TEZĂ DE DOCTORAT

HEPATITA VIRALĂ C LA COPIL-ASPECTE

DIAGNOSTICE și TERAPEUTICE

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC:
Prof. Univ. Dr. Evelina MORARU

DOCTORAND:
Ana-Simona DROCHIOI (BOCEC)

2018
CUPRINS
I. INTRODUCERE……………………………………………………………..1

II. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERI……………………..………………..3

II.1.Epidemiologie……………………………………………...……………………..3
II.2. Agent etiologic, VHC……………………………………....……………..……..5
II.2.1. Structura virusului hepatitic C ……………………………..…………..5
II.3. Ciclul replicativ al virusului hepatitic C………………………….……..……..7
II.3.1. Adsorbția și internalizarea……………………………………..……… 7
II.3.2. Traducerea proteinelor virale și procesele posttranslaționale………. 7
II.3.3. Replicarea ARN-VHC ………………………………………………….8
II.4. Patogenie și histopatologie……………………………..……………………… 8
II.4.1. Patogenie………………………………………………………………..8
II.4.2. Modificări histopatologice……………………………………………...9
II.5. Moduri de transmitere……………………………………………………….. 9
II.5.1. Transmiterea perinatală…………………………………………….… 9
II.5.2.Evoluția bolii la copiii politransfuzați și/sau imunodeficienți
…………………………………………………………………………..…….11
II.5.3. Transmiterea virusului hepatitic C nozocomială și
profesională……………………………………...……………………………12
II.5.4. Contactul sexual……………………………………………………… 12
II.5.5. Transmiterea virusului hepatitic C prin utilizarea drogurilor intravenos
(IDU)………………………………………………………………………….12
II.6. Manifestări clinice……………………………………………………………...13
II.7. Manifestări extrahepatice în hepatita virală C………………………………13
II.7.1. Crioglobulinemia mixtă……………………………………………….14
II.7.2. Boli limfoproliferative …………………………………….…………..16
II.7.3. Trombocitopenia asociată VHC……………………………………… 17
II.7.4. Anemia hemolitică autoimună asociată VHC ……………………….. 17
II.7.5. Manifestări endocrine………………………………………………… 17
II.7.6. Manifestări dermatologice și altele…………………………………. .18
II.8. Teste de diagnostic în infecția cu VHC……………………………………… 18
II.8.1. Strategiile de diagnostic (Figura 2.7)…………………………………20
II.8.2. Rezultate fals negative la testarea anti-VHC prin ELISA…………….21
II.8.3. Rezultate fals pozitive la determinarea anti-VHC prin ELISA………21
II.8.4. Confirmarea anti-VHC prin RT-PCR………………………………. 22
II.8.5. Considerații privind confirmarea prin RT-PCR……………………. 22
II.8.6. Genotiparea ARN/VHC……………………………………………… 23
II.8.7. Genotipuri circulante în România…………………………………… 24
II.8.8. Determinarea antigenului de miez……………………………………24
II.8.9. Detectare simultană Ag miez-anti-VHC…………………………….. 24
II.8.10. Recomandări pentru screening la copil……………………………. 25
II.8.11. Evaluarea fibrozei hepatice………………………………………… 25
II.8.12. Biopsia hepatică……………………………………………………. 26
II.8.13. Markerii surogat ai fibrozei hepatice în hepatita cronică virală……26
II.8.14. Elastografia tranzitorie………………………………………………27
II.9. Tratamentul infecției cu VHC ………………………………………………..27
II.9.1.Definiții ale răspunsului la tratament………………………………….27
II.9.2. PegInterferonul ………………………………………………………..28
II.9.3. Ribavirina……………………………………………………………..29

i
 II.9.4. Monitorizarea pe parcursul terapiei antivirale ………………………. 30
II.9.5. Evaluarea pentru co-infecția HIV…………………………………… 30
II.9.6. Reacții adverse și complicații ………………………………………. 30
II.9.7. Efecte secundare neuropsihiatrice…………………………………… 31
II.10. Terapii de viitor……………………………………………………………… 31
II.11. Terapia nutrițională…………………………………………………………..33
II.12. Recomandări actuale de terapie antivirală………………………………….37
II.13. Hepatita virală C și alte afecțiuni………………………………………….. 38
II.13.1. Coinfecţia VHC – VHB – VHD……………………………………...38
II.13.2. Alcoolul şi VHC……………………………………………………...39
II.14. Abordarea psihologică și familială a pacientului cu tulburări
neuropsihice………………………………………………………………………….39
II.14.1. Fatigabilitatea cronică……………………………………………….39
II.14.2. Depresia, anxietatea și tulburările de somn………………………….40
II.14.3. Disfuncțiile neurocognitive…………………………………………..40

III. CONTRIBUȚII PERSONALE…………………………………………..42

III.1. Studiul pacienților care au primit monoterapie (Interferon)……………... 42
III.1.1. Motivația și obiectivele studiului………………………………….... 42
III.1.2. Obiectivele studiului……………………………………………….... 42
III.1.3. Tipul studiului ……………………………………………………….. 43
III.1.4. Materiale și metodă…………………………………………………...43
III.1.5. Prelucrarea statistică………………………………………………….44
III.1.6. Implicații etice………………………………………………………..45
III.1.7. Aprecierea caracteristicilor clinico-biologice ale pacienților care au
primit monoterapie (Interferon)…….……………………………………….. 45
III.2. Studiul pacienților care au primit terapie combinată (Interferon+
Ribavirină)…………………………………………………………………………...72
III.2.1. Obiectivele studiului…………………………………………………72
III.2.2. Tipul studiului ………………………………………………………..72
III.2.3. Materiale și metodă…………………………………………………. 73
III.2.4. Aprecierea caracteristicilor clinico-biologice ale pacienților care au
primit terapie combinată (Interferon+ Ribavirină)………………………………….74
III.3. Evaluarea calității vieții la pacienții cu hepatită virală C………………...120

IV. DISCUȚII GENERALE………………………………………………...125

V. CONCLUZII GENERALE………………………………………………127

VI. CONTRIBUȚII ALE CERCETĂRII DOCTORALE………………...128

VII. ORIGINALITATEA ȘI PERSPECTIVELE PE CARE LE

DESCHIDE TEZA…………………………………………………………..129

VIII. CAZURI CLINICE……………………………………………………130

IX. BIBLIOGRAFIE………………………………………………………...142

ii
Teza cuprinde: 155 de pagini, 70 tabele, 112 figuri și 253 indici de bibliografie.
Cuprinsul și lista de abrevieri sunt păstrate sub aceeași formă ca în teza de doctorat.
Cuvinte cheie: hepatită virală C, copii, Interferon, Ribavirină, efecte adverse

Abrevieri
Ag HBs - antigen Australia
NANB - hepatita nonA, nonB
ARN - acid ribonucleic
ARNm - ARN mesager
ARF - cadru de citire alternativ
Ac VHC - anticorpi VHC
AHA - anemie hemolitica autoimuna
ADN - acid dezoxiribonucleic
Ac anti LKM - Liver-Kidney Microsomal Antibodies
BDNF - factor neurotrofic derivat din creier
bcl2- B - cell lymphoma 2
bDNA - branched DNA assay
CM - crioglobulinemie mixtă
CG - crioglobuline
CD81 - Cluster of Differentiation 81
CHC - carcinom hepatocelular
DAA - agenți antivirali cu acțiune directă
ELISA - enzyme-linked-immunoassay
EOT - răspuns viral la sfârșitul tratamentului
EVR - răspuns viral precoce
FA- fosfatază alcalină
FPI - fibroză pulmonară idiopatică
FR - factor reumatoid
GA- globule albe
GTP - Guanosine-5'-triphosphate
GFR - rata filtrării glomerulare
GH - hormon de creștere
GGT-gamaglutamiltranspeptidaza
HVC - hepatită virală C
HIV - virusul imunodeficienței umane
Hb- hemoglobina
Ht-hematocrit
IRES - situsul de intrare în ribozomi
IL1 - Interleukina 1
IFN - Interferon
IFNᵧ - Interferon gama
Ig - imunoglobuline
IFNα - Interferon alfa
IDU - utilizatori de droguri intravenoase
IGF-1 - factor de creștere insulin-like
LiPA - line probe assay
MEH - manifestări extrahepatice
MHC clasa II - antigen major de histocompatibilitate clasa II

iii
NTR - regiuni noncodante
NK - Natural killer
OMS - organizația mondială a sănătății
PEG-IFN - Interferon Pegylat
Proteina F - proteina frameshift
PTI - purpura trombocitopenică imună
PCT - porfirie cutanată tardivă
PCR - Polymerase chain reaction
PMN- polimorfonucleare
RVS - răspuns virusologic susținut
RT-PCR - reacția de amplificare genică precedată de reverstranscriere
RVR - răspuns viral rapid
SR-BI - receptor scavagener tip I
SP - peptidaza celulară semnal
SNC - sistem nervos central
TH1 - limfocite T helper 1
TH2 - limfocite T helper 2
TGO-aspartataminotransferaza
TGP-alaninaminotransferaza
TE - elastografia tranzitorie
TNFα - factor de necroză tumorala α
Tr- trombocite
VHA - virus hepatitic A
VHB - virus hepatitic B
VHC - virus hepatitic C

iv
 I. INTRODUCERE
Hepatita virală C este o boală cu un impact global semnificativ, reprezentând o
problemă majoră de sănătate publică. Datele Organizației Mondiale a Sănătății arată că
aproximativ 180 de milioane de persoane sunt infectate cu virusul hepatitic C, reprezentând
3% din populația globului.
Virusul hepatitic C a fost descoperit în anul 1989 și acest fapt a constituit un progres
major în domeniul medical, din acel moment acumulându-se o multitudine de date referitoare
la epidemiologie, evoluție în istoria naturală și eficientizarea răspunsului VHC la terapia
antivirală. Este un fapt important fiindcă în acest moment, în etiologia hepatitelor cronice,
hepatita C deține un loc prioritar, în condițiile în care profilaxia prin vaccinare încă nu există
(Mutimer et al., 2014).
La copii, infecția cu VHC prezintă în sfârșit un mare interes din momentul în care s-a
stabilit cu certitudine că durata infecției este implicată în fenotipul evolutiv și eficiența
strategiei terapeutice, vizând în special fibroza. De asemenea, copleșitoarele dovezi ale
manifestărilor extrahepatice ale invaziei virale C, mențin imense semne de întrebare
referitoare la implicarea factorului timp în modalitatea evolutivă (vârsta mică la debut, durata
infecției, aspecte etice în abordarea terapeutică), durata infectării având implicații si in
oncogeneză.
Concomitent s-a extins și utilizarea terapiei specifice antivirale și au existat speranțe
îndreptățite de afirmare a unei istorii de succes în controlul acestei boli. Această afirmație însă
este referitoare la cohortele de pacienți adulți, deoarece la copil există limite de aplicare a
terapiei antivirale la standardele utilizate la adult. Progresul întârziat și paucitatea studiilor cu
privire la infecția VHC la vârsta pediatrică, sunt cauzate de prevalența mai mică în cadrul
acestui grup special de pacienți, sau de considerații de ordin social, material și etic în
derularea studiilor clinice la copii (Craxi et al., 2008, Freeman et al., 2003).
Pot fi descrise mai multe perioade în cunoașterea hepatitelor virale sub toate aspectele.
O primă etapă o reprezintă observațiile clinico-epidemiologice, când, cu ocazia conflictelor
militare (războiul civil din SUA, primul și al doilea Război Mondial) au fost studiate
circumstanțele de apariție și extindere a bolii (condițiile de sanitație precare, aglomerațiile,
aprovizionarea improprie cu apă potabilă), delimitându-se două entități: hepatita ‖serică‖ și
hepatita ‖epidemică‖. Studiile efectuate de Krugman pe copii retardați mintal(1956),
confirmate ulterior de Boggs (1970) pe voluntari adulți deținuți în penitenciarul Joliet-Illinois,
aduc date suplimentare asupra existenței a două virusuri, precum și date asupra unor aspecte
clinice (perioada de incubație, calea de pătrundere a virusurilor în organism, modificări
biochimice). Descoperirea antigenului Australia (Ag HBs) de către Blumberg în 1967 precum
și izolarea în materiile fecale a virusului hepatitei A (1973) reprezintă un pas important în
cercetarea hepatitelor virale. Descoperirea structurii virusului hepatitei A (VHA) și a virusului
hepatitei B (VHB) a permis elaborarea unor tehnici sensibile și specifice (ELISA, RIA) prin
care, pe baza markerilor serici se poate diferenția hepatita virală A și B.
Imediat ce diagnosticul al hepatitelor A și B a devenit posibil, a fost evident că în
etiologia hepatiteler virale sunt implicate și alte virusuri, pentru care s-a folosit o perioadă
îndelungată termenul de Hepatită nonA, nonB (NANB).
Primele date referitoare la existența agentului etiologic NANB s-au regăsit în articolul
„Multiple attacks în a narcotic addict‖, în 1956 de Havens precum și de Mosley și
colaboratorii în articolul „Multiple hepatitis viruses în multiple attacks of viral hepatitis‖.
După anii 1970, odată cu testarea donatorilor de sânge și excluderea purtătorilor de AgHBs,
persistența hepatitelor postransfuzionale, i-a determinat pe cercetători să efectueze teste

1
serologice suplimentare pentru lămurirea etiologiei, rezultatele fiind consemnate de către
Purcell și colaboratorii.
Cercetări succesive au fost efectuate în anii '80 cu privire la transmiterea hepatitelor
postransfuzionale NANB la cimpanzei prin sângele prelevat de la pacienți cu hepatită NANB.
În același timp, s-a observat că hepatita postransfuzională a cimpanzeilor poate fi prevenită
prin încălzirea și tratarea cu beta-propriolactonă, formol sau solvent organici, care inactivează
fracțiunea infectantă.
Pasul important în delimitarea pe criterii etiologice, din conglomeratul HNANB a unei
noi hepatite, hepatita virală C (HVC), a fost făcut în 1989 prin metoda clonajului molecular,
când a fost identificat virusul hepatitei C (VHC) (Kuo et al., 1989, Houghton M., 2009).
Etape importante de progres sunt reprezentate de genotiparea VHC și apoi de succesul
terapeutic prin terapia antivirală specifică (Interferon Free).

III. CONTRIBUȚII PERSONALE

III.1. Studiul pacienților care au primit monoterapie
(Interferon)
III.1.1. Motivația și obiectivele studiului
Hepatita cronică virală C la copil reprezintă o problemă de actualitate a hepatologiei
pediatrice atât prin numărul impresionant de cazuri la vârstă mică cât și prin rata înaltă de
cronicizare și faptul că majoritatea persoanelor infectate sunt asimptomatice, boala fiind
diagnosticată în stadii tardive, fac din Hepatita cronică virală C una dintre cele mai mari
provocări în acest moment.
Conform celor mai recente date furnizate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS),
Romania ocupă locul întâi în Europa ca și număr de cazuri de hepatită C înregistrate și locul
patru ca rată a mortalității cauzată de bolile hepatice. Romania înregistrează aproape 10% din
cele aproximativ 12 milioane persoane infectate cu virusul hepatitic C în întreaga Europă.
În pofida aplicării măsurilor profilactice, ameliorării metodelor de diagnostic și
eficienței ridicate a măsurilor terapeutice, totuși hepatita virală C continuă să reprezinte o
problemă importantă de sănătate publică, deoarece:
 încă nu s-a obținut o scădere semnificativă a morbidității datorată acestei boli în
urma aplicării tuturor măsurilor de profilaxie (seringi de unică utilizare, asepsie, controlul
strict al produselor de sânge).
 există risc major de cronicizare a infecției acute, urmată uneori de apariția cirozei
hepatice și/sau a carcinomului hepatocelular.
 deoarece manifestările clinice sunt polimorfe, dificultatea diagnosticării precoce a
fiecărui caz, răspunsul diferit la terapia antivirală, rata mare a recăderilor, frecvența
complicațiilor și lipsa posibilităților de aplicare a terapiei actuale (Interferon free, deorece nu
există studii la copil), fac ca studiul hepatitei virale C să reprezinte o preocupare permanentă
cu rolul de a găsi date actuale asupra aspectelor enunțate anterior.
Pornind de la aceste aspecte și având repere date actuale din literatură, am considerat
necesară efectuarea acestui studiu privind cazurile de infecție cu virusul hepatitic C, care au
primit monoterapie (Interferon), internate în Clinica II Pediatrie, Spitalul de Urgență pentru
Copii ―Sf. Maria‖ , Iași în perioada ianuarie 2009- decembrie 2014.

2
 III.1.2. Obiectivele studiului
III.1.2.1. Generale
 Determinarea prevalenței infecției cu VHC la copiii din arealul geografic studiat,
precum și stabilirea corelației dintre prezența infecției și anumiți factori individuali de risc.
Au fost urmăriți în acest sens sexul și vârsta participanților, mediul de proveniență (rural sau
urban) și date legate de istoricul medical al pacientului: vârsta gestațională, tipul nașterii, tipul
alimentației în perioada de sugar, antecedentele personale patologice pentru a putea
identifica eventuala cale de transmitere.
 Determinarea ratei medii de contactare a infecției în perioadele de copilărie și
adolescență.

III.1.2.2. Specifice
 Relatarea transmiterii intrafamiliale (mamă – copil și alți membri).
 Analiza datelor antropometrice și impactul bolii asupra dezvoltării copilului.
 Evidențierea manifestărilor clinice și biologice la pacienții studiați și a
manifestarilor extrahepatice.
 Evaluarea eficienței, siguranței și tolerabilității monoterapiei (Interferon), în
hepatita cronică virală C la copil și evoluția în perioada de supraveghere a pacienților.
 Identificarea factorilor care influențează răspunsul terapeutic.

III.1.3. Tipul studiului

1. Retrospectiv – pe baza datelor regăsite în foile de observație a pacienților din
Clinica II Pediatrie, Spitalul de Urgență pentru Copii ―Sf. Maria‖, Iași având diagnosticul de
hepatită virală C, în perioada ianuarie 2009- septembrie 2013.
2. Prospectiv în perioada octombrie 2013-decembrie 2014 pe baza unor fișe personale
în care au fost consemnate datele clinice și paraclinice incluse în protocolul terapeutic al
pacienților cu hepatită cronică virală C, internați în Clinica II Pediatrie, Spitalul de Urgență
pentru Copii ―Sf. Maria‖, Iași.

III.1.4. Materiale și metodă

III.1.4.1. Lotul de subiecți

Studiul s-a desfășurat în Clinica II Pediatrie, Spitalul de Urgență pentru Copii ―Sf.
Maria‖, Iași, în perioada ianuarie 2009- decembrie 2014, fiind urmăriți parametrii biologici în
cinci momente ale trerapiei: 1- debut,
2 – 4 săptămâni după inițiere
3- 24 săptămâni
4- 48 săptămâni
5- 24 săptămâni dupa finalizarea terapiei antivirale

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Studiul efectuat încearcă să stabilească o serie de corelații clinico-biologice ale

pacienților de vârstă pediatrică care au primit monoterapie (Interferon).
În lotul studiat, au predominat pacienții de sex masculin, 53.5% vs 46.4% pacienți de
sex feminin și din mediul urban, 57.1%. O posibilă explicație a acestui aspect fiind accesul
mai ușor al acestor pacienți la mijloacele de depistare şi tratament. Analizând apartenența
familială și antecedentele heredofamiliale ale pacienților incluși în studiu am constatat că

3
85.7% din pacienți provin din mediul familial, la 26.4% dintre aceștia fiind prezente
antecedente semnificative hepatitice.
Factorii de risc, la diferite grupe de vârstă sunt reprezentați de: infecția mamei,
transfuziile sangvine și intervențiile stomatologice. Adolescența reprezintă o perioadă cu mari
tentații, astfel consumul de droguri iv., tatuajele, piercing-urile cu ace, tuș și/sau instrumente
contaminate sunt surse de transmitere a infecției VHC (Bevilacqua et al., 2009).
Factorii de risc cu frecvenţa cea mai mare în rândul pacienților incluşi în lot au fost:
transmiterea verticală (28.5%), transfuziile sangvine (7.14%) și tratamentele stomatologice
(3.57%). Shift-ul progresiv între riscul transfuzional și cel mamă-copil este preocupant in
măsura in care de la contaminarea post-transfuzională la peste 50% din cazuri inainte de 1990,
s-a regăsit existența mamelor ce prezintă serologie pozitivă VHC la un procent mare din
cazurile copiilor diagnosticați după 1990 (Gibb et al., 2000).
O caracteristică a hepatitei virale C o constituie polimorfismul tabloului clinic, de
aceea boala poate fi uneori greu de recunoscut, explicând diagnosticarea tardivă a unor
pacienți. La copii, majoritatea sunt asimptomatici.
Acuzele subiective cele mai frecvent regăsite la pacienții studiați au implicat:
fatigabilitate (60.71%), dureri abdominale (53.5%), somnolență (35.71%) și mialgii (28.5%).
Evaluarea fatigabilității și impactul asupra calității vieții pacienților cu hepatită virală
C este necesară deoarece fatigabilitatea este cel mai frecvent simptom raportat al infecției cu
virusul hepatitic C, afectând între 65 și 75% dintre pacienții diagnosticați cu această boală.
Înțelegerea rolului ficatului în producerea de energie clarifică modul în care VHC poate duce
la fatigabilitate.
Ficatul intervine în metabolizarea glucozei, iar când organismul are nevoie de
energie, ficatul eliberează glucoza stocată. Prin producerea, depozitarea și alimentarea
corpului cu glucoză, ficatul este un ―jucător cheie‖ în prevenirea fatigabilității. În timp ce un
ficat sănătos menține un nivel constant de energie pe parcursul zilei, la pacienții cu hepatită
virală C cronică, ficatul are o capacitate redusă de a produce glucoză. Răspunsul continuu, pe
termen lung al sistemului imun la infecția cu virus hepatitic C contribuie, de asemenea la
apariția fatigabilității. Un alt factor care duce la fatigabilitate este Interferonul, medicament
necesar eradicării infecției VHC (Piche et al., 2002). Incidența fatigabilității la pacienții
studiați fost în concordanță cu datele raportate de Jagdeep et al., care au identificat rezultate
asemănătoare, autorii publicând dovezi ale intervenției directe virale asupra structurilor SNC.
În ceea ce privește manifestările tegumentare, 35.7% dintre pacienți au prezentat
echimoze, 35.7% paloare, 28.5% acrocianoză, la polul opus fiind icterul, 10.7%. Aceste
rezultate nu se suprapun cu cele existente în literatură, unii autori raportând manifestările de
tip urticarie cu o frecvență crescută (Raslan et al., 2009).
Pruritul, manifestare extrahepatică raportată de multi autori ca fiind printre cele mai
frecvente manifestări tegumentare a fost regăsit în proporție de 25% la pacienții studiați.
Corelarea acrocianozei cu datele biologice a dovedit o creștere concomitentă a hemoglobinei
și o scădere a timpului Quick. De asemenea, corelarea palorii cu datele biologice, a arătat o
creștere a valorilor TGP și colesterolului și o scădere a hemoglobinei și fierului seric.
Pentru evaluarea corectă a progresiei hepatitei virale C trebuie cunoscută şi evoluția
preexistentă a sănătăţii pacienților luați în studiu. Unele comorbidități măresc receptivitatea la
boală şi influenţează evoluţia acesteia, ducând la creșterea procentului formelor prelungite de
boală, ca şi a procentului de cronicizare (Wirth, 2011) .
În ceea ce privește existența comorbidităților, la pacienții studiați a predominat
steatoza hepatică (17 pacienți, 60,71%), majoritatea fiind de sex masculin, 35.71% dintre
cazuri, urmată de hipocalcemie (15 cazuri, 53.5%) și exces ponderal cazuri (13 46.4%).
Rezultatele testării markerilor biologici pentru predictibilitatea riscului de steatoză a
evidențiat că TGP și colesterolul au evidențiat o bună predictibilitate. De asemenea, corelația

4
multiplă a profilului copilului cu hepatită virală C și exces ponderal vs parametri biologici a
evidențiat că TGP și colesterolul cresc semnificativ, date care sunt în concordanță cu cele
existente în literatură (Negro et al., 2009). S-a remarcat și o evoluție favorabilă a curbei
ponderale, cu scăderea IMC-ului. Scăderea ponderală a început, după administrarea primelor
doze de Interferon, fiind susținută în timpul terapiei și a progresat treptat. Astfel valoarea
medie a IMC la inițierea terapiei a fost 22.5 kg/m², iar la finalizarea terapiei 21.05 kg/m².
Indicele de masă corporală reprezintă o variabilă importantă în analiza pacienţilor care
primesc tratament antiviral, având în vedere că factorii predictivi pentru obținerea RVS includ
un indice de masa corporală normal (Bressler et al., 2003).
Analizând frecvența manifestărilor pseudogripale după administrarea Interferonului,
am constatat că că 57.1% din pacienți au prezentat febră, 21.43% transpirații, iar 10.7%
frisoane, date care sunt în concordanță cu cele existente în literatură (Douglas, Timothy,
2012). După mai multe administrări tipul de răspuns pseudogripal a diminuat.

Parametri biochimici
Parametrii biochimici ai funcţiei hepatice au indicat hepatocitoliză. Citoliza este o
reacție nespecifică a hepatocitelor, sub influența unor agenți cauzali, în urma cărora are loc
dereglarea permeabilității membranei celulare, care se poate solda cu distrugerea celulelor
hepatice. Indicii biochimici de bază ai sindromului citolitic, ce indică direct afectarea
hepatică, sunt: TGO și TGP. Astfel, TGO a avut o valoare medie de 88.1 UI/L (2xVN), TGP
92.35 UI/L (2.5X VN), valorile medii ale TGP fiind mai mari la sexul masculin (100.3 UI/L)
vs sex feminin (83 UI/L), (p=.039) însă rata scăderii valorilor a fost mai rapidă la sexul
feminin. Analiza corelațională a evidențiat o relație pozitivă între valorile TGO și TGP la
ințierea terapiei antivirale (.747**, p=.001. 95% CI). Atât valorile TGO, cat și ale TGP au
scăzut lent sub tratamentul antiviral, modificări care se înscriu în cele raportate în literatură
(Chevaliez, Pawlotsky, 2007).
În sindromul colestatic apare dereglarea fluxului biliar, rezultatul fiind acumularea
hepatică și plasmatică a componenților biliari.
Indicatorii biochimici ai colestazei sunt: bilirubina, fosfataza alcalină și γ-
glutamiltranspeptidaza. Valorile GGT au fost cuprinse între 23 UI/L și 98 UI/L, valoare
medie fiind de 47.07 UI/L. În ceea ce privește dinamica fosfatazei alcaline, albuminei și
bilirubinei totale, valorile au fost cvasiconstante pe durata terapiei antivirale. La copil
creșterea fosfatazei alcaline este nespecifică, interferând cu creșterea osoasă.
Timpul Quick a prezentat creșteri ușoare pe durata tratamentului antiviral, la 6 pacienți
fiind necesară administrarea vitaminei K, deoarece au prezentat epistaxis recidivant, carența
de vit K nefiind marker al sindromului hepatopriv.
Valorile albuminei au prezentat o curbă descendentă pe durata terapiei antivirale, iar
valorile gamaglobulinelor au crescut lent, date care au fost raportate și de alți autori (Tanaka
et al., 2007).

Răspunsul la tratament
În prezent se consideră că infecţia VHC este o afecţiune curabilă, iar progresele
recente au determinat atingerea unor procente înalte de vindecare. Cu toate acestea în cazul
administrarii monoterapiei (Interferon) rezultatele nu sunt încurajatoare.
Studii de istorie naturală confirmă faptul că până la 80% din persoanele infectate vor
dezvolta infecție cronică.
Rezoluția spontană este mai frecventă în rândul copiilor infectați, în special în primul
an de viață și a persoanelor tinere de sex feminin, în timp ce riscul de cronicizare crește odată
cu înaintarea în vârstă.

5
 Infecția cronică cu VHC are relevanță atât pentru persoanele infectate, cât și pentru
contactele lor: dacă pentru primul grup este evident riscul de progresie spre ciroză și/sau
hepatocarcinom, pentru cel de-al doilea de o importanță deosebită este riscul de a dobândi
infecția prin expunerea la virus.
Persoanele fără fibroză sau cu fibroză minimă au un risc scăzut de a dezvolta
complicații în următorii 10-20 de ani, în timp ce prezența unui grad ridicat de fibroză
reprezintă un parametru de indicație a terapiei și un predictor important de progresie spre
ciroză. Urmărirea fibrozei și a ARN-VHC reprezintă parametri de monitorizare a răspunsului
la tratament (Thimme et al., 2001).
În studiul nostru 64.29% din pacienți au prezentat valori ale ARN-VHC<800.000
UI/ml, 35.71% au prezentat valori ale ARN-VHC>800000UI/ml, cu valoarea maximă
8.560.000 UI/ml.
Urmărind copiii infectați, afirmăm că rata rezoluției spontane este mică, iar
tratamentul inițiat precoce este necesar.

a. Evaluarea răspunsului virusologic rapid (RVR)

La 4 săptămâni după inițierea terapiei antivirale 60.7% din pacienți au prezentat RVR,
iar 39.3% din pacienți au prezentat ARN-VHC detectabil, date care sunt în concordanță cu
cele existente în literatură (Orellana et al., 2005).

b. Evaluarea răspunsului virusologic susținut (RVS)

La 24 săptămâni după finalizarea terapiei 64.29% din pacienți au prezentat RVS, iar
35.71% din pacienți au prezentat ARN-VHC detectabil.
Majoritatea pacienților care nu au prezentat RVS sunt de sex masculin. De asemenea
am evaluat vârsta la inițierea terapiei și RVS și am constatat că pacienții care nu au prezentat
RVS, au avut vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, majoritatea fiind peste 10 ani, confirmând o
durată mai mare a infecției și posibil un răspuns mai slab la terapia antivirală, date care se
încadrează în cele citate în literatură (Mihm et al., 2006).
Steatoza hepatică afectează 40-80% dintre pacienții cu hepatită virală C și reprezintă
un factor important care influentează răspunsul terapeutic. Astfel, analiza corelațională a
evidențiat o relație pozitivă între steatoză hepatică și ARN-VHC la nonresponderi (.584**,
p=.000, 95% CI), acești pacienți având șanse mai mici de vindecare, date care se suprapun
peste cele citate în literatură (El-Zaiadi, 2008).
Alți factori care influențează răspunsul terapeutic sunt reprezentați de TGP și
trigliceride, analiza corelațională evidențiind o relație pozitivă între TGP5/ARN-VHC5
(.682**, p=.001, 95%CI) și trigliceridelor/ARN-VHC5 (.712**, p=.002,95%CI). Corelația
valorilor TGP cu ARN-VHC corespunde cu date raportate și de alți autori (Zechini et al.,
2004).

CONCLUZII

1. În perioada 2009-2014, majoritatea pacienților diagnosticați cu hepatită virală C au

fost din mediul urban și intrafamilial.
2. Repartiția pacienților după anul inițierii terapiei a evidențiat o scădere a ponderii
pacienților tratați cu Interferon în ultimul an al acestei perioade, probabil datorită
asocierii Interferonul cu alți agenți antivirali care determină un răspuns terapeutic
superior.
3. Privind modalitățile de transmitere, a predominat transmiterea verticală, ceea ce
arată că sunt necesare masuri importante de educație în ceea ce privește riscul
transmiterii mamă-copil.

6
 4. Pacienții cu hepatită cronică virală C prezintă o diversitate de simptome.
Simptomatologia digestivă, manifestările cutanate și neuropsihice au predominat
tabloul clinic la internare, dar multi pacienți au fost asimptomatici.
5. Evaluarea clinică completă, cuprinzând atât valorile indicilor antropometrici
(IMC) cât și date legate de prezența comorbidităților pot fi factori predictivi ai
unui răspuns terapeutic superior.
6. Evaluarea parametrilor hematologici (leucocite, trombocite), la 4 săptămâni după
inițierea terapiei antivirale, responderi vs nonresponderi, a evidențiat că valorile
leucocitelor au scăzut semnificativ la responderi, iar scăderea hemoglobinei
reprezintă un parametru important pentru riscul apariției infecțiilor.
7. Dintre parametrii biochimici monitorizați, am evidențiat că TGP și trigliceridele
reprezintă factori de predicție negativi în ceea ce privește răspunsul terapeutic.
8. Excesul ponderal și steatoza hepatică influențează cert răspunsul terapeutic, prin
urmare este necesară monitorizarea greutății la acest grup de pacienți.
9. Rata extrem de ridicată a cronicizării infecției cu virus hepatitic C, sugerează un
răspuns imun ineficient, aspect demonstart prin evidențierea deficitului de IgA și
corelația cu valorile ARN-VHC.
10. Rezultatele monoterapiei cu Interferon (64.29%) nu sunt încurajatoare, prin
urmare noi metode terapeutice sunt necesare pentru eradicarea infecției VHC la
copil.

III.2. Studiul pacienților care au primit terapie combinată

(Interferon+ Ribavirină)
III.2.1. Obiectivele studiului
Necesitatea depistării, evaluării, profilaxiei tuturor modalităților de transmitere și a
tratamentului hepatitei virale C la copil, rămâne o problemă de sănătate publică, în prezent
tratamentul la copil fiind limitat la Interferon și Ribavirină (ESPGAN). Prin urmare, am
considerat utilă efectuarea unui studiu privind cazurile de infecție cu virusul hepatitic C, care
au primit terapie combinată (Interferon + Ribavirină), internate în Clinica a II-a Pediatrie,
Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii ―Sfânta Maria‖ , în perioada ianuarie 2009- decembrie
2017

III.2.1.1. Generale
 Determinarea prevalenței în intervalul studiat a infecției VHC la copiii din arealul
geografic studiat, precum și stabilirea corelației dintre prezența infecției și anumiți factori
individuali de risc. Au fost urmăriți în acest sens sexul și vârsta participanților, mediul de
proveniență (rural sau urban) și date legate de istoricul medical al pacientului: vârsta
gestațională, tipul nașterii, tipul alimentației în perioada de sugar, antecedentele personale
patologice pentru a putea identifica eventuala cale de transmitere și în special riscul
transmiterii mamă copil.
 Determinarea ratei medii de achiziție a infecției în perioadele de copilărie și
adolescență în intervalul studiat.

III.2.1.2. Specifice
 Aprecierea ponderii transmiterii intrafamiliale (mamă – copil și alți membri).
 Analiza datelor somatometrice și impactul bolii asupra dezvoltării copilului.

7
  Evidențierea manifestărilor clinice și biologice la pacienții studiați și cuantificarea
manifestarilor extrahepatice la copil.
 Evaluarea eficienței, siguranței și tolerabilității biterapiei (Interferon+Ribavirină),
în hepatita cronică virală C și evoluția în perioada de supraveghere a pacienților.
 Identificarea factorilor care influențează răspunsul la terapia antivirală.
 Datorită tropismului cerebral al VHC (recunoscut astăzi ca și virus cu tropism
polimorfic), dar și efectele adverse regăsite la pacienții tratați cu PegInterferon, am încercat
caracterizarea profilului psihologic al pacienților care au fost eligibili pentru terapie
antivirală, astfel încât inițierea terapiei antivirale să se poată efectua făcută cu garanția unei
complianțe bune la tratament, atât din partea familiei, cât mai ales din partea copilului.

III.2.2. Tipul studiului

1. Retrospectiv – pe baza datelor înscrise în foile de observație ale pacienților din
Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii ―Sfânta Maria‖, Iași având
diagnosticul de hepatită virală C, în perioada ianuarie 2009- septembrie 2013.
2. Prospectiv în perioada octombrie 2013-decembrie 2017 pe baza unor fișe personale
în care au fost consemnate datele clinice și paraclinice incluse în protocolul terapeutic al
pacienților cu hepatită cronică virală C, internați în Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de
Urgență pentru Copii ―Sfânta Maria‖, Iași.

III.2.3. Materiale și metodă

III.2.3.1. Lotul de subiecți
Studiul s-a desfășurat în Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii
―Sfânta Maria‖, Iași, în perioada ianuarie 2009-decembrie 2017, fiind urmăriți parametrii
biologici în cinci momente ale trerapiei (1- debut, 2 – 4 săptămâni după inițiere, 3- 24
săptămâni, 4- 48 săptămâni și 5- 24 săptămâni dupa finalizarea terapiei antivirale).
Momentele au fost dese, în conformitate cu regulile de definire a răspunsului
terapeutic.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Studiul de față încearcă să stabilească o serie de corelații clinico-biologice în cadrul

unei afecțiuni care reprezintă o provocare prin particularitățile de apariție la vârsta pediatrică.
Deoarece în prezent nu există un vaccin eficient pentru prevenția hepatitei virale C rămân de
mare interes toate măsurile profilactice, educaționale și deosebita grijă în mânuirea și
administrarea produselor cu risc mare de contaminare și transmitere, depistarea mamelor
infectate. La copil, formele severe de boală sunt rare, însă este necesară urmărirea periodică,
datorită riscului infecției cronice și a complicațiilor. Terapia antivirală nu atinge ratele
eficienței dorite, dar efectele adverse necesită evaluări atente. Obiectivul ideal al terapiei în
hepatita virală C este eradicarea virusului din organism, măsurată prin nivelul ARN-VHC din
sânge. Totuși un număr considerabil de pacienți nu ating stadiul de „vindecare‖ cu medicația
disponibilă în prezent, noi strategii terapeutice fiind necesare pentru eliminarea eficientă, de
durată a virusului, pentru limitarea și chiar stoparea distrucției hepatice (Noureddin, Ghany,
2010).
Administrarea medicației antivirale se face după un atent bilanț clinico-biologic al
pacientului, unde trebuie luate în calcul particularitățile acestuia, cât și factorii de predicție
negativi/pozitivi, monitorizarea clinică și de laborator fiind imperioasă pentru a identifica și
remedia la timp toate reacțiile adverse ce pot surveni.
În lotul studiat, au predominat pacienții de sex feminin, 61.7% dintre pacienți, cu un
maxim de frecvență în intervalul vârstei la momentul diagnosticării cuprins între 8 și 14 ani.

8
Valorile vârstelor prezintă distribuție omogenă, cu valoarea minimă de 1 an și o valoare
maximă de 18 ani (legat de modul de viață și riscul pubertății).
Se remarcă o frecvență mare a cazurilor din mediul urban (67.6%) și intrafamilial
(91.1%), ceea ce denotă fie un risc mai mare a transmisiei în mediul urban, fie o lipsă de
adresabilitate a copiilor din mediul rural, ceea ce impune măsuri de sensibilizare și educație
pentru cunoașterea acestei boli.
Din totalitatea nașterilor, 64.7% au fost nașteri naturale, iar 35,2% au fost reprezentate
de operație cezariană . 94.1% dintre pacienți au fost născuți la termen (38-42 săptămâni), iar
5,88% prematur, între 32-37 săptămâni.
Din cei 34 de pacienți, 64.6% au fost alimentați natural (41.1% din mediul urban vs
23.5% din mediul rural), 17.6% au fost alimentați artificial (14.7% mediu urban vs 2.9%
mediu rural), iar 16.5% (11.7% mediu urban vs 5.8% mediu rural) au primit alimentație
mixtă. S-a constatat un nivel mai ridicat al alăptării naturale în rândul mamelor din mediul
urban, ceea ce poate fi explicat prin nivelul de educație mai crescut și a informării asupra
importantei alimentației la sân. De asemenea este cunoscut faptul că inițierea și susținerea
lactației ține atât de factori genetici, constituționali și anatomici, cât și de factori socio-
economici, precum stresul, gradul de inserție profesională, alimentația mamei (Levin, 2007).
În privința contactării infecției VHC în relație cu vârsta la debut am constatat ca
diagnosticul s-a stabilit cu cea mai mare predominanță la copii peste 6 ani. Referitor la acest
aspect, corelând datele cu incidența posibilei transmiteri verticale, reiese că mamele pozitive
nu sunt supravegheate și educate în sensul cunoașterii momentului în care se poate certifica
infecția reală.
Proporția de cazuri la care am identificat date privind existența factorilor de risc pentru
contractarea infecției cu virus hepatitic C a fost de 58.9 %, la 26.4% dintre aceștia
transmiterea fiind verticală. Majoritatea au fost născuți prin operație cezariană și alimentați
natural, astfel procentul pacienților la care calea de transmitere a fost vericală a fost mai mare
în studiul nostru comparativ cu datele raportate în literatură (Bevilacqua et al., 2009).
Riscul de transmitere perinatală a virusului hepatitic C în cazul gravidelor ARN-VHC
pozitive se estimează a fi de 5% sau mai mic. La gravidele coinfectate HIV acest risc se
corelează cu imunosupresia și poate ajunge până la 20% (Tovo et al., 2005).
La pacienții studiați nu au fost mame coinfectate HIV, dar transmiterea perinatală a
virusului hepatitic C s-a regăsit in procent mai ridicat comparativ cu datele raportate în
literatură (Tovo et al., 2005).
Unele studii au relevat că produșii de concepție de sex feminin au riscul de infecție de
două ori mai mare decât produșii de concepție de sex masculin. Ca și modalitate de
transmitere aceasta poate fi intrauterină cât și perinatală. Modalitatea de naștere pare să nu
influențeze riscul de transmitere, procentul copiilor infectați născuți prin operație cezariană
fiind similar cu cei născuți pe cale vaginală, cu excepția cazurilor cu coinfecție cu HIV unde
operația cezariană poate avea un efect protectiv (Steininger et al., 2003, Mok et al., 2005).
Aceste date se suprapun cu rezultatele identificate în studiul nostru, deoarece proporția
transmiterii verticale a fost mai mare la pacienții de sex feminin (20.5% fete și 5.88% băieți).

Statusul nutrițional
Nutriția poate juca un rol foarte important în prognosticul pacienților cu hepatită virală
C, deși gradul de implicare a acesteia nu a fost încă stabilit. Cu toate acestea ficatul este
organul metabolic principal, având roluri biochimice și fiziologice complexe, multe dintre
funcțiile sale fiind în interrelație. Acest fapt devine evident în disfuncțiile hepatice, când o
mare parte dintre funcțiile ficatului sunt perturbate simultan. Datorită rolului sau direct în
procesul nutrițional, alterarea funcției acestuia va avea impact asupra statusului nutrițional la
persoanele infectate cu virus hepatitic C (Delgrado-Borrego et al., 2010).

9
 Excesul ponderal reprezintă una dintre principalele tulburări de nutriție a copilului și
adolescentului. Asocierea între indicele de masă corporală (IMC), pierderea în greutate și
RVS este controversată. Unele studii au raportat că IMC –ul inițial este considerat factor de
risc independent pentru eșecul terapeutic, iar reducerea greutății a fost asociată cu rate mai
bune de răspuns la terapie. Se știe că terapia cu Interferon este asociată cu scăderea în
greutate, dar mecanismul și fiziopatologia sunt încă neclare. Mulți pacienți s-au plâns de
diminuarea apetitului sau au prezentat apetit diminuat datorită fatigabilității (Suwantarat et al.,
2010).
Unele studii sugerează că Interferonul scade apetitul prin inducerea factorilor de
necroză tumorală (TNF), nivelului leptinei, insulinei și citokinelor, dar constatările nu sunt
consecvente. În mod alternativ, mai multe studii au arătat că nivelul TNF nu a fost crescut în
timpul terapiei cu Interferon și au prezentat alte mecanisme de pierdere în greutate, inclusiv
modificări ale nivelului de leptinei și insulinei care afectează metabolismul glucozei
(Clouston et al., 2001, Polesel et al, 2009).
La pacienții studiați, 23.5% din pacienții de sex masculin au prezentat exces ponderal
și 29.4% pacienți de sex feminin. S-a remarcat o evoluție favorabilă a curbei ponderale, cu
scăderea IMC-ului. Scăderea ponderală a început după administrarea primelor doze de
Interferon, fiind susținută în timpul terapiei și a progresat treptat. Astfel valoarea medie a
IMC la inițierea terapiei a fost 18.39 kg/m², iar la finalizarea terapiei 17.22 kg/m².
Corelarea excesului ponderal cu datele paraclinice a arătat o creștere a valorilor
trigliceridelor, colesterolului și TGP, restul parametrilor nefiind modificți semnificativ din
punct de vedere statistic.
Pacienții cu hepatită virală C nu sunt supuși restricțiilor dietetice, exceptând ciroza,
diabetul zaharat sau obezitatea. Așadar, terapia nutrițională ar trebui sa fie aplicată
individualizat, obiectivele terapiei nutriționale în hepatita virală C fiind: îmbunătățirea și
echilibrarea energetică/proteică care facilitează regenerarea hepatocitului și întregul status
nutrițional, promovarea și menținerea balanței azotate, evitând producerea excesivă de
amoniu provenit din catabolismul proteic endogen sau exogen, evitarea complicațiilor
corelate cu rolul ficatului în metabolismul intermediar al carbohidraților, lipidelor și
proteinelor, procurarea vitaminelor și mineralelor adecvate, evitarea dezechilibrului fluidelor
și electroliților și prevenirea morbidității crescute corelată cu factorii nutriționali (Raymond et
al., 2015).

Sindromul de hepatocitoliză
În ficat TGP se găsește exclusiv la nivelul citoplasmei hepatocitare. Crește în ser ori
de câte ori se modifică permeabilitatea membranei hepatocitare sau se produce liza celulară.
TGO din hepatocit este distribuită atât la nivelul citoplasmei (20%), cât și al mitocondriilor
(80%), în timp ce TGO ce se găsește în ser este mai ales de origine citoplasmatică. Fracțiunea
mitocondrială crește specific în necroza hepatocitară.
Datorită greutății moleculare mici (120.000kD) este prima enzima mitocondrială al
cărei titru crește în această situație. Determinarea titrului acestei fracțiuni enzimatice este o
probă specifică și precoce a necrozei celulare. Normal, în ser cantitatea TGO este mai mare
decât TGP, iar TGO este de origine citoplasmatică. Steatoza hepatică produce creșteri sub
dublul valorilor normale.
Sindromul de hepatocitoliză a fost util pentru diagnosticul și monitorizarea
pacienților, existând transaminaze crescute la peste 50% din pacienți, dar majoritar la nivel
mic, 2 x valoarea normală, la aproape jumătate din cazuri transaminazele au fost normale ceea
ce ne permite să afirmăm ca diagnosticul impune evaluarea periodică a grupelor de risc .

10
 Atât valorile TGO, cat și ale TGP au prezentat oscilații sub tratamentul antiviral,
valoarea medie a TGP la inițierea terapiei fiind mai mare la sexul masculin vs sex feminin,
modificări care se înscriu în cele raportate în literatură (McQuillian et al., 2010).

Sindromul de colestază
Creșterea fosfatazei alcaline (FA) în cursul colestazei nu este consecința eliberării
enzimei din hepatocitul lezat (asemenea aminotransferazelor) sau a imposibilității ficatului de
a îndepărta enzima din ser. Un prim mecanism ce determină creșterea FA este legat de
acumularea de acizi biliari, expresie a colestazei.
Acizii biliari în exces au două efecte: stimularea sintezei de fosfatază alcalină, prin
creșterea translației ARNm, implicat în sinteza enzimei și efect detergent asupra membranei
celulare, cu apariția în circulație de forme macromoleculare de fosfatază alcalină în care
aceasta este cuplată fie cu lipoproteina X, fie cu fragmente de membrane ce conțin GGT.
Al doilea mecanism este trecerea directă din canaliculele biliare în sinusoidele
hepatice pe la nivelul joncțiunilor intracelulare, care devin permeabile ca urmare a colestazei.
Valorile FA nu permit aprecierea sediului intra- sau extrahepatic al colestazei. De
obicei un titru ce nu depășește de trei ori valorile normale nu se însoțește de leziuni
evidențiabile imagistic, ci numai prin biopsie hepatică (Moyer et al., 1999).
Valorile fosfatazei alcaline au prezentat o curbă descendentă pe durata terapiei
antivirale, astfel la inițierea terapiei valoarea medie a fost 430.1U/L, iar la finalul celor 48
săptămâni de tratament 370.7 U/L, nefiind înregistrate creșteri importante ale valorilor FA la
pacienții studiați.
De asemenea au fost monitorizate valorile gamaglutamiltranspeptidazei (GGT).
Principala valoare a măsurării GGT este confirmarea originii hepatice a creșterii fosfatazei
alcaline, dar este mult mai sensibilă decât aceasta.
Astfel, GGT este cel mai sensibil indicator al colestazei. GGT a prezentat de asemenea
o curbă lent descendentă sub tratament antiviral, o proporție mică de pacienți având valori
peste limita superioară a normalului. Analizând relația dintre GGT și ARN-VHC, am
evidențiat că există o relație pozitivă între GGT1 și ARN-VHC5, aspect ce se suprapune peste
datele existente în literatura de specialitate, care afirmă că valorile GGT influențează
răspunsul terapeutic (Dienstag et al., 2011).
Au fost atent monitorizate și valorile bilirubinei totale, care nu au prezentat diferențe
semnificative în dinamică, contrar datelor raportate în literatura de specialitate (Maans et al.,
2006).

Sindromul hepatopriv
Nivelul seric al albuminei este privit ca un indice al funcției de sinteză a hepatocitului.
Totuși nivelul seric nu reprezintă numai rezultatul acestei funcții de sinteză, el fiind influențat
de: un aport proteic adecvat, distribuția extravasculară a albuminei, diluția serică prin retenție
de apă.
În dinamică, albumina a prezentat o curbă lent ascendentă, până la finalul terapiei
antivirale.
Timpul Quick rămâne cvasiconstant în timpul tratamentului antiviral.

Metabolismul lipidic
Infecția cu VHC asociază și multiple efecte metabolice ce sunt corelate cu acumularea
de lipide și modificări a profilului lipidic seric, precum și cu asocierea unui grad crescut de
apariție a steatozei hepatice. Steatoza hepatică reprezintă acumularea de lipide la nivel
hepatic, provocată de diferiți factori: alcoolism, obezitate, hepatite virale, diabet zaharat,
consumul excesiv de grăsimi animale și dulciuri, intoxicații cu metale grele și medicamente

11
chimice, stres oxidativ și psihoemoțional, șocuri nervoase. Aceste modificări pot fi evidențiate
prin metode imagistice sau histologice.
Pacienții cu steatoză sunt de obicei asimptomatici, simptomatologia fiind frecvent
legată de obezitate și rezistență la insulină (Cua et al., 2008).
Obezitatea determină o însiruire de evenimente care conduc la un aport crescut de
acizi grași liberi în ficat. Când captarea acizilor grași liberi din plasmă și sinteza de novo
depășește oxidarea lor și exportul din hepatocite în forma trigliceridelor, excesul
trigliceridelor se acumulează în hepatocite ducând la steatoză.
În caz de steatoză, concentrațiile intracelulare crescute de acizi grași determina stres
oxidativ, ducând în final la apoptoza hepatocitelor și la activarea celulelor stelate, și în final
duc la fibroză.
Multe alte citokine inflamatorii sistemice și tisulare (hepatice, țesut adipos-
adipocitokine, incluzând: leptina, adiponectina, resiztina și TNFα) pot jucca un rol important
în patogeneza steatozei. Adiponectina scade gluconeogeneza hepatică și crește utilizarea
periferică a glucozei și acizilor grași liberi de către mușchi. Concentrații mici ale
adiponectinei s-au observat în obezitate, steatoză și rezistența insulinică. Adiponectina are de
asemenea, proprietăți antiinflamatorii, și administrarea la animale a redus steatoza și markerii
inflamației hepatice (Syed et al., 2010).
La inițierea terapiei antivirale 41.1% dintre pacienți au prezentat valori crescute ale
colesterolului și trigliceridelor, evoluția fiind favorabilă, în scădere, pe durata terapiei
antivirale, confirmând datele raportate în literatura de specialitate (Liakina et al., 2007). HDL
și LDL colesterolul nu au prezentat variații importante pe durata terapiei.

Răspunsul la tratament
Răspunsul virusologic susținut (RVS), acest lucru este, în general, considerat ca o
‖cură virală‖, deși cancerul hepatic a fost identificat și la ani distanță, în special în cazul
pacienților aflați deja în stadiul de ciroză hepatică la momentul diagnosticului (Feld,
Hoofnagle, 2005).
Aderarea la terapie este unul dintre cei mai importanți factori asociați cu succesul
terapeutic. Definirea aderenței este regula 80/80/80, deoarece pacienții care au primit mai
mult de 80% din Interferon, mai mult de 80% din Ribavirină și au fost tratați mai mult de
80% din durata planificată a tratamentului sunt considerați aderenți.
Unul din primele studii care a investigat efectul aderării la terapie a demonstrat că
pacienții care au îndeplinit regula 80/80/80 au prezentat în proporție de 63% răspuns
virusologic susținut, comparativ cu 52%, cei cu aderență mai mică de 80%. Prin urmare, este
importantă reducerea efectelor secundare și motivarea pacienților să adere la tratament pentru
a optimiza răspunsul terapeutic (McHutchison et al., 2002, Dalgard et al., 2004).
În studiul nostru 73.5% din pacienți au prezentat valori ale ARN-VHC<800.000
UI/ml, 26.5% au prezentat valori ale ARN-VHC>800000UI/ml, cu valoarea maximă
7.540.000 UI/ml, acesta fiind un pacient de sex masculin.

a. Evaluarea răspunsului virusologic rapid (RVR)

La 4 săptămâni după inițierea terapiei combinate, Interferon+Ribavirină, 82.3% din
pacienți au prezentat RVR, iar 17.6% din pacienți au prezentat ARN-VHC detectabil, date
care sunt în concordanță cu cele existente în literatură (Berg et al., 2003).

b. Evaluarea răspunsului virusologic susținut (RVS)

La 24 săptămâni după finalizarea terapiei 88.2% din pacienți au prezentat RVS, iar
11.7% din pacienți au prezentat ARN-VHC detectabil.

12
 Majoritatea pacienților care nu au prezentat RVS sunt de sex feminin, calea de
transmitere fiind verticală.
De asemenea am evaluat vârsta la inițierea terapiei și RVS și am constatat că pacienții
care nu au prezentat RVS, au avut vârsta peste 14 ani. asta însemnând o durată mai mare a
infecției și posibil un răspuns mai slab la terapia antivirală, date care se încadrează în cele
citate în literatură (Van Thiel et al., 2014).
După cum citează literatura de specialitate, steatoza hepatică și excesul ponderal
influentează răspunsul terapeutic. Astfel, analiza corelațională a evidențiat o relație pozitivă
între steatoză hepatică/ARN-VHC5 (.486**, p=.034, 95% CI) și o relație inversă între exces
ponderal/RVS (-.344*, p=.028, 95% CI), acești pacienți având șanse mai mici de vindecare,
date care se suprapun peste cele citate în literatură (Van Thiel et al., 2014).
Analizând influența colesterolului și a trigliceridelor asupra răspunsului la tratament
am constatat că nivelul colesterolului influențează răspunsul terapeutic, fiind o relație
pozitivă între valorile colesterolului/ARN-VHC (.406*, p=.017, 95%CI) cat și valorile
trigliceridelor (.548**, p=.001, 95% CI), date care se suprapun peste cele existente în
literatură (Cua et al., 2008). Un alt parametru biologic care influențează răspunsul terapeutic
este reprezentat valoarea TGP, aspect demonstrat de analiza corelațională (.742**, p=.036,
95% CI).

Manifestări neuropsihice menținute la finalul terapiei

Multe studii raportează o corelație semnificativă între hepatita virală VHC și
manifestările neuropsihice, independent de afectarea hepatică de bază. Prevalența unor
manifestări cum ar fi: fatigabilitatea, depresia și anxietatea este explicată prin diagnosticul în
sine a bolii hepatice, medicație, dar și de tropismul cerebral al VHC. Prin urmare, unele dintre
aceste semne și simptome neuropsihiatrice nu se pot explica prin terapie și nici de evoluția
naturală a acestei boli, susținând implicarea în mod direct a VHC la nivel cerebral, în
declanșarea și evoluția lor (Batista-Neves et al., 2008, Nydegger et al., 2008).
Rezultatele arată prezența asocierii semnificative între afectarea neuropsihică și
momentul administrării terapiei antivirale. Putem spune că manifestările neuropsihice sunt
mai importante după inițierea terapiei, frecvența acestora crescând semnificativ și ajung să se
manifeste mai frecvent la 48 săptămâni de la administrarea Interferonului.
În lotul studiat analiza manifestărilor neuropsihice a evidențiat că fatigabilitatea a
predominat la pacienții de sex feminin, 56.2% vs 40.3% pacienți sex masculin, iar cefaleea,
tristețea, insomnia și agitația, au predominat la pacienții de sex masculin, date care sunt în
concordanță cu cele existente în literatutră (Carlson et al., 2010). Analiza corelațională
evidențiind o relație inversă între: agitație/somnolență (-.389*, p=.028) și vârsta la inițierea
terapiea/somnolență (-.464, p=.007) și o relație pozitivă între iritabilitate/insomnie
(.545*,p=.001).
De asemenea, analiza rezultatelor arată faptul că Interferonul poate influenţa
semnificativ apariţia afectării neuropsihice a copiilor cu hepatită virală C, aspect citat în
literatură ca fiind un efect advers frecvent (Bonkovsky et al., 2007).
Tratamentul acestor simptome apărute înainte de terapia antivirală, dar și al celor ce
apar pe durata terapiei necesită o strânsă colaborare între hepatolog și psihiatru, atât inițial,
cand se decide inițierea terapiei, dar și pe tot parcursul terapiei, pentru a balansa riscurile care
apar, și pentru aevita stoparea prematură a tratamentului, crescând astfel procentul
vindecării, fără mult disconfort neuropsihic.
Deși simptomatologia depresivă care apare la pacienții tratați cu Interferon a fost de
obicei denumită "depresie" sau "episod depresiv major", termenul mai potrivit ar trebui să fie
"tulburarea de dispoziție indusă de medicamente". Există fenomene psihopatologice (de

13
exemplu: iritabilitatea), epidemiologice (diferența de sex în episodul depresiv major) și
genetice, argumente care susțin cu adevărat această afecțiune diferită (Constant et al., 2005).
Stilul de viață la copilul cu hepatită virală C este important pentru evitarea agravării
parametrilor de severitate și accelerare a fibrozei, vaccinare pentru alte forme de hepatită
deoarece suprainfecția cu virus hepatitic A sau B ar putea duce la agravarea bolii de bază,
excluderea automedicației, evitarea consumului de alcool și tutun, controlul statusului
ponderal și al steatozei.
Elucidarea posibilităților evolutive și a șanselor de eradicare precoce a infecției ca și
condiții ale eficienței terapiei și scăderii poverii psihologice asupra familiilor în care există
copii infectați, argumentează importanța screening-ului copiilor născuți de mame infectate
VHC, cunoașterii timing-ului testării de certitudine (pentru anticorpi și prin ARN-VHC),
instituirea terapiei în momentul indicației acesteia și consilierea insistentă pentru un mod de
viață protectiv pentru riscul progresiei bolii hepatice (Perry et al., 2008).

CONCLUZII

1. Calea de transmitere care a predominant în anamneză este reprezentată de

transmiterea verticală, urmat de transfuziile sanguine, precum și de tratamentele
stomatologice.
2. Analiza cazurilor în funcție de vârsta la diagnostic arată că vârsta medie a fetelor a
fost 9.6 ani, mai mică decât a băieților, 10.3 ani.
3. Analizând manifestările clinice la internare, am constatat că majoritatea pacienților
au prezentat dureri abdominale, mialgii, cât și semne neuropsihice ca:
fatigabilitate, tristețe și cefalee, acestea atrăgând atenția familiei în mod deosebit.
4. Valorile transaminazelor s-au normalizat până la finalul terapiei și au fost în
concordanță cu severitatea infecției .
5. Viremia inițială mică și citoliza redusă au reprezentat factori de predicție pozitivi
pentru răspunsul la terapia antivirală.
6. În primele 4 săptămâni după inițierea terapiei antivirale au apărut manifestări
hematologice de tip: leucopenie, trombocitopenie, aceste manifestări reprezentând
factori de predicție pozitivi la responderi vs nonresponderi, dar nu au impus
întreruperea terapiei.
7. Steatoza hepatică a fost diagnosticată la un procent important de pacienți și poate
fi legată de prezența infecției cronice, fiind considerată un factor care influențează
răspunsul la terapia antivirală și un posibil rol favorizant asupra apariției fibrozei
hepatice.
8. Prezența dislipidemiei și excesului ponderal influențează, de asemenea răspunsul
terapeutic. Prevenirea și corecția acestor comorbidități la pacienții cu hepatită
virală C are un rol important în ameliorarea prognosticului acestora.
9. Particularitățile anatomo - fiziologice și biochimice ale copilului diferențiază
pacientul de vărstă pediatrică de adult, atât ca modificări paraclinice, prezența unor
comorbidități, cât și ca răspuns la terapie.

14
 III.3. Evaluarea calității vieții la pacienții cu hepatită virală
C

Motivația studiului
Sugestia pentru acest studiu a fost argumentat de cazurile întâlnite în practica medicală
pediatrică, în care pacienţi diagnosticaţi cu hepatită virală C au prezentat diverse manifestări
neuropsihice, situaţii care au dus la scăderea calităţii vieţii acestor pacienți si nevoia de
personalizare a monitorizării.

Obiectivele studiului
Scopul studiului a fost evaluarea calității vieții la copiii diagnosticați cu hepatită virală
C, prin aplicarea unui chestionar specific. Obiectivele urmărite au fost stabilirea gradului de
afectare a stării fizice și emoționale a copiilor cu hepatită virală C, prin evaluarea unor
parametri: alimentație, activitatea zilnică, somnul, dispoziția, activitatea fizică, caracteristici
școlare și efectele adverse ale tratamentului.

Material și metodă
Pentru evaluarea calității vieții a fost selectat un sublot constituit din 32 pacienți
diagnosticați cu hepatită virală C, aflați în evidența Clinicii II Pediatrie, Spitalul Clinic de
Urgenţă pentru Copii „Sf. Maria‖ din Iaşi.

Rezultate și Discuții
Calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate se referă la impactul bolii și al
tratamentului asupra pacientului în percepția proprie a acestuia. Evaluarea gradului de calitate
a vieții trebuie realizată individual prin utilizarea unor instrumente de lucru validate, pentru
asigurarea sensibilității, valabilității, siguranței și acceptabilității.
Hepatita virală C are diverse prezentări clinice, care variază de la absența
manifestărilor, la prezența simptomelor întregului organism, incluzând fatigabilitatea și
scăderea apetitului. Pe măsură ce boala progresează, se pot dezvolta complicații, incluzând
ascită și encefalopatie hepatică.
Pacienții care sunt conștienți că hepatita virală C poate progresa spre ciroză sau cancer
hepatică au fost identificați că prezintă izolare socială, anxietate și suferință psihologică, care
au afectat negativ calitatea vieții sociale și relația cu familia. Mai mult, unii pacienți cu
hepatită virală C consideră că boala lor este rușinoasă datorită stigmatizării sociale pe care o
dobândește infecția VHC prin abuzul de droguri, inclusiv narcoticele și comportamentele
sexuale riscante (Chang et al.,2014). În acest grup s-au înscris în special adolescenți.
Studiile au sugerat, de asemenea, că acești pacienți sunt preocupați de faptul că pot
infecta oamenii din jurul lor din cauza lipsei de cunoștințe despre calea de transmitere a
acestei boli. În plus, pot avea relații proaste cu familia sau pot fi izolați de societate din cauza
oboselii fizice sau a sentimentelor de neputință (Gao et al., 2013).
La adulți, hepatita virală C este asociată cu un nivel scăzut al calității vieții și a
afectării cognitive, mai ales după inițierea terapiei antivirale. Rodrigue et al au evidențiat
într-un studiu că simptome ca: depresia și anxietatea nu sunt comune la pacienții de vârstă
pediatrică diagnosticați cu hepatită virală C, însă au demonstrat că aproximativ 20% din
copiii infectați au prezentat scăderea funcțiilor executive, împiedicând planificarea și
organizarea unor activități, inhibându-le comportamentul și determinând agresivitate față de
persoanele din anturaj.
Iorio et al. au demonstrat de asemenea că, pe durata tratamentului cu Interferon, la
pacienții de vârstă pediatrică, iritabilitatea s-a accentuat iar calitatea vieții a scăzut. Au mai

15
fost identificate și alte probleme psihosociale de către Nydegger et al., care au demonstrat o
scădere importantă a calității activităților fizice și mentale, la pacienții la care transmiterea a
fost verticală. În cazul transmiterii verticale, infecția cu virus hepatitic C are un impact
semnificativ și asupra părinților, în special asupra mamelor care prezintă un sentiment de
vinovăție accentuat. Majoritatea mamelor au raportat un nivel crescut al stresului și
îngrijorării referitor la sanatatea lor și a copilului. Infecția cu virus hepatitic C are un impact
negativ global asupra familiei. În această situație, suportul familial este foarte important
pentru calitatea vieții pacientului și a părinților (în special a mamei).
Acest studiu a fost realizat pentru a determina măsurile necesare creșterii calității vieții
pacienților cu hepatită virală C, prin identificarea factorilor ce duc la scăderea calității vieții.
Participanții studiului nostru au arătat o calitate mai scăzută a vieții datorită:
fatigabilității, tristeții și agitației, la polul opus fiind: regimul alimentar, relația cu colegii si
familia.
Aceste rezultate sunt susținute de studii anterioare, care au constatat că pacienții
diagnosticați cu hepatită virală C au calitatea vieții scăzută, datorită problemelor de tip
psihologic, care apar datorită tropismului cerebral al VHC, în raport cu pacienții cu hepatită
virală B (Enescu et al., 2014).
Deși ne orientăm după ghiduri și protocoale terapeutice bine stabilite, fiecare caz este
unic și trebuie analizat și urmărit individual. Așadar, introducerea măsurilor terapeutice
antivirale mult mai eficiente și la copil va permite schimbarea pe termen lung a istoriei
medicale a bolii și evitarea întreruperii parțiale sau totale a activității sociale.

Concluzii
Chestionarul privind calitatea vieţii la pacienții cu hepatită virală C a avut o
aplicare bună, atât datorită vârstei (>7 ani și < 17 ani) dar şi prin faptul că formele de boală nu
au fost de gravitate crescută.
Integrarea în societate și suportul familiei creează premisele pentru acest grup de
pacienți de a fi inseraţi în mediul lor, fără a se considera marginalizaţi datorită bolii.
La copil terapia antivirală este mai bine tolerată decât la adult din punct de vedere a calității
vieții. Pubertatea reprezintă un element de risc pentru tulburări de personalitate, de aceea este
de dorit ca terapia să se inițieze înaintea pubertății.

V. CONCLUZII GENERALE

1. La pacienții cu hepatită virală C, terapia combinată (Interferon+ Ribavirină)

prezintă un răspuns terapeutic superior comparativ cu monoterapia (Interferon),
astfel terapia combinată ar trebui propusă ca tratamnet inițial la acest grup de
pacienți.
2. Prezența steatozei hepatice, valorile mari ale TGP și ale trigliceridelor reprezintă
factori de predicție negativi ai succesului terapeutic la ambele loturi de pacienți.
3. Efectele secundare neuropsihiatrice sunt mai frecvente la pacienții care au primit
terapiei combinată vs pacienți care au primit monoterapie.
4. Infecția cu virusul hepatitic C duce la tulburări ale somnului, care afectează sever
calitatea vieții. Cercetările viitoare ar trebui să includă măsuri obiective privind
calitatea somnului, cum ar fi electroencefalograma, actigrafia și/sau
polisomnografia.
5. Evaluarea calității vieții pacienților cu hepatită virală C a arătat că paramentrii
care influențează cel mai mult calitatea vieții sunt fatigabilitatea, tristețea și

16
 scăderea randamentului școlar. Calitatea vieții este diminuată, ca atare, acest
studiu este de așteptat să fie util în stabilirea unui plan de management al sănătății,
specifice pentru a aduce îmbunătățiri în acest sens. Inițierea terapiei trebuie facută
în perioada vacanțelor, iar administrarea în zilele libere pentru școală.
6. Calitatea vieții pacienților cu hepatită virală C este modificată datorită bolii și
tratamentului care asociază numeroase efecte adverse, prin urmare, considerăm că
evaluarea calității vieții la pacienții cu hepatită virală C este o primă etapă în
aprecierea eficienţei si aderenței la tratament și reprezintă un argument pentru
necesitatea implementării noilor protocoale de terapie antivirală și la copil.
7. Succesul terapeutic este dependent de aderența la terapie, astfel, atât părinții cât și
copiii trebuie să înțeleagă importanța complianței la medicație. Sunt necesare
programe educaționale specifice pentru tinerele mame și copii școlari fiind
imperioasă consilierea complexă a pacienților incluși în tratament.
8. Eficacitatea limitată a monoterapiei cu Interferon în hepatita virală C la copil,
impune noi abordări alternative de tratament, inclusiv combinarea Interferonului
cu alți agenți antivirali și speranța aprobării terapiei Interferon Free și la copil.

VI. CONTRIBUȚII ALE CERCETĂRII DOCTORALE

 Am abordat această temă pentru a pune în evidență beneficiile terapiei combinate vs
monoterapiei, în hepatita virală C la copil, cat și limitele, atât clinice cât și biologice,
regăsite pe durata celor 48 săptămâni de tratament antiviral, cu efecte benefice dar și
adverse.
 Concluziile lucrării reprezintă noi direcții de cercetare, prin care studii viitoare se pot
concentra mai bine:
 la imaginarea unor mijloace de prevenție și diagnostic, mai eficiente a
hepatitei cu virus C la copii.
 stabilirea factorilor care influențează răspunsul la terapia antivirală
(aderența, vârsta, sexul, excesul ponderal, steatoza hepatică și unii
parametri biologici).
 adaptarea schemelor de terapie în funcție de o serie de factori biologici
și constituționali.
 monitorizarea atentă a terapiei antivirale și a efectelor adverse.
 Am abordat aceasta temă și pentru a arăta că sindromul astenic și manifestările
neuropsihice sunt subestimate la copil și reprezintă o realitate, deoarece aceste
manifestări țin, atât de acțiunea directă a virusului asupra structurilor cerebrale, cât și
de terapia antivirală.
 Lucrarea confirmă faptul că există limite ale eficienței terapeutice în hepatita cronică
cu virus C, ceea ce reprezintă un argument pentru trecerea la utilizarea terapiei
antivirale specifice, Interferon Free si la copil.
 Studiul pledează pentru necesitatea depistării cât mai precoce a infecției cu VHC.

17
 VII. ORIGINALITATEA ȘI PERSPECTIVELE PE CARE LE
DESCHIDE TEZA

 Lucrarea prezintă elemente de originalitate, deoarece, până în prezent în România nu a

existat o cercetare care să aprecieze beneficiile terapiei combinate vs monoterapiei, în
hepatita virală C la copil, cat și efectele adverse, atât clinice cât și biologice.
 Majoritatea studiilor epidemiologice referitor la modalitățile de transmitere și factorii
de progresie implicați în hepatita virală C la copil oferă argumentele solide ca prin
aceast studiu să se pună bazele unor noi cercetări.
 Furnizarea de informații privind principalii factori de risc în contactarea infecției VHC
la pacienții de vârstă pediatrică din regiunea de nord-est a României, contribuie la
elaborarea unor strategii prevenționale suplimentare pentru pacienții cu risc crescut.
 Particularităţile fiziologice şi psihologice ale pacientului de vârstă pediatrică ar trebui
să constituie argumente forte în adoptarea unor scheme personalizate de management,
pentru fiecare etapă de dezvoltare (sugar, copil, adolescent), în ideea asigurării
complianţei din partea acestuia şi a familiei sale în etapele de depistare și evaluarea
răspunsului la tratament.
 Evidențierea unei asocieri semnificative între afectarea neuropsihică, momentul
administrării, cât și tipului terapiei antivirale. Putem spune că manifestările
neuropsihice sunt mai importante după inițierea terapiei, la pacienții care au primit
terapie combinată, frecvența acestora crescând semnificativ și ajungând să se
manifeste cel mai frecvent la 48 săptămâni de la administrarea terapiei.
 Teza, prin caracterul ei complex, de abordare epidemiologică descriptivă, analitică,
prospectivă şi retroprospectivă, a hepatitei virale C la copil, deschide perspective de
realizare a unei noi cercetări în colaborare cu cercetători din ţară şi chiar din
străinătate pentru identificarea factorilor de predicție negativi și pozitivi, cât și
utilizarea terapiei Interferon Free. Aprecierea procentajului de răspuns virusologic
susținut reprezintă argumente pentru posibilitatea de inițiere a terapiei Interferon Free
și la copil.

IX. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

13. Batista-Neves SC, Quarantini LC, Galvão de Almeida A, et al. High frequency of
unrecognized mental disorders în HCV-infected patients. Gen Hosp Psychiatry 2008;30: 80–
82.
16. Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, et al. Prediction of treatment outcome in patients with
chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy.
Hepatology 2003;37:600–9
17. Bevilacqua E, Fabris A, Floreano P, et al. Genetic factors în mother-tochild transmission
of HCV infection. Virology 2009;390: 64–70.
24. Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an
independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C.
Hepatology. 2003 Sep;38(3):639-44.

18
29. Carlson Meghan, Hilsabeck Robin, Barakat Fatma and William Perry. Role of Sleep
Disturbance in Chronic Hepatitis C Infection. Curr Hepat Rep 2010 Feb; 9(1): 25–29.
32. Chang WK and Kyong-Mi C. Hepatitis C virus: virology and life cycle Clin Mol Hepatol.
2013; 19(1): 17–25.
33. Chevaliez S, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and management of
antiviral therapy. World J Gastroenterol. 2007;13(17):2461–6.
35. Clouston AD, Jonsson JR, Purdie DM, Macdonald GA,Pandeya N, Shorthouse C, Powell
EE. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation. J
Hepatol 2001; 34: 314-320.
37. Constant A, Castera L, Dantzer R, Couzigou P, de Ledinghen V, Demotes-Mainard J,
Henry C. Mood alterations during interferon-alfa therapy in patients with chronic hepatitis C:
evidence for an overlap between manic/hypomanic and depressive symptoms. J Clin
Psychiatry 2005 Aug; 66(8):1050-7.
40. Craxi A, Giacomo L, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: A systemic disease.
Mol.Aspects Med 2008; 29 (1-2): 85-95.
41. Cua IH, Hui JM, Kench JG, George J. Genotype-specific interactions of insulin resistance,
steatosis, and fibrosis în chronic hepatitis C. Hepatology 2008; 48: 723–31.
43. Dalgard O, Bjoro K, Hellum KB, et al. Treatment with pegylated interferon and ribavarin
in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study. Hepatology
2004;40:1260–5.
47. Delgado-Borrego A, Healey D, Negre B, Christofi M, Sabharwal S, Ludwig DA, Chung
RT, Jonas MM. Influence of Body Mass Index on Outcome of Pediatric Chronic Hepatitis C
Virus Infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51(2): 191–197.
50. Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, Di Bisceglie AM, Bonkovsky HL, Kim HY, Seeff
LB, et al. A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically
advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2011;54:396–405.
52. Douglas L. Nguyen and Timothy R. Morgan. Management of Adverse Events During the
Treatment of Chronic Hepatitis C Infection. Clin Liver Dis 2012 April ; 1(2): 54–57.
doi:10.1002/cld.33.
64. El-Zayadi AR. Hepatic steatosis. A benign disease or a silent killer. World Journal of
Gastroenterology 2008;14:4120.
65. Enescu A, Mitrut P, Balasoiu M, Turculeanu A, Enescu AS. Psychosocial issues in
patients with chronic hepatitis B and C. Curr Health Sci J 2014 Apr-Jun; 40(2):93-6.
69. Feld J, Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin în treatment of
hepatitis C. Nature 2005; 436:967–72.
77. Freeman AJ, Law MG, Kaldor JM, Dore GJ. Predicting progression to cirrhosis în chronic
hepatitis virus infection. J Viral Hepat 2003;10:285–93.
79. Gao F, Gao R, Li G, Shang ZM, Hao JY. Health-related quality of life and survival in
Chinese patients with chronic liver disease. Health Qual Life Outcomes 2013 Aug 1; 11:131.
84. Gibb DM, Goodall RL, Dunn DT, Healy M, Neave P, Cafferkey M, Butler K. Mother to
child transmission of hepatitis C virus: evidence for preventable peripartum transmission.
Lancet 2000; 356: 904-907.
106. Houghton M. Discovery of the hepatitis C virus. Liver Int 2009 Jan;29 Suppl 1:82-8.
doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01925.x.

19
135. Kuo G, Choo QL, Alter HJ, et al.: An assay for circulating antibodies to a major
etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989; 21;244 (4902): 362-4. 136.
143. Levin J. Predictability of Response: Positive and Negative Predictive Values of Rapid
and Early Virologic Responses to Peginterferon alfa-2b and Ribavirin in the Treatment of
Chronic Hepatitis C. 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases (AASLD) November 2-6, 2007 Boston, MA
(www.natap.org./2007/AASLD/AASLS_64.htm.
145. Liakina V, Speiciene D, Irnius A, Semuchiniene T, Valantinas J. Association of the
prevalence and grade of steatosis în patients with chronic hepatitis C with the host and
viralfactors. Acta Gastroenterol 2007; 70: 260–6.
160. McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances
sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology
2002;123:1061–9.
161. McQuillian GM, Kruszon-Moran D, Denniston MM, et al. Viral hepatitis. NCHS Data
Brief 2010;27:1–8.
162. Mihm U, Herrmann E, Sarrazin C, Zeuzem S. Review article: predicting response in
hepatitis C virus therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1043–54.
168. Mok J, Pembrey L, Tovo PA, et al. When does mother to child transmission of hepatitis
C virus occur? Arch Dis Child: Fetal Neonat Ed 2005;90:F156–60.
174. Moyer LA, Mast EE, Alter M: Hepatitis C: Part I. Routine Serologic Testing and
Diagnosis. Am Fam Physician 1999; 59 (1): 79 – 92.
175. Mutimer D, Aghemo A, Diepolder H, Negro F, Robaeys G, Ryder S, Zoulim F. EASL
Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of
Hepatology 2014; 60 j:392–420.
177. Negro F, Sanyal AJ. Hepatitis C virus, steatosis and lipid abnormalities: clinical and
pathogenic data. Liver Int 2009;29(Suppl 2):26–37. doi:10.1111/j.1478-3231.2008.01950.x.
179. Noureddin M, Ghany MG. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of peginterferon
and ribavirin: implications for clinical efficacy în the treatment of chronic hepaititis C.
Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(3):649–58.
180. Nydegger A, Srivastava A, Wake M, et al. Health-related quality of life în children with
hepatitis C acquired în the first year of life. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:226–30.
183. Orellana NI, Poniachik TJ, Smok SG, et al. Factors associated with the severity of liver
damage in chronic hepatitis C. Rev Med Chil. 2005;133:1311–1316.
189. Perry W, Hilsabeck RC, Hassanein TI. Cognitive dysfunction în chronic hepatitis C: A
review. Dig Dis Sci 2008;53(2):307–321.WQ
190. Piche T, Gelsi E, Schneider SM, Hébuterne X, Giudicelli J, Ferrua B, Laffont C,
Benzaken S, Hastier P, Montoya ML, Longo F, Rampal P, Tran A. Fatigue is associated with
high circulating leptin levels in chronic hepatitis C, Gut, 51, 2002.
192. Polesel J, Zucchetto A, Montella M, et al. The impact of obesity and diabetes mellitus on
the risk of hepatocellular carcinoma. Annals of Oncology 2009;20:353–7.
197. Raslan HMZ, Ezzat WM, Abd El Hamid MF, Emam H and Amre KS. Skin
manifestations of chronic hepatitis C virus infection in Cairo, Egypt. La Revue de Santé de la
Méditerranée orientale, Vol. 15, N° 3, 2009.

20
212. Syed GH, Amako Y, Siddiqui A. Hepatitis C virus hijacks host lipid metabolism. Trends
Endocrinol Metab 2010;21:33-40.
216. Steininger C, Kundi M, Jatzko G, et al. Increased risk of mother-toinfant transmission of
hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood. J Infect Dis
2003;187:345–51.
222. Suwantarat N, Tice A, Khawcharoenporn T and Dominic C. Chow. Weight loss,
leukopenia and thrombocytopenia associated with sustained virologic response to Hepatitis C
treatment. Int J Med Sci 2010; 7(1): 36–42.
225. Tanaka S, Okamoto Y, Yamazaki M, Mitani N, Nakqjima Y, Fukui H. Significance of
hyperglobulinemia in severe chronic liver diseases – with special reference to the correlation
between serum globulin/IgG level and ICG clearance. Hepatogastroenterology.
2007;54:2301–5.
230. Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV. Determinants of
viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection, J Exp Med , 2001, vol.
194 (pg. 1395-406).
231. Tovo PA, Pembrey L et al., A Significant Sex—but Not Elective Cesarean Section—
Effect on Mother-to-Child Transmission of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of
Infectious Diseases 2005;192:1872-9.
235. Van Thiel DH, George M, Attar BM, Ramadori G, Ion-Nedelcu N. Plasma triglyceride
levels may modulate hepatitis C viral replication. Dig Dis Sci 2014 Apr;59(4):881-5. doi:
10.1007/s10620-014-3079-5. Epub 2014 Feb 22.
247. Wirth S. Guidance for Clinical Trials for Children and Adolescents With Chronic
Hepatitis C. JPGN 2011, 52(2): 233–237.
250. Zechini B, Pasquazzi C, Aceti A. Correlation of serum aminotransferases with HCV
RNA levels and histological findings in patients with chronic hepatitis C:The role of serum
aspartate transaminase in the evaluation of disease progression. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2004;16:891–896.

21