Sindromul Cushing (clasificare, complicatii)

Sdr. Cushing: reprezintă expresia clinică a hiperfuncţiei corticosuprarenale

Este definit de totalitatea manifestărilor clinico-paraclinice, viscero-metabolice şi endocrine determinate de excesul de
glucocorticoizi, indiferent de etiologia sau sursa acestora.

Clasificare etiopatogenica
1. Forme independente de ACTH:
tumori benigne sau maligne de corticosuprarenală (sindrom Cushing)
displazia micronodulară adrenocorticală primară bilaterală;
hiperplazia macronodulară bilaterală ACTH independentă;
sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.

2. Forme dependente de ACTH:

adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri;
leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing);
leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în: tumori bronşice, timice, gastrice, pancreatice
şi secreţie ectopica de CRH : tumori intestinale, pancreatice, hepatice;
iatrogen prin ACTH exogen;
sindromul pseudoCushing alcoolic;
hipercorticism reactiv

Semne si simptome clinice in sdr. Cushing

Manifestările clinice ale sindromului Cushing sunt consecinţa acţiunilor viscero - metabolice ale cortizolului în exces.
Debutul este insidios şi necaracteristic cu: cefalee, astenie fizică, dureri cu caracter reumatoid, palpitaţii, parestezii.
În perioada de stare se instalează semnele şi simptomele caracteristice:

Trasaturi generale:
*obezitate cu distributie facio-tronculara: facies in „luna plina”, ceafa de bizon (=panicul adipos interscapular superior),
abdomen etalat, voluminos;  în contrast cu adipozitatea tronculară sunt membrele care pierzând grăsimea apar subţiate,
aspectul general al bolnavului fiind de ―cartof pe scobitori.
*HTA secundara
*cefalee
*edeme

Tegumente şi mucoase:
*facies pletoric, congestiv
*acnee, seboree
*striuri roz-violacei (vergeturi), localizate pe faţa internă a braţelor şi coapselor, sâni, axilă,pe flancuri, şolduri, fese;
*infecţii fungice superficiale
*sdr. Hemoragipar echimoze şi sufuziuni sangvine produse cu uşurinţă;
*hiperpigmentatie
*ulceraţii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate;
*varicozităţi ale vaselor superficiale pe pomeţi, bărbie;
*pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la bărbat şi a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezentă alopecia.

Tulburările osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - consecinţa osteoporozei
generalizate;
Tulburări musculare - diminuarea maselor musculare interesând membrele, însoţită de scăderea forţei musculare.
Neuropsihice:  labilitate emoţională, euforie, depresie, psihoze
Disfuncţii gonadale:
tulburări menstruale (oligomenoree, amenoree)
disfuncţie erectilă
infertilitate
Metabolice:
toleranţă inadecvata la glucoză
DZ secundar
litiază renală
poliurie, polidipsie
La tabloul clinic se pot asocia:
- tulburări pulmonare: hemoptizie, tuberculoză pulmonară;
-tulburări cardiovasculare: HTA, angină pectorală, insuficienţă cardiacă, accidente vasculare, sindrom hemoragipar;
- tulburări digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal;
- tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare;
- în formele severă cu osteoporoză, cu fracturi şi tasări vertebrale, apare sindrom de compresie medulară; Glucocorticoizii
cresc riscul trombembolic prin policitemie şi influenţarea factorilor de coagulare

Tulburările endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt:

insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă prin feed-back negativ nespecific TSH-ul)
diabet zaharat prin epuizare pancreatică,
tulburări de dinamică sexuală la bărbat
tulburări de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree până la amenoree la femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii)

Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare.

La început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce, ducând la hipotrofie staturală (prin
inhibarea STH şi grăbirea maturării cartilajelor de creştere).
La băiat se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar
La fetiţe, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexuală.
INVESTIGATII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesară parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii:

1. Teste bazale
*dozarea cortizolului liber urinar şi a cortizolului plasmatic
*aprecierea ritmului circadian de secreţie al cortizolului (prin dozarea urinara in 2 probe: 7-19 şi 19-7)- care este inversat
sau dispărut în sindromul Cushing;
*dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) - evidenţiază valori crescute în special în carcinomul
adrenal
*dozarea aldosteronului

2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferenţierea formelor etiopatogenice ale
hipercorticismului:

a. Testul de screening “overnight” cu Dexametazonă 1 mg administrat seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a

glucocorticoizilor;
b. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioară aglucocorticoizilor – cu
specificitate mai mare
Răspunsul pozitiv la cele două teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile iniţiale exclude diagnosticul
de sindrom Cushing, diferenţindu-l de hipercorticismul reactiv.
c. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioară aglucocorticoizilor.
Răspunsul pozitiv este prezent în boala Cushing în timp ce în:
tumorile primare corticoadrenale
displazia micronodulară
sindroamele cu secreţie ectopică de ACTH, în general, valorile nu se supresează

Dozarea ACTH -ului plasmatic arată valori:

- scăzute în tumorile corticoadrenale primare şi displazia micronodulară corticoadrenală;
- uşor sau moderat crescute în boala Cushing;
- mult crescute în sindromul secreţiei ectopice de ACTH.

testul la CRH – presupune Corticotropin-releasing hormone

- creşteri ale ACTH în boala Cushing şi
- răspuns absent în tumorile adrenale şi sindromul secreţiei ectopice de ACTH

Investigaţii adjuvante:
Profil glicemic: glicemia bazală şi HGP– arată intoleranţă la glucoză şi chiar diabet zaharat
profil lipidic – creşterea lipemiei şi colesterolemiei
creşterea ureei şi creatininei
Electroliti: hipernatremiei cu hipopotasemie
HLG – policitemie, trombocitoză, limfopenie cu eozinopenie
EKG – semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, undă U)
PRL – poate fi crescută
TSH - poate fi scăzut
FSH/LH – pot fi scăzuţi
DEXA – scor de osteoporoză + markeri biochimici ai turn-overului osos

Tehnicile de imagistică - permit completarea diagnosticului:

Hipofizară
- radiografia de craniu profil – nu este utilă
- tomografia computerizată axială şi rezonanţa magnetică nucleară - pentru vizualizarea adenomului în boala Cushing;
RMN după administrarea de acid Godalinium – defineşte cu acurateţe raporturile adenomului.

Glanda suprarenala
ecografia,
scintigrafia
tomografie axială computerizată
rezonanţă magnetică nucleară
angiografia – cu dozarea selectivă venoasă.

Diagnosticul pozitiv: sugerat de clinică este confirmat de testele de supresie şi investigaţiile imagistice.

Diagnosticul diferenţial:
Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină.
Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogenă, anorexia nervosa.
Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astenia musculară, osteoporoza, hirsutismul, tulburările
menstruale.

Tratamentul sindromului Cushing - are următoarele obiective:

- îndepărtarea sursei de secreţie excesivă a cortizolului;
- restaurarea ritmului circadian de secreţie al cortizolului şi ACTH-ului şi asigurarea unei funcţionalităţi normale a axei
hipotalamo-hipofizo-adrenale;
- corectarea anomaliilor metabolice şi controlul complicaţiilor cardiovasculare datorate expunerii la excesul de cortizol;
- creşterea calităţii vieţii pacienţilor.

TIPURI DE TRATAMENT
Obiective:
- înlăturarea hipercortizolismului cronic;
- îndepărtarea tumorilor care pun în pericol viaţa pacientului;
- corectarea insuficienţei corticoadrenale realizate iatrogen;
- ameliorarea ritmului de creştere la copii;
- combaterea complicaţiilor asociate sindromului.
Mijloace:
chirurgicale
radiologice
medicamentoase
combinate.

1. Terapia chirurgicală
**Hipofizară: adenomectomia selectivă hipofizară transfenoidală este terapia deelecţie a bolii Cushing.
Complicaţiile postoperatorii pot fi:
- imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazală, rinoree cu LCR, diabet insipid;
- pe termen lung: hipopituitarism, diabet insipid, tulburări vizuale

**Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul tumorilor adrenale.

**Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de elecţie în displazia adrenală bilaterală ACTH-
independentă
Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale:
- persistenţa şi/sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie;
-sindromul Nelson -creşterea adenomului hipofizar cu transformarea lui într-un macroadenom cu expansiune
supraselară, manifestat clinic prin sindrom de chiasmă optică , hiperpigmentare şi insuficienţă corticosuprarenală
cronică.Iradierea hipofizară poate preveni apariţia sa.

2. Iradierea - Radioterapia hipofizară convenţională, reprezintă în prezent o a doua alternativă terapeutică în

managementul bolii Cushing, cu rate de remisiune semnificative.
Atât după chirurgie, cât şi după iradierea hipofizară, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru eventualul hipopituitarism asociat
acestor proceduri terapeutice.

3. Terapia medicamentoasă
- Inhibitorii de steroidogeneză pot fi eficace în controlarea hipercortizolismului, dar fără a controla tumora sau a restabili
funcţionalitatea normală a axului hipotalamo-hipofizo-adrenal. Dintre aceştia mentionam metiraponul şi ketoconazol
(inhibitor de 21-hidroxilază)

-Adrenolitice Mitotanul este un agent terapeutic cu efecte adrenolitice--induce citoliza adrenala toxica, care controlează
eficient hipercortizolismul, dar al cărui efect se instalează lent și care asociază importante reacții adverse digestive,
neurologice (ataxie, astenie), dislipidemie, insuficiența adrenală.

Terapia modulatoare în boala Cushing cuprinde:

- antagoniştii serotoninei: Ciproheptadina;
- agoniştii dopaminei: Bromocriptina;
- agoniştii GABA: Valproatul de sodiu;
- rezerpina;
- analogi de somatostatin: Octreotid.
Medicaţia blocantă a receptorului glucocorticoid – Mifepristone
Evoluţia – în lipsa tratamentului radical - spre agravare şi deces.
Complicaţii:
- miopatia cortizolică
- osteoporoza cu fracturi
- cardiovasculare: accidente vasculare, boală coronară, insuficienţă cardiacă
- ulcer gastro-duodenal
- litiază renală
- psihosindrom
- diabet sterolic
- tromboembolice
- infecţii
- amenoree, infertilitate