INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Există numeroase interacţiuni medicamentoase între toate grupele de medicamente, unele

dintre aceste fiind cunoscute, altele fiind necunoscute.
Prescrierea unei reţete care conţine asociaţii medicamentoase (indiferent dacă este vorba de
medicamente magistrale, oficinale sau tipizate) trebuie să ţină seama obligatoriu de interacţiunile
dintre medicamente. Regula de bază pentru un medic este aceea de a prescrie numai
medicamentele strict necesare situaţiei clinice. Nu este mai competent un medic care prescrie o
reţetă mai lungă ci acela care alege mai bine medicamentele. Asocirea unui număr mare de
medicamente creşte riscul apariţiei frecvenţei reacţiilor adverse. Pe de altă parte, unele
medicamente conţin asociaţii de medicamente în proporţie fixă care ajută la creşterea complianţei
terapeutice.
Aceste interacţiuni se clasifică astfel:

A. INTERACŢIUNI ÎN AFARA ORGANISMULUI:

(fizico-chimice)
B. INTERACŢIUNI ÎN INTERIORUL ORGANISMULUI:
a. De tip farmacocinetic:
i. La nivelul absorbţiei
ii. La nivelul transportului
iii. La nivelul distribuţiei
iv. La nivelul metabolizării
v. La nivelul eliminării
b. De tip farmacodinamic:
i. Sinergism medicamentos
1. sumare a efectelor
2. potenţare a efectelor
ii. Antagonismul medicamentelor
1. la nivel de receptor
a. competitiv
b. alosteric
2. funcţional

A. INTERACŢIUNI ÎN AFARA ORGANISMULUI:

Interacţiunile medicamentoase apărute înainte de administrarea medicamentelor se
datorează unor procese fizico-chimice (precipitare, complexare, oxidare, hidroliză etc.).
În consecinţă, acest tip de interacţiune medicamentoasă conduce fie la inactivarea
substanţelor active şi ineficienţă terapeutică fie la obţinerea de compuşi toxici.
Întrucât la momentul actual se utilizează mai mult produse tipizate, principalele tipuri de
interacţiuni întâlnite în practică apar la prepararea soluţiilor de uz parenteral, atunci când
se amestecă mai multe medicamente.
Incompatibilităţi ale soluţiilor injectabile şi perfuzabile:
• Ampicilina, gentamicina, furosemidul, diazepamul, fenitoina nu se amestecă cu
alte medicamente
• Oxacilina, tetraciclina, carbenicilina şi lincomicina şi nu se asociază cu alte
antibiotice
• Cloramfenicolul şi cefalotina nu se amestecă cu tetracicline
 • Clindamicina nu se asociază cu aminofilina
• Insulina nu se amestecă cu aminofilina, fenitoina, heparina
• Vitaminele B şi C nu se asociază cu aminofilină şi antibiotice antibacteriene

B. INTERACŢIUNI ÎN INTERIORUL ORGANISMULUI:

a. De tip farmacocinetic:
i. La nivelul absorbţiei
Acest tip de interacţiuni medicamentoase pot determina:
A .modificarea biodisponibităţii medicamentoase prin modificarea cantităţii de
medicament absorbite
B modificarea timpului de latenţă până la instalarea efectului terapeutic prin
influenţarea vitezei de absorbţie
Tipuri de interacţiuni farmacocinetice (absorbţie):
• prin modificarea pHului
o pHul acid favorizează ionizarea pentru medicamentele slab bazice, pHul
bazic favorizează ionizarea pentru medicamentele slab acide ceea ce
scade absorbţia întrucât forma ionizată este neliposlubilă şi trece greu prin
membrane
o pHul influenţează procesul de dizolvare (mediul alcalin favorizează
dizolvarea medicamentelor acide (acidul acetil salicilic) şi îngreunează
dizolvarea medicamentelor bazice (tetraciclina).
• Prin formarea de chelaţi, complexe sau perechi de ioni
o Tetraciclina formează chelaţi insolubili cu metalele bivalente sau
trivalente: Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+ ceea ce scade absorbţia. Administrarea
medicamentelor din cele două grupe trebuie să fie făcută la un interval de
cel puţin 2 ore.
o Sucralfatul formează chelaţi cu ciprofloxacina, tetraciclina, fenitoina,
digoxina, scăzându-le absorbţia intestinală.
o Colestiramina (utilizată pentru efectul său de legare a acizilor biliari şi a
colesterolului) poate lega şi alte medicamente precum anticoagulantele
orale, aspirina, fenilbutazona, diureticele tiazidice, hormonii tiroidieni
• Prin influenţarea proceselor de transport activ:
o Fenilalanina competitioneaza cu levodopa pentru mecanismul transportor
• Prin influenţarea mucoasei gastro-intestinale:
o Antibioticele orale diminuă flora intestinală şi scad absorbţia salazopirinei
deoarece aceasta este activată prin desfacerea moleculei de către flora
intestinală
o Neomicina şi colchicina administrate cronic determină atrofia vilozităţilor
intestinale şi scad absorbţia fierului, vitaminei B12, acidului folic
o Administrarea cronică de contraceptive orale şi anticonvulsivante diminuă
absorbţia vitaminei B12 şi a folaţilor
o Citostaticele au un efect nociv asupra mucoasei gastro-intestinale şi
influenţează astfel negativ absorbţia medicamentoasă
• Prin modificarea tranzitului de la nivelul tubului digestiv:
A. La nivel gastric:
- Întârzierea golirii stomacului
• Parasimpaticoliticele întârzie absorbţia paracetamolului
 • Antidepresivele triciclice scad absorbţia fenilbutazonei
- Accelerarea golirii stomacului
• Metoclopramidul grăbeşte absorbţia acidului acetil salicilic,
paracetamolului, tetraciclinelor, litiului şi diazepamului.
B. La nivel intestinal:
- Scăderea motilităţii intestinale
• Parasimpatoliticele şi substanţele cu acţiune de tip
parasimpatolitic (antiparkinsonienele, unele antidepresive
triciclice, neuroleptice fenotiazinice, opioizii) favorizează
absorbţia prin creşterea timpului de contact a medicamentului cu
mucoasa intestinală. De exemplu, antidepresivele triciclice cresc
abosrbţia dicumarolului.
- Creşterea motilităţii intestinale
• Laxativele, metoclopramidul scad aborbţia medicamentelor (în
special cele cu disponibilitate farmaceutică redusă).
Interacţiuni farmacocinetice la nivelul absorbţiei sunt posibile şi în cazul adminsitrării
parenterale a medicamentelor:
o Vasodilatatoarele cresc absorbţia medicamentelor administrate subcutanat
o Adrenalina (substanţele vasoconstrictoare) scad absorbţia anestezicelor locale
o Hialuronidaza favorizează difuzarea substanţelor injectate subcutanat
iii. La nivelul transportului

Tipuri de interacţiuni farmacocinetice (transport):

o Deplasarea de pe proteinele plasmatice (este interacţiunea cea mai frecventă
dintre cele întâlnite în etapele farmacocineticii)
ƒ Fenomen semnificativ clinic în special când medicamentul
deplasat de pe proteinele plasmatice este legat în proporţie mare de
acestea, are volum de distribuţie şi indice terapeutic mic.
ƒ Exemple:
• fenilbutazona şi acidul etacrinic deplasează warfarina de pe
proteinele plasmatice şi creşterea formei libere a acesteia
• fenilbutazonă şi salicilaţii deplasează tolbutamida de pe
proteinele plasmatice
• fenilbutazona şi salicilaţii deplasează fenitoina şi
metotrexatul de pe proteinele plasmatice
• sulfamidele antibacteriene deplasează sulfamidele
antidiabetice de pe proteinele plasmatice

o Interacţiuni pot apărea la oricare nivel al farmacoineticii

a. Inhibiţie enzimatică
Poate conduce la creşterea concentraţiei medicamentului în sânge (şi apariţia de efecte
toxice) sau poate conduce la ineficienţă terapeutică când medicamentul implicat este
activat prin metabolizare. Inhibiţia este cauzată de competiţia pentru locurile de legare ale
substratului pe enzimă
o Fenilbutazona creşte concentraţia anticoagulantelor orale şi a sulfamidelor
antidiabetice
o Cloramfenicolul creşte concentraţia anticoagulantelor orale, fenitoinei şi
sulfamidelor antidiabetice
 o Eritromicina creşte concentraţia carbamazepinei şi teofilinei

b. B. Inducţie enzimatică
o Poate conduce la scăderea concentraţiei medicamentului în sânge sau apariţia
de efecte toxice în cazul promedicamentelor activate prin metabolizare
o Fenobarbitalul prezintă un efect inductor al metabolizării medicamentelor care
începe în aproximativ 3 zile de la începerea administrării şi se poate chiar
menţine câteva săptămâni după întreruperea acesteia. În administrare cronică,
fenobarbitalul poate suferi un fenomen de autoinducţie ceea ce explică şi
apariţia toleranţei la efectul hipnotic.
o Fenobarbitalul scade concentraţia anticoagulantelor orale, antidepresivelor
triciclice, doxiciclinei, estrogenilor, glucocorticoizilor atunci când sunt
administrate concomitent
o Rifampicina scade nivelul anticoagulantelor orale, antidiabeticelor orale,
estrogenilor, glucocorticoizilor atunci când sunt administrate concomitent

La nivelul eliminării
o La nivelul filtrării glomerulare
Antiinflamatoarele nesteroidine cresc concentraţia litiului prin scăderea fluxului
sangvin renal
o La nivelul reabsorbţiei tubulare
- Diureticele (furosemid, manitol) influenţează reabsorbţia tubulară şi cresc
eliminarea (indicaţie terapeutică în intoxicaţiile medicamentoase)
- Modificarea pH-ului urinar influenţează gradul de ionizare a medicamentelor
(forma neionizată este mai bine reabsorbită la nivel tubular). Astfel, alcalinizarea
urinii scade eliminarea opioidelor (substanţe slab bazice) dar creşte eliminarea
fenobarbitalului şi acidului acetil salicilic (substanţe slab acide).
La nivelul secreţiei tubulare: probenecidul (substanţă acidă) inhibă eliminarea
penicilinelor prin secreţie activă tubulară distală.

b. De tip farmacodinamic:
iv. Sinergism medicamentos
1. sumare a efectelor
- efectul asociaţiei dintre două medicamente luate simultan într-o anumită doză este
egal cu suma celor două medicamente luate separat (în aceiaşi doză)
- EAd1+Bd2=EAd1+EBd2 unde A şi B sunt cele două medicamente iar d1 şi respectiv d2
sunt cele două doze de medicament utilizate
- medicamentele au acelaşi loc de acţiune într-un lanţ de procese implicat în
patogenia unei boli
- Exemplu: ketoprofen şi indometacin – ambele acţionează la nivelul COX1 şi
COX2
2. potenţare a efectelor
- efectul asociaţiei dintre două medicamente este mai mare decât suma celor două
medicamente luate separat
- EAd1+Bd2>EAd1+EBd2 unde A şi B sunt cele două medicamente iar d1 şi respectiv d2
sunt cele două doze de medicament utilizate
 - medicamentele au loc de acţiune diferit într-un lanţ de procese implicat în
patogenia unei boli
- Exemplu: sulfametoxazolul şi trimetoprimul inhibă sinteza de acid tetrahidrofolic
acţionând în mod sinergic însă la nivele diferite ale lanţului metabolic:
sulfametoxazolul acţionează ca fals substrat înlocuind acidul paraaminobenzoic
iar trimetoprimul inhibă tetrahidrofolatreductaza.

v. Antagonismul medicamentelor
1. la nivel de receptor
a. competitiv
- un antagonist se fixează pe situsul de afinitate al receptorului, împiedicând cuplarea
agonistului cu receptorul conform legii acţiunii maselor
a. dacă situsul de activitate nu este deloc influenţat → anatgonist competitiv fără
activitate intrinsecă
b. dacă situsul de activitate este influenţat → anatgonist competitiv cu activitate
intrinsecă (sau parţial agonişti, parţial antagonişti)
- fixarea de receptori a agonistului şi antagonistului se realizează în funcţie de
concentraţia medicamentului şi constanta de afinitate faţă de receptor.
- Exemplu: acetilcolina şi atropina la nivelul receptorilor M

b. alosteric
- un antagonist acţionează pe receptor intr-o altă parte decât situsul de afinitate,
modificând conformaţia receptorului şi scăzând afinitatea agonistului faţă de receptor
- Exemplu: gallamina la nivelul receptorilor M

2. funcţional
- Atunci când două medicamente acţionează asupra aceluiaşi ţesut sau organ şi
determină efecte contrare prin mecanisme diferite
- Exemplu: cisteinil-leucotrienele stimulează contracţia musculaturii netede bronşice
prin acţiune la nivelul receptorilor CysLT 1 iar aminofilina relaxează musculatura
netedă bronşică prin antagonizarea receptorilor adenozinici.

INTERACŢIUNI ÎNTRE MEDICAMENTE ŞI ALIMENTE

• Asocierea dintre medicamente şi alimente trebuie evitată în cazul necesităţii de a obţine efecte
terapeutice rapide deoarece este întârziată absorbţia medicamentelor (analgezice, antiinflamatoare
nesteroidiene, hipnotice, antihistaminice). În acest caz, medicamentele se administrează fie cu 1
oră înainte de masă, fie la 2-3 ore după.
• Sulfamidele hipoglicemiante, anorexigenele, antispasticele, propantelina, stimulatoarele
secreţiei gastrice se administrează cu aproximativ jumătate de oră înainte de masă.
• Aminofilina, antiinflamatoarele, reserpina, preparatele din fier se administrează în timpul
mesei, cu alimente (inclusiv produse lactate).
• Prin reducerea pH-ului, sucul de grapefruit reduce absorbţia substanţelor uşor bazice
(diazepam, codeină, clonidină)
• Alimentele scad absorbţia ampicilinei, cefaclorului, cefalexinei, lincomicinei, tetraciclinele (cu
excepţia doxiciclinei), penicilina V, rifampicina, eritromicina bază. Medicamentele de mai sus este
recomandabil să fie administrate pe stomacul gol.
• Hipnoticele, laxativele şi brohodilatatoarele se administrează seara, înainte de culcare.
• Tetraciclinele nu se asociază cu produsele lactate pentru că formează chelaţi cu ionii de Ca2+.
• Fluochinolonele şi fierul nu se asociază cu produse lactate pentru că vor avea o
biodisponibilitate scăzută.
• Asocierea medicamentului levodopa cu alimente bogate în proteine (în special fenilalanină) îi
scade biodisponibilitatea.
• Lipidele cresc absorbţia medicamentelor liposolubile precum albendazolul, hidroclorotiazida şi
riboflavina.
• Administrarea orlistatului Xenical® (medicaţie utilizată în tratamentul obezităţii care
acţionează prin inhibarea lipazelor gastrointestinale) concomitent cu o alimentaţie bogată în lipide
conduce la apariţia de efecte adverse digestive.
• Aministrarea medicamentelor cu apă (250 ml) grăbeşte absorbţia datorită favorizării
dezagregării şi creşterii vitezei de dizolvare a formelor medicamentoase solide.
• Un regim cronic hiperproteic şi hipoglucidic are un efect inductor enzimatic şi poate grăbi
metabolizarea unor medicamente; dimpotrivă, un regim cronic hipoproteic şi hiperglucidic are un
efect inhibitor enzimatic şi reduce metabolizarea unor medicamente.
• Malnutriţia proteică (hipoalbuminemie) determină creşterea fracţiei libere a medicamentelor
care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (sulfamidele antidiabetice,
antiinflamatoarele nesteroidiene, fenitoina, anticoagulantele cumarinice). Similar acţionează şi
malnutriţia lipidică.
• Legumele verzi cu conţinut crescut de vitamina K (varza, conopida) diminuă eficacitatea
anticolagulantelor cumarinice (care acţionează ca antagonişti ai vitaminei K). În mod asemănător,
alimentele cu conţinut crescut de acid folic scad eficacitatea metotrexatului şi a sulfamidelor
antibacteriene.
• Este contraindicată asocierea dintre alimente bogate în tiramină (brânzeturi fermentate, drojdie
de bere, bere, salam, carne afumată, ciocolată, vin roşu) cu medicamente IMAO. Tiramina din
alimente (feniletilamină simpatomimetică) nu mai este inactivată de monoaminooxidază şi se
acumulează în cantităţi crescute crescând riscul de declanşare a unei crize hipertensive.
• Sucul de grapefruit creşte biodisponibilitatea unor medicamente prin scăderea metabolizării pe
calea CYP3A4 dar şi inhibarea unor transporteri precum P-glycoprotein (P-gp) and Organic Anion
Transporting Polypeptides (OATP).
Exemple: blocante ale canalelor de calciu (felodipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina,
verapamil), statine (atorvastatina, lovastatina, simvastatina)
antihistaminice (astemizol, clorfeniramina, terfenidina).
• Cafeina (ceai, cafea) creşte efectele psihomotorii ale medicaţiei antiasmatice (aminofilina).
• Asocierea consumului de etanol şi medicamentele:
• Etanolul nu este aliment ci un toxic de agrement.
• Este de evitat consumul concomitent de alcool etilic şi medicaţie cu efect de deprimare
a sistemulului nervos central (sedative şi hipnotice, tranchilizante, neuroleptice,
anticonvulsivante, antidepresive triciclice, antiemetice, antihistaminice anti –H1).
• În administrare acută, alcoolul etilic inhibă enzimele hepatice implicate în
metabolizarea unor medicamente precum anticoagulantele orale crescând astfel concentraţia
medicamentului în sânge şi riscul apariţiei de sângerări.
• În administrare cronică, alcoolul etilic este un inductor al CYP2E1 scăzând astfel
concentraţia plasmaatică a medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă
(unor anestezice generale sau teofilina)
• Este recomandabilă evitarea asocierii alcoolului etilic cu medicamente care inhibă
aldehiddehidrogenaza şi pot precipita apariţia de reacţii disulfiram-like (unele cefalosporine,
cloramfenicolul, furazolidona, ketoconazolul, metronidazolul, tolbutamida).