Cap. 13

Unitatea IV: Aspecte Clinice ale Imunităţii
“Lăsaţi ca pedeapsa să fie pe măsura crimei.”

--- Sir William Gilbert, The Mikado, 1885
În mod normal, sistemul imun funcţionează corespunzător pentru a proteja oamenii de

numarul imens de microorganisme din mediu. În acele momente de poticnire ale sistemului
imun, atunci când are de-a face cu un atac frontal din partea unui intrus nefamiliar şi necesită un
timp în plus adiţional a conferi protecţie, survine afectarea clinică de cauză infecţioasă. Dar de
cele mai multe ori sistemul imun identifică, confruntă şi elimină ameninţările infecţioase fără ca
gazda să-şi dea seama.
Pentru ca sistemul imun să funcţioneze în parametric normali, microorganismele trebuie

să fie identificaţi în locurile lor de ascunziş. Aceştia pot să apeleze la tactici evazive şi să deţină
propriile arme împotriva cărora sistemul imun trebuie să se apere. Totuşi, odată ce invadatorii au
fost imobilizaţi, sistemul imun poate să aleagă dintre multiplele abordări posibile pentru a-i
anihila. O abordare este să distrugă substratul microbian de înmulţire; alta este să îi otrăvească.
Adeseori microbii sfârşesc prin a fi înglobaţi de fagocite.
Chiar şi cele mai bune sisteme eşuează uneori să funcţioneze perfect. Din când în când,
telefoanele mobile, computerele, aparatele electrocasnice şi sistemul imun pot să dea rateuri.
Sistemul de operare poate fi corupt sau părţi ale acestuia pot fi afectate. Atunci când aceasta se
întâmplă sistemului imun, oamenii sunt lăsaţi descoperiţi unui risc crescut de boli infecţioase. Cu
alte ocazii, sistemul imun îşi identifică greşit ţintele. În loc să selecteze microorganismul cu
pricina, uneori poate identifica eronat componente ale sinelui şi să atace celule ale propriului
corp. Şi uneori atacul celulelor imune poate sfârşi prin uciderea microorganismelor implicate, dar
cu costul afectării extensive sau morţii unor celule sau ţesuturi normale.
Atunci când sistemul imun funcţionează prea slab sau prea viguros poate fi necesară
intervenţia medicală. Pot fi induse adeseori componente lipsă sau afectate pentru regenerare sau
înlocuire. Pot fi administrate terapii pentru a revigora părţi ale sistemului imun. Iar prin
vaccinare poate fi alertat şi forţat să acţioneze rapid cu forţă supranumerară atunci când va fi
nevoie. Pe de altă parte, un sistem imun hiperactiv poate necesita calmare. În alte circumstanţe,
elementele distructive trebuie identificate şi neutralizate sau eliminate.
PAG 175
13. Pacientul Sănătos: Modul în Care Răspunsurile Imune
Înnăscute şi Adaptative Menţin Starea de Sănătate
I. Cadru General
Atunci când ne gândim la sistemul imun, corpul uman poate fi asemuit unei fortăreţe. Este
întotdeauna înconjurat de microbe care prezintă potenţialul de a intra şi de a produce daune, dar
este bine echipat pentru a bloca majoritatea atacurilor. Perimetrul corporal conţine molecule
microcidice, secreţii mucoase şi anticorpi neutralizatori. Zidurile şi zonele de graniţă – pielea şi
membranele mucoase – sunt formate din celule strâns unite, vii şi moarte, ce formează o barieră
împotriva intrării germenilor invadatori. În ciuda acestor mijloace de apărare numeroase,
barierele pot fi pătrunse prin tăieri şi abraziuni. Fagocitele, celulele natural ucigaşe (NK) şi
componentele complementului – toate pot ataca invadatorii, concomitent cu tragerea alarmei
pentru restul sistemului imun. Celulele imune patrulează corpul pentru urme ale unei posibile
invazii, eliberează molecule pentru a permite comunicarea cu alte celule şi se grupează în zonele
unde este nevoie de ele.
Atunci când ameninţarea microbiană invadatoare a fost localizată, trebuie imobilizată şi,
ultimativ, distrusă. Sistemul imun poate elibera o gamă diversă de mijloace de apărare împotriva
acestor invadatori. Funcţie de strategiile utilizate de un anumit microorganism, numai unele
dintre atacurile gazdei vor avea succes. Totuşi, prin utilizarea diverselor abordări, de cele mai
multe ori sistemul imun se asigură că ameninţarea este îndepărtată.
Antigenele din mediu descoperite în aer, alimente şi lichide nu sunt neapărat o ameninţare pentru
oameni, chiar dacă acestea intră în trup şi nu sunt parte intrinsecă a acestuia. Prin necessitate,
unele molecule din mediu trebuie să intre în corp prin ţesuturile mucoase. Mai apoi, sistemul
imun trebuie să distingă între prieten şi duşman; altfel, alimentarea ar duce inevitabil la
inflamaţie intestinală masivă. Partea sistemului imun asociată cu suprafeţele mucoase utilizează
metode variate pentru a preveni sau a estompa răspunsurile inflamatorii, cu excepţia intruziunii
stimulilor patogenici.
O bună apărare poate fi îmbunătăţită printr-o pregătire anterioară. Vaccinarea este o tentativă de
a stimula deliberat un răspuns imun primar înaintea unei confruntări subsecvente cu un
microorganism în vederea scăderii riscului de lezare sau infectare.
PAG. 176
Scopul vaccinării este de a ne asigura că în confruntările ulterioare cu germeni potenţial nocivi
sau letali sau toxine, acestea vor fi cotracarate cu răspunsuri imune secundare ce includ anticorpi
neutralizatori, niveluri crescute de anticorpi şi răspunsuri mediate celular crescute. Acestea toate
sunt destinate pentru confruntarea şi eliminarea ameninţării cu o vigoare şi viteză mult mai mari
decât în cazul unei expuneri iniţiale. Vaccinarea cu success necesită luarea în considerare a
structurilor şi stilului de viaţă a microorganismului sau toxinei, ca şi a strategiilor de provocare a
celor mai benefice tipuri de răspunsuri imune.
II. RECIRCULAREA ŞI REÎNTOARCEREA CELULARĂ
Microorganismele pot tenta în mod silenţios şi atent să intre în corpul uman nedetectate, timp în
care leucocitele să scaneze continuu corpul în căutarea acestor vizitatori nedoriţi. Celulele
dendritice imature sunt localizate strategic pentru a servi ca santinele ale sistemului imun. La
percepţia unei ameninţări (a se vedea Capitolul 10), celulele dendritice se maturizează şi
migrează în nodulii limfatici din vecinătate. Acolo vor acţiona ca mesageri pentru a transmite
inteligenţă imunologică limfocitelor T şi B. Atunci când această informaţie este recunoscută de
către receptorii celulari imuni corespunzători, limfocitele răspund agresiv şi se îndreaptă cu
viteză spre locul cu pricina. Mobilitatea leucocitelor este esenţială pentru iniţierea răspunsurilor
imune rapide şi eficiente.
Leucocitele şi produşii lor utilizează două sisteme de circulare (a se vedea Capitolul 7): lichidul
limfatic şi sângele. Un sistem de vase limfatice asigură circulaţia fluidului limfatic compus din
resturi celulare, germeni vii şi morţi şi leucocite către nodulii limfatici, unde conţinutul este
filtrate de către leucocitele care sunt agregate la acest nivel. De asemenea, leucocitele folosesc
sângele sistemului cardiovascular pentru a călători la locul de invazie a microorganismelor.
Migraţia leucocitară este controlată de câtre chemokine şi molecule de adeziune celulară,
exprimate de către celulele endoteliale ce căptuşesc vasele sanguine şi limfatice.
A. Molecule de adeziune celulară

Moleculele de adeziune celulară mediază selectiv adeziunea matriceală celulă-la-celulă şi pe cea
extracelulară. Acestea sunt proteine transmembranare care se extind din citoplasma celulară, prin
membrana plasmatică, spre spaţiul extracellular, unde se vor ataşa de liganzi specializaţi. Aceşti
liganzi pot fi molecule de adeziune celulară la alte celule, alte clase de molecule pe suprafeţelor
altor celule, sau componente ale matricei extracelulare. Interacţiunile dintre moleculele de
adeziune individuale sunt importante în adeziune în timpul dezvoltării şi de asemenea şi pentru a
media migraţia celulară. În cadrul adeziunii celulă-la-celulă funcţionează 4 familii de molecule
de adeziune: cadherinele, selectinele, integrinele şi moleculele superfamiliei imunoglobuline
(Tabelul 13.1, Fig. 13.1). Integrinele mediază şi adeziunea celulă-la-matrice.1
1
Pentru mai multe informaţii despre moleculele de adeziune celulară, a se vedea Biologia
Celulară şi Moleculară LIR, Ed. a 2-a, Capitolul 2.
PAG. 177
Tabelul 13.1: Molecule de Adeziune şi Liganzi
Familia
Cadherine
Nume
E-cadherină
Sinonim(e)
CDH1
Exprimate de către
Ţesutul epitelial
Ligand/liganzi
E-cadherină
Familia
Cadherine
Nume
N-cadherină
Sinonim(e)
CDH2
Exprimate de către
Neuroni
Ligand/liganzi
N-cadherină
Familia
Cadherine
Nume
P-cadherină
Sinonim(e)
CDH3
Exprimate de către
Placentă
Ligand/liganzi
P-cadherină
Familia
Cadherine
Nume
Desmozomale
Desmocoline
Sinonim(e)
DSC1, 2, 3
Exprimate de către
Ţesutul epitelial
Ligand/liganzi
Desmocoline
Familia
Cadherine
Nume
Desmozomale
Desmogleine
Sinonim(e)
DSG1, 2, 3
Exprimate de către
Ţesutul epitelial
Ligand/liganzi
Desmogleine
Familia
Selectine
Nume
E-selectină
Sinonim(e)
CD62E
Exprimate de către
Endoteliul activat
Ligand/liganzi
Slalyl Lewis X
Familia
Selectine
Nume
L-selectină
Sinonim(e)
CD62L
Exprimate de către
Leucocite
Ligand/liganzi
CB34
GlyCAM-1
MadCAM-1
Slalyl Lewis X sulfat
Familia
Selectine
Nume
P-selectine
Sinonim(e)
CD62P
Exprimate de către
Trombocite, endoteliul activat
Ligand/liganzi
Slalyl Lewis X, PSGL-1
Familia
Superfamilia imunoglobulinelor
Nume
CD2
Sinonim(e)
LFA2
Exprimate de către
Celulele T
Ligand/liganzi
LFA-3
Familia
Nume
ICAM-1
Sinonim(e)
CD54
Exprimate de către
Endoteliul activat, limfocite, celule dendritice
Ligand/liganzi
LFA-1 Mac-1
Familia
Nume
ICAM-2
Sinonim(e)
CD102
Exprimate de către
Celule dendritice
Ligand/liganzi
LFA-1
Familia
Nume
ICAM-3
Sinonim(e)
CD50
Exprimate de către
Limfocite
Ligand/liganzi
LFA-1
Familia
Nume
LFA-3
Sinonim(e)
CD58
Exprimate de către
Celule prezentatoare de antigen, limfocite
Ligand/liganzi
CD2
Familia
Nume
VCAM-1
Sinonim(e)
CD106
Exprimate de către
Endoteliul activat
Ligand/liganzi
VLA-4
Familia
Integrine
Nume
LFA-1
Sinonim(e)
CD11a:CD18
Exprimate de către
Fagocite, neutrofile, celule T
Ligand/liganzi
ICAM-1
IC3b
Fibrinogen
Familia
Integrine
Nume
Mac-1
Sinonim(e)
CD11b:CD18
Exprimate de către
Neutrofile, macrofage, monocite
Ligand/liganzi
IC3b
Familia
Integrine
Nume
CR4
Sinonim(e)
CD11c:CD18
Exprimate de către
Celule dendritice, neutrofile, macrofage
Ligand/liganzi
IC3b
Familia
Integrine
Nume
VLA-4
Sinonim(e)
CD49d:CD29
Exprimate de către
Limfocite, macrophage, monocite
Ligand/liganzi
VCAM-1
1. Cadherinele: Expresia cadherinelor de pe suprafaţa celulară serveşte la alipirea celulelor în

vederea menţinerii integrităţii tisulare. Acestea sunt proteine transmembranare de legare ce
conţin domenii extracelulare care se leagă la o cadherină sau o altă celulă. Este necesară prezenţa
calciului pentru adeziunile mediate de cadherine, care menţin arhitectura tisulară. Familia
cadherinelor de molecule de adeziune include cadherine, desmogleine şi desmocoline. Alte tipuri
de adeziune celulară mediază conexiuni temporare, incluziv cele implicate în migraţia
leucocitară.
2. Selectinele: Această familie de molecule de adeziune este în mod special importantă în medierea
migrării leucocitare spre zonele inflamate. Selectinele sunt denumite după domeniul “lectinic”
sau de legare a carbohidraţilor în porţiunea extracelulară a structurii lor. O selectină a unei celule
interacţionează cu un ligand ce conţine carbohidraţi de pe altă celulă.
PAG 178
3. Membrii superfamiliei imunoglobulinice sunt denumiţi astfel deoarece coportă caracteristici

structurale cu ale imunoglobulinelor. Adeziunile moleculare din această familie reglează cu
fineţe adeziunile celulă-la-celulă. Anumiţi membri facilitează adeziunea leucocitelor la celulele
endoteliale ce tapetează vasele sanguine în timpul leziunilor sau stresului, şi sunt uneori
denumite addressine. Acestea direcţionează limfocitele spre ţesutul corespunzător servind ca
liganzi ce conţin carbohidraţi pentru selectinele de pe limfocite.
4. Integrinele: Integrinele constau în lanţuri transmembranare heterodimerice compuse din

subunităţi α şi β. Diferite lanţuri α şi β se combină pentru a forma integrine variate cu proprietăţi
de legare diferite. Subunitatea β2 este exprimată exclusiv pe leucocite.
a. Liganzi: Atunci când integrinele mediază adeziunea celulă-la-celulă, liganzii acestora

sunt membri ai familiei superfamiliei imunoglobulinelor. Atunci când mediază adeziunea
la matricea extracelulară, fibronectina este un ligand comun al integrinelor. Legarea
integrinelor la liganzii acestora declanşează modificări ale domeniilor citoplasmatice
intracelulare ale integrinelor, alterând interacţiunea cu proteinele celulare.
b. Semnalizarea: Semnalele celulare generate în interiorul celulei pot altera statusul de
activare a integrinelor, afectând afinitatea acestora pentru liganzii extracelulari. Prin
urmare, integrinele au o abilitate unică de a trimite semnale prin membrane plasmatică,
bidirecţional, proces numit şi semnalizare “din afară înăuntru şi dinăuntru în afară”
B. Citokine proinflamatorii
În zonele de invazie microbiană leucocitele şi alte celule eliberează cytokine sau chemokine,
incluzând IL-2 şi TNF-α, care servesc drept semnale proinflamatorii de stress. Acestea activează
endoteliul vascular local pentru a exprima molecule de adeziune particulare, cresc exprimarea
moleculelor chemotactice (de ex, IL-8), unele fiind capabile să activeze leucocitele (IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12 şi TNF- α) (Fig. 13.2). Toate aceste activităţi atrag leucocitele la locurile de infecţie
şi facilitează dezvoltarea inflamaţiei.
Aplicaţia Clinică 13-1: Distrugerea Adeziunii Celulare şi Vezicularea

Pamfigusul vulgar este o veziculare autoimună ce se dezvoltă ca răspuns al autoanticorpilor la un
membru al familiei caherinelor cunoscut ca desmogleina-3. Autoanticorpii se leagă de
desmogleina-3 la nivelul pielii şi membranelor mucoase, afectând medierea acestora în cadrul
adeziunilor celulă-la-celulă în joncţiunile celulare cunoscute ca desmozomi. În procesul numit
acantholiză, celulele se separă unele de altele şi se dezvoltă buzunare umplute cu lichid sau
vezicule, adeseori la nivelul cavităţii orale. La nivelul leziunilor veziculare sunt des întâlnite
infecţiile oportuniste, ce pot duce la sepsis şi deces. Tratamentul este ţintit pe supresia sitemtului
imun, de obicei prin intermediul steroizilor orali. A se vedea şi Capitolul 16, Tabelul 16.1.
Figura 13.1. Structura moleculară de adeziune. A. Cadherină. B. Selectină. C. Superfamilia

imunoglobulinei. D. Integrină.
A. Cadherină
Domenii de legare a calciului
Bistrat lipidic
B. Selectină
Domeniu lectinic
Domeniu EGF-like (factor de creştere epidermică)
Repetiţie consensuală
E-selectină: n = 6
L-selectină: n = 2
P-selectină: n = 9
Domeniu transmembranar
Domeniu citoplasmatic
Bistrat lipidic
C. Superfamilia imunoglobulinică
Domenii immunoglobulin-like conţinând fiecare legături disulfidice intracatenare
CD2 n=2
ICAM-1 n=5
ICAM-2 n=2
VCAM-1 n=6
Bistrat lipidic
D. Integrină
α
β
Bistrat lipidic
PAG 179
Figura 13.2. Molecule de adeziune: indicatori ai invaziei. Microbii şi/sau produşii lor care intră
printr-o breşă în derm induc fagocitelor secreţia de citokine proinflamatorii, care în schimb
induce exprimarea moleculelor de adeziune prin endoteliul vascular.
[în sensul acelor de ceasornic, începând cu orele 12]
Microbii intră la locul leziunii
Celulă dendritică
Capilar
Derm
IL-1
TNF-α
Lumen capilar
E-selectină
ICAM-1
Endoteliu
IL-1
TNF-α
Derm
Piele
Aşchie de lemn
C. Extravazare
După ce au fost atrase într-o zonă cu inflamaţie, leucocitele trebuie să intre în ţesut în vederea
răspunsului direct la ameninţarea din partea microbilor. Întregul process de migrare celulară
imună din circulaţie la ţesuturi este cunoscut ca extravazare (Fig. 13.3). Atunci când un leucocit
răspunde unui agent infecţios la nivelul unui ţesut, moleculele sale de adeziune trebuie să
întâlnească liganzi care să-i permită să se lege şi apoi să se mobilizeze în ţesut.
1. Rostogolire: În acest proces, o selectină de pe leucocit se leagă de un membru al
superfamiliei imunoglobulinice de pe o celulă endotelială şi urmează “rostogolirea”.
2. Activarea: O integrină de pe acelaşi leucocit care a fost implicat în “rostogolire” devine
activat ca răspuns la semnalizarea dinăuntru–în afară iniţiată de legarea selectinei la
ligandul său. După activare, integrina se poate apoi lega de ligandul său de pe endoteliu.
PAG 180
Figura 13.3. Extravazarea
Rostogolire
Activare
Arest/legare fermă
Diapedeză
Lumen capilar
Endoteliu
~4000 μm per secundă  ~40 μm per secundă
Viteză scăzută
Flux sanguin
Migrarea celulelor din circulaţie în ţesuturile subiacente
Interacţiunea selectină-ligand semnalizează leucocitul
Integrina activată de pe leucocit
ICAM-1
3. Reţinerea fermă: Legarea integrinei activate la ligandul său determină celula ce se

rostogoleşte să se oprească ferm.
4. Diapedeza: Mişcarea leucocitului prin stratul endotelial completează procesul.
III. RĂSPUNSURI LA AGENŢI INFECŢIOŞI
Sistemele imune înnăscute şi adaptative conferă protecţie împotriva unei game largi de
organisme infecţioase care variază ca mărime, metodă de intrare în corp, stil de reproducere şi
patologie. Mulţi microbi au caracteristici structurale care le permit să eludeze sau să submineze
activ răspunsurile imune direcţionate împotriva lor. Din fericire, sistemul imun posedă o
redundanţă intrinsecă care activează mai multe tipuri de răspunsuri diferite împotriva unui
invadator anume. Atâta timp cât cel puţin unul dintre aceste răspunsuri este eficient, infecţia
poate fi eliminată sau controlată.
A. Răspunsuri umorale
Răspunsurile umorale înnăscute sunt preexistente şi încep să acţioneze împotriva

agenţilor infecţioşi de la contactul iniţial. Activarea sistemului complement, fie pe calea
lectinei ce leagă manan, fie pe cale alternativă, conferă o barieră aproape imediată şi
foarte eficientă împotriva creşterii şi reproducerii microbiene.
PAG 181
Nu numai că protecţia implică liza directă a celulelor microbiene prin intermediul
asamblării complexului de atac membranar, dar şi generarea anumitor fragmente ale
complementului serveşte la sporirea activităţii altor mecanisme imune. C3b şi C4b
acţionează ca opsonine spre accelerarea ingestiei fagocitice şi distrucţiei microbiene, în
timp ce C3a, C4a şi C5a ajută la iniţierea inflamaţiei prin atragerea şi activarea
leucocitelor.
Implicând subsecvent răspunsul imun adaptativ, anticorpii măresc rolul complementului

prin iniţierea căii clasice. De asemenea, anticorpii marchează agenţii infecţioşi în vederea
distrugerii de către fagocite (opsonizare) sau prin celulele natural killer şi eozinofile
(citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă). IgE poate declanşa eliberarea
mediatorilor inflamatorii prin celulele mastocitare şi bazofile, un element important în
rezistenţa imunologică la viermii paraziţi. În fine, anticorpii pot inhiba intrarea microbilor
în corp şi celule prin neutralizare. Eficienţa răspunsurilor umorale împotriva
organismelor infecţioase variază, funcţie de localizarea şi caracteristicile structurale
specifice fiecărui organism.
B. Răspunsurile mediate celular
Mulţi dintre agenţii infecţioşi nu numai că intră în corp, dar, odată intraţi, avansează până
la intrarea în anumite celule. Unii dintre ei pot fi capturaţi de către fagocite prin utilizarea
fie a receptorilor de tip taxă sau Fc şi ai complementului. Cu toate acestea, mulţi microbe,
cum ar fi viruşii şi unele bacterii îşi facilitează propria intrare în celulele-gazdă ca parte
componentă a propriului ciclu natural de viaţă. Odată intraţi, ei sunt la adăpost de
acţiunile anticorpilor şi complementului, şi sunt necesare răspunsuri mediate celular
pentru a elimina infecţia.
În cadrul celulelor, viruşii persistă şi se reproduce în citosol. Majoritatea bacteriilor

intracelulare vieţuiesc în endozomii formaţi în timpul intrării în celule (Fig. 13.4). Totuşi,
compartimentele citosolic şi endozomal nu sunt complet izolate unul de celălalt. Viruşii
endozomali pot fi capturaţi de către endozomi prin fagocitoză. Adiţional, unele bacteria
intracelulare pot scăpa din endozomi şi intra în citosol, la fel ca şi unele fragmente sau
produşi ale lor (Fig. 13.5).
Indiferent de calea urmată, localizarea organismului infecţios determină tipul de răspuns

mediat celular pe care îl provoacă. Organismele infecţioase sau produşii din citosol vor fi
procesaţi şi prezentaţi pe moleculele MHC de clasă I, provocând răspunsurile celulelor T
CD8+. Organismele infecţioase şi fragmentele prezente în endozomi (fagolizozomi) vor
fi procesate acolo şi prezentate de către moleculele MHC de clasă II, generând răspunsuri
celulare T CD4+. Răspunsurile celulelor T citotoxice (CD8+) şi răspunsurile de
hipersensibilitate de tip întârziat (CD4+) ce sunt generate sunt apoi capabile să distrugă
celulele infectate, întrerupând reproducerea organismelor invasive şi distrugând microbii
remanenţi.
C. Răspunsuri eficiente la patogeni
Ca parte a luptei continue dintre patogen şi gazdă, organismele infecţioase sunt

specializate să profite de nişe specifice organismului-gazdă, intracelular sau extracelular.
Devin specializate în cadrul acestor nişe, adaptându-se, deghizându-se şi atacând specific
condiţiilor în care se găsesc.
Figura 13.4. Localizarea citosolică şi endozomală a microbilor determină modul în care

aceştia sunt procesaţi şi prezentaţi sistemului imun
[de sus în jos]
Bacterii intracelulare sechestrate în cadrul endozomilor induşi de către microbe pentru a
facilita intrarea
Citosol
Nucleu
Endozom
Viruşi în citosol
Fagozom
Membrană celulară
Particule bacteriene şi virale în cadrul fagozomilor după ingestia fagocitică
Figura 13.5 Anumite bacterii endozomale şi intracelulare citosolic sau produşii lor pot
eluda endozomii
PAG 182
În schimb gazda, sistemul imun, trebuie să fie suficient de versatilă pentru a detecta,
imobiliza şi ataca organismele invazive în oricare loc s-ar stabili şi să pătrundă prin
mijloacele de deghizare şi defensivă. Tipurile de răspunsuri imune care vor fi cele mai
eficiente sunt determinate de natura agenţilor infecţioşi (Tabelele 13.2 şi 13.3).
1. Viruşi: Rezistenţa la infecţia virală începe cu sistemul imun înnăscut (a se vedea

Capitolul 5, în special Figurile 5.4 şi 5.14). Celulele infectate viral pot produce
interferoni de tip I (IFN-α şi IFN-β) care induc rezistenţă în celulele vecine.
Adiţional, celulele natural killer detectează moleculele de stres produse de celulele
infectate viral şi poate lega şi ucide acele celule în care infecţia duce la expresia
redusă a moleculelor MHC I. Celulele fagocitice ingerează şi degradează microbii
şi celulele infectate dimpreună cu detritusurile celulare rezultate, ducând la
activarea şi participarea celulelor la răspunsul imun adaptativ.
Apărarea imună împotriva infecţiei virale, şi împotriva agenţilor infectioşi în general,

comportă două aspecte: epurarea infecţiilor active şi inhibiţia celor subsecvente.
Infecţiile inţiale survin în absenţa anticorpilor specific virali care pot neutraliza viruşii
liberi şi pot preveni infecţia.
Tabelul 13.2: Răspunsurile Înnăscute Implicate în Epurarea Infecţiilor Active
Organisme
Viruşi (intracelular, citoplasmic)
Reprezentanţi
Virusul influenza
Virusul urlian
Morbilivirus (pojar, rubeolă)
Organisme
Bacterii (intracelular)
Reprezentanţi
Listeria monocytogenes
Legionella spp.
Mycobacterii
Ricketsii
Organisme
Bacterii (extracelulare)
Reprezentanţi
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Neisseria spp.
Salmonella typhi
Organisme
Protozoare (intracelular)
Reprezentanţi
Plasmodium malariae
Leishmania donovani
Organisme
Protozoare (extracelular)
Reprezentanţi
Entamoeba histolyitica
Giardia lamblia
Organisme
Fungi (extracelular)
Reprezentanţi
Candida spp.
Histoplasma
Cryptococcus
Fagocitozăa
Neutrofile
Complementa,b
Celule NKc
a
Răspuns normal [cu albastru]; eficacitate scăzută din cauza capsulelor bacteriene [cu
albastru deschis]
b
Iniţierea lizei sau/şi opsonizării
cCelulele natural killer (NK) pot fi activate să secrete interferon-γ, care amplifică
activitatea celulară fagocitică
PAG 183
Tabelul 13.3: Răspunsuri Adaptative Implicate în Epurarea Infecţiilor Active
Organisme
Virusuri
Bacterii (intracelular)
Bacterii (extracelular)
Protozoare (intracelular)
Protozoare (extracelular)
Fungi
Viermi plaţi
Viermi inelari
IgM, IgG, IgA

Activarea Complementului
Opsonizare
ADCC
Anticorp Neutralizator
IgE
CTL
DTH
Răspuns prezent [culoarea albastră]

Abrevieri: ADCC, citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă; CTL, celula T
citotoxică; DTH, hipersensibilitate întârziată; Ig, imunoglobulină.
Corpul trebuie să se bazeze pe răspunsurile mediate celular pentru a elimina aceste

infecţii iniţiale. Deoarece viruşii sunt localizaţi în citosol, prezenţa lor în cadrul unei
celule este adusă la cunoştinţa sistemului imun prin prezentarea peptidelor virale
derivate pe suprafaţa moleculelor MHC I (pMHC I). În plus, moartea celulelor
infectate generează detritusuri celulare conţinând atât gazda, cât şi material viral
ingerat, procesat şi prezentat de moleculele MHC II (pMHC II) pe celulele
prezentatoare de antigen (APCs).
Drept rezultat, atât celulele CD4+, cât şi T CD8+ pot fi implicate în aceste răspunsuri.
Celulele CD4+ asistă prin activarea şi proliferarea celulelor T CD8+ şi prin activarea
subsecventă a celulelor B. Celulele CD8+ devin agenţii primari pentru distrugerea
celulelor infectate (a se vedea Capitolele 10 şi 11). Celulele T CD4+ pot lega numai
peptidele prezentate de către subsetul limitat de celule care exprimă molecule MHCde
clasă II. Cu toate acestea, deoarece moleculele MHC de clasă I sunt exprimate de
către toate celulele nucleate ale organismului, expunerea peptidelor virale de către
moleculele MHC de clasă I (pMHC I) conferă o modalitate pentru ca celulele T
CD8+ să identifice toate celulele infectate viral – APC şi nonAPC – din corp, cu
puţine excepţii care vor fi discutate mai târziu.
Odată activate, celulele T citotoxice CD8+ (CTLs) urmează să identifice, să lege şi să

ucidă celulele infectate din întreg organismul, distrugând locaţiile în care viruşii se
înmulţesc. Adiţional lezării celulelor infectate, CTLs pot induce moartea apoptotică a
celuleor infectate, ducând la distrugerea acizilor nucleici, atât ai gazdei, cât şi ai celor
de origine virală din cadrul celulelor infectate. Această abordare conferă un mijloc
important de limitare a răspândirii particulelor infecţioase din celulele lezate. Per
total, de obicei, distrugerea atât a celuleor infectate, cât şi a conlocuitorilor virali ai
acestora duce la eradicarea infecţiei iniţiale.
Pe lângă contribuţia celulelor T la controlarea infecţiilor virale, celulele T CD4+ ajută

la activarea celulelor B viral-specifice pentru generarea anticorpilor ce limitează
infecţia virală şi răspândirea virală intercelulară.
PAG 184
Aplicaţia Clinică 13-2: Rinovirus
Semnele şi simptomele caracteristice răcelii obişnuite asociate cu rinovirusul,

cunoscute şi ca infecţie acută de căi respiratorii superioare (IACRS), includ rinoree,
gât roşu şi dureros, stare de rău general, cefalee şi tuse uscată asociată cu strănut şi
congestie nazală. Nu se dezvoltă febră. Mucoasa nazală devine uşor eritematoasă şi
edemaţiată cu scurgere nazală clară, apoasă. Aspectul faringelui este normal, fără
eritem sau exudat. Pot fi palpaţi noduli limfatici cervicali de mărime medie,
nedureroşi, în timp ce plămânii şi inima nu sunt afectate.
Infecţia cu rinovirus survine atunci când acesta se leagă de moleculele de adeziune

ICAM-1 de pe celulele epiteliului respirator al gazdei, facilitându-şi intrarea şi
infectarea. Deoarece rinovirusul este un parazit obligatoriu intraceluler, corpul trebuie
să genereze răspunsuri înnăscute mediate celular (celule NK) şi adaptative (CTLs)
pentru a distruge celulele infectate şi a pune capăt replicării virale. Tratamentele
răcelii comune sunt în principal măsuri de ordin suportiv ce includ repausul şi
hidratarea corespunzătoare. Pentru ameliorarea simptomatologiei pot fi utile
decongestionante, antitusive şi analgezice. Antibioticele nu sunt utile pentru
eliminarea rinovirusului, deşi pot fi utile împotriva infecţiilor bacteriene secundare
celei virale.
În principal, anticorpii limitează infecţiile virale neutralizând intrarea virală în celule

prin blocarea abilităţii receptorilor virali de a se ataşa de receptorii de la nivelul
celuleor-gazdă. Adiţional, anticorpii opsonizează viruşii pentru a promova fagocitoza
prin celulele prezentatoare de antigen şi activează complementul, ceea ce contribuie
la distrugerea stratului lipidic de la nivelul viruşilor încapsulaţi. Vaccinurile, cum este
cela antihepatitic B, are la bază producţia de anticorpi neutralizanţi cu scopul de a
proteja persoanele de infecţia cu virusul hepatitic B actual.
Rezolvarea infecţiei iniţiale conferă baza pentru protecţie împotriva infecţiei

ulterioare. Pe lângă faptul de a genera un număr crescut de celule T viral-specifice
CD4+ şi CD8+, survine de asemenea şi generarea de anticorpi viral-specifici, deşi de
obicei prea târziu pentru a lua parte la rezolvarea infecţiei iniţiale. Totuşi, generarea
anticorpilor neutralizanţi pentru a inhiba infectivitatea virală este scopul primar de a
limita sau preveni reinfecţia (a se vedea Capitolul 11). În timpul reexpunerii la un
anumit virus, numărul particulelor virale capabile de a intra în celulele-gazdă este
drastic redus prin anticorpii neutralizanţi, iar viruşii care reuşesc totuşi să intre în
celulele-gazdă sunt rapid luaţi în primire de răspunsurile secundare mediate celular
prompte. Rezistenţa la reinfecţie poate fi atât de eficientă încât să nu se dezvolte
niciun semn sau simptom notabil.
2. Bacterii: Majoritatea bacteriilor îşi petrec întreaga existenţă într-un mediu lichidian
extracelular. Altele sunt intracelulare şi îşi petrec mare parte din timp în onteriorul
celulelor-gazdă.
a. Bacterii extracelulare: Multe dintre bacteriile extracelulare patogenice,

incluzând Staphylococcus, Neisseria, Bordetella şi Yersinia, infectează oamenii.
Odată intrate în gazdă, aceste organisme sunt constant expuse la apărarea umorală
a gazdei (complement şi anticorpi), ca şi înglobării de către fagocite (Fig. 13.6).
PAG 185
Aceste răspunsuri sunt adeseori adecvate pentru rezolvarea infecţiei. Totuşi,
uneori, bacterii care în mod normal sunt extracelulare pot genera suşe care
dobândesc abilitatea de a invada celulele-gazdă. Când survine acest process, sunt
necesare răspunsuri imonologice adiţionale pentru epurare – aceleaşi răspunsuri
implicate în epurarea bacteriilor ce intră în mod normal în celulele-gazdă.
b. Bacterii intracelulare: Bacteriile patogenice care invadează celulele umane

includ Mycobacteriile, Shigella, Salmonella, Listeriile şi Rickettsiile. Pe lângă
acestea, suşe patogenice ale bacteriilor în mod normal extracelulare, cum ar fi
Escherichia coli dobândesc ocazional abilitatea de a deveni patogeni intracelulari.
În timpul infecţiei, aceste organisme îşi petrec mare parte din timp în cadrul
celulelor-gazdă (de obicei fagocite), loc în care anticorpii şi complementul nu mai
au acces la ele. Unele intră în gazdă prin fagocitoză, dar prezintă mecanisme care
le permit să scape şi să persiste în cadrul fagocitului-gazdă (Fig. 13.7). În anumite
cazuri (de ex Legionella), fuziunea endozomului cu lizozomii este inhibată. În
altele (de ex Mycobacteriile), mediul microcid al fagolizozomului poate fi inhibat
prin acţiuni microbiene cum ar fi modificarea pH-ului. Alte bacteria (de ex
Brucella) îşi poate croi drum în celula-gazdă prin inducerea formării unor vacuole
altfel decât formarea uzuală a fagolizozomului. Indiferent de calea de intrare şi
persistenţă, epurarea lor necesită răspunsuri mediate celular adaptative.
Deoarece majoritatea bacteriilor intracelulare trăiesc, cel puţin iniţial, în cadrul

endozomilor intracelulari, cele mai precoce răspunsuri adaptative în scopul
epurării sunt adeseori răspunsurile de hipersensibilitate întârziată (DTH) generate
de către celulele T CD4+. Activarea marofagelor infectate de către celulele T
CD4+, mediate de angajarea CD40/CD154 şi IFN-γ, le sporeşte capacitatea de a
distruge microorganismele internalizate şi promovează o activitate fagocitică mai
activă şi mai distructivă. Activarea macrofagelor ce cară bacterii intracelulare
poate să fie facilitată şi de celulele NK. IL-12, produs de fagocite după înglobarea
bacteriilor, amplifică activitatea celulelor NK. În schimb, aceste celule NK
activate produc IFN-γ, care pot active macrofagele infectate.
Subsecvent, unele bacterii intracelulare şi/sau produşii acestora pot intra în

citosol. De exemplu, Listeria şi Shigella rămân în cadrul endozomilor pentru un
timp destul de scurt, şi apoi pătrund în citosol. Altele (de ex Chlamydia) modifică
pereţii endozomici, permiţând un schimb de molecule între compartimentul
endozomic şi citosol. Prezenţa bacteriilor şi produşilor bacterieni în citosol
permite degradarea proteozomică şi formarea fragmentelor peptidice derivate din
bacterii, care pot fi încărcate pe moleculele MHC de clasă I pentru prezentarea de
suprafaţă la celulele T CD8+ şi generarea ulterioară de răspunsuri CTL în vederea
epurării. Generarea anticorpilor împotriva bacteriilor intracelulare, deşi ineficientă
împotriva bacteriilor sechestrate în celulele-gazdă, poate fi înalt eficientă în
neutralizarea şi prevenţia reinfecţiei
Figura 13.6. Bacterii extracelulare. Bacteriile extracelulare sunt expuse acţiunii

complementului, anticorpilor şi fagocitelor.
Microbi extracelulari accesibili fagocitelor
Microbi extracelulari accesibili complementului
Microbi extracelulari accesibili anticorpilor
Figura 13.7. Bacterii intracelulare.

Bacteriile intracelulare au mai multe mecanisme pentru a face faţă tentativelor
fagitelor de a le distruge după ingestie.
Împiedicarea fuziunii de către lizozomi Legionella
Scăparea din endozom în citosol Listeria, Shigella
Modificarea pH-ului endozomal Mycobacterium
Inducerea modificărilor pereţilor endozomali Chlamydia
3. Protozoarele, fungii şi viemii: Ca şi bacteriile, protozoarele infecţioase pot fi

intra- sau extracelulare în interiorul gazdei. Protozoarele extracelulare sunt
susceptibile acţiunilor anticorpilor, deşi, spre deosebire de bacterii, distrugerea lor
mediată de anticorpi pare să fie bazată predominant pe opsonizare şi fagocitoză, cu
un rol mai mic al lizei bazată pe complement.
Protozoarele intracelulare (de ex Plasmodium, Toxoplasma) sunt îndepărtate în

aceleaşi moduri ca în cazul bacteriilor intracelulare. Acestea intră în celulele-gazdă
prin aceleaşi metode (eritrocite şi hepatocite pentru Plasmodium şi mai multe tipuri
de celule pentru Toxoplasma) şi, odată intrate, folosesc o gamă similară de metode
pentru a persista. Unele dintre ele modifică endozomii sau veziculele din jurul lor
pentru a face schimb de materiale cu citosolul sau, cum e cazul Trypanosoma cruzi,
pentru a pătrunde în citosol. Drept rezultat, pot fi implicate în epurare răspunsurile
immune mediate celular ale ambelor tipuri de celule T: CD4+ şi CD8+.
Fungii, ca şi bacteriile, pot fi împărţiţi în intracelulari (Histoplasma capsulatum,

Pneumocystis jiroveci) sau extracelulari (Candida albicans, Aspergillus spp.). În
cazul fungilor intracelulari, pentru controlul lor, sunt importante răspunsurile mediate
celular Th1-direcţionate. Pentru fungii extracelulari, sistemul imun înnăscut este o
sursă iniţială de protecţie. De exemplu, persoanele cu neutropenie prezintă un risc
semnificativ mai mare de infecţii cu fungi extracelulari. Pe lângă aceasta, fungii
extracelulari pot declanşa variate răspunsuri immune adaptative, inclusiv generarea
celulelor Th17, care este modul primar de a rezolva infecţiile fungice. În plus, pot fi
produşi anticorpi antifungici în cursul răspusurilor adaptative împotriva fungilor. Deşi
uneori aceşti anticorpi sunt ineficienţi, ei pot deveni baza pentru răspunsurile de
hipersensibilitate declanşate de infecţiile fungice.
Răspunsurile inflamatorii sunt implicate în rezistenţa la infecţiile cu viermi plaţi (de

ex tenii şi viermele de gălbează) şi viermi rotunzi (Ascaris, limbrici, nematode
filariale).
Aplicaţie Clinică 13-3: Malaria

O pacientă de 40 de ani se prezintă cu febră, frisoane, transpiraţii, ceafalee, dureri
muscular, greaţă şi vărsături persistente de câteva zile. Examinarea fizică relevă
temperatură corporală crescută, perspiraţie şi oboseală. S-a întors în SUA cu 2
săptămâni în urmă, după o vizită în Nigeria. Înaintea călătoriei i s-a prescris,
profilactic, medicaţie antimalarică. În ciuda acestui lucru, ea a minimalizat importanţa
acestui sfat şi a crezut că medicamentele trebuie luate numai în scop curative, după o
infecţie, nu ca prevenţie.
Adiţional recomandării testelor sanguine de rutină, medicul ei examinează frotiul

sanguin pe o lamelă. Acesta relevă mai multe hematii infectate cu Plasmodium
falciparum, confirmând diagnosticul de malaria. Este apoi prescrisă medicaţie
antimalarică şi câteva zile mai târziu simptomele se remit.
Infecţia activă cu P. falciparum cauzează o distrucţie semnificativă a eritrocitelor,

determinând semne clinice. Malaria cauzează 500 de milioane şi 2 milioane de in
fectii pe rana in intreaga lume. Este cel mai des tip de infecţie întâlnit care determină
morbiditatea şi mortalitatea în rândul călătorilor.
[FIGURA]
Infectarea unui eritrocit cu Plasmodium falciparum. P falciparum este vizibil în
cadrul hematiei pe frotiurile sanguine.
PAG 187
Figura 13.8. Evaziunea imună.

Agenţii infecţioşi pot recurge la mecanisme variate pentru a eluda răspunsurile imune îndreptate
împotriva lor.
[desenul, în sensul acelor de ceas, începând cu orele 12]
Agenţii infecţioşi posedă mai multe căi prin care pot eluda răspunsurile imune generate
împotriva lor
Camuflaj prin anvelopare cu moleculele gazdei Schisostoma
Invadarea celuleor anucleate Plasmodium
Mascarea antigenelor de suprafaţă prin anvelopare cu polizaharide Streptococcus pneumoniae
Alterări sistematice ale antigenelor de suprafaţă T. brucei, N. gonorrhoeae
Shift genetic Influenza
Frift genetic Influenza, HIV
[celula figurată în verde]
Virus
Protozoar
Bacterie
Hipersensibilităţile de tip I mediate prin IgE şi răspunsurile DTH mediate celular crează
inflamaţie la locul infecţiei, care poate stopa sau inhiba ancorarea acestor virmi la ţesuturi cum ar
fi epiteliul intestinal. De asemenea, legarea anticorpilor IgG şi IgA de suprafeţele viermilor poate
atrage eozinofile care sunt capabile să lege şi să ucidă anumite tipuri de viermi prin intermediul
citotoxicităţii anticorp-dependente mediată celular.
D. Evaziunea microbiană a răspunsurilor imune
Agenţii infecţioşi nu sunt întotdeauna distruşi de răspunsurile imune ale gazdei, emise pentru a-I
distruge. Aceştia dezvoltă uneori mecanisme pentru a evada, stopa sau chiar distruge imunitatea
gazdei.
1. Evaziune: Mulţi agenţi infecţioşi adoptă strategii de “furişare” de sub supravegherea

sistemului imun al gazdei (Fig. 13.8). Unii, cum sunt influenza şi HIV, au sisteme de
reparare a ADN-ului ineficiente, care permit incorporarea frecventă a mutaţiilor
întâmplătoare în moleculele lor antigenice de suprafaţă. Drept rezultat, până la momentul
în care o gazdă generează un răspuns imun eficient împotriva infecţiilor originale cu
influenza, se vor fi produs deja variante virale cu noi anvelope proteice care sunt
îndeajuns de diferite pentru a nu fi afectate de răspunsurile imune. În timp, vor fi generate
noi răspunsuri împotriva noilor variante, dar între timp vor apărea mai multe variante,
care vor fi îndeajuns de diferite ca să eludeze răspusurile imune nou generate. Acest
process este numit drift genetic şi este pricina frecventelor modificări ce survin în
virusul influenza de un “sezon gripal” la următorul, ca şi a marii diversităţi antigenice
survenită în rândul izolatelor HIV de la o singură persoană infectată (Fig. 13.9A).
Driftul genetic este diferit de un al doilea proces numit shift genetic, de asemenea
observat la virusul influenza (Fig. 13.9B). Shiftul genetic survine atunci când viruşi
influenza de la diferite specii (de ex porc şi raţă) infectează aceeaşi celulă. În aceste
condiţii, schimbul genetic dintre aceste două tipuri virale poate genera noi viruşi hibrizi,
având caracteristici considerabil diferite de oricare dintre tipurile originale. Shiftul
genetic este de obicei cauza suşelor ocazionale foarte virulente de influenza ce apar şi
cauzează boală gravă sau deces în număr mare în rândul gazdelor infectate. Driftul şi
shiftul genetic nu sunt singurele mijloace prin care organismele infecţioase îşi modifică
moleculele antigenice pentru a devansa dezvoltarea răspunsurilor gazdei. Bacterii cum
sunt Neisseria gonorrhoeae şi protozoare ca Trypanosoma brucei prezintă multe copii
multiple, uşor variante ale genelor care le codează majoritatea moleculelor antigen de
suprafaţă şi îşi modifică periodic gena care urmează să fie transcrisă activ.
Unii microbi pot împiedica sistemul imun în a le detecta moleculele potenţial
imunogenice de pe suprafaţă. Anumite bacterii formează capsule polizaharidice care
îmbracă alte molecule de suprafaţă, cum ar fi LPS şi peptidoglican şi rezistă
atasamentului componentelor complementului care declanşează opsonizarea sau formarea
complexului de atac membranar. Sunt interesante în mod deosebit două tipuri adiţionale
de evaziune. Plasmodium, protozoarul responsabil pentru malaria, infectează eritrocitele.
Fiind anucleate, eritrocitele nu exprimă moleculele MHC de clasă I sau II pe suprafeţe.
Prin urmare, odată intrat în eritrocit, Plasmodium este ferit nu numai de anticorpi şi
complement, dar şi de supravegherea celuleor T CD4+ şi CD8+.
PAG 188
Figura 13.9. Drift şi shift genetic
A. Driftul genetic rezultă în urma acumulării unor mutaţii minore în genele ce codează
moleculele imunogenice ale microbului. B. Shiftul genetic rezultă din recombinarea
diferitelor suşe microbiene, formându-se noi forme hibride, care pot fi mai virulente
decât originalele implicate în recombinare.
[schemă]
A. Drift genetic
Virus  Nucleu  Replicare şi răspândire virale  Acumularea unor mici mutaţii în
timpul replicării
B. Shift genetic
Celulă de porc  Virus influenza porcin
Celulă de raţă  Virus influenza de la raţă
Celulă umană  Virus influenza uman  Genomuri virale hibride
O singură celulă coinfectată de influenza din surse diferite. Viruşi capabili să se
recombine unul cu altul.
Anumiţi viruşi hibrizi, capabili să infecteze celule umane.
Replicare şi răspândire virale
Aplicaţie Clinică 13-4: Gripa Aviară

Expunerea la şi contactul strâns cu păsări infectate sunt factori de risc pentru infecţia
umană cu virusul aviar influenza A apaţinând liniilor H5N1 şi H7N9 care au fost
raportate în Asia, Africa şi Europa. Pot rezulta boli umane grave. Cazuri umane de gripă
aviară au fost raportate în 1997 în Hong Kong (H5N1), în 2003 în Olanda (H7N7), în
2004 în Thailanda (H5N1), în 2005 şi 2006 în Indonezia (H5N1), în 2007 în China şi
India (H5N1) şi în 2013 în China (H7N9). Cu excepţia cazurilor din 2013 care au inclus
peste 100 de persoane infectate raportate, cu 36 de decese, majoritatea celorlalte cazuri au
fost câteva cazuri de profesionişti din domeniul sănătăţii sau din grupuri familiale despre
care s-a dovedit că s-au infectat prin contact interuman. Cu toate acestea, există teama că
virusul s-ar putea modifica prin shift genetic şi, deoarece sistemul imun uman nu a fost
încă expus extensiv la virus, teama unei pandemii. Când este identificat la oameni,
influenza aviar poate varia de la uşor la sever. Pot fi prezente conjunctivită, febră, tuse,
gât roşu şi dureros, dureri muscular şi uneori greaţă şi vărsături. În cazurile grave au
survenit pneumonia, insuficienţa pulmonară sau insuficienţa altor sisteme de organe. Sunt
în dezvoltare vaccinuri experimentale.
PAG 189
Formele larvare şi adulte de Schisostoma, un vierme lat sanguine, sunt în stare să se
anvelopeze cu diferite molecule, inclusiv MHC luate de la celula-gazdă, deghizându-se
ca celule-gazdă cu scopul de a eluda sistemul imun.
2. Întrerupere: Diverşi agenţi infecţioşi secretă produşi ce pot interfera cu răspunsurile

imune generate împotriva lor. De exemplu, Mycobacteriile pot altera nivelele pH-ului
fagolizozomal, iar Legionella poate inhiba fuziunea endozomilor cu lizozomii. Numeroşi
viruşi, inclusiv citomegalovirus, adenovirus şi HIV inhibă dezvoltarea răspunsurilor
celulelor T CD8+ utilizând diferite metode de a întrerupe prezentarea fragmentelor
peptidice citosolice de către moleculele MHC de clasă I (Fig. 13.10). Pe lângă aceasta,
anumite organisme infecţioase (de ex anumite specii de Neisseriae, Haemophilus şi
Streptococcus, ca şi Schisostoma) secretă enzime ce pot degrada imunoglobulinele sau
componente ale complemementului din mediul local, iar unele (de ex virusul Epstein-
Barr) secretă mediatori care inhibă activităţile leucocitelor locale.
3. Distrugere: Ultimul act de rezistenţă a unui agent infecţios împotriva unui sistem imun al
gazdei este să-l distrugă. Un exemplu dramatic al acestui tip de abordare este HIV/SIDA
(a se vedea Capitolul 15). Infectând iniţial celulele dentritice şi macrofagele şi
răspândindu-se în final la celulele T, mai ales CD4+, HIV distruge gradual aceste
leucocite, având un efect devastator particular asupra populaţiei celulare T CD4+. Pe
măsură ce aceste celule imune vitale se pierd, persoana afectată devine din ce în ce mai
susceptibilă la infecţii cu oportunişti, care devin, în cele din urmă, cauză principală de
deces.
IV. INFLAMAŢIA
Inflamaţia nu reprezintă un eveniment singular, per se, ci mai degrabă un complex

de răspunsuri imune stârnite împotriva unui stimul anume (Fig. 13.11, şi Fig. 5.15).
Într-un fel, este un mecanism prin care sistemul imun face uz de fiecare armă din
dotare, în speranţa că măcar una dintre ele va fi eficientă. Inflamaţia este caracterizată
prin 4 semne cardinal: tumefacţie, eritem, căldură şi durere. Fiecare dintre acestea
este rezultatul unor răspunsuri multiple simultane şi continue. Tumefacţia (edemaţiere
sau tumor) rezultă în urma modificărilor permeabilităţii vasculare locale ce permite
un aflux de celule şi fluide în ţesuturi. Eritemul (roşeaţă locală, rubor) şi căldura
(calor) sunt produse de către fluxul sanguin crescut în zona afectată. Durerea (dolor)
este rezultatul eliberării multitudinii de mediatori chimici de către mastocite, bazofile
şi eozinofile, dintre care unii stimulează receptorii dureroşi.
Printre numeroasele răspunsuri imune ce contribuie la inflamaţie sunt şi următoarele:

 Chemoatracţia şi activarea neutrofilelor, fagocitelor şi limfocitelor
 Activarea complementului
 Degranularea mastocitelor, bazofilelor şi eozinofilelor, în vederea eliberării
mediatorilor inflamatori
PAG. 190
Figura 13.10. Mecanisme virale pentru întreruperea prezentării MHC I.
Numeroşi viruşi au dezvoltat mecanisme pentru a eluda răspunsurile CTL prin
întreruperea prezentării epitopilor virali (şi de alt tip) de către moleculele MHC I.
acestea pot include interferarea cu transportul şi încărcarea peptidelor (A, B);
redirecţionarea pMHCI (sau veziculelor conţinând pMHCI) în citoplasmă, în
lizozomi sau înapoi în reticulul endoplasmatic (C, D, E) unde sunt degradate sau
pierdute; redirecţionarea pMHCI de la suprafaţă înapoi spre lizozomi, unde sunt
degradate (F).
[schema]
Virus (de ex citomegalovirus)
Membrană celulară
Citoplasmă
Proteină virală
Ubiquitină
Degradare
Proteozom  Fragmente peptidice
A. Interferarea transportului prin TAP-1 şi TAP-2
Reticulul endoplasmatic
TAP-1, TAP-2, Tapasină
Β-2 microglobulină
B. Interferare cu încărcarea fragmentelor petidice pe moleculele MHC I
MHC de clasă I  pMHC de clasă I
Calnexină
MHC de clasă I
Calreticulină
C. Redirecţionarea pMHC I înapoi în citoplasmă
D. Direcţionarea veziculelor endozomale în lizozomi pentru degradare
Membrana celulară
E. Redirecţionarea veziculelor endozomale înapoi în reticulul endoplasmatic
Exocitoză
Lizozom
F. Redirecţionarea moleculelor MHC I de suprafaţă înapoi în lizozomi pentru
degradare
CD8
TCR
CD8
PAG 191
Figura 13.11 Inflamaţia

Inflamaţia este rezultatul efectului complex al răspunsurilor multiple, simultane,
exercitate de răspunsurile imune înnăscute şi adaptative.
[desenul, în sensul acelor de ceas, de la orele 12]

Turgescenţă (“tumor”)
Căldură (“calor”)
Durere (“dolor”)
Mediatori ai inflamaţiei
Anticorpi şi celule T
Vasodilataţie şi infiltraţie celulară
Flux sanguin crescut
Citokine inflamatorii
Activare fagocitară
Activarea complementului
 Activitate înaltă a celulelor NK

 Temperatură corporală crescută
 Permeabilitate capilară crescută
 Infiltrarea ţesuturilor cu fluide conţinând anticorpi, complement şi celule, mai ales
fagocite şi limfocite T
 Secreţia proteinelor de fază acută
 Secreţia citokinelor şi chemokinelor proinflamatorii
 Secreţia interferonilor de tip I.
Prezenţa produşilor microbieni (de ex lipopolizaharide) într-o zonă lezată şi infecţia

induc fagocitelor eliberarea diferitelor citokine proinflamatorii (de ex IL-1, IL-6, IL-12 şi
TNF) care vor recruta jucători adiţionali în echipa imunologică (a se vedea Fig. 5-15 şi
Tabelul 5.1, în Capitolul 5). Citokinele proinflamatorii ca TNF-α şi IL-1 de la nivelul
fagocitelor activate determină o permeabilitate vasculară crescută şi stimulează un flux
sanguin crescut în zona afectată. IL-6 promovează sinteza şi eliberarea proteinei C
reactive (PCR) de către ficat. Având o creştere marcată în 24-48 de ore de la infecţie,
PCR se leagă rapid de fosfocolină, o moleculă exprimată pe unii microbe, şi acţionează
ca o opsonină. PCR este una dintre proteinele serice cunoscute ca proteinele de fază
acută care inhibă răspândirea organismelor infecţioase şi include şi componente ale
complementului, interferonii de tip I, fibronectina şi inhibitorii proteazei. Unele dintre
proteinele de fază acută pot acţiona asupra hipotalamusului în vederea creşterii
temperaturii corporale şi producerii febrei, un mijloc eficient de inhibare a creşterii
microbiene. IL-12 stimulează activitatea celulelor NK, rezultând o producţie sporită de
IFN-γ. IL-8 este implicată în recrutarea neutrofilelor în zonele de inflamaţie şi infecţie.
Neutrofilele sunt atrase la locurile de inflamare şi infecţie în număr mare, fiind atrase de
chemokinele secretate de către fagocitele activate (de ex IL-8) şi de către anafilatoxine
(de ex C5a, C4a, C3a). Numărul lor creşte rapid în timpul infecţiei; un număr crescut de
neutrofile în sânge dovedeşte infecţie. Neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite ce
infiltrează zonele inflamatorii şi sunt contributorii majori la îndepărtarea organismelor
infecţioase.
PAG 192
Inflamaţia continuă până la eliminarea stimulului şi începerea vindecării. Uneori, stimulii
inflamatori nu pot fi eliminaţi, iar inflamaţia devine cronică. În aceste condiţii poate
cauza daune permanente, baza unor boli mediate imun (de ex artrita reumatoidă şi lupusul
sistemic eritematos) (a se vedea Capitolele 14 şi 16).
Multe dintre acţiunile distructive ce survin în timpul unei inflamaţii sunt îndeplinite de
către elemente ale răspunsului imun înnăscut, cum ar fi complementul şi celulele
fagocitice (a se vedea Capitolul 5). Inflamaţia este un exemplu excellent de conlucrare
dintre sistemele imune înnăscut şi adaptativ, cel din urmă acţionând pe focusarea şi
intensificarea răspunsului celui dintâi. Anticorpii, iniţiind calea clasică de activare a
complementului, pot ţinti inflamaţia rezultată spre microbe, molecule sau zone specific.
Anafilatoxinele (C3a, C4a, C5a) ce rezultă din activarea complementului pot acţiona ca
semnale chimice promotoare ale permeabilităţii vasculare, ca şi atragerea leucocitelor în
zonă şi activarea lor (a se vedea Tabelul 5.2, din Capitolul 5).
Similar, elementele sistemelor înnăscut şi adaptativ interacţionează pentru producerea
inflamaţiei mediate celular. Celulele T CD4+ iniţiază răspunsuri DTH, ţintind
macrophage activate spre zonele selectate din cauza prezenţei stimulilor specifici. Totuşi,
răspunsurile înnăscute eliberate de către răspunsurile adaptative nu prezintă acelaşi grad
de specificitate şi pot pricinui daune celulelor şi ţesuturilor vecine, martori nevinovaţi la
evenimente. Similar, anticorpii ataşaţi celulelor le pot marc ape acestea pentru distrugere,
dar pot declanşa o distrugere mai amplă, de exemplu prin activarea complementului.
Fagocitele activate vor distruge masiv, prieteni şi duşmani, fie activate de celulele T
CD4+, prin angajarea receptorilor Fc cu celulele indicate de către anticorp, sau prin
angajarea propriilor receptori ai complementului. Celulele T şi anticorpul sunt sistemul
de recunoaştere conferit de către imunitatea adaptativă, în scopul de a direcţiona atacul
susţinut de sistemul înnăscut, dar acesta nu are întotdeauna precizie absolută.
Aplicaţie Clinică 13-5: Celulită

O femeie de 25 de ani se prezintă cu o dungă eritematoasă, edematoasă, caldă, indurată,
la nivelul piciorului stâng, asociat cu febră intermitentă şi durere uşoară. Cu câteva zile
înainte a suferit un accident de bicicletă, rezultând un traumatism minor la nivelul
piciorului stâng. Examinarea sa relevă o temperatură de 38°C şi o dungă sensibil
dureroasă la nivelul extremităţii inferioare stângi, ce seamănă cu celulita. Este tratată cu
antibioterapie i.v, apoi un regim antibiotic oral. Pacienta îşi revine fără vreo complicaţie.
Celulita este o inflamaţie comună a pielii şi ţesutului subcutanat, asociată cu invazia

bacteriană a pielii lezate. În cazul persoanelor aparent sănătoase, cel mai des întâlnite
bacterii implicate sunt Streptococii de grup A şi Stafilococul auriu.
PAG 193
V. IMUNITATEA MUCOASĂ
Deşi IgA formează numai 10-20% din imunoglobulinele plasmatice, de fapt formează în
jur de 60-70% din toate imunoglobulinele produse zilnic de către persoanele aparent
normale. Majoritatea IgA sunt secretate, prin intermediul celulelor epiteliale specializate,
în mediul extern pe suprafeţele mucoase (a se vedea Capitolul 6). Cantităţi considerabile
de IgA sunt ascociate cu suprafeţe mucoase gastrointestinale, respiratorii, lacrimale şi ale
tractului urogenital întinse, şi sunt prezente şi în secreţii ca salivă, lacrimi, lapte matern şi
unele fluide urogenitale.
Partea sistemului imun asociată cu suprafeţele mucoase este privită adeseori ca o parte
separată şi independentă a sistemului imun luat ca întreg: ţesutul limfoid asociat
mucoaselor (MALT). Sistemul imun mucos funcţionează într-o manieră similar
ţesuturilor mucoase, cum sunt splina şi nodulii limfatici, în sensul că MALT conţine
structuri limfoide secundare, cu foliculi limfoizi în amigdalele palatine de la nivelul
faringelui şi plăcilor Peyer de la nivelul intestinului subţire. Aceste componente ale
sistemului imun nu sunt izolate una de cealaltă, pot interacţiona şi se pot influenţa
reciproc. Natura sistemului imun mucos va fi ilustrată printr-o examinare mai atentă a
părţii sale asociate tractului GI.
Mucoasa tractului intestinal e formată din regiuni distincte: epiteliul intestinal şi lamina
propria (Fig. 13.12). Celulele epiteliului intestinal nu numai că sunt capabile de
anumite funcţii imune, ci includ şi celulele M specializate care participă la selecţia
antigenelor din lumenul intestinal, celule Paneth care produc peptide antimicrobiene cum
sunt defensinele şi limfocitele intraepiteliale infiltrative (IELs). Lamina propria,
situată sub epiteliu, conţine plăci Peyer şi o colecţie mare de limfocite B şi T, celule
dendritice, macrofage şi alte leucocite.
A. Stratul epitelial
Stratul epitelial intestinal conţine celule care au avut contact iniţial cel mai mult cu
antigenele din lumenul intestinal. Celulele intestinale exprimă nu numai molecule
MHC de clasă I, dar şi de clasă II şi Ib (a se vedea Capitolul 6). Ele pot ingera,
procesa şi prezenta material molecular din lumen, acţionând astfel ca celule
prezentatoare de antigen pentru IELs împrăştiate printre ele. Pe lângă prezentarea
antigenic, celulele epiteliale intestinale secretă citokine, inclusiv IL-7, care ajută în
dezvoltarea IELs, TGF-β şi IL-10, care inhibă răspunsurile inflamatorii celulare.
IELs prezintă o variabilitate limitată în rândul receptorilor săi celulari T, şi

aproximativ 2/3 dintre ei exprimă CD8. Aproximativ 10% dintre ei sunt celule γδT,
iar restul sunt celule Tαβ, care pentru majoritatea prezintă fenotipuri anormale.
Numai o mică parte dintre celulele Tαβ din rândul IELs sunt “tipice”; majoritatea au
caracteristici nefireşti sau atipice. Acestea includ celule Tαβ cu molecule CD8
compuse din 2 lanţuri α în loc de unul α şi unul β, şi celule NKT care exprimă atât
receptori ai celulelor T (TCRαβ) şi ai celulelor NK (NKG2D). Se pare că fiecare
dintre aceste tipuri anormale de celule T au funcţii diferite (Fig. 13.13), dar contribuie
împreună la îndepărtarea celulelor infectate şi iniţiază vindecarea. În multe cazuri,
informaţia provine majoritar de la modelele experimentale pe animale, de obicei
studii pe şoareci.
Figura 13.12. Mediul imun al tractului GI.

Sistemul imun al tractului GI constă în 2 zone: (1) stratul epitelial intestinal,
incluzând celulele M şi limfocitele epiteliale (IELs), şi (2) lamina proprie subiacentă,
conţinând fagocite, limfocite, plăci Peyer şi vase sanguine şi limfatice. Abrevieri: B,
celule B; DC, celule dendritice; Mac, macrofage; P, celule plasmatice; T, celule T.
[SCHEMA]
Celule epiteliale intestinale
Celulă M
IEL
B, P, Mac
Placă Peyer
Arteriolă
Venulă
Vas limfatic
Lamina propria
PAG 194
Figura 13.13. Limfocite intraepiteliale (IELs).

IELs includ mai multe tipuri de limfocite IELs includ mai multe tipuri de limfocite ce
recunosc diverse molecule exprimate de către celulele epiteliale infectate sau lezate,
sau care recunosc epitopii nonproteici prezentaţi de către moleculele MHC de clasă Ib
de pe suprafeţele celulelor epiteliale.
[schema]
Celulele epiteliale intestinale lezate sau infectate
[stânga, de sus în jos]
γδTCR
CD8αα
TL
Lumen intestinal
αβTCR
NKG2D
MICA sau MICB
αβTCR
CD8αα
Qa-2
[dreapta]
TL
αβTCR
CD8αα
MICA sau MICB
NKG2D
αβTCR
NKG2D
CD1d
γδTCR
CD8αβ
Fragment glicolipidic sau polizaharidic
Sunt oferite genele sau moleculele umane echivalente, atunci când sunt cunoscute.
 Unele celule T (fie cu αβ, fie cu γδTCR) ce exprimă CD8αα recunosc TL

(echivalentul uman încă neidentificat), o moleculă de stress ce apare pe tipuri
celulare variate atunci când sunt lezate sau infectate. Legarea de TL le creşte
producţia citokinică, dar nu şi activitatea citotoxică.
 αβTCR: celulele T CD8αα pot recunoaşte şi moleculele de stress Qa-2 (echivalentul
uman este HLA-G) exprimate pe celulele-gazdă lezate sau afectate. Celulele T
αβTCR: CD8αα pot ucide celule ce eprimă Qa-2 la care se leagă.
 Celulele βδTCR:CD8αβ par să recunoască şi să lege fragmente de glicolipide sau
lipopolizaharide prezentate de către Cd1d (terminologie comună la oameni şi
şoareci), o moleculă MHC de clasă Ib implicată în prezentarea fragmentelor
molecular nonpeptidice de către APCs variate, inclusiv epiteliul intestinal.
 Celulele NKT îşi folosesc receptorii NKG2D (aceeaşi terminologie comună la
oameni şi la şoareci) pe celulele lezate sau infectate şi trec la uciderea lor dacă
exprimă şi niveluri anormale de molecule MHC de clasă I. Consecutiv acestei
activităţi, celulele NKT din rândul IELs încep să secrete IL-4 şi alte citokine.
PAG 195
IELs acţionează la nivelul marginii epiteliale pentru a elimina celule lezate şi

infectate, contribuind la vindecarea epiteliului intestinal. IL-4, TGF-β şi IL-10
produse de celulele NKT şi celulele epiteliale intestinale crează un mediu la suprafaţa
epitelială ce inhibă dezvoltarea răspunsurilor imune mediate celular.
Microfaldurile răspândite aleatoriu sau celulele M ale epiteliului intestinal sunt

derivate din celulele ce migrează din criptele intestinului subţire. Sunt localizate
supraiacent plăcilor Peyer şi sunt neregulate ca formă, cu tuneluri sau pasaje, ce
permit limfocitelor şi celulelor dendritice din lamina propria subiacentă să înainteze
spre suprafeţele luminale ale celulelor M (a se vedea Fig. 13.12). Celulele M
endocitează material din lumenul intestinal şi îl transportă la suprafeţele nonluminale,
unde poate fi accesat de către limfocitele şi celulele dendritice care-l aşteaptă. Nu
există un consens în ceea ce priveşte faptul că celulele M pot procesa şi prezenta
antigenele pe care le transport, dar celulele dendritice care captează antigenele
transportate de la celulele M pot face acest lucru cu multă uşurinţă.
B. Lamina propria
În contrast cu stratul epitelial, lamina propria pare să fie o oază de normalitate, conţinând
celule T αβ convenţionale (majoritatea CD4+), celule B, celule plasmatice şi fagocite (a
se vedea Fig. 13.12). Celulele prezentatoare de antigen, în special cele dendritice,
ingerează material transportat de celulele M, apoi le procesează şi le prezintă celulelor T.
Celulele dendritice din lamina propria îşi pot extinde ramuri şi între celulele epiteliale, în
lumen, şi să “ia mostre” direct din conţinuturile luminale. De asemenea, în lamina propria
şi subiacent celulelor M sunt plăcile Peyer, unde celulele prezentatoare de antigen,
celulele T şi cele B sunt expuse antigenului şi interacţionează una cu alta (Fig. 13.14).
Celulele dendritice migrează din lamina propria în nodulii limfatici locali, de obicei
mezenterici, unde pot active celulele T. Deşi mecanismele nu sunt înţelese, se pare că
aceste celule prezentatoare de antigen pot instrui celulele T pe măsură ce migrează şi
induc un număr semnificativ de celule T nonactivate înapoi în lamina propria. Celulele T
activate, împreună cu antigenul purtat de celulele prezentatoare de antigen, pot participa
la activarea celulelor B în plăcile Peyer şi în nodulii limfatici mezenterici locali. Ca şi
celulele T, celulele B activate şi cele plasmatice pot trece în circulaţia parenterală înainte
de recircularea în lamina propria. Celulele B ce trec prin plăcile Peyer devin în principal
producătoare de IgA, şi celulele plasmatice ce exprimă IgA se mobilizează în criptele
dintre vili, unde secretă IgA dimeric, care apoi e transportat prin celulele epiteliale
specializate din cripte în mucusul supraiacent epiteliului intestinal.
C. Mecanisme ale imunităţii mucoase
Ca şi alte locuri din corp, sistemul imun mucos utilizează molecule de adeziune şi
molecule chemotactice pentru a ajuta mobilizării celulelor în lamina propria şi epiteliul
intestinal. De exemplu, celulele T migrează în ţestuturile mucoase orin utilizarea L-
selectinei şi integrinei α4β7 (LPAM-1) pentru a detecta MadCam-1 pe endoteliul vascular
din cadrul MALT. Legarea la MadCam-1 facilitează extravazarea celulelor T în ţesuturile
mucoase.
Pag. 196
Figura 13.14. Lamina propria şi plăcile Peyer.
Plăcile Peyer sunt colecţii de ţesuturi limfoide cu structuri foliculare ce seamănă cu
nodulii limfatici. Celulele B, celulele T şi celulele prezentatoare de antigen circulă printre
şi interacţionează cu plăcile Peyer. Până la ieşire, ele pot rămâne în lamina propria sau
pot intra în sistemele vascular sau limfatic pentru recirculare. Celulele plasmatice de la
nivelul laminei propria se grupează în jurul criptelor dintre vili, unde anticorpii pe care îi
secretă (IgA secretor, în cea mai mare parte) sunt transportaţi în stratul de mucus ce
tapetează suprafaţa luminală a epiteliului intestinal.
[schema]
Lumen intestinal
Epiteliu intestinal
Celule M
Celule plasmatice
Celulă B
Macrofag
Celulă T
Celulă dendritică
Celule plasmatice
Zonă bogată în celule T
Centru germinal
Foliculul plăcii Peyer
Zonă bogată în celule B
Majoritatea celulelor B şi plasmatice emergente din plăcile Peyer devin producătoare de
IgA
Odată intrate în ţesuturile mucoase ale tractului GI, celulele T utilizează receptori
chemokinici CCR9 şi CCR10 pentru a detecta moleculele chemotactice CCL25 şi CCL28
produse de epiteliul intestinelor subţire şi gros, şi apoi folosesc integrina αEβ7 (HML-1)
pentru a detecta şi lega E-cahderina pe epiteliul vascular al intestinului subţire. Celulele T
şi B activate în mediul mucos, chiar dacă pot fi recirculate în corp, tind să se reîntoarcă,
în cele din urmă, în ţesuturile mucoase.
În mod normal, ţesutul mucos este unul noninflamator. Au fost dezvoltate mecansime
pentru a preveni declanşarea răspunsurilor imune, mai ales cele mediate celular.
Răspunsurile inflamatorii ar fi contraproductive în, să zicem, mediul intestinal, unde
sistemul imun mucos este expus continuu maselor enorme de antigene străine, derivaţi
din alimente şi băuturi.
PAG 197
A răspunde prompt şi continuu la toate aceste materii ce nu ţin de “sine” ar duce la o stare
bazală permanent de inflamaţie cronică intensă, care ar deteriora şi distruge epiteliile
intestinale. Prin urmare, prezenţa TregS producătoare de TGF-β şi IL-10 noninflamatoare
secătuiesc răspunsurile inflamatorii potenţiale şi promovează producerea IgA de către
celulele B activate în lamina propria, fapt care contrastează cu sistemul imun parenteral
(sau periferic) prin crearea unui mediu în care toleranţa la antigenele străine e regula, mai
degrabă decât excepţia (Fig. 13.15).
Deşi sistemele mucos şi parenteral par să opereze oarecum separate, ele nu sunt izolate
unul de celălalt. Celulele circulă din unul în celălalt. S-a crezut că tendinţa de a induce
toleranţă în ţesuturile mucoase poate fi exploatată cu scopul de a induce o toleranţă
similar în ţesutul parenteral. Astfel, ca exemplu, un antigen care ar fi antigenic în mod
normal în ţesuturile parenterale ar putea fi administrat oral astfel încât introducerea
iniţială în sistemul imun al corpului să fie calea mucoasă, o abordare numită inducerea
toleranţei orale. Toleranţa indusă iniţial în ţesuturile mucoase ar putea apoi influenţa
sistemul parenteral să devină şi el tolerant. Această abordare a fost încununată cu success
în modelele expermientale, dar aplicabilitatea sa clinică încă e limitată.
Figura 13.15 Comparaţie imunologică între mediul mucos intestinal şi cel parenteral
sau periferic.
Iniţial sistemul imun periferic face contact cu nonsinele prin intermediul celulelor
fagocitare care secretă citokine ce promovează un mediu asemănător Th1. Sistemul imun
mucos (în acest caz, tractul GI) iniţial face contact cu nonsinele prin intermediul celulelor
epiteliale intestinale şi IELs care secretă citokine promovând un mediu asemănător Th2.
[schema]
Mediul (mucos) gastrointestinal
Contactul iniţial prin intermediul celulelor epiteliale intestinale, celulele NKT
Promovarea răspunsurilor inflamatorii mediate celular
IgG1 este izotipul predominant
Mediul periferic
Contact iniţial prin intermediul celulelor dendritice, macrofagelor, celulelor NK
IgA este izotipul predominant
Răspunsuri inflamatorii mediate celular inhibate
VI. Vaccinarea
S-a recunoscut cu mult timp în urmă că persoanele care supravieţuiseră variolei, ciumei şi
holerei rareori au mai contractat boala, chiar atunci când erau înconjurate de alţi bolnavi,
suferinzi de aceeaşi boală. S-au dezvoltat forme precoce de imunizări, ca tentative de a oferi
protecţie de aceşti supravieţuitori norocoşi, acelora care încă aveau de-a face cu boala gravă
sau cu moartea. Între culturile antice, egiptenii şi chinezii expuneau persoanele unor prafuri,
confecţionate din cruste şi scumame prelevate din leziunile unor persoane ce-şi reveniseră
din variolă (virusul Variola major), printr-o procedură denumită variolare, numită după
virus. Uneori persoanele care fuseseră tratate în acest mod dezvoltaseră forme uşoare de
boală; în multe ocazii nu au dezvoltat nicio boală aparentă.
În 1796 Edward Jenner a demonstrate că inocularea intenţională cu material de la un virus

înrudit ar putea preveni boala. Lăptăresele care lucraseră cu vite au suferit adeseori de
variola vacilor, cauzată de virusul Vaccinia, care infectează în mod normal vacile, dar
cauzează o formă uşoară la om. Aceste persoane nu au dezvoltat variolă. Jenner a inoculat
un băiat de 8 ani cu material din leziunile unei persoane cu variolă. A dezvoltat febră şi
simptome medii, dar s-a recuperate în 10 zile. Două luni mai târziu, Jenner a inoculat acelaşi
copil cu material dintr-o leziune proaspătă, şi nu a dezvoltat boala, ducându-l pe Jenner la
concluzia că procesul, denumit mai târziu vaccinare – de la virusul Vaccinia – a conferit
protecţie de boală.
Desigur, Jenner şi contemporanii săi nu au ştiut despre existenţa microbilor şi rolul acestora în
patologie. Munca ulterioară a lui Robert Koch şi Louis Pasteur a stabilit că germeni specifici
cauzează boli anume şi au lărgit practica vaccinurile eficiente împotriva bolilor epidemice în
rândul animalelor de cultură şi mai apoi a oamenilor.
Utilizarea larg răspândită a vaccinării a dus la o îmbunătăţire vizibilă a sănătăţii umane şi

animale. Atât în rândul adulţilor, cât şi a copiilor, multe dintre cele mai temute boli din istoria
umanităţii au fost practic eliminate în multe părţi ale lumii. Posibilitatea vaccinării de timpuriu în
viaţă a redus dramatic povara bolii, handicapului şi decesului, odată părţi rutiniere ale copilăriei,
rezultate ale bolilor ca difteria, poliomielită şi pojar. Tabelul 13.4 prezintă bolile şi vaccinurile
folosite pentru a le preveni, cu programul urmat curent în SUA. Consultaţi site-ul Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) pentru cele mai recente recomandări privind programul
administrării vaccinale (www.cdc.gov/vaccines/schedules ).
Tabelul 13.4: Programarea Vaccinală Curentă în SUA
Imunizări: De la Naştere la 4-6 Ani
Boală Prevenibilă prin Vaccin

Varicelă
Vaccin(uri) Administrate de Rutină
Antivaricelic
Grupa de Vârstă
12-15 luni

Difterie
DTaPa
Grupa de Vârstă
2, 4, 6 şi 15-18 luni

Haemophilus influenza tip b
HiB
Grupa de Vârstă
2, 4, 5 şi 12-15 luni

Hepatită A
Hep A
Grupa de Vârstă
12-23 de luni; rapel după 6 luni

Hepatită B
Hep B
Grupa de Vârstă
Naştere, 1-2 luni, 6-18 luni

Influenza
Vaccinul antigripal
Grupa de Vârstă
Anual, începând cu 6 luni

Pojar
MMRb
Grupa de Vârstă
12-15 luni şi 4-6 ani

Parotidită epidemică
MMRb
Grupa de Vârstă

Pertussis (tuse măgărească)
DTaPa
Grupa de Vârstă
2, 4, 6 şi 15-18 luni

Polio
IPV (inactivat)
Grupa de Vârstă
2, 4, 6-18 luni, şi 4-6 ani

Boala pneumococică
PCV12
Grupa de Vârstă
2, 4, 6, şi 12-15 luni

Rotavirus
RV
Grupa de Vârstă
2, 4 şi 6 luni
Rubeolă
MMRb
Grupa de Vârstă

Tetanus
DtaPa
Grupa de Vârstă
2, 4, 6 şi 15-18 luni
Imunizări: 11-18 Ani

Papilomavirusul uman
HPV
Grupa de Vârstă
11-12 ani, două doze la 6-12 luni una de cealaltă
Boala meningococică

Serogrupurile A, C, W, Y
Menveo, Menactra
Grupa de Vârstă
11-12 şi 16 ani

Serogrup B
MenB, Trumenba
Grupa de Vârstă
16-18 ani, rapel după 6 luni
Imunizări: Adulţi
Influenza
Vaccinul antigripal
Grupa de Vârstă
Annual pentru toţi

Papilomavirusul uman
HPV
Grupa de Vârstă
Înainte de vârsta de 26 de ani la femei şi 21 la bărbaţi, dacă nu au fost vaccinaţi anterior

Herpes zoster (varicelă)
RZV, ZVL
Grupa de Vârstă
Vârste peste 50 de ani, două doze

Pneumonie pneumococică
PCV23
Grupa de Vârstă
Vârste peste 65 de ani
Vaccin combinat antidifterie, tetanus şi pertussis.

a
Vaccin combinat antipojar, oreion şi rubeolă.

b
PAG 199
Vaccinarea poate conferi protecţie excelentă populaţiei, chiar dacă nu fiecare persoană din
aceasta este vaccinată, mulţumită unui fenomen cunoscut ca imunitate de turmă, atins prin
imunizarea unui anumit procent din acea populaţie, funcţie de patogen. Pragul la care imunitatea
de turmă devine eficientă variază funcţie de numărul reproductive de bază al patogenului, R 0.
Pentru patogenii cu un R0 înalt, cum este cazul pojarului, este necesară o imunizare mai mare de
95%, în timp ce pentru patogenii cu un R0 mai scăzut, cum este influenza, pot fi suficiente rate
mai scăzute de imunizare (50-70%).
Persoanele imunocompromise care sunt în imposibilitatea de a primi unele vaccinuri sau toate,
sunt protejate de imunitatea de turmă. Pe măsură ce partea de populaţie vaccinată creşte, şansa ca
un agent infecţios să întâlnească o persoană neprotejată este invers proporţională, iar populaţia ca
întreg este una rezistentă. Cu toate acestea, sunt anumite limite ale imunităţii de turmă. Dacă un
număr semnificativ de persoane neprotejate se infectează, infecţia se poate răspândi rapid la
membrii neprotejaţi ai populaţiei. În cursul acelei replicări rapide, se pot ivi noi forme mutante,
care pot eluda răspunsul imun şi să produca boala şi în rândul persoanelor vaccinate.
A. Caracterisitici ale vaccinurilor

Vaccinurile trebuie să îndeplinească mai multe criteria pentru a proteja eficient un număr
mare de persoane:
 Protecţia eficientă împotriva unui anumit patogen trebuie să survină fără un

pericol semnificativ de cauza boala în sine sau să producă efecte adverse severe
 Protecţia conferită trebuie să fie una de durată
 Vaccinul trebuie să inducă tipul de răspunsuri imune care sunt cele mai eficiente
împotriva patogenului în cauză în rândul unei game largi de populaţie
 Anticorpii neutralizanţi trebuie să fie stimulaţi în vederea minimizării reinfectării
 Vaccinul trebuie să fie economic fezabil pentru a fi produs
 Vaccinul trebuie să fie pretabil depozitării, transportului şi utilizării.
Aplicaţie Clinică 13-6. Vaccinul BCG şi Tuberculoza
Bacilul Calmette-Guérin (BCG) este un vaccin care a fost larg utilizat pe mapamond pentru a
conferi protecţie împotriva infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis, mai ales la copiii din zonele
cu incidenţă crescută. Acest vaccin este o formă vie atenuată a Mycobacterium bovis, o cauză
majoră de tuberculoză la multe specii. Utilizarea sa a scăzut în zonele unde incidenţa
tuberculozei a scăzut semnificativ. În SUA şi multe alte ţări, BCG nu este utilizat de rutină
pentru vaccinările umane acolo unde testarea cutanată este folosită pentru a urmări infecţia cu M.
tuberculosis. Aceia care au fost vaccinaţi cu BCG prezintă rezultate fals pozitive. BCG este
utilizat în SUA pentru anumite persoane sau populaţii cu risc înalt.
PAG 200
Aplicaţie Clinică 13-7: Mişcarea Antivaccinistă şi Impactul Acesteia Asupra Imunităţii de
Turmă şi Bolii
În 2019, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a listat ezitarea în vaccinare ca o problemă de

sănătate mondială de top. Se estimează că vaccinurile au salvat până la 3 milioane de vieţi din
toată lumea per an, şi dovezi bine documentate le susţin siguranţa. Cu toate acestea, ratele
imunizării pe tot mapamondul sunt în scădere ca urmare a dezinformării privitor la siguranţa
vaccinală prin intermediul mişcării “anitvacciniste”. Alte persoane evită unele forme de
vaccinare sau chiar pe toate din motive religioase.
Drept consecinţă, în ziua de astăzi din ce în ce mai puţini copii primesc vaccinările recomandate.
În SUA şi în 34 de ţări ale Europei ratele de imunizare sunt acum sub 95%, ameninţând
imunitatea de turmă. Drept răspuns, se observă o reiniţiere a bolilor cu potenţial risc vital.
Înainte de 1963, atunci când vaccinurile antipojar deveniseră disponibile, existau un număr
estimativ de 3-4 milioane de cazuri pe an, aproximativ 500000 anual în SUA, unde sunt între 400
şi 500 de decese pe an. Drept rezultat al programului vaccinal eficient, până în anul 2000, CDC a
declarat că pojarul a fost eliminate din ţară.
Cu toate acestea, se raportează un număr crescător de cazuri de pojar actulamente în SUA. Între
1 ianuarie şi 31 decembrie 2019 s-au confirmat 1282 de cazuri de pojar, comparativ cu 375 în
2018. Majoritatea cazurilor din 2019 au fost în New York, deşi cazuri au fost observate în 31 de
state. A fost cel mai mare număr de cazuri raportate în SUA din 1992. Dintre cei care au
dezvoltat pojar, 89% erau nevaccinaţi sau nu-şi cunoşteau statusul vaccinal. Aceste creşteri au
fost limitate ca amploare, mulţumită unei rate înalte de imunitate în rândul populaţiei şi deoarece
autorităţile de sănătate publică au implementat rapid măsurile de control. Mai multe state din
SUA reexaminează acum permiterea excluderii vaccinale pe motive religioase.
B. Tipuri de vaccinuri
Vaccinurile pot fi preparate din diferite materiale derivate de la organismele patogene.
 Vaccinurile atenuate vii sunt bazate pe organism vii capabile de infecţie şi replicare
normale. Acestea trebuie să fie atenuate sau cu virulenţa scăzută înainte de administrare,
şi totuşi acestea nu sunt potrivite pentru patogenii care sunt capabili să cauzeze boli cu
risc vital deoarece există posibilitatea de mutaţii înapoi la tipul sălbatic.
 Vaccinurile omorâte includ organisme care sunt omorâte prin tratare cu agenţi fizici sau
chimici. În cazul toxinelor, acestea au fost inactivate (toxoizi). Ar trebui sa fie incapabile
de infecţie, replicare sau funcţionare, dar să fie totuşi capabile să provoace imunitate.
Trebuie înţeles, totuşi, de la bun început, că este dificil să se garanteze că toate
organismele din preparat sunt moarte.
 Vaccinurile extrase nu conţin organisme integrale, ci sunt compuse din materiale izolate
din organism dezintegrate şi lizate.
Pag 201
Aplicaţie Clinică 13-8: Vaccinul Antipoliomielitic
Poliomielita este o boală acută ce implică distrugerea neuronilor motorii inferiori ai măduvei
spinării şi trunchiului cerebral de către virusul poliomielitic, un patogen enteric. În ţările cu
rate ale imunizării scăzute, poliomielita continuă să apară. Ultimul caz de poliomielită
paralitică cauzată de tipul sălbatic de virus cu originea SUA a survenit în 1979. De atunci, se
ştie că virusul a fost adus în State de către călătorii internaţionali, şi au fost şi câteva cazuri
survenite pe fondul revenirii virulenţei de tip sălbatic la viruşii vii atenuaţi utilizaţi în
vaccinul Sabin.
Vaccinarea este o metodă eficientă de prevenire a poliomielitei. Ambele tipuri de vaccinuri,

şi cel omorât (Salk), cât şi cel atenuat viu oral (Sabin) au arătat eficienţă în prevenţia
poliomielitei. Ambele tipuri au avantaje şi dezavantaje. Avantajul formei omorâte este acela
că poate fi administrat în siguranţă persoanelor imunocompromise; dezavantajul major este
că este administrat numai injectabil şi, prin urmare, apare mai puţină imunitate la nivel
gastrointestinal. Avantajele vaccinului viu atenuat includ administrarea orală, protecţie pe
viaţă şi imunitate intestinală. Dezavantajul major este riscul mic de infecţie poliomielitică,
cauzată de rare incidenţe a reversiei la virulenţa normal. Prin urmare, recomandarea curentă
este utilizarea exclusivă a vaccinului polio inactivat.
 Apariţia vaccinurilor recombinante au fost posibile prin tehnici de biologie moleculară

care au permis producerea unor antigene specifice care induc un răspuns imun protectiv
fără nevoia prezenţei întregului organism patogen
 Vaccinurile ADN sunt acelea în care gazda este injectată cu ADN denudat extras din
patogen. De asemenea, ADN-ul este prelucrat adeseori pentru a îndepărta anumite gene
critice în dezvoltarea bolii. Obiectivul este ca celulele-gazdă să preia ADN-ul denundat şi
să exprime produşii genici de la nivelul patogenului. Tipic, stimulul vaccinal ADN
persistă mai mult timp decât alte metode în care vaccinul este rapid eliminat de gazdă.
Ca regulă generală, vaccinurile vii sunt cele mai bune în generarea răspunsurilor imune, urmate
de vaccinurile atenuate, şi apoi de vaccinurile omorâte şi extracte. Organismele ce se replică
produc moleculele ce stimulează răspunsurile imune, dar vaccinurile omorâte şi extractele pot
conţine puţine sau chiar deloc. Prin urmare, paradoxal, siguranţa unui vaccin poate fi invers
proporţională eficacităţii sale. Coadministrarea adjuvanţilor poate spori eficacitatea multor
vaccinuri.
Deşi în prezent vaccinarea conferă protecţie împotriva multor boli infecţioase periculoase, multe
dintre boli încă nu au un vaccin eficient (de ex HIV/SIDA şi malaria). Abilitatea de a se ascunde
în cadrul celulei, de calmuflare, de modificare rapidă a statusului antigenic sau de a întrerupe
generarea răspunsurilor eficiente le permite unora dintre aceste organism să învingă tentativele
de dezvoltare a vaccinurilor eficiente.
Pag. 202
C. Adjuvanţi
Adjuvanţii sunt substanţe suspendate tipic într-un mediu cum ar fi cel uleios, care le prelungeşte
dispersia intratisulară, administrate laolaltă cu vaccinurile pentru a le spori eficienţa. Adjuvantul
provoacă o inflamaţie uşoară care atrage fagocitele şi le accelerează activarea şi prezentarea
antigenică la celulele T, în vederea dezvoltării unor răspunsuri imune adaptative. Unele
component vaccinale pot servi ele însele ca adjuvanţi.
Cel mai des folosit adjuvant este aluminiul. Totuşi, noile formulări vaccinale includ lipide pentru
a stimula receptorii de tip “taxatori” în a spori răspunsul imun la vaccin. Noii adjuvanţi conţin
monofoforil lipid A sau CPG 1018, care conţine secvenţe ADN sintetice ce stimulează receptorii
tipici de recunoaştere. Componenta pertussis (din Bordetella pertussis) din vaccinul DTP este un
adjuvant eficient. Alţi adjuvanţi includ aluminiul şi BCG. BCG include material derivate de la
Mycobacterium şi este utilizat pe scară largă pe mapamond împotriva tuberculozei, mai ales în
zonele cu incidenţă înaltă. Utilizarea sa a scăzut în anumite zone acolo unde incidenţa
tuberculozei a scăzut semnificativ. În SUA şi multe alte ţări, BCG nu este utilizat de rutină
pentru vaccinările umane în mare parte din cauză că interferează cu utilizarea testării cutanate
(dând naştere la rezultate fals pozitive) la studiile tuberculozice. În SUA BCG se utilizează la
anumite persoane sau populaţii la risc înalt.
Rezumatul Capitolului
 Sistemele imune înnăscut şi adaptativ conferă protecţie împotriva unei game largi de
organisme infecţioase care variază ca mărime, cale de intrare în corp, tropisme,
reproducere şi patologii.
 Complementul este o parte a sistemului imun înnăscut şi iniţiază rezistenţa împotriva
agenţilor infecţioşi de la primul contact. Cu implicarea subsecventă a răspunsului imun
adaptativ, anticorpii sporesc rolul complementului prin iniţierea căii clasice.
 Mobilitatea leucocitară este cheia abilităţii sistemului imun de a monitoriza corpul pentru
infecţii şi să emită răspunsuri atunci când e necesar.
 Moleculele de adeziune stabilizează interacţiunile celulare şi facilitează interacţiunile
dintre structurile de legătură mai specializate (de ex TCR cu pMHC).
 Exprimarea anumitor molecule pe endoteliul vascular activat în zonele de inflamaţie
serveşte ca atracţie a leucocitelor în zonele de infecţie.
 În zonele inflamatorii, leucocitele pot părăsi patul vascular şi intra în ţesuturi printr-un
proces numit extravazare.
 Apărarea imună împotriva agenţilor infecţioşi comportă două aspecte: rezolvarea
infecţiilor active şi inhibarea celor subsecvente. Cea mai eficientă metodă de îndepărtare
depinde de localizarea agentului în corp sau celule. Cea mai mare rezistenţă la reinfecţie
este conferită de către anticorpii neutralizanţi.
 Mulţi agenţi infecţioşi (de ex Mycobacterii, Shigella, Salmonella, Listeria şi Rickettsia)
intră în corp şi apoi în celule, individual. Unii microbi îşi iniţiază intrarea în celulele-
gazdă ca parte a ciclului lor natural de viaţă. De asemenea, microbii sunt captaţi de către
fagocite utilizând fie receptorii tip “taxatori”, fie receptorii Fc şi cei ai complementului.
 Microbii intracelulari sau produşii lor care sunt în citosol generează răspunsuri CTL
eficiente în rezolvarea infecţiilor. Microbii intracelulari din endozomi generează
răspunsuri DTH responsabile pentru clearance. Unii microbi pot exista în ambele zone
intracelulare şi să declanşeze răspunsuri CTL şi DTH.
 Multe dintre bacteriile patogenice (de ex Stafilococ, Streptococ, Neisseria, Bordetella şi
Yersinia) infectează oamenii, dar nu intră în celulele-gazdă. Ele rămân în fluidele
corporale, unde sunt disponibile anticorpilor, complementului şi fagocitelor.
PAG 203
 Ca şi bacteriile, protozoarele infecţioase pot să fie extracelulare sau intracelulare.
Răspunsurile imune responsabile pentru îndepărtarea fiecărui tip sunt similare bacteriilor
extracelulare şi intracelulare.
 Fungii (de ex Candida, Histoplasma, Aspergillus) pot declanşa răspunsuri imune
variate, inclusiv producţia unor niveluri înalte de anticorpi antifungici. Totuşi, DTH este
răspunsul general responsabil pentru îndepărtarea infecţiilor fungice.
 Răspunsurile inflamatorii sunt implicate în rezistenţa la infecţii cu viermi laţi (de ex tenii,
viermi de gălbează) şi rotunzi (de ex Ascaris, limbrici, nematode filariale).
 Driftul genetic apare atunci când mutaţii întâmplătoare ale genelor ce codează antigene
microbiene crează noi variante minore care sunt suficient de diferite pentru a eluda
răspunsurile imune generate anterior. Shiftul genetic survine atunci când microbii (de ex
virusul influenza) de la diferite specii (de ex porc, raţă) infectează aceeaşi celulă, se
recombină şi produc modificări considerabile în moleculele antigenice.
 Unii microbi pot împiedica sistemul imun să le detecteze moleculele potenţial
imunogenice de suprafaţă. Diferiţi agenţi infecţioşi secretă produşi care interferează cu
răspusurile imune generate împotriva lor.
 Inflamaţia este caracterizată prin 4 semne cardinal: tumefacţie, roşeaţă, căldură şi durere.
 Ţesutul limfoid asociat mucoaselor, parte a sistemului imun asociat suprafeţelor mucoase,
este adeseori văzut ca o parte separată şi independentă a restului sistemului imun.
 Posibilitatea de vaccinare precoce în viaţă a redus dramatic morbiditatea, dizabilitatea şi
mortalitatea care erau cândva parte rutinieră a copilăriei, rezultante ale bolilor precum
difteria, poliomielita şi pojarul.
 Adjuvanţii sunt componente bacteriene sau alte substanţe, tipic suspendate într-un mediu
cum ar fi cel uleios, ce le prelungeşte dispersia tisulară, administrate împreună cu
vaccinurile pentru a le spori eficacitatea.
Întrebări de Studiu
13.1 O femeie anterior sănătoasă în vârstă de 8 luni cu febră şi wheezing este diagnosticată
cu infecţie cu virus sinciţial respirator (RSV). Presupunând că aceasta este prima expunere a
copilului la RSV, care dintre următoarele mecanisme este cel mai probabil a opera pentru
cuparea infecţiei?
A. Necroza celulelor infectate mediată prin celulele T CD4+

B. Liza celulelor infectate mediată prin complement
C. Apoptoza celulelor infectate indusă prin celule T citotoxice
D. Prezentarea MHC I a peptidelor virale pe celule T CD8+
E. Anticorpi specifici virali care neutralizează virusul liber
Răspunsul corect este C. Cuparea infecţiilor virale implică distrugerea celulelor infectate
prin celule T citotoxice pentru a preveni replicarea virală. Răspunsurile celulare T CD4+
împotriva celulelor infectate sunt tipic eficiente atunci când agentul infecţios rezidă în
endozomii intracelulari. Complementul nu este eficient împotriva microbilor intracelulari, iar
niveluri suficiente de anticorpi impotriva microbilor nu sunt de obicei prezente în timpul
infecţiilor primare. Prezentarea MHC de peptide virale survine pe APCs, nu pe celulele T
CD8+.
13.2 La un pacient cu infecţie cu Salmonella, care dintre următoarele mecanisme ar fi cel

mai precoce răspuns adaptativ pentru îndepărtarea infecţiei, cu bacteriile prezente în
endozomii intracelulari?
A. Neutralizarea mediată prin anticorpi a bacteriilor libere

B. Liza mediată de complement a celulelor-gazdă infectate
C. Recunoaşterea CTL a peptidelor bacteriene prezentate de către MHC II
D. Răspunsuri DTH generate de către celule T CD4+
E. Hipersensibilitate de tip I mediată prin anticorpi IgE
Răspunsul corect este D. Răspnsurile DTH sunt în general primele răspunsuri eficiente
implicate în îndepărtarea microbilor intraendozomale. Mai târziu în evoluţia acestor infecţii,
microbii sau moleculele lor pot scăpa în citoplasmă, făcând posibilă dezvoltarea
răspunsurilor CTL. Complementul nu epurează aceste infecţii intracelulare active. Anticorpii
pot fi eficienţi în inhibarea reinfecţiei, dar nu epurează infecţiile intracelulare active.
PAG 204
13.3 Un bărbat de 25 de ani este expus la viermele rotund Ascaris, dar nu dezvoltă semne
clinice de infecţie. Care dintre următoarele mecanisme este probabil să fie responsabil pentru
rezistenţa sa la infecţie?
A. Distrucţia mediată prin anticorpi a celulelor-gazdă infectate de virus

B. Apoptoza indusă de CTL a celulelor-gazdă infectate de virus
C. Liza mediată de complement a viermelui ataşat de ţesuturile gazdei
D. Hipersensibilitatea de tip I mediată de IgE, ce distruge ataşarea viermelui
E. Fagocitoza viermilor, urmată de necroza fagocitelor
Răspunsul corect este D. Răspunsurile inflamatorii locale, cum ar fi cele induse prin IgE,
pot inhiba ataşarea vermilor rotunzi de peretele intestinal. Ascaris este un vierme de mari
dimensiuni (adulţii ajung la 12-20 de inchi în lumgime) şi nu este avariat de către anticorpii
direcţionaţi către el sau de către complement, CTLs sau fagocite.
13.4 În ciuda faptului că şi-a revenit de pe urma unei gripe anul trecut, un pacient de 56 de
ani se îmbolnăveşte de gripă în urma contactului cu colegii. Care dintre următoarele
mecanisme permite reinfectarea, în ciuda expunerii anterioare la virusul influenza?
A. Anticorpii neutralizanţi împotriva virusului influenza dispar rapid.

B. A trecut timp insuficient pentru ca celulele T CD4+ să dezvolte memorie.
C. Particulele virale intracelulare eludează supravegherea imună.
D. Răspunsurile de hipersensibilitate de tip 1 survin la a doua expunere la influenza.
E. Variantele virale eludează răspunsul imun împotriva virusului original.
Răspunsul corect este E. Antigenele imunogenice de pe suprafaţa virusului influenza pot

modifica drept rezultat al mutaţiei sau recombinării, astfel încât noii viruşi influenza apăruţi
pot să nu fie recunoscuţi de către răspunsurile imune generate împotriva expunerilor
anterioare. Nivelurile de anticorpi neutralizanţi (în special IgG) rămân crescute mult timp. De
asemenea, şi intervalul temporar descris este cu siguranţă suficient pentru dezvoltarea
memoriei imunologice. Viruşii intracelulari nu scapă vigilenţei sistemului imun, în sensul că
fragmentele lor proteice sunt prezentate de către moleculele MHC de clasă I pe suprafaţa
celulei infectate. Răspunsurile de hipersensibilitate de tip I mediate IgE (immediate) nu sunt
în general asociate răspunsurilor virale.
13.5 O femeie de 35 de ani a părăsit SUA pentru prima oară şi a călătorit în Brazilia, unde a
contractat malaria, o infecţie cu protozoar a eritrocitelor. Care dintre următoarele descrie
statusul imunitar rezultant?
A. Neutralizarea protozoarului mediată prin anticorpi îndepărtează infecţia.

B. Apoptoza eritrocitelor infectate, indusă prin CTL, îndepărtează infecţia.
C. Liza eritrocitelor infectate, mediată prin complement, îndepărtează infecţia.
D. DTH mediat prin celule T CD4+ îndepărtează infecţia.
E. Imunitatea gazdei este eludată de către protozoarul ce se reproduc în eritrocite.
Răspunsul corect este E. Plasmodium, protozoarul ce cauzează malaria, eludează sistemul

imun al gazdei prin vieţuirea şi reproducerea în cadrul eritrocitului. Odată intrat în celulă,
protozoarele sunt la adăpost de anticorpi şi complement. În plus, absenţa MHC I şi II de pe
suprafaţa eritrocitelor anucleate previne prezentarea peptidelor microbiene, astfel încât
eritrocitele infectate să nu fie recunsocute de către celulele T. Anticorpii neutralizanţi pot
reduce infecţiile ulterioare, dar nu sunt responsabile pentru epurare. Nu survine epurarea prin
CTLs, complement sau DTH, din motivele prezentate mai sus.
13.6 Ca răspuns la lipopolizaharidul dintr-o infecţie cu o bacteria gram negativă, fagocitele

locale ale gazdei eliberează citokine proinflamatorii, inclusiv IL-6, care apoi stimulează
sinteza hepatică şi eliberarea de:
A. Proteină C reactivă
B. Chemokine
C. Complement
D. Imunoglobuline
E. Interleukine
Răspunsul corect este A. IL-6 induce producţia de proteină C reactivă de către ficat. Nu
induce producţia hepatică de chemokine, complement, imunoglobuline sau interleukine.
PAG 205
13.7 Care dintre următoarele este izotipul imunoglobulinic predominant secretat în sistemul
uman MALT?
A. IgA
B. IgD
C. IgE
D. IgG
E. IgM
Răspunsul corect este A. Majoritatea anticorpilor generaţi în sistemul uman MALT

(ţesuturile limfoide asociate mucoaselor) sunt de izotipul IgA. IgE, IgG şi IgM sunt prezente,
dar la niveluri mult mai mici, iar IgD este în mod deosebit absent.
13.8 Caracteristici ale sistemului imun mucos includ:
A. Un răspuns viguros este emis tuturor antigenelor nonself întâlnite

B. Inflamaţia cronică determină un mediu neprielnic pentru microbi
C. IL-2 şi IFN-γ contribuie la un mediu Th1-specific
D. Secreţia de IgG predomină secreţiei de IgA
E. Toleranţa la antigenele străine este mai degrabă regula decât excepţia
Răspunsul corect este E. Deoarece sistemul imun mucos este expus constant la atât de mulţi
epitopi nonself care sunt eminamente inofensivi, este tolerant la cei mai mulţi dintre ei. Deşi
poate răspunde unor microbe care reprezintă o ameninţare patogenică, sistemul mucos evită în
general dezvoltarea inflamaţiei cronice din cauza avariei care ar putea surveni la nivelul
epiteliului mucos delicat. Mediul immunologic este descris în general ca fiind mai mult Th2
decât Th1. igG este prezent la nivele mult mai mici decât IgA.
13.9 Un bărbat în vârstă de 14 luni care nu a primit nici unul dintre vaccinurile recomandate
rămâne sănătos, în ciuda faptului că intră în colectivitate cu alţi copii, în ultimul an, într-un
centru de îngrijiri de zi. Care dintre următoarele mecanisme explică cel mai bine de ce nu a
cotractat difterie, pojar, pertussis sau poliomielită?
A. Imunitate de turmă
B. Drift genetic
C. Shift genetic
D. Eludare imună
E. Toleranţă
Răspunsul corect este A. Este probabil ca majoritatea sau toţi copiii de la centru sa fie
vaccinaţi; prin urmare, copilul din acest caz este mai puţin probabil să fie expus la difterie,
pojar, pertusis sau poliomielită. Alegerile rămase sunt toate mecanisme prin care microbii
eludează răspunsurile imune şi e foarte posibil să crească riscul de infecţie la ambele
categorii de copii – vaccinaţi şi nevaccinaţi.
13.10 Care dintre următoarele tipuri de vaccinuri e cel mai mult probabil să producă cel mai
bun şi prelungit răspuns imun protectiv împotriva rubeolei (pojarului)?
A. Vaccin atenuat
B. Vaccin ADN
C. Vaccin extras
D. Vaccin omorât
E. Vaccin recombinant
Răspunsul corect este A. Vaccinul atenuat, în care organismul este capabil încă de un
anumit grad de infecţie şi reproducere, este mai probabil să producă un răspuns imun mai
puternic decât alte tipuri de vaccinuri, în care virusul este incapabil de un astfel de răspuns.
13.11 Infecţiile virale sunt limitate, iar răspândirea intercelulară virală împiedicată în
principal prin efectele:
A. Anticorpilor
B. Citokinelor
C. Celulelor fagocitice
D. Celulelor T
E. Vaccinurilor
Răspunsul corect este A. Anticorpii limitează infecţiile virale în principal prin neutralizarea
intrării virale în celule şi prin opsonizarea viruşilor, în vederea promovării fagocitozei prin
celulele prezentatoare de antigen. Vaccinurile se bazează pe producerea de anticorpi
neutralizanţi pentru a proteja persoanele de infecţia cu viruşi actuali, cum ar fi virusul
hepatitic B.
PAG 206
13.12 O femeie de 19 ani se prezintă pentru evaluarea unei senzaţii de arsură la urinare şi a
unei scurgeri vaginale albe, dense. A terminat recent o cură de 10 zile cu antibiotice pentru
faringită streptococică. Este diagnosticată cu infecţie cu Candida albicans şi sfătuită să-şi
achiziţioneze o cremă antifungică, pe reţetă liberă. Totuşi, ea decide să nu folosească
medicaţie antifungică, iar semnele şi simptomele ei se rezolvă spontan într-o săptămână.
Infecţia ei s-a rezolvat în principal datorită acţiunii:
A. Celulelor B
B. Celulelor T CD8+
C. Citokinelor
D. Răspunsurilor mediate celular direcţionate Th1
E. Celulelor Th17
Răspunsul corect este E. Candida albicans este un fung extracelular, iar sistemul imun
înnăscut va fi sursa iniţială de protecţie. Fungi extracelulari declanşează diverse răspunsuri
imune adaptative, inclusiv generarea de celule Th17, principalele mijloace de îndepărtare a
infecţiilor fungice. Anticorpii antifungici produşi în cursul răspunsurilor adaptative împotriva
fungilor sunt uneori ineficienţi în a îndepărta infecţiile fungice şi pot deveni baza
răspunsurilor de hipersensibilitate declanşate de infecţiile fungice. Răspunsurile mediate
celular direcţionate Th1 sunt importante pentru controlul fungilor intracelulari.

Cap. 13

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cap. 13

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Unitatea IV: Aspecte Clinice ale Imunităţii

“Lăsaţi ca pedeapsa să fie pe măsura crimei.”

În mod normal, sistemul imun funcţionează corespunzător pentru a proteja oamenii de

Pentru ca sistemul imun să funcţioneze în parametric normali, microorganismele trebuie

II. RECIRCULAREA ŞI REÎNTOARCEREA CELULARĂ

A. Molecule de adeziune celulară

1. Cadherinele: Expresia cadherinelor de pe suprafaţa celulară serveşte la alipirea celulelor în

3. Membrii superfamiliei imunoglobulinice sunt denumiţi astfel deoarece coportă caracteristici

4. Integrinele: Integrinele constau în lanţuri transmembranare heterodimerice compuse din

a. Liganzi: Atunci când integrinele mediază adeziunea celulă-la-celulă, liganzii acestora

Aplicaţia Clinică 13-1: Distrugerea Adeziunii Celulare şi Vezicularea

Figura 13.1. Structura moleculară de adeziune. A. Cadherină. B. Selectină. C. Superfamilia

Figura 13.3. Extravazarea

3. Reţinerea fermă: Legarea integrinei activate la ligandul său determină celula ce se

III. RĂSPUNSURI LA AGENŢI INFECŢIOŞI

Răspunsurile umorale înnăscute sunt preexistente şi încep să acţioneze împotriva

Implicând subsecvent răspunsul imun adaptativ, anticorpii măresc rolul complementului

B. Răspunsurile mediate celular

În cadrul celulelor, viruşii persistă şi se reproduce în citosol. Majoritatea bacteriilor

Indiferent de calea urmată, localizarea organismului infecţios determină tipul de răspuns

C. Răspunsuri eficiente la patogeni

Ca parte a luptei continue dintre patogen şi gazdă, organismele infecţioase sunt

Figura 13.4. Localizarea citosolică şi endozomală a microbilor determină modul în care

1. Viruşi: Rezistenţa la infecţia virală începe cu sistemul imun înnăscut (a se vedea

Apărarea imună împotriva infecţiei virale, şi împotriva agenţilor infectioşi în general,

Tabelul 13.2: Răspunsurile Înnăscute Implicate în Epurarea Infecţiilor Active

IgM, IgG, IgA

Răspuns prezent [culoarea albastră]

Corpul trebuie să se bazeze pe răspunsurile mediate celular pentru a elimina aceste

Odată activate, celulele T citotoxice CD8+ (CTLs) urmează să identifice, să lege şi să

Pe lângă contribuţia celulelor T la controlarea infecţiilor virale, celulele T CD4+ ajută

Semnele şi simptomele caracteristice răcelii obişnuite asociate cu rinovirusul,

Infecţia cu rinovirus survine atunci când acesta se leagă de moleculele de adeziune

În principal, anticorpii limitează infecţiile virale neutralizând intrarea virală în celule

Rezolvarea infecţiei iniţiale conferă baza pentru protecţie împotriva infecţiei

a. Bacterii extracelulare: Multe dintre bacteriile extracelulare patogenice,

b. Bacterii intracelulare: Bacteriile patogenice care invadează celulele umane

Deoarece majoritatea bacteriilor intracelulare trăiesc, cel puţin iniţial, în cadrul

Subsecvent, unele bacterii intracelulare şi/sau produşii acestora pot intra în

Figura 13.6. Bacterii extracelulare. Bacteriile extracelulare sunt expuse acţiunii

Figura 13.7. Bacterii intracelulare.

3. Protozoarele, fungii şi viemii: Ca şi bacteriile, protozoarele infecţioase pot fi

Protozoarele intracelulare (de ex Plasmodium, Toxoplasma) sunt îndepărtate în

Fungii, ca şi bacteriile, pot fi împărţiţi în intracelulari (Histoplasma capsulatum,

Răspunsurile inflamatorii sunt implicate în rezistenţa la infecţiile cu viermi plaţi (de

Aplicaţie Clinică 13-3: Malaria

Adiţional recomandării testelor sanguine de rutină, medicul ei examinează frotiul

Infecţia activă cu P. falciparum cauzează o distrucţie semnificativă a eritrocitelor,

Figura 13.8. Evaziunea imună.

D. Evaziunea microbiană a răspunsurilor imune

1. Evaziune: Mulţi agenţi infecţioşi adoptă strategii de “furişare” de sub supravegherea

Aplicaţie Clinică 13-4: Gripa Aviară

2. Întrerupere: Diverşi agenţi infecţioşi secretă produşi ce pot interfera cu răspunsurile

Inflamaţia nu reprezintă un eveniment singular, per se, ci mai degrabă un complex

Printre numeroasele răspunsuri imune ce contribuie la inflamaţie sunt şi următoarele:

Figura 13.11 Inflamaţia

[desenul, în sensul acelor de ceas, de la orele 12]

 Activitate înaltă a celulelor NK

Prezenţa produşilor microbieni (de ex lipopolizaharide) într-o zonă lezată şi infecţia

Aplicaţie Clinică 13-5: Celulită

Celulita este o inflamaţie comună a pielii şi ţesutului subcutanat, asociată cu invazia

IELs prezintă o variabilitate limitată în rândul receptorilor săi celulari T, şi

Figura 13.12. Mediul imun al tractului GI.

Figura 13.13. Limfocite intraepiteliale (IELs).