Identi carea scorurilor crescute de risc genetic pentru schizofrenie

la pacienții rezistenți la tratament

Schizofrenia este o tulburare neuropsihiatrică severă care afectează aproxima v 0,5-1% din
populație. Cercetările au arătat că intervenția mpurie crește probabilitatea remisiunii, reduce
severitatea simptomelor și atenuează declinul în funcționarea socială și globală.

Aproxima v 30% dintre pacienți nu răspund adecvat la medicamentele an psiho ce

obișnuite și sunt clasi cați ca ind rezistenți la tratament. Aceș pacienți pot tratați cu
an psiho cul a pic clozapina, singurul tratament farmacologic bazat pe dovezi pentru schizofrenia
rezistentă la tratament. Cu toate acestea, clozapina este asociată cu evenimente adverse severe și
este prescrisă doar pacienților care nu au răspuns la încercările cu alte două an psiho ce. Acest
proces poate dura mulți ani; deoarece o durată prelungită de psihoză netratată și lipsa e cacității
tratamentului inițial sunt asociate cu un prognos c mai slab, iden carea pacienților care vor avea
nevoie în cele din urmă de clozapină este un obiec v important pentru îmbunătățirea rezultatelor
clinice. Cercetările pentru iden carea predictorilor clinici de răspuns înainte de inițierea
tratamentului au arătat că funcționarea socială premorbidă (FSP) este printre măsurile cele mai
abile. În plus, rapoartele despre o asociere între istoricul familial de psihoză și un răspuns
nefavorabil la tratament sugerează in uența factorilor gene ci. Cu toate acestea, s-au efectuat
puține studii de gene candidate, iar rezultatele lor sunt inconsistente.

Studiul prezent a inves gat dacă un risc gene c mai mare pentru schizofrenie este asociat
cu rezultatele tratamentului. Riscul gene c a fost evaluat prin măsurarea scorului de risc poligenic,
bazat pe numărul agregat de loci de risc iden cate anterior din studiile de asociație la nivelul
întregului genom la pacienții cu schizofrenie cu un istoric de tratament cu clozapină (Cloz+, n =
434), compara v cu pacienții fără istoric de tratament cu clozapină (Cloz−, n = 370). În plus,
grupurile Cloz+ și Cloz− au fost comparate în ceea ce privește caracteris cile clinice premorbide
selectate (adică vârsta și modul de debut; ajustarea premorbidă slabă la muncă și socială; tulburare
de personalitate premorbidă; abuz de alcool și droguri; istoric familial de schizofrenie și alte
tulburări psihice; stresori psihosociali; a se vedea Informații suplimentare).

Scorul de risc poligenic a fost mai mare la pacienții Cloz+ în comparație cu cei Cloz− (P =
0,02). În plus, scorurile de risc poligenic au fost mai mari la cei Cloz+ care au răspuns la tratament
în comparație cu cei Cloz+ care nu au răspuns (P = 0,06).

FSP slabă a fost semni ca v mai frecventă la pacienții Cloz+ (P = 8,1 × 10−5; raport de șanse
(OR) = 1,85; interval de încredere (CI) = [1,35–2,55]). Pacienții Cloz+ au prezentat, de asemenea, o
vârstă la debut semni ca v mai mpurie (x̄ = 23,0; s.d. = 8,26) decât pacienții Cloz− (x̄ = 25,5, s.d. =
9,12; P = 3,0 × 10−6), și o frecvență mai mare a debutului insidios (P = 4,4 × 10−3). S-a observat o
corelație între FSP slabă, debutul mpuriu și debutul insidios. Cu toate acestea, aceasta a fost
modestă și nu a depășit 23%. Cele mai mari scoruri de risc poligenic au fost observate la cei Cloz+
care nu au răspuns, cu FSP slabă și un debut insidios și mpuriu al bolii. Aceste variabile clinice au
corelat atât cu rezistența la tratament, cât și cu scorul poligenic, și atunci când au fost incluse în
modelul de regresie, au diminuat in uența scorului poligenic la valori nesemni ca ve, în mp ce
asociațiile cu TRS, corectate pentru scorul poligenic, au rămas semni ca ve.

Constatarea că o FSP slabă, debutul insidios și debutul mpuriu sunt asociate cu un răspuns
slab la tratament este în concordanță cu datele anterioare. Cu toate acestea, studiul prezent este
primul care furnizează dovezi moleculare că o încărcare gene că crescută pentru schizofrenie
fi
ti
fi
ti
ti
ti
ti
fi
fi
ti
fi
fi
ti
ti
fi
ti
ti
ti
fl
fl
ti
ti
ti
fi
ti
ti
ti
ti
ti
ti
ti
ti
ti
fi
fi
ti
ti
fi
fi
ti
ti
ti
ti
ti
fi
ti
ti
 reprezintă un alt factor de risc. Cu toate acestea, interpretarea completă a rezultatelor poate
depinde de proporția de indivizi rezistenți la tratament în eșan onul de descoperire.

Absența unui istoric familial pozi v de schizofrenie din lista caracteris cilor asociate cu
rezultatele poate atribuită dimensiunii limitate a eșan onului. Cu toate acestea, o analiză post
hoc a arătat că un istoric familial pozi v de schizofrenie a fost semni ca v asociat cu un scor
crescut de risc pentru schizofrenie în eșan onul general.

Descoperirile noastre pot sugera existența unui subgrup de schizofrenie mai sever, bazat
gene c, pentru care intervenția mpurie cu clozapina ar putea luată în considerare. Acest lucru
poate avea implicații importante pentru prac ca clinică, și, prin urmare, sunt necesare cercetări
suplimentare.

Referinte:
Frank, J., Lang, M., Witt, S. et al. Identi cation of increased genetic risk scores for schizophrenia in
treatment-resistant patients. Mol Psychiatry 20, 150–151 (2015). https://doi.org/10.1038/mp.2014.56
ti
fi
ti
fi
ti
ti
ti
ti
ti
ti
fi
fi
ti
ti