, a corpilor
-
Glicemia
- cetonici sau a acizilor graşi;
- - - GLP1
Corpii •unii factori hormonali:
cetonici
Acizii Insulina insulina, somatostatina
graşi Somatostatina

GLP-1 = glucagon-like peptide-1 hormon intestinal

39
 Glucagonul – mecanism de acţiune
•Acţionează la nivelul organelor ţintă (ficat, ţesut adipos)
•Acţiunea fiziologică antagonică insulinei
Sistemul de poteine G •Acţionează asupra metabolismului glucidic (efect
hiperglicemiant):
Adenilat ciclaza •Stimulează scindarea glicogenului hepatic (nu şi pe
cel muscular)
•Stimulează activitatea fosforilazei
AMPc
•Stimulează gluconeogeneza
•Acţionează asupra metabolismului lipidic (activează
Proteinkinazele A lipaza din ţesutul adipos, cu creşterea concentraţiei de
acizi graşi şi de corpi cetonici în sânge)
•Acţionează asupra metabolismului proteic (acţiune
catabolizantă, determină creşterea excreţiei de uree şi
creatinină)
40
Glucogeneza hepatică în inaniție: rolul glucagonului

• După câteva ore post-

prandial, glicogenul și
piruvatul sunt convertite în
glucoză
• Glicogenul hepatic devine
principala sursă de glucoză
pentru creier
• Acizii grași, mobilizați din
țesutul adipos, sunt
transformați la nivel hepatic
în corpi cetonici

41
Glucagonul stimulează mobilizarea
trigliceridelor în țesutul adipos (lipoliza)
Nivelurile scăzute de glucoză în sânge induc
Glucagon eliberarea de glucagon,
1) hormonul se leagă de receptorul specific, situat pe
membrana adipocitului și
2) stimulează adenilat ciclaza (prin intermediul unei
proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa
PKA, care
3) va fosforila „lipaza hormon sensiblă” (Hormone-
sensitive lipase) și
4) moleculele de perilipină (proteină situată pe
suprafața picăturilor lipidice). Fosforilarea
perilipinei permite accesul lipazei hormon
sensibilă (HSL) la suprafața acestor picături lipidice
unde
5) hidrolizează triacilglicerolii la acizi grași liberi.
6) Acizii grași liberi părăsesc adipocitul, intră în
circulația sangvină, fiind transortați de albumina
serică,
7) sunt eliberați la nivelul miocitului și pătrund prin
intermediul unui transportori specific;
8) în miocit acizii grași liberi sunt oxidați la CO2 iar
energia este conservată în ATP, utilizată în
contracția musculară și în alte căi metabolice 42
miocitare.
Glucagonul stimulează scindarea
glicogenului hepatic (glicogenoliza)
Mecanismul de acțiune „în cascadă” al
glucagonului (în celula hepatică) și adrenalinei
(în celula musculară):

1. Prin legarea de receptori membranari

specifici, atât glucagonul cât și adrenalina,
activează o proteină Gsα, care va determina
creșterea de AMP ciclic și activarea protein
kinazei A (PKA).

2. PKA va iniția o cascadă de fosforilări: se

activează mai întâi fosforilaza b kinaza, ce
acționează apoi asupra glicogen fosforilazei.

Aceste evenimente care se desfățoară în cascadă

amplifică semnalul inițial și au ca rezultat
scindarea glicogenului cu formarea de glucoză.

3. În mușchi, glucoza, sub formă de glucozo-1-

fosfat, va intra pe calea glicolitică și va furniza
ATP-ul necesar contracției musculare, iar în
hepatocit va fi eliberată în sânge pentru a
„contracara” nivelul scăzut al glicemiei. 43
Acțiunile opuse ale glucagonului și insulinei în reglarea glicemiei

44
Acțiune
hiperglicemiantă: Acțiune
-Glucagon hipoglicemiantă:
-Adrenalină -Insulina
-ACTH
-Cortizol
-GH

Factorii endocrini hiperglicemianți sunt permanent în echilibru cu acțiunea

hipoglicemiantă al insulinei 45
Răspunsul fiziologic determinat de consumul de glucide, la un pacient normal (normal glucose tolerance-
NGT) și la un pacient cu diabet de tip 2. În condiţii fiziologice, hiperglicemia postprandială este
prevenită nu numai prin stimularea eliberării de insulină dar şi prin inhibarea eliberării de glucagon.
La pacienţii cu DZ2, caracterizaţi de hiperglicemie postprandială, se suprapun două tipuri de
evenimente: insuficienta secreţie de insulină şi incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon.
Studiile recente au evidenţiat importanţa deosebită a acestul de al doilea mecanism, care poate deveni
ţintă terapeutică pentru tratarea DZ2. 46
 Terapia clasică a DZ2

(Incretine) (Selective sodium-glucose

transporter-2, SGLT-2)

Suplimente nutritionale cu antioxidanti – vitamina E, vitamina A, vitamina C, acidul

47
lipoic, produsele cu crom
Hormonii țesutului adipos

48
 Țesutul adipos

- Identificat de naturalistul elvețian Conrad Gessner, în anul 1551

- Țesut conjunctiv ale cărui celule sunt separate de o matrice extra-celulară
- Celulele țesutului adipos – adipocite- reprezintă partea funcțională specifică a
țesutului (parenchim)
- Un adult normal (bărbat de 40 de ani și 70 kg) cuprinde 15 kg țesut adipos
- Cel mai mare rezervor de triacilgliceroli - compuși cu rol energetic
- 2 tipuri de adipocite, specifice pentru țesutul adipos alb și țesutul adipos brun
- În organismul uman predomină țesutul adipos alb (mai mult de 95%)
- Formarea țesutului adipos este controlată în mare măsură de gena WDTC1
situață pe cromozomul 1
- Adipocitele se formează din preadipocite - celule stem adulte, care se
transformă în funcție de balanța energetică celulară, de condițiile hormonale,
și de nutriție
49
Țesutul adipos brun este abundent la nou-născuți și la mamiferele care hibernează. Rolul său
este acela de a genera căldura corporală. Spre deosebire de adipocitele țesutului adipos alb
care conțin o singură picătură (mare) de grăsime și foarte puține mitocondrii, adipocitele
țesutului brun conțin numeroase picături lipidice mici și un număr mare de mitocondrii.

Funcțiile țesutului adipos

• depozit al rezervelor energetice
• rol protector, atenuează şocurile
pe care le-ar putea suferi organele
interne
• rol de suport structural
• funcţie termoreglatoare; previne
pierderile de căldura, favorizează
adaptarea la temperaturi extreme
• rol secretor – la nivelul adipocitelor
se secretă adipokinele, hormoni ai
ţesutului adipos cu numeroase
funcţii în reglarea metabolică

50
Ciclul triacilglicerolilor
La mamifere, în cursul inaniției, triacilglicerolii (TG) suferă un proces ciclic de scindare
și resinteză (lipoliză și lipogeneză), cu menținerea unui echilibru între aceste 2 procese.
Aproximativ 75% din totalul de acizi grași (AG) eliberați prin lipoliză sunt reesterificați cu
formarea de TG, deci nu sunt utilizați pentru obținerea de energie.
- Nivelul sangvin de AG reflectă echilibrul între biosinteza și degradarea TG la nivelul
țesutuui adipos și hepatic.

51
 - Nivelurile mari de AG liberi în sânge interferă cu utilizarea glucozei la
nivel muscular, induc rezistența la insulină și diabetul de tip 2.
- Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG în sânge și măresc sensibilitatea
la insulină.

Aceste medicamente activează un

receptor nuclear – receptorul γ activat
de proliferare a peroxizomilor
(peroxisome proliferator-activated
receptor, PPARγ) care induce sinteza
enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaza Activarea acestei căi metabolice determină o
(PEPCK) în țesutul adipos. creștere a gliceroneogenezei și implicit o creștere
a resintezei de TG în țesutul adipos, reducând 52
nivelurile de acizi grași în sânge.
 FUNCŢIA SECRETORIE A ADIPOCITULUI
Proteina de stimulare Factori de creştere
a acilării vascular endothelial growth factor (VEGF)

lipoprotein-lipaza
Angiotensinogen Enzime
adipsina

Factori ai complementului C1
IL-6

TNF-alfa ADIPOCIT Factorul tisular TGF 

(transforming growth factor)

Apo E PAI-1 (proteina inhibitoare a

factorului de activare
a plasminogenului)
Hormoni implicaţi în metabolismul
acizilor graşi şi ai glucozei :
- LEPTINĂ
- ADIPONECTINĂ
- REZISTINĂ
- steroizi
53
 Adiponectina
- A fost descoperită în anului 1990 de către 4 grupuri diferite de cercetători, aproximativ în
același timp
- Este un polipeptid compus din 244 aminoacizi, cu o greutate totala de 30 kD
- Adiponectina sintetizată în adipocite este eliberată în circulația sangvină și ajunge la
toate țesuturile
- Gena ce codifică sinteza de adiponectină a fost localizată pe cromozomul 3q27, într-o
regiune considerată cu mari implicații în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 și a
obezității
- Celulele adipocitare urmează două stadii de maturare: diferențiere și hipertrofie.
În cursul diferențierii, adipocitele înregistreaza nivele înalte ale metabolismului
energetic, prezintă o sensibilitate mare la insulina și expresii crescute de adiponectină
Celulele mature prezintă hipertrofie și o pierdere a majorităților funcțiilor, inclusiv a
sintezei de adiponectină
54
 Structura cuaternară a adiponectinei

- concentrația plasmatică de adiponectină este diferită funcție de sex, femeile având o

concentrație mai mare de adiponectină, comparativ cu bărbații
- la adulți, nivelele hormonale sunt invers corelate cu Indicele de Masă Corporală (IMC)!
- adiponectina este secretată și de alte țesuturi, unde are rol autocrin și paracrin
55
 Adiponectina – efecte biologice

- Adiponectina își exercită multe dintre efectele celulare, în principal, prin legarea
de doi receptori cu șapte domenii transmembranare asemănătoare. Izoformele
acestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 și AdipoR2, au o distribuție
tisulară diferită
- Concentrație scazută în obezitate, diabet zaharat tip 2 și boli cardiovasculare
- Deși este produsă în celulele adipoase, are un nivel scăzut în obezitate!
- Suplimentările experimentale (la șoareci) cu diferite forme de adiponectină a
avut ca rezultat o creștere a sensibilității pentru insulină, un control mai bun
asupra glucozei sangvine și a trigliceridelor
- Adiponectina reglează o protein-kinază dependentă de AMP (AMPK), cu rol în
modularea proceselor metabolice - în menținerea echilibrului dinamic între
catabolism și anabolism
56
Acțiunile adiponectinei prin intermediul protein-kinazei activată de AMP (AMPK)

Tiazolidindionele activează transcrierea

PPARγ, care va determina rândul său sinteza
adiponectinei și activarea AMPK 57
 Rolul protein-kinazei activată de AMP (AMPK) în
reglarea metabolismului ATP

ADP rezultat în procesele

anabolice (de biosinteză)
este convertit în AMP sub
acțiunea adenilat kinazei.

AMP activează AMPK, care

fosforilează enzime cheie
ale metabolismului celular.

De exemplu, inaniția prelungită determină o scădere a rezervelor de TG în țesutul

adipos și induce producerea și eliberarea adiponectinei în circulație.
Adiponectina plasmatică va acționa la nivelul țesuturilor prin intermediul receptorilor
specifici și va stimula sau va inhiba diferite procese consumatoare sau generatoare de
energie, indirect prin intermediul activării AMPK.
58
 Leptina
•Leptina este unul din “hormonii obezităţii”, principalul produs de secreţie al
adipocitelor, intervenind în principal în reglarea apetitului şi a metabolismului
energetic; leptos – slab în limba greacă;
•Descoperit ă la rozătoare de Friedman şi colab. (1994)
•Hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezintă
analogie structurală cu membrii ai familiei citokinelor. Leptina se sintetizează pe baza
informaţiei din gena ob (numită şi gena obezităţii), situată pe cromozomul uman 7.
•Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezintă un polipeptid semnal, iar
la capătul său carboxiterminal există două resturi de cisteină care participă la stabilirea
unei punţi disulfurice intracatenare;
•Receptorul leptinei a fost identificat la om, la şoarece şi respectiv la şobolan, şi face
parte din familia receptorilor citokinelor, fiind notat OB-R.
•Receptorii leptinei sunt exprimaţi în principal în nucleul arcuat hipotalamic, regiune
responsabilă de controlul apetitului, existând însă şi la nivelul limfocitelor, la nivelul
endoteliului vascular sau la nivelul celulelor β-pancreatice;
•Mecanismele de control ale sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute în prezent;
se ştie că leptina, odată sintetizată de adipocite, este secretată în circulaţie (nu este
depozitată).
59
 Ţesut adipos
Pierdere
ponderală Creştere
ponderală

Leptina

Leptina
Creşterea aportului alimentar
Reducerea consumului energetic

Reducerea consumului alimentar

Creşterea consumului energetic

Cercetările moderne au evidenţiat faptul că leptina intervine în reglarea

comportamentului alimentar şi a echilibrului energetic (constituind principalul
factor de saţietate), a termogenezei şi a capacităţii de reproducere a
organismului, a metabolismul osos sau a funcţiei imune. Efectele acestui hormon
se manifestă atât la nivel central (hipotalamus) cât şi la nivelul ţesuturilor
periferice, la nivel muscular şi chiar direct la nivel adipocitar.
60
61
Leptina și controlul masei corporale

• Leptina semnalează creierului faptul că

organismul nu mai are nevoie de hrană !

Obezitatea indusă experimental prin

mutația genei OB care codifică leptina.

62
 Reglarea hipotalamică
a aportului alimentar.
Interacțiile hipotalamus - adipocite
Leptina acționează în două moduri:
- Promovează reducerea aportului
energetic
- Stimulează eliberarea de energie
• Receptorul pentru leptină este exprimat
în nucleul arcuat hipotalamic, ce reglează
comportamentul alimentar.
• Leptina stimulează sistemul nervos
simpatic, deci eliberarea de noradrenalină
care activează receptorul β3 adrenergic
implicat în lipoliză și termogeneză.

Termogenina (uncoupling protein, UCP) -

proteină mitocondrială care decuplează transferul
de electroni de fosforilarea oxidativă. Permite
oxidarea continuă a acizilor grași fără sinteză de 63
ATP, cu eliberare de căldură.
 Hormonii care
controlează aportul
alimentar

64
Hiperlipidemia, „încărcarea grasă” și dezvoltarea diabetului de tip 2

În mod normal, adipocitele au o capacitate de stocare a triacilglicerolilor,

menținută de expresia factorului de transcriere PPARγ. În obezitate,
capacitatea de stocare a țesutului adipos este depășită și începe să crească în
ficat și mușchi => stocarea ectopică a lipidelor.
În aceste țesuturi crește și expresia factorului de transcriere a sterolilor SREBP1

65
Interrelația obezitate-inflamație în ateroscleroză și rezistență la insulină

66
 Biologic Mechanisms Protecting Adipose Tissue Mass

67
Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.
 Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome.

Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823.

Carey N. Lumeng, Alan R.
Saltiel
Published in Volume 121,
Issue 6
J Clin Invest. 2011;
121(6):2111–2117
doi:10.1172/JCI57132

Cellular mediators of
inflammation and immunity
in obesity.

69
Evoluția omului modern

70