Hepatitele virale

Date generale
• hepatitele virale sunt boli infecţioase sistemice care
evoluează cu leziuni necrotice, inflamatorii şi regenerative
hepatice, determinate de
- virusuri cu tropism primar pentru hepatocite: VHA,
VHB, VHC, VHD, VHE (VHG?);
- virusuri cu tropism secundar hepatic: v.Epstein-Barr,
v.citomegalic, v.herpes simplex;
• se manifesta cu forme subclinice până la forme cu anorexie,
greţuri, icter, asociate cu creşterea transaminazelor si
bilirubinei serice (teste indirecte de diagnostic);
• numai testele specifice de laborator permit stabilirea tipului
de hepatită virală.
Virusul hepatitei A
Caractere generale
• reprezentant unic al genului Hepatovirus, familia Picornaviridae
• virus ARN cu polaritate pozitivă, capsida cu simetrie
icosaedrică, nud (27 nm Ø);
• cultivă dificil pe unele culturi de celule;
• se prezintă cu o singură variantă Ag majoră;
• determină infecţii naturale numai la om, cu transmitere fecal-
orală (apă şi alimente contaminate); răspândire universală.
Patogenia infecţiei
• după replicare la nivelul tractusului digestiv, în cadrul unei
viremii de scurtă durată (1-2 săptămâni), manifestă tropism
pentru hepatocite unde replică, infecţia fiind necitocidă;
• leziunile hepatice apar simultan cu prezenţa Ac specifici;
• virusul este eliminat prin materii fecale (aprox.2 săptămâni
anterior de debutul infecţiei şi 2 săptămâni după apariţia
icterului).
Manifestări clinice
• după o incubaţie de 2-6 săptămâni infecţia evoluează
- la copii, cel mai frecvent asimptomatic;
- la adulţi, în special cu icter;
• foarte rar pot surveni forme grave fulminante, cu necroză acută
hepatică (<0,5%);
• semnele clinice şi testele biochimice se remit în 4-8 săptămâni;
• hepatita cu virus A niciodată nu cronicizează.
Imunitate
• infecţia stimulează Ac de tip IgM şi IgG specifici;
• IgG persistă toată viaţa şi conferă rezistenţă la reinfecţii.
Diagnostic etiologic
• diagnostic direct rezervat laboratoarelor de cercetare;
• diagnostic serologic (test ELISA)
- prezenţa IgM este argument al unei infecţii actuale sau
recente;
- prezenţa numai a IgG semnifică trecerea prin infecţie.
Tratament etiotrop – nu există.
Profilaxie
• metode nespecifice, comune infecţiilor cu transmitere fecal-
orală;
• Ig umane standard, administrate în primele 2 săptămâni de la
expunere, previn formele icterice dar nu obligatoriu şi infecţia;
• vaccinare selectivă: vaccin viu atenuat, inactivat sau prin
recombinare genetică.
Virusul hepatitei B
Caractere generale
• aparţine familiei Hepadnaviridae, genul Hepadnavirus;
• virion sferic, cu Ø 42 nm (particula Dane) constituit din ADN
circular parţial d.c. (numai 50-80% din catena pozitivă este sintetizată),
înconjurat de o capsidă cu simetrie icosaedrică purtătoare a
AgHBc şi AgHBe, la nivelul anvelopei fiind prezent AgHBs;
• în sângele pacienţilor infectaţi coexistă cu particule sferice (22
nm Ø) sau filamentoase (până la 200 nm lungime), purtătoare
numai a AgHBs;
• nu a putut fi cultivat pe culturi de celule;
• AgHBs conţine determinanţi cu specificitate de grup (a) şi de
tip (d sau y şi w sau r), cele 4 subtipuri fiind de interes
epidemiologic;
• determină infecţii naturale la om, acute şi cronice, cu
distribuţie universală.
Patogenia infecţiei
• virusul replică în hepatocite cu efect minim citopatic, dar
posibil şi în ţesuturi extrahepatice;
• maturarea şi eliberarea virusului se realizează prin înmugurire,
fiind frecvent întâlnită integrarea unor fragmente de ADN
viral în genomul hepatocitelor;
• leziunile hepatice sunt determinate prin mecanisme imuno-
patologice (sensibilizări de tip citolitic-citotoxic);
• nivelul viremiei plasmatice diferă în funcţie de intensitatea
răspunsului imun.
Manifestări clinice
• incubaţie lungă (1-3 luni…6 luni);
• forme asimptomatice sau cu manifestări clinice de hepatită
acută mai severe decât în hepatita cu virus A;
• forme fulminante pot să survină în aprox.0,5-1% din cazuri.
Imunitate vs cronicizarea infecţiei
• la normoreactivi replicarea virusului este limitată şi survine
vindecarea infecţiei (debarasarea de virus şi apariţia Ac anti-HBs cu
efect protector);
• în 5-10%, la adult, din cazuri infecţia devine persistentă, ca
urmare a unui răspuns imun ineficient (distrucţii celulare fără
eliminarea virusului)
- purtători de AgHBs (> 6 luni) cu leziuni hepatice minime;
- pacienţi cu hepatită cronică agresivă ce pot evolua spre
ciroză sau cancer hepatic;
• copiii cu infecţii perinatale (în special cu mame la care este prezent
AgHBe) şi cei cu stări grave de imunodepresie devin purtători
de AgHBs în 90-95% din cazuri.
Diagnostic etiologic
• markerii serici ai hepatitei cu virus B (Ag şi Ac) evidenţiaţi
prin reacţii imunologice (ELISA, HAP, IF, RIA) prezintă
importanţă diagnostică şi prognostică
- diagnostic direct: AgHBs, AgHBe (AgHBc este prezent numai
intrahepatic)
- diagnostic indirect: Ac anti-HBc (IgM si totali), anti-HBe,
anti-HBs;
• PCR pentru decelarea virusului infecţios (ADN/VHB) –
diagnostic direct.
Tratament antiviral
• interferon α determină debarasarea de virus la mai puţin de
50% dintre purtători.
Epidemiologie
• infecţie cu evoluţie hiperendemică în ţări subdezvoltate
economic;
• sursa de infecţie: cei cu infecţii acute sau cronice, aparente sau
inaparente clinic;
• transmitere: parenterală, sexuală, perinatală;
• grupe de risc: hemofilici, hemodializaţi, personal medical.
Profilaxie specifică
• Vaccin recombinant administrat
- generalizat la naştere în ţările cu prevalenţă a AgHBs la
> 8% din populaţie;
- selectiv la personalul medical;
- electiv la hemofilici şi hemodializaţi.
Virusul hepatitei D (delta)
• neîncadrat taxonomic;
• genom ARN m.c. circular, de sens negativ, asociat cu AgD,
înconjurat de AgHBs;
• virus defectiv ce replică numai în prezenţa virusului hepatitei B;
• exercită un efect citopatic direct asupra celulelor hepatice în care
replică;
• determină coinfecţii sau suprainfecţii la cei cu forme acute sau
cronice de hepatită cu virus B;
• în suprainfecţii evoluţia clinică poate fi severă, sporind riscul
unei hepatite cronice agresive (fulminante);
• diagnostic etiologic practicat numai la cei cu prezenţa AgHBs
- direct: RT-PCR pentru evidenţierea ARN viral sau AgD
(ELISA- prezent pasager);
- indirect: evidenţierea Ac IgM şi IgG anti-HD (asociat cu
markerii pentru hepatita cu virus B);
• epidemiologia şi profilaxia se suprapune cu cea a hepatitei cu
virus B.
Virusul hepatitei C
Caractere generale
• face parte din genul Hepacivirus, familia Flaviviridae;
• virus ARN cu polaritate pozitivă, inclus într-o capsidă cu
simetrie icosaedrică, învelit;
• nu a putut fi cultivat;
• genomul viral conţine gene care codifică proteine structurale
(C, E1, E2) şi gene ce codifică proteine nestructurale (NS1-
NS5) implicate în replicare;
• sunt descrise 11 genotipuri şi 70 subtipuri antigenice, unele cu
distribuţie geografică particulară; (clasisificarea Simmons- 6
genotiouri, de la 1, la 6, cumai multe subtipuri);
• genotipul 1b răspunde slab la tratamentul cu interferon, fiind
mai frecvent întâlnit la cei cu ciroză sau carcinom hepatic;
• determină infecţii naturale la om cu transmitere asemănătoare
hepatitei cu virus B;
• nu este precizată patogenia infecţiei (efect citopatic direct
sau/şi mecanisme imunopatologice).
Manifestări clinice
• incubaţie: 5-12 săptămâni;
• 2/3 din infecţii evoluează asimptomatic;
• în peste 50% din cazuri infecţia se poate croniciza (în prezent se
consideră, 70-80%);
• în aprox. 20% din cazuri infecţia cronică evoluează spre ciroză;
• după 20-30 ani, infecţia cronică poate conduce la cancer hepatic;
• Ac specifici nu au efect protector, probabil datorită variaţiei
antigenice a glicoproteinelor de înveliş (E1 şi E2).
Diagnostic etiologic
• direct: evidenţierea ARN viral prin RT-PCR;
• indirect:
- evidenţierea Ac specifici prin test ELISA de generaţia III (Ag
structurale şi nestructurale);
- confirmarea prin RIBA nu mai este valabila (prezenţa a cel puţin
două categorii de Ac).
- RT-PCR.
Tratament antiviral
• interferon α + ribavirin, cu urmărirea
viremiei.

• In prezent noi antivirale, valabile și în stadii

avansate de ciroză.
 Tratamentul infecției VHC
agenții antivirali direcți

Țintele DAA (direct acting antivirals) – procesarea proteinelor și replicarea

C E1 E2 p7 NS2 NS3 A NS4 B A NS5 B

Inhibitori NS3-4A

Generație I Generație II

Boceprevir Telaprevir Simeprevir

Toți inhibitorii NS3-4A se administrează împreună cu
peginterferon și ribavirină!
RVS (răspuns viral susținut) boceprevir/telaprevir – 60-70%
RVS simeprevir – 80%
 Tratamentul infecției VHC

Inhibitori NS5B

Nucleozidici Non-Nucleozidici

 blochează situsul activ al NS5B  alterează conformația NS5B

 au bariera de rezistență  prezintă risc de apariție a
superioară inhibitorilor de mutanților rezistenți (se leagă la
protează distanță de centrul activ NS5B)

Sofosbuvir – inhibitor nucleozidic

– spectru pangenotipic
– eficient în stadii avansate de fibroză
– efecte adverse minime (cefalee și fatigabilitate, în asociere
cu ribavirina).
 Tratamentul infecției VHC

Inhibitorii NS5A

 proteina NS5A – fosfoproteină cu rol în replicare,

asamblare și eliberare; nu are omolog uman;
 inhibitorii NS5A – activi împotriva genotipurilor 1, 3 și 4;
 se folosesc în asociere cu peginterferonul și ribavirina sau
în regimuri interferon-free alături de sofosbuvir;
 exemple – Daclatasvir, Ledipasvir.
 Epidemiologie- similar, VHB

Posttransfusion Hepatitis C
30 All volunteer donors
HBsAg
25
% of Recipients Infected

20
15 Donor Screening for HIV Risk Factors
Anti-HIV
10 ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
5 Improved
HCV Tests
0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997
Virusul hepatitei E
• încadrat în genul Hepevirus, familia Caliciviridae;
• virus ARN cu polaritate pozitivă, capsida cu simetrie
icosaedrică, nud (29-32 nm Ø);
• cultivă dificil pe culturi de celule;
• determină infecţii naturale la om, cu transmitere fecal-orală,
numai în anumite zone geografice (Asia de Sud-Est, Mexic, unele
ţări din Africa); determină și infecți la animale (ex. porci). Este
în prezent considerată o zoonoză.
• după o incubaţie mai lungă decât în hepatita A (în medie 6
săptămâni) evoluează cu forme simptomatice mai ales la
tineri, la gravide putând surveni forme fulminante;
• nu cronicizează niciodată;
• diagnostic etiologic: evidenţierea Ac specifici IgM şi IgG;
• tratament etiotrop nu există;
• în studiu vaccin anti-hepatită E.
Familia Retroviridae
Caractere generale
• virusuri al căror genom diploid (2 copii identice) este de tip
ARN m.c. cu polaritate pozitivă, asociat cu o reverstranscriptază,
capsida cu simetrie icosaedrică este înconjurată de o matrice
proteică şi un peplos pe care proemină glicoproteine cu aspect
măciucat;
• genomul proviral include 3 gene majore ce codifică proteine
structurale (gag, pol,env), flancate de secvenţe nucleotidice
repetate (LTR) cu rol în integrarea în ADN celular;
• determină o gamă largă de afecţiuni la animale şi om, cele de
interes medical fiind incluse în două subfamilii:
- Oncornavirinae, cu proprietăţi oncogene, agenţi etiologici ai
leucemiilor şi limfoamelor de tip T (HTLV 1 şi HTLV 2);
- Lentivirinae ce determină afecţiuni lent progresive (HIV 1 şi
HIV 2).
Virusul imunodeficienţei umane (HIV)
Structură
• virus sferic cu Ø de 80-130 nm;
• structura de bază este asemănătoare cu a celorlalte
retrovirusuri:
- glicoproteine de înveliş sunt reprezentate de gp120 cu rol
în ataşarea virusului la receptorii celulari şi gp41
transmembranară (PRECURSOR GP 160);
- matricea proteică situată între peplos şi miez este formată
din p17;
- nucleocapsida include
 proteina mjoră p24;
 proteina internă asociată ARN-ului viral, p7 şi p9;
 enzimele virale – reverstranscriptaza, integraza şi
proteaza.
Replicarea
• interacţiunea gp120 şi gp41 cu receptorul CD4 (limfocite T
helper, macrofage, celule dendritice, celule Langerhans etc) şi
coreceptorii CCR5 (macrofage) şi CXCR4 (limfocite) permite
ataşarea virusului şi penetrarea nucleocapsidei în interiorul
celulelor, urmată de decapsidare;
• reverstranscriptaza formează pe tiparul de ARN viral o catenă
de ADN negativă, apoi un ADN proviral d.c. , transportat în
final, cu ajutorul p17, în nucleul celulei şi integrat în genom
sub controlul integrazei virale;
• prin activarea limfocitelor T, ADN proviral este transcris în
ARNm şi ARN genomic, cu sinteza proteinelor structurale şi a
enzimelor virale;
• virusul imatur este eliberat din celula prin înmugurire,
maturarea extracelulară realizându-se sub efectul proteazei
virale.
Patogenia infecţiei
• virusul poate pătrunde în organism prin contact sexual, transfuzii
de sânge, obiecte contondente contaminate sau perinatal
(transplacentar, la naştere sau prin alăptare);
• infecţia induce o stare de imunodepresie prin distrugerea
limfocitelor T helper de către virus sau prin răspunsul gazdei
faţă de celulele infectate cu virus;
• evoluţia infecţiei spre stadiul SIDA recunoaşte mai multe faze:
- infecţia primară care evoluează în 50-70% din cazuri cu
sindrom mononucleozic după 3-6 săptămâni de la contagiu;
- perioada de latenţă care durează luni sau ani, când infecţia
evoluează asimptomatic sau poate fi prezentă limfadenopatie
persistentă generalizată;
- perioada de pre-SIDA când sub efectul unor inductori are
loc activarea replicării virusului, cu pierdere în greutate ,
oboseală, transpiraţii nocturne, unele infecţii oportuniste;
- perioada finală de SIDA caracterizată prin infecţii multiple
recurente (bacteriene, virale, fungice, parazitare) sau boli
neoplazice
Diagnostic etiologic
• diagnostic direct
- izolarea virusului prin cocultivare;
- decelarea ADN proviral în limfocite sau ARN viral în
plasmă prin PCR (calitativ sau cantitativ);
- dozarea Ag p24 prin ELISA;
• diagnostic serologic
* reacţii de triaj
- teste rapide: pe membrană, immunodot, latexaglutinare;
- ELISA indirect sau competitiv;
* reacţii de confirmare (corectează reacţiile fals-pozitive)
- Western Blot (2 categorii de AC env +/- gag +/- pol);
- IF.
ELISA - Ag p 24
Tratament antiviral
• agenţi antivirali
- inhibitori ai reverstranscriptazei: zidovudina, didanozina,
zalcitabina, stavudina;
- inhibitori ai proteazei virale: indinavir, ritonavir, sakinavir.
• principii de tratament
- se administrează antivirale în asociaţii, pentru a creşte
eficienţa terapeutică şi a preveni selecţia de tulpini rezistente;
- se începe tratamentul când limfocitele CD4 au ajuns la
500/μL;
- administrarea zidovudinei la gravide scade riscul transmiterii
transplacentare a infecţiei.
• aprecierea eficienţei terapiei
- creşterea numărului de limfocite CD4;
- absenţa Ag p24;
- nivel scăzut al viremiei plasmatice.
Profilaxie
• nu există vaccin;
• nu există chimioprofilaxie eficientă;
• măsuri nespecifice: sex protejat, obiecte personale de toaleta,
controlul serologic anterior sarcinii, al donatorilor de sânge etc;
• educaţie medicală, morală şi religioasă.
Pandemia de HIV/SIDA
• evoluează cu două tipuri de virus ce diferă prin secvenţele
genomice: HIV1 şi HIV2;
• HIV1 are o răspândire universală, HIV2 circulă numai în Africa
de Vest;
• HIV1 este mai virulent, intervalul de timp până la stadiul de
SIDA fiind de 2 ori mai scurt;
• 2003 pe glob: 40 milioane cazuri din care aprox.50% sunt femei, cu 3 milioane decese;
• 2003 în România: 13.972 cazuri din care 5722 sunt HIV-infecţii, 4414 fiind copii.
• "Numarul pacientilor HIV/SIDA in viata este 12.732, din
cele 19.906 cazuri inregistrate in perioada 1985-2014, in
aceeasi perioada fiind inregistrate 6.540 de decese", a declarat
managerul Institutului National de Boli Infectioase "Matei Bals", profesor dr. Adrian
Streinu Cercel.

• In prezent, Romania are cel mai mare numar de supravie-

țuitori de lunga durata inregistrati in grupa de varsta 19-29 de
ani, peste 50 la suta dintre acestia apartinand cohortei
cazurilor inregistrate in perioada 1987-1990.
• El a precizat ca din cele 12.732 de persoane infectate cu
HIV/SIDA care sunt in viata, 90 la suta reprezinta populatia
care a fost depistata ca purtatoare a acestui virus la inceptul
anilor '90, rata incidentei infectiei cu HIV in randul
populatiei adulte mentinandu-se scazuta (11.2014).
Prevalenta infecţiei HIV la adulţi
(2007)
 Terapie
• Curs antivirale