SINDROMUL

CUSHING
 DEFINIŢIE

Sindromul Cushing reprezintă

totalitatea manifestărilor
clinico-paraclinice, viscero-metabolice
şi endocrine determinate de excesul
de glucocorticoizi, indiferent de sursa
exo- sau endogenă a acestora.
 CLASIFICARE
ETIOPATOGENICĂ (1)
Etiopatogenic se descriu:
1. Forme independente de ACTH:
- tumori benigne sau maligne de
corticosuprarenală (sindrom Cushing) - 15 - 20%
din cazuri;
- displazia micronodulară adrenocorticală
primară bilaterală;
- hiperplazia macronodulară bilaterală ACTH
independentă;
- sindromul Cushing iatrogen prin administrare
de glucocorticoizi.
 CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ (2)

2. Forme dependente de ACTH:

- leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant
de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri;
- leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi
consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing);
- leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH
în: tumori bronşice, timice, gastrice, pancreatice - 15%
din cazuri şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale,
pancreatice, hepatice;
- iatrogen prin ACTH exogen;
- sindromul pseudoCushing alcoolic;
- hipercortizolismul din depresiunea nervoasă
endogenă;
- hipercorticism reactiv.
 ■În cazul tumorii corticosuprarenale
hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia
CRH şi/sau ACTH se produce hipoplazia până la
atrofia adrenalei controlaterale.

■ În formele dependente de ACTH, apare o

hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial
difuză dar care, în condiţiile unei stimulări
crescute cronice cu ACTH se poate transforma în
hiperplazie micronodulară apoi macronodulară,
situaţie în care secreţia corticosuprarenalei
devine autonomă.
 TABLOU CLINIC
■ Manifestările clinice ale
sindromului Cushing sunt
consecinţa acţiunilor viscero -
metabolice ale cortizolului în
exces.
■ Debutul este insidios şi
necaracteristic cu: cefalee,
astenie fizică, dureri cu
caracter reumatoid, palpitaţii,
parestezii.
■ În perioada de stare se
instalează semnele şi
simptomele caracteristice:
 TABLOU CLINIC
■ Adipozitate cu distribuţie
caracteristică facio -
tronculară:
facies în “lună plină,
panicul adipos interscapular
superior (ceafă de bizon),
adipomastie, gropi supra- şi
infraclaviculare pline,
abdomen etalat, voluminos;
■ în contrast cu adipozitatea tronculară sunt
membrele care pierzând grăsimea apar
subţiate, aspectul general al bolnavului fiind
de “cartof pe scobitori”
 TABLOU CLINIC
La nivelul tegumentelor apar:

striuri roz - violacee (vergeturi),

localizate pe flancuri, şolduri,
fese, faţa internă a braţelor şi
coapselor, sâni, axilă; la
palpare dau impresia unei
pierderi de substanţă
ulceraţii atone, dermatoze
trenante, cicatrici cheloide,
hiperpigmentate;
echimoze şi sufuziuni sangvine
produse cu uşurinţă;
varicozităţi ale vaselor superficiale
pe pomeţi, bărbie; faţa are
aspect pletoric, congestiv;
acnee, seboree.
Pilozitatea - ia aspectul
hirsutismului la bărbat şi a
virilismului pilar la femeie, iar
pe scalp este prezentă
alopecia.
Tulburările osteoarticulare - de la
dureri spontane sau induse
prin compresie la fracturi -
consecinţa osteoporozei
generalizate;
Tulburări musculare - diminuarea
maselor musculare interesând
membrele, însoţită de
scăderea forţei musculare.
 TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia:
- tulburări pulmonare: hemoptizie, tuberculoză
pulmonară;
-tulburări cardiovasculare: HTA, angină pectorală,
insuficienţă cardiacă, accidente vasculare, sindrom
hemoragipar;
- tulburări digestive: asociere cu ulcer gastric sau
duodenal;
- tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare;
- tulburări neuro-psihice: în formele severă cu osteoporoză,
cu fracturi şi tasări vertebrale, apare sindrom de
compresie medulară; modificările psihice sunt constante
şi pot fi grave - de la labilitate emoţională şi afectivă la
anxietate, depresie, suicid.
Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie şi
influenţarea factorilor de coagulare
 TABLOU CLINIC

Tulburările endocrine care se pot asocia

hipercorticismului sunt:
■ insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă
prin feed-back negativ nespecific TSH-ul)
■ diabet sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat
prin epuizare pancreatică,
■ tulburări de dinamică sexuală la bărbat
■ tulburări de ciclu menstrual cu
oligospaniomenoree până la amenoree la femeie
(cortizolul în exces inhibă gonadotropii).
 TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determină
tulburări de creştere şi sexualizare.
■ La început creşterea se accentuează pentru ca în
final aceasta să se încheie precoce, ducând la
hipotrofie staturală (prin inhibarea STH şi
grăbirea maturării cartilajelor de creştere).
■ La băiat se instalează pseudopubertatea precoce
izosexuală, iar
■ La fetiţe, impregnarea cu steroizi duce la
pseudopubertate precoce heterosexuală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este
necesară parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii:

1. Teste bazale
■ confirmarea hipersecreţiei de glucocorticoizi prin dozarea
cortizolului liber urinar şi a cortizolului plasmatic
■ aprecierea ritmului circadian de secreţie al cortizolului (prin
dozarea urinara in 2 probe: 7-19 şi 19-7)- care este inversat
sau dispărut în sindromul Cushing;
■ dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS,
androstendion) - evidenţiază valori crescute în special în
carcinomul adrenal
■ dozarea aldosteronului
■ Dozarea metabolitilor urinari 17 OH si 17 KS nu se mai
practica
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor
pentru diferenţierea formelor etiopatogenice ale
hipercorticismului:
a. Testul de screening “overnight” cu Dexametazonă 1 mg administrat
seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor;
b. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mici (2 mg x 2 zile) cu
dozarea ulterioară a glucocorticoizilor – cu specificitate mai mare
Răspunsul pozitiv la cele două teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste
50% din valorile iniţiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 μg/dl şi urinar
sub 20 μg/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferenţindu-l
de hipercorticismul reactiv.
c. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mari (8 mg x 2 zile) cu
dozarea ulterioară a glucocorticoizilor.
Răspunsul pozitiv este prezent în boala Cushing în timp ce în:
■ tumorile primare corticoadrenale
■ displazia micronodulară
■ sindroamele cu secreţie ectopică de ACTH, în general, valorile nu se
supresează
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arată valori:
- scăzute în tumorile corticoadrenale primare şi displazia
micronodulară corticoadrenală;
- uşor sau moderat crescute în boala Cushing;
- mult crescute în sindromul secreţiei ectopice de
ACTH.
∙ În cazurile problematice se poate doza ACTH -ul în sinusul
pietros inferior, sinusul jugular, vena jugulară
concomitent cu periferia, spontan sau după
administrarea de CRH – permite:
diagnosticul diferenţial de certitudine între boala Cushing şi
sindromul secreţiei ectopice de ACTH - un gradient de
concentraţie al ACTH-ului dozat în sinusul pietros
inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml în
condiţii bazale şi 3 pg/ml după stimulare – orientează
diagnosticul către boala Cushing
este util la pacienţii diagnosticaţi cu boală Cushing care au
eşuat la intervenţia chirurgicală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
■ testul la CRH – presupune
- creşteri ale ACTH în boala Cushing şi
- răspuns absent în tumorile adrenale şi sindromul secreţiei
ectopice de ACTH
■ testul la Metyrapone – care apreciază rezervele de ACTH la
nivel hipofizar
- pozitiv în boala Cushing
- negativ în tumorile corticoadrenale şi
intermediar în tumorile cu secreţie ectopică de ACTH.
■ testul de stimulare cu ACTH: puţin utilizat
- în boala Cushing şi sindromul secreţiei ectopice – răspunsul la
ACTH este crescut
- în carcinomul adrenal – răspunsul este negativ
- în adenomul adrenal – mai mult de jumătate din pacienţi
răspund la testul de stimulare maximală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Investigaţii adjuvante:
■ investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazală şi
HGP– arată intoleranţă la glucoză şi chiar diabet zaharat
■ investigarea homeostatului lipidic – creşterea lipemiei şi
colesterolemiei
■ investigarea homeostatului proteic – creşterea ureei şi
creatininei
■ investigarea homeostatului hidroelectrolitic –
hipernatremiei cu hipopotasemie
■ investigarea hematologică – policitemie, trombocitoză,
limfopenie cu eozinopenie
■ EKG – semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit,
QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, undă U)
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Hormonologic:
■ PRL – poate fi crescută

■ TSH - poate fi scăzut

■ FSH/LH – pot fi scăzuţi

DEXA – scor de osteoporoză + markeri

biochimici ai turn-overului osos
 INVESTIGAŢII PARACLINICE

Tehnicile de imagistică - permit completarea

diagnosticului:
■ Hipofizară
- radiografia de craniu profil – nu este utilă datorită
dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar;
eventual relevă osteoporoză
- tomografia computerizată axială şi rezonanţa
magnetică nucleară - pentru vizualizarea
adenomului în boala Cushing;
RMN după administrarea de acid Godalinium
dietilen-triamin-pentaacetic (Gd-DTPA) –
defineşte cu acurateţe raporturile adenomului.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
■ Adrenală - mijloacele tradiţionale de vizualizare (radiografia
abdominală pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie
intravenoasă; arteriografie, flebografie) au fost fost înlocuite
cu:
■ ecografia,
■ scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren),
■ tomografie axială computerizată
■ rezonanţă magnetică nucleară
■ angiografia – cu dozarea selectivă venoasă.
■ Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin – în tumorile
cu secreţie ectopică de ACTH.
■ Şi Scintigrafia cu dublă legare – In 111-octreotid şi
Traumatic 99-albumin-macroagrgate – pentru decelarea
tumorilor carcinoide.
Tumora suprarenală stangă
 DIAGNOSTIC
■ Diagnostic pozitiv: sugerat de clinică este
confirmat de testele de supresie şi investigaţiile
imagistice.
■ Diagnostic diferenţial:
■ Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină.
■ Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia
endogenă, anorexia nervosa.
■ Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială,
diabetul zaharat, astenia musculară, osteoporoza,
hirsutismul, tulburările menstruale.
 EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
■ Evoluţia – în lipsa tratamentului radical - spre agravare
şi deces.
■ Complicaţii:
■ miopatia cortizolică
■ osteoporoza cu fracturi
■ cardiovasculare : accidente vasculare, boală coronară,
insuficienţă cardiacă
■ ulcer gastro-duodenal
■ litiază renală
■ psihosindrom
■ diabet sterolic
■ trombembolice
■ infecţii
■ amenoree, infertilitate
 TRATAMENT
■ Obiective:
- înlăturarea hipercortizolismului cronic;
- îndepărtarea tumorilor care pun în pericol viaţa
pacientului;
- corectarea insuficienţei corticoadrenale realizate
iatrogen;
- ameliorarea ritmului de creştere la copii;
- combaterea complicaţiilor asociate sindromului.
■ Mijloace:
■ chirurgicale
■ radiologice
■ medicamentoase
■ combinate.
 TRATAMENT
1. Terapia chirurgicală
a. Hipofizară: adenomectomia selectivă
hipofizară transfenoidală este terapia de elecţie
a bolii Cushing.
Complicaţiile postoperatorii pot fi:
- imediate - echimoze periorbitare, cefalee,
congestie nazală, rinoree cu LCR, diabet insipid;
- pe termen lung: panhipopituitarism, diabet
insipid, tulburări vizuale
 TRATAMENT
b. Adrenală:
- Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul
tumorilor adrenale. În perioada postoperatorie, datorită faptului că
adrenala controlaterală este supresată, ca urmare a inhibării ACTH
-ului de către glucocorticoizii secretaţi în exces de către tumoră, se
instalează un status de insuficienţă adrenală acută ce necesită
substituţie glucocorticoidă pre-, intra- şi postoperator.
- Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de
elecţie în displazia micronodulară corticoadrenală bilaterală şi o
metodă eficace în terapia bolii Cushing - în care se practică
suprarenalectomia bilaterală subtotală largă în doi timpi cu iradiere
hipofizară între cei doi timpi operatori.

Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale:

- persistenţa şi/sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie;
-sindromul Nelson -creşterea adenomului hipofizar cu transformarea lui într-un
macroadenom cu expansiune supraselară, manifestat clinic prin sindrom de chiasmă
optică , hiperpigmentare şi insuficienţă corticosuprarenală cronică.Iradierea
hipofizară poate preveni apariţia sa.
 TRATAMENT
2. Iradiere
- radioterapia convenţională de jos voltaj în
doze de 14.000 R
-radioterapia de înalt voltaj (4.200 - 7.800
rad)
- gamma-knife

Efectele adverse :
■ tulburări neurologice
■ deficite hormonale.
 TRATAMENT
3. Terapia medicamentoasă include:
a. Inhibitorii steroidogenezei:
- Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolază) 1 - 2 g/zi;
- Metirapon (inhibitor de 11 β hidroxilază) -2 g/zi;
- Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilază, 20,22 şi 17, 20
desmolază): 600 - 800 mg/zi;
- Trilostan (inhibitor de 3 β hidroxisteroid - dehidrogenază) –
240 mg/zi.
Blocanţii de steroidogeneză sunt agenţi terapeutici cu rol adjuvant în
terapia sindromului Cushing.
b. Adrenolitice: OP’-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliză
adrenală toxică; se recomandă în doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 -
8 g/zi în carcinomul adrenocortical şi sindroame cu secreţie
ectopică de ACTH.
c. Terapia modulatoare în boala Cushing cuprinde:
- antagoniştii serotoninei: Ciproheptadina;
- agoniştii dopaminei: Bromocriptina;
- agoniştii GABA: Valproatul de sodiu;
- rezerpina;
- analogi de somatostatin: Octreotid.
d. Medicaţia blocantă a receptorului glucocorticoid – Mifepristone
(400 mg/zi).
 TRATAMENT
Tratamentul în sindromul Cushing: excluderea tumorii
adrenale prin suprarenalectomie chirurgicală sau chimică
urmată de combaterea insuficienţei corticosuprarenale
induse (în condiţiile atrofiei adrenalei controlaterale prin
blocaj prelungit al ACTH-ului) şi refacerea
morfofuncţională a suprarenalei rămase.
Tratamentul în boala Cushing: Adenomectomia selectivă
/Suprarenalectomie subtotală combinată în doi timpi:
totală de o parte –în primul timp- şi subtotală de partea
opusă în al doilea timp inițial astăzi laparoscopic într-un
singur timp, urmată de radioterapie hipofizară distructivă
şi tratament substitutiv cu glucocorticoizi.
Prognostic:
- bun în cazul diagnosticului şi tratamentului precoce
- prost – în formele cu evoluţie îndelungată şi apariţia de
complicaţii.